BR112013003150B1

BR112013003150B1 - Uso de hidroxipropil celulose para a fabricação de formulações estáveis em armazenagem

Info

Publication number: BR112013003150B1
Application number: BR112013003150-6A
Authority: BR
Inventors: Christof Spitzley; Gerhard Josef Heun; Alexander Schütz; Udo Hahn; Christian Leuner; Derek Allan Prater
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2022-01-18
Also published as: JP6007176B2; WO2012020097A2; MY165149A; CA2805974A1; AR082688A1; RU2572695C2; CN103118668A; NZ606123A; SE1350286A1; ES2409069A2; NO20130366A1; GB2495676B; DE112011102708T5; JP2013533303A; EP3505162A1; ES2409069R1; RU2013110820A; CA2805974C; ECSP13012467A; KR101518143B1

Abstract

uso de aglutinantes para a fabricação de formulações estáveis em armazenagem. a presente invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas de liberação prolongada estáveis em armazenagem que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fabricação das mesmas assim como o seu uso para administração a seres humanos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao uso de aglutinantes paraa fabricação de formas de dosagem farmacêuticas que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e nalo- xona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que sejam estáveis em armazenagem durante períodos de tempo prolongados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Na fabricação de composições farmacêuticas é preciso quese dê atenção a vários aspectos.

[003] É necessário que as composições farmacêuticas de liberação prolongada liberem o (s) ingrediente (s) farmaceuticamente ativo (s) de uma maneira reproduzível. Ao mesmo tempo, o perfil de liberação precisava ser mantido durante períodos de tempo prolongados para garantir que um paciente goze do efeito terapêutico de composições farmacêuticas durante o prazo de validade de tais composições.

[004] Há uma necessidade constante de se entender como a estabilidade das formas de dosagem farmacêuticas é influenciada e de como ela pode ser afetada beneficamente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] É um objetivo da presente invenção fornecer composiçõesfarmacêuticas que compreendam os ingredientes farmaceuticamente ativos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável b e naloxona ou um sal farmaceuticamente ativo que sejam estáveis em armazenagem durante períodos de tempo prolongados.

[006] Estes e outros objetivos como eles irão se tornar aparentespela descrição a seguir são alcançados pelo assunto em questão das reivindicações independentes. Algumas das modalidades preferidas são citadas nas reivindicações dependentes.

[007] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e em que ac) uma composição farmacêutica depois das armazenagens sob condições de estresse possui menos do que 4% substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma.

[008] Em algumas modalidades a composição possui igual oumais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[009] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e em que ac) composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de substâncias conhecidas relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[0010] Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,05% de substâncias conhecidas relacionadas à oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma

[0011] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e em que ac) composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma

[0012] Em algumas modalidades a composição possui igual oumais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,05% de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.

[0013] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma; e em que c) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[0014] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma ec) pelo menos um aglutinante, que de preferência seja HPC.

[0015] As composições farmacêuticas de liberação oral prolongada podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência1 até 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCI de naloxona.

[0016] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0017] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona.

[0018] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica usa hidroxipropil celulose como um aglutinante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica não compreende hidroxipropil celulose e/ou povidona como um aglutinante.

[0019] Alternativamente, as composições farmacêuticas de liberação oral prolongada podem compreender oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência 9 até 80 mg de HCI de naloxona.

[0020] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0021] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona ou os solvatos dos mesmos.

[0022] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica usa povidona como um aglutinante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.

[0023] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode um aglutinante para fabricar uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou a um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxo- na ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[0024] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou a um derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou a um sal far- maceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à na- loxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.

[0025] Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-seao uso de um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[0026] Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-seao uso de um aglutinante a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma. O aglutinante de preferência pode ser o HPC.

[0027] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode um aglutinante, de preferência HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e nalo- xona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0028] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0029] Nestas modalidades as composições farmacêuticas podemcompreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 a 15, de preferência 1 a 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCI de naloxona.

[0030] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0031] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona.

[0032] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em algumas modalidades a matriz pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como materiais de matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica usa hidroxipropil celulose como um aglutinante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica não compreende hidroxipropil celulose e/ou povidona como um aglutinante.

[0033] Alternativamente, nestas modalidades as composições farmacêuticas podem compreender oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 a 160 mg, de preferência 16 a 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equiva- lente a 5 a 80 mg, de preferência 8 a 80 mg de HCI de naloxona.

[0034] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0035] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona.

[0036] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos na matriz de liberação prolongada. Em algumas modalidades a matriz pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como materiais da matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica usa povidona como um aglutinante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.

[0037] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode hidroxipropil celulose para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[0038] Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-seao uso de hidroxipropil celulose as um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[0039] Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-seao uso de hidroxipropil celulose as um aglutinante na fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0040] Nestas modalidades as composições farmacêuticas podemcompreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência de 1a 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5mg, de preferência de 0,5 a 4,5 mg de HCI de naloxona.

[0041] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0042] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona.

[0043] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos na matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.

[0044] Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao usode povidona para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou a um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxo- na ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma.

[0045] Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-seao uso de povidona para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[0046] Nestas modalidades as composições farmacêuticas podemcompreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 a 160 mg, de preferência 16 a 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência de 8 até 80 mg de HCI de naloxona.

[0047] Estas composições podem de preferência compreender osingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.

[0048] Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI deoxicodona e HCI de naloxona.

[0049] As composições farmacêuticas podem compreender estesingredientes ativos na matriz de liberação prolongada.

[0050] A invenção também se refere a um processo de tratamentode dores em um ser humano ou em um animal que é por administração das composições farmacêuticas aqui descritas. A invenção também se refere a processos de tratamento de Distúrbio Pulmonar Obstrutivo Crônico, Perna Inquieta, doença de Chrohn, constipação ou retenção urinária em um ser humano ou em um animal por administra- ção das composições farmacêuticas aqui descritas. O tratamento de constipação ou de retenção urinária pode ser particularmente considerado para o paciente que devido à constipação ou à retenção urinária induzida por terapia opióide de outra maneira precisa interromper a terapia.

[0051] A invenção também se refere às composições farmacêuticas mencionadas antes, usos e métodos em que as composições far-macêuticas compreendem pelo menos oxicodona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma ou naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma FIGURA

[0052] Figura 1 representa a influência de excipientes sobre asimpurezas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0053] A presente invenção como descrita ilustrativamente a seguir pode ser adequadamente realizada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, não especificamente aqui descritas.

[0054] A presente invenção será descrita em relação às modalidades em particular e com referência a certas figuras porém a invenção não está limitada às mesmas porém apenas pelas reivindicações. Os termos como apresentados aqui a seguir de modo geral precisam ser entendidos em seu sentido comum a não ser se indicados de outra maneira.

[0055] Quando o termo "que compreende" for usado no presenterelatório e nas presentes reivindicações, ele não exclui outros elementos. Para as finalidades da presente invenção, o termo "que consiste em" é considerado como sendo uma modalidade preferida do termo "que compreende de". Se aqui a seguir um grupo for definido para compreender pelo menos certo número de modalidades, isto também precisa ser entendido para descrever um grupo que de preferência consiste apenas nestas modalidades.

[0056] Quando um artigo indefinido ou definido for usado quandose refere a um substantivo singular, por exemplo, "um", "uma" ou "o, a, os, as", este inclui um plural daquele substantivo a não ser se outra coisa for afirmada especificamente.

[0057] No contexto da presente invenção os termos "em torno de"ou "aproximadamente" representam um intervalo de precisão que a pessoa perita na técnica irá entender para garantir ainda o efeito técnico da característica em questão. O termo tipicamente indica o desvio do valor numérico indicado de ±10% e, de preferência, de ±5%.

[0058] O termo "liberação in vitro" e suas variações gramaticaisassim como expressão similar refere-se à taxa de liberação pela qual um agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, HCI de oxicodona é liberado de uma composição farmacêutica quando a taxa de liberação in vitro for testada pelo método de pá de acordo com a Farmacopéia Européia como descrito na 4a. Edição da Ph. Eur. (2002). A velocidade da pá é tipicamente ajustada a 50 rpm em 900 ml de meio de dissolução de fluido gástrico simulado sem pepsina (SGFsp) com pH 1,2. As alíquotas dos meios de dissolução são retirados nos respectivos pontos de tempo e analisados por HPLC com um MerckLiCrospher 60, RP seleção B, 5μm, coluna de 125x4 mm, eluidos com tampão de KCl 75 mM com 15% (v/v) de Metanol (pH 2,0) e detectado a 230 nm. Isto é especificamente indicado se no contexto da presente invenção as taxas de liberação in vitro forem determinadas usando-se um método de teste diferente (tal como SGFsp com 40% (v/v) de etanol).

[0059] O termo "Fluido Gástrico Simulado", pH 1,2" refere-se a HCl0,1 N, pH 1,2 mais 2 g de cloreto de sódio por litro.

[0060] No contexto da presente invenção, os termos "liberaçãoimediata" ou "liberação convencional" referem-se a composições far macêuticas que apresentam uma liberação da (s) substância (s) ativa (s) que não é modificada deliberadamente por um projeto especial de formulação e/ou métodos de fabricação. Para formas de dosagem oral isto significa que o perfil de dissolução da (s) substância (s) ativa (s) depende essencialmente de suas propriedades intrínsecas. Tipicamente, os termos "liberação imediata" ou "liberação convencional" referem-se a composições farmacêuticas que liberam in vitro >75% (em peso) do (s) agente (s) farmaceuticamente ativo(s) a 45 minutos.

[0061] No contexto da presente, os termos "liberação prolongada"e "liberação controlada" são usados intercambiavelmente e se referem a composições farmacêuticas que apresentam uma liberação mais lenta do (s) agente (s) ativo(s) do que aquela de uma composição farmacêutica de liberação convencional administrada pela mesma via.

[0062] Liberação prolongada ou liberação controlada é conseguidapor um projeto de formulação especial e/ou por um método de fabricação. Tipicamente, os termos "liberação prolongada" e "liberação controlada" referem-se a composições farmacêuticas que liberam in vitro <75% (em peso) do agente farmaceuticamente ativo a 45 minutos.

[0063] As propriedades de liberação prolongada podem ser obtidaspor diferentes meios tais como por um revestimento que é então designado como um revestimento de liberação prolongada, uma matriz que é então designada como uma matriz de liberação prolongada ou, por exemplo, por uma estrutura osmótica de uma composição farmacêutica.

[0064] Para obter propriedades de "liberação prolongada ou controlada", são usados tipicamente materiais que se sabe prolongam a liberação de uma forma de dosagem que compreende, por exemplo, uma matriz de liberação prolongada e/ou um revestimento de liberação prolongada. Exemplos típicos de tais "materiais de liberação prolongada ou controlada" são polímeros hidrófobos tais como etil celulose, polímeros hidrofílicos tal como hidroxipropil celulose e similares. A natu- reza do material de liberação prolongada ou controlada pode depender de se as propriedades de liberação são atingidas por uma "matriz de liberação prolongada" ou por um "revestimento de liberação prolongada". O termo "material de liberação oral prolongada" desse modo descreve ambos os tipos de materiais. O termo "matriz de material de liberação prolongada" indica que é usado um material para obter uma matriz de liberação prolongada. Similarmente, o termo "material de revestimento de liberação prolongada" indica que é usado um material para a obtenção de um revestimento de liberação prolongada.

[0065] Os termos "formulação de matriz de liberação prolongada"ou "formulação de matriz de liberação controlada" referem-se a uma composição farmacêutica que inclua pelo menos um material de liberação oral prolongada ou um material de liberação controlada e pelo menos um oxicodona e naloxona ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos. Os termos "material de liberação oral prolongada" e "material de liberação controlada" podem ser usados intercambiavelmente. Em uma "formulação de matriz de liberação prolongada" ou em uma "formulação de matriz de liberação controlada", o "material de liberação oral prolongada" ou "material de liberação controlada" são combinados com os agentes farmaceuticamente ativos para formar uma mistura da qual é liberado o agente farmaceutica- mente ativo durante prolongados períodos de tempo, tais como, por exemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ou 24 horas.

[0066] Precisa ser entendido que um material será consideradocomo para agir como material de liberação prolongada ou controlada se o perfil de dissolução do (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (s) for tornado mais lento em comparação com uma formulação para liberação imediata ou convencional. Se um material de liberação controlada ou prolongada puder ser usado para a fabricação de uma matriz de liberação prolongada ou controlada, este será considerado como um material de matriz de liberação prolongada ou controlada.

[0067] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são usados para ajustar uma liberação já prolongada ou controlada a um perfil específico não são necessariamente considerados como sendo materiais de matriz de liberação prolongada ou controlada.

[0068] Precisa ser entendido que uma matriz de liberação prolongada ou uma matriz de liberação controlada não consiste necessariamente apenas no (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (s) e no material de liberação prolongada ou controlada. A matriz de liberação prolongada ou controlada pode compreender também excipientes farma- ceuticamente aceitáveis tais como cargas, lubrificantes, agentes de deslizamento etc.

[0069] Os termos "formulação para revestimento de liberação prolongada" ou "formulação para revestimento de liberação controlada" referem-se a uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um material de liberação oral prolongada ou material de liberação controlada e pelo menos uma oxicodona e naloxona ou os sais farmaceuti- camente aceitáveis ou derivados dos mesmos. Os termos "material de liberação oral prolongada" e "material de liberação controlada" podem ser usados intercambiavelmente. Na "formulação para revestimento de liberação prolongada" ou na "formulação para revestimento de liberação controlada", o "material de liberação oral prolongada" ou "material de liberação controlada" estão dispostos sobre os agentes farmaceuti- camente ativos para formar uma barreira de difusão. Sem ser na formulação para revestimento de liberação prolongada, os ativos não são misturados intimamente com o material de liberação oral prolongada e o revestimento de liberação prolongada não forma uma estrutura tridimensional dentro da qual os ativos são distribuidos. Como o termo implica, o material de liberação oral prolongada forma uma camada acima dos ativos. O agente farmaceuticamente ativo é liberado da formu- lação para revestimento de liberação prolongada durante prolongados períodos de tempo, tais como, por exemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ou 24 horas.

[0070] Precisa ser entendido que um material será consideradopara agir como material de liberação prolongada ou controlada se o perfil de dissolução do (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (s) é retardado em comparação com uma formulação de liberação imediata ou convencional. Se um material de liberação prolongada ou controlada puder ser usado para a fabricação de um revestimento de liberação prolongada ou controlada, este será considerado como um material de revestimento de liberação prolongada ou controlada.

[0071] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são usados para ajustar uma liberação já prolongada ou controlada a um perfil específico não são considerados como sendo materiais de liberação prolongada ou controlada.

[0072] Quando for mencionado que um revestimento de liberaçãoprolongada está disposto sobre agentes farmaceuticamente ativos, isto não precisa ser considerado como significando que tal revestimento será necessariamente diretamente depositado em camada sobre tais agentes farmaceuticamente ativos. Evidentemente, se os agentes far- maceuticamente ativos estiverem em camadas sobre um carreador tais como contas não revestidas, o revestimento pode estar disposto diretamente sobre os mesmos. No entanto, os agentes farmaceutica- mente ativos também podem estar primeiro incrustados em uma camada de polímero ou, por exemplo, na matriz de liberação prolongada. Subsequentemente o revestimento de liberação prolongada pode estar disposto, por exemplo, sobre grânulos que compreendem uma matriz de liberação prolongada ou sobre comprimidos que são obtidos partindo de tais grânulos por compressão, por exemplo.

[0073] Uma composição farmacêutica com um revestimento de liberação controlada ou prolongada pode ser obtida por combinação dos agentes farmaceuticamente ativos com um veículo tais como contas distintas e dispondo um revestimento de liberação prolongada sobre as ditas combinações. Tal revestimento pode ser obtido partindo de polímeros tais como éteres de celulose com etil celulose sendo preferida, resinas acrílicas, outros polímeros e misturas dos mesmos. Tais revestimentos de liberação controlada ou prolongada podem compreender excipientes adicionais tais como formadores de poro, aglutinantes e similares.

[0074] Também precisa ser entendido, que o termo "formulação dematriz de liberação prolongada" ou "formulação de matriz de liberação controlada" não exclui composições farmacêuticas com uma matriz de liberação prolongada ou controlada e um revestimento adicional de liberação prolongada ou controlada que está disposto sobre a matriz. Similarmente o termo "formulação para revestimento de liberação prolongada" ou "formulação para revestimento de liberação controlada" não exclui composições farmacêuticas com um revestimento de liberação prolongada ou controlada que está disposto sobre uma matriz de liberação prolongada ou sobre uma matriz de liberação controlada.

[0075] Em todas as suas modalidades, a invenção refere-se depreferência às formulações de matriz de liberação prolongada. Estas formulações podem em algumas modalidades não compreender um revestimento de liberação prolongada.

[0076] Os termos "forma de dosagem de liberação prolongada" e"forma de dosagem de liberação controlada" podem ser usados inter- cambiavelmente e referem-se à forma de administração de uma composição farmacêutica da presente invenção que compreende pelo menos um agente farmaceuticamente ativo na forma de liberação prolongada como, por exemplo, na forma de uma "matriz de formulação de liberação prolongada", na forma de uma "formulação para revestimen- to de liberação prolongada, combinações das mesmas ou em outras formulações de liberação prolongada tais como formulações osmóti- cas. Os termos "formulação de matriz de liberação prolongada" e "forma de dosagem de liberação prolongada" podem ser usados inter- cambiavelmente se a forma de dosagem de liberação prolongada consiste essencialmente na formulação da matriz de liberação prolongada. Isto significa que a forma de dosagem de liberação prolongada pode compreender além da matriz de liberação prolongada, por exemplo, revestimentos cosméticos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como cargas, lubrificantes etc.

[0077] Para algumas modalidades, o termo "forma de dosagem dematriz de liberação prolongada" pode indicar que a forma de dosagem compreende uma matriz de liberação prolongada como a única estrutura que é responsável pelo prolongamento da liberação. Isto, no entanto, não exclui que a forma de dosagem pode compreender uma parte de liberação imediata.

[0078] Para algumas modalidades, o termo "forma de dosagem derevestimento de liberação prolongada" pode indicar que a forma de dosagem compreende um revestimento de liberação prolongada como a única estrutura que é responsável pelo prolongamento da liberação. Isto, no entanto, não exclui que a forma de dosagem pode compreender uma parte de liberação imediata.

[0079] As taxas de liberação indicadas sempre se referem à formulação tais como um comprimido monolítico ou multi-particulados. As taxas de liberação serão escolhidas de tal modo que uma composição farmacêutica possa ser administrada, por exemplo, na base de duas vezes ao dia ou de uma vez ao dia, isto é, a cada 12 horas ou a cada 24 horas. Tais formulações serão assim de preferência terapeutica- mente eficazes durante até 12 horas ou até 14 horas. Tipicamente, a liberação irá ocorrer por difusão através da matriz e/ou do revestimen- to de liberação prolongada ou controlada, por erosão da matriz e/ou do revestimento de liberação prolongada ou controlada ou por combinações das mesmas.

[0080] As formas de dosagem orais sólidas podem tomar a formade comprimidos, grânulos multi-particulados e similares.

[0081] Entende-se que a presente invenção como divulgada nestecaso em relação a todos os aspectos e modalidades abrange o uso de qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de oxicodona e naloxona. Qualquer modalidade da invenção referente a oxicodona e naloxona também significa que se refere a sais e de preferência aos sais cloridrato dos mesmos a não ser se for indicado de outra maneira.

[0082] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém nãoestão limitados a, sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, bromi- drato, sulfato, fosfato e similares; sais de ácido orgânico tais como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e similares; sais de amino ácido tais como arginato, asparginato, glutamato e similares e sais de metal tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares; sais de metais alcalino- terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais de amina orgânica tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexila- mina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina e similares.

[0083] Os derivados farmaceuticamente aceitáveis de oxicodona enaloxona incluem ésteres dos mesmos assim como formas modificadas tais como formas glicosiladas, peguiladas ou hesiladas de oxico- dona e naloxona.

[0084] Se na referência a seguir for feita referência a um agentefarmaceuticamente ativo tal como oxicodona, isto sempre também inclui a referência a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da base livre deste agente farmaceuticamente ativo a não ser se for es-pecificamente indicado que a referência ao agente farmaceuticamente ativo, tal como uso do termo "oxicodona" precisava apenas se referir à base livre.

[0085] O uso dos sais cloridrato tanto de oxicodona como d e na-loxona podem ser preferidos.

[0086] Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem farmacêutica compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma ou naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma como os únicos agentes far- maceuticamente ativos.

[0087] As composições farmacêuticas podem compreender desdeaproximadamente 1 até aproximadamente 160 mg tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg ou aproximadamente 160 mg de HCI de oxicodona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável ou derivado que inclui porém não seja limitado a hidratos e solvatos ou da base livre.

[0088] As composições farmacêuticas podem compreender aproximadamente 0,5 até aproximadamente 80 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg ou aproximadamente 80 mg de HCI de naloxona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal, derivado ou forma farmaceuticamente aceitável, que inclua porém não limitado a hidratos e solvatos ou da base livre.

[0089] Em algumas modalidades, a composição compreende oxi-codona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona e nalo- xona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de oxi- codona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuti- camente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e nalo- xona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona ou oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona.

[0090] Em outras modalidades a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxico- dona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCI de oxico- dona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantida- de equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCI de oxicodo- na e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCI de naloxona e oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.

[0091] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticasde liberação oral prolongada de acordo com a invenção compreendem pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma de uma maneira descrita antes, em que a quantidade de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma e naloxona ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável ou de um derivado da mesma liberada in vitro em 500 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 2 h: 40 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[0092] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e proporção em peso de aproxima-damente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[0093] De preferência, a quantidade dos agentes farmaceutica-mente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 1 h: 25 a 45% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 2 h: 40 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 4 h: 55 a 75% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 7 h: 70 a 90% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[0094] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[0095] Mais preferivelmente, a quantidade dos agentes farmaceu-ticamente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:a 15 min: 15 a 25% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 1 h: 30 a 40% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 2 h: 45 a 55% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 4 h: 60 a 70% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 7 h: 75 a 85% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[0096] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[0097] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas deliberação oral prolongada de acordo com a invenção compreendem pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma de uma maneira como descrito acima, em que a quantidade de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma liberado in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 45 a 65% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[0098] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[0099] De preferência, a quantidade dos agentes farmaceutica-mente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37°C é:a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 1 h: 30 a 50% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 2 h: 45 a 65% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 4 h: 65 a 85% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 7 h: 75 a 95% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[00100] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[00101] Mais preferivelmente, a quantidade dos agentes farmaceu- ticamente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:a 15 min: 15 a 25% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 1 h: 35 a 45% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 50 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 4 h: 70 a 80% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 7 h: 80 a 90% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.

[00102] As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCI de naloxona. Além disso, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.

[00103] Como mencionado antes a presente invenção visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de estresse liberam os agentes farmaceuticamente ativos substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00104] A armazenagem sob condições de estresse no contexto da presente invenção significa que uma composição farmacêutica é sujeita a um aumento de temperatura e/ou de umidade relativa (RH) durante períodos de tempo prolongado. Por exemplo, condições de estresse típicas referem-se a uma armazenagem durante pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis meses a 25°C e 60% RH, a 30°C e 65% RH, a 30°C e 75% RH, a 40°C e 60% de umidade ambiente ou a 40°C e 75% RH. Estas condições foram usadas até certa extensão nos exemplos aqui descritos. A armazenagem sob condições de estresse, foi realizada, por exemplo, durante meses a 25°C e 60% RH, durante 3 meses a 30°C e 65% RH, durante 3 meses a 40°C e 60% RH, durante 6 meses a 25°C e 60% RH, durante 3 meses a 30°C e 75% de umida-de ambiente ou durante 3 meses a 40°C e 75% RH.

[00105] Tais condições de armazenagem sob estresse são usadas para determinar se uma composição farmacêutica possui um prazo de validade suficiente para armazenagem durante longo tempo sob condições como são comuns em lares de pacientes sem efeitos negativos sobre sua segurança e eficiência. Tais efeitos negativos podem incluir a variação das taxas de liberação in-vitro com o passar do tempo de modo que a eficiência da composição seja afetada quando as diferentes quantidades de ativos são liberadas depois da administração. Similarmente, também podem resultar efeitos negativos da degradação dos agentes farmaceuticamente ativos que possam diminuir a quantidade total de agente farmaceuticamente ativo funcional ou levar à formação de subprodutos tóxicos.

[00106] Se as variações no perfil da liberação in vitro ou em relação à quantidade do (s) agente (s) ativo (s) de uma composição farmacêutica forem observadas depois da armazenagem sob condições de estresse, isto pode ser uma indicação de problemas de estabilidade. Se não forem observadas tais variações, isto significa vice versa que a composição farmacêutica é estável em armazenagem.

[00107] O termo "substancialmente a mesma taxa de liberação" refere-se à situação em que a taxa de liberação in vitro release para uma composição farmacêutica que foi sujeita a condições de estresse é comparada a uma composição de referência. A composição de referência é uma composição farmacêutica idêntica que, no entanto, não foi sujeita a condições de estresse. Se o perfil de liberação in vitro da composição sujeita a condições de estresse não se desviar por mais do que aproximadamente 25%, de preferência por não mais do que aproximadamente 20%, mais preferivelmente por não mais do que 15% e mesmo mais preferivelmente por não mais do que aproximadamente 10% ou 5% do perfil de liberação in vitro da composição de referência, a taxa de liberação in vitro é considerada como sendo substancialmente a mesma.

[00108] Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 25°C e 60% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00109] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 65% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00110] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00111] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00112] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

[00113] Em outro aspecto a presente invenção visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 4% de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% substâncias totais relacionadas a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[00114] Em outro aspecto a presente invenção visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 0,5% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5% de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de substâncias conhecidas ou uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.

[00115] O termo "oxicodona total e substâncias relacionadas a na- loxona" ou similar se refere a substâncias que surgem de reações químicas de oxicodona ou de naloxona, de sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos tal como, por exemplo, por degradação. Estas substâncias podem ser distinguidas como

[00116] as substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona em que a identidade da substância e sua origem são conhecidas, como as substâncias conhecidas relacionadas a naloxona em que a identidade da substância e sua origem são conhecidas e como substâncias desconhecidas. Para substâncias desconhecidas, a sua identidade não é conhecida. No entanto, supõe-se que estar surjam de oxicodona e/ou de naloxona, de sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos. É entendido que o termo "oxicodona total e substâncias relacionadas a naloxona" inclui a soma de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona, substâncias conhecidas relacionadas a naloxona e substâncias desconhecidas.

[00117] Termos como "menos do que 4% de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" ou "menos do que 3,5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona ou a sais farmaceuti- camente aceitáveis ou derivados dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias totais como descrito no parágrafo anterior é menor do que, por exemplo, 4% ou 3,5% em peso baseado na quantidade total do ingrediente ativo (isto é, oxicodona ou naloxona) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma que esteja presente na composição farmacêutica na quantidade menor. Desse modo, se uma composição farmacêutica compreende HCI de oxicodo- na e HCI de naloxona em uma proporção em peso de 2:1, a quantidade de substâncias totais é calculada pela soma de substâncias conhecidas relacionadas ao HCI de oxicodona, de substâncias conhecidas relacionadas ao HCI de naloxona e substâncias desconhecidas que estão então em referência à quantidade de HCI de naloxona.

[00118] As "substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona" incluem, por exemplo, 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N-óxido e hidrocodona base. As "substâncias conhecidas relacionadas a naloxona" incluem noroximorfona, 10a-hidroxinaloxona, 7,8-didesidronaloxona, pseudonaloxona, 3-o-alilnaloxona.

[00119] Os termos como "menos do que 4% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" ou "menos do que 3,5% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona é menor do que, por exemplo, 4% ou 3,5% por substância conhecida relacionada a oxicodo- na em peso baseado na quantidade total de oxicodona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma na composição.

[00120] Os termos como "menos do que 4% de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" ou "menos do que 3,5% de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona é menor do que, por exemplo, 4% ou 3,5% por substância conhecida relacionada a naloxona em peso baseado na quantidade total de naloxona, ou de um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma na composição.

[00121] O termo "substância relacionada a oxicodona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" refere-se a uma entidade que é diferente da oxicodona, ou dos sais farmaceuti- camente aceitáveis ou derivados dos mesmos que são usados como agente farmaceuticamente ativo na composição.

[00122] O termo "substâncias relacionadas a naloxona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" refere-se a uma entidade que é diferente da naloxona, ou dos sais farmaceutica- mente aceitáveis ou derivados dos mesmos que são usados como agente farmaceuticamente ativo na composição.

[00123] Para uma estabilidade de avaliação, pode-se sujeitar uma composição farmacêutica a condições de estresse como mencionado antes e então determinar a quantidade de oxicodona total e/ou substâncias conhecidas relacionadas a naloxona. A determinação da quantidade de "oxicodona total e/ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona" é tipicamente realizada por análise HPLC. Por exemplo, pode-se moer uma composição farmacêutica tal como um comprimido que compreende HCI de oxicodona e HCI de naloxona e extrair os ingredientes ativos que incluem as substâncias relacionadas e separa-los por HPCL usando-se, por exemplo, coluna de Hypersil BDS C18, 3 μm 3,0*100 mm da Thermo Finigan a 210nm. O HCI de oxico- dona e o HCI de naloxona assim como as substâncias relacionadas conhecidas são identificadas pelo uso de substâncias puras correspondentes como padrões. A quantidade das substâncias que inclui a quantidade de substâncias desconhecidas é então determinada pelo cálculo da área sob os respectivos picos no cromatograma.

[00124] As condições de estresse na armazenagem podem ser as mesmas como mencionadas antes. Desse modo, as condições típicas de estresse podem se referir a armazenagem durante pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis meses a 25°C e 60% RH, a 30°C e 65% RH, a 30°C e 75% RH, a 40°C e 60% de umidade ambiente a 40°C e 75%.

[00125] A quantidade de substâncias totais é de preferência menor do que 4%, de preferência menor do que 3,5%, mais preferivelmente menor do que 3%, até mesmo mais preferivelmente menor do que 2% ou mais preferivelmente ainda menor do que 1% ou até mesmo igual a ou menor do que 0,5%. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.

[00126] A quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona é menor do que 0,5%, de preferência menor do que 0,4%, mais preferivelmente menor do que 0,3%, até mesmo mais preferivelmente menor do que 0,2% e mais preferivelmente ainda menor do que 0,1%. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.

[00127] As composições farmacêuticas depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 0,5% de substân- cias simples conhecidas relacionadas a oxicodona ou a um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a na- loxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.

[00128] Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa composições que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 25°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mesmo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5% substâncias totais relacionadas a oxicodona ou a um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a nalo- xona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima.

[00129] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 65% de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mesmo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menor do que 0,5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima.

[00130] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mesmo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5% substâncias totais relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou deri-vado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima.

[00131] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mesmo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima.

[00132] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mesmo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5% substâncias totais relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima.

[00133] Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa composições que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 me- ses a 25°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou a um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00134] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 30°C e 65% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00135] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou uma substância conhecida relacionada a naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxico- dona pode ser a noroximorfona.

[00136] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores po-dem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00137] Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00138] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente possuam menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de uma única substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00139] Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de uma única substância conhecida relacionada a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona.

[00140] Será descrito a seguir como podem ser fabricadas as composições farmacêuticas de liberação oral prolongada de oxicodona e naloxona que são estáveis. Será evidente por este relatório descritivo que a eleição, por exemplo, de aglutinantes pode ser um meio de influenciar positivamente a estabilidade. O tratamento térmico também pode melhorar a estabilidade física tais como a robustez e a dureza e também influenciar positivamente a estabilidade química.

[00141] O tratamento térmico pode ser realizado tal que a resistência de dureza / ruptura da composição farmacêutica é aumentada para a composição tratada a quente versus aquela não tratada a quente. Por tratamento a quente das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode-se assim obter composições com resistência melhorada à dureza / ruptura proporcional ao peso, tamanho e formato do comprimido. O tratamento térmico pode melhorar a estabilidade física tal como a robustez e a dureza e também influenciar positivamente a estabilidade química. Depois do tratamento térmico durante períodos relativamente curtos (por exemplo, 30 minutos a 55°C) a taxa de liberação in vitro pode não variar ainda mais depois de tratamento térmico adicional, isto é, permanece substancialmente a mesma. É observado ainda que tais composições tratadas a quente quando estão em condições de estresse podem possuir substancialmente a mesma taxa de liberação in vitro que a mesma composição tratada a quente que não foi sujeita a condições de estresse.

[00142] O termo "tratamento a quente" refere-se a um tratamento térmico sob uma ou ambas as temperaturas mais altas durante um período de tempo prolongado. Tipicamente, o tratamento a quente ocorre a uma temperatura na faixa de aproximadamente 30°C até aproximadamente 95°C e durante um período de tempo na faixa de aproximadamente 10 min até aproximadamente 3 horas. Tipicamente, as condições de tratamento a quente podem assim ser tratamento durante pelo menos aproximadamente 15 minutos, pelo menos aproximadamente 30 minutos, pelo menos aproximadamente 45 minutos, pelo menos aproximadamente 60 minutos, pelo menos aproximadamente 75 minu- tos, pelo menos aproximadamente 90 minutos, pelo menos aproximadamente 120 minutos, pelo menos aproximadamente 150 minutos, pelo menos aproximadamente 180 minutos ou pelo menos aproximadamente 240 minutos até aproximadamente pelo menos 30°C, a aproximadamente pelo menos 40°C, a aproximadamente pelo menos 50°C, a aproximadamente pelo menos 60°C ou a aproximadamente pelo menos 80°C à umidade ambiente.

[00143] O tratamento a quente pode ser realizado em um forno de convecção, em um forno aberto, sob vácuo, no tambor de revestimento usando calor convencional, microonda e quaisquer outras fontes de calor. O tratamento a quente em um tambor de revestimento pode ser preferido.

[00144] Como mencionado antes, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender um revestimento de liberação prolongada e/ou matriz de liberação prolongada. O uso de uma matriz de liberação prolongada pode ser preferido. Para a fabricação de uma matriz de liberação prolongada, pode-se usar materiais de matriz de liberação prolongada.

[00145] Tais materiais podem ser materiais hidrofílicos e/ou hidró- fobos, tais como gomas, éteres de celulose ou polímeros acrílicos.

[00146] Os materiais prolongados também podem incluir ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de gliceril de ácidos graxos, polietileno glicóis, óleos e ceras. Ácidos graxos e álcoois graxos de preferência são aqueles com uma cadeia de C10 a C30, de preferência com uma cadeia de C12 a C24 e mais preferivelmente com uma cadeia de

[00147] C14 a C20 ou com uma cadeia de C16 a C20. Os materiais taiscomo álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, álcool mi- ristílico e polialquileno glicóis podem ser preferidos. As ceras podem ser selecionadas entre ceras naturais e sintética tais como cera de abelha, cera de carnaúba. Os óleos podem incluir óleos minerais ou óleos vege- tais tal como óleo de mamona ou óleo de mamona hidrogenado.

[00148] Os materiais com matriz de liberação prolongada que podem ser considerados no contexto da presente invenção também podem ser selecionados entre os éteres de celulose.

[00149] O termo "éteres de celulose" compreende polímeros derivados de celulose derivatizados com pelo menos grupos alquila e/ou hidroxialquila que podem ser hidrofílicos ou hidrófobos.

[00150] Por exemplo, o material da matriz de liberação prolongada pode ser uma hidróxi alquil celulose hidrofílica tais como hidróxi (C1 - C6) alquil celuloses hidrofílicas tais como hidroxipropil celulose, hi- droxipropilmetil celulose e particularmente de preferência hidroxietil celulose.

[00151] Exemplos de éteres de celulose hidrófobos incluem, por exemplo, etil celulose. O uso de etil celulose pode ser preferido. Os éteres de celulose hidrófobos tal como a etil celulose podem ser particularmente adequados para conferir resistência a álcool a composições farmacêuticas.

[00152] Um material particularmente adequado para as formulações de matriz de liberação prolongada de acordo com a presente invenção pode ser selecionado do grupo de resinas acrílicas. Tais resinas acrílicas podem ser obtidas partindo de (co) polímeros de ácido (met) acrílico.

[00153] Há vários tipos de (co) polímeros de ácido (met) acrílico disponíveis que podem ser caracterizados de acordo com a natureza de seus resíduos tais como (co) polímeros de ácido (met) acrílico neutros, (co) polímeros de ácido (met) acrílico com resíduos aniônicos ou (co) polímeros de ácido (met) acrílico com resíduos catiônicos.

[00154] Os (co) polímeros de ácido (met) acrílico neutros incluempolímeros que possuem 95 a 100% em peso de monômeros polimeri- zados que possuem resíduos neutros. Os monômeros com resíduos neutros podem ser C1-C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico tais como metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de bu- tila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Por exemplo, os (co) polímeros de ácido (met) acrílico neutros podem compreender 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacri- lato de metila. Tais polímeros são, por exemplo, disponíveis sob o nome comercial Eudragit® NE que é um copolímero de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila. Este polímero é habitualmente fornecido na forma de uma dispersão aquosa a 30% ou 40% (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D ou Eudragit® NM 30 D). Os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com resíduos aniônicos funcionais podem ser (co) polímeros de ácido (met) acrílico que possuem 25 a 95% em peso de C1 a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e radicalmente polimerizados com 5 a 75% em peso de monômeros de metacrilato com um grupo aniônico no resíduo alquila. Os C1 a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico são novamente metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Um monômero de (met) acrilato com um grupo aniônico no resíduo alquila pode ser, por exemplo, ácido acrílico e de preferência ácido metacrílico. Tais co- polímeros de ácido metacrílico com um grupo funcional aniônico podem compreender, por exemplo, 40 a 60% em peso de ácido metacrí- lico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em pe-so de acrilato de etila. Estes tipos de polímeros estão disponíveis como Eudragit® L100 / Eudragit® L 12.5 ou Eudragit® L 100-55 / Eudragit® L 30 D-55, respectivamente.

[00155] Por exemplo, Eudragit® L 100 é um copolímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. Ele também é fornecido como uma solução a 12,5% em peso (Eudragit® L 12.5). Eudragit® L 100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrila- to de etila e de 50% em peso de ácido metacrílico. Ele também é fornecido como uma dispersão a 30% (Eudragit® L 30 D-55).

[00156] Os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com um grupo funcional aniônico também podem compreender 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila. Estes tipos de polímeros são habitualmente disponíveis sob o nome comercial Eudragit® S. Também é fornecido como uma solução a 12,5% (Eudragit® S 12.5). Outro tipo de copolímeros de ácido metacrílico com um grupo funcional aniônico está disponível sob o nome comercial Eu- dragit® FS que compreende tipicamente 10 a 30% em peso metacrila- to de metila, 50 a 70% em peso de metacrilato de etila e 5 a 15% em peso ácido metacrílico. Assim, o Eudragit®FS pode ser um polímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de ácido metacrílico. Este é habitualmente fornecido como uma dispersão a 30% (Eudragit® FS 30 D).

[00157] Os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais catiônicos podem ser copolímeros de ácido metacrílico com grupos amino terciários. Tais polímeros podem compreender 30% a 80% em peso de C1-C4 alquil ésteres de acrílico ou de ácido metacrílico radicalmente polimerizados e 70 a 20% em peso de monômeros de me- tacrilato com um grupo amino terciário no alquila.

[00158] Os monômeros adequados com um grupo amino funcional terciário são divulgados, por exemplo, na US 4.705.695, coluna3, linha 64 a coluna 4, linha 13. Eles incluem, por exemplo, acrilato de dimeti- laminoetila, acrilato de 2-dimetilaminopropila, metacrilato de dimetila- minopropila, acrilato de dimetilaminobenzila, metacrilato de dimetilami- nobenzila, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil) propila, metacrilato de dimetilamino-2,2-dimetilpropila, acrilato de (3-dietilamino-2,2- dimetil) propila e metacrilato de dietilamino-2,2-dimetilpropila. Particularmente adequado é o metacrilato de dimetilaminoetila. A quantidade de monômeros com um grupo amino terciário no copolímero pode variar entre 20 a 70%, entre 40 a 60%. A quantidade de C1 a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico pode estar dentro de 70 a 30% em peso. Os C1 a C4 álcool ésteres de ácido acrílico ou metacrílico incluem metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Um (co) polímero de ácido (met) acrílico comum com um grupo amino terciário pode compreender 20 a 30% em peso de metacrilato de metila, 20 a 30% em peso de metacrilato de butila e 60 a 40% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila. Por exemplo o Eudragit® E 100 comercialmente disponível compreende 25% em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50% em peso de metacrilato de di- metilaminoetila. Outro polímero comum comercialmente disponível, Eudragit®E PO compreende copolímeros de metacrilato de metila, me- tacrilato de butila e metacrilato de diaminoetila em uma proporção de 25:25:50,

[00159] Outro tipo de (co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais catiônicos é o dos (co) polímeros de ácido (met) acrílico com um grupo amino quaternário. Este tipo de (co) polímeros de ácido (met) acrílico tipicamente compreende 50 a 70% de metacri- lato de metila radicalmente polimerizado, 20 a 40% em peso de acrila- to de etila e 12 a 2% em peso de cloreto metacrilato de 2- trimetilamôniometila. Tais polímeros são, por exemplo, disponíveis sob os nomes comerciais Eudragit®RS ou Eudragit®RL.

[00160] Por exemplo, Eudragit®RS compreende unidades radicalmente polimerizadas de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto metacrilato de 2- trimetilamôniometila. Eudragit®RL compreende unidades radicalmente polimerizadas de 60% em peso metacrilato de metila, 30% em peso acri- lato de etila e 10% em peso cloreto metacrilato de 2-trimetilamôniometila.

[00161] Os materiais da matriz de liberação prolongada que são particularmente adequados para a presente invenção são, por exemplo, os (co) polímeros neutros de ácido (met) acrílico ou os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais aniônicos. Pode- se, por exemplo, usar misturas destes tipos de polímeros.

[00162] Por exemplo, pode-se usar Eudragit®NE como um (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro e Eudragit®RSPO como um (co) polímero de ácido (met) acrílico com um grupo funcional aniônico. Pode-se também usar uma mistura destes tipos de polímeros.

[00163] No entanto, também se pode usar uma mistura de (co) polímeros de ácido (met) acrílico e outros materiais de matriz de liberação prolongada tais como éteres de celulose. Por exemplo, pode-se usar uma mistura de (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro e um éter de celulose hidrófobo. Um exemplo particularmente adequado é a combinação de um Eudragit®NE juntamente com etil celulose. Outro material de liberação oral prolongada que pode ser usado para a presente invenção pode ser polímeros tal como óxido de polietileno.

[00164] No que se refere a óxidos de polietileno, particularmente aqueles óxidos de polietileno com um peso molecular na faixa de 1 x 105 - 5 x 105 podem ser usados.

[00165] Os materiais de liberação oral prolongada que são particularmente adequados para a presente invenção são, por exemplo, os (co) polímeros neutros de ácido (met) acrílico ou os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais aniônicos. Pode-se, por exemplo, usar misturas destes tipos de polímeros.

[00166] Por exemplo, pode-se usar Eudragit®NE como um (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro e Eudragit®RSPO como um (co) polímero de ácido (met) acrílico com um grupo funcional aniônico. Também se pode usar uma mistura destes tipos de polímeros.

[00167] O uso de (co) polímeros de ácido (met) acrílico pode ser particularmente adequado para aumentar a resistência à dureza / ruptura depois do tratamento a quente.

[00168] No entanto, também se pode usar uma mistura de (co) polímeros de ácido (met) acrílico e outros materiais de matriz de liberação prolongada tais como éteres de celulose. Por exemplo, pode-se usar a mistura de um (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro e um éter de celulose hidrófobo. Um exemplo particularmente adequado é a combinação de um Eudragit®NE juntamente com etil celulose. Outro exemplo é uma mistura de éter de celulose tais como éteres de celulose hidrófobos (por exemplo, etil celulose) com um álcool graxo (por exemplo, álcool estearílico). A mistura de (co) polímeros de ácido (met) acrílico tais como (co) copolímero de ácido (met) acrílico neutro (por exemplo, Eudragit®NE) e éteres de celulose tais como éteres de celulose hidrófobos (por exemplo, etil celulose) também pode compreender um álcool graxo (tal como álcool estearílico ou cetoestearílico) como outro material da matriz de liberação prolongada. Tais misturas podem permitir a combinação de características benéficas tais como resistência a álcool e maior dureza e melhor estabilidade depois do tratamento a quente.

[00169] A quantidade de material (ais) de liberação oral prolongada na formulação de liberação prolongada pode ser de aproximadamente 5 a 90% em peso, de aproximadamente 10 a 70% em peso, de aproximadamente 20 a 60% em peso, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% em peso, de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 25% a aproximadamente 45% em peso e de preferência de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. A quantidade de material de liberação oral prolongada que é incorporada à composição pode ser uma maneira de ajustar as propriedades de liberação prolongada. Por exemplo, se a quantidade de material de liberação oral prolongada for aumentada, a liberação pode ser prolongada ainda mais. As quantidades mencionadas antes de referem ao teor global de materiais de liberação oral prolongada em uma composição farmacêutica. Estas quantidades podem assim se referir à mistura de vários materiais de liberação oral prolongada tais como um (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro, um éter de celulose hidrófobo e/ou um álcool graxo.

[00170] Se o éter de celulose estiver entre os materiais de liberação oral prolongada, este estará tipicamente presente em uma quantidade de aproximadamente 5% até aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 5% até aproximadamente 45% em peso, de aproxi-madamente 5% até aproximadamente 40% em peso, de aproximadamente 5% até aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 5% até aproximadamente 30% em peso, de aproximadamente 5% até aproximadamente 25% em peso, de aproximadamente 5% até aproxi-madamente 20% em peso tal como de aproximadamente 5% em peso, de aproximadamente 7% em peso, de aproximadamente 10% em peso, de aproximadamente 15% em peso, de aproximadamente 18% em peso ou de aproximadamente 20% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de 13% a 18% em peso pode ser preferida.

[00171] Se o álcool graxo estiver entre os materiais de liberação oral prolongada, este estará tipicamente presente em uma quantidade de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 45% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% em peso tal como de aproximadamente 10% em pe so, de aproximadamente 15% em peso, de aproximadamente 20% em peso ou aproximadamente 25% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de 15% a 20% em peso pode ser preferida.

[00172] Se o (co) polímero de ácido (met) acrílico estiver entre os materiais de liberação oral prolongada, este estará tipicamente presente em uma quantidade de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 45% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% em peso tal como de aproximadamente 10% em peso, de aproximadamente 15% em peso, de aproximadamente 20% em peso ou de aproximadamente 25% em peso baseado no peso da composição farmacêutica.

[00173] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como cargas, lubrificantes, aglutinantes, modificadores de taxa de liberação, agentes antipegajosidade etc.

[00174] As cargas que também podem ser designadas como diluen- tes podem incluir, por exemplo, lactose, de preferência lactose mono hidratada, glicose ou sacarose, amidos, seus hidrolisados, celulose micro cristalina, celatose, açúcar álcoois tais como sorbitol ou manitol, sais polissolúveis de cálcio como bifosfato de cálcio, fosfato dicálcico ou tricálcico e combinações de duas ou mais das cargas acima.

[00175] Os lubrificantes podem incluir sílica altamente dispersa, talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio ou de cálcio, gorduras como óleo de mamona hidratado, estearil fumarato de sódio e combinações de dois ou mais dos lubrificantes acima.

[00176] Pode ser preferível usar uma combinação de estearato de magnésio e talco como lubrificantes. Foi descoberto que se forem escolhidas quantidades apropriadas destes lubrificantes, pode-se, por exemplo, melhorar as propriedades de escoamento dos grânulos usados para compressão.

[00177] Desse modo pode ser preferível usar uma quantidade de lubrificante de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4% em peso, de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 3% em peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% em peso tal como de aproximadamente 1.0% em peso, de aproximadamente 1,1% em peso, de aproximadamente 1,2% em peso, de aproximadamente 1,3% em peso, de aproximadamente 1,4% em peso, de aproximadamente 1,5% em peso, de aproximadamente 1,6% em peso, de aproximadamente 1,7% em peso, de aproximadamente 1,8% em peso, de aproximadamente 1,9% em peso ou de aproximadamente 2,0% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 1,25% em peso baseada no peso da composição farmacêutica pode ser preferida, particularmente se forem usados estearato de magnésio e talco. As quantidades mencionadas antes referem-se a uma quantidade de todos os lubrificantes (isto é, inclusive misturas) na composição.

[00178] Os aglutinantes podem incluir hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose, povidona, copovidona, álcool polivinil pirro- lidona vinílico (PVPVA), celulose microcristalina, polietileno glicóis (PEGs), gelatina, amido ou ésteres de glicerol de ácidos graxos como monobehenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerol e combinações dos mesmos.

[00179] Pode ser preferível usar HPC como um aglutinante pois isto pode influenciar positivamente a estabilidade dos comprimidos. O uso de HPC pode ser particularmente considerado se a composição compreender 1 a 15 mg, de preferência 1 a 9 mg de HCI de oxicodona ou uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre e 0,5 a 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCI de naloxona ou uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre. O uso de oxicodona e naloxona em uma proporção em peso de 2:1 pode até mesmo ser mais preferido neste contexto. Em algumas modalidades, a composição compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona. Embora estas últimas dosagens possam ser preferidas em alguns casos, o HPC também pode ser usado em mais altas concentrações de dosagem. A composição desse modo pode compreender oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona, ou oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona. Estas composições farmacêuticas podem compreender pelo menos uma parte dos agentes farmaceutica- mente ativos na matriz de liberação prolongada. Tal matriz de liberação prolongada pode de preferência compreender etil celulose e/ou um álcool graxo como os materiais da matriz de liberação prolongada. No entanto, em algumas modalidades a matriz de liberação prolongada pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como um material da matriz de liberação prolongada. A composição farmacêutica mencionada antes pode possuir menos do que 5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, a composição farmacêutica mencionada antes pode possuir menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Estas composições farmacêuticas também pode fornecer substancialmente a mesmo taxa de dissolução in vitro depois da armazenagem sob condições de estres-se. Além disso, a composição farmacêutica pode fornecer as taxas de dissolução in vitro mencionadas antes. Nestas composições farmacêuticas, pode ser usado o HPC para a estabilização da formulação.

[00180] Em um aspecto preferido a presente invenção refere-se ao uso de HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica. Tais composições farmacêuticas compreendem pelo menos parte de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de oxicodona e de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de naloxona na matriz de liberação prolongada. Tal composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 a 15 mg, de preferência 1 a 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 a 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCI de naloxona. Estas composições podem de preferência compreender os ingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Além disso, estas composições de preferência compreendem um éter de celulose tal como a etil celulose e/ou um álcool graxo como os materiais da matriz de liberação prolongada. Estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Estas composições farmacêuticas também podem fornecer substancialmente a mesma taxa de dissolução in vitro depois da armazenagem sob condições de estresse.

[00181] Além disso, a composição farmacêutica pode fornecer as taxas de dissolução in vitro mencionadas antes.

[00182] Pode ser preferível usar povidona como um aglutinante pois isto pode influenciar positivamente a estabilidade dos comprimidos. O uso de povidona pode ser considerado particularmente se a composição compreender 10 a 160 mg, de preferência 16 a 160 mg de HCI de oxicodona ou uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceu- ticamente aceitável ou da base livre e 5 a 80 mg, de preferência, de 8 a 80 mg de HCI de naloxona ou de uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre. O uso de oxico- dona e naloxona em uma proporção em peso de 2:1 pode até mesmo ser mais preferido neste contexto. Em outras modalidades a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxico- dona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCI de naloxona oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCI de naloxona e oxicodona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCI de naloxo- na. A matriz de liberação prolongada pode em algumas modalidades não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como um material da matriz de liberação prolongada.

[00183] Pode então ser preferível usar uma quantidade de aglutinante de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso, de aproximadamente 2% a aproximadamente 9% em peso, de aproxima- damente 3% a aproximadamente 7% em peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% em peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% em peso ou de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% em peso tal como de aproximadamente 3.0% em peso, de aproximadamente 3.1% em peso, de aproximadamente 3.2% em peso, de aproximadamente 3.3% em peso, de aproximadamente 3.4% em peso, de aproximadamente 3,5% em peso, de aproximadamente 3.6% em peso, de aproximadamente 3.7% em peso, de aproximadamente 3.8% em peso, de aproximadamente 3.9% em peso ou de aproximadamente 3.0% em peso baseada no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de aproximadamente 3,0% a aproximadamente 4,0% em peso baseada no peso da composição farmacêutica pode ser prefe-rida, particularmente se for usado HPC como o aglutinante. As quantidades mencionadas antes referem-se à quantidade de todos os aglutinantes (isto é, incluindo misturas) na composição.

[00184] Precisa ser entendido que as funções de excipientes far- maceuticamente aceitáveis podem ser sobrepostas. Por exemplo, um agente de esferonização tal como celulose microcristalina também pode ser usado como carga se forem escolhidas quantidades apropriadas. Além disso, o HPMC pode não agir somente como o agente de modificação da taxa de liberação, porém também como aglutinante, se, por exemplo, usado em formulação de liberação prolongada com um revestimento.

[00185] Os revestimentos de liberação prolongada podem ser obtidos de materiais como eles são comuns na técnica.

[00186] Eles podem assim ser selecionados, por exemplo, entre material hidrófobo de liberação oral prolongada selecionado entre (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico ou (iii) misturas dos mesmos. O revestimento pode ser aplicado na forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquosa.

[00187] Em algumas modalidades, o revestimento de liberação controlada é derivado de uma dispersão aquosa do material hidrófobo de liberação controlada. A composição revestida pode então ser curada.

[00188] Em modalidades preferidas, os o revestimento de liberação controlada incluem um plastificante tais como aqueles descritos aqui a seguir.

[00189] Em certas modalidades, pode-se revestir com uma quantidade de material para revestimento que seja suficiente para obter um nível de ganho de peso de desde aproximadamente 2 até aproximadamente 20%, por exemplo, de aproximadamente 2 até aproximadamente 15% e de preferência de aproximadamente 5 até aproximadamente 10% tal como 6%, 7%, 8% ou 9% para que se obtenha um prolongamento suficiente da liberação da formulação.

[00190] Os materiais e polímeros celulósicos, inclusive alquil celuloses são materiais de liberação oral prolongada bem adequados para substratos para revestimento, por exemplo, contas, grânulos, comprimidos etc. de acordo com a invenção. Simplesmente para fins de exemplo, um polímero alquil celulósico é a etil celulose

[00191] Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etil celulose é Aquacoat® tal como Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Fila- delfia, Pensilvânia, E.U.A.). Aquacoat é preparado por dissolução da etil celulose em um solvente orgânico imiscível em água

[00192] e então emulsificando-se o mesmo em água na presença de um tenso ativo e de um estabilizador. Depois da homogeneização para gerar gotículas submícron, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar a pseudo látex.

[00193] Outra dispersão aquosa de etil celulose é comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvânia, E.U.A.). Este produto é preparado por incorporação de plastificante à dispersão durante o processo de fabricação. É preparada uma massa fundida quente de um polímero, plastificante (sebaçato de dibutila) e estabilizador (ácido oléico) como uma mistura homogênea, que é então diluída com uma solução alcalina para obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada diretamente sobre os substratos.

[00194] Em outro caso da presente invenção, o material de revestimento de liberação prolongada é um polímero acrílico farmaceutica- mente aceitável, que inclui porém não limitado a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, metacrilato de metila, metacrilatos de etoxie- tila, metacrilato de cianoetila, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacríli- co), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metila), polimetacrilato, copolímero de poli (metacrilato de metila), polia- crilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli (anidrido de ácido metacrílico) e copolímeros de metacrilato de glicidila.

[00195] Em certas modalidades preferidas, o polímero acrílico consiste em um ou mais copolímeros de metacrilato de amônio. Os copo- límeros de metacrilato de amônio são bem conhecidos na técnica e são descritos como copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrí- lico completamente polimerizados com um baixo teor de grupos amô- nio quaternário. Exemplos típicos incluem Eudragit® RS30D que é um polímero de metacrilato de amônio de baixa permeabilidade e Eudra- git®RL30D que é um polímero de metacrilato de amônio de alta permeabilidade. Eudragit RL e Eudragit RS podem ser inchados em água e a quantidade de água absorvida por estes polímeros é dependente do pH, no entanto, as formas de dosagem revestidas com Eudragit RL e RS são independentes do pH.

[00196] Os revestimentos acrílicos podem compreender uma mistura de duas lacas de resina acrílica comercialmente disponíveis pela Rohm Pharma sob os nomes comerciais Eudragit®RL30D e Eudra- git®RS30D, respectivamente. As dispersões de Eudragit®RL/RS da presente invenção podem ser misturadas em qualquer proporção de- sejada para obter definitivamente uma formulação de liberação prolongada que possua um perfil de dissolução desejável.

[00197] Outros polímeros que podem ser usados como materiais de revestimento de liberação prolongada se eles forem aplicados em quantidades suficientes são, por exemplo, polímeros hidrofílicos tal como hidroxipropilmetilcelulose.

[00198] Os revestimentos mencionados antes podem também ser aplicados em combinação. Além disso é possível influenciar as propriedades de liberação de uma forma de dosagem por aumento da quantidade do material de revestimento e desse modo a espessura do revestimento.

[00199] Em modalidades da presente invenção quando o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hidrófobo de liberação controlada, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrófobo também pode melhorar as propriedades físicas do revestimento de liberação prolongada. Por exemplo, sendo que a etil celulose possui uma temperatura de transição vítrea relativamente alta e pode não formar filmes flexíveis sob condições normais de aplicação de revestimento, pode ser preferível incorporar um plastificante a um revestimento de liberação prolongada que contenha etil celulose antes de usar a mesma como um material para revestimento. De modo geral, a quantidade de plasti- ficante incluída em uma solução para revestimento é baseada na concentração do formador de filme, por exemplo, mais frequentemente de desde aproximadamente 1 até aproximadamente 50% em peso do formador de filme.

[00200] Exemplos de plastificantes adequados para etil celulose incluem plastificantes insolúveis em água tais como sebaçato de dibu- tila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de mamona etc.) possam ser usados. O citrato de trietila é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etil celulose da presente invenção.

[00201] Exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a ésteres de ácido cítrico tais como citrato de trietila NF XVI, citrato de dibutila, ftalato de dibutila e possivelmente 1,2-propileno glicol. Outros plastificantes se provou serem adequados para melhorar a elasticidade dos filmes formados partindo de filmes acrílicos tais como soluções de laca Eudragit®RL/RS incluem polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona e triacetina.

[00202] Um aspecto particularmente preferido da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos parte def oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de oxicodona e de naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de naloxona na matriz de liberação prolongada. A composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 a 15 mg, de preferência 1 a 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 a 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCI de naloxona. Além disso, a composição farmacêutica compreende HPC como um aglutinante e/ou um agente estabilizador.

[00203] Estas composições podem de preferência compreender os ingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Além disso, estas composições de preferência compreendem um éter de celulose tal como a etil celulose e/ou um álcool graxo como os materiais da matriz de liberação prolongada. Estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 5% de substâncias totais relacionadas a oxico- dona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Estas composições farmacêuticas também fornecer as taxas de dissolução in vitro mencionadas antes.

[00204] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser fabricadas por misturação dos agentes farmaceuticamente ativos com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e em particular com o (s) material (ais) de liberação prolongada, o aglutinante, a carga etc.

[00205] Esta mistura pode então ser extrusada no estado fundido para obter composições monolíticas ou multiparticulados. Os multipar- ticulados podem ser usados diretamente como multiparticulados, como recheio em cápsulas ou ainda prensados em comprimidos.

[00206] Alternativamente a mistura pode ser granulada, por exemplo, por granulação em leito fluidizado e os grânulos podem ser usados diretamente como grânulos, usados como recheio para cápsulas ou ainda prensados em comprimidos.

[00207] A presente invenção também se refere a métodos de fabricação.

[00208] A presente invenção também se refere ao uso de HPC para a fabricação de e/ou para a estabilização das composições farmacêuticas acima.

[00209] A invenção é gora ilustrada em relação aos exemplos específicos. Estes exemplos, no entanto, não devem ser considerados como limitativos.

EXEMPLOSExemplo 1:

[00210] Foram produzidos os comprimidos de uma composição que é mostrada na Tabela 1.

[00211] As quantidades indicadas referem-se às quantidades desólidos utilizados.

[00212] HCI de oxicodona, HCI de naloxona, povidona K30, etil celulose N45, álcool estearílico e lactose mono-hidratada foram misturados em uma misturadora de tambor.

[00213] Subsequentemente, a mistura foi extrusada em uma extru- sora de rosca dupla Leistritz Micro 18 ou Leistritz Micro 27 sem dispositivos de pás e com a placa de molde. Os perfis de temperatura sãofornecidos na tabela a seguir.Tabela 2 Perfil temperatura para uma Leistritz Micro 18 e Micro 27

[00214] Subsequentemente o extrusado foi resfriado e triturado pa-ra obter grânulos.

[00215] Os grânulos foram então misturados em uma misturadora de tambor com estearato de magnésio e talco e comprimido em comprimidos utilizando uma prensa giratória.

[00216] Os comprimidos OXN 219/06 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp) (HCl a 0,1 N com pH 1,2 e 2 g de cloreto de sódio por litro). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00217] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 3. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00218] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00219] Esta formulação exibia bons resultados em relação ao perfil de dissolução desejado. Subsequentemente, os comprimidos foram armazenados durante 1 mês a 60°C e 80% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida. Isto foi realizado através da trituração dos comprimidos e da extração de oxi- ocodona HCl e HCI de naloxona. Para esta finalidade, o pó foi colocado em um recipiente e 1 mL de 1% de Na2EDTA e 10 mL de metanol foram adicionados. Subsequentemente, a amostra foi tratada por ul- trassonicação durante 30 min. Então, H2SO4 a 0,002 M foi adicionado até 100 mL. A solução foi filtrada e analisada por HPLC utilizando Hypersil BDS C18, 3μ, 3,0*100 mm da Thermo Finigan em 210 nm.

[00220] Substâncias totais relacionadas para esta batelada: 5,98%

[00221] Noroximorfona (N1): 1,14%.

[00222] Em uma etapa seguinte, as substâncias responsáveis pelas impurezas foram identificadas. Para esta finalidade, os comprimidos de composição comparável foram produzidos exceto pela presença de um dos excipientes. Estes comprimidos foram armazenados durante 1 mês a 60°C e 80% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito anteriormente. Os resultados são representados na Figura 1. Estes resultados sugeriam que as impurezas resultavam da aglutinante povidona.

Exemplo 2:

[00223] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 4 foram produzidos.

[00224] As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.

[00225] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1.

[00226] Comprimidos OXN 226/06 e 231/06 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00227] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 5. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00228] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00229] Comprimidos 231/06 foram então revestidos em filme com Opadry azul 85F30569 como descrito na tabela 5 abaixo:

[00230] Comprimidos revestidos com filme OXN 231/06 foram entãoanalisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00231] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 7. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00232] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00233] Subsequentemente, os comprimidos foram armazenados durante 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1.

[00234] Substância relacionada total para esta batelada: 0,5% Exemplo 3:

[00235] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 8 foram produzidos.

[00236] As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.

[00237] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00238] Os comprimidos foram produzidos como descrito noexemplo 1.

[00239] Os comprimidos foram então revestidos com Opadry azul85F30569. Os parâmetros de revestimento eram como na tabela 9.

[00240] Comprimidos OXN 250/07 e 261/07 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o utili-zando o método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00241] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 10. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação invitro desejada são indicados.

[00242] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00243] Comprimidos OXN 250/07 foram então armazenados durante 3 meses a 25°C e 60% rH, durante 3 meses a 30°C e 65% de rH ou durante 3 meses a 40°C e 60% de rH. Subsequentemente, OXN 250/07 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00244] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 11 e 12. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00245] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00246] Oxi = H CI de oxicodona, Nal = HCI de na oxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00247] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 13.

Exemplo 8

[00248] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 15 foram produzidos.

[00249] As quan tidades indicadas referem-se às quantidades desólidos utilizados.;

[00250] Em primeiro lugar, HCI de oxicodona, HCI de naloxona, po- vidona K30, etil celulose N45, álcool estearílico e lactose mono- hidratada foram misturados em uma misturadora de tambor. Então a mistura foi extrusada utilizando uma estrusora de rosca dupla Leistritz Micro 18 ou Leistritz Micro 27 (não uma extrusora em rolo planetário) sem dispositivos de pás e com a placa de molde.

[00251] O perfil de temperatura é fornecido na tabela 14 a seguir.

[00252] O extrusado foi resfriado, triturado e misturado com estea-rato de Mg e talco em uma misturadora de tambor. Subsequentemente, os grânulos foram comprimidos em uma prensa giratória para formar comprimidos.

Exemplo 9:

[00253] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabe-la 16 foram produzidos.

[00254] As quantidades indicadas referem-se às quantidades desólidos utilizados.

[00255] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00256] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1 e revestidos como descrito no exemplo 3.

[00257] Comprimidos OXN 315/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00258] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 17. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação invitro desejada são indicados.

[00259] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00260] Comprimidos OXN 315/10 foram então armazenados durante 3, 6 e 9 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3, 6 e 9 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 315/10 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00261] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 18, 19 e 20 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma comparação. Os limites superiores e inferiores da faixade liberação in vitro desejada são indicados.

[00262] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00263] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00264] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00265] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 21. Novamente a comparação durante 6 meses de armazenamento émostrada.

[00266] A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,24% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00267] A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 1,2% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

Exemplo 10:

[00268] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 22 foram produzidos.

[00269] As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.

[00270] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00271] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1 e revestidos como descrito no exemplo 3.

[00272] Comprimidos OXN 333/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00273] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 23. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00274] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00275] Comprimidos OXN 333/10 foram então armazenados durante 3 e 6 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 333/10 foram analisados em relação ao compor-tamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00276] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 24, 25 e 26 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma comparação. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00277] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera- da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00278] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00279] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00280] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 27. Novamente a comparação durante 6 meses de armazenamento émostrada.

[00281] A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas assubstâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,10% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00282] A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 0,4% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

Exemplo 11:

[00283] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 28 foram produzidos.

[00284] As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.

[00285] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00286] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3.

[00287] Comprimidos OXN 335/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00288] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 29. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00289] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00290] Comprimidos OXN 335/10 foram então armazenados durante 3 e 6 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 335/10 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00291] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 30, 31 e 32 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma comparação. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00292] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00293] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00294] Oxi = H CI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limi te mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00295] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 33. Novamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada.

[00296] A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,22% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00297] A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 1,5% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

Exemplo 12:

[00298] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 34 foram produzidos.

[00299] As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.

[00300] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00301] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3.

[00302] Comprimidos OXN 336/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00303] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 35. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00304] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00305] Comprimidos OXN 336/10 foram então armazenados durante 3 e 6 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 336/10 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00306] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 36, 37 e 38 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma comparação. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00307] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00308] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00309] Oxi = H CI de oxicodona, Nal = HCI de na oxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00310] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 39. Novamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada.

[00311] A quantidade de noroximorfona era a mais all a de todas assubstâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,23% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00312] A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 1,5% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

Exemplo 13:

[00313] Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 40 foram produzidos.

[00314] As quantidades indicadas referem-se às quantidades desólidos utilizados.

[00315] API = ingrediente farmacêutico ativo

[00316] Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3.

[00317] Comprimidos OXN 347/11 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00318] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 41. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação invitro desejada são indicados.

[00319] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00320] Comprimidos OXN 347/11 foram então armazenados durante 3 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 347/11 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.

[00321] Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcentagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 42, 43 e 44 durante 3 meses de armazenamento para permitir uma comparação. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.

[00322] Oxi = HC de oxicodona, Nal = HCI de na oxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser libera-da neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quan-tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00323] Oxi = H CI de oxicodona, Nal = HCI de na oxona. limit te mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00324] Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.:indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo

[00325] A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 45. Novamente a comparação durante 3 meses de armazenamento é mostrada.

[00326] A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,15% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00327] A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 0,8% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.

[00328] Algumas modalidades da invenção referem-se a:1. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodo- na ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse pos- sui menos do que 4% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.2. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodo- na ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse a composição farmacêutica possui menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma ou naloxona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma.3. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodo- na ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como anteriormente submetendo a composição farmacêutica a condições de estresse.4. Uso de acordo com 1, 2 ou 3, em que a composição far-macêutica compreende pelo menos parte de oxicodona ou um sal far- maceuticamente aceitável ou derivado da mesma e pelo menos parte de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma matriz de liberação prolongada.5. Uso de acordo com qualquer um de 1 até 4, em que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equi valente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCI de naloxona.6. Uso de acordo com qualquer um de 1 até 5, em que a composição farmacêutica compreende hidroxipropil celulose como um aglutinante.7. Uso de acordo com qualquer um de 5 ou 6, em que a composição farmacêutica libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de Fluido Gástrico Simulado em 50 rpm a 37 graus C°:em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos,em 2 h: 40 até 60% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceu- ticamente ativos.8. Uso de acordo com qualquer um de 1 até 4, em que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de HCI de oxi- codona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência 8 até 80 mg de HCI de naloxona.9. Uso de acordo com 8, em que a composição farmacêutica compreende povidona como um aglutinante.10. Uso de acordo com qualquer um de 8 ou 9, em que a composição libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm a 37 graus C°:em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos,em 2 h: 40 até 65% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceu- ticamente ativos.11. Uso de HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos parte de oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma e de naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma em uma matriz de liberação prolongada, em que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCI de naloxona e em que a composição farmacêutica compre-ende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma proporção em peso de 2:1.12. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma; e em quec) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma.13. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma; e em quec) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma ou naloxona conhecida ou um sal far- maceuticamente aceitável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma.14. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolongada, que compreende pelo menos:a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma; e em que ac) composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como anteriormente submetendo a composição farmacêutica a condições de estresse.15. Composição farmacêutica de acordo com 12, 13 ou 14, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCI de naloxona e em que o pelo menos um material de liberação oral prolongada e oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e nalo- xona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma são combinados para formar a matriz de liberação prolongada.16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12 até 15 em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos uma carga, pelo menos um lubrificante e pelo menos um aglutinante.17. Composição farmacêutica de acordo com 16, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende hidro- xipropil celulose como um aglutinante.18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12 até 17, em que a composição libera os agentes farmaceutica- mente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm a 37 graus C°:em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos,em 2 h: 40 até 60% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceu- ticamente ativos.19. Composição farmacêutica de acordo com 12, 13 ou 14, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência 8 até 80 mg de HCI de naloxona e em que o pelo menos um material de liberação oral prolongada e oxico- dona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma são combinados para formar a matriz de liberação prolongada.20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12, 13, 14, ou 19, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos uma carga, pelo menos um lubrificante e pelo menos um aglutinante.21. Composição farmacêutica de acordo com 20, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada não compreende povidona como um aglutinante.22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 19 até 22, em que a composição libera os agentes farmaceutica- mente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm a 37 graus C°:em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos,em 2 h: 40 até 65% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceu- ticamente ativos.23. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 até 22, em que o HCI de oxicodona e o HCI de naloxona são utilizados.

Claims

1. Uso de hidroxipropil celulose para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e nalo- xona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que:hidroxipropil celulose é utilizada como um aglutinante, e em quea composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma e relacionada à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma, ditas substâncias incluindo noroximorfona,em que a composição contém, ainda, um ou mais materiais de matriz de liberação prolongada, um ou mais cargas, e um ou mais lubrificantes, eem que ditas condições de estresse se referem ao armazenamento por pelo menos um mês à 25°C e 60% de umidade relativa, à 30°C e 65% de umidade relativa, à 30°C e 75% de umidade relativa, à 40°C e 60% de umidade relativa ou à 40°C e 75% de umidade relativa.

2. Uso de hidroxipropil celulose de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de substâncias conhecidas relacionadas à oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma ou substâncias conhecidas relacionadas à naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma, ditas substâncias incluindo noroximorfona.

3. Uso de hidroxipropil celulose de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende pelo menos parte de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e pelo menos parte de naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma matriz de liberação prolongada.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a matriz de liberação prolongada compreende um material para matriz de liberação prolongada que é selecionado do grupo que compreende polímeros hidrófobos ou hidrofílicos, gomas, hidrocarbo- netos substituidos ou não substituidos, carboidratos, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de glicerila de ácidos graxos, óleos e ceras.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz de liberação prolongada que compreende pelo menos um éter de celulose, de preferência pelo menos um éter de celulose hidrófobo tal como etil celulose como material para matriz de liberação prolongada.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz de liberação prolongada que compreende pelo menos um álcool graxo como material de liberação prolongada.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz de liberação prolongada que compreende pelo me- nos um éter de celulose, de preferência pelo menos um éter de celulose hidrófobo tal como etil celulose e pelo menos um álcool graxo como materiais para matriz de liberação prolongada.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita carga é lactose mono-hidratada.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o estearato de magnésio e/ou o talco são usados como lubrificantes.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma proporção em peso de 2:1.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência, de 1 a 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência de 0,5 até 4,5 mg de HCI de naloxona.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxico- dona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de oxico- dona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona, oxico- dona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona, ou oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir quando medida usando o método de pás da Ph. Eur. em ml de Fluido Gástrico Simulado a 50 rpm a 37 C°:a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos,a 2 h: 40 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceuti- camente ativos.