BR112020012250A2

BR112020012250A2 - terapia anticâncer de combinação com um antagonista de iap e molécula anti pd-1

Info

Publication number: BR112020012250A2
Application number: BR112020012250-5A
Authority: BR
Inventors: Grégoire Vuagniaux; Norbert Wiedemann; Bruno Gavillet; Sergio Adrian Szyldergemajn Altman
Original assignee: Debiopharm International Sa
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2020-11-24
Also published as: PT3728313T; WO2019122337A1; KR20200103737A; IL275389B1; MX2020006534A; ES2960585T3; JP2024059699A; WO2019122941A1; EP3728313B1; HRP20231358T1; FI3728313T3; SG11202005759YA; DK3728313T3; RS64738B1; PL3728313T3; AU2018386626A1; EP4285927A2; CA3085389A1; JP2021506781A; EP3728313A1

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista de IAP para pré-tratamento de um indivíduo humano diagnosticado com câncer para aumentar a probabilidade de que um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1 resulte em uma resposta anticâncer ou para aumentar a capacidade de resposta do câncer do indivíduo ao tratamento sub-sequente com a molécula anti-PD-1. Da mesma forma abrangidos são métodos de tratamento do câncer de um indivíduo, os métodos compreendendo pré-tratamento do indivíduo com um antagonista de IAP e o tratamento subsequente do indivíduo com uma molécula anti-PD-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA ANTICÂNCER DE COMBINAÇÃO COM UM ANTAGONISTA DE IAP E MOLÉCULA ANTI PD-1".

CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista de IAP para aumentar a imunogenicidade do microambiente do câncer de um indivíduo antes de um tratamento do indivíduo com uma molécula anti-PD-1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Vários tipos de câncer compreendem casos em que componentes das trilhas de morte celular extrínseca ou intrínseca são geneticamente alterados. Isso pode envolver superexpressão de FAS associado ao domínio da morte (FADD) ou inibidor de proteínas de apoptose (PIA), ou falta de expressão de caspases funcionais. O resultado pode ser a resistência à morte celular, uma característica do câncer. Hoadley e outro (2014) Cell 158: 929-44; The Cancer Genome Atlas Network (2015) Nat 517: 576–82; Eytan e outro (2016) Cancer Res 76: 5442–54; Hanahan e Weinberg (2011) Cell 144: 646–74.

[003] Uma descrição sucinta das trilhas de morte extrínsecas e intrínsecas é encontrada em Derakhshan e outro (2017) Clin Cancer Res 23: 1379-87. Resumidamente, a trilha extrínseca começa em um receptor de superfície celular. É desencadeado pela ligação de ligantes de morte, tal como o ligante Fas (FasL), TNFα ou TRAIL aos seus respectivos receptores (isto é, Fas, TNFR1, TRAILR1/DR4, TRAIL2/DR5) no lado extracelular. Como consequência, o FADD liga- se aos receptores no lado intracelular, e a procaspase 8 liga-se ao FADD ligado ao receptor para constituir o complexo de sinalização de indução de morte (DISC). Isto é seguido pela ativação da caspase 8 e em seguida caspase 3, levando à apoptose. A trilha extrínseca pode da mesma forma causar morte necroptótica, envolvendo FADD, RIP cinases e proteína semelhante a domínio da linhagem cinase mista (MLKL).

[004] A trilha intrínseca começa com um insulto às mitocôndrias, que resulta em uma liberação no citoplasma de proteínas pró- apoptóticas, tal como o citocromo c o segundo ativador de caspases (SMAC) derivado de mitocôndrias. O citocromo c liga-se ao fator de ativação de protease apoptótica (APAF1), formando o complexo de apoptossoma. O complexo liga-se à procaspase 9, que é ativada e, por sua vez, ativa a procaspase 3. O SMAC liga-se e causa a degradação ou inibição das proteínas da família IAP, incluindo IAP1 celular (cIAP1), IAP2 celular (cIAP2) e IAP ligado ao X (XIAP )

[005] IAP são proteínas definidas pela presença de um a três domínios de repetição de IAP baculoviral (BIR). As células humanas expressam 8 IAP diferentes, das quais XIAP, cIAP1 e cIAP2 demonstraram inibir a apoptose induzida por caspase e necroptose mediada por RIP cinase. Salvesen e Duckett (2002) Nat Rev Mol Cell Biol 3: 401-10. No último IAP, apenas XIAP é capaz de se ligar diretamente às caspases e inibir sua função. Derakhshan e outro (Clin Cancer Res. 2017 15 de março; 23 (6): 1379-1387. doi: 10.1158/1078-

0432.CCR-16-2172. Epub 2016 30 de dezembro). cIAP1, cIAP2 e XIAP contêm um denominado domínio de RING que possui atividade de u3-ubiquitina ligase E3. O efeito anti-apoptótico de cIAP1 e cIAP2 é mediado pela sua atividade da ubiquitina ligase.

[006] O SMAC é uma proteína dimérica que contém em seu terminal amino a sequência de peptídeo Ala-Val-Pro-Ile (AVPI) cuja sequência está mediando a ligação da proteína aos domínios de BIR de IAP. Os peptidomiméticos foram desenvolvidos que imitam a última sequência de peptídeo, desse modo duplicando a capacidade de SMAC de se ligar a XIAP, cIAP1 e cIAP2 (referido aqui como

"miméticos de SMAC"). Os miméticos de SMAC impedem que XIAP interaja com as caspases. Em relação ao cIAP1 e cIAP2, os miméticos de SMAC ativam a atividade de E3 ubiquitina ligase das PIAs, causando sua auto-ubiquitilação e eliminação por degradação proteossômica.

[007] Além de seus efeitos inibitórios na apoptose, as IAPs da mesma forma influenciam uma infinidade de outros processos celulares, tal como eventos de sinalização dependentes de ubiquitina que regulam a ativação do fator de transcrição NF-κB, que direciona a expressão de genes importantes para inflamação, imunidade, migração celular e sobrevivência celular. Gyrd-Hansen e Meier (2010) Nat Rev Cancer 10: 561-74. As IAPs celulares são críticas na trilha canônica de ativação de NF-κB. Derakhshan e outro (2017). A ligação de TNFα a TNFR1 resulta no recrutamento de receptor 1 ee TNF associado por meio de domínio de morte (TRADD) e fator 2 associado ao receptor de TNF (TRAF2) a TNFR1. RIP1 e cIAP1/2 são em seguida recrutados ao complexo ativo. A ubiquitinação mediada por IAP celular de RIP1 resulta eventualmente na fosforilação do inibidor de NF-kB quinase IKKβ que fosforila a subunidade de NF-kB inibitória Ikβ. Ikβ é em seguida degradada, liberando as subunidades N50-kB p50 e RELA que se combinam para formar o fator de transcrição ativo NF-kB. Esse envolvimento de TNFR1 impede sua sinalização apoptótica ou necroptótica. A regulação dependente de IAP das trilhas de sinalização de NF-κB tem um grande impacto na função do sistema imunológico, afetando a imunidade inata e adaptativa. Beug e outro (2012) Trends Immunol 33: 535-45. Desse modo, IAPs demostrou regular a função de vários tipos de células imunes relevantes para respostas imunes anti-tumor, incluindo células de apresentação de antígeno, linfócitos e células exterminadoras naturais.

[008] IAPs celular são da mesma forma responsáveis pela ubiquitinação de quinase NIK de indução de NF-κB, resultando em sua degradação proteossômica.

Derakhshan e outro (2017). Na ausência de IAPs, isto é, na presença de um antagonista de IAP, tal como um mimético de SMAC, NIK acumula e fosforila IKKα, que fosforila a subunidade NF-kB inativa p100. A subunidade é clivada na subunidade ativa p52, que combina com RELB para formar um fator de transcrição NF-kB ativo.

Essa ativação não-canônica de NF-kB é crucial para a modulação da imunidade inata e adaptativa pela produção de citocinas.

Chesi e outro (2016) Nat Med, 22: 1411-20, e referências citadas aqui.

Inibidor de IAP LBW242 foi mostrado aumentar as respostas imunes anti-tumor ao induzir a proliferação e co-estimulação de células T no contexto de um estímulo primário do receptor de células T, levando ao aumento da ativação das células T e eficácia realçada em um modelo de vacina profilática contra o câncer.

Dougan e outro (2010) J Exp Med 207: 2195-206. Os inibidores de IAP BV6 e birinapant demonstraram modular a função das células de apresentação de antígeno, por exemplo induzindo a maturação das células dendríticas ou convertendo macrófagos pró-tumorais tipo II em macrófagos pró-inflamatórios tipo I.

Muller-Sienerth e outro (2011) PLoS One 6: e21556; Knights e outro (2013) Cancer Immunol Immunother 62: 321-35; Lecis e outro (2013) Cell Death Dis 4: e920. Além disso, a inibição de IAP aumenta a suscetibilidade de células de tumor aos mecanismos efetores mediados por células exterminadoras naturais ou células T, granzima B e perforina.

Brinkmann e outro (2014) Leuk Lymphoma 55: 645-51; Nachmias e outro (2007) Eur J.

Immunol 37: 3467-76. Além disso, os inibidores de IAP podem da mesma forma contribuir para a regulação do sistema imunológico, modulando-se a expressão de moléculas de ponto de verificação imune nas células imunes.

Knights e outro (2013); Pinzon-Ortiz e outro

(2016) Cancer Res 76 (14 Suppl): resumo 2343. Observa-se que, na ausência de IAPs, ou seja, na presença de um antagonista de IAP, tal como um mimético de SMAC, TNFR1 não está mais envolvido na ativação canônica de NF-kB, tornando as células sensíveis à apoptose mediada por TNFα.

[009] Tipicamente, a destruição imune das células de tumor é ineficiente. Parece agora que isso ocorre porque os pacientes com câncer não possuem um reservatório significativo de células T capazes de destruir o tumor e/ou porque as células do sistema imunológico adaptativo e inato são controladas ou neutralizadas por trilhas que inibem sua ativação ou suas funções efetoras. Os instrumentos desta supressão são denominados moléculas de ponto de verificação imunes. Várias dessas moléculas de ponto de verificação foram identificadas nos últimos vinte anos. A molécula prototípica desse tipo é o antígeno de linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4). O bloqueio dessa molécula resultou em regressão tumoral em modelos de murino. Leach e outro (1996) Science 271: 1734-36. O CTLA-4 é expresso em células T ativadas, predominantemente em células CD4, e limita as respostas de células T interferindo-se com a atividade do co-estimulador de células T principal CD28. CTLA-4 e CD28 compartilham os ligantes CD80 e CD86, pelo qual CTLA-4 supera CD28 devido à sua maior afinidade pelos últimos ligantes. Linsley e outro (1994) Immunity 1: 793-801.

[0010] Como CTLA-4, a molécula de ponto de verificação imune PD-1 é expressa em células T ativadas. Parry e outro (2005) Mol Cell Biol 25: 9543-53. Da mesma forma ativa fosfatases SHP2 e PP2A. Envolvimento de PD-1 é acreditado interferir diretamente nas funções efetoras mediadas por TCR e aumenta a migração de células T. A molécula de ponto de verificação é acreditada exercer sua função principalmente no microambiente do tumor, enquanto CTLA-4 atua principalmente nos tecidos linfóides secundários. Wing e outro (2008) Science 322: 271-5; Peggs e outro (2009) J Exp Med 206: 1717-1725. Os dois ligantes conhecidos de PD-1 são PD-L1 e PD-L2. Dong e outro (1999) Nat Med 5: 1365-9; Latchman e outro (2001) Nat Immunol 261-8; Tseng e outro (2001) J Exp Med 193: 839-46. As moléculas de ligante compartilham homologia, porém são reguladas de maneira divergente. PD-L1 é induzida em células hematopoiéticas e epiteliais ativadas por IFNγ (produzido por células T ativadas e células exterminadoras naturais). PD-L2 é encontrado induzido em células dendríticas ativadas e em alguns macrófagos. A indução pode ser predominantemente por IL-4. Os camundongos knockout PD-1 exibem inflamação específica de órgão de início tardio. Nishimura e outro (1999) Immunity 11: 141-51; Science 291: 319-22 (2001). Este fenótipo é muito menos grave do que o observado em camundongos knockout CTLA-4. Correspondentemente, os efeitos clínicos relacionados à imunidade da terapia com anti-PD-1 tendem a ser mais leves do que aqueles associados à terapia com anti-CTLA-4. PD-L1 é expresso em muitos tumores sólidos e PD-L2 em certos subconjuntos de linfomas de células B. PD-1 é altamente expresso em linfócitos de infiltração de tumor. Dong e outro (2002) Nat Med 8: 793-800; Ansell e outro (2015) N Engl J Med 372: 311-9; Amadzadeh e outro (2009) Blood 114: 1537- 44; Sfanos e outro (2009) Prostate 69: 1694-1703.

[0011] Os primeiros ensaios em humanos com terapia anti-PD-1 empregaram o anticorpo monoclonal Nivolumab, um anticorpo IgG4 totalmente humano de Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceuticals. Taxas de resposta objetiva de 17% para NSCLC refratário ao tratamento avançado, 20% para RCC e 31% para melanoma foram documentadas. Muitas dessas respostas foram duradouras. A sobrevida global foi de 9,9, 22,4 e 16,8 meses, respectivamente. Topalian e outro (2012) N Engl J Med 366: 2443-54; J Clin Oncol 32:

1020-30 (2014). Até o momento, o nivolumabe foi aprovado nos EUA, no Japão e na Europa para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático, para carcinoma renal (RCC), carcinoma de célula escamosa metastática ou recorrente de cabeça e pescoço (SCCHN), carcinoma de pulmão de células não pequenas metastático. (NSCLC) e linfoma Hodgkin.

Iwai e outro (2017) J Biomed Science 24: 36; Balar e Weber (2017) Cancer Immunol Immunother 66: 551-64. A aprovação da FDA para o câncer urotelial foi da mesma forma obtida.

O anticorpo monoclonal anti-PD-1 Pembrolizumab, um anticorpo IgG4 humanizado de Merck foi da mesma forma aprovado para melanoma metastático, NSCLC metastático (EUA, Japão e Europa), bem como para câncer de cabeça e pescoço e tumores agudos de instabilidade microssatélites (MSI) de sítio primário agnóstico (EUA). Atezolizumab, outro anticorpo do tipo IgG1 de Roche/Genentech, inibe o ligante PD-L1. Obteve a aprovação da FDA para câncer urotelial (câncer de bexiga) e NSCLC metastático.

Dois anticorpos PD-L1 adicionais apareceram recentemente no mercado.

O durvalumabe é um anticorpo IgG1k humano de Medimmune/AstraZeneca, aprovado pela FDA para câncer urotelial localmente avançado ou metastático.

O avelumab é um anticorpo IgG1 humano de Merck Serono/Pfizer que foi aprovado pela FDA para o tratamento de carcinoma de células Merkel metastático e câncer urotelial/de bexiga.

Moléculas adicionais direcionadas ao PD-1 estão passando por ensaios clínicos.

Estes incluem o anticorpo IgG4 humanizado PDR001 de Novartis, anticorpo monoclonal IBI-308 de Innovent Biologics, o anticorpo monoclonal totalmente humanizado cemiplimab (REGN-2810) de Regeneron, anticorpo monoclonal IgG4 humanizado camrelizumab (SHR-1210) de Jiangsu Hengrui Medicine, BGB-A317 anticorpo monoclonal humanizado de BeiGene, anticorpo monoclonal BCD-100 de Biocad, anticorpo recombinante IgG4K humanizado JS-001 de Shanghai Junshi Biosciences, JNJ-3283 (JNJ-

63723283) anticorpo monoclonal de Johnson & Johnson, anticorpo monoclonal AMP-514 (agora denominado "MEDI0680") de Amplimmune (agora Medimmune [AstraZeneca]), AGEN-2034 por Agenus, anticorpo monoclonal humanizado TSR-042 de AnaptysBio e Tesaro, anticorpo monoclonal humanizado Sym-021 de Symphogen, anticorpo PF-06801591 de Pfizer, molécula de DART humanizada tetravalente bi-específica (redirecionamento de dupla afinidade) MGD- 013 de Macrogenics, MGA-012 anticorpo monoclonal humanizado de Macrogenics, anticorpo humanizado recombinante LZM-009 de Livzon Anticorpo monoclonal recombinante farmacêutico humano GLS-010 (AB-122) de Gloria Pharmaceuticals, anticorpo monoclonal humanizado por IgG4 genolimzumab (CBT-501) de Walvax Biotechnology, anticorpo monoclonal BI 754091 de Boehringer Ingelheim e anticorpo monoclonal biespecífico AK-104 de Akeso Biopharma.

Moléculas adicionais direcionadas ao PD-L1 estão da mesma forma passando por ensaios clínicos.

Estes incluem o anticorpo monoclonal CX-072 de CytomX Therapeutics, anticorpo monoclonal IgG recombinante totalmente humanizado WBP3155 (CS- 1001) de CStone Pharmaceuticals, anticorpo monoclonal IgG4 humanizado SHR-1316 de Atridia, milamolécula de inibidor PD-L1 de Bristol-Myers Squibb, anticorpo IgG4 humano BMS-936559 (MDX1105) de Bristol-Myers Squibb, proteína de fusão bi-funcional direcionada ao anticorpo monoclonal PD-L1 e TGFß M-7824 (MSB0011359C) de Merck KGaA, anticorpo monoclonal LY-3300054 de Eli Lilly, nanocorpo KN-035 de Alphamab, anticorpo monoclonal FAZ-053 da Novartis, anticorpo IgG1 CK-301 de TG Therapeutics, molécula oral pequena CA-170 alvejando PD-L1 e supressor de Ig do domínio V de ativação de células T (VISTA) de Aurigene Discovery.

Em 2015, as taxas de resposta objetiva para terapias anti-PD-1/PD-L1 foram relatadas em 17-40% para melanoma, 10-30% para câncer de pulmão, 12-29% para câncer de rim, 25% para câncer de bexiga, 6- 23% para câncer de ovário, 14-20% para câncer de cabeça e pescoço, 22% para câncer gástrico, 24% para câncer colorretal, 18% para câncer de mama triplo negativo, 24% para mesotelioma e 87% para linfoma Hodgkin. Lejeune (2015) Melanoma Res 25: 373-375. Para uma atualização mais recente sobre as taxas de resposta para Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe e Durvalumabe, veja Balar e Weber (2017) e Iwai e outro (2017).

[0012] Como mostram os dados citados acima, as terapias anti- PD-1/PD-L1 não estão produzindo respostas objetivas impressionantes na maioria dos pacientes. Uma série de terapias combinadas foi proposta pela combinação de um imunomodulador (por exemplo, um ativador da molécula co-estimulatória ou um inibidor de molécula de ponto de verificação imune) com um segundo agente, tal como um inibidor de IAP, um inibidor de TOR cinase, um inibidor de HDM2 ligase, um inibidor de PIM cinase, um inibidor de HER3 cinase, um inibidor de histona desacetilase (HDAC), um inibidor de Janus cinase, um inibidor de receptor de FGF, um inibidor de receptor de EGF, um inibidor de c-MET, um inibidor de ALK, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de PI3K, um inibidor de BRAF, uma célula T CAR (por exemplo, uma célula T CAR alvejando CD19), um inibidor de MEK ou um inibidor de BCR-ABL (WO 2016/054555). Relatórios recentes mostraram que os inibidores de IAP realçam os efeitos de inibidor de ponto de verificação imune anti-PD-1 em modelos de câncer singeneico de camundongos imunocompetentes, indicando que eles são bons candidatos à combinação com imunoterapia para o tratamento de câncer. Chesi e outro (2016); Pinzon-Ortiz e outro (2016); Beug e outro (2017) Nat Commun. 15 de fevereiro; 8. doi:

10.1038/ncomms14278.

[0013] Da mesma forma, o tratamento do câncer pela administração de um antagonista de IAP foi proposto, porém a administração desse antagonista de IAP sozinha parece ser insuficiente para tratar certos tipos de câncer. O princípio de combinações de um composto mimético de SMAC com um agente imunoestimulador ou imunomodulador foi proposto com o objetivo de aumentar a eficácia dos miméticos SMAC no tratamento de câncer (WO 2017/143449).

[0014] Os ensaios clínicos envolvendo Debio 1143 em combinação com avelumabe (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03270176), Birinapant em combinação com pembrolizumabe (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02587962) e LCL-161 em combinação com PDR001 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02890069) atualmente em andamento. Além disso, Bo (2017) "Role of Smac in Lung Carcinogenesis and Therapy" doi: 10.1371/journal.pone.0107165 descreve a administração simultânea de Debio1143 e um anticorpo anti-PD-1. No entanto, nenhum dos métodos de tratamento fornecidos na técnica anterior descreve o uso de uma terapia de indução, como aqui descrito.

[0015] Ainda é necessário melhorar as terapias combinadas para aumentar a eficácia de tratamento do câncer ou permitir que alguns pacientes com câncer sejam elegíveis para esse tratamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0016] Os presentes inventores propõem que um paciente com um tumor possa ser pré-tratado com um antagonista de IAP, tal como um mimético de SMAC para realçar a imunogenicidade do microambiente do tumor do paciente. O pré-tratamento aumenta a eficácia de tratamento com uma molécula anti-PD-1 para causar uma resposta imune contra o tumor.

[0017] Desse modo, em um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano, o método compreendendo (i) administrar um antagonista de IAP durante um período de indução, seguido por (ii) administrar uma molécula anti-PD- 1 após a final do período de indução.

[0018] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um antagonista de IAP para uso em um método de tratamento de câncer em um ser humano, o método compreendendo (i) administrar o antagonista de IAP durante um período de indução, seguido por (ii) administrar um anti-PD- 1 molécula após o final do período de indução.

[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma molécula anti-PD-1 para uso em um método de tratamento de câncer em um ser humano, o método compreendendo (i) administrar um antagonista de IAP durante um período de indução, seguido por (ii) administrar a molécula anti-PD-1 após o final do período de indução.

[0020] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um antagonista de IAP e uma molécula anti-PD-1 para uso em um método de tratamento de câncer em um ser humano, o método compreendendo (i) administrar o antagonista de IAP durante um período de indução, seguido por (ii) administração da molécula anti- PD-1 após o final do período de indução.

[0021] A descrição, modalidades e aspectos descritos abaixo são aplicáveis a qualquer um dos aspectos acima.

[0022] Pré-tratamento com um antagonista de IAP é esperado ter várias vantagens distintas sobre a administração simultânea com uma molécula anti-PD-1. O pré-tratamento altera o microambiente do tumor, tornando o tumor suscetível a uma molécula anti-PD-1 antes que a molécula anti-PD-1 seja administrada pela primeira vez. Isso pode aumentar a eficácia de tratamento da molécula anti-PD-1 quando comparado com um tratamento concorrente com antagonista de IAP e uma molécula anti-PD-1. O pré-tratamento pode da mesma forma reduzir o tempo necessário para observar uma resposta relacionada ao tratamento da molécula anti-PD-1. Como a efetividade da molécula anti-PD-1 pode ser aumentada pelo pré-tratamento, o paciente pode necessitar ser administrado apenas com menos molécula anti-PD-1 por um período mais curto.

[0023] Desse modo, a presente descrição refere-se a uma terapia de indução que consiste em (o uso de) um antagonista de IAP para pré-tratamento de um indivíduo diagnosticado com câncer para aumentar a probabilidade de que um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1 resulte em uma resposta anti-câncer. Além disso, ou em alternativa, o uso do antagonista de IAP, isto é, a terapia de indução, visa realçar a capacidade de resposta do câncer do indivíduo ao tratamento subsequente com a molécula anti-PD-1. Embora o Requerente não deseje estar vinculado a nenhuma teoria, é provável que o efeito intensificador do antagonista de IAP seja devido à capacidade da molécula de aumentar a imunogenicidade do microambiente do tumor do indivíduo.

[0024] Em uma modalidade específica, o indivíduo que sofre de câncer é pré-tratado com o antagonista de IAP durante um período de indução ou pré-tratamento de 1 a 48 dias, preferencialmente 1 a 28 dias, mais preferencialmente 5 a 28 dias, seguido pelo início do tratamento subsequente da molécula anti-PD-1. Obviamente, isso significa que nenhuma molécula anti-PD-1 é administrada durante o período de indução. O período de indução pode incluir um ou mais dias sem administração do antagonista da PIA (dias de folga). Por exemplo, pode haver um ou mais dias de folga entre a última administração do antagonista de IAP durante o período de indução e a primeira administração da molécula anti-PD-1. Se for utilizado um antagonista de IAP, que é administrado diariamente, o período de indução pode incluir um ou mais dias sem a administração do antagonista de IAP.

[0025] Em princípio, qualquer antagonista de IAP pode ser utilizado na terapia de indução. No entanto, os antagonistas de IAP preferidos incluem Debio 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC- 0152, TL-32711/Birinapant, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX- 660 e APG-1387. De preferência, o antagonista de IAP é um mimético de SMAC, sendo Debio 1143 mais preferido.

[0026] No período de indução, várias doses e esquemas são usados para o antagonista de IAP selecionado. A dose e o horário escolhidos podem depender de vários fatores, tal como o tipo de câncer, as características do paciente e outras terapias pelas quais o indivíduo pode estar passando e podem estar sujeitos à avaliação e experiência do clínico. Por exemplo, doses orais entre 500 e 1800 mg uma vez por semana podem ser usadas para LCL-161, incluindo 500 mg uma vez por semana, 1200 mg uma vez por semana, 1500 mg uma vez por semana, 1500 mg uma vez por semana, 1800 mg uma vez por semana. Birinapant pode ser utilizado em doses entre 13 e 47 mg/m2, p. 47 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 dos ciclos de 28 dias (dias 2-7, 9-14 e 16-28 sendo dias de folga Birinapant) ou 13 mg/m2 duas vezes por semana durante 3 semanas em 4. Debio 1143 é administrado por via oral em uma quantidade diária de cerca de 100 a cerca de 1000 mg, preferencialmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, mais preferencialmente cerca de 100 a cerca de 250 mg, todos os dias durante um período até 28 dias ou em ciclos compreendendo entre 5 e 14 dias consecutivos de administração seguido por 16 a 5 dias de folga Debio 1143, tal como 5 dias consecutivos de administração a cada 21 dias, 14 dias consecutivos de administração a cada 21 dias ou 7 a 10 dias consecutivos de administração a cada 14 dias.

[0027] Em outra modalidade, o paciente com câncer não é apenas administrado o antagonista de IAP antes, porém da mesma forma simultaneamente com o tratamento da molécula anti-PD-1. O tratamento de antagonista de IAP pode ser continuado durante todo o período durante o qual a molécula anti-PD-1 é administrada. Alternativamente, a coadministração do antagonista de IAP pode ser encerrada antes da conclusão do tratamento da molécula anti-PD-1, ou a administração do antagonista de IAP pode ser continuada além da conclusão do tratamento da molécula anti-PD-1.

[0028] A terapia de indução, isto é, o uso de um antagonista de IAP para pré-tratamento de um paciente com câncer antes do tratamento com uma molécula anti-PD-1, não é limitada pelo tipo de câncer com o qual o paciente é atingido. Em uma modalidade particular, o câncer é de um tipo que é conhecido por responder ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 em uma fração substancial de pacientes tratados. Isso inclui, entre outros, os tipos de câncer aos quais a molécula anti-PD-1 selecionada para tratamento é licenciada ou recomendada. Em uma modalidade específica do mesmo, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer urotelial, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores altos de instabilidade de microssatélites (MSI) do local primário agnóstico ou câncer de rim. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer para o qual a fração de respondedores ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 é de 10% ou mais, preferencialmente 20% ou mais e mais preferencialmente 30% ou mais. Em outra modalidade, o câncer é de um tipo para o qual foi demonstrado que uma baixa porcentagem de pacientes (por exemplo, 5% ou menos) responde ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 e para a qual a terapia de indução de acordo com a presente invenção melhorar a taxa de resposta. Isso inclui, sem limitação, os tipos de câncer aos quais a molécula anti-PD-1 selecionada para o tratamento ainda não está licenciada ou recomendada. Em uma modalidade específica do mesmo, o câncer é câncer de pâncreas, câncer colorretal, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, hepatocarcinoma ou câncer de ovário.

[0029] Em princípio, qualquer antagonista de IAP pode ser usado. No entanto, os antagonistas de IAP preferidos incluem Debio 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/Birinapant, HGS- 1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 e APG-1387. De preferência, o antagonista de IAP é um mimético de SMAC, o mais preferido sendo Debio 1143.

[0030] Nos casos em que o antagonista de IAP é continuado durante o tratamento da molécula anti-PD-1, o mesmo ou um antagonista de IAP diferente pode ser usado como no período de indução, preferencialmente o mesmo. Exemplos preferidos de antagonistas de IAP incluem Debio 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/Birinapant, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 e APG-1387. De preferência, o antagonista de IAP é um mimético de SMAC, o mais preferido é o Debio 1143. Doses e programações (ciclos) podem da mesma forma ser iguais ou diferentes do período de indução, como avaliação e experiência do clínico. Os ciclos podem ser repetidos desde que haja benefício clínico observado, sem agravamento dos sintomas, ausência de progressão da doença avaliada objetivamente pelas diretrizes RECIST/iRECIST e na ausência de toxicidade inaceitável ou até que haja necessidade clínica de alterar a abordagem terapêutica.

[0031] A molécula anti-PD-1 administrada após o período de indução pode ser qualquer molécula anti-PD-1. Moléculas anti-PD-1 específicas que podem ser usadas incluem Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001, IBI-308, Cemiplimabe, Camrelizumabe, BGB-A317, BCD-100, JS-001,

JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, Genolimzumabe, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, Milamolécula de inibidor de PD-L1, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 e CA-170. As moléculas preferidas são anticorpos contra PD-1 ou PD- L1. A molécula anti-PD-1 selecionada para tratamento após o período de indução é administrada em uma quantidade e em um esquema de doses comumente usado na prática clínica. Em uma modalidade específica, a molécula anti-PD-1 administrada após o período de indução pode ser combinada com uma ou mais outras terapias contra o câncer, incluindo porém não limitada a outras imunoterapias (tal como outros inibidores de ponto de verificação imunológico, incluindo porém não se limitando a anticorpos anti-CTLA4, Inibidores de IDO, terapia celular, vacina contra o câncer, outros imunomoduladores), radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia, vírus oncolíticos, terapias antiangiogênicas (tal como inibidores de VEGFR) e/ou terapias contra o câncer direcionadas.

[0032] Em uma modalidade particular, a terapia de indução da presente invenção é condicionada ou apenas recomendada após uma avaliação de que o microambiente do câncer é pouco imunogênico. Portanto, em algumas modalidades, o paciente é considerado elegível para terapia de indução após o câncer ter sido avaliado como sendo pouco imunogênico. Em algumas modalidades, o câncer foi avaliado como pouco imunogênico. Por exemplo, em algumas modalidades, o câncer pode ter sido avaliado como sendo de baixa imunogenicidade, de acordo com uma das definições aqui fornecidas abaixo. A avaliação normalmente envolve uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente, como uma biópsia de câncer (incluindo biópsia líquida) feita antes de um pré- tratamento com um antagonista de IAP e uma descoberta de que a presença, nível de expressão ou escore derivado do marcador não atinge um limite predeterminado. Um marcador preferido é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunes. Outros marcadores preferidos incluem linfócitos de infiltração de tumor e/ou carga de mutação de tumor.

[0033] Em outra modalidade específica, o tratamento de um paciente com uma molécula anti-PD-1 é condicionado ou somente é recomendado após uma avaliação de que o câncer é imunogênico no final do período de indução, isto é, pré-tratamento com um antagonista de IAP. Em algumas modalidades, o câncer no final do período de indução pode ter sido avaliado como tendo alta imunogenicidade, de acordo com uma das definições aqui fornecidas abaixo. A avaliação normalmente envolve uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente, como uma biópsia de câncer (incluindo biópsia líquida) feita após o pré- tratamento do paciente com um antagonista de IAP e uma descoberta de que a presença, nível de expressão ou escore derivado do marcador excede um limite predeterminado. Um marcador preferido é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunes. Outros marcadores preferidos incluem linfócitos de infiltração de tumor e/ou carga de mutação de tumor.

[0034] Em ainda outra modalidade específica, durante o tratamento de indução, uma ou mais outras terapias contra o câncer podem ser usadas, tais como radioterapia, quimioterapia, vírus oncolíticos, terapias contra o câncer direcionadas, vacina contra o câncer, terapia celular e/ou terapias antiangiogênicas. Qualquer co- terapia contra o câncer pode ser usada durante o período de indução, exceto uma terapia com moléculas anti-PD-1. Desse modo, uma molécula anti-PD-1 não é administrada durante o período de indução.

[0035] A presente invenção da mesma forma refere-se a um método de tratamento do câncer de um indivíduo, compreendendo um pré-tratamento do indivíduo com um antagonista de IAP e um tratamento subsequente do indivíduo com uma molécula anti-PD-1.

[0036] No período de indução, várias doses e esquemas são usados para o antagonista de IAP selecionado. A dose e o horário escolhidos podem depender de vários fatores, como o tipo de câncer, as características do paciente e outras terapias pelas quais o indivíduo pode estar passando e podem ser submetidos à avaliação e experiência do clínico. Por exemplo, doses orais entre 500 e 1800 mg uma vez por semana podem ser usadas para LCL-161, incluindo 500 mg uma vez por semana, 1200 mg uma vez por semana, 1500 mg uma vez por semana, 1500 mg uma vez por semana, 1800 mg uma vez por semana. Birinapant pode ser utilizado em doses entre 13 e 47 mg/m2, p. 47 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 dos ciclos de 28 dias (dias 2-7, 9-14 e 16-28 sendo dias de folga no Birinapant) ou 13 mg/m2 duas vezes por semana durante 3 semanas em 4. Debio 1143 é administrado por via oral em uma quantidade diária de cerca de 100 a cerca de 1000 mg, preferencialmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, mais preferencialmente cerca de 100 a cerca de 250 mg, todos os dias durante um período até 28 dias ou em ciclos compreendendo entre 5 e 14 dias consecutivos de administração seguidos por 16 a 5 dias de folga no Debio 1143, tal como 5 dias consecutivos de administração a cada 21 dias, 14 dias consecutivos de administração a cada 21 dias ou 7 a 10 dias consecutivos de administração a cada 14 dias.

[0037] Nos casos em que o antagonista de IAP é continuado durante o tratamento da molécula anti-PD-1, o mesmo ou um antagonista de IAP diferente pode ser usado como no período de pré- tratamento, preferencialmente o mesmo. Exemplos preferidos de antagonistas de IAP incluem Debio 1143, GDC-917/CUDC-427,

LCL161, GDC-0152, TL-32711/Birinapant, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 e APG-1387. De preferência, o antagonista de IAP é um mimético de SMAC, o mais preferido é Debio 1143. As doses e os horários podem da mesma forma ser iguais ou diferentes do período de indução, como avaliação e experiência do clínico. Os ciclos podem ser repetidos desde que haja benefício clínico observado, sem agravamento dos sintomas, ausência de progressão da doença avaliada objetivamente pelas diretrizes RECIST/iRECIST e na ausência de toxicidade inaceitável ou até que haja necessidade clínica de alterar a abordagem terapêutica.

[0038] A molécula anti-PD-1 administrada pode ser qualquer molécula anti-PD-1. Moléculas anti-PD-1 específicas que podem ser usadas incluem Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001, IBI-308, Cemiplimabe, Camrelizumabe, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, Genolimzumabe, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, Millamolécula de inibidor de PD-L1, BMS- 936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 e CA-170. As moléculas preferidas são anticorpos contra PD-1 ou PD-L1. A molécula anti-PD-1 é administrada em uma quantidade e em um esquema de doses comumente usado na prática clínica. Em uma modalidade específica, a molécula anti-PD-1 pode ser combinada com uma ou mais outras terapias contra o câncer, incluindo porém não limitada a outras imunoterapias (tais como outros inibidores do ponto de verificação imune, incluindo porém não limitado a anticorpos anti- CTLA4, inibidores de IDO, terapia celular, vacina contra o câncer, outros imunomoduladores), radioterapia, quimioterapia, quimior- radioterapia, vírus oncolíticos, terapias antiangiogênicas (tais como inibidores do VEGFR) e/ou terapias direcionadas para o câncer.

[0039] Em uma modalidade preferida da presente invenção, Debio 1143 é utilizado no período de indução (ou como pré-tratamento), bem como durante o tratamento subsequente da molécula anti-PD-1. Durante o referido tratamento subsequente, a molécula anti-PD-1 preferida é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR 001 ou BI-754091. Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, Debio 1143 é usado para o tratamento de câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer urotelial, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores altos de instabilidade de microssatélites (MSI) do sítio primário agonístico, câncer de rim, câncer de pâncreas, câncer colorretal, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, hepatocarcinoma ou câncer de ovário em um período de indução (ou como um pré-tratamento) por uma duração de 5 a 28 dias, bem como durante o tratamento subsequente da molécula anti-PD-1. Durante o referido tratamento subsequente, a molécula anti-PD-1 preferida é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR 001 ou BI-754091.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0040] A Figura 1 é um gráfico que mostra que o tratamento Debio 1143 induz a degradação de cIAP1 em tumores de pacientes com câncer de cabeça e pescoço humano (n = 12 pacientes), como o Exemplo 1. A análise estatística usou um teste t pareado e valor P = 0,045.

[0041] A Figura 2 é um gráfico que mostra que o tratamento Debio 1143 aumenta o número de linfócitos T CD4+ (A) e CD8+ (B) no tumor de pacientes com câncer de cabeça e pescoço (n = 12 pacientes), como o Exemplo 1. Análise estatística usou um teste t emparelhado. Valor de P para a Figura 2 (A) = 0,511 e Valor de P para a Figura 2 (B) = 0,020.

[0042] A Figura 3 é um gráfico que mostra que Debio 1143 aumenta o número de células imunológicas PD-1+ (A) e células imunológicas PD-L1+ (B) e células de tumor (C) no tumor de pacientes com câncer de cabeça e pescoço (n = 12 pacientes), tal como no Exemplo 1. A análise estatística utilizou um teste t emparelhado. Valor de P para Figura 3 (A) = 0,002, Valor de P para Figura 3 (B) = 0,004 e Valor de P para Figura 3 (C) = 0,129.

[0043] A Figura 4 é um gráfico que mostra que o pré-tratamento com Debio 1143 sensibiliza os tumores MC38 para um tratamento subsequente com um anticorpo anti-PD-L1, medido pelo volume mediano do tumor. No dia de T/C ideal (dia 18): p <0,05 (*) para o pré- tratamento Debio 1143 somente versus veículos; p <0,0001 (**) para o pré-tratamento Debio 1143 e depois PD-L1 versus veículos; p <0,0001 (**) para o pré-tratamento Debio 1143 e depois combo versus veículos; como determinado pelo teste t de student (variação bicaudal, não emparelhada e igual). N = 8 camundongos por grupo, exceto n = 6 para veículos no dia 18. Nota: combo = Debio 1143 + anti-PD-L1.

[0044] A Figura 5 é um gráfico que mostra que o pré-tratamento com birinapant sensibiliza os tumores MC38 para um tratamento subsequente com um anticorpo anti-PD-L1, medido pelo volume mediano do tumor. No dia de T/C ideal (dia 15): p> 0,05 para o pré- tratamento com birinapant somente versus veículos; p <0,05 (*) para o pré-tratamento com birinapant e depois PD-L1 versus veículos; p <0,001 (**) para pré-tratamento com birinapant e depois combo versus veículos; como determinado pelo teste t de student (variação bicaudal, não emparelhada e igual). N = 8 camundongos por grupo. Nota: combo = birinapant + anti-PD-L1.

[0045] A Figura 6 é um gráfico que mostra que o pré-tratamento com LCL161 sensibiliza os tumores MC38 para um tratamento subsequente com um anticorpo anti-PD-L1, medido pelo volume mediano do tumor. No dia de T/C ideal (dia 15): p <0,05 (*) para o pré- tratamento LCL161 somente versus veículos; p <0,05 (*) para o pré- tratamento LCL161 e depois PD-L1 versus veículos; p <0,001 (**) para o pré-tratamento LCL161, em seguida, combo versus veículos; como determinado pelo teste t de student (variação bicaudal, não emparelhada e igual). N = 8 camundongos por grupo. Nota: combo = LCL161 + anti-PD-L1.

[0046] A Figura 7 é um gráfico que mostra que o pré-tratamento com Debio 1143 sensibiliza os tumores CT26 para um tratamento subsequente com um anticorpo anti-PD-1, medido pelo volume mediano do tumor. No dia de T/C ideal (dia 17): p> 0,05 para o pré- tratamento Debio 1143 somente versus veículos; p <0,05 (*) para o pré-tratamento Debio 1143 e depois PD-1 versus veículos; p <0,0001 (**) para o pré-tratamento Debio 1143 e depois combo versus veículos; como determinado pelo teste t de student (variação bicaudal, não emparelhada e igual). N = 8 camundongos por grupo, exceto n = 7 para veículos no dia 17. Nota: combo = Debio 1143 + anti-PD-1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0047] Os termos "antagonista" e "inibidor" são usados alternadamente e se referem a uma substância que interfere ou inibe a ação fisiológica de outro. Em algumas modalidades, os termos "antagonista" e "inibidor" têm o mesmo significado que o especialista na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro de 2017, tendo em mente o conhecimento geral comum do especialista na primeira data de prioridade.

[0048] O termo "anticorpo" refere-se a uma molécula compreendendo pelo menos um domínio de imunoglobulina que se liga a, ou é imunologicamente reativo a um determinado antígeno. O termo inclui anticorpos inteiros e qualquer porção de ligação de antígeno ou cadeias únicas e combinações dos mesmos. O termo "anticorpo", em particular, inclui anticorpos biespecíficos.

[0049] Um tipo típico de anticorpo compreende pelo menos duas cadeias pesadas ("HC") e duas cadeias leves ("LC") interconectadas por ligações dissulfeto.

[0050] Cada "cadeia pesada" compreende um "domínio variável da cadeia pesada" (abreviado aqui como "VH") e um "domínio constante de cadeia pesada" (abreviado aqui como "CH"). O domínio constante de cadeia pesada compreende tipicamente três domínios constantes, CH1, CH2 e CH3.

[0051] Cada "cadeia leve" compreende um "domínio variável da cadeia leve" (abreviado aqui como "VL") e um "domínio constante de cadeia leve" ("CL"). O domínio constante de cadeia leve (CL) pode ser do tipo kappa ou do tipo lambda. Os domínios VH e VL podem ainda ser subdivididos em regiões de hipervariabilidade, denominadas Regiões de Determinação de Complementaridade ("CDR"), intercaladas com regiões mais conservadas, denominadas "regiões estruturais" ("FW").

[0052] Cada VH e VL é composto por três CDRs e quatro FWs, dispostos do terminal amino ao terminal carbóxi na seguinte ordem: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. A presente descrição apresenta, entre outros, sequências de VH e VL, bem como as subsequências correspondentes a CDR1, CDR2 e CDR3.

[0053] Desta maneira, um especialista na técnica entenderia que as sequências de FW1, FW2, FW3 e FW4 são igualmente descritas. Para um VH específico, FW1 é a subsequência entre o terminal N do VH e o terminal N do H-CDR1, FW2 é a subsequência entre o terminal C do H-CDR1 e o terminal N do H-CDR2, FW3 é a subsequência entre o terminal C do H-CDR2 e o terminal N do H-CDR3, e FW4 é a subsequência entre o terminal C do H-CDR3 e o terminal C do VH. Da mesma forma, para um VL específico, FW1 é a subsequência entre o terminal N do VL e o terminal N do L-CDR1, FW2 é a subsequência entre o terminal C do L-CDR1 e o terminal N de L-CDR2. FW3 é a subsequência entre o terminal C do L-CDR2 e o terminal N do L- CDR3, e FW4 é a subsequência entre o terminal C do L-CDR3 e o terminal C do VL.

[0054] Os domínios variáveis das cadeias pesadas e leves contêm uma região que interage com um antígeno e esta região interagindo com um antígeno é da mesma forma referida como um "local de ligação ao antígeno" ou "local de ligação ao antígeno" aqui. Os domínios constantes dos anticorpos podem mediar a ligação da imunoglobulina a tecidos ou fatores hospedeiros, incluindo várias células do sistema imunológico (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (C1q) do sistema de complemento clássico. Anticorpos exemplares da presente descrição incluem anticorpos típicos, porém da mesma forma fragmentos e variações dos mesmos, como scFvs, e combinações dos mesmos, onde, por exemplo, um scFv é covalentemente ligado (por exemplo, por meio de ligações peptídicas ou por meio de um ligante químico) ao terminal N da cadeia pesada e/ou cadeia leve de um anticorpo típico ou intercalado na cadeia pesada e/ou na cadeia leve de um anticorpo típico. Além disso, exemplos de anticorpos da presente descrição incluem anticorpos biespecíficos.

[0055] Quando aqui utilizado, o termo "anticorpo" abrange anticorpos policlonais intactos, anticorpos monoclonais intactos, fragmentos de anticorpo (tal como fragmentos Fab, Fab', F(ab') 2 e Fv), fragmento variável de cadeia única (scFv), scFvs estabilizado com dissulfeto, anticorpos multiespecíficos tais como anticorpos biespecíficos, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, proteínas de fusão compreendendo uma porção de determinação de antígeno de um anticorpo e qualquer outra molécula de imunoglobulina modificada compreendendo um local de ligação ao antígeno.

[0056] Um anticorpo pode ser de qualquer uma das cinco principais classes (isotipos) de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM ou suas subclasses (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2), com base na identidade de seus domínios constantes de cadeia pesada referidos como alfa, delta, epsilon, gama e mu, respectivamente. As diferentes classes de imunoglobulinas têm estruturas de subunidades diferentes e bem conhecidas e configurações tridimensionais. Os anticorpos podem ser expostos ou conjugados com outras moléculas, tais como agentes terapêuticos ou agentes diagonísticos para formar imunoconjugados. Em algumas modalidades, o termo "anticorpo" tem o mesmo significado que o especialista na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro de 2017, tendo em mente o conhecimento geral comum do especialista na primeira data de prioridade.

[0057] Os termos "resposta anticâncer", "resposta" ou "responsividade" estão relacionados a melhorias clínicas e radiológicas objetivas avaliadas usando os critérios RECIST v1.1 (Eur. J. Cancer 45; 2009: 228-247). RECIST é um conjunto de regras publicadas que definem objetivamente quando os pacientes com câncer melhoram ("respondem"), permanecem os mesmos ("estáveis") ou pioram ("progressão") durante os tratamentos. RECIST 1.1 foi recentemente adaptado para avaliação de agentes imunoterapêuticos iRECIST 1.1. (Seymour, L., e outro, iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol,

2017. 18(3): p. e143-e152). Na presente invenção, um paciente é considerado responder a um determinado tratamento se houver algum benefício clínico para o paciente como RECIST v 1.1, avaliado como resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) ou como tendo uma duração aumentada da resposta ou estabilização da doença, medida pela sobrevida livre de progressão ou pelo estado geral de sobrevida.

[0058] O termo "molécula anti-PD-1" refere-se a inibidores de PD- 1 e inibidores de PD-L1. Esses inibidores incluem, porém não são limitados a, anticorpos direcionados para PD-1 ou PD-L1. A molécula anti-PD-1 pode ser uma molécula pequena, tal como CA-170 (AUPM- 170, Curis, Aurigene, described e.g. in J.J. Lee e outro, Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl, DOI:

10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS3099). Inibidores de moléculas pequenas adicionais da interação de PD-1/PD-L1, que são úteis para a presente invenção, são descritos em WO 2018/195321 A.

[0059] "Câncer" geralmente se refere a neoplasia maligna, que pode ser metastática ou não metastática. Por exemplo, exemplos não limitantes de câncer que se desenvolvem a partir de tecidos epiteliais, tal como trato gastrointestinal e pele, incluem câncer de pele não melanoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer duodenal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de corpo uterino endometrial, câncer de pâncreas, fígado, colangiocarcinoma, câncer de vesícula biliar, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer de bexiga e câncer de ovário. Exemplos não limitantes de sarcoma que se desenvolve a partir de tecidos não epiteliais com origem mesodérmica (estroma), tal como músculos, incluem osteossarcoma, condrosarcoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, tumores estromais gastrointestinais (GIST) e angiossarcoma. Exemplos não limitantes de tumores de um ectodérmico (ontogenia da crista neural) incluem tumores cerebrais, tumores neuroendócrinos, etc. Além disso, exemplos não limitantes de câncer hematológicos derivados de órgãos hematopoiéticos incluem linfoma maligno incluindo linfoma Hodgkin e linfoma não Hodgkin, leucemia incluindo leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica e mieloma múltiplo. Os últimos exemplos de câncer estão da mesma forma aqui referidos como tipos de câncer.

[0060] Os termos "câncer" e "tumor" (significando tumor maligno) são usados alternadamente aqui.

[0061] O termo "terapia simultânea", "tratamento simultâneo" ou "co-terapia" refere-se à administração contemporânea ou simultânea do antagonista de IAP e da molécula anti-PD-1. Em alguma modalidade, o termo "terapia concorrente" ou "tratamento concorrente" refere-se a um tratamento em que o antagonista de IAP não recebe tempo suficiente para aumentar a potência imunogênica do microambiente de um tumor antes da administração da molécula anti- PD-1. Em algumas modalidades, os termos "tratamento simultâneo", "co-terapia" e "terapia simultânea" têm o mesmo significado que o entendido na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro de 2017, tendo em vista a conhecimento geral comum de pessoa versada na primeira data de prioridade.

[0062] "Quantidade efetiva" de um antagonista de IAP ou de uma molécula anti-PD-1 significa a quantidade de composto que desencadeará a resposta anticâncer biológica ou médica procurada pelo clínico.

[0063] A frase "para realçar a potência imunogênica do microambiente de um tumor" refere-se a um estímulo do sistema imunológico no microambiente do tumor que resulta em uma resposta imune aumentada em comparação com um sistema imunológico não estimulado. No presente caso, o sistema imunológico pode ser estimulado por um antagonista de IAP. O estímulo pode aumentar a imunogenicidade do câncer, o estímulo pode aumentar a quantidade de células efetoras no microambiente do tumor e/ou o estímulo pode aumentar a sensibilidade das células efetoras imunológicas presentes no microambiente do tumor em direção às células cancerígenas. Em algumas modalidades, a frase "para realçar a potência imunogênica do microambiente de um tumor" tem o mesmo significado que o especialista na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro de 2017, tendo em mente o conhecimento geral comum do especialista na primeira data de prioridade.

[0064] O termo "primeira administração" de uma molécula anti-PD- 1, quando aqui utilizado, especifica que a molécula anti-PD-1 é administrada pela primeira vez a um paciente. Em algumas modalidades, o paciente nunca foi tratado previamente com uma molécula anti-PD-1. Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com uma molécula anti-PD-1, porém o paciente recaiu ou a terapia da molécula anti-PD-1 foi ineficaz. Nestas modalidades, o nível da molécula anti-PD-1 administrado anteriormente no soro foi suficientemente reduzido, por exemplo em 95%, antes do início da terapia de indução da presente invenção. Em algumas modalidades, o tempo entre a última administração da molécula anti-PD-1 administrada anteriormente e o início da terapia de indução da presente invenção representa pelo menos um ou dois intervalos de dosagem (tempo entre administração repetida), como aprovado pelas agências reguladoras ou aceito pela comunidade médica. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi administrado com uma molécula anti- PD-1 por pelo menos 1, 2, 3, 4 ou mesmo 6 semanas antes do início do período de indução.

[0065] Os termos "imunogênico" e "imunogenicidade", como aqui utilizados em relação ao microambiente do tumor, significam causar ou produzir uma resposta imune. Em algumas modalidades, a imunogenicidade é avaliada determinando o nível de expressão de PD-L1 revelado por imunomanchamento nas células cancerígenas do paciente.

[0066] Em algumas modalidades, a imunogenicidade é avaliada considerando o nível de células CD8+ na amostra de câncer como um marcador. Esta avaliação pode ser realizada utilizando os materiais e métodos do Exemplo 1 abaixo.

[0067] Em algumas modalidades, as amostras de câncer podem ser avaliadas e classificadas como de baixa e alta imunogenicidade, considerando-se os marcadores mencionados acima em combinação. Portanto, em algumas modalidades, a imunogenicidade é avaliada considerando-se uma combinação dos níveis de expressão do marcador PD-L1 juntamente com o nível de células CD8+ na amostra de câncer. Se, em algumas modalidades, o tratamento com antagonista de IAP durante o período de indução aumentar o nível de expressão de PD-L1 nas células cancerígenas do paciente, por exemplo em pelo menos 1, 2, 3 ou 4% em termos da fração de células de uma amostra de câncer exibindo coloração para PD-L1 (em qualquer intensidade) em um ensaio imuno-histoquímico usando um anticorpo adequado, como, por exemplo, o anticorpo 22c3 pharmDx (Dako, Inc.), o tratamento é com antagonista de IAP para melhorar a imunogenicidade potência do microambiente do tumor. Da mesma forma, um realce na potência imunogênica pode ser identificado em algumas modalidades por meio de um aumento no nível de células CD8+ na amostra de câncer em pelo menos 1, 2, 3 ou 4%, quando determinado usando os materiais e métodos do Exemplo 1 abaixo.

[0068] Antagonista ou inibidor de IAP, quando aqui utilizado, significa um composto que possui afinidade para inibidor de proteínas de apoptose (abreviado como IAP). O composto é um inibidor ou antagonista de IAPs. Em algumas modalidades, o antagonista de IAP mostra a característica de que uma interação entre o antagonista de IAP e cIAP1 e/ou cIAP2 leva à degradação dessas proteínas e subsequente modulação de NF-B. Em algumas modalidades, esse efeito pode ser usado para testar um composto para a atividade inibitória de IAP: ao entrar em contato com o potencial antagonista de IAP com cIAP1 e/ou cIAP2 in vitro e analisar o efeito com uma técnica adequada, incluindo porém não é limitado à análise de mancha do oeste, para um inibidor de IAP, um efeito em cIAP1 deve ser observado em concentrações abaixo de 10 µM, de preferência <1 µM. Em algumas modalidades, o termo "inibidor de IAP" e "antagonista de IAP" tem o mesmo significado que o especialista na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro de 2017, tendo em mente o conhecimento geral comum do especialista na primeira data de prioridade.

[0069] Em geral, o termo "terapia de indução" refere-se a um tipo de tratamento em que um medicamento é administrado a um paciente para induzir uma resposta no paciente que potencializa a eficácia de outro medicamento que é administrado posteriormente. No contexto da presente invenção, a terapia de indução envolve um "pré-tratamento". O "pré-tratamento" ou "indução" refere-se à administração de um antagonista de IAP por um certo período de tempo antes da primeira administração da molécula anti-PD-1. O período em que o antagonista de IAP é administrado é chamado de "período de indução" ou "período de pré-tratamento". O período de indução não é particularmente limitado, contanto que a potência imunogênica do microambiente de um tumor seja aprimorada. Em algumas modalidades, o período de indução tem uma duração selecionada a partir da faixa de 1 a 48 dias, preferencialmente 1 a 28 dias, mais preferencialmente 5 a 28 dias. Em algumas modalidades, o período de indução é suficientemente longo para aumentar a potência imunogênica do microambiente de um tumor. Em algumas modalidades, a eficácia de tratamento da molécula anti-PD-1 é aumentada em comparação com um tratamento simultâneo sem terapia de indução com um antagonista de IAP. A molécula anti-PD-1 é em seguida administrada após o período de indução, isto é, após a potência imunogênica do microambiente de um tumor ter sido realçada. Isso resulta em uma potência aumentada da molécula anti-PD-1 porque o sistema imunológico foi preparado pelo antagonista de IAP. Em algumas modalidades, os termos "terapia de indução", "pré-tratamento", "indução", "período de indução" e "período de pré-tratamento" têm o mesmo significado que o especialista na técnica na primeira data de prioridade, ou seja, 21 de dezembro, 2017, tendo em vista o conhecimento geral comum do especialista na primeira data de prioridade.

[0070] "Mimético de SMAC" significa um inibidor de molécula pequena para inibição terapêutica de IAP, cujo inibidor de molécula pequena simula o trecho de quatro aminoácidos de terminal N da sequência de SMAC endógena e é pelo menos parcialmente composto por elementos não peptídicos. A sequência de terminal N de SMAC endógeno é Ala-Val-Pro-Ile (AVPI) e é requerida para a ligação ao IAP.

[0071] O termo "indivíduo" refere-se a um animal mamífero e, de preferência, a uma pessoa humana. Um ser humano é da mesma forma referido como um "paciente".

[1] Terapia de Indução

[0072] Os inventores propõem que um paciente com um tumor possa ser pré-tratado com um antagonista de IAP, como um mimético de SMAC para aumentar a imunogenicidade do microambiente do tumor do paciente. Posteriormente, o paciente é tratado com uma molécula anti-PD-1. O pré-tratamento aumenta a probabilidade de o tumor de um paciente responder a um tratamento com uma molécula anti-PD-1 e/ou realçar a eficácia da resposta do tumor a uma molécula anti-PD-1. O antagonista do IAP pode ser selecionado entre aqueles que já (em 21 de dezembro de 2017) foram aprovados ou estão atualmente em desenvolvimento clínico, principalmente entre os seguintes:

[0073] Debio 1143 (Debiopharm, CAS RN: 1071992-99-8), GDC- 917/CUDC-427 (Curis/Genentech, CAS RN: 1446182-94-0), LCL161 (Novartis, CAS RN: 1005342-46-0), GDC-0152 (Genentech, CAS RN: 873652-48-3), TL-32711/Birinapant (Medivir, CAS RN: 1260251-31-7), HGS-1029/AEG-408268 (Aegera, CAS RN: 1107664-44-7), BI 891065 (Boehringer Ingelheim), ASTX-660 (Astex/Otsuka, CAS RN: 1605584- 14-2), APG-1387 (Ascentage, CAS RN: 1802293-83-9), ou qualquer um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. De preferência, o antagonista de IAP é um mimético de SMAC, o mais preferido sendo Debio 1143.

[0074] O pré-tratamento com um antagonista de IAP pode ser feito dependente da descoberta de que o microambiente do tumor do paciente é pouco imunogênico. A imunogenicidade pode ser avaliada na amostra biológica de um paciente, tal como uma biópsia de tumor (incluindo biópsia líquida) feita antes do pré-tratamento. Os critérios de imunogenicidade que podem ser empregados incluem o nível de PD- L1 expresso nas células cancerígenas ou em todas as células presentes na biópsia do câncer. Pode da mesma forma ser a porcentagem de células de tumor e/ou células imunes que expressam quantidades detectáveis de PD-L1. O limite para a imunogenicidade pode ser definida pela comunidade médica, pelo fabricante/distribuidor da molécula anti-PD-1 a ser usada para análise ou pelo médico assistente. Por exemplo, o nível limite para o tratamento com Pembrolizumabe foi definido pelo fabricante (Merck) como mais de 50% das células da coloração de câncer para PD-L1 (em qualquer intensidade) em um ensaio imuno-histoquímico usando o anticorpo 22c3 pharmDx (Dako, Inc.) para terapia de primeira linha e mais de 1% das células manchadas para PD-L1 para terapia de segunda linha. Portanto, neste exemplo, pacientes com câncer com frequências mais baixas de células que expressam PD-L1 seriam considerados elegíveis para pré-tratamento com um antagonista de IAP. Em algumas modalidades, o pré-tratamento com um antagonista de IAP pode ser realizado até que a frequência de células que expressam PD- L1 e/ou células CD8+ exceda os níveis limiares mencionados acima para alta imunogenicidade. Critérios adicionais podem incluir a porcentagem de linfócitos ou células T CD8+ ou células T CD4+ presentes na biópsia ou amostra basal. Outros critérios adequados de imunogenicidade podem ganhar aceitação pela comunidade médica (por exemplo, número/porcentagem de células dendríticas, proporção de células T CD8+ para células T reguladoras, carga de mutação de tumor, etc.). A elegibilidade pode da mesma forma ser avaliada com base em vários critérios.

[0075] Sem ser vinculado a uma teoria específica, um aumento na expressão do marcador de PD-L1 nas células cancerígenas após o período de indução é acreditado ser um sinal de que a potência imunogênica do microambiente de tumor tenha sido realçada. Isso ocorre porque um aumento da potência imunogênica deve estar associado a uma maior necessidade de contornar o sistema imunológico para a célula cancerígena sobreviver. Superexpressão de PD-L1 é acreditada ser um mecanismo com o qual a célula cancerígena possa se esconder do sistema imunológico. Desse modo, um nível aumentado de expressão de PD-L1 é um sinal de que a célula tumoral está sendo confrontada com um sistema imunológico realçado no microambiente de tumor.

[0076] O método pode da mesma forma ser adaptado selecionar pacientes para tratamento com uma molécula anti-PD-1 com base na imunogenicidade de seu microambiente de câncer no final de um pré- tratamento com um antagonista de IAP. A imunogenicidade pode ser avaliada em uma amostra biológica de um paciente, tal como uma biópsia de tumor (incluindo biópsia líquida) realizada no final do pré- tratamento. Os critérios para avaliar a imunogenicidade e definir limiares podem ser similares aos descritos na seção anterior. Pacientes com câncer para os quais o marcador selecionado de imunogenicidade ultrapassa um limiar predeterminado podem ser selecionados para tratamento com uma molécula anti-PD-1. Métodos para avaliar a imunogenicidade em biópsias de câncer

[0077] Em princípio, qualquer método adequado pode ser empregado. Os procedimentos mais frequentemente utilizados são os com base em imuno-histoquímica e citometria de fluxo.

[0078] Imuno-histoquímica: Imuno-histoquímica (IHC) é um método capaz de demonstrar a presença e localização de proteínas nas seções de tecido. Permite a observação de processos no contexto de tecido intacto. As etapas básicas do protocolo de IHC são como segue: fixação e incorporação do tecido, corte e montagem da seção, desparafinização e reidratação da seção, aplicação do processo de recuperação de antígeno, manchamento imuno-histoquímico e visualização do manchamento ao microscópio. Em um protocolo de exemplo, o imunomanchamento foi realizado em seções de tecido embebidas em parafina de 4 μm. Resumidamente, as lâminas foram desparafinizadas em xileno e desidratadas utilizando uma série de etanol graduado, e a peroxidase endógena foi bloqueada com peróxido de hidrogênio a 3%. Após a recuperação do epítopo, as lâminas foram lavadas e bloqueadas com solução salina tamponada de TRIS com 0,1% (vol.) Tween 20/5% (vol.) de soro de cabra normal.

A incubação com um anticorpo primário foi realizada durante a noite a 4°C, seguido de incubação com um anticorpo secundário durante 30 min em temperatura ambiente. As secções foram lavadas três vezes com solução salina tamponada de TRIS com Tween 20 a 0,1% (vol.), manchadas com diaminobenzidina (DAB) e contrastadas com hematoxilina. Guancial e outro (2014); Redler, A. e outro (2013) PLoS One. 8: e72224. Os procedimentos podem ser realizados manualmente ou podem ser parcial ou completamente automatizados. Um método de IHC específico é da mesma forma descrito na seção de exemplo abaixo.

[0079] Citometria de fluxo: A citometria de fluxo é uma tecnologia biofísica com base em laser empregada na contagem de células, classificação de células, detecção de biomarcadores e engenharia de proteínas, envolvendo a suspensão de células em um fluxo de fluido e a passagem por um aparelho de detecção eletrônico. Permite a análise multiparamétrica simultânea das características físicas e químicas de até milhares de partículas por segundo. Usando anticorpo específico da proteína, a citometria de fluxo pode fornecer informações sobre a expressão da superfície celular e, em alguns casos, marcadores citoplasmáticos ou nucleares que são usados para entender populações ou processos celulares complexos. Yan, D. e outro (2011) Arthritis Res.Ther. 13: R130. Composições farmacêuticas compreendendo um antagonista de IAP e sua administração

[0080] As composições farmacêuticas compreendendo um antagonista de IAP podem ser administradas por via oral, parenteral, por spray de inalação, topicamente, retal, nasal, bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. No entanto, note-se que os miméticos de SMAC diméricos são tipicamente administrados por via intravenosa. As composições farmacêuticas podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para aumentar a estabilidade do agente ativo ou de sua forma de administração. Os veículos farmacêuticos padrões e suas formulações são descritos, de uma maneira não limitante, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a ed. 1995. O termo parenteral, tal quando aqui utilizado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.

[0081] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do agente ativo (antagonista de IAP, como um mimético de SMAC), as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros emulsificantes, agentes solubilizantes e solventes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, sementes de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes, tal como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[0082] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e soluções isotônicas de cloreto de sódio e dextrose. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.

[0083] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, radiação ionizante ou pela incorporação de agente ativo na forma de uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida ou dispersa em água estéril ou outro meio injetável estéril antes usar. Dependendo da natureza química do antagonista IAP específico empregado, a esterilização pode da mesma forma ser por autoclave ou calor seco.

[0084] Para prolongar o efeito do agente ativo, é frequentemente desejável retardar a absorção do agente ativo da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do agente ativo depende então de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de medicamento administrada por via parentérica é realizada dissolvendo ou suspendendo o agente ativo em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas por microencapsulação do agente ativo em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção de agente ativo para polímero e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do agente ativo pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito são da mesma forma preparadas capturando o agente ativo em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.

[0085] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou extensores, tal como amidos, lactose, celulose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, croscarmelose, crospovidona, carboximetilcelulose, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcool cetílico, lauril sulfato de sódio e monoestearato de glicerol, h) absorventes tal como caulim e argila de bentonita, e/ou i) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender agentes de tamponamento.

[0086] Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras, usando excipientes tal como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[0087] As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem da mesma forma ser de uma composição que liberam apenas o agente ativo, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0088] A quantidade de agente ativo que pode ser combinada com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do antagonista de IAP particular escolhido, do modo particular de administração e, possivelmente, do indivíduo tratado. Uma preparação típica conterá de 1% a 95% de agente ativo (p/p). Alternativamente, essas preparações podem conter de 20% a 80% de agente ativo. Doses inferiores ou superiores às citadas acima podem ser requeridas. Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer indivíduo em particular dependerão de vários fatores, incluindo idade, peso corporal, área de superfície corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, antagonista de IAP, combinação de medicamentos, a gravidade e o curso da doença, condição ou sintomas, a disposição do indivíduo para a doença, condição ou sintomas e o julgamento do médico assistente. Composições farmacêuticas compreendendo uma molécula anti-PD-1 e sua administração

[0089] As moléculas anti-PD-1 são administradas tipicamente por infusão intravenosa.

[0090] O nivolumabe está sendo distribuído sob a marca "OPDIVO". Ele vem como uma solução de 10 mg/ml que compreende o anticorpo Nivolumabe, manitol, ácido pentético, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio diidratado e água. Para administração, é diluído em cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5%. O pembrolizumabe está sendo distribuído sob a marca "KEYTRUDA". É fornecido como uma composição sólida compreendendo 50 mg de anticorpo e ingredientes inativos L-histidina, polissorbato-80 e sacarose. Para administração, a composição é suspensa em cloreto de sódio a 0,9%. Otezolizumabe (marca: "TECENTRIQ") é fornecido como solução IV (1200 mg ativo/20 ml) contendo ácido acético glacial, histidina, sacarose e polissorbato 20. Para administração, a solução é diluída com NaCl a 0,9%. O durvalumabe ("IMFINZI") vem em soluções de 500 mg/10 ml ou 120 mg/2,4 ml em L-histidina, monoidrato de cloridrato de L-histidina, diidrato de α,α-trealose, polissorbato 80 e água para injeção, USP. O avelumabe ("BAVENCIO") é comercializado como uma solução injetável de 200 mg (ativo)/10 ml que contém manitol, ácido acético, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água. Após diluição em NaCl a 0,45% ou 0,9%, uma dose apropriada é administrada por infusão durante 60 minutos.

[0091] Doses adequadas de inibidores do ponto de verificação são aquelas usadas na clínica. Uma dose adequada de Nivolumabe é de 3 mg/kg de peso corporal. Esta dose é administrada por infusão intravenosa durante um período de 60 min. Uma dose adequada de pembrolizumabe é de 2 mg/kg de peso corporal. Esta dose é administrada por infusão intravenosa durante um período de 30 minutos. A dose adulta de Atezolizumabe é de 1200 mg, administrada por infusão durante um período de 60 minutos. A dose recomendada para Durvalumabe é de 10 mg/kg de peso corporal, administrada por infusão intravenosa, durante 60 minutos. Uma dose adequada para Avelumabe é de 10 mg/kg de peso corporal. Essas doses podem ser adaptadas paralelamente às adaptações aceitas na prática clínica. A dosagem de nivolumabe é tipicamente repetida a cada duas semanas, pembrolizumabe a cada três semanas, Atezolizumabe a cada três semanas, Durvalumabe a cada duas semanas e Avelumabe a cada duas semanas.

[0092] As quantidades e os esquemas de doses (incluindo intervalos de dosagem) da administração de moléculas anti-PD-1 serão aprovados pelas agências reguladoras. Qualquer modificação de doses e horários aceitos pela comunidade médica será da mesma forma aplicada à terapia atualmente descrita.

[0093] Em um aspecto, a presente invenção compreende os itens listados abaixo. Esses itens podem ser combinados com qualquer um dos aspectos ou modalidades acima

1. Antagonista de IAP para pré-tratamento de um ser humano atingido com câncer para aumentar a probabilidade de que um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1 resulte em uma resposta anticâncer ou para aumentar a capacidade de resposta do câncer do indivíduo ao tratamento subsequente com a molécula anti-PD-1.

2. Antagonista de IAP de acordo com o item 1, em que o ser humano é pré-tratado com o antagonista de IAP durante um período de pré-tratamento de 1 a 28 dias, preferencialmente 5 a 28 dias, sendo o referido período de pré-tratamento seguido pelo início do referido anti-PD- subsequente Tratamento com uma molécula.

3. Antagonista de IAP de acordo com o item 2, em que o referido período de pré-tratamento compreende um ou mais dias sem administração do antagonista de IAP.

4. Antagonista de IAP de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o referido antagonista de IAP ou um antagonista de IAP diferente é da mesma forma administrado durante o referido tratamento subsequente com a molécula anti-PD-1.

5. Antagonista de IAP de acordo com o item 4, em que a administração do referido antagonista de IAP é continuada durante todo o período do referido tratamento subsequente com a molécula anti-PD-1 ou é encerrada antes da conclusão do referido tratamento subsequente com o anti-PD-1, ou é continuada para além da conclusão do referido tratamento subsequente com a molécula anti- PD-1.

6. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é de um tipo que é conhecido por responder ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 em uma fração substancial de pacientes tratados.

7. Antagonista de IAP de acordo com o item 6, em que o referido câncer é câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer urotelial, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores altos de instabilidade de microssatélites (MSI) do sítio primário agonístico ou câncer de rim.

8. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é de um tipo para o qual foi demonstrado que uma baixa porcentagem de pacientes (por exemplo, 5% ou menos) responde ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 .

9. Antagonista de IAP de acordo com o item 8, em que o referido câncer é câncer de pâncreas, câncer colorretal, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de células pequenas, hepatocarcinoma ou câncer de ovário.

10. Antagonista de IAP de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o referido pré-tratamento está condicionado a uma avaliação de que o câncer é pouco imunogênico.

11. Antagonista de IAP de acordo com o item 10, em que a referida avaliação consiste em uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente colhida antes do pré-tratamento e uma descoberta de que a presença do marcador, o nível de expressão ou escore derivado falha em um limiar predeterminado.

12. Antagonista de IAP de acordo com o item 11, em que o referido marcador é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunes.

13. Antagonista de IAP de acordo com os itens 11, em que o referido marcador é linfócito de infiltração de tumor ou carga de mutação de tumor.

14. Antagonista de IAP de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o início do referido tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1 está condicionado a uma avaliação de que o câncer é imunogênico no final do pré-tratamento.

15. Antagonista de IAP de acordo com o item 14, em que a referida avaliação consiste em uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente colhida após o pré-tratamento com um inibidor de IAP e uma descoberta de que a presença do marcador, nível de expressão ou escore derivado excede um limiar predeterminado.

16. Antagonista de IAP de acordo com o item 15, em que o referido marcador é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunes.

17. Antagonista de IAP de acordo com o item 15, em que o referido marcador é linfócitos de infiltração de tumor ou carga de mutação de tumor.

18. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens 11-13 e 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a amostra biológica do referido paciente é um tumor ou biópsia líquida.

19. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida molécula anti-PD-1 é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001, IBI-308, Cemiplimabe, Camrelizumabe, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, Genolimzumabe, BI 754091, AK-104 , CX-072, WBP3155, SHR-1316, milamolécula de inibidor de PD-L1, BMS- 936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 ou CA-170.

20. Antagonista de IAP de acordo com o item 19, em que a molécula anti-PD-1 é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001 ou BI 754091.

21. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a referida molécula anti- PD-1 é um anticorpo contra PD-1 ou PD-L1.

22. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido tratamento subsequente com a molécula anti-PD-1 é combinado com uma ou mais outras terapias contra o câncer, incluindo outra imunoterapia, radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia, vírus oncolíticos, terapias anti-angiogênicas, terapias direcionadas ao câncer.

23. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais outras terapias contra o câncer são usadas durante o referido período de pré-

tratamento, com exclusão de um tratamento com uma molécula anti- PD-1.

24. Antagonista de IAP, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de IAP é Debio 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL- 32711/Birinapant, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 ou APG-1387.

25. Antagonista de IAP de acordo com o item 24, em que o referido antagonista de IAP é um mimético de SMAC.

26. Antagonista de IAP de acordo com o item 25, em que o referido antagonista de IAP é Debio 1143.

EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo pré-operatório de janela de oportunidade do Debio 1143 com ou sem cisplatina (CDDP) em pacientes com carcinoma de célula escamosa ressecável de cabeça e pescoço (EUDRACT 2014-004655-31)

[0094] Para este ensaio clínico, Debio 1143 foi usado sob sua base livre e formulado com amido e depositado dentro de cápsulas de gelatina dura.

[0095] O principal objetivo deste ensaio clínico foi investigar a atividade farmacodinâmica de Debio 1143, isoladamente ou em combinação com a cisplatina, em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Entre os numerosos objetivos secundários, os efeitos potenciais sobre a sinalização imunológica foram da mesma forma examinados.

[0096] O estudo envolveu pacientes adultos com carcinoma de célula escamosa histologicamente comprovado, recentemente diagnosticadoda cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe. Durante um período de avaliação de duas semanas (dias -14 a -1), uma biópsia de tumor foi realizada e analisada. O tratamento foi do dia

1 ao dia 15 (+/- 2 dias) e consistiu (em um braço) na administração diária p.o. de 200 mg Debio 1143. Ao final desse período de tratamento, uma segunda biópsia do tumor foi realizada e analisada, e os pacientes foram submetidos à cirurgia.

[0097] As biópsias foram analisadas por métodos imuno- histoquímicos. Manchamento para cIAP1 foi realizado usando um autômato Dako autostainer (Agilent). mAb de camundongo EPR4673 (Abcam) foi utilizado em uma diluição de 1/100 e as lâminas de tecido foram expostas ao anticorpo por 20 min. O pré-tratamento das lâminas foi com solução de recuperação alvo EnVision FLEX, pH baixo; sistema EnVision FLEX (cromogênio: DAB) foi empregado para a visualização do sinal. O sistema EnVision Flex e o reagente eram de Agilent. O mesmo protocolo foi aplicado para o manchamento de PD- L1. mAb de coelho E1L3N (Cell Signaling Technology) foi utilizado em uma diluição de 1/500.

[0098] As células T foram identificadas usando mAb 2GV6 de coelho CD3 de Ventana Roche (fornecido como uma solução pronta para uso). As lâminas foram processadas em um autômato Ventana Benchmark Ultra. A exposição ao anticorpo foi de 20 min. O pré- tratamento das lâminas (64 min) foi com solução de condicionamento celular CC1 (Ventana); o sistema Optiview (Ventana) (cromogênio: DAB) foi empregado para a visualização do sinal. O manchamento das células T CD8 e CD4 foi realizado pelo mesmo protocolo. O anticorpo CD8 foi mAb de coelho SP57 e o anticorpo CD4 foi mAb de coelho SP35. Ambos os anticorpos eram de Ventana Roche e foram fornecidos como soluções prontas para uso. O anticorpo selecionado para a detecção de PD-1 foi mAb de camundongo NAT105 que foi da mesma forma fornecido como uma solução pronta para uso (Cell Marque). O protocolo para detecção de PD-1 foi o mesmo usado para a coloração de CD3, exceto que os tempos de exposição e pré- tratamento aos anticorpos fossem de 16 minutos cada.

[0099] Os dados obtidos de 12 pacientes avaliados são discutidos. Como pode ser visto na Figura 1, o tratamento com Debio 1143 reduziu os níveis de cIAP1 nos tumores da maioria dos pacientes (valor p de 0,045 usando o teste t emparelhado), demonstrando que uma concentração de tumor eficaz do mimético de SMAC havia sido alcançada. O tratamento da mesma forma resultou em aumentos substanciais nos linfócitos de infiltração de tumor, como evidenciado pelos constatados de que o número de células T CD4+ e CD8+ no microambiente de tumor foi elevado como consequência do tratamento (Figura 2). A análise estatística dos dados revelou que os números médios de células CD8+ e CD4+ foram aumentados, sendo o aumento do número de células T CD8+ significativo (valor de p de 0,020 com teste t emparelhado) (Figura 2 (B)). As porcentagens de células imunes que expressam PD-1 ou PD-L1 aumentaram significativamente nos tumores tratados (Figura 3 (A), valor de p de 0,002 e (B), valor de p de 0,004). Na maioria dos tumores, a frequência das células que expressam PD-L1 foi da mesma forma aumentada (Figura 3 (C)). No geral, os dados sugerem fortemente que o tratamento com Debio 1143 aumenta a imunogenicidade do microambiente de tumor em pacientes humanos. Exemplo 2: Estudos em Animais com o Inibidor de IAP Debio 1143

[00100] Cinco grupos (n=8) de camundongos C57BL/6J fêmeas adultos (obtidos de Shanghai Lingchang Bio-Technology Co.) foram inoculados no flanco inferior direito com 1 x 106 células da linhagem celular de carcinoma do cólon singênico MC38. Quando o tamanho médio do tumor atingiu cerca de 50 mm3 (dia 1), os animais receberam um pré-tratamento consistindo em p.o. Mimético de SMAC Debio 1143 (Debiopharm) na dose de 100 mg/kg ou veículo, como indicado na

Tabela 1. A dosagem foi repetida todos os dias durante 7 dias (dia 1- 7). No dia subsequente (dia 8), os animais de um grupo tratado com veículo e um grupo pré-tratado com Debio 1143 receberam i.p. 10 mg/kg anticorpo de controle rIgG2b (Clone: LTF-2, BioXcell). O anticorpo de controle foi administrado duas vezes por semana até o final do estudo. Outro conjunto de dois grupos (animais tratados com veículo e Debio 1143) recebeu i.p. 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-L1 (anticorpo substituto de camundongo, PD-L1 anti-camundongo, Clone: 10F.9G2, BioXcell). A administração foi repetida duas vezes por semana quanto ao anticorpo de controle. Um grupo final de animais pré-tratados com Debio 1143 recebeu tanto anticorpo anti-PD-L1 quanto continuou em Debio 1143 diariamente. Os volumes de tumor e os pesos corporais foram avaliados três vezes por semana. O tamanho do tumor foi medido em duas dimensões usando um paquímetro, e o volume foi expresso em mm3 usando a fórmula: V = 0,5 a x b2 em que a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente.

[00101] Os resultados da experiência são mostrados na Figura 4. O pré-tratamento com Debio 1143 apenas (isto é, seguido pela administração do anticorpo de controle) teve um modesto efeito anticâncer (grupo 2). O tratamento com anticorpo PD-L1 na ausência de um pré-tratamento com Debio 1143 falhou essencialmente em retardar o crescimento do tumor (grupo 3). A combinação de um pré- tratamento com Debio 1143 seguido de um tratamento com anticorpo PD-L1 teve um profundo efeito anticâncer (grupo 4). A continuação de Debio 1143 durante o período de tratamento pareceu fornecer um pequeno benefício adicional (grupo 5).

Tabela 1: Projeto Experimental Tratamento Estágio 1 (quando significa TV @~50mm3, Estágio 2 (do dia 8 ao final do estudo) Grupo n dosagem do dia 1 ao dia 7) Dose Via de Dose Via de Artigos Horário Artigos Horário (mg/kg) Dosagem (mg/kg) Dosagem Veículo de - p.o. QD 10 i.p. BIW x 3 1 8 rIgG2b Debio1143 semandas 100 p.o. QD 10 i.p. BIW x 3 2 8 Debio1143 rIgG2b semandas Veículo de - p.o. QD anti-PD-L1 BIW x 3 3 8 10 i.p. Debio1143 semandas anti-PD-L1 BIW x 3 4 8 Debio1143 100 p.o. QD 10 i.p. semandas anti-PD-L1 BIW x 3 10 i.p. 5 8 Debio1143 100 p.o. QD semandas Debio1143 100 p.o. QD x 21 dias p.o.: oralmente; i.p.: intraperitonealmente; QD: diariamente; BIW: duas vezes por semana

[00102] Estes estudos em animais fornecem evidências diretas da eficácia de um pré-tratamento com um antagonista de IAP para aumentar a probabilidade e/ou a magnitude de uma resposta antitumor a um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1. Exemplo 3: Inibidores da IAP birinapant e pré-tratamento LCL161 realçaram a eficácia de anti-PD-L1 no modelo MC38

[00103] 72 camundongos C57BL/6J fêmeas adultos (obtidos de Shanghai Lingchang Bio-Technology Co.) foram inoculados subcutaneamente no flanco inferior direito com 1x106 células da linhagem celular MC-38 de carcinoma do cólon singeneico MC-38 em 0,1 ml de PBS. Os volumes de tumor foram medidos três vezes por semana em duas dimensões usando um paquímetro, e o volume foi expresso em mm3 usando a fórmula: V = (C x L x P)/2, em que V é o volume do tumor, L é o comprimento do tumor (a dimensão de tumor mais longa) e W é a largura do tumor (dimensão de tumor mais longa perpendicular a L). Todos os animais foram alocados aleatoriamente nos 9 grupos de estudo diferentes, com tamanho médio de tumor de

52 mm3, com base no método de aleatorização de "Distribuição Emparelhada" (software StudyDirectorTM, versão 3.1.399.19) e os tratamentos foram iniciados (denotado como dia 1). A dosagem bem como a medição do tumor e do peso corporal, foram realizadas em um Laminar Flow Cabinet.

[00104] No dia 1, parte dos animais recebeu um pré-tratamento de 1 semana consistindo em i.p. mimético de SMAC Birinapant na dose de 30 mg/kg, ou seu veículo, em uma programação quinzenal, como indicado na Tabela 2. A outra parte dos animais recebeu um pré- tratamento de 1 semana consistindo em p.o. O mimético de SMAC LCL161 na dose de 75 mg/kg, ou seu veículo, em uma programação quinzenal, como indicado na Tabela 2.

[00105] No dia 8, os animais pré-tratados com veículo ou miméticos de SMAC foram em seguida também tratados mais até o final do estudo com i.p. 10 mg/kg de anticorpo de controle rIgG2b (Clone: LTF- 2, BioXcell) ou duas vezes por semana i.p. 10 mg/kg de anticorpo anti- PD-L1 (anticorpo substituto de camundongo, PD-L1 anti-camundongo, Clone: 10F.9G2, BioXcell). 1 grupo de animais que receberam 1 semana de pré-tratamento com birinapant e 1 grupo de animais que recebeu 1 semana de pré-tratamento com LCL161, continuaram cada um no respectivo mimético de SMAC durante o período de tratamento anti-PD-L1 até o final do estudo.

[00106] Os resultados da experiência são mostrados na Figura 5 para birinapant e Figura 6 para LCL161.

[00107] O pré-tratamento com birinapant apenas (isto é, seguido pela administração do anticorpo de controle) teve um efeito anticâncer modesto (grupo 2). O tratamento com anticorpo anti-PD-L1 na ausência de um pré-tratamento com birinapant falhou essencialmente em retardar o crescimento do tumor (grupo 3). A combinação de um pré-tratamento com birinapant seguido de um tratamento com anticorpo anti-PD-L1 teve um efeito anticâncer único (grupo 4). A continuação do birinapant durante o período de tratamento pareceu fornecer um pequeno benefício adicional (grupo 5).

[00108] O pré-tratamento apenas com LCL161 (isto é, seguido pela administração do anticorpo de controle) teve um efeito anticâncer modesto (grupo 7). A combinação de um pré-tratamento com LCL161 seguido de um tratamento com anticorpo anti-PD-L1 pareceu fornecer um pequeno benefício adicional apenas ao pré-tratamento com LCL161 (grupo 8), enquanto a continuação do LCL161 durante o período de tratamento forneceu um benefício adicional significativo (grupo 9).

[00109] Estes estudos em animais fornecem evidências diretas da eficácia de um pré-tratamento com qualquer antagonista de IAP para aumentar a probabilidade e/ou a magnitude de uma resposta antitumor a um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-L1. Tabela 2: Projeto Experimental Tratamento Estágio 1 (quando significa TV @~50mm3, Grupo N Estágio 2 (do dia 8 ao final do estudo) dosagem começa do 1 ao 7, uma semana) Dose Via de Dose Via de Artigos Horário Artigos Horário (mg/kg) Dosagem (mg/kg) Dosagem Veículo de BIW x 3 1 8 - i.p. BIW rIgG2b 10 i.p. Birinapant semanas BIW x 3 2 8 Birinapant 30 i.p. BIW rIgG2b 10 i.p. semanas Veículo de anti-PD- BIW x 3 3 8 - i.p. BIW 10 i.p. Birinapant L1 semanas anti-PD- BIW x 3 4 8 Birinapant 30 i.p. BIW 10 i.p. L1 semanas anti-PD- BIW x 3 10 i.p. L1 semanas 5 8 Birinapant 30 i.p. BIW BIW x 3 Birinapant 30 i.p. semanas Veículo de BIW x 3 6 8 - p.o. BIW rIgG2b 10 i.p. LCL161 semanas BIW x 3 7 8 LCL161 75 p.o. BIW rIgG2b 10 i.p. semanas anti-PD- BIW x 3 8 8 LCL161 75 p.o. BIW 10 i.p. L1 semanas anti-PD- BIW x 3 10 i.p. L1 semanas 9 8 LCL161 75 p.o. BIW BIW x 3 LCL161 75 p.o. semanas p.o.: oralmente; i.p.: intraperitonealmente; QD: diariamente; BIW: duas vezes por semana; semanas: semanas.

Exemplo 4: 3. Indução de Debio 1143 aprimora a eficácia de anti- PD-1 no modelo CT26

[00110] Cinco grupos (n = 8) de camundongos BALB/c fêmeas adultos (obtidos da Shanghai Lingchang Bio-Technology Co.) foram inoculados no flanco inferior direito com 0,5 x 106 células da linha celular de carcinoma do cólon singênico CT26. Quando o tamanho médio do tumor atingiu cerca de 50 mm3 (dia 1), os animais receberam um pré-tratamento consistindo em p.o. mimético de SMAC Debio 1143 (Debiopharm) na dose de 100 mg/kg ou veículo, como indicado na Tabela 3a. A dosagem foi repetida em cada dia durante 7 dias (dia 1- 7). Como indicado na Tabela 3b, no dia subsequente (dia 8) os animais de um grupo tratado com veículo e um grupo pré-tratado com Debio 1143 receberam veículo oral diariamente até o final do estudo. Outro conjunto de dois grupos (animais tratados com veículo e Debio 1143) recebeu duas vezes por semana i.p. 10 mg/kg de anticorpo anti- PD-1 (anticorpo substituto de camundongo, PD-1 anti-camundongo, Clone: RMP1-14, BioXcell). Um grupo final de animais pré-tratados com Debio 1143 recebeu tanto anticorpo anti-PD-1 quanto continuou no Debio 1143 diariamente. Os volumes de tumor e os pesos corporais foram avaliados três vezes por semana. O tamanho do tumor foi medido em duas dimensões usando um paquímetro, e o volume foi expresso em mm3 usando a fórmula: V = 0,5 a x b2 em que a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente.

[00111] Os resultados da experiência são mostrados na Figura 7. O tratamento com anticorpo anti-PD-1 na ausência de um pré-tratamento com Debio 1143 falhou essencialmente em retardar o crescimento do tumor (grupo 2). O pré-tratamento apenas com Debio 1143 (isto é, seguido da administração do veículo oral) teve um efeito anticâncer modesto (grupo 3). A combinação de um pré-tratamento com Debio 1143 seguido de um tratamento com anticorpo anti-PD-1 pareceu fornecer um pequeno benefício adicional ao pré-tratamento Debio 1143 sozinho (grupo 4). A continuação de Debio 1143 durante o período de tratamento forneceu um benefício adicional significativo (grupo 5).

[00112] Estes estudos em animais fornecem evidências diretas da eficácia de um pré-tratamento com um antagonista de IAP para aumentar a probabilidade e/ou a magnitude de uma resposta antitumor a um tratamento subsequente com uma molécula anti-PD-1.

[00113] Esses estudos em animais fornecem evidências diretas da eficácia de um pré-tratamento com qualquer antagonista de IAP para aumentar a probabilidade e/ou a magnitude de uma resposta antitumor a um tratamento subsequente com qualquer molécula ICI, em particular moléculas anti-PD-1, ou moléculas anti-PD-L1. Tabela 3a. Plano pré-tratamento do modelo singeneico subcutâneo de câncer de cólon CT26 em camundongos fêmeas BALB/c Solução de Volume de Frequência Nível de Dose Via de Grupo N Tratamento Dosagem dosagem de Horário (mg/kg) dosagem (μg/μL) (μL/g) dosagem 1 8 Veículo N/A N/A 10 p.o. QD Dia 1- 7 QD Dia 1- 7 2 8 Veículo N/A N/A 10 p.o.

Dia 1- 7 3 8 Debio 1143 100 10 10 p.o. QD QD Dia 1- 7 4 8 Debio 1143 100 10 10 p.o.

QD Dia 1- 7 5 8 Debio 1143 100 10 10 p.o.

p.o .: oralmente; i.p.: intraperitonealmente; QD: diariamente; BIW: duas vezes por semana; semanas: semanas.

Tabela 3b. Plano de tratamento continuado do modelo singeneico de cólon CT26 subcutâneo em camundongos BALB/c fêmeas Nível de Solução de Volume de Frequência Dosagem Dosagem Via de Grupo N Tratamento Dose de Horário Dosagem (mg/kg) (μg/μL) (μL/g) Dosagem 1 8 Veículo N/A N/A 10 p.o. QD Apartir do Dia 8 2 8 Anti-PD-1 10 1 10 i.p. BIW Apartir do Dia 8 3 8 Veículo N/A N/A 10 p.o. QD Apartir do Dia 8 4 8 Anti-PD-1 10 1 10 i.p. BIW Apartir do Dia 8 Debio 1143 100 10 10 p.o. QD Apartir do Dia 8 5 8 Anti-PD-1 10 1 10 i.p. BIW Apartir do Dia 8 p.o .: oralmente; i.p .: intraperitonealmente; QD: diariamente; BIW: duas vezes por semana; semanas: semanas. Escopo e Equivalência

[00114] A recitação de faixas de valores aqui contidas é meramente pretendida servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa, a menos que de outra maneira indicado aqui, e cada valor separado é incorporado à especificação como se fosse aqui recitado individualmente. A menos que de outra maneira declarado, todos os valores exatos fornecidos aqui são representativos dos valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exatos exemplares fornecidos com respeito a um fator ou medida específico podem ser considerados para da mesma forma fornecer uma medida aproximada correspondente, modificada por "cerca de", onde apropriado)

[00115] O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui fornecido destina-se apenas a iluminar melhor a invenção e não apresenta uma limitação no escopo da invenção, a menos que de outra maneira indicado.

[00116] A citação e incorporação dos documentos de patentes aqui é feita apenas por conveniência e não reflete nenhuma visão da validade, patenteabilidade e/ou aplicabilidade de tais documentos de patentes. A descrição aqui descrita de qualquer aspecto ou modalidade da invenção usando termos tal como referência a um elemento ou elementos destina-se a fornecer suporte para um aspecto ou modalidade similar da invenção que "consiste em", "consiste essencialmente em" ou "substancialmente compreende" esse elemento ou elementos em particular, a menos que de outra maneira indicado ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita como compreendendo um elemento específico deve ser entendida como da mesma forma descrevendo uma composição que consiste nesse elemento, a menos que de outra maneira declarado ou ou claramente contradito pelo contexto).

[00117] Esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objetivo recitado nos aspectos ou reivindicações aqui apresentadas na extensão máxima permitida pela lei aplicável.

[00118] Todas as publicações e documentos de patentes citados nesta especificação estão aqui incorporados por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou documento de patente individual fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Inibidor de antagonista da proteína da apoptose (IAP) para uso em um método de tratamento de câncer em um ser humano, no qual o método caracterizado pelo fato de que compreende: (i) administrar o antagonista de IAP durante um período de indução, em que a duração do período de indução é selecionada a partir da faixa de 1 a 48 dias antes da primeira administração de uma molécula anti-PD-1; seguido por (ii) administrar uma molécula anti-PD-1 após o final do período de indução.

2. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano é administrado com o antagonista de IAP durante um período de indução de 1 a 28 dias, seguido pela administração da molécula anti- PD-1.

3. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano é administrado com o antagonista de IAP durante um período de indução de 5 a 28 dias, seguido pela administração da molécula anti-PD-1.

4. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o antagonista de IAP não é administrado em um ou mais dias durante o período de indução.

5. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de IAP é continuada após o início da administração com a molécula anti-PD-1; ou outro antagonista de IAP é administrado concomitantemente com a molécula anti-PD-1.

6. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é conhecido por responder ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 em 10% ou mais dos pacientes tratados.

7. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer urotelial, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores altos de instabilidade de microssatélites (MSI) do sítio primário agnóstico ou cancêr de rins.

8. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer com uma taxa de resposta ao tratamento com uma molécula anti-PD-1 de 10% ou menos, preferencialmente 5% ou menos.

9. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas, câncer colorretal, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, hepatocarcinoma ou câncer de ovário.

10. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer foi avaliado como sendo pouco imunogênico.

11. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida avaliação consiste em uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente colhida antes do período de indução e uma descoberta de que a presença do marcador, nível de expressão ou pontuação derivada falha em um limite predeterminado.

12. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o marcador é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunológicas.

13. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o marcador é linfócito de infiltração de tumor, preferencialmente células CD8+, ou carga de mutação de tumor.

14. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de IAP durante um período de indução é continuada até que o câncer seja avaliado como tendo alta imunogenicidade.

15. Antagonista de IAP para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida avaliação consiste em uma análise de um marcador de imunogenicidade na amostra biológica de um paciente colhida após o período de indução e uma constatação de que a presença do marcador, nível de expressão ou pontuação derivada excede um limite predeterminado.

16. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o marcador é PD-L1 expresso em células cancerígenas e/ou células imunológicas.

17. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o marcador é linfócito de infiltração de tumor, preferencialmente células CD8+, ou carga de mutação de tumor.

18. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13 e 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a amostra biológica é um tumor ou biópsia líquida.

19. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a molécula anti-PD-1 é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001, IBI-308, Cemiplimabe, Camrelizumabe, BGB-A317, BCD -100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012,

LZM-009, GLS-010, Genolimzumabe, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, milamolécula de inibidor de PD-L1, BMS- 936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 ou CA-170.

20. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a molécula anti-PD-1 é Nivolumabe, Pembrolizumabe, Atezolizumabe, Durvalumabe, Avelumabe, PDR001 ou BI 754091.

21. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a molécula anti-PD-1 é um anticorpo contra PD-1 ou PD-L1.

22. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração da molécula anti-PD-1 é combinada com uma ou mais outras terapias contra o câncer, incluindo outra imunoterapia, radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia, vírus oncolíticos, terapias antiangiogênicas e/ou terapias direcionadas ao câncer.

23. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o antagonista de IAP é um segundo ativador derivado da mitocôndria de mimético de caspases (SMAC).

24. Antagonista de IAP para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o antagonista de IAP administrado durante o período de indução é Debio 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/Birinapant, HGS -1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 ou APG-1387, preferencialmente, o antagonista de IAP é Debio 1143, LCL161 ou Biranapant.

25. Antagonista de IAP para uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o antagonista de IAP é Debio 1143.