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BR112020005045A2 - beta-hidroxietilaminas de fluorofenila e seu uso no tratamento de hiperglicemia - Google Patents

beta-hidroxietilaminas de fluorofenila e seu uso no tratamento de hiperglicemia Download PDF

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BR112020005045A2
BR112020005045A2 BR112020005045-8A BR112020005045A BR112020005045A2 BR 112020005045 A2 BR112020005045 A2 BR 112020005045A2 BR 112020005045 A BR112020005045 A BR 112020005045A BR 112020005045 A2 BR112020005045 A2 BR 112020005045A2
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Benjamin Pelcman
Tore Bengtsson
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Atrogi Ab
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Abstract

Trata-se de um composto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n, m, X, R1, R2 e R3 possuem significados conforme definidos no reltório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “BETA-
HIDROXIETILAMINAS DE FLUOROFENILA E SEU USO NO TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a novos compostos e composições e a seu uso no tratamento de hiperglicemia e distúrbios caracterizados por hiperglicemia, como diabetes tipo 2. Em particular, a invenção se refere a novos compostos, composições e métodos para o tratamento de afecções como diabetes tipo 2 através da ativação do receptor β2-adrenérgico. É importante ressaltar que esses compostos têm um perfil de efeito colateral benéfico, pois não exercem seu efeito através da liberação significativa de AMPc.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente neste relatório descritivo não deve ser necessariamente interpretada como um reconhecimento de que o documento é parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum.
[0003] Hiperglicemia ou alto nível de açúcar no sangue é uma afecção na qual circula uma quantidade excessiva de glicose no plasma sanguíneo. Se não for tratada, a hiperglicemia pode ser um problema sério, potencialmente evoluindo para condições com risco de vida,
como a cetoacidose. Por exemplo, a hiperglicemia crônica pode causar lesões no coração e está fortemente associada a ataques cardíacos e morte em indivíduos sem doença cardíaca coronária ou histórico de insuficiência cardíaca.
Existem várias causas de hiperglicemia, incluindo diabetes e resistência severa à insulina.
[0004] A resistência severa à insulina (SIR) é uma condição em que a patente experimenta níveis muito baixos de resposta à insulina (ou, em casos extremos, nenhuma resposta à insulina). Existem várias síndromes caracterizadas por SIR, incluindo síndrome de Rabson- Mendenhall, síndrome de Donohue (hanseníase), síndromes tipo A e tipo B de resistência à insulina, síndrome HAIR- AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia. A maioria dessas condições tem causas genéticas, como mutações no gene do receptor de insulina. Foi relatado que a prevalência da síndrome de Donohue, síndrome de Rabson- Mendenhall e síndrome do tipo A de resistência à insulina varia de cerca de 50 casos relatados a 1 em 100.000. No entanto, como algumas doenças são graves e extremamente raras, é provável que muitos pacientes não sejam diagnosticados antes de morrerem, principalmente em áreas menos desenvolvidas do mundo. Assim, é difícil avaliar o número exato de pacientes com essas síndromes.
[0005] O padrão atual para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com SIR é uma dieta controlada, suplementada com medicamentos que afetam a sensibilidade do receptor de insulina, como metformina ou suplemento de insulina. No entanto, particularmente para distúrbios causados por mutações no gene do receptor de insulina, esse tratamento não é suficientemente eficaz e acaba sendo malsucedido.
[0006] O diabetes compreende duas doenças distintas, tipo 1 (ou diabetes dependente de insulina) e tipo 2 (diabetes independente de insulina), ambas envolvendo o mau funcionamento da homeostase da glicose. O diabetes tipo 2 afeta mais de 400 milhões de pessoas no mundo e o número está aumentando rapidamente. As complicações do diabetes tipo 2 incluem problemas cardiovasculares graves, insuficiência renal, neuropatia periférica, cegueira e, nas fases posteriores da doença, até perda de membros e, finalmente, morte. O diabetes tipo 2 é caracterizado pela resistência à insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo, e atualmente não há cura definitiva. A maioria dos tratamentos usados hoje está focada em remediar a sinalização de insulina disfuncional ou inibir a produção de glicose no fígado, mas muitos desses tratamentos apresentam várias desvantagens e efeitos colaterais. Existe, portanto, um grande interesse em identificar novas formas independentes de insulina para tratar o diabetes tipo 2.
[0007] Na diabetes tipo 2, a via de sinalização da insulina é embotada nos tecidos periféricos, como tecido adiposo e músculo esquelético. Os métodos para o tratamento do diabetes tipo 2 incluem tipicamente mudanças no estilo de vida, bem como injeções de insulina ou medicamentos orais para regular a homeostase da glicose.
Pessoas com diabetes tipo 2 nos estágios mais avançados da doença desenvolvem 'insuficiência de células beta', isto é, a incapacidade do pâncreas de liberar insulina em resposta a altos níveis de glicose no sangue. Nos estágios posteriores da doença, os pacientes geralmente precisam de injeções de insulina em combinação com medicamentos orais para controlar o diabetes. Além disso, os medicamentos mais comuns têm efeitos colaterais, incluindo regulação negativa ou dessensibilização da via da insulina e/ou promoção da incorporação de lipídios no tecido adiposo, fígado e músculo esquelético. Existe, portanto, um grande interesse em identificar novas maneiras de tratar doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 que não incluem esses efeitos colaterais.
[0008] Após uma refeição, níveis aumentados de glicose no sangue estimulam a liberação de insulina pelo pâncreas. A insulina medeia a normalização dos níveis de glicose no sangue. Efeitos importantes da insulina no metabolismo da glicose incluem a facilitação da captação de glicose no músculo esquelético e nos adipócitos e um aumento no armazenamento de glicogênio no fígado. O músculo esquelético e os adipócitos são responsáveis pela captação e utilização de glicose mediada por insulina no estado alimentado, tornando-os locais muito importantes para o metabolismo da glicose.
[0009] A via de sinalização a jusante do receptor de insulina tem sido difícil de entender em detalhes. Em resumo, o controle da captação de glicose pela insulina envolve a ativação do receptor de insulina (IR), do substrato do receptor de insulina (IRS), da fosfoinositida 3-cinase (PI3K) e, portanto, da estimulação do fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato (PIP3), o alvo mamífero da rapamicina (também chamado alvo mecanicista da rapamicina, mTOR), Akt/PKB (Akt) e TBC1D4 (AS160), levando à translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática. A ativação do Akt é considerada necessária para a translocação do GLUT4.
[00010] Deve-se observar que os músculos esqueléticos constituem uma parte importante do peso corporal dos mamíferos e têm um papel vital na regulação do metabolismo sistêmico da glicose, sendo responsáveis por até 85% do descarte de glicose no corpo todo. A captação de glicose nos músculos esqueléticos é regulada por vários sinais intracelulares e extracelulares. A insulina é o mediador mais bem estudado, mas também existem outros. Por exemplo, a quinase ativada por AMP (AMPK) funciona como um sensor de energia na célula, o que pode aumentar a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos. Devido à grande influência que os músculos esqueléticos exercem sobre a homeostase da glicose, é plausível a existência de mecanismos adicionais. À luz do aumento da prevalência de diabetes tipo 2, é de grande interesse encontrar e caracterizar novos mecanismos independentes de insulina para aumentar a captação de glicose nas células musculares.
[00011] Os níveis de glicose no sangue podem ser regulados tanto pela insulina quanto pelas catecolaminas, mas são liberados no organismo em resposta a diferentes estímulos. Enquanto a insulina é liberada em resposta ao aumento dos níveis de açúcar no sangue (por exemplo, após uma refeição), epinefrina e noradrenalina são liberadas em resposta a vários estímulos internos e externos, como exercícios, emoções e estresse, e também para manter a homeostase tecidual. A insulina é um hormônio anabólico que estimula muitos processos envolvidos no crescimento, incluindo a captação de glicose, glicogênio e formação de triglicerídeos, enquanto as catecolaminas são principalmente catabólicas.
[00012] Embora a insulina e as catecolaminas tenham normalmente efeitos opostos, foi demonstrado que eles têm ações semelhantes na captação de glicose no músculo esquelético (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). Em particular, foi relatado que as catecolaminas estimulam a captação de glicose por meio de receptores adrenérgicos (Nevzorova et al., Br. J.
Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) para fornecer músculo células com um substrato rico em energia. Assim, é provável que em mamíferos, incluindo humanos, os sistemas adrenérgico e de insulina possam trabalhar independentemente para regular as necessidades energéticas do músculo esquelético em diferentes situações. Como a insulina também estimula muitos processos anabólicos, incluindo alguns que promovem efeitos indesejados, como estimulação da incorporação de lipídios nos tecidos, levando a, por exemplo, obesidade, seria benéfico ser capaz de estimular a captação de glicose por outros meios; por exemplo, por estimulação dos receptores adrenérgicos (ARs).
[00013] Todos os ARs são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) localizados na membrana celular e caracterizados por um N-terminal extracelular, seguido por sete α-hélices transmembranares (TM-1 a TM-7) conectadas por três alças intracelulares (IL-1 a IL-3) e três alças extracelulares (EL-1 a EL-3) e, finalmente, um C-terminal intracelular. Existem três classes diferentes de RA, com padrões de expressão e perfis farmacológicos distintos: α1-, α2- e β-ARs. Os α1-ARs compreendem os subtipos α1A, α1B e α1D enquanto α2-ARs são divididos em α2A, α2B e α2C. Os β- ARs também são divididos nos subtipos β1, β2 e β3, dos quais β2-AR é a principal isoforma nas células musculares esqueléticas. ARs são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que sinalizam através de mensageiros secundários clássicos, como adenosina monofosfato cíclico (cAMP) e fosfolipase C (PLC).
[00014] Muitos efeitos que ocorrem a jusante dos ARs nos músculos esqueléticos foram atribuídos à sinalização secundária clássica de mensageiros, como aumento dos níveis de AMPc, atividade da CLP e níveis de cálcio. A estimulação envolvendo os mensageiros secundários clássicos tem muitos efeitos em diferentes tecidos. Por exemplo, aumenta a frequência cardíaca, o fluxo sanguíneo, o fluxo de ar nos pulmões e a liberação de glicose no fígado, o que pode ser prejudicial ou pode ser considerado como efeitos colaterais indesejados se a estimulação dos RAs for considerada um tratamento para diabetes tipo 2. Os efeitos adversos dos agonistas clássicos do AR são, por exemplo, taquicardia, palpitações, tremores, suores, agitação e aumento dos níveis de glicose no sangue (produção de glicose no fígado). Seria, portanto, benéfico poder ativar os ARs sem ativar esses mensageiros secundários clássicos, como o cAMP, para aumentar a captação de glicose nos tecidos periféricos sem estimular os efeitos colaterais indesejados.
[00015] A captação de glicose é estimulada principalmente por transportadores facilitadores de glicose (GLUT) que mediam a captação de glicose na maioria das células. GLUTs são proteínas transportadoras que mediam o transporte de glicose e/ou frutose sobre a membrana plasmática no gradiente de concentração. Existem catorze membros conhecidos da família GLUT, denominados GLUT1-14, divididos em três classes (Classe I, Classe II e Classe III), dependendo da especificidade do substrato e da expressão do tecido. GLUT1 e GLUT4 são as isoformas mais intensamente estudadas e, juntamente com GLUT2 e GLUT3, pertencem à Classe I, que transporta principalmente glicose (em contraste com a Classe II, que também transporta frutose). GLUT1 é onipresente e é responsável pelo transporte basal de glicose. O GLUT4 é expresso apenas em tecidos periféricos, como músculo esquelético, músculo cardíaco e tecido adiposo. Também foi relatado que
GLUT4 é expresso em, por exemplo, cérebro, rim e fígado.
GLUT4 é a principal isoforma envolvida na captação de glicose estimulada pela insulina. O mecanismo pelo qual a sinalização da insulina aumenta a captação de glicose é principalmente via translocação de GLUT4 do armazenamento intracelular para a membrana plasmática. Sabe-se que a translocação de GLUT4 é induzida pela estimulação do receptor β2-adrenérgico.
[00016] Assim, um possível tratamento de uma afecção que envolva desregulação da homeostase da glicose ou captação de glicose em mamíferos, como diabetes tipo 2, envolveria a ativação do receptor β2-adrenérgico, levando à translocação de GLUT4 para a membrana plasmática e a promoção da captação de glicose no músculo esquelético, levando à normalização da homeostase da glicose no corpo todo. Além disso, será vantajoso se o tratamento não envolver sinalização através de AMPc, pois isso levaria a um perfil de efeito colateral favorável.
[00017] Verificou-se que o vasodilatador 4-(2- (butilamino)-1-hidroxietil)fenol, usado no tratamento de distúrbios vasculares periféricos, inicialmente aumenta o açúcar no sangue e é contraindicado no diabetes e no pré- diabetes (ver Unger H., Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[00018] Constatou-se surpreendentemente que certas β-hidroxietilaminas substituídas por flúor agindo como agonistas no receptor β2-adrenérgico aumentam a captação de glicose no músculo esquelético.
[00019] Além disso, constatou-se que esse efeito não é mediado pela liberação significativa de AMPc, de modo que muitos dos efeitos colaterais descritos com os agonistas β2-adrenérgicos tradicionais (por exemplo, taquicardia, palpitação, tremor, suores, agitação e outros) possam ser reduzidos.
[00020] O uso de tais compostos na medicina representa uma estratégia promissora para o tratamento de afecções caracterizadas por altos níveis de açúcar no sangue (por exemplo, hiperglicemia), como o diabetes tipo
2.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00021] Em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula I (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 representa C4-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo;
R2 e R3 representam, cada um, independentemente, H ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo;
ou R2 e R3 podem ser ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo e alquila
C1 opcionalmente substituído por um ou mais halos;
cada X representa, independentemente, Cl, Br, Ra,
-CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe ou -
S(O)qN(Rf)Rg;
Ra representa C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de G;
cada Rb , Rc , Rd , Re , Rf e Rg representa independentemente H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de G;
ou, alternativamente, qualquer um dos Rb e Rc e/ou
Rf e Rg pode ser ligado para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel de 4 a
6 membros que contém opcionalmente outro heteroátomo e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de halo,
C1-3 alquila opcionalmente substituídos por um ou mais halos e =O; G representa halo, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -S(O)qN(Re1)Rf1 ou =O; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 e Rf1 representa, independentemente, H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; ou, alternativamente, qualquer um dos Ra1 e Rb1 e/ou Re1 e Rf1 podem ser ligados entre si para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel de 4 a 6 membros que contém opcionalmente outro heteroátomo e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de halo, C1-3 alquila opcionalmente substituídos por um ou mais halos e =O; m representa 1 a 5; n representa 0 a 4; com a condição de que a soma de m e n seja igual ou inferior a 5; cada p represente independentemente 0, 1 ou 2; e cada q represente independentemente 1 ou 2; sendo que esses compostos (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser aqui chamados de "compostos da invenção".
[00022] Para evitar dúvidas, o versado na técnica compreenderá que as referências aqui feitas a compostos de aspectos particulares da invenção (como o primeiro aspecto da invenção, por exemplo, compostos de fórmula I) incluirão referências a todas as modalidades e características particulares da mesma, sendo que essas modalidades e características particulares podem ser interpretadas em combinação para formar outras modalidades.
[00023] Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado como normalmente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence.
[00024] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo por reação de um ácido livre ou uma forma de base livre de um composto da invenção com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio em que o sal é insolúvel, seguido da remoção do referido solvente ou do referido meio, utilizando técnicas padrão (por exemplo, sob vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais podem também ser preparados por troca de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal com outro contraíon, por exemplo, utilizando-se uma resina de permuta iônica adequada.
[00025] Sais de adição de ácido particulares que podem ser mencionados incluem sais de carboxilato (por exemplo, sais de formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, α- hidroxibutirato, lactato, tartarato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxi-benzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximamalato, hipurato, ftalato ou tereftalato), sais halogenados (sais de cloreto, brometo ou iodeto), sulfonato (por exemplo, benzenossulfonato, metil-, bromo- ou cloro-benzeno-sulfonato, xilenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, hidroxi-etanossulfonato, 1- ou 2- naftaleno-sulfonato ou sais 1,5-naftaleno-dissulfonato) ou sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di- hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato ou sais de nitrato e semelhantes.
[00026] Sais de adição de base particulares que podem ser mencionados incluem sais formados com metais alcalinos (tais como sais Na e K), metais alcalinoterrosos (tais como sais Mg e Ca), bases orgânicas (tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina e lisina) e bases inorgânicas (como amônia e hidróxido de alumínio). Mais particularmente, os sais de adição de base que podem ser mencionados incluem Mg, Ca e, mais particularmente, sais de K e Na.
[00027] Para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem existir como sólidos e, assim, o escopo da invenção inclui todas as suas formas amorfas, cristalinas e parte cristalinas, e podem também existir como óleos.
Quando os compostos da invenção existem nas formas cristalina e parte cristalina, tais formas podem incluir solvatos, que estão incluídos no escopo da invenção. Os compostos da invenção podem também existir em solução.
[00028] Os compostos do primeiro aspecto da invenção podem conter ligações duplas e podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) sobre cada ligação dupla individual. Todos esses isômeros e suas misturas estão incluídos no escopo da invenção.
[00029] Os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e suas misturas estão incluídas no escopo da invenção.
[00030] Os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isômeros ópticos e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os vários estereoisômeros (isto é, enantiômeros) podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra mistura dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos desejados podem ser obtidos de materiais de partida opticamente ativos apropriados sob condições que não causam racemização ou epimerização (isto é, um método de 'pool quiral'), por reação do material de partida apropriado com um 'auxiliar quiral' que pode ser posteriormente removido em um estágio adequado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica); por exemplo, com um ácido homociral seguido de separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral apropriado ou catalisador quiral, tudo sob condições conhecidas pelo versado na técnica. Todos os estereoisômeros e suas misturas estão incluídos no escopo da invenção.
[00031] Como aqui utilizado, as referências aos grupos halo e/ou halogênio se referem cada um independentemente a fluoro, cloro, bromo e iodo (por exemplo, fluoro (F) e cloro (Cl)).
[00032] A menos que especificado de outra forma, os grupos C1-z alquila (em que z é o limite superior do intervalo) aqui definidos podem ser de cadeia linear ou, quando houver um número suficiente (ou seja, no mínimo três) de átomos de carbono, podem ser de cadeia ramificada e/ou cíclica (formando assim um grupo C3-z-cicloalquila).
Quando existe um número suficiente (ou seja, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, esses grupos também podem ser cíclicos. Grupos alquila cíclicos que podem ser mencionados incluem ciclopropilmetila e ciclo-hexiletila.
Quando existe um número suficiente de átomos de carbono, esses grupos também podem ser multicíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos) ou espirocíclicos. Esses grupos alquila também podem estar saturados ou, quando houver um número suficiente (ou seja, no mínimo dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo C2-z alquenila ou C2-z alquinila). Grupos alquila particulares que podem ser mencionados incluem grupos alquila saturados.
[00033] Para evitar dúvidas, como usado aqui, as referências a heteroátomos terão seu significado normal, como entendido por um versado na técnica na técnica.
Heteroátomos particulares que podem ser mencionados incluem fósforo, selênio, telúrio, silício, boro, oxigênio, nitrogênio e enxofre (por exemplo, oxigênio, nitrogênio e enxofre).
[00034] Para evitar dúvidas, as referências a grupos policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos) (por exemplo, quando empregados no contexto de grupos cicloalquila) se referem a sistemas de anéis em que pelo menos duas cisões seriam necessárias para converter esses anéis em uma cadeia linear, com o número mínimo de cisões correspondente ao número de anéis definido (por exemplo, o termo bicíclico pode indicar que um mínimo de duas cisões seria necessário para converter os anéis em uma cadeia reta). Para evitar dúvidas, o termo bicíclico (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos alquila) pode se referir a grupos nos quais o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes do primeiro anel e também pode se referir a grupos nos quais dois átomos não adjacentes estão ligados por um grupo alquileno, que grupos posteriores podem ser chamados de ponte.
[00035] A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos aos aqui citados, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como aqui especificado estão contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção. Assim, os compostos da invenção também incluem compostos deuterados, ou seja, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos pelo isótopo de hidrogênio deutério.
[00036] Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade de dois ou mais substituintes em um composto da invenção possa ser a mesma, as identidades reais dos respectivos substituintes não são de forma alguma interdependentes. Por exemplo, na situação em que dois ou mais grupos X estão presentes, esses grupos X podem ser iguais ou diferentes. Da mesma forma, quando dois ou mais grupos X estão presentes e cada um representa halo, os grupos halo em questão podem ser iguais ou diferentes. Da mesma forma, quando mais do que um Ra está presente e cada um representa independentemente C1-6 alquila substituída por um ou mais grupo G, as identidades de cada G são em nenhuma maneira interdependente.
[00037] O versado na técnica observará que os compostos da invenção que são o objeto desta invenção incluem aqueles que são estáveis. Ou seja, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver ao isolamento, por exemplo, a partir de uma mistura de reação, até um grau de pureza útil.
[00038] Todas as modalidades da invenção e características particulares mencionadas aqui podem ser tomadas isoladamente ou em combinação com quaisquer outras modalidades e/ou características particulares mencionadas aqui (descrevendo, portanto, modalidades mais particulares e características particulares conforme divulgadas neste documento) sem se afastar da divulgação da invenção.
[00039] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C4-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halo, tal como C4-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo.
[00040] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C4-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C4-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[00041] Em modalidades mais particulares, R1 representa C4-10 alquila, tal como C4-8 alquila.
[00042] De acordo com outras modalidades, R1 representa C4-7 alquila (por exemplo, C4-5 alquila). Por exemplo, R1 pode representar C4 alquila (por exemplo,
linear C4 alquila) ou C5 alquila (por exemplo, alquila ramificada C5).
[00043] Em certas modalidades, em que R1 representa C4-12 alquila (por exemplo, C4-7 alquila, tal como C4-5 alquila), o carbono ligado ao grupo -NH- essencial é não ramificado, por exemplo, representado por uma porção -CH2-.
[00044] Em modalidades alternativas, em que R1 representa C4-12 alquila (por exemplo, C4-7 alquila, tal como C4-5 alquila), o carbono ligado ao grupo -NH- essencial é ramificado, por exemplo representado por uma porção -CH(CH3)-.
[00045] Em particular grupos R1 que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais o grupo alquila (por exemplo, o alquila C4-10, como C4-8 alquila) é linear (por exemplo, n-butila, n-hexila ou n-octila).
[00046] Certos grupos R1 adicionais que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais o grupo alquila (por exemplo, C4-10 alquila, como C4-8 alquila ou, em particular, C4-6 alquila) é linear (por exemplo, n-butila, n-hexila ou n-octila, como n-butila), ramificado (por exemplo, t- butila, neopentila ou 2-metil-pentanila) ou cíclico/cíclico parcial (por exemplo, metilciclobutila ou metilciclopropila).
[00047] Ainda mais particularmente, grupos R1 que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais o grupo alquila representa C4-12 alquila (por exemplo, C4-7 alquila, tal como C4-5 alquila) em que o carbono ligado ao grupo - NH- essencial é substituído por um substituinte, por exemplo representado por um grupo -CH(R4) -porção, em que R4 representa C1-2 alquila (por exemplo, metila), por exemplo, em que R1 representa 2-pentila.
[00048] Em certas modalidades, R1 representa um grupo n-butila, terc-butila ou 2-pentila.
[00049] Em certas modalidades, R1 representa 2- pentila.
[00050] De acordo com outras modalidades que podem ser mencionadas, R1 representa um grupo n-butila, terc- butila, 2-pentila, 2-metil-pent-2-ila, 1-ciclobutila metila, 1-metilciclopropila ou neopentila.
[00051] Em modalidades particulares, R1 não representa terc-butila.
[00052] Para que não restem dúvidas, em certas modalidades R1 representa terc-butila.
[00053] Em modalidades particulares, R1 representa um grupo de estrutura (ou seja, subestrutura) em que: cada um dentre Rx, RY e RZ representa,
independentemente, H ou C1-11 alquila (por exemplo, C1 alquila) opcionalmente substituída por um ou mais F; ou, alternativamente, Rx e Rz são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel com 4 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais F.
[00054] Como aqui utilizado, o versado na técnica compreenderá que as ligações que terminam com representam o ponto de ligação (por exemplo, ao átomo de N essencial nos compostos de fórmula I, incluindo todas as suas modalidades).
[00055] Para evitar dúvidas, o versado na técnica irá entender que, quando R1 é representado pelos grupos de rolamento subestrutura Rx, RY e RZ, a soma total de átomos de carbono apresentado nos grupos Rx, RY e RZ, juntos com o carbono ao qual estão ligados, não podem exceder as presentes nos grupos R1 correspondentes, tal como aqui definido (incluindo todas as suas modalidades).
[00056] Para evitar dúvidas, os grupos que fazem parte das estruturas que representam R1 (por exemplo, Rx, RY e Rz, e o carbono ao qual estão ligados) pode ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido para o símbolo R1.
[00057] De acordo com outras modalidades particulares, R1 pode representar em que cada um dentre Rx, RY e Rz representa, independentemente, H ou C1-11 alquila, conforme apropriado.
[00058] Em modalidades mais particulares, R1 pode representar em que Rx e Rz representam, cada um, independentemente, H ou C1-11 alquila, como apropriado (por exemplo, n-propila). Em modalidades particulares, quando Rx e Rz não são H, eles podem ser iguais.
[00059] Em modalidades alternativas, quando Rx e Rz não são H, eles podem ser diferentes (por exemplo, Rx pode ser propila e Rz de metila, ou seja, R1 pode ser 2- pentila).
[00060] Em tais casos, o versado na técnica reconhecerá que o carbono Rx e Rz é um estereocentro e, por conseguinte, R1 pode ser descrito como ou
[00061] O versado na técnica compreenderá que como o estereocentro pode ser referido como estando em ambos os enantiômeros (R) ou configuração (S), dependendo se Rx ou Rz é atribuída uma prioridade mais elevada (de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog, como entendido pelos especialistas na arte).
[00062] Em particular, tais modalidades, Rx e Rz podem representar cada um, independentemente, C1-11 alquila, em que Rx é um grupo alquila maior (isto é, tem um número maior de átomos de carbonos que formam o referido grupo alquila) que Rz. Por exemplo, em tais modalidades, Rz pode representar C1-2 alquila e Rx pode representar C3-10 alquila.
[00063] Em particular, em tais modalidades, R1 é um grupo de estrutura tal como em que Rz pode representar C1-2 alquila e Rx pode representar C3-8 alquila.
[00064] Em particular, em tais modalidades: Rz representa metila; e/ou (por exemplo, e) Rx representa um grupo n-propila.
[00065] Em tais modalidades alternativas, o símbolo R1 representa um grupo de estrutura tal como em que Rz pode representar C1-2 alquila e
Rx pode representar C3-8 alquila.
[00066] Em particular, em tais modalidades alternativas: Rz representa metila; e/ou (por exemplo, e) Rx representa um grupo n-propila.
[00067] De acordo com outras modalidades alternativas, R1 pode representar em que Rx representa H ou C3-9 alquila, tal como n- propila (ou seja, R1 pode ser n-butila).
[00068] O versado na técnica compreenderá que os prefixos "n-", "sec-" e “terc-" quando aplicados a grupos alquila indicam os termos "normal ", "secundário" e "terciário". O termo "normal " indica um grupo alquila linear em que o ponto de ligação do grupo ao restante de uma molécula é através de um átomo de carbono no final da cadeia de carbono e, portanto, esse átomo de carbono está ligado a um outro átomo de carbono. O termo "secundário " indica que o ponto de ligação do restante da molécula ao grupo alquila é através de um átomo de carbono adjacente ao final da cadeia de carbono e, portanto, esse carbono está ligado a outros dois átomos de carbono. O termo "terciário " indica que o ponto de ligação do grupo alquila ao restante de uma molécula é através de um átomo de carbono que está ligado a outros três átomos de carbono.
[00069] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, cada R2 e R3 representa independentemente H ou C1-2 alquila (por exemplo metila).
[00070] De acordo com outras modalidades do primeiro aspecto da invenção, cada R2 e R3 representa independentemente H, metila ou etila (por exemplo metila).
[00071] Em modalidades mais particulares, R2 representa H e R3 representa H ou metila.
[00072] Em ainda modalidades mais particulares, cada um dentre R2 e R3 representa H.
[00073] Em certas modalidades dos compostos da invenção, m representa 1, 2 ou 3. Por exemplo, m pode representar 1 ou 2.
[00074] Em certas modalidades dos compostos da invenção, quando m representa 3, os átomos de F estão localizados nas posições 2-, 3- e 4- ou nas posições 3-, 4-, 5.
[00075] Em certas modalidades dos compostos da invenção, quando m representa 2, os átomos de F estão localizados nas posições 2 e 4, ou nas posições 3 e 4 ou nas posições 3 e 5 (por exemplo, nas posições 3 e 4).
[00076] Em outras modalidades, quando m representa 2, os átomos de F estão localizados nas posições 2 e 3, 2 e 4, ou nas posições 3 e 4 ou nas posições 3 e 5.
[00077] Em certas modalidades dos compostos da invenção, quando m representa 1, o átomo de F está localizado na posição 3- ou 4- (por exemplo, na posição 3).
[00078] Por exemplo, o versado na técnica entenderá que, em certas modalidades, quando m representa 2, os átomos de F estão localizados nas posições 3- e 4- e quando m representa 1, o átomo de F está localizado nas posições 3- ou 4- posição (por exemplo, na posição 3).
[00079] Em outras modalidades, quando m representa 1, o átomo F está localizado na posição 2-, 3- ou 4- (por exemplo, na posição 3).
[00080] Em certas modalidades dos compostos da invenção, em que n representa 0, 1, 2 ou 3, cada X representa, independentemente, Cl, Br, Ra, -CN, -N3, - N(Rb)Rc, -NO2 ou -ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e em que Rb, Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[00081] Por exemplo, cada X pode representar independentemente Cl, Br, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou - ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e Rb, Rc e Rd representam cada um independentemente H ou C 1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais F ou = O.
[00082] De acordo com outras modalidades, cada X pode representar independentemente Cl, Br, Ra, -CN, -N3, - N(Rb)Rc, -NO2 ou -ORd, em que R representa uma C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e Rb e Rc representam cada um independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O, e Rd representa H ou C1- 4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[00083] Em modalidades mais particulares, cada X representa, independentemente, Cl, Ra, -N(Rb)Rc, -CN ou - OH, em que Ra representa C1-4 alquila (por exemplo, C1-2 alquila), opcionalmente substituída por um ou mais F (por exemplo, Ra representa -CH3, -CHF2 ou -CF3 (por exemplo, - CF3)), e Rb e Rc representam, cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O (por exemplo Rc representa -C(O)CH3).
[00084] Em modalidades ainda mais particulares, cada X representa, independentemente, Cl, Ra, -N(Rb)Rc ou - OH, em que Ra representa C1-2 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F (por exemplo, Ra representa - CHF2 ou -CF3 (por exemplo, -CF3)), e Rb e Rc representam cada um independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O (por exemplo, Rc representa -C(O)CH3).
[00085] De acordo com outras modalidades particulares, cada X representa, independentemente, Cl, Ra, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3, ou -OH, em que Ra representa C1- 2 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[00086] Em ainda outras modalidades particulares, cada X representa, independentemente, Cl, -NH2, -NHC (O)CH3, -CF3, ou -OH. Em uma outra forma de realização, cada X representa independentemente -NH2, -NHC(O)CH3 ou OH, tal como NH2 ou NHC(O)CH3 (por exemplo, -NH2).
[00087] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, n representa 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1 ou 2, por exemplo, 1).
[00088] Em certas modalidades dos compostos da invenção, n representa 0, 1 ou 2 (por exemplo, 0 ou 1).
[00089] Em modalidades particulares dos compostos da invenção, n representa 1.
[00090] Em modalidades alternativas dos compostos da invenção, n representa 0.
[00091] Em certas modalidades, em que n representa 2, cada X representa, independentemente, Cl, -NH2, - NHC(O)CH3, -CF3, ou -OH. Em outras determinadas modalidades, em que n representa 2, cada X representa, independentemente, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH. Em tais modalidades, os grupos X podem estar localizados nas posições 2- e 3-, ou nas posições 2- e 4- ou 3- e 5- (por exemplo, posições 2- e 3-) do anel benzeno essencial.
[00092] Em certas modalidades, em que n representa 1, X representa Cl, Ra, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH em que Ra representa C1-2 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F (por exemplo, CF3). Em outras determinadas modalidades, em que n representa 1, X representa Cl, -NH2, -NHC(O)CH3 ou OH. Em modalidades particulares, em que n representa 1, X representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH. Em tais modalidades, o grupo X pode estar localizado na posição 3-, 4- ou 5- do anel benzeno essencial. Em outras modalidades, o grupo X também pode (ou em vez disso) estar localizado na posição 2- do anel benzeno essencial.
[00093] Em certas modalidades, em que n representa 1, X representa -NH2 ou -NHC(O)CH3 (por exemplo, -NH2). Em tais modalidades, o grupo X pode estar localizado nas posições 3- ou 4- do anel benzeno essencial. Em outras modalidades, o grupo X pode estar localizado na posição 2- ou 3- (por exemplo, a posição dois) do anel benzeno essencial.
[00094] Em certas modalidades, em que n representa 1, X representa -OH. Em tais modalidades, o grupo X pode estar localizado na posição 3-, 4- ou 5- do anel benzeno essencial. Em outras modalidades, o grupo X pode estar localizado na posição 2- ou 3- (por exemplo, na posição dois) do anel benzeno essencial.
[00095] Em certas modalidades que podem ser mencionadas, quando n representa 2 ou mais (isto é, mais do que um substituinte X está presente), não mais do que um X pode representar um grupo selecionado dentre -N(Rb)Rc e -ORd (particularmente em que Rb, Rc e Rd representam H).
[00096] Em outras modalidades: m representa 1 ou 2 (por exemplo, 1); n representa 1; X representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; particularmente onde os átomos de F estão localizados nas posições 2-, 3-, 4- ou 5- do anel benzeno essencial; e particularmente onde o grupo X está nas posições 3, 4 e 5 do anel benzeno essencial.
[00097] Em modalidades particulares que podem ser mencionadas, a soma de m e n não excede 2.
[00098] Em outras modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel benzeno essencial não é substituído nas posições 2-, 3-, 5- e 6-. Por exemplo, em certas modalidades, o anel de benzeno essencial não é substituído nas posições 5- e 6-.
[00099] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 1; o átomo F está localizado na posição 3- ou 4- (por exemplo, na posição 3-) do anel benzeno essencial; e n representa 0.
[000100] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 1; o átomo F está localizado na posição 3- do anel benzeno essencial; e n representa 1; X representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; e o grupo X está nas posições 4- ou 5- do anel benzeno essencial.
[000101] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 1; o átomo F está localizado na posição 4- do anel benzeno essencial; e n representa 1; X representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; e o grupo X está na posição 3- do anel benzeno essencial.
[000102] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 2; os átomos de F estão localizados nas posições 3- e 5- do anel benzeno essencial; e n representa 0.
[000103] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 2; os átomos de F estão localizados nas posições 3- e 4- do anel benzeno essencial; e n representa 0.
[000104] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção: m representa 2; os átomos de F estão localizados nas posições 2- e 4- do anel benzeno essencial; n representa 1; X representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; e o grupo X está na posição 3- do anel benzeno essencial.
[000105] Por exemplo, em uma modalidade específica do primeiro aspecto da invenção: R1 representa n-butila; R2 e R3 representam H; m representa 1; o átomo F está localizado na posição 4 do anel benzeno essencial; n representa 1; e X representa -NH2 e está na posição 3- sobre o grupo fenila ao qual está ligado.
[000106] Da mesma forma, em uma modalidade específica: R1 representa terc-butila; R2 e R3 representam H; m representa 1; e o átomo F está localizado na posição 3 do anel benzeno essencial.
[000107] Para evitar dúvidas, quando R1 representa um grupo n-butila, R2 e R3 representam H, m representa 1 e o átomo de F é na posição 4- do anel benzeno essencial, e n representa 1, X representa -NH2 e está na posição 3- no anel benzeno essencial, o composto de fórmula I pode ser representado como:
[000108] Em outras modalidades particulares dos compostos da invenção, o composto da fórmula I é um composto da fórmula IA (IA) em que R1, R2 e R3 são como aqui definidos (para evitar dúvidas, incluindo todas as suas modalidades), e Y1 , Y2 , Y3 , Y4 e Y5 representam, cada um,
independentemente, H, F ou X, em que X é como aqui definido (para evitar dúvidas, incluindo todas as suas modalidades), com a condição de que pelo menos um de Y1 a Y5 represente F.
[000109] Em certas modalidades, é fornecido um composto de fórmula IA, em que:Y1 e Y5 representam cada um independentemente H ou F; e
[000110] Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou - ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais F, e em que Rb , Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O,
[000111] com a condição de que pelo menos um de Y1 a Y5 represente F.
[000112] Em modalidades particulares, é proporcionado um composto de fórmula IA, em que Y1 e Y3 representa F (por exemplo em que Y2 representa X, tal como -NH2 ou -NHC(O)CH3, e Y4 e Y5 representam H).
[000113] De acordo com outras modalidades, é proporcionado um composto de fórmula IA, em que Y2 representa F (por exemplo, em que Y3 representa X, tais como -NH2, e Y1, Y4 e Y5 representa H, ou em que Y1, Y3, Y4 e Y5 representam H).
[000114] De acordo com outras modalidades, é proporcionado um composto de fórmula IA, em que ou Y2, Y3, Y2 e Y4, ou Y2 e Y3 representa F, e o restante de Y1 a Y5 representa H.
[000115] Em certas modalidades, é fornecido um composto de fórmula IA, em que um ou ambos (por exemplo, um) de Y2 ou Y3 representam um grupo selecionado dentre Cl, F e -OH (por exemplo, Cl ou F, como F), e o restante de Y1 a Y5 representa H.
[000116] Em modalidades particulares: Y1 e Y5 representam cada um H ou F; e Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, Ra, -CN, -N(Rb)Rc, ou -OH, em que Ra representa C1-2 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F (por exemplo, Ra pode representar -CH3, -CF3 ou - CHF2), e Rb e Rc representam, cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O (por exemplo, Rc podem representar -C(O)CH3), com a condição de que um ou dois de Y1 a Y5 represente F.
[000117] Em outras modalidades particulares: Y1 e Y5 representam cada um H; e Y2, Y3 e Y4 representam cada um independentemente H, F, -N(Rb)Rc, -CN ou -OH, em que Rb e Rc representam cada um independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O (por exemplo, Rc podem representar -
C(O)CH3), com a condição de que um ou dois de Y2, Y3 e Y4 representem F.
[000118] Em modalidades mais particulares: Y1 e Y5 representam cada um independentemente H ou F; e Y2, Y3 e Y4 representam cada um independentemente H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, com a condição de que um ou dois de Y2, Y3 e Y4 representem F.
[000119] Em modalidades alternativas: Y1 representa H ou F; Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, F, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou -ORd; em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, em que Rb, Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou = O; e Y5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
[000120] Em outras modalidades alternativas: Y1 representa H ou F; Y2, Y3 e Y4 representam cada um independentemente H, F, Cl, -N(Rb)Rc ou -OH, em que Rb e Rc representam cada um independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por = O.
Y5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
[000121] Em modalidades ainda mais particulares: Y1 representa H ou F; Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; e Y5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
[000122] Em modalidades ainda mais particulares: Y1, Y2 e Y5 representam cada um H; e Y3 e Y4 representam cada um independentemente H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
[000123] Em modalidades ainda mais particulares: Y1, Y2, Y3 e Y5 representa H; e Y4 representa F.
[000124] Em modalidades ainda mais particulares: Y1, Y2, Y4 e Y5 representa H; e Y3 representa F.
[000125] Em modalidades alternativas: Y1, Y3, Y4 e Y5 representa H; e Y2 representa F.
[000126] Em modalidades mais alternativas: Y1 e Y5 representam cada um H;
Y2 e Y4 representam cada um independentemente -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH e Y3 representa F.
[000127] Em ainda mais modalidades alternativas: Y1 e Y5 representam cada um H; Y2 e Y4 representam, cada um, independentemente, H ou F; e Y3 representa -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH.
[000128] Em certas modalidades: Y1 e Y3 representam cada um F; e Y2 representa -NH2 ou NHC(O)CH3; e Y4 e Y5 representam cada um H.
[000129] Em outras modalidades adicionais: Y1, Y3 e Y5 representa H; e Y2 e Y4 representam F.
[000130] Em alternativa certas modalidades: Y1, Y4 e Y5 representa H; e Y2 e Y3 representam F.
[000131] O versado na técnica vai entender que determinados grupos X (e as posições, o número dos mesmos, tais como podem correspondem de Y1 a Y5 grupos em compostos da fórmula IA) que podem ser mencionados incluem aqueles presentes nos exemplos aqui proporcionados.
[000132] Do mesmo modo, o versado na técnica irá entender que especial R1, R2 e R3 grupos que podem ser mencionados incluem aqueles presentes nos exemplos aqui proporcionados.
[000133] Por exemplo, em uma modalidade específica do primeiro aspecto da invenção: R1 representa n-butila ou ciclopropilmetila; R2 e R3 representam H; m representa 1; n representa 0; e o átomo de F está em posição 4- no grupo fenila ao qual está ligado (isto é, em um composto de fórmula IA, Y1, Y2, Y4 e Y5 representa H e Y3 representa -F).
[000134] Em um exemplo alternativo de uma modalidade específica do primeiro aspecto da invenção: R1 representa n-butila ou ciclopropilmetila; R2 e R3 representam H; m representa 1; n representa 0; e o átomo de F está em posição 3- sobre o grupo fenila ao qual está ligado (isto é, em um composto de fórmula IA, Y1, Y3, Y4 e Y5 representa H e Y2 representa - F).
[000135] Em um exemplo adicional de uma modalidade específica do primeiro aspecto da invenção: R1 representa t-butila; R2 e R3 representam H;
m representa 1; n representa 0; e o átomo de F está em posição 3- sobre o grupo fenila ao qual está ligado (isto é, em um composto de fórmula IA, Y1, Y3, Y4 e Y5 representa H e Y2 representa - F).
[000136] Compostos particulares do primeiro aspecto da invenção que podem ser mencionados incluem os compostos dos exemplos aqui fornecidos, e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, os compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem: 2-(butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol 2-(butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol N-(3-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida 1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000137] Compostos mais particulares da fórmula I incluem: 2-(butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol
2-(butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000138] Certos compostos particulares de fórmula I incluem: 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol N-(3-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida 1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000139] Certos compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem: 2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol 2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol 2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol 2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol 1-(4-Fluorofenil)-2-((pentan-2-il)amino)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000140] Outros compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem: 1-(3-Fluorofenil)-2-((2-metilpentan-2- il)amino)etan-1-ol
2-(terc-Butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol
2-(Butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol
2-(terc-Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol
2-(Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol
2-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-5-
fluorofenol
2-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-5-fluorofenol
1-(3-fluorofenil)-2-((1-
metilciclobutil)amino)etan-1-ol
1-(3-fluorofenil)-2-((1-metilciclopropil)amino)
etan-1-ol
5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)-2-
fluorofenol
5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-2-
fluorofenol
3-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-
1-ol
1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
1-(3-Fluorofenil)-2-(neopentilamino)etan-1-ol
1-(3-fluorofenil)-2-((1-
(trifluorometil)ciclopropil)amino)etan-1-ol
1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(terc-
butilamino)etan-1-ol
2-(terc-butilamino)-1-(3-fluoro-2-metilfenil)etan- 1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000141] Como aqui descrito, os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir óptico e/ou diastereoisomerismo. Além disso, verificou-se que determinados desses isómeros ópticos e/ou diastereoisômeros podem mostrar utilidade aumentada no tratamento de hiperglicemia ou distúrbios caracterizados por hiperglicemia (como diabetes tipo 2), como descrito aqui.
[000142] Em uma modalidade particular do primeiro aspecto da invenção, o composto de fórmula I é tal que o carbono substituído com o grupo -OH essencial está na configuração (R), como é entendido pelos versados na técnica.
[000143] Assim, em uma modalidade específica, o composto de fórmula I é um composto de fórmula IB
HO H
N R1 (X)n R2 R3 (F)m (IB) em que n, X, R1, R2 e R3 são tal como aqui descrito (isto é, como descrito no primeiro aspecto da invenção, incluindo todas as modalidades e características específicas, bem como combinações dos mesmos).
[000144] Em modalidades particulares, é fornecido um composto de fórmula IB em que: m representa 1; n representa 0; R1 representa C4-8 alquila (por exemplo, alquila C4, tais como o n-butil); e/ou (por exemplo, e) R2 e R3 representam ambos H.
[000145] Em modalidades mais particulares, é fornecido um composto de fórmula IB em que: n representa 1 e o átomo F está na posição 4 do grupo fenil; R1 representa C4-8 alquila (por exemplo, alquila C4, tais como o n-butil); e R2 e R3 representam ambos H.
[000146] Em modalidades particulares que podem ser mencionadas, o grupo -OH essencial nos compostos de fórmula I está na configuração (R).
[000147] Em uma modalidade ainda mais particular, o composto de fórmula I (ou o composto de fórmula IA ou IB) é um composto de fórmula IC (IC) em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, R2 e R3 são como aqui descrito (isto é, como descrito no primeiro aspecto da invenção, incluindo todas as modalidades e características particulares, e suas combinações).
[000148] Por exemplo, é fornecido um composto de fórmula IC em que: Y1, Y4 e Y5 representam cada um H; um de Y2 e Y3 representa F e o outro representa H; R1 representa C4-5 alquila; e/ou R2 e R3 representam ambos H.
[000149] Como aqui descrito, os compostos particulares do primeiro aspecto da invenção que podem ser mencionados incluem os compostos dos exemplos aqui fornecidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Assim, os compostos de fórmula IB ou IC que podem ser mencionados incluem: (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(terc- butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1- ol (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000150] Compostos mais particulares da fórmula I (por exemplo, compostos da fórmula IB ou IC) incluem: (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(terc- butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1- ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000151] Certos compostos particulares de fórmula I incluem: (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000152] Outros compostos de fórmula I (por exemplo, compostos de fórmula IB ou IC) que podem ser mencionados incluem: (R)-1-(3-Fluorofenil)-2-((2-metilpentan-2-
il)amino)etan-1-ol
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-
1-ol
(R)-2-(butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(terc-Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-5-
fluorofenol
(R)-2-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-5-fluorofenol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-
metilciclobutil)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-
metilciclopropil)amino)etan-1-ol
(R)-5-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-2-
fluorofenol
(R)-5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
(R)-3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-2-
fluorofenol
(R)-3-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
(R)-1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(terc-
butilamino)etan-1-ol
(R)-1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-
1-ol
(R)-1-(3-Fluorofenil)-2-(neopentilamino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-
(trifluorometil)ciclopropil)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluoro-2- metilfenil)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000153] Em certas modalidades que podem ser mencionadas, o composto da invenção não é um composto selecionado da lista que consiste em: (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1- ol; e (R)-1-(4-fluorofenil)-2-((-pentan-2-il)amino)etan- 1-ol.
[000154] Em outras modalidades que podem ser mencionadas, o composto da invenção não é um composto selecionado da lista que consiste em: (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1- ol; e (R)-1-(4-fluorofenil)-2-((-pentan-2-il)amino)etan- 1-ol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000155] O técnico entenderá que as referências a um estereoisômero específico de um composto de fórmula I (por exemplo, no caso de compostos de fórmula I, em que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está na configuração (R), representada pelos compostos da fórmula IB e da fórmula IC) se referirá ao estereoisômero específico presente na ausência substancial do estereoisômero oposto correspondente (por exemplo, no caso de compostos da fórmula I, em que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está no (S) configuração).
[000156] Por exemplo, as referências a um composto de fórmula IC presente na ausência substancial do estereoisômero oposto correspondente (isto é, na configuração (S)) se referirão à ausência substancial do composto correspondente, como mostrado abaixo.
[000157] Conforme usado aqui, as referências à ausência substancial dos outros estereoisômeros (por exemplo, o estereoisômero correspondente) se referirão ao estereoisômero desejado (por exemplo, no caso de compostos de fórmula I, em que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está em a (R) configuração) estar presente com uma pureza de pelo menos 80% (por exemplo, pelo menos 90%, como pelo menos 95%) em relação aos outros estereoisômeros (por exemplo, no caso de compostos de fórmula I, em que o carbono substituiu pelo grupo -OH essencial está na configuração (S)). Alternativamente, em tais casos, os compostos podem estar indicados na ausência substancial do composto na outra configuração (isto é, (S)), que pode indicar que o composto na configuração relevante está presente em um excesso enantiomérico (e.e.) ou em excesso diastereomérico (d.e.), conforme apropriado, de pelo menos 90% (como pelo menos 95%, pelo menos 98% ou, particularmente, pelo menos 99%, por exemplo, pelo menos 99,9%).
[000158] Para evitar dúvidas, os compostos referidos como tendo uma estereoquímica específica em uma posição definida (por exemplo, no caso de compostos da fórmula I, o carbono substituído pelo grupo -OH essencial estando na configuração (R)) também pode ter estereoquímica em uma ou mais outras posições, e assim pode existir como misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros em relação à estereoquímica nessas posições.
Usos médicos
[000159] Como aqui indicado, os compostos da invenção e, portanto, composições e kits compreendendo os mesmos, são úteis como produtos farmacêuticos.
[000160] Assim, de acordo com um segundo aspecto da invenção, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção, como definido anteriormente (isto é, um composto como definido no primeiro aspecto da invenção, incluindo todas as modalidades e características particulares do mesmo), para use como um produto farmacêutico (ou para uso em medicamentos).
[000161] Para evitar dúvidas, as referências a compostos como definido no primeiro aspecto da invenção incluirão referências a compostos de fórmula I (incluindo todas as suas modalidades) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000162] Tal como aqui indicado, os compostos da invenção podem ser de utilização particular no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[000163] Assim, em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção, como definido anteriormente, para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[000164] Em um terceiro aspecto alternativo da invenção, é fornecida a utilização de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[000165] Em um terceiro aspecto alternativo adicional da invenção, é fornecido um método de tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000166] Para evitar dúvidas, o termo "hiperglicemia", conforme aqui utilizado, será entendido pelos versados na técnica como se referindo a uma condição em que uma quantidade excessiva de glicose circula no plasma sanguíneo do indivíduo que experimenta o mesmo. Em particular, pode se referir a um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) com níveis de glicose no sangue superiores a cerca de 10,0 mmol/L (como superiores a cerca de 11,1 mmol/L, por exemplo, superiores a cerca de 15 mmol/L), embora possa também se refere a um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) com níveis de glicose no sangue superiores a cerca de 7 mmol/L por um período prolongado de tempo (por exemplo, por mais de 24 horas, como por mais de 48 horas).
[000167] O versado compreenderá que as referências ao tratamento de uma condição particular (ou, similarmente, ao tratamento dessa condição) assumem os seus significados normais no campo da medicina. Em particular, os termos podem referir-se a conseguir uma redução na gravidade de um ou mais sintomas clínicos associados à condição. Por exemplo, no caso de diabetes tipo 2, o termo pode se referir à redução dos níveis de glicose no sangue. Em modalidades particulares, no caso de tratamento de hiperglicemia ou condições caracterizadas por hiperglicemia, o termo pode se referir a uma redução dos níveis de glicose no sangue (por exemplo, para ou abaixo de cerca de 10,0 mmol/mL (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmol/L a cerca de 10,0 mmol/L), como até ou abaixo de 7,5 mmol/mL (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmol/L a cerca de 7,5 mmol/L) ou até ou abaixo de cerca de 6 mmol/mL (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmol/L a cerca de 6,0 mmol/L)).
[000168] Como aqui utilizado, as referências a pacientes se referem a um sujeito vivo sendo tratado, incluindo pacientes mamíferos (por exemplo, humanos).
Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento é em um mamífero (por exemplo, um humano).
[000169] Como aqui utilizado, o termo quantidade terapeuticamente eficaz se referirá a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico ao paciente tratado. O efeito pode ser objetivo (ou seja, mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação e/ou sente um efeito).
[000170] Embora os compostos do primeiro aspecto da invenção possam possuir atividade farmacológica como tal, certos derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, "protegidos") de compostos da invenção podem existir ou ser preparados que podem não possuir essa atividade, mas podem ser administrados parenteralmente ou oralmente e depois disso são metabolizados no corpo para formar compostos da invenção. Tais compostos (que podem possuir alguma atividade farmacológica, desde que essa atividade seja sensivelmente menor que a dos compostos ativos aos quais são metabolizados) podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos" dos compostos da invenção.
[000171] Como aqui utilizado, as referências aos pró-fármacos incluirão compostos que formam um composto da invenção, em uma quantidade experimentalmente detectável, dentro de um tempo predeterminado, após administração entérica ou parentérica (por exemplo, administração oral ou parentérica). Todos os pró-fármacos dos compostos do primeiro aspecto da invenção estão incluídos no escopo da invenção.
[000172] Para evitar dúvidas, os compostos do primeiro aspecto da invenção são úteis porque possuem atividade farmacológica e/ou são metabolizados no corpo após administração oral ou parentérica para formar compostos que possuem atividade farmacológica. Em particular, como descrito aqui, os compostos do primeiro aspecto da invenção são úteis no tratamento de hiperglicemia ou distúrbios caracterizados por hiperglicemia (como diabetes tipo 2), cujos termos serão facilmente entendidos por um versado na técnica na técnica (como aqui descrito).
[000173] Em uma modalidade específica, o tratamento é de um distúrbio (que também pode ser referido como uma condição ou doença) caracterizado por hiperglicemia.
[000174] Em modalidades particulares, os compostos da invenção (ou seja, compostos de fórmula I, incluindo todas as modalidades da mesma) são para uso no tratamento de diabetes tipo 2 (ou úteis na fabricação de um medicamento para tal tratamento, ou úteis em um método para tal tratamento, como aqui descrito).
[000175] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, a doença é diabetes tipo 2, tais como diabetes de tipo 2 de um subtipo selecionado a partir da lista que consiste em diabetes de maturidade de início nos jovens (MODY), diabetes propenso a cetose em adultos, diabetes autoimune latente de adultos (LADA) e diabetes gestacional.
[000176] Em outras modalidades particulares, o tratamento da diabetes tipo 2 é em um paciente não obeso.
[000177] Para evitar dúvidas, o versado na técnica entenderá que pacientes com um Índice de Massa Corporal (IMC) maior que 30 são considerados obesos.
[000178] Em modalidades particulares, o tratamento pode ser de hiperglicemia em um paciente que corre o risco de desenvolver diabetes tipo 2, condição que pode ser definida como pré-diabetes. Assim, os compostos da invenção podem ser úteis na prevenção de diabetes tipo 2 (por exemplo, em um paciente com pré-diabetes).
[000179] Conforme usado no presente documento, o termo “prevenção” (e, de modo similar, “prevenir”) inclui referências à profilaxia da doença ou distúrbio (e vice- versa). Como tal, referências à prevenção também podem ser referências à profilaxia e vice-versa. Em particular, o termo pode se referir a alcançar uma redução na probabilidade do paciente (ou sujeito saudável) desenvolver a condição (por exemplo, pelo menos uma redução de 10%, tal como pelo menos uma redução de 20%, 30% ou 40%, por exemplo, pelo menos uma redução de 50%).
[000180] Em modalidades mais particulares, o diabetes tipo 2 é caracterizado pelo paciente exibindo resistência severa à insulina (SIR).
[000181] Em outras modalidades, o tratamento pode ser de hiperglicemia em um paciente com diabetes tipo 1.
Assim, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da hiperglicemia na diabetes tipo 1.
[000182] O versado na técnica na técnica entenderá que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da hiperglicemia em pacientes com produção de insulina prejudicada, como em pacientes com fibrose cística.
Assim, em outras modalidades, o distúrbio caracterizado por hiperglicemia é o diabetes relacionado à fibrose cística.
[000183] Em modalidades particulares que podem ser mencionadas, o distúrbio caracterizado por hiperglicemia é (ou é caracterizado por) resistência severa à insulina (SIR), que pode ser entendida pelos versados na técnica como referindo-se a distúrbios em que normalmente o sujeito tem normal ou, em alguns casos, casos aumentaram, a produção de insulina, mas reduziu significativamente a sensibilidade à insulina. Em casos particulares, esses pacientes podem não ser obesos (por exemplo, com um peso saudável). Assim, em modalidades particulares, esses tratamentos são realizados em pacientes que não são definidos como obesos (por exemplo, em pacientes que são definidos como tendo um peso saudável).
[000184] Por exemplo, o SIR pode ser identificado em um paciente com base no referido paciente com insulina em jejum> 150 pmol/L e/ou pico de insulina no teste de tolerância à glicose> 1.500 pmol/L, particularmente em indivíduos com IMC <30 kg/m2 (qual paciente pode ter tolerância normal à glicose).
[000185] Mais particularmente, o SIR pode ser caracterizado por o paciente não ter resposta significativa à presença de insulina, o que pode resultar de um defeito (por exemplo, um defeito genético) na função do receptor de insulina.
[000186] Os distúrbios específicos que podem ser caracterizados por SIR incluem: síndrome de Rabson- Mendenhall, síndrome de Donohue (hanseníase), síndromes tipo A e tipo B de resistência à insulina, síndromes HAIR- AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acanthosis nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia.
[000187] Os distúrbios mais específicos que podem ser caracterizados pelo SIR incluem a síndrome de Donohue e a síndrome do tipo A de resistência à insulina e, ainda mais particularmente, a síndrome de Rabson-Mendenhall.
[000188] O versado na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode ainda compreender (isto é, ser combinado com) tratamentos adicionais (isto é, adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de diabetes tipo 2, como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de diabetes tipo 2, como é conhecido pelos versados na técnica, tais como terapias compreendendo exigir que o paciente sofra uma mudança de dieta e/ou realize regimentos de exercícios e/ou procedimentos cirúrgicos projetados para promover a perda de peso (como cirurgia de banda gástrica).
[000189] Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser realizado em combinação com (por exemplo, em um paciente que também está sendo tratado com) um ou mais (por exemplo, um) compostos adicionais (ou seja, agentes terapêuticos) que: (i) são capazes de reduzir os níveis de açúcar no sangue; e/ou (ii) são sensibilizadores de insulina; e/ou (iii) aumentar a liberação de insulina,
[000190] todos os quais são descritos abaixo.
[000191] Em modalidades alternativas, os compostos do primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) podem ser úteis no tratamento de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
[000192] Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é definida pelo acúmulo excessivo de gordura na forma de triglicerídeos (esteatose) no fígado (designado como um acúmulo histológico de mais de 5% de hepatócitos).
É o distúrbio hepático mais comum em países desenvolvidos; por exemplo, afeta em torno de 30% de adultos nos EUA. Se deixada subtratada, a condição pode piorar progressivamente e pode, por fim, levar à cirrose do fígado. NAFLD é particularmente predominante em pacientes obesos, com cerca de 80% das pessoas com a doença.
[000193] Um subgrupo de pacientes com NAFLD (por exemplo, entre 2 e 5% dos adultos nos EUA) exibe lesão e inflamação das células hepáticas, além de acúmulo excessivo de gordura. Esta condição, designada como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), é praticamente indistinguível histologicamente de esteato-hepatite alcoólica. Embora a esteatose simples observada em NAFLD não esteja diretamente correlacionada com o aumento da morbidade ou mortalidade em curto prazo, a progressão dessa condição para NASH aumenta drasticamente os riscos de cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular (HCC). De fato, o NASH agora é considerado uma das principais causas de cirrose (incluindo cirrose criptogênica) no mundo desenvolvido.
[000194] A causa exata de NASH ainda por ser elucidada, e quase certamente não é a mesma em todos os pacientes. Está mais intimamente relacionada à resistência à insulina, obesidade e síndrome metabólica (que inclui doenças relacionadas ao diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, obesidade central (truncal), hiperlipidemia, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), hipertrigliceridemia e hipertensão). No entanto, nem todos os pacientes com essas condições têm NASH, e nem todos os pacientes com NASH sofrem de uma dessas condições. No entanto, dado que a NASH é uma afecção potencialmente fatal, que leva à cirrose, insuficiência hepática e a HCC, um tratamento eficaz é urgentemente necessário.
[000195] Em modalidades particulares, os compostos da invenção (ou seja, compostos da fórmula I, incluindo todas as modalidades da mesma) são para uso no tratamento de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (ou útil na fabricação de um medicamento para esse tratamento, ou útil na um método para esse tratamento, como descrito aqui).
[000196] O processo pelo qual a gordura triglicerídica se acumula nas células hepáticas é chamado de esteatose (isto é, esteatose hepática). O versado na técnica compreenderá que o termo "esteatose" abrange a retenção anormal de gordura (ou seja, lipídios) dentro de uma célula. Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de uma doença hepática gordurosa que é caracterizada por esteatose.
[000197] Durante a esteatose, o excesso de lipídios se acumula nas vesículas que deslocam o citoplasma da célula. Com o tempo, as vesículas podem crescer o suficiente para distorcer o núcleo, e a condição é conhecida como esteatose macrovesicular. Caso contrário, a condição pode ser referida como esteatose microvesicular. A esteatose é amplamente inofensiva em casos leves; no entanto, grandes acúmulos de gordura no fígado podem causar problemas de saúde significativos. Os fatores de risco associados à esteatose incluem diabetes mellitus, desnutrição proteica, hipertensão, obesidade, anoxia, apneia do sono e presença de toxinas na célula.
[000198] Como aqui descrito, a doença hepática gordurosa é mais comumente associada ao álcool ou a uma síndrome metabólica (por exemplo, diabetes, hipertensão, obesidade ou dislipidemia). Portanto, dependendo da causa subjacente, a doença hepática gordurosa pode ser diagnosticada como doença hepática gordurosa relacionada ao álcool ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
[000199] As doenças ou condições específicas associadas à doença hepática gordurosa que não estão relacionadas ao álcool incluem condições metabólicas, como diabetes, hipertensão, obesidade, dislipidemia, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de glicogênio, doença de Weber-Christian, fígado gordo agudo da gravidez e lipodistrofia. Outros fatores não relacionados ao álcool relacionados a doenças hepáticas gordurosas incluem desnutrição, nutrição parenteral total, perda de peso severa, síndrome de realimentação, circulação extracelular jejunoileal, circulação gástrica, síndrome dos ovários policísticos e diverticulose.
[000200] Verificou-se que os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de NAFLD, que pode ser referida como uma doença hepática gordurosa que não está relacionada ao álcool. Uma doença hepática gordurosa “não relacionada ao álcool” pode ser diagnosticada em que o consumo de álcool do paciente não é considerado o principal fator causal. Um limiar típico para diagnosticar uma doença hepática gordurosa como "não relacionada ao álcool" é um consumo diário de menos de 20 g para mulheres e menos de 30 g para homens.
[000201] Se não tratada, os indivíduos que sofrem de doença hepática gordurosa podem começar a sentir inflamação do fígado (hepatite). Foi postulado que uma das possíveis causas dessa inflamação pode ser o dano peroxidativo lipídico nas membranas das células hepáticas.
A inflamação de um fígado gordo pode levar a várias condições graves e, portanto, é desejável tratar ou prevenir a doença do fígado gordo antes que ocorra a inflamação. Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de um NAFLD que está associado à inflamação.
[000202] A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é a forma mais agressiva de NAFLD e é uma condição na qual o acúmulo excessivo de gordura (esteatose) é acompanhado por inflamação do fígado. Se avançado, o NASH pode levar ao desenvolvimento de tecido cicatricial no fígado (fibrose) e, eventualmente, cirrose. Como descrito acima, verificou-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de NAFLD, particularmente quando acompanhados por inflamação do fígado. Segue-se que os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de NASH. Portanto, em uma modalidade adicional do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[000203] O versado na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode ainda compreender (isto é, ser combinado com) tratamentos adicionais (isto é, adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de uma doença hepática gordurosa, como aqui descrito, como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de uma doença hepática gordurosa como conhecido dos versados na técnica; por exemplo, terapias compreendendo exigir que o paciente sofra uma mudança de dieta e/ou realize regimentos de exercícios e/ou procedimentos cirúrgicos projetados para promover a perda de peso (como cirurgia da banda gástrica).
[000204] Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser realizado em combinação com (por exemplo, em um paciente que também está sendo tratado com) um ou mais (por exemplo, um) compostos adicionais (por exemplo, agentes terapêuticos) que são capazes de reduzir o nível de gordura (por exemplo, triglicerídeos) no fígado.
[000205] As referências ao tratamento de uma doença hepática gordurosa podem se referir a uma redução terapeuticamente significativa de gordura (por exemplo, níveis de triglicerídeos) nas células hepáticas (como uma redução de pelo menos 5% em peso, por exemplo, uma redução de pelo menos 10% ou em 20% ou mesmo 25%).
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[000206] Como aqui descrito, os compostos do primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) são úteis como produtos farmacêuticos. Tais compostos podem ser administrados isoladamente ou podem ser administrados por meio de composições/formulações farmacêuticas conhecidas.
[000207] Em um quarto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido no segundo ou terceiro aspecto da invenção, e opcionalmente um ou mais adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000208] O versado na técnica entenderá que as referências aqui a compostos do primeiro aspecto da invenção que são para usos particulares (e, da mesma forma, a usos e métodos de uso relacionados a compostos da invenção) também podem se aplicar a composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção como aqui descrito.
[000209] Em um quinto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (como aqui definido, como diabetes tipo 2) compreendendo um composto conforme definido no primeiro aspecto de a invenção, e opcionalmente um ou mais adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000210] Em um quinto aspecto alternativo da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença do fígado gordo não alcoólico, tal como aqui definido.
[000211] O versado na técnica entenderá que os compostos do primeiro aspecto da invenção podem atuar sistemicamente e/ou localmente (isto é, em um local específico).
[000212] O versado na técnica entenderá que os compostos e composições descritos nos primeiro a quinto aspectos da invenção serão normalmente administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, brônquica, sublingual, intranasal, tópica, por qualquer outra via parenteral ou via inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas como aqui descritas incluirão composições na forma de comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica ou intramuscular e similares.
Alternativamente, particularmente onde tais compostos da invenção atuam localmente, composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração tópica.
[000213] Assim em modalidades particulares dos quarto e quinto aspectos da invenção, a formulação farmacêutica é fornecida em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, incluindo comprimidos ou cápsulas, formas líquidas a serem tomadas por via oral ou por injeção, supositórios, cremes, géis, espumas, inalantes (por exemplo, para aplicação intranasal) ou formas adequadas para administração tópica. Para evitar dúvidas, em tais modalidades, os compostos da invenção podem estar presentes como um sólido (por exemplo, uma dispersão sólida), líquido (por exemplo, em solução) ou em outras formas, como na forma de micelas.
[000214] Por exemplo, na preparação de formulações farmacêuticas para administração oral, o composto pode ser misturado com ingredientes sólidos em pó, como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outro ingrediente adequado, bem como com agentes desintegrantes e lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou comprimida em comprimidos.
[000215] Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com cápsulas contendo um ou mais compostos ativos (por exemplo, compostos do primeiro e, portanto, segundo e terceiro aspectos da invenção e, opcionalmente, agentes terapêuticos adicionais), juntamente com, por exemplo, óleo vegetal, gordura, ou outro carreador adequado para cápsulas de gelatina mole. Do mesmo modo, as cápsulas de gelatina dura podem conter esses compostos em combinação com ingredientes em pó sólidos, como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
[000216] As unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm o(s) composto(s) misturado(s) com uma base gorda neutra; (ii) na forma de cápsula retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com óleo vegetal, óleo de parafina ou outro carreador adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) sob a forma de um micro enema pré-fabricado; ou (iv) na forma de uma formulação de micro enema seco a ser reconstituída em um solvente adequado imediatamente antes da administração.
[000217] Preparações líquidas para administração oral podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões, contendo o(s) composto(s) e o restante da formulação que consiste em açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, essas preparações líquidas podem conter agentes corantes, aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose ou outro agente espessante. As preparações líquidas para administração oral também podem ser preparadas na forma de um pó seco para ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
[000218] As soluções para administração parentérica podem ser preparadas como uma solução do(s) composto(s) em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizadores e/ou ingredientes tamponantes e são dispensadas em doses unitárias na forma de ampolas ou frascos. As soluções para administração parentérica também podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado extemporaneamente antes do uso.
[000219] O versado na técnica compreenderá que os compostos da invenção e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser administrados (por exemplo, como formulações descritas acima) em doses variadas, com doses adequadas sendo prontamente determinadas por um versado na técnica na técnica.
Dosagens orais, pulmonares e tópicas (e dosagens subcutâneas, embora essas dosagens possam ser relativamente menores) podem variar entre cerca de 0,01 µg/kg de peso corporal por dia (µg/kg/dia) a cerca de 200 µg/kg/dia, preferencialmente cerca de 0,01 a cerca de 10 µg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 5,0 µg/kg/dia. Por exemplo, quando administrado por via oral, o tratamento com tais compostos pode compreender a administração de formulações tipicamente contendo entre cerca de 0,01 µg a cerca de 2000 mg, por exemplo entre cerca de 0,1 µg a cerca de 500 mg ou entre 1 µg e cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 20 µg a cerca de 80 mg) do(s) ingrediente(s) ativo(s). Quando administradas por via intravenosa, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,001 a cerca de 10 µg/kg/hora durante a infusão de taxa constante. Vantajosamente, o tratamento pode compreender a administração de tais compostos e composições em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia (por exemplo, duas vezes ao dia com referência às doses aqui descritas, como uma dose de 10 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg duas vezes ao dia ou 10 µg, 20 µg, 30 µg ou 40 µg duas vezes ao dia).
[000220] De qualquer forma, o versado na técnica (por exemplo, o médico) será capaz de determinar a dosagem real que será mais adequada para um paciente individual, o que provavelmente variará com a via de administração, o tipo e a gravidade da condição. a ser tratado, bem como as espécies, idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente em particular a ser tratado. As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio; podem, evidentemente, haver casos individuais em que são necessárias gamas de dosagem mais altas ou mais baixas, e essas estão dentro do escopo desta invenção.
[000221] Como aqui descrito acima, o versado na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode compreender ainda (isto é, ser combinado com) outros tratamentos (isto é,
adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (como aqui definido, como diabetes tipo 2), como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que é útil no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (como aqui definido, como diabetes tipo 2).
[000222] Em modalidades particulares dos quarto e quinto aspectos da invenção, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais (isto é, outro).
[000223] Em modalidades mais particulares, o um ou mais agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de diabetes tipo 2, como conhecido pelos versados na técnica, tal como a metformina, sulfonilureias (por exemplo carbutamida, aceto-hexamida, clorpropamida, tolbutamida. Glipizida (glucotrol), gliclazida, glibenclamida, gliburida (Micronase), glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, glimepirida (Amaril), glimiprima, JB253 ou JB558), tiazolidinedionas (por exemplo, pioglitazona (troglitazona (Rezulin)), dipeptidil peptidase-4 inibidores (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptina, trelagliptin,
gemigliptin, dutogliptin e omarigliptin), inibidores de SGLT2 (por exemplo dapagliflozina, empagliflozin, canaglifozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina e ertugliflozina) e análogos do peptídeo-1 (GLP-1) do tipo glucagon.
[000224] O versado na técnica entenderá que combinações de agentes terapêuticos também podem ser descritas como um produto combinado e/ou fornecidas como um kit de peças.
[000225] Em um sexto aspecto da invenção, é fornecido um kit de partes que compreende: (A) um composto como definido no primeiro aspecto da invenção; e (B) um ou mais agente terapêutico adicional,
[000226] em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura, opcionalmente com um ou mais adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000227] Além disso, em um sétimo aspecto da invenção, é proporcionado um kit de peças compreendendo componentes: (a) um composto como definido no primeiro aspecto da invenção, (ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) ou uma composição farmacêutica como definida no quarto ou quinto aspecto da invenção; e (b) um ou mais outro agente terapêutico, opcionalmente em mistura com um ou mais adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável,
[000228] em que componentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que é adequada para administração em conjunção com a outra.
[000229] Em modalidades particulares (por exemplo, dos sexto e sétimo aspectos da invenção), o agente terapêutico adicional é um agente terapêutico que é útil para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (por exemplo, diabetes tipo 2), como é conhecido pelos especialistas na matéria (como os aqui descritos).
[000230] Por exemplo, em modalidades particulares dos quarto a sétimo aspectos da invenção, o agente terapêutico adicional é um agente que: (i) é capaz de reduzir os níveis de açúcar no sangue; e/ou (ii) é um sensibilizador de insulina; e/ou (iii) é capaz de aumentar a liberação de insulina,
[000231] quais agentes serão prontamente identificados pelos versados na técnica e incluem, em particular, os agentes terapêuticos disponíveis comercialmente (por exemplo, agentes sujeitos a uma autorização de introdução no mercado em um ou mais territórios, como uma autorização de comercialização na Europa ou nos EUA).
[000232] O versado na técnica entenderá que referências a agentes terapêuticos capazes de reduzir os níveis de glicose no sangue podem se referir a compostos capazes de reduzir os níveis de sangue em pelo menos 10% (como pelo menos 20%, pelo menos 30% ou pelo menos 40%, por exemplo, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80%, por exemplo, pelo menos 90%) quando comparado com os níveis de glicose no sangue antes do tratamento com o composto relevante.
[000233] Em modalidades alternativas dos sexto e sétimo aspectos da invenção, o agente terapêutico adicional é um agentepara o tratamento ou prevenção de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (como NASH), cujos agentes serão facilmente identificados pelos especialistas. na arte e incluem, em particular, os agentes terapêuticos disponíveis comercialmente (por exemplo, agentes sujeitos a uma autorização de introdução no mercado em um ou mais territórios, como uma autorização de comercialização na Europa ou nos EUA).
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS/COMPOSIÇÕES
[000234] As composições/formulações farmacêuticas,
produtos combinados e kits como aqui descritos podem ser preparados de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
[000235] Assim em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição/formulação farmacêutica, conforme definido anteriormente, cujo processo compreende a associação de um composto da invenção, conforme definido anteriormente, com um ou mais medicamentos farmaceuticamente adjuvante, diluente ou carreador aceitável.
[000236] Em aspectos adicionais da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um produto combinado ou kit de peças, conforme definido anteriormente, processo esse que compreende a associação de um composto da invenção, conforme definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (por exemplo, diabetes tipo 2)e pelo menos um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000237] Como aqui utilizado, as referências à associação devem significar que os dois componentes são adequados para administração em conjunto.
[000238] Assim em relação ao processo para a preparação de um kit de peças, conforme definido anteriormente, colocando os dois componentes "em associação" entre si, incluímos que os dois componentes do kit de peças podem ser: (i) proporcionados como formulações separadas (ou seja, de forma independente um do outro), que são subsequentemente reunidas para uso em conjunção uns com os outros em terapia de combinação; ou (ii) embalados e apresentados juntos como componentes separados de um “pacote de combinação” para uso em conjunção um com o outro em terapia de combinação.
[000239] Os compostos como definidos no primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) podem ser preparados de acordo com técnicas que são bem conhecidas pelos versados na técnica, tais como as descritas nos exemplos fornecidos a seguir.
[000240] Por exemplo, proporciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido no primeiro aspecto da invenção (que pode ser utilizada na preparação de, por exemplo, um composto conforme definido no segundo aspecto da invenção), cujo processo compreende: (i) reação de um composto de fórmula II
(II) em que X1, X2, X3, X4, R2 e R3 são tal como foram aqui anteriormente definidos, com um composto de fórmula
III (III) em que R1 é como aqui definido acima, opcionalmente na presença de um solvente adequado conhecido dos versados na técnica; (iia) reação de um composto de fórmula IV (IV) em que m, n, X, R1, R2 e R3 são como definidos acima e Y1 representa H ou PG1 em que PG1 é um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica (por exemplo -C(O)OtBu ou -SO2CH3) com um agente de redução adequado tal como conhecido dos versados na técnica (tal como NaBH4 ou LiAlH4, ou um agente redutor quiral adequado), ou por hidrogenação na presença de um catalisador adequado (como um catalisador quiral ou aditivo); (iib) para os compostos de fórmula IB (e, de forma semelhante, os compostos de fórmula IC) reação de um composto de fórmula IV, tal como aqui definido acima, mas em que Y1 representa PG1 em que PG1 é um grupo protetor apropriado tal como é conhecido para aqueles versado na técnica (por exemplo, -C(O)OtBu) na presença de um catalisador adequado (como um complexo entre (1S, 2S)-(+)-
N-(4-toluenossulfonil)-1,2 -difeniletileno diamina e [Ru
(cimeno)Cl2]2)) na presença de hidrogênio ou um doador de hidrogênio adequado (como ácido fórmico) e opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, Et3N) e na presença de um solvente adequado (tal como CH2Cl2);
(iii) para compostos em que pelo menos um X esteja presente e represente -OH, desproteção de um composto de fórmula V
(V)
em que m, n, R1, R2 e R3 são tal como foram aqui anteriormente definidos, Y2 representa H ou PG2, em que PG2 representa um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica, e PG3 representa um protetor adequado grupo como conhecido pelos versados na técnica (por exemplo, benzil ou alquila, como metil) em condições conhecidas pelos versados na técnica (por exemplo: no caso de benzil, na presença de hidrogênio e um catalisador adequado ou um catalisador adequado ácido; no caso de alquila, como metil, na presença de BBr3, HBr ou sulfetos de alquila);
(iv) para compostos em que pelo menos um X está presente e representa NH2 ou NHC(O)CH3, a desproteção de um composto de fórmula VI
(VI)
em que m, n, X, R1, R2 e R3 são tal como foram aqui anteriormente definidos, Y3 representa H ou PG5, em que PG5 representa um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica, Y4 representa H,
C(O)CH3 ou PG6, em que PG6 representa um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica, e
PG4 representa um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica (os grupos protetores por exemplo, carbamato (tais como grupos de proteção de terc- butiloxicarbonil (Boc), fluorenilmetiloxicarbonil
(Fmoc) e carboxibenzil (Cbz) e amida (como acetil e benzoil)) em condições conhecidas pelos versados na técnica (por exemplo, no caso de Boc, na presença de um ácido adequado (por exemplo, ácido trifluoroacético ou
HCl). PG4, PG5 (se presente) e PG6 (se presente) podem representar cada um o mesmo grupo protetor e, portanto,
podem ser desprotegidos sob um único conjunto de condições; (v) para os compostos em que pelo menos um X está presente e representa NH2, a redução de um composto de fórmula VII (VII) em que m, n, X, R1, R2 e R3 são tal como foram aqui anteriormente definidos, sob condições conhecidas pelos versados na técnica (por exemplo, por hidrogenação, tal como a hidrogenação utilizando hidrogênio gasoso e um catalisador adequado, como conhecido pelos especialistas na arte, (por exemplo Pd-C, PtO2, niquel de Raney), Fe ou Zn em meio ácido (por exemplo, AcOH), boro-hidretos, em conjunto com um catalisador adequado (por exemplo, NaBH4 e níquel de Raney), ou agentes tais como SnCl2, TiCl3, Sml2, e semelhantes. Os versados na técnica compreenderão que certos grupos funcionais, tais como o -OH essencial e/ou os grupos -NHR1) podem necessitar de ser protegidos (e desprotegido) uma ou mais vezes durante a reação, que proteções (e desproteção) pode ser realizada utilizando técnicas conhecidas pelos versados na técnica.
[000241] Os compostos das fórmulas II, III, IV, V, VI e VII estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos neste documento ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis (por exemplo, benzaldeídos, estirenos ou brometos de fenacil adequadamente substituídos (ou cloreto de fenacil e similares), utilizando reagentes e condições de reação apropriados. A esse respeito, o versado na técnica pode se referir, entre outros, à "Comprehensive Organic Synthesis", de BM Trost e I. Fleming, Pergamon Press,
1991. Outras referências que podem ser empregadas incluem "Science of Synthesis ", Volumes 9-17 (Hetarenes e Sistemas de Anéis Relacionados), Georg Thieme Verlag,
2006.
[000242] Os substituintes X, R1, R2 e R3, como aqui definido anteriormente, pode ser modificado uma ou mais vezes, depois ou durante os processos descritos acima para a preparação de compostos de fórmula I por meio de métodos que são bem conhecido dos versados na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, desidrogenação, alquilações, acilações, desalquilações, hidrólises, esterificações,eterificações, halogenações e nitrações. Os grupos precursores podem ser alterados para um grupo diferente, ou para os grupos definidos na fórmula I, a qualquer momento durante a sequência da reação. O versado na técnica também pode se referir a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por AR Katritzky, O. Meth-Cohn e CW Rees, Pergamon Press, 1995 e/ou "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, Wiley-VCH, 1999.
[000243] Tais compostos podem ser isolados a partir de suas misturas de reação e, se necessário, purificados usando técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica. Assim, os processos para a preparação de compostos da invenção como aqui descritos podem incluir, como uma etapa final, isolamento e purificação opcional do composto da invenção (por exemplo, isolamento e purificação opcional do composto de fórmula I ou IA).
[000244] O versado na técnica compreenderá que os compostos de fórmula I que possuem estereoquímica específica (como compostos de fórmula IB e IC) podem ser fornecidos por reação de materiais de partida adequados com a estereoquímica necessária nos processos descritos aqui.
[000245] Por exemplo, os compostos de fórmula IB e IC podem ser fornecidos por reação de compostos com a estereoquímica necessária em processos como descrito na etapa (i) ou na etapa (iii) nos processos aqui descritos acima.
[000246] Além disso, o versado na técnica compreenderá que materiais de partida adequados com a estereoquímica necessária (como compostos adequados de fórmula II e V, em que o carbono substituído com o oxigênio essencial é a configuração (R), conforme necessário para a preparação de compostos de fórmula IB e IC) podem ser preparados por analogia com o processo descrito na etapa (iib) acima.
[000247] Será apreciado pelos versados na técnica que, nos processos descritos acima e daqui em diante, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais pode ocorrer antes ou depois de uma reação nos esquemas mencionados acima.
[000248] Os grupos de proteção podem ser aplicados e removidos de acordo com técnicas bem conhecidas pelos versados na técnica e como descrito a seguir. Por exemplo, os compostos/intermediários protegidos aqui descritos podem ser convertidos quimicamente em compostos não protegidos usando técnicas padrão de desproteção. O tipo de química envolvida ditará a necessidade e o tipo de grupos de proteção, bem como a sequência para realizar a síntese. O uso de grupos de proteção é totalmente descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis ", 3ª edição, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1999).
[000249] Compostos como aqui descritos (em particular, compostos como definidos no primeiro e, portanto, segundo e terceiro aspectos da invenção) podem ter a vantagem de poderem ser mais eficazes do que, serem menos tóxicos do que, ter ação mais longa do que, ser mais potente que, produz menos efeitos colaterais do que, é mais facilmente absorvido e/ou tem um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor depuração) do que e/ou tem outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis, compostos conhecidos na arte anterior, para uso nas indicações acima indicadas ou de outra forma. Em particular, esses compostos podem ter a vantagem de serem mais eficazes e/ou exibirem propriedades vantajosas in vivo.
[000250] Sem pretender estar limitado pela teoria, pensa-se que os compostos aqui descritos sejam agonistas potentes do receptor β2-adrenérgico, o que permite um aumento da captação de glicose nas células do músculo esquelético.
[000251] Além disso, acredita-se que os compostos aqui descritos sejam agonistas do receptor β2-adrenérgico sem (ou com apenas um efeito mínimo) induzir a produção de cAMP. Pensa-se que isso permita o aumento da captação de glicose nas células musculares esqueléticas com níveis mais baixos de efeitos colaterais do que resultaria de outros tratamentos. Além disso, acredita-se que a combinação de compostos como aqui descrito com agentes terapêuticos capazes de diminuir os níveis de glicose no sangue forneça uma terapia de combinação eficaz.
[000252] Além disso, os compostos da invenção podem ser particularmente resistentes ao metabolismo (por exemplo, metabolismo de primeiro passado), isto é, o processo pelo qual os agentes farmacêuticos são biotransformados para ajudar na excreção.
EXEMPLOS
[000253] A presente invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos.
[000254] Os produtos químicos e reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados como recebidos, a menos que indicado de outra forma. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis à umidade foram realizadas em vidraria seca em forno ou chama, sob pressão positiva de nitrogênio ou argônio.
ABREVIAÇÕES
[000255] As abreviaturas como aqui utilizadas serão conhecidas pelos versados na técnica. Em particular, as seguintes abreviações podem ser usadas aqui.
AcOH ácido acético aq aquoso atm atmosfera Boc2O di-terc-butildicarbonato DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq equivalente EtOAc acetato de etila HPLC cromatografia líquida de alta eficiência iPrOH isopropanol MeCN acetonitrila MeOH metanol Pd-C paládio em carbono ta temperatura ambiente sat saturado TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
COMPOSTOS DE EXEMPLO
[000256] No caso de haver uma discrepância entre a nomenclatura e a estrutura dos compostos, conforme representado graficamente, é a última que preside (a menos que seja contrariada por quaisquer detalhes experimentais que possam ser fornecidos e/ou a menos que seja claro a partir do contexto).
[000257] Exemplo 1: 2-(Butilamino)-1-(3,5- difluorofenil)etan-1-ol
OH H F N
F (a) 2-(3,5-difluorofenil)-oxirano
O O F F H F F
[000258] Uma solução de trimetilsulfônio de iodeto (413 mg, 2,02 mmol) em DMSO (6 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão arrefecida com gelo de NaH (2,1 mmol, preparado a partir de 84 mg de NaH a 60% em óleo mineral por lavagem com Et2O) em THF (6 mL). A mistura resfriada com gelo foi agitada por 30 min e uma solução de 3,5- difluorobenzaldeído (250 mg, 1,76 mmol) em THF (2,45 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada durante 20 min, o banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi vertida sobre gelo e extraiu-se com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para dar o composto em subtítulo (257 mg, 1,65 mmol, 94%) o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
(b) 2-(butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1- ol
[000259] Uma mistura de 2-(3,5-difluorofenil)- oxirano (100 mg, 0,64 mmol), n-butilamina (158 µL, 1,60 mmol) e MeOH (1 mL) foi agitada a refluxo durante 6h. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia para dar o composto do título (98 mg, 0,43 mmol, 67%).
[000260] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,97-6,84 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,72-2,55 (m, 3H), 1,52 - 1,27 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[000261] Exemplo 2: 2-(Butilamino)-1-(3,4- difluorofenil)etan-1-ol
OH H F N
F (a) 2-(benzil(butil)amino)-1-(3,4- difluorofenil)etan-1-ol Ph
O O OH F F F N H F F F
[000262] O composto do subtítulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapas (a) e (b) a partir de 3,4-difluorobenzaldeído e N- benzilbutilamina.
(b) 2-(Butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1- ol
[000263] Uma mistura de 2-(benzil(butil)amino)-1- (3,4-difluorofenil)etan-1-ol (70 mg, 0,22 mmol), Pd-C a 10% (23,3 mg, 0,022 mmol) e AcOH (2 mL) foi hidrogenado a 6,5 atm à temperatura ambiente durante 2h, filtrado através de Celite e concentrado. NaHCO3 (aq, sat) foi adicionado ao resíduo, a qual foi extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4), concentrados e purificados por cromatografia para dar o composto do título (30 mg, 0,13 mmol, 60%).
[000264] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,19 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 2,86-2,69 (br s, 2H sobreposto), 2,74-2,58 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,35 (h, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
[000265] Exemplo 3: (R)-2-(Butilamino)-1-(4- fluorofenil)etan-1-ol
OH H N
F (a) butil(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila
O O Boc Br N
F F
[000266] Uma solução de 4-flúor-brometo (300 mg, 1,38 mmol) em CH2Cl2(4 mL) foi adicionada ao longo de 10 min a uma mistura de n-butilamina (205 µL, 2,07 mmol), DIPEA (239 µL, 1,38 mmol) e CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, Boc2O (3,4 mL, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (270 mg, 0,87 mmol, 63%).
(b) terc-butila (R)-butil (2-(4-fluorofenil)-2- hidroxietil) carbamato de O Boc OH Boc
N N F F
[000267] (S,S)-N-(p-Toluenossulfonil)-1,2- difeniletanodiamina (cloro)(p-cimeno)rutênio(II)(16,4 mg, 0,026 mmol) (preparado conforme descrito em Kawamato, AM e Wills, M., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1916 (2001)) foi adicionado a uma mistura de terc-butil butil(2-(4- fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato (200 mg, 0,65 mmol) em ácido fórmico/Et3N (5:2, 2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 64h e foi adicionado H2O (15 mL) e CH2Cl2 (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extra extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secaram-se sobre Na2SO4 e concentraram-se. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (164 mg, 0,53 mmol, 82%).
(c) (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1- ol OH Boc OH
H N N F F
[000268] Uma solução de NaOH (421 mg, 10,5 mmol) em água (1,5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (R)-butil(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil) carbamato de (164 mg 0,53 mmol) em EtOH (1,5 mL). A mistura foi aquecida a 120 °C em um frasco selado por 16h. Após arrefecimento, o pH foi ajustado para 6 com HCl (1 M, aq) e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia para dar o composto do título (64 mg, 0,30 mmol, 58%).
[000269] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,41-7,36 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 12,5, 2,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 12,5, 10,5 Hz, 1H), 3,06 - 3,01 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,45 -
1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000270] Exemplo 4: (R)-2-(Butilamino)-1-(3- fluorofenil)etan-1-ol
OH H F N
[000271] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 3 a partir de brometo de 3-fluorofenacil.
[000272] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 7,00-6,82 (br s, 3H), 4,93 (dd, J = 9,9, 3,1 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000273] Exemplo 5: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3- fluorofenil)etan-1-ol
OH H
F N (a) (R)-2-bromo-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
O OH F Br F Br
[000274] Adicionou-se borano (1 M em THF, 0,68 mL, 0,68 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (R)
-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1 M em tolueno, 0,85 mL, 0,85 mmol) e THF (0,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada 15 min à temperatura ambiente e uma solução de brometo de 3-fluorofenacil (185 mg, 0,85 mmol) em THF (1,9 mL) foi adicionada gota a gota (0,09 mL/min).
Após 6h à temperatura ambiente, foi adicionado MeOH (10 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e concentrada. A purificação por cromatografia deu o composto do subtítulo (150 mg, 0,68 mmol, 80%).
(b) (R)-2-(3-fluorofenil)oxirano
OH O F Br F
[000275] Adicionou-se K2CO3 (137 mg, 0,99 mol) a uma mistura de (R)-2-bromo-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol (145 mg, 0,66 mmol) em MeOH (6,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min, filtrada e concentrada. O resíduo foi extraído com CH2Cl2. Os extratos combinados foram concentrados para dar o composto do subtítulo (70 mg, 0,51 mmol, 77%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
(c) (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3- fluorofenil)etan-1-ol
O OH H F F N
[000276] Uma mistura de (R)-2-(3-fluorofenil) oxirano (30 mg, 0,22 mmol), terc- butilamina (66 mg, 0,90 mmol) e MeOH (0,2 mL) foi agitada ao refluxo por 16h, resfriada e concentrada e dissolvida em um Et2O.
Et2O/pentano (1:3) foi adicionado e a solução foi mantida a -20 °C durante a noite. O sólido formado foi recolhido para dar o composto do título (25 mg, 0,12 mmol, 54%).
[000277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 1H), 1,10 (s, 9H).
[000278] Exemplo 6: 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)- 2-(butilamino)etan-1-ol
OH H
F N H 2N
F (a) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)etan-1-ona
O
F I F H 2N H 2N
F F
[000279] PdCl2(MeCN)2 (102 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3,6-difluoro-4-iodoanilina (2,00 g, 7,84 mmol), ZnO (830 mg, 10,2 mol), brometo de tetrabutilamônio (3,79 g, 11,8 mmol), Et3N (0,37 mL, 2,67 mmol) e DMSO (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C em atmosfera ambiente durante 16h.
Adicionou-se outra porção de Et3N (0,37 mL, 2,67 mmol) e o aquecimento foi continuado durante 3h. A mistura foi deixada a arrefecer, diluída com Et2O e lavado com H2O. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (270 mg, 1,58 mmol, 20%) (b) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2- bromoetan-1-ona
O O F F Br H 2N H 2N
F F
[000280] Uma mistura de bromo (0,16 mL, 3,15 mmol) e CHCl3 (10 mL) foi adicionada ao longo de 30 min a uma mistura de 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)etan-1-ona (270 mg, 1,58 mmol) e CHCl3 (15 mL) a refluxo. Após 15 minutos ao refluxo, a mistura foi deixada arrefecer e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em THF (6 mL) e arrefecido em um banho de gelo. Uma solução de fosfito de dietila (0,22 mL, 1,74 mmol) e Et3N (0,24 mL, 1,74 mmol) em THF (9 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi lentamente deixada atingir a temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 17h e concentrada. Foi adicionado gelo/água ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secaram-se sobre Na2SO4 e concentraram-se. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (250 mg, 1,00 mmol, 63%).
(c) cloridrato de 1-(4-amino-3,5- difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ona
O O
H F Br F N H 2N H 2N F F .HCl
[000281] DIPEA (83 µL, 0,48 mmol) seguido por n- butilamina (47 µL, 0,48 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0,40 mmol) em CHCl3 (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 75 °C durante 1h e deixou-se arrefecer para 40 a 50 °C quando foi adicionado HCl (1 M em Et2O, 560 ul, 0,56 mmol). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o recolhido para dar o composto em sólido em subtítulo (44 mg, 0,16 mmol, 40%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
(d) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol
O OH H H
F N F N H 2N H 2N
F F
[000282] Foi adicionado NaOH (1 M, ~ 0,15 mL) a uma mistura de cloridrato de 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ona (40 mg, 0,14 mmol), MeOH (0,2 mL) e H2O (0,3 mL) para ajustar o pH para 9. Uma solução de NaBH4 (10,9 mg, 0,29 mmol) em H2O foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi concentrada para remover o MeOH.
Foi adicionada água e a mistura foi extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secaram-se sobre Na2SO4 e concentraram-se. O resíduo foi dissolvido em Et2O (1 mL). Foi adicionado pentano (5 mL) e o sólido foi coletado para dar o composto do subtítulo (20 mg, 0,082 mmol, 57%)
[000283] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,89-6,80 (m, 2H), 4,54 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,75-3,60 (br s, 2H), 2,84 (dd, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H), 2,73- 2,03 (br s, 2H, sobreposição), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,40- 1,29 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000284] Exemplo 7: 1-(3-amino-2,4-difluorofenil)- 2-(butilamino) etan-1-ol
F OH
H H 2N N
F (a) N -(2,6-Difluoro-3-metilfenil)acetamida
F F
H H 2N N
O F F
[000285] Uma mistura de 2,6-difluoro-3-metilanilina (4 g, 27,9 mmol) e anidrido acético (5,3 mL) foi aquecida a 60 °C por 2h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secaram-se sobre Na2SO4 e concentraram-se. A purificação por cromatografia deu o composto do subtítulo (5,1 g, 27,5 mmol, 99%).
(b) Ácido 3-acetamido-2,4-difluorobenzóico
F F O H H N N OH O O F F
[000286] KMnO4 (10,7 g, 67,7 mmol) foi adicionado cuidadosamente a uma mistura de N-(2,6-difluoro-3- metilfenil) acetamida (2,5 g, 13,5 mmol), piridina (20 mL) e H2O (70 mL) a 70 °C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 10h, filtrada quente através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com H2 O quente. Os filtrados foram arrefecidos à temperatura ambiente, concentrados e cuidadosamente acidificados com HCl (aq, 6
M). A mistura foi arrefecida em um banho de gelo e filtrada. Os sólidos foram lavados com H2O fria, secaram- se e purificaram-se por cromatografia para se obter o composto em subtítulo (2,1 g, 9,76 mmol, 72%).
(c) N-(3-(2-bromoacetil)-2,6- difluorofenil)acetamida
F O F O
H H N N Br
OH O O F F
[000287] Uma mistura de 3-acetamido-2,4- difluorobenzóico (1,1 g, 5,11 mmol), SOCl2 (8 mL) e CH2Cl2 (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, concentrada e seca em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (60 mL) e diazometano de trimetilsilila (5,1 mL, 10,2 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4h e arrefeceu-se para 0 °C. HBr (33% em AcOH, 2,8 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada vir até à temperatura ambiente ao longo de 2,5 h, diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 (aq, sat) e NH4Cl (aq, sat) e seca sobre MgSO4 e concentrada para dar um rendimento quantitativo do composto do subtítulo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
(d) 1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)-2- bromoetan-1-ona
F O F O
H N Br H 2N Br
O F F
[000288] Foi adicionado HBr (aq, 48%, 0,05 mL) a N -(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil) acetamida (70 mg, 0,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada a essa temperatura durante 40 min, arrefeceu-se e verteu-se em H2O. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O, NaHCO3 (aq, sat), salmoura e secou-se sobre MgSO4. A concentração deu o composto do subtítulo (50 mg, 0,20 mmol, 83%).
(e) 2,6-difluoro-3-(oxiran-2-il)anilina
F O F O H 2N Br H 2N
F F
[000289] NaBH4 (3,78 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-(3-mino-2,4-difluorofenil)-2- bromoetano-1-ona (50 mg, 0,20 mmol) a 0 °C. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. MeOH (1 mL) e K2CO3 (41,5 mg, 0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h e concentrados. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2Cl2 e os extratos combinados foram lavados com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4 e filtrada através de alumina neutra. A concentração deu o composto do subtítulo (20 mg, 0,12 mmol, 58%).
(f) 1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol
F O F OH
H H 2N H 2N N
F F
[000290] Uma mistura de 2,6-difluoro-3-(oxiran-2- il)anilina (30 mg, 0,18 mmol), n-butilamina (12,8 mg, 0,18 mmol) e EtOH (0,9 mL) foi agitada a 50 °C por 18h. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia para dar o composto do título (22 mg, 0,09 mmol, 51%).
[000291] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): δ 6,90-6,72 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,94 (dd, J = 13,0, 3,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 3H), 1,52 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[000292] Exemplo 8: N- (3- (2- (Butilamino) -1- hidroxietil) -2,6-difluorofenil) acetamida
F OH H H N N O F
[000293] O composto do título foi preparado a partir de N -(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil) acetamida (ver Exemplo 7, Etapa (c)) de acordo com os procedimentos do Exemplo 7, Etapas (e) e (f).
[000294] 1H RMN (400 MHz, THF- d8): δ 8,69 (br s, 1H), 7,41 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 8,4, 4,8, 3,6 Hz 1H), 2,66 - 2,56 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,48 - 1,29 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[000295] Exemplo 9: 1- (4-Amino-3,5-difluorofenil) -2- (butilamino) etan-1-ol
OH
H H 2N N
F (a) 3-amino-2-fluoroacetofenona
F O F O O2N H 2N
[000296] Fe em pó (595 mg, 10,6 mmol), seguido por NH4Cl (570 mg, 10,6 mmol) em H2O (1,2 mL) foram adicionados a uma solução de 2-fluoro-3-nitroacetofenona a 55 °C. A mistura foi aquecido ao refluxo durante 2,5h, arrefecido à temperatura ambiente e filtrado através de Celite. NaHCO3 (aq, sat) foi adicionado ao filtrado, o qual, em seguida, foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo foi extraído com hexano e o extrato concentrado. O resíduo foi extraído com hexano/Et2O (10:1) e o extrato concentrado para dar o composto em subtítulo (350 mg, 2,28 mmol, 84%).
(b) N -(3-Acetil-2-fluorofenil) acetamida
F O F O
H H 2N N
O
[000297] O composto do subtítulo foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 7, Etapa (a) a partir de 3-amino-2-fluoroacetofenona.
(c) N-(3-(2-bromoacetil)-2,6- difluorofenil)acetamida
F O F O
H H N N Br
O O F
[000298] Foi adicionado CuBr (652 mg, 2,92 mmol) a uma solução de N -(3-acetil-2-fluorofenil) acetamida (380 mg, 1,95 mmol) em EtOAc (4,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 20h, deixada arrefecer e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados através de alumina neutra e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (135 mg, 0,49 mmol, 25%).
(d) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol
[000299] O composto do título foi preparado a partir de N-(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil) acetamida de acordo com os procedimentos do Exemplo 7,
Etapas (d), (e) e (f).
[000300] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,93 (dd, J = 11,0, 8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,67- 6,64 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,86 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 3H), 1,51 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000301] Exemplos 10 e 11: (R)-1-(4-fluorofenil)-2- (((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol e (R)-1-(4-Fluorofenil)- 2-(((S)-pentan-2-il)amino) etan-1-ol
OH OH H H
N N F e F (a) terc-Butil(2-(4-fluorofenil)-2- oxoetil)(pentan-2-il)carbamato O O Boc Br N
F F
[000302] Uma solução de brometo de 4-fluorofenacilo (500 mg, 2,31 mmol) em CH2Cl2 (6,6 mL) foi adicionada ao longo de 10 min a uma solução de 2-aminopentano (301 mg, 3,46 mmol) e DIPEA (298 mg, 2,31 mmol) em CH2Cl2 (1,6 mL) a 0 °C. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Foi adicionada uma solução de Boc2O (1,26 g, 5,76 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, lavou-se com H2O, salmoura e seca sobre Na2SO4. A concentração e purificação por cromatografia deu o composto do subtítulo (520 mg, 1,61 mmol, 70%).
(b) (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol e (R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(((S)-pentan- 2-il)amino)etan-1-ol
[000303] Os compostos do título foram obtidos utilizando o procedimento no Exemplo 3, Etapa (b), seguido de separação cromatográfica e hidrólise dos intermediários individuais protegidos por Boc, de acordo com o procedimento no Exemplo 3, etapa (c).
[000304] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 ( t, J = 6,8 Hz, 3H) , e
[000305] 7,42 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,99 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,51-1,34 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000306] Exemplos 12 e 13: (R)-1-(3-fluorofenil)-2- (((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol e (R)-1-(3-fluorofenil)- 2-(((S)-pentan-2-il) amino)etan-1-ol
OH OH H H
F N F N e
[000307] Os compostos do título foram preparados de acordo com os Exemplos 10 e 11 a partir de brometo de 3- fluorofenacil.
[000308] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 3H), 1,47-1,26 (m, 4H), 1,07 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 3H), 0,93 - 0,89 (m, 3H) , e
[000309] 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,98 (t, J = 11,4, Hz, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000310] Exemplo 14: (R)-1-(3-Fluorofenil)-2-((2- metilpentan-2-il)amino)etan-1-ol
OH H F N
[000311] Uma mistura de (R)-2-(3-fluorofenil) oxirano (40 mg, 0,29 mmol), cloridrato de 2-metilpentan-2- amina (80 mg, 0,58 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) e MeOH (0,3 mL) foi agitado ao refluxo durante 16h, arrefecido e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia e cristalização a partir de Et2O/hexano (1:4) para dar o composto do título (10 mg, 0,042 mmol, 14%).
[000312] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,32-7,27 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H), 2,99 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 12,2, 9,4 Hz, 1H), 1,48 - 1,27 (m, 4H), 1,18 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 0,91 (t,J = 7,2 Hz, 3H).
[000313] Exemplo 15: (R)-2-(terc-Butilamino)-1- (2,3-difluorofenil)etan-1-ol
F OH H
F N (a) 2-Bromo-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ona
F O F O F F Br
[000314] Tribrometo Trimetilfenilamonio (1,59 g, 4,22 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 2,3-difluoroacetofenona (0,60 g, 3,84 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, dilua com CH2Cl2 e vazado em água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (0,80 g, 3,40 mmol, 89%).
(b) 2-cloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ona
F O F O F Br F Cl
[000315] NaCl (aq., sat, 4 mL) foi adicionada a uma solução de 2-bromo-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ona (600 mg, 2,55 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em um tubo selado a 70 °C durante 16h e deixada arrefecer. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e salmoura e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (350 mg, 1,84 mmol, 72%).
(c) (R)-2-Cloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol
F O F OH F Cl F Cl
[000316] RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2] /HCl.Et3N (20,4 mg, 26 µmol), preparado a partir de dicloro (pentametil ciclopentadienil)) ródio (III) de dímero, (1S, 2S)-(+)-N-(4-toluenossulfonil)-1,2-diamina difeniletileno e Et3N como descrito no documento WO 2008/054155, foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-1- (2,3-difluorofenil)etan-1-ona (500 mg, 2,62 mmol) em THF (10 mL). Ácido fórmico/Et3N(5:2, 1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 80 min.
A mistura foi diluída com EtOAc, lavada duas vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (420 mg, 2,18 mmol, 83%, ee = 88%).
(d) (R)-2-(2,3-Difluorofenil)oxirano
F OH F
O F Cl F
[000317] NaOH (aq, 1 M, 5,9 mL, 5,9 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (R)-2-cloro-1- (2,3-difluorofenil)etan-1-ol(380 mg, 1,97 mmol) em iPrOH (4 mL) a 0 °C. A mistura foi dilua com Et2O e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada e concentrada cuidadosamente. O produto é volátil e o material era uma mistura ~1:1 do composto do subtítulo e iPrOH, e foi utilizado no próximo passo sem purificação adicional.
(e) (R)-2-(terc-butilamino)-1-(2,3- difluorofenil)etan-1-ol
F F OH O H F F N
[000318] Uma mistura de (R)-2-(2,3- difluorofenil)oxirano (200 mg, 1,28 mmol, contendo iPrOH)
e terc-butilamina (0,30 mL, 2,8 mmol) foi agitada a 70 °C por 16h, resfriada e concentrada. O resíduo foi tratado com Et2O/pentano (3+10 mL) a -20 °C e os sólidos foram recolhidos e lavados com frio Et2O/pentano para dar o composto do título (135 mg, 0,59 mmol, 46%, ee = 88%).
[000319] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 12,0, 3,7, 1,1 Hz, 1H), 3,0-2,0 (br s 2H), 2,55 (ddd, J = 12,1, 8,4, 0,7 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
[000320] Exemplo 16: (R)-2-(Butilamino)-1-(2,3- difluorofenil)etan-1-ol
F OH H F N
[000321] Uma mistura de (R)-2-(2,3-difluorofenil) oxirano (200 mg, 1,28 mmol, contendo iPrOH) e n-butilamina (2,5 mL, 25,6 mmol) foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C por 1h o resíduo foi concentrado e purificado por cromatografiapara dar o composto do título (220 mg, 0,96 mmol, 75%).
[000322] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): δ 7,34-7,27 (m, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H), 5,01 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,90-2,40 (br s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 1,54-1,41 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000323] Exemplo 17: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(2- fluorofenil)etan-1-ol
F OH H N
[000324] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 15, Etapa (f), a partir de (R)-2-(2-fluorofenil)oxiranoe terc-butilamina.
[000325] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,56 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (ddd, J = 10,5, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,5, 3,8 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 11,9, 3,8, 0,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 1H), 1,85 - 2,57 (bs, 2H), 1,12 (s, 9H).
[000326] Exemplo 18: (R)-2-(Butilamino)-1-(2- fluorofenil)etan-1-ol
F OH H N
[000327] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 16 a partir de (R)-2- (2-fluorofenil)oxiranoe n-butilamina.
[000328] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 10,6, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 8,8), 3,6 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 12,2, 3,6, 1,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,54 (m, 3H), 2,52 - 2,09 (bs, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,42 -
1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[000329] Exemplo 19: acetato de (R)-2-(2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil)-5-fluorofenol
OH H
N F OH .AcOH (a) 1-(2-(Benziloxi)-4-fluorofenil)etan-1- ona
O O F OH F O Ph
[000330] Uma mistura de 4-fluoro-2- hidroxiacetofenona (319 mg, 2,07 mmol), brometo de benzil (0,29 mL, 2,48 mmol), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol) e acetona (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24h e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (501 mg, 2,05 mmol, 99%).
(b) 1-(2-(Benziloxi)-4-fluorofenil)-2- bromoetan-1-ona
O O Br F O Ph F O Ph
[000331] Adicionou-se bromo (0,12 mL, 2,30 mmol) em porções a uma mistura de 1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil) etan-1-ona (562 mg, 2,30 mmol) em Et2O (20 mL) a temperatura ambiente. Após 30 min foi adicionada outra porção de bromo (0,06 mL, 1,15 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi concentrada e foi adicionado THF (5 mL). A mistura foi arrefecida em um banho de gelo e uma mistura de fosfito de dietila (0,30 mL, 2,30 mmol) e Et3N (0,32 mL, 2,30 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Foi adicionado gelo à mistura, que foi deixada a agitar durante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (700 mg, 2,17 mmol, 94%).
(c) (R)-1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2- bromoetano-1-ol
O OH Br Br F O Ph F O Ph
[000332] O composto do subtítulo foi preparado a partir de 1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1- ona de acordo com o procedimento no Exemplo 5, Etapa (a).
(d) (R)-2-(2-(Benziloxi)-4- fluorofenil)oxirano
OH
O Br F O Ph F O Ph
[000333] O composto do subtítulo foi preparado a partir de (R)-1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan- 1-ol de acordo com o procedimento no Exemplo 5, Etapa (b).
(e) (R)-1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2- (terc-butilamino)etan-1-ol
OH O H
N F O Ph F O Ph
[000334] Uma mistura de (R)-2-(2-(benziloxi)-4- fluorofenil)oxirano (190 mg, 0,78 mmol), n-butilamina (0,180 mL, 1,71 mmol) e MeOH (0,6 mL) foi agitada a 70 °C por 3h. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (135 mg, 0,42 mmol, 55%).
(f) acetato de (R)-2-(2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil)-5-fluorofenol
OH OH H H
N N F O Ph F OH .AcOH
[000335] Uma mistura de (R)-1-(2-(benziloxi)-4- fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (157 mg, 0,49 mmol), Pd-C (10%, 52,6 mg, 0,05 mmol) e AcOH (4 mL) foram hidrogenados a 6 bar por 2h. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia. O material foi dissolvido em AcOH (1%) em MeOH e Et2O foram adicionados. A mistura foi mantida a -20 °C durante 2 dias e os sólidos foram recolhidos e lavados com Et2O para dar o composto do título (60 mg, 0,21 mmol, 42%).
[000336] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,40 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 6,84-6,65 (m, 2H), 5,21 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 12,7, 9,4 Hz, 1H), 1,94 (s, 0H), 1,41 (s, 9H).
[000337] Exemplo 20: acetato de (R)-2-(2- (butilamino)-1-hidroxietil)-5-fluorofenol
OH H
N F OH .AcOH (a) (R)-(1-(2-(Benziloxi)-4-fluorofenil)-2- bromoetoxi)trietilsilano OH OSiEt3 Br Br F O Ph F O Ph
[000338] Adicionou-se clorotrietilsilano (0,12 mL, 0,73 mmol) em uma porção a uma mistura de (R)- 1-(2- (benziloxi)-4-fluorofenil)-2-bromoetano-1-ol (215 mg, 0,66 mmol) (Ver Exemplo 19, Etapa (c)), imidazol (58,5 mg (0,86 mmol) e DMF (5 mL) a 5 °C. A temperatura foi deixada atingir 15 °C e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1h. A mistura foi diluída com éter de petróleo, lavada três vezes com H2O, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar o composto em subtítulo (270 mg, 0,61 mmol, 93%).
(b) (R)-N-(2-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2- ((trietilsilil)oxi)etil)butan-1-amina Et3SiO OH
H Br N F O Ph F O Ph
[000339] Uma mistura de (R)- (1-(2-(benziloxi)-4- fluorofenil)-2-bromoetoxi)trietilsilano(270 mg, 0,61 mmol), n-butilamina (0,30 mL, 3,07 mmol) e dioxano (2 mL) foi aquecido a 80 °C por 16h. Foi adicionada outra porção de n-butilamina (0,30 mL, 3,07 mmol) e a mistura foi aquecida a 105 °C por 48h. A mistura foi deixada a arrefecer e H2O e Et2O foram adicionados. A camada orgânica foi recolhida e lavada três vezes com NH4Cl (aq, sat), NaHCO3 (aq, sat) e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (3 mL) e fluoreto de tributilamônio (1 M em THF, 0,74 mL, 0,74 mmol) foi adicionado gota a gota a 5 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 20 min, deixou-se arrefecer e adicionou-se H2O e Et2O. A camada orgânica foi recolhida e lavada com H2O (aq, sat) e salmoura, seca (Na2SO4),
filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (94 mg, 0,30 mmol, 48%).
(c) Acetato de (R)-2-(2-(butilamino)-1- hidroxietil)-5-fluorofenol
OH OH H H
N N F O Ph F OH .AcOH
[000340] O composto do título foi preparado a partir de (R)-1-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol de acordo com o procedimento no Exemplo 19 Etapa (f).
[000341] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,40 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 6,80-6,68 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 12,9, 8,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (tt, J = 7,9, 6,5 Hz, 2H), 1,41 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000342] Exemplo 21: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1- metilciclobutil)amino)etan-1-ol
OH H F N
[000343] Uma mistura de (R)-2-(2- fluorofenil)oxirano (130 mg, 0,94 mmol), (1- metilciclobutil) hidroclorido de amina (298 mg, 2,45 mmol), DIPEA (0,33 mL, 1,88 mmol) e iPrOH (0,5 mL) foi agitada a 70 °C durante 3h, arrefecida e vertida em NaHCO3 (aq., sat). A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram secos (Na2CO3) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título (60 mg, 0,27 mmol, 29%).
[000344] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (td, J = 8,1, 5,9 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 12,1, 8,7 Hz, 1H), 2,5-2,0 (br s, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 4H), 1,28 (s, 3H).
[000345] Exemplo 22: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1- metil-ciclopropil)amino)etan-1-ol
OH H F N
[000346] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 21 a partir de (R)-2-(2- fluorofenil)oxirano e (1-metilciclopropil)amina cloridrato.
[000347] 1H RMN (300 MHz, CDCl 3): δ 77,35-7,27 (m, 1H), 7,17-7,06 (m, 2H), 6,95 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,1, 8,7 Hz, 1H), 2,6-2,0 (br s,
2H), 1,25 (s, 3H), 0,70 - 0,53 (m, 2H), 0,48 - 0,33 (m, 2H).
[000348] Exemplo 23: Acetato de (R)-5-(2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
OH H
HO N F .AcOH
[000349] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,25-7,14 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 3,2, 9,8 Hz, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[000350] Exemplo 24: Acetato de (R)-5-(2- (butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
OH H
HO N F .AcOH
[000351] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,25-7,13 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,47-1,31 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[000352] Exemplo 25: (R)-3-(2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil)-2-fluorofenol
F OH H HO N
(a) 1-(3-(Benziloxi)-2-fluorofenil)etan-1-ona
F O F O HO Ph O
[000353] O composto do subtítulo foi preparado a partir de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona e brometo de benzil de acordo com o procedimento no Exemplo 20, Etapa (a).
(b) 1-(3-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan- 1-ona
F O F O Ph O Ph O Br
[000354] Uma mistura de bromo (0,13 mL, 2,45 mmol) e Et2O (2 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 1-(3-(benziloxi)-2-fluorofenil)etan-1-ona (599 mg, 2,45 mmol) e Et2O (18 mL) à temperatura ambiente. Após 10 min, a mistura foi lavada com NaHSO4 (aq., sat) e salmoura e secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (600 mg, 1,86 mmol, 76%).
(c) (R)-1-(3-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-2- bromoetan-1-ol
F O F OH Ph O Br Ph O Br
[000355] O composto do subtítulo foi preparado a partir de 1-(3-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1- ona e de acordo com o procedimento no Exemplo 5, Etapa (a).
(d) (R)-1-(3-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol
F OH F OH
H Ph O Br Ph O N
[000356] Foi adicionado NaOH (18,45 mg, 0,46 mmol) a uma mistura de (R)-1-(3-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2- bromoetan-1-ol (150 mg, 0,46 mmol), terc- butilamina (0,49 mL, 4,61 mmol) e MeOH (0,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 16h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (120 mg, 0,38 mmol, 82%).
(e) (R)-3-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)-2- fluorofenol
F OH F OH
H H Ph O N HO N
[000357] Et3SiH (0,60 mL, 3,78 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (R)-1-(3-(benziloxi)-2- fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (120 mg, 0,38 mmol), Pd-C (10%, 80,5 mg, 0,08 mmol) e MeOH (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia. O material foi triturado com Et2O para dar o composto do título (56 mg, 0,25 mmol, 65%).
[000358] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,04-6,95 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 9,7, 3,3 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 12,0, 3,3, 0,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,0, 9,7 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
[000359] Exemplo 26: (R)-3-(2-(Butilamino)-1- hidroxietil)-2-fluorofenol
F OH H
HO N (a) (R)-1-(3-(Benziloxi)-2-fluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol
F OH F OH
H Ph O Br Ph O N
[000360] O composto do subtítulo foi preparado a partir de (R)-1-(3-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan- 1-ol de acordo com o procedimento no Exemplo 25, Etapa (d).
(b) (R)-3-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)-2- fluorofenol
F OH F OH
H H Ph O N HO N
[000361] O composto do título foi preparado a partir de (R)-1-(3-(benziloxi)-2-fluorofenil)-2- (butilamino)etan-1-ol de acordo com o procedimento no Exemplo 25, Etapa (e)
[000362] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,96-6,88 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 8,9, 3,6 Hz, 1H), 4,43 (s largo, 3H), 2,92 (dd, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 12,1, 8,8 Hz, 1H), 2,72 - 7,59 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000363] Exemplo 27: (R)-1-(3-amino-2-fluorofenil)- 2-(terc-butilamino)etan-1-ol
F OH
H H 2N N (a) Ácido 2-fluoro-3-isobutiramidobenzóico
F O F O
H H 2N N
OH OH O
[000364] Uma mistura de ácido 3-amino-2- fluorobenzóico (2,00 g; 12,9 mmol), anidrido isobutírico (4,3 ml, 25,8 mmol) e CH2Cl2 foi aquecida a 50 °C durante 2h. A mistura foi deixada arrefecer e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia deu o composto do subtítulo (1,24 g, 5,51 mmol, 43%).
(b) N-(3-(2-bromoacetil)-2- fluorofenil)isobutiramida
F O F O
H H N N Br
OH O O
[000365] Uma mistura de ácido 2-fluoro-3- isobutiramidobenzoico (300 mg, 1,33 mmol), SOCl2 (1,9 mL) e dioxano (3 mL) foi aquecida a 50 °C durante 12h, concentrada e seca em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (15 mL) e trimetilsilildiazometano (1,33 mL, 2,66 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h e arrefecida a 0 °C. HBr (33% em AcOH, 0,91 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e à temperatura ambiente por 2h. NaHCO3 (aq, sat) foi adicionado até o pH ser ~ 7. A purificação do resíduo por cromatografia deu o composto do subtítulo (0,22 mg, 0,73 mmol, 55%).
(c) (R)-N-(3-(2-bromo-1-hidroxietil)-2- fluorofenil)isobutiramida
F O F OH
H H N Br N Br
O O
[000366] O composto do subtítulo foi preparado a partir de N-(3-(2-bromoacetil)-2-fluorofenil)isobutiramida de acordo com o procedimento no Exemplo 5, Etapa (a).
(d) (R)-N -(3-(2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil)-2-fluorofenil)isobutiramida
F OH F OH
H H H N Br N N
O O
[000367] Uma mistura de (R)-N -(3-(2-bromo-1- hidroxietil)-2-fluorofenil)isobutiramida (240 mg, 0,79 mmol), terc- butilamina (0,83 mL, 7,89 mmol), NaOH (31,6 mg), 0,79 mmol) e iPrOH (0,60 mL, 7,89 mmol) foi aquecida a 65 °C durante 3h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (180 mg, 0,61 mmol, 77%).
(e) Dicloridrato de (R)-1-(3-amino-2- fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
[000368] Uma mistura de (R)-N-(3-(2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenil)isobutiramida (55 mg, 0,19 mmol) e HCl (1 M, aq, 1 mL) foi aquecido a 85 °C durante 3h, concentrado e seco para dar o composto do título (50 mg, 0,17 mmol, 90%). ee = 94%.
[000369] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 6,94 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (dddd, J = 14,7, 9,4, 7,2, 1,8 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,17 (s, 9H).
[000370] Exemplo 28: Dicloridrato de (R)-1-(3- amino-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
F OH
H H 2N N .2HCl
[000371] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos no Exemplo 27, usando n- butilamina e MeOH na Etapa (d).
[000372] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,62 (td, J = 7,4, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,4, 3,6 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,2, 9,5 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 1,72 (tt, J = 7,9, 6,5 Hz, 2H), 1,42 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[000373] Exemplo 29: Cloridrato de (R)-1-(3- fluorofenil)-2-(neopentilamino)etan-1-ol
OH H
F N .HCl
[000374] Uma mistura de (R)-2-(3- fluorofenil)oxirano (60 mg, 0,43 mmol) e neopentilamina (379 mg, 4,34 mmol) foi aquecida a 75 °C durante a noite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et2O (5 mL) e HCl (2 M em Et2O, 0,17 mL, 0,35 mmol) foi adicionado. Os sólidos foram recolhidos e secos para dar o composto do título (92 mg, 0,35 mmol, 81%).
[000375] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,50-7,44 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,2, 10,0 Hz, 1H), 3,05, 3,00 (ABq, JAB = 12,5 Hz, 2H), 1,08 (s, 9H).
[000376] Exemplo 30: Cloridrato de (R)-1-(3- fluorofenil)-2-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)etan- 1-ol
OH
H F N CF3 .HCl
[000377] Uma mistura de (R)-2-(3- fluorofenil)oxirano (60 mg, 0,43 mmol) e 1-trifluorometil- 1-ciclopropilamina (54 mg, 0,43 mmol) foi aquecida a 75 °C durante a noite. Foi adicionada outra porção de 1- trifluorometil-1-ciclopropilamina (54 mg, 0,43 mmol) e DMF (0,33 mL) e o aquecimento foi continuado. H2O (77 µL, 4,3 mmol) e 1-trifluorometil-1-ciclopropilamina (54 mg, 0,43 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante 3 d adição de porções de 1-trifluorometil-1- ciclopropilamina (54 mg 0,43 mmol) todos os dias. [A quantidade total de 1-trifluorometil-1-ciclopropilamina foi (326 mg, 2,60 mmol)]. A mistura foi concentrada e dissolvida em Et2O (2 mL) .HCl (2 M em Et2O, 0,21 mL, 0,43 mmol) foi adicionado e os sólidos foram recolhidos e secos para dar o composto do título (20 mg, 67 µmol, 15%).
[000378] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,39 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 10,4, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 3,33- 3,25 (m, 1H, sobreposição com CD3OD), 1,65-1,44 (m, 4H).
[000379] Exemplo 31: Cloridrato de (R)-1-(3-amino- 2,4-difluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
F OH
H H 2N N F .HCl (a) N -(2,6-difluoro-3-metilfenil)acetamida
F F
H H 2N N
O F F
[000380] O composto do subtítulo foi preparado a partir de 2,6-difluoro-3-metilanilina, de acordo com o procedimento no Exemplo 6, Etapa (a).
(b) Ácido 3-acetamido-2,4-difluorobenzóico
F F O H H N N OH O O F F
[000381] O composto do subtítulo foi preparado a partir N-(2,6-difluoro-3-metilfenil)acetamida de acordo com o procedimento no Exemplo 7, Passo (b).
(c) N-(3-(2-Cloroacetil)-2,6- difluorofenil)acetamida
F O F O
H H N N Cl
OH O O F F
[000382] Uma mistura de ácido 3-acetamido-2,4- difluorobenzóico (250 mg, 1,16 mmol) e SOCl2 (2,6 mL) foi aquecida a 60 °C durante 4h e deixada arrefecer. Foi adicionado tolueno e a mistura concentrada. O procedimento de adição de tolueno seguido de concentração foi repetido três vezes. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e diazometano de trimetilsililo (1,16 mL, 2,32 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18h e arrefeceu-se para 0 °C.
Foi adicionado gota a gota HCl (4 M em dioxano, 1,45 mL, 5,81 mmol). A mistura foi deixada vir até à temperatura ambiente ao longo de 1h, diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 (aq, sat), secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do subtítulo (198 mg, 0,80 mmol, 69%).
(d) (R)-N -(3-(2-cloro-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida
F O F OH
H H N Cl N Cl
O O F F
[000383] RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2 ]/HCl.Et3N (5,02 mg, 0,0065 mmol), preparado a partir de dicloro (pentametilciclopentadienil)ródio (III) de dímero,
(1S, 2S)-(+)-N -(4-toluenossulfonil) -1,2-diamina difeniletileno e Et3N como descrito no documento WO 2008/054.155, foi adicionado a uma mistura de N -(3-(2- cloroacetil)-2,6-difluorofenil)acetamida (160 mg, 0,65 mmol) em DMF (2,7 mL). Ácido fórmico/Et3N (5:2 0,90 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para dar o composto em subtítulo (101 mg, 0,41 mmol, 63%, ee = 97%).
(e) (R)-N -(3-(2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil)-2,6-difluorofenil)acetamida
F OH F OH
H H H N Cl N N
O O F F
[000384] O composto do subtítulo foi preparado a partir de (R)-N -(3-(2-cloro-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida de acordo com o procedimento no Exemplo 25, Etapa (d).
(f) cloridrato de (R)-1-(3-amino-2,4- difluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
F OH F OH
H H H N N H 2N N
O F F
[000385] Foi adicionado NaOH (aq, 10%, 0,52 mL) a de (R)-N-(3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida (52 mg, 0,18 mmol) em EtOH (0,52 mL) e a mistura foi aquecida a 75 °C por 20h. O EtOH foi removido em vácuo e o resíduo extraiu-se com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em Et2O. HCl (2 M em Et2O, 0,13 mL, 0,27 mmol) foi adicionado. Os sólidos foram recolhidos e secos para dar o composto do título (32 mg, 0,11 mmol, 63%).
[000386] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,11-7,01 (m, 2H), 5,29-5,15 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,36-3,23 (m, 2H) 1,40 (s, 9H).
[000387] Exemplo 32: (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3- fluoro-2-metilfenil)etan-1-ol
OH H F N
[000388] N,N'-bis[(11bS)-3,5-di-hidro-3,5-dimetil- 4-oxido-4H-nafteto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]diazafosfopin-4- il]-N,N'-dimetil-1,5-pentanodiamina (15 mg, 18 µmol) e SiCI4 recém-destilado (45,6 µL, 0,40 mmol) foram adicionados ao 3-fluoro-2-metilbenzaldeído (50 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (0,34 ml) a -78 °C. Uma solução de terc- butilisocianide (49,1 µL, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (0,34 mL) foi adicionada ao longo de 4h a -78 °C e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2h. BH3NH3 (22,3 mg, 0,72 mmol) foi adicionado e o banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada durante 1h à temperatura ambiente e diluiu-se com CH2Cl2 (2,5 mL). A mistura foi adicionada cautelosamente [evolução de gás] em Na2CO3 (aq, 10%, 5 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min e filtrou-se através Celite. Os sólidos foram lavados com CH2Cl2 (5 mL) e a fase aquosa foi recolhido e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título (53 mg, 0,24 mmol, 65%).
[000389] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): δ 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[000390] Os mioblastos L6 foram cultivados em meio de Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) contendo 4,5 g/l de glicose suplementada com soro fetal bovino a 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 50 U/ml, 50 µg/ml e estreptomicina 10 mM HEPES. As células foram plaqueadas a 1x105 células por ml em placas de 24-poços. Depois de atingir 90% de confluência, as células foram cultivadas em meio contendo 2% de FBS por 7 dias, após células diferenciadas em miotubos.
[000391] Exemplo biológico 1: Captação de glicose
[000392] Os miotubos L6-diferenciados foram sedentos de soro durante a noite em meio contendo 0,5% de BSA livre de ácidos graxos e estimulados com agonista, concentração final 1x10-5. Após 1h 40min, as células foram lavadas com meio quente, livre de glicose ou PBS e outra porção de agonista foi adicionada ao meio livre de glicose. Após 20 min, as células foram expostas a 50 nM 3H-2-desoxi-glicose por mais 10 min antes de serem lavadas em meio isento de glicose ou PBS geladas e lisadas em NaOH 0,2 M por 1h em 60° C. Lisado celular foi misturado com tampão de cintilação (Emulsionante segura, Perkin Elmer e a radioatividade detectada em um -contador b(Tri-Carb 2800TR, Perkin Elmer). A atividade de cada composto é comparada à do isoproterenol. Se um composto mostra atividade superior a 75% da isoprenalina, a atividade é indicada com +++; se estiver entre 75 e 50%, é indicada com ++; se estiver entre 50 e 25%, é indicado com +; se for inferior a 25%, é indicado com -.
[000393] Exemplo biológico 2: Medição dos níveis intracelulares de AMPc
[000394] As células diferenciadas foram durante a noite privadas de soro e estimularam-se com agonista, concentração final 1x10-5, durante 15 min em tampão de estimulação (HBSS suplementado com 1% de BSA, HEPES a 5 mM e IBMX 1 mM, pH 7,4). O meio foi então aspirado e para finalizar a reação foram adicionados 100 µL de EtOH a 95% a cada poço de uma placa de 24 poços e as células foram mantidas a -20 ° C durante a noite. O EtOH foi deixado evaporar e 500 µL de tampão de lise (1% de BSA, 5 mM de HEPES e 0,3% de Tween-20, pH 7,4) foram adicionados a cada poço antes de serem colocados em -80° for C por 30 min e depois mantidos em -20 °C. Os níveis intracelulares de cAMP foram detectados usando um kit cAMP de tela alfa (6760635D de Perkin Elmer). A atividade de cada composto é comparada à do isoproterenol. Se um composto mostra atividade superior a 75% da isoprenalina, a atividade é indicada com +++; se estiver entre 75 e 50%, é indicada com ++; se estiver entre 50 e 25%, é indicado com +; se for inferior a 25%, é indicado com -.
[000395] Utilizando os ensaios descritos nos Exemplos Biológicos 1 e 2, foram obtidos os seguintes resultados.
Exemplo Biológico Biológico composto n. exemplo 1 exemplo 2
1 ++ -
2 ++ -
3 + -
4 +++ -
5 +++ -
6 +++ +++
7 +++ -
8 + -
9 ++ -
10 ++ -
11 + -
12 +++ -
13 ++ -
14 +++ -
15 +++ +
16 +++ -
17 ++ -
18 +++ -
19 ++ -
20 +++ -
Exemplo Biológico Biológico composto n. exemplo 1 exemplo 2
21 +++ +
22 +++ -
23 +++ ++
24 +++ -
25 ++ ++
26 +++ +
27 +++ +
28 ++ -
29 + -
30 ++ -
31 +++ -
32 +++ -

Claims (47)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula I (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 representa alquila C4-12 opcionalmente substituída por um ou mais halo; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais halo; ou R2 e R3 podem ser ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo e alquila C1 opcionalmente substituída por um ou mais halo; cada X representa independentemente Cl, Br, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)p-Re, ou -S(O)q-N(Rf)Rg; Ra representa alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de G; cada Rb , Rc , Rd , Re , Rf e Rg representa independentemente H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de G;
ou, alternativamente, qualquer um dos Rb e Rc e/ou
Rf e Rg podem ser ligados em conjunto para formar,
juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel de 4 a 6 membros, cujo anel contém opcionalmente outro heteroátomo e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de halo, alquila
C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais halo e =O;
G representa halo, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1,
-S(O)qN(Re1)Rf1 ou =O;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 e Rf1 representam,
independentemente, H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais halo;
ou, alternativamente, qualquer um dos Ra1 e Rb1 e/ou Re1 e Rf1 podem ser ligados em conjunto para formar,
juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel de 4 a 6 membros, cujo anel contém opcionalmente outro heteroátomo e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de halo, alquila
C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais halo e =O;
m representa 1 a 5;
n representa 0 a 4; com a condição de que a soma de m e n seja igual a, ou inferior a, 5; cada p representa independentemente 0, 1 ou 2; e cada q representa independentemente 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila C4-10 opcionalmente substituída por um ou mais halo.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa n-butila, terc-butila ou 1-metil butila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa H e R3 representa H ou metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada um R2 e R3 representa H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m representa 1, 2 ou 3.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que m representa 3 e os átomos de F estão localizados nas posições 2-, 3- e 4- ou nas posições 3-, 4- e 5-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6,
caracterizado pelo fato de que m representa 2 e os átomos de F estão localizados nas posições 2- e 3-, ou nas posições 3- e 4-, ou nas posições 3- e 5-.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que m representa 1 e o átomo de F está localizado na posição 2- ou 3-.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: cada X representa, independentemente, Cl, Br, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou ORd, em que Ra representa alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F, e Rb, Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada X representa, independentemente, Cl, Br, Ra, -N(Rb)Rc ou -OH, em que Ra representa alquila C1-2 opcionalmente substituída por 1 ou mais F, e Rb e Rc representam, cada um, independentemente H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por =O.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada X representa, independentemente, Cl, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3, ou -OH.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que n representa 0, 1 ou 2.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que n representa 2, e cada X representa, independentemente, Cl, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3, ou -OH.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que n representa 2, e cada X representa, independentemente, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que os grupos X são localizados nas posições 2- e 3-, ou nas posições 2- e 4- ou nas posições 3- e 5-.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que n representa 1.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que X representa Cl, Ra, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, em que Ra representa alquila C1-2 opcionalmente substituída por um ou mais F.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que X representa -NH2,
-NHC(O)CH3 ou -OH.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que X está localizado nas posições 3-, 4- ou 5-.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula IA (IA) em que: R1, R2 e R3 são conforme definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20; e Y1 , Y2 , Y3 , Y4 e Y5 representam, cada um, independentemente H, F ou X, em que X é conforme definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, com a condição de que pelo menos um de Y1 a Y5 represente F.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que: Y1 e Y5 representam, cada um, independentemente, H ou F; e Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou
-ORd; em que Ra representa alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F, e em que Rb , Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O, com a condição de que pelo menos um de Y1 a Y5 represente F.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que: Y1 e Y5 representam, cada um, independentemente, H ou F; e Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, Ra, -CN, -N(Rb)Rc, ou -OH, em que Ra representa alquila C1-2 opcionalmente substituída por um ou mais F, e Rb e Rc representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por =O, com a condição de que um ou dois de Y1 a Y5 represente F.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que: Y1 e Y5 representam, cada um, independentemente, H ou F; e Y2, Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente H, F, -N(Rb)Rc, -CN ou –OH, em que Rb e Rc representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por =O, com a condição de que um ou dois de Y2, Y3 e Y4 representem F.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que: Y1 e Y5 representam, cada um, independentemente, H ou F; e Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, com a condição de que um ou dois de Y2, Y3 e Y4 representem F.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que: Y1 representa H ou F; Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou -ORd; em que Ra representa alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F, em que Rb , Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O; e X5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que: Y1 representa H ou F;
Y2, Y3 e Y4 representam,cada um,independentemente, H, F, Cl, -N(Rb)Rc ou -OH, em que Rb e Rc representam, cada um, independentemente, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por =O.
Y5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que: Y1 representa H ou F; Y2 , Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH; e Y5 representa H, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de que: Y1, Y2 e Y5 representam, cada um, H; e Y3 e Y4 representam, cada um, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, com a condição de que um de Y1 a Y4 represente F.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I ou fórmula IA é um composto de fórmula IC
(IC) em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que: cada um dentre Y1, Y4 e Y5 representa H; Y2 e Y3 representam, cada um, independentemente, H ou F; R1 representa alquila C4-5; e/ou R2 e R3 representam, ambos, H.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 2-(butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol 2-(butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol N-(3-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)-2,6- difluorofenil)acetamida
1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan- 1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol (R)-2-(terc- butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1- ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2- il)amino)etan-1-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
36. Composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para utilização em medicina.
37. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, e opcionalmente um ou mais adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
38. Composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
39. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
40. Método de tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é para utilização no tratamento de hiperglicemia, um distúrbio caracterizado por hiperglicemia que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, e opcionalmente um ou mais adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
42. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 41, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de diabetes tipo 2.
43. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 42, caracterizado pelo fato de que a hiperglicemia ou distúrbio caracterizado pela hiperglicemia é, ou é caracterizado por exibição, pelo paciente, de resistência severa à insulina.
44. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 41 ou 43, caracterizado pelo fato de que o distúrbio caracterizado por hiperglicemia é selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rabson-Mendenhall, na síndrome de Donohue (hanseníase), Síndromes tipo A e tipo B de resistência à insulina, as síndromes HAIR-AN
(hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia.
45. Produto combinado caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35; e (b) um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia, em que cada um dos componentes (a) e (b) é formulado em mistura, opcionalmente com um ou mais adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
46. Kit de partes caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, e opcionalmente um ou mais adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, e (b) um ou mais outros agentes terapêuticos ue são úteis no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia, opcionalmente em mistura com um ou mais adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis,
em que os componentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que é adequada para administração em conjunção com a outra.
47. Processo para a preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: (i) reação de um composto de fórmula II (II) em que X1, X2, X3, X4, R2 e R3 são tal como foram definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, com um composto de fórmula III (III) em que R1 é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, opcionalmente na presença de um solvente adequado conhecido dos versados na técnica; (iia) reação de um composto de fórmula IV (IV) em que m, n, X, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e Y1 representa H ou PG1, em que PG1 é um grupo protetor apropriado tal como é conhecido dos versados na técnica, com um agente de redução adequado, como é do conhecimento dos versados na técnica;
(iib) para os compostos de fórmula IB (e, de forma semelhante, os compostos de fórmula IC) reação de um composto de fórmula IV, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que Y1 representa PG1, em que PG1 é um grupo protetor adequado conhecido dos versados na técnica (por exemplo, -C(O)OtBu) na presença de um catalisador adequado (como um complexo entre
(1S,2S)-(+)-N-(4-toluenossulfonil)-1,2- difeniletileno diamina e [Ru(cimeno)Cl2]2)) na presença de hidrogênio ou um doador de hidrogênio adequado (tal como o ácido fórmico) e opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, Et3N) e na presença de um solvente adequado (tal como CH2Cl2);
(iii) para compostos em que pelo menos um X esteja presente e represente -OH, desproteção de um composto de fórmula V
(V)
em que m, n, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, Y2 representa H ou
PG2, em que PG2 representa um grupo protetor adequado tal como é conhecido pelos versados na técnica, e PG3 representa um grupo protetor adequado tal como conhecido pelos versados na técnica, em condições conhecidas pelos versados na técnica;
(iv) para compostos em que pelo menos um X está presente e representa NH2 ou NHC(O)CH3, desproteção de um composto de fórmula VI
(VI)
em que m, n, X, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, Y3 representa
H ou PG5,, em que PG5 representa um grupo protetor adequado tal como é conhecido pelos versados na técnica, Y4 representa H, -C(O)CH3 ou PG6, em que PG6 representa um grupo protetor adequado tal como conhecido pelos versados na técnica, e PG4 representa um grupo protetor apropriado tal como é conhecido pelos versados na técnica, sob condições conhecidas pelos versados na técnica; ou
(v) para os compostos em que pelo menos um X está presente e representa NH2, redução de um composto de fórmula VII
(VII)
em que m, n, X, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, sob condições conhecidas pelos versados na técnica.
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