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BR112013002112B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto, ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto, ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição Download PDF

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BR112013002112B1
BR112013002112B1 BR112013002112-8A BR112013002112A BR112013002112B1 BR 112013002112 B1 BR112013002112 B1 BR 112013002112B1 BR 112013002112 A BR112013002112 A BR 112013002112A BR 112013002112 B1 BR112013002112 B1 BR 112013002112B1
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BR
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alkyl
compound
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substituted
carbonyl
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BR112013002112-8A
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Dane Goff
Donald Payan
Simon Shaw
David Carroll
Yasumichi Hotoshi
Rajinder Singh
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Rigel Pharmaceuticals, Inc.
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Publication date
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Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto, ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido, ou um solvato ou hidrato do mesmo, ou de uma composição são divulgados compostos de piridina substituídos, bem como composições farmacêuticas e métodos de utilização. uma forma de realização consiste em um composto possuindo a estrutura , em que e, j, t, o sistema em anel designado por "b", t, r3, r4, w e x são como descrito aqui. em certas formas de realização, um composto divulgado aqui ativa a via da ampk, e pode ser usado para o tratamento de distúrbios e condições relacionados ao metabolismo.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO, OU DE UM RESPECTIVO SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, OU DE UMA COMPOSIÇÃO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício da data de registro anterior do Pedido de Patente Provisória U.S. n° de série 61/368,928, registrado em 29 de julho de 2010, que desse modo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES Domínio
[002] Essa divulgação refere-se, em geral, a compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos compostos e composições que os contêm. Essa divulgação refere-se, mais em particular, a certos compostos piridina substituídos e respectivas composições farmacêuticas, e a métodos de tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos, como diabetes do tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular, usando certos compostos piridina substituídos.
Antecedentes Técnicos
[003] A quinase proteína quinase ativada por 5'-AMP (AMPK) está bem estabelecida como sensor e regulador importantes da homeostase da energia celular. Sendo uma enzima de múltiplos substratos, a AMPK regula uma variedade de processos metabólicos, como o transporte de glicose, glicólise e metabolismo de lipídeos. Atua como um sensor da homeostase da energia celular e é ativada em resposta a certos hormônios e contração muscular, bem como a sinais de estresse metabólico intracelular, como exercício, isquemia, hipoxia e privação de nutrientes. Depois de ativada, a AMPK liga vias catabólicas (como oxidação e glicólise de ácidos graxos) e desliga vias consumidoras de ATP (como a lipogênese). A ativação da via da AMPK melhora a sensibilidade à insulina ao estimular diretamente a captação de glicose em adipócitos e músculo e ao aumentar a oxidação de ácidos graxos no fígado e em músculo, resultando em níveis reduzidos de ácidos graxos em circulação e teores reduzidos de triglicerídeos intracelulares. Além disso, a ativação da via da AMPK diminui a concentração de glicogênio ao reduzir a atividade da glicogênio sintase. A ativação da via da AMPK também desempenha um papel protetor contra inflamação e aterosclerose. Suprime a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais vasculares e produção de citoquinas a partir de macrófagos, desse modo inibindo os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais da aterosclerose.
[004] São necessários compostos, composições farmacêuticas e métodos para a sua utilização para tratar estados de doença onde a ativação da AMPK é benéfica, como diabetes do tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular.
SUMÁRIO
[005] São divulgados aqui compostos possuindo a fórmula estrutural (I)
Figure img0001
e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e Α-óxidos (e respectivos solvatos e hidratos), em que
0 ou 1 de D1, D2 e D3 é N, com os outros sendo, independentemente, CH ou C substituído com um dos w R3;
E é -R2, -C(O)NR1R2, -NR1R2 ou -NR1C(O)R2, em que R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, ou R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila), e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca;
cada R3 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN;
w é 0, 1, 2 ou 3;
cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, e dois R4 em carbonos diferentes são opcionalmente combinados para formar uma ponte -(C0-C4 alquileno)-;
x é 0, 1, 2, 3 ou 4;
J está ausente, é -C(O)-, -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, em que R13 é selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila);
o sistema em anel designado por “B” está ausente, é arileno, heteroarileno
Figure img0002
em que cada um de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou
Figure img0003
em que Y1 é N ou C e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, o sistema em anel designado por “C” é um arileno ou um heteroarileno, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
T é H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)-R23 em que R23 é Het ou Ar e em que um ou mais carbonos não adjacentes do alquila estão opcionalmente substituídos por -O- ou -S-, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10 ou
Figure img0004
em que
Q é -O-(C0-C3 alquil)-, -S(O)2-, -L- ou (C0-C3 alquil)-, em que cada carbono do -(C0-C3 alquil)- está opcional e independentemente substituído com um ou dois R16;
o sistema em anel designado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -N3, -SF5, -NO2 e -CN; e
y é 0, 1, 2, 3 ou 4;
em que
cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e -NR9SO2NR9-,
cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila),
cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila),
cada Ar é um arila opcionalmente substituído,
cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído,
cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído,
cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e
cada alquila está opcionalmente substituído.
[006] Também são divulgadas aqui composições farmacêuticas. Exemplos dessas composições incluem aquelas possuindo pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou N-óxido (ou solvato ou hidrato) divulgado aqui.
[007] Outro aspecto da presente divulgação inclui métodos de modulação do metabolismo em indivíduos. Em conformidade, também são divulgados métodos de tratamento de distúrbios metabólicos usando os compostos e composições farmacêuticas presentemente divulgados.
[008] Outro aspecto da presente divulgação inclui métodos de modulação do metabolismo de esfingolipídeos, por exemplo, modulação da sinalização de ceramida, em indivíduos. Em um aspecto, a modulação do metabolismo de esfingolipídeos inclui modulação da atividade de ceramidase, por exemplo, através da regulação positiva da função da ceramidase. Em conformidade, também são divulgados métodos de tratamento de doenças e distúrbios ligados a ceramida usando os compostos e composições farmacêuticas presentemente divulgados.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[009] Um aspecto da divulgação provê compostos com a fórmula estrutural (I):
Figure img0005
e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e N-óxidos (e respectivos solvatos e hidratos), em que
0 ou 1 de D1, D2 e D3 é N, com os outros sendo, independentemente, CH ou C substituído com um dos w R3;
E é -R2, -C(O)NR1R2, -NR1R2 ou -NR1C(O)R2, em que R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, ou R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila), e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C1-C3 alquil)-O-Ar, -(C1-C3 alquil)-O-Het, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca;
cada R3 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN;
w é 0, 1, 2 ou 3;
cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, e dois R4 em carbonos diferentes são opcionalmente combinados para formar uma ponte -(C0-C4 alquileno)-;
x é 0, 1, 2, 3 ou 4;
J está ausente, é -C(O)-, -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, em que R13 é selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila);
o sistema em anel designado por “B” está ausente, é arileno, heteroarileno,
Figure img0006
em que cada um de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N; p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou
Figure img0007
em que Y1 é N ou C e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, o sistema em anel designado por “C” é um arileno ou um heteroarileno, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
T é H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)-R23 em que R23 é Het ou Ar e em que um ou mais carbonos não adjacentes do alquila estão opcionalmente substituídos por -O- ou -S-, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10 ou
Figure img0008
em que
Q é -O-(C0-C3 alquil)-, -S(O)2-, -L- ou (C0-C3 alquil)-, em que cada carbono do -(C0-C3 alquil)- está opcional e independentemente substituído com um ou dois R16;
o sistema em anel designado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)o-2R10, -halogênio, -N3, -SF5, -NO2 e -CN; e
y é 0, 1, 2, 3 ou 4;
em que
cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e -NR9SO2NR9-,
cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila),
cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila),
cada Ar é um arila opcionalmente substituído,
cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído,
cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído,
cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e
cada alquila está opcionalmente substituído.
[0010] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (II):
Figure img0009
e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e N-óxidos (e respectivos solvatos e hidratos), em que
E é -R2, -C(O)NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, em que R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, ou R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila), e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca;
cada R3 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN;
w é 0, 1, 2 ou 3;
cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo;
x é 0, 1, 2, 3 ou 4;
J está ausente, é -C(O)-, -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, em que R13 é selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila);
o sistema em anel designado por “B” está ausente, é arileno, heteroarileno, ou
Figure img0010
em que cada de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N; p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
T é H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)-R23 em que R23 é Het ou Ar e em que um ou mais carbonos não adjacentes do alquila estão opcionalmente substituídos por -O- ou -S-, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10 ou
Figure img0011
em que
Q é -O-(C0-C3 alquil)-, -S(O)2-, -L- ou (C0-C3 alquil)-, em que cada carbono do -(C0-C3 alquil)- está opcional e independentemente substituído com um ou dois R16;
o sistema em anel designado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; e
y é 0, 1, 2, 3 ou 4;
em que
cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e -NR9SO2NR9-,
cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila),
cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila),
cada Ar é um arila opcionalmente substituído,
cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído,
cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído,
cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e
cada alquila está opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), o composto não é
5-(4-(4-cianobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida;
N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1 -carbonil)picolinamida;
N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(trifluorometil)benzil)piperazino-1 -carbonil)picolinamida
(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-fluorobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida;
(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il)picolinamida;
(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida;
N-(1- (4-clorobenzil)pirrolidin-3-il)-5- (4- (4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)picolinamida; ou
5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidin-3-il)picolinamida.
[0011] Em uma forma de realização, os compostos presentemente divulgados não são compostos divulgados em Darwish et al., Pedido de Patente Internacional n° PCT/US10/22411, registrado em 28 de janeiro de 2010, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[0012] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, D1, D2 e D3 são independentemente CH ou C substituído com um dos w R3. Em outras formas de realização, D1 é N e D2 e D3 são independentemente CH ou C substituído com um dos w R3. Em outras formas de realização, D2 é N e D1 e D3 são independentemente CH ou C substituído com um dos w R3. Em outras formas de realização, D3 é N e D1 e D2 são independentemente CH ou C substituído com um dos w R3.
[0013] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, J é -C(O)-, -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, em que R13 é selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila). Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, R13 é H. Em outras formas de realização, R13 é (C1-C4 alquila) não substituído. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, J é -C(O)-. Em outras formas de realização, J é -NR13- (por exemplo, -NH-). Ainda em outras formas de realização, J é -NR13C(O)- (por exemplo, -NHC(O)-). Em outras formas de realização, J é -C(O)NR13- (por exemplo, -C(O)NH-). Ainda em outras formas de realização, J está ausente.
[0014] Nos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o sistema em anel designado por “B” está ausente, é arileno, heteroarileno,
Figure img0012
em que cada um dos Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N; p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
Figure img0013
que Y1 é N ou C e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, o sistema em anel designado por “C” é um arileno ou um heteroarileno, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0015] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, os descritos em baixo relativamente à fórmula estrutural (IV)), o sistema em anel designado por “B” é arileno ou heteroarileno. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “B” é arileno (por exemplo, fenileno, tal como 1,4-fenileno). Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “B” é heteroarileno (por exemplo, 1H-pirazolileno, 1H-1,2,3-triazolileno, piridileno, furanileno ou tienileno). Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) como descrito acima, o sistema em anel designado por “B” é arileno ou heteroarileno monocíclico.
[0016] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o sistema em anel designado por “B” está ausente.
[0017] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0014
em que cada um de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N; p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6. Por exemplo, em certas formas de realização, Y1 é N e Y2 é C ou CH. (Quando Y1 ou Y2 é C, está substituído com um dos x R4.) Em outras formas de realização, Y1 é C ou CH e Y2 é N. Em outras formas de realização, Y1 é CF e Y2 é N. Em outras formas de realização, cada Y1 e Y2 é N. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, p é 1 e q é 2. Por exemplo, em uma forma de realização, o sistema em anel designado por “B” é uma piperidina ligada à fração T através do seu átomo de nitrogênio. Em outra forma de realização, o sistema em anel designado por “B” é uma piperidina ligada à fração J através do seu nitrogênio de piperidina. Em outra forma de realização, o sistema em anel designado por “B” é uma piperazina. Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, p é 1 e q é 1. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “B” é uma pirrolidina, por exemplo, ligada à fração J através do seu nitrogênio de pirrolidina. Ainda em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, p é 0 e q é 1. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “B” é uma azetidina, por exemplo, ligada à fração J através do seu nitrogênio de azetidina.
[0018] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) como descrito acima, o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0015
em que Y1 é N ou C e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, o sistema em anel designado por “C” é um arileno ou um heteroarileno, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Por exemplo, em certas formas de realização, Y1 é N e Y2 é C ou CH. (Quando Y2 é C, pode estar substituído com um dos x R4.) Em outras formas de realização, Y1 é C e Y2 é N. Em outras formas de realização, cada Y1 e Y2 é N. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, p é 1 e q é 2. Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) como descrito acima, p é 1 e q é 1. O heteroarileno pode ser, por exemplo, uma piridina, uma pirazina, uma pirimidina, uma triazina, um pirrol, um pirazol, um imidazol, ou um triazol. Em um exemplo, o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0016
[0019] Nos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, x, o número de substituintes no sistema em anel designado por “B”, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, x é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, em certas formas de realização, x é 0. Em outras formas de realização, x pode ser 1 ou 2.
[0020] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, quando o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0017
ou
Figure img0018
dois grupos R4 são combinados para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa relativamente a um átomo de nitrogênio do sistema em anel. Em outras formas de realização, dois grupos R4 não são combinados para formar um oxo.
[0021] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, quando o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0019
ou
Figure img0020
dois grupos R4 em diferentes carbonos são combinados para formar uma ponte -(C0-C4 alquileno)-. A ponte alquileno pode formar um sistema bicíclico, por exemplo, um sistema [3.2.1], um sistema [3.2.0], um sistema [3.1.0], sistema [2.2.2], um sistema [2.2.1], um sistema [2.1.1], um sistema [2.2.0] ou um sistema [2.1.0]. Por exemplo, em uma forma de realização, o sistema em anel designado por “B” está substituído com grupos R4 para formar
Figure img0021
Em certas formas de realização, a ponte -(C0-C4 alquileno)- não está substituída. Em outras formas de realização, está substituída somente com um ou mais halogênios.
[0022] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, quando o sistema em anel designado por “B” é
Figure img0022
ou
Figure img0023
duas frações R4 (por exemplo, no mesmo carbono) são (C1-C4 alquila) (por exemplo, metila), como descrito em baixo.
[0023] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, quando x é 4, nem todos os quatro grupos R4 são (C1-C6 alquila).
[0024] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R4 é -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, cada R4 é independentemente halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometóxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), e dois R4 opcionalmente são reunidos para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R4 é independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2 ou -CN, e dois R4 opcionalmente são reunidos para formar oxo.
[0025] Nos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, E é -R2, -C(O)NR1R2, -NR1R2 ou -NR1C(O)R2, em que R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, ou R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila); e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca. Em certas formas de realização, E é -C(O)NR1R2. Em outras formas de realização, E é -NR1R2. Em outras formas de realização, E é -R2. Ainda em outras formas de realização, E é -NR1C(O)R2.
[0026] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila); e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca. Em alguns dos compostos da fórmula estrutural (I) como descrito acima, R1 é H. Em outras formas de realização, R1 é (C1-C4 alquila), por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila. Ainda em outras formas de realização, R1 é -C(O)-O-(C1-C4 alquila), por exemplo -C(O)OCH3 ou -C(O)-O-t-butila. Em certas formas de realização, nenhum alquila de R1 está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, qualquer alquila de R1 não está substituído.
[0027] Em alguns dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, R2 é -Hca. Em certas formas de realização, R2 é um heterocicloalquila monocíclico opcionalmente substituído. A título exemplificativo, essas frações R2 opcionalmente substituídas incluem, sem limitação, -(azetidinila opcionalmente substituído), -(pirrolidinila opcionalmente substituído), -(piperidinila opcionalmente substituído), -(piperazinila opcionalmente substituído) ou -(azepanila opcionalmente substituído). Por exemplo, em uma forma de realização, R2 pode ser -(piperidinila opcionalmente substituído) ou -(pirrolidinila opcionalmente substituído). Em uma forma de realização, R2 é -(piperidinila opcionalmente substituído). Em outra forma de realização, R2 é -(pirrolidinila opcionalmente substituído). Em outra forma de realização, R2 é -(piperazinila opcionalmente substituído).
[0028] Em certas formas de realização particulares dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, R2 é -(azetidin-3-ila opcionalmente substituído), -(piperidin-4-ila opcionalmente substituído), -(piperazin-4-ila opcionalmente substituído), -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído) ou -(azepan-4-ila opcionalmente substituído). Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é -(piperidin-4-ila opcionalmente substituído). Em outra forma de realização, R2 é -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído). Em outra forma de realização, R2 é -(piperazin-4-ila opcionalmente substituído).
[0029] Em certas formas de realização particulares, quando R2 é -(piperidin-4-ila opcionalmente substituído), não está substituído em suas posições 2 e 3.
[0030] Em outras formas de realização, quando R2 é -(piperidin-4-ila opcionalmente substituído), está substituído com F na posição 3. Por exemplo, R2 pode ser
Figure img0024
Figure img0025
ou
Figure img0026
em que o grupo R é outro substituinte, por exemplo, como descrito em baixo. Esses compostos podem ser providos na forma de misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura.
[0031] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, as frações azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e azepanila R2 descritas acima estão substituídas, por exemplo, em suas posições 1. Em certas formas de realização alternativas, podem estar substituídas em suas posições 4 (por exemplo, quando for piperidin-1-ila) ou posições 3 (por exemplo, quando for pirrolidin-5-ila). Por exemplo, em uma forma de realização, R2 está substituído (por exemplo, em sua posição 1) com -(C0-C3 alquil)-Ar ou -(C0-C3 alquil)-Het, por exemplo -(C0-C3 alquila não substituído)-Ar ou -(C0-C3 alquila não substituído)-Het. Por exemplo, em uma forma de realização particular, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um benzila opcionalmente substituído ou um fenila opcionalmente substituído. Em outra forma de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um benzila substituído com um grupo aceitador de elétrons; ou um fenila substituído com um grupo aceitador de elétrons. Por exemplo, o benzila ou fenila pode estar substituído com um grupo aceitador de elétrons selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, -(C1-C4 fluoroalquila), -O-(C1-C4 fluoroalquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), -S(O)2O-(C0-C4 alquila), SF5, NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual está ligado o -C(O)-, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em outras formas de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um benzila não substituído ou um fenila não substituído. Em outras formas de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -CH(CH3)Ar, CH(C(O)OCH3)Ar ou -C(CH3)2Ar.
[0032] Em outras formas de realização dos compostos divulgados aqui da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um piridinilmetila opcionalmente substituído, um furanilmetila opcionalmente substituído, um tienilmetila opcionalmente substituído, um oxazolilmetila opcionalmente substituído, ou um imidazolilmetila opcionalmente substituído. Por exemplo, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 pode estar substituída com um piridinilmetila não substituído, um furanilmetila não substituído, um tienilmetila não substituído, um oxazolilmetila não substituído, ou um imidazolilmetila não substituído. Em outras formas de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila R2 pode estar substituída com um piridinilmetila, furanilmetila, tienilmetila, oxazolilmetila ou imidazolilmetila substituído com um grupo aceitador de elétrons como descrito acima.
[0033] Em certas formas de realização dos compostos divulgados aqui da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -L-Ar ou -L-Het, em que Ar e Het podem ser, por exemplo, como descrito acima relativamente a -(C0-C3 alquil)-Ar ou -(C0-C3 alquil)-Het. Em essa forma de realização, L é -C(O)-NR9-, tal como -C(O)-NH-. Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) como descrito acima, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -C(O)-O(C0-C6 alquila), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2-Ar ou -S(O)2-O(C0-C6 alquila), em que Ar e Het podem ser, por exemplo, como descrito acima relativamente a -(C0-C3 alquil)-Ar ou -(C0-C3 alquil)-Het. Em uma forma de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -C(O)-Het ou -C(O)-Ar; em outra forma de realização, está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -S(O)2-Het ou -S(O)2-Ar. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um benzoíla opcionalmente substituído (por exemplo, substituído com um grupo aceitador de elétrons como descrito acima); ou com um nicotinila, isonicotinila ou picolinila opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído com um grupo aceitador de elétrons como descrito acima). Em outras formas de realização, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com um benzoíla não substituído; ou um nicotinoíla, isonicotinoíla ou picolinoíla não substituído.
[0034] Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, a fração azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azepanila R2 está substituída (por exemplo, em sua posição 1) com -(C0-C3 alquil)-Cak, por exemplo -(C0-C3 alquila não substituído)-Cak (por exemplo, -CH2-Cak) ou -C(O)-Cak.
[0035] Em uma forma de realização, R2 não é um heterocicloalquila substituído com oxo. Em outra forma de realização, R2 não é um heterocicloalquila substituído com tetrametila.
[0036] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca. Em essas formas de realização, Hca pode ser, por exemplo, um piperidinila opcionalmente substituído, um pirrolidinila opcionalmente substituído, ou um piperazinila opcionalmente substituído. Quando R1 e R2 são reunidos para formar Hca, pode ser definido e substituído como descrito acima para R2 em que esse é Hca.
[0037] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -R2, ou -NR1R2), R2 é -C(O)Hca. Em certas dessas formas de realização, o Hca está ligado ao -C(O)- através de um nitrogênio. Em outras dessas formas de realização, o Hca pode estar ligado ao -C(O)- através de um átomo de carbono. O Hca pode ser definido e substituído, por exemplo, como descrito acima relativamente a R2 quando esse é Hca.
[0038] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -R2, -NR1R2 ou -C(O)NR1R2), R2 é -(C0-C3 alquil)-Ar ou -(C0-C3 alquil)-Het. Por exemplo, em certas formas de realização, R2 é Ar, em que o Ar pode ser, por exemplo, monocíclico, tal como fenila opcionalmente substituído. Em outras formas de realização, R2 é -(C1-C3 alquil)-(fenila opcionalmente substituído), por exemplo benzila opcionalmente substituído. Em outras formas de realização, R2 é Het, em que o Het pode ser, por exemplo, monocíclico, tal como piridinila opcionalmente substituído ou 1H-pirazolila opcionalmente substituído. Em outras formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), R2 é -(C0-C3 alquil)-Cak, em que o Cak pode ser, por exemplo, monocíclico, tal como ciclohexila opcionalmente substituído. O arila, heteroarila ou cicloalquila de R2 pode estar substituído, por exemplo, como descrito acima relativamente a R2 quando esse é Hca. Por exemplo, em certas formas de realização, o arila, heteroarila ou cicloalquila de R2 está substituído com -(C0-C3 alquil)-Ar ou -(C0-C3 alquil)-Het, substituído como descrito acima. Em outras formas de realização, o arila, heteroarila ou cicloalquila de R2 está substituído com -O-(C0-C3 alquil)-Ar ou -O-(C0-C3 alquil)-Het. Em outras formas de realização, o arila, heteroarila ou cicloalquila de R2 está substituído com um heterocicloalquila opcionalmente substituído, tal como um morfolin-1-ila, um 4-metilpiperazin-1-ila, ou um pirrolidin-1-ila. O sistema em anel da fração R2 pode estar substituído em qualquer posição. Por exemplo, em certas formas de realização, o anel de uma fração R2 monocíclica está substituído na posição 4, contado a partir da ligação à piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central, ou o nitrogênio ou carbonila da fração E. Em outras formas de realização, o anel de uma fração R2 monocíclica está substituído na posição 3, contado a partir da ligação à piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central, ou o nitrogênio ou carbonila da fração E.
[0039] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (III)
Figure img0027
em que E é -R2, -C(O)NR1R2, -NR1R2 ou -NR1C(O)R2, em que R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, ou R1 é H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila); e R2 é -C(O)Hca, -(C0-C3 alquil)-Ar, -(C0-C3 alquil)-Het, -(C0-C3 alquil)-Cak ou -(C0-C3 alquil)-Hca. Todas as outras variáveis são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I) e (II). Em certas dessas formas de realização, E é R2, -NR1R2 ou -NR1C(O)R2. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (III), J é
-C(O)-.
[0040] Em certas formas de realização de compostos das fórmulas estruturais (I)-(III) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), quando R2 é Hca (por exemplo, pirrolidina ou piperidina), está substituído com pelo menos um flúor, e também opcionalmente substituído, por exemplo, como descrito em baixo. Em certas formas de realização de compostos da fórmula estrutural (III) (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), quando R2 é Hca (por exemplo, pirolidina ou piperazina), está substituído (por exemplo, no nitrogênio) com -C(O)-R22, -S(O)2-R22, -C(O)-Cak, -CH2-Cak, -CH(CH3)-R22, -C(CH3)2-R22, -CH(C(O)-O(C1-C4 alquil))Het, em que R22 é Ar ou Het, e também opcionalmente substituído, por exemplo, como descrito em baixo.
[0041] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(III) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca, como descrito em baixo. Por exemplo, R1 e R2 podem ser reunidos para formar um piperazina opcionalmente substituído ou um pirrolidina opcionalmente substituído, como descrito em baixo. Em outras formas de realização, R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquila espirocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, 2,8-diazaespiro[4.5]decanila), como descrito em baixo.
[0042] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(III) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1Hca), T é H, -C(O)-(C1-C6 alquila) ou (C1-C6 alquila), por exemplo, como descrito em baixo. Em outras formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (III) (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1Hca), T é -C(CH3)2Ar, -CH2-Het, -Het, -CH2-Cak ou Hca, por exemplo, como descrito em baixo. Em outras formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (III) (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1Hca), T é
Figure img0028
em que Q é -C(O)- ou -S(O)2-, por exemplo, como descrito em baixo.
[0043] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (IV)
Figure img0029
em que J está ausente, é -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-; e o sistema em anel designado por “B” é arileno, heteroarileno, ou está ausente, e todas as outras variáveis são como descrito relativamente às fórmulas estruturais (I)-(III). Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (IV) como descrito acima, J está ausente. Em outras formas de realização, J é -NR13-, tal como -NH-. Em outras formas de realização, J é -NR13C(O)-, tal como -NHC(O)-. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “B” é arileno, tal como fenileno; ou heteroarileno, tal como 1H-pirazolileno, 1H-1,2,3-triazolileno, com exemplos particulares sendo descritos em baixo. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “B” está ausente, com exemplos particulares sendo descritos em baixo. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (IV) (por exemplo, aqueles em que E é -C(O)NR1R2), R2 é Hca, tal como piperidinila, com exemplos particulares sendo descritos em baixo.
[0044] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (V)
Figure img0030
em que as variáveis são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(III). Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (V), R2 é Hca (por exemplo, pirrolidina ou piperidina), por exemplo, descrito em baixo. Em outras formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (IV), R2 é Cak, tal como ciclohexila, por exemplo, descrito em baixo.
[0045] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (VI)
Figure img0031
em que Y é N, C, CF ou CH, e todas as outras variáveis são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(III). Por exemplo, em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CF ou CH. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VI), p é 1 e q é 2. Em outras formas de realização (por exemplo, quando Y é C, CF ou CH), q é 1 e p é 1. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VI), R2 é Hca, tal como pirrolidina ou piperidina.
[0046] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (VII)
Figure img0032
em que J está ausente, é -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, e todas as outras variáveis são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(III). Por exemplo, em uma forma de realização, J é -NR13-C(O)-. Em outras formas de realização, J é -NR13-. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VII), p é 1 e q é 2. Em outras formas de realização, q é 1 e p é 1. Em outras formas de realização (por exemplo, quando Y é C, CF ou CH), q é 1 e p é 0. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VII), R2 é Hca, tal como pirrolidina ou piperidina, cujos exemplos particulares são adicionalmente descritos em baixo.
[0047] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I) e (II) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (VIII)
Figure img0033
em que as variáveis são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(III). Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VIII), p é 1 e q é 2. Em outras formas de realização, q é 1 e p é 1. Em outras formas de realização (por exemplo, quando Y é C, CF ou CH), q é 1 e p é 0. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (VIII), R2 é Hca.
[0048] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados das fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, T é
Figure img0034
[0049] Em essas formas de realização, Q é -O-(C0-C3 alquil)-, -S(O)2-, L ou -(C0-C3 alquil)- em que cada carbono do (C0-C3 alquila) está opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, em que cada R16 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)-Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16 no mesmo carbono são combinados para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R16 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila), e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em compostos particulares, cada R16 é -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, cada R16 é independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2, N3, -SF5, ou -CN, e dois R16 opcionalmente são reunidos para formar oxo. Em certas formas de realização, Q tem no máximo um R16 ou um oxo aí substituído. Q pode ser, por exemplo, um -(C0-C3 alquil)- não substituído (por exemplo, uma ligação simples, -CH2- ou -CH2-CH2-). Em outras formas de realização, Q é um (C1-C3 alquila) possuindo como sua única substituição um único grupo oxo. Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(VII) como descrito acima, Q é -CH2-; -CH2CH2-;-OCH2CH2-; O; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; -CHF-; -CH(OH)-, -C(CH3)2-, ou -CH(CH3)-.
[0050] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, T é
Figure img0035
em que Q é -C(O)- ou -S(O)2-. Em outras formas de realização, T é
Figure img0036
em que Q é -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)- ou -CHF-.
[0051] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que T não está ligado a um nitrogênio), T é
Figure img0037
em que Q é O.
[0052] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que o sistema em anel designado por “B” está ausente), T é
Figure img0038
em que Q é -O-(C1-C3 alquil)-, por exemplo, -OCH2- ou -OCH2CH2-.
[0053] O número de substituintes, y, no sistema em anel designado por “A”, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Por exemplo, em algumas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, y é 0, 1, 2 ou 3, tal como 1. Em uma forma de realização, y não é zero e pelo menos um R5 é halo, ciano, -(C1-C4 haloalquila), -O-(C1-C4 haloalquila), -(C1-C4 alquila), -O-(C1-C4 alquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), -N3, -SF5, NO2 ou -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual está ligado ao -C(O)-, e em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0054] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -N3, -SF5, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R5 é -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -N3, -SF5, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, cada R5 é independentemente halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, cada R5 é independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometóxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2, N3, -SF5, ou -CN.
[0055] Em uma forma de realização dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, y é 0. Em outra forma de realização, y é 1. Em outra forma de realização, y é 2.
[0056] Nos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila. O sistema em anel designado por “A” pode ser, por exemplo, um arila ou heteroarila monocíclico. Em uma forma de realização, quando o sistema em anel “A” é arila, Q é um -(C0-C3 alquil)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituído com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(C1-C3 alquil)- possuindo como sua única substituição um único oxo, ou um -(C0-C3 alquil)- não substituído. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -CH2-; -CH2CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -CF-, -CH(OH)- ou -C(CH3)2-. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -O-, -OCH2- ou -OCH2CH2-.
[0057] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é arila monocíclico, tal como fenila. Em uma forma de realização, y é 1 e R5 está ligado ao fenila na posição para relativamente a Q. Em uma forma de realização, y é 1 e R5 está ligado ao fenila na posição meta relativamente a Q. Em certas formas de realização, y é 1 e R5 é selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, -(C1-C4 haloalquila), -O-(C1-C4 haloalquila), -(C1-C4 alquila), -O-(C1-C4 alquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual está ligado ao -C(O)-, e em que nenhum (C0-C4 alquila) ou (C1-C4 alquila) está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. R5 pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, -N3, SF5, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, metoxi, trifluorometila, difluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi. Em outra forma de realização, a fração
Figure img0039
é um 3,4-dihalofenila, um 3,5-dihalofenila, um 3-ciano-5-metoxifenila, um 4-ciano-3-halofenila, ou um 3-halo-4- metoxifenila.
[0058] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é um heteroarila. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um piridila, um tienila, ou um furanila. Em outra forma de realização, o sistema em anel designado por “A” é um isoxazolila. Em uma forma de realização, quando o sistema em anel “A” é heteroarila, Q é um -(C0-C3 alquil)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituído com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(C1-C3 alquil)- possuindo como sua única substituição um único oxo, ou um -(C0-C3 alquil)- não substituído. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -O-, -CF-, -CH(OH)- ou -C(CH3)2-. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um arila ou um heteroarila e Q é -O-, -OCH2- ou -OCH2CH2-.
[0059] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas (I)-(VIII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é um heterocicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um tetrahidro-2H-piranila ou um morfolino. Em essa forma de realização, quando o sistema em anel “A” é um heterocicloalquila, Q é uma ligação simples. Em outra dessas formas de realização, Q é -CH2- ou -C(O)-. Em outra dessas formas de realização, Q é -O-, -OCH2- ou -OCH2CH2-.
[0060] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas (I)-(VIII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é um cicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A” é um ciclohexila. Em essa forma de realização, quando o sistema em anel “A” é um cicloalquila, Q é -CH2- ou -C(O)-. Em outra dessas formas de realização, Q é uma ligação simples. Em outra dessas formas de realização, Q é -O-, -OCH2- ou -OCH2CH2-.
[0061] Em certas formas de realização dos compostos de fórmulas (I)-(VIII) como descrito acima, T é H, -(C1-C6 alquila) ou -C(O)(C1-C6 alquila). Em certas dessas formas de realização, as frações alquila de T não estão substituídas. Em outras dessas formas de realização, as frações alquila de T estão opcionalmente substituídas como descrito em baixo. Por exemplo, em certas formas de realização, T é H, ispropropila, ou -C(O)-t-butila.
[0062] Em certas formas de realização dos compostos de fórmulas (I)-(VIII) como descrito acima, T é -C(CH3)2Ar, -CH2-Het, -Het, -CH2-Cak ou -Hca. As frações -Ar, -Het, -Cak e -Hca podem, por exemplo, estar substituídas com y frações R5, como descrito acima relativamente ao sistema em anel designado por “A”.
[0063] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, a fração T é selecionada do grupo consistindo de
Figure img0040
heterocicloalquila monocíclico (por exemplo, tetrahidropiranila, morfolinila, piperidinila, piperazinila) substituído com 0, 1 ou 2 R30, heteroarila monocíclico (por exemplo, piridila, isoxazolila, oxazolila, pirrolila, tienila) substituído com 0, 1 ou 2 R30; heteroarilmetil-monocíclico (por exemplo, piridilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, pirrolilmetila, tienilmetila), em que o heteroarila está substituído com 0, 1 ou 2 R30; ou heteroariloxi- monocíclico (por exemplo, piridiloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, pirroliloxi, tieniloxi), em que o heteroarila está substituído com 0, 1 ou 2 R30; em que cada R30 é independentemente selecionado de halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) não substituído (por exemplo, metoxi, etoxi), -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), - (NH)0-1SO2R, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, nenhum R30 está substituído no anel da fração T. Em outras formas de realização, um R30 está substituído no anel da fração T, por exemplo, em uma posição para de um fenila, uma posição meta de um fenila, ou em uma posição 3 ou 4 de um heteroarila ou heterocicloalquila (contado a partir do ponto de ligação do sistema em anel designado por “B”). Certas identidades particulares da fração T serão encontradas pelo profissional nos compostos descritos em baixo relativamente à Tabela 1. Os profissionais entenderão que são especificamente contempladas combinações dessas frações T com outras subcombinações de características divulgadas aqui.
[0064] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos de fórmulas (I)-(VIII) como descrito acima, a fração T é selecionada de
Figure img0041
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Figure img0043
heterocicloalquila opcionalmente substituído com alquila e/ou halogênio, -Q-heteroarila opcionalmente substituído com (C1-C4 alquila) não substituído e/ou halogênio, H, C(O)tBu e isopropila, em que cada X é independentemente F, Cl ou Br (de preferência F ou Cl), cada R33 é (C1-C4 alquila) não substituído, (C1-C4 haloalquila) não substituído ou cicloalquila opcionalmente substituído com alquila não substituído, (C1-C4 alquila) não substituído, (C1-C4 haloalquila) não substituído ou cicloalquila opcionalmente substituído com alquila não substituído, e cada R35 é heterocicloalquila, opcionalmente substituído com alquila não substituído. Em certas dessas formas de realização, Q é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2-, -O-, -CHF-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(COOMe)-, - CH(COOEt)-, -C(O)- ou -S(O)2-.
[0065] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (IX):
Figure img0044
em que as variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(VIII).
[0066] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (X):
Figure img0045
em que as variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Por exemplo, em certas formas de realização, R2 pode ser
Figure img0046
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Figure img0048
em que o grupo R é outro substituinte, por exemplo, como descrito aqui.
[0067] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XI):
Figure img0049
em que um dos X1, X2, X3 e X4 é N, e os outros são carbonos (por exemplo, independentemente CH ou C substituído com um dos w grupos R3), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Por exemplo, em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são carbonos. Em outra forma de realização, X2 é N e X1, X3 e X4 são carbonos. Em outra forma de realização, X3 é N e X1, X2 e X4 são carbonos. Em outra forma de realização, X4 é N e X1, X2 e X3 são carbonos.
[0068] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XII):
Figure img0050
em que as variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(VIII).
[0069] Em outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(VIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XIII):
Figure img0051
em que as variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(VIII).
[0070] Nos compostos de quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, w, o número de substituintes na piridina, piridazina, pirazina ou pirimidina central é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 0, 1 ou 2. Em outra forma de realização, w é 0. Em outras formas de realização, w é pelo menos 1, e pelo menos um R3 é selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, -(C1-C4 fluoroalquila), -O-(C1-C4 fluoroalquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), -S(O)2O-(C0-C4 alquila), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual está ligado o -C(O)-, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, pelo menos um R3 é halo (por exemplo, cloro) ou -(C1-C4 alquila) (por exemplo, metila, etila ou propila). Em certas formas de realização, um R3 está substituído na piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central na posição meta relativamente à fração J.
[0071] Em certas formas de realização dos compostos de quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, cada R3 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila), e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R3 é -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, cada R3 é halo (por exemplo, cloro) ou -(C1-C4 alquila) (por exemplo, metila, etila ou propila). Em certas formas de realização, cada R3 é independentemente halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcóxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, cada R3 é independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2 ou -CN.
[0072] Em certas formas de realização dos compostos de quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, w é pelo menos um, e pelo menos um R3 é -NR8R9. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em certas dessas formas de realização, um R3 está substituído na piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central na posição meta relativamente à fração J.
[0073] Em outras formas de realização dos compostos de quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, w é pelo menos um, e pelo menos um R3 é -(C0-C3 alquil)-Y1-(C1-C3 alquil)-Y2-(C0-C3 alquila), em que cada de Y1 e Y2 é independentemente L, -O-, -S- ou -NR9-. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em certas dessas formas de realização, R3 está substituído na piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central na posição meta relativamente à fração J. Em uma forma de realização particular, R3 é -CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3.
[0074] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XIV):
Figure img0052
em que E1 está ausente, é -C(O)-, -C(O)NR1- ou -NR1C(O)-; z é 0 ou 1; Y3 é N, C ou CH e Y4 é N, C ou CH; Q e G são, cada um independentemente, uma ligação simples, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, - 16 CH2CH2-, L (por exemplo, -C(O)-NR9- ou -NR9-C(O)-), -L-C(R16)2-, -O-(C C3 alquil)- em que o (C0-C3 alquila) está ligado à fração R17 ou ao sistema em anel designado por “A”, ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-Ar, -(C0-C6 alquil)-Het, -(C0-C6 alquil)-Cak, -(C0-C6 alquil)- Hca, -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C 10 C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo; e R17 é Het ou Ar, e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIII).
[0075] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (XIV) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E1 é -C(O)- ou está ausente, Y3 é N e Y4 é N. Em outras formas de realização (por exemplo, aqueles em que E1 é -C(O)-NR1-), Y3 é C ou CH e Y4 é N. Em outras formas de realização, Y3 é N e Y4 é C ou CH. Em outras formas de realização, Y3 é C ou CH e Y4 é C ou CH; em essas formas de realização, as frações E1 e G podem estar dispostas, por exemplo, cis entre si no anel cicloalquila. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (XIV) como descrito acima, z é 1. Em outras formas de realização, z é 0.
[0076] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(XIV) como descrito acima, todos os D1, D2 e D3 são CH ou C substituído com um dos w R3, e a fração R2 é uma piperidina opcionalmente substituída. Por exemplo, em uma forma de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XV):
Figure img0053
em que todas as variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em essa forma de realização, v é 0.
[0077] Em outras formas de realização de compostos de acordo com a fórmula estrutural (XV), um dos R15 é F. Por exemplo, o F pode estar substituído no carbono alfa relativamente à fração E1. Em conformidade, em certas formas de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XVI):
Figure img0054
em que v é 0, 1, 2 ou 3 e todas as outras variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em certas dessas formas de realização, v é 0. Em uma forma de realização, a fração E1 e o F estão dispostos em uma relação cis entre si. Em outra forma de realização, a fração E1 e o F estão dispostos em uma relação trans entre si. Por exemplo, o composto da fórmula estrutural (XVI) pode ser provido na forma de qualquer um dos quatro diastereômeros de fórmulas estruturais (XVII)-(XX):
Figure img0055
Figure img0056
em que v é 0, 1, 2 ou 3 (por exemplo, 0), e todas as outras variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XVI). Os compostos podem ser providos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura, por exemplo, como um dos compostos das fórmulas estruturais (XVII)-(XX).
[0078] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XV)-(XX), o composto tem a fórmula estrutural (XXI):
Figure img0057
em que todas as variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XX). Por exemplo, a fração
Figure img0058
pode ser selecionada de
Figure img0059
Figure img0060
e
Figure img0061
em que o grupo G-R17 é como descrito aqui. Esses compostos podem ser providos na forma de misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura.
[0079] Nos compostos de fórmulas estruturais (XV)-(XXI), a regioquímica em redor da piridina central pode ser como descrito relativamente a qualquer uma das reivindicações (IX)-(XI). Além disso, a fração E1 de quaisquer desses compostos pode estar ausente, pode ser -C(O)-, -C(O)NR1-ou -NR1C(O)-. Em essa forma de realização, um composto de quaisquer das fórmulas estruturais (XV)-(XXI) tem a fórmula estrutural (XXII):
Figure img0062
em que todas as variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XXI). Por exemplo, a fração
Figure img0063
pode ser selecionada de
Figure img0064
Figure img0065
e
Figure img0066
em que o grupo G-R17 é como descrito aqui.
Em certas formas de realização dos compostos de acordo com as fórmulas estruturais (XV)-(XXII), o anel designado por “B” é
Figure img0067
. Em certas dessas formas de realização, Y2 é N e Y1 é CH ou C substituído com um dos x R4. Em outras dessas formas de realização, ambos os Y1 e Y2 são N. Por exemplo, em certas formas de realização, os compostos de acordo as com fórmulas estruturais (XV)-(XXII) têm a fórmula estrutural (XXIII):
Figure img0068
em que todas as variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XXII). Em uma forma de realização, Y1 é N. Em outra forma de realização, Y1 é CH, ou é C substituído com um dos x R4. Por exemplo, em certas formas de realização, os compostos têm uma das fórmulas estruturais (XXIV)-(XXIX):
Figure img0069
em que todas as variáveis são como descrito acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XXII). Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XXIV)- (XXIX), Y1 é CH ou C substituído com um dos x R4. Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XXIV)-(XXIX), w é 0. Em outras dessas formas de realização, x é 0. Ainda em outras dessas formas de realização, ambos os w e x são 0. Em quaisquer dessas formas de realização, R1 pode ser, por exemplo, H, ou (C1-C4 alquila) não substituído, tal como metila. Os compostos de acordo com as fórmulas estruturais (XXVI)-(XXIX) podem ser providos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura.
[0080] Nos compostos de fórmulas estruturais (XV)-(XXIX) como descrito acima, G e Q podem ser como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Por exemplo, em certas formas de realização, G é CH2, CO, ou SO2. Em certas formas de realização, Q é CH2, CO, SO2 ou O.
[0081] Nos compostos de fórmulas estruturais (XV)-(XXIX) como descrito acima, R17 e T podem ser como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Por exemplo, em certas formas de realização, R17 é um fenila opcionalmente substituído, por exemplo, substituído com 0-2 grupos R30 como descrito acima. Em outras formas de realização, R17 é um heteroarila opcionalmente substituído, por exemplo, substituído com 0-2 grupos R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, T é
Figure img0070
em que Q é como descrito acima. O sistema em anel designado por A e seus substituintes R5 opcionais podem ser, por exemplo, fenila substituído com 0-2 grupos R30 como descrito acima. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por A e seus substituintes R5 opcionais são heteroarila, por exemplo, substituído com 0-2 grupos R30 como descrito acima.
[0082] Como exemplos, em certas formas de realização, os compostos têm uma das fórmulas estruturais (XXX)-(XXXV):
Figure img0071
em que Q, G, R1 e R30 são como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XXIX). Em certas dessas formas de realização, R1 é H. Em certas formas de realização, G é CH2, CO, ou SO2. Em certas formas de realização, Q é CH2, CO, SO2 ou O. Os compostos de acordo com as fórmulas estruturais (XXX)-(XXXV) podem ser providos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura.
[0083] Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XXXVI):
Figure img0072
em que o sistema em anel designado por “C” é a arileno ou heteroarileno monocíclico, ou um arileno monocíclico fundido a um heterocicloalquila, e todas as outras variáveis são como definidas acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIV). Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “C” é um fenileno, por exemplo, um 1,4-fenileno. Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “C” é um heteroarileno monocíclico, tal como um piridileno (por exemplo, um 2,5-piridileno); um 1,3-pirazolileno (por exemplo, um 1,3-pirazolileno); um furanileno (por exemplo, um 2,4-furanileno); ou um tienileno (por exemplo, um 2,4-tienileno). Em outras formas de realização, o sistema em anel designado por “C” é um 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinileno (por exemplo, um 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,6-ileno).
[0084] Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (I)-(XIII) como descrito acima, o composto tem a fórmula estrutural (XVI):
Figure img0073
em que z1 é 0 ou 1; z2 é 0 ou 1; Y5 é N, C ou CH; Y6 é N, C ou CH; cada um dos v R15 pode estar disposto em qualquer um dos anéis espiro-fundidos; e todas as outras variáveis são como definidas acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(XIV).
[0085] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (XXXVII) como descrito acima (por exemplo, aqueles em que E1 é -C(O)- ou está ausente), Y5 é N e Y6 é N. Em outras formas de realização (por exemplo, aqueles em que E1 é -C(O)-NR1-), Y5 é C ou CH e Y6 é N. Em outras formas de realização, Y5 é N e Y6 é C ou CH. Em outras formas de realização, Y5 é C ou CH e Y6 é C ou CH. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (XXXVII) como descrito acima, z1 é 1 e z2 é 0. Em outras formas de realização, z1 é 0 e z2 é 1.
[0086] Em uma forma de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, Q é uma ligação simples. Em outra forma de realização, Q é -CH2-. Em outras formas de realização, Q é -C(O)- ou -S(O)2-. Em outras formas de realização, Q é -NH-C(O)- ou -CH2-NH-C(O)-. Em outras formas de realização, Q é -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)- ou -CHF-. Em outras formas de realização, Q é -O-. Em outras formas de realização, Q é -CH2O- ou -OCH2CH2-. Em outras formas de realização, Q é -CH(COOMe)- ou -CH(COOEt)-.
[0087] Em uma forma de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, G é -CH2-. Em outras formas de realização, G é -C(O)- ou -S(O)2-. Em outras formas de realização, G é -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. Em outras formas de realização, G é -O-. Em outras formas de realização, G é -C(O)-NH- ou -C(O)-NH-CH2-. Em outras formas de realização, G é -CH2CH2-. Em outras formas de realização, G é uma ligação simples. Em outras formas de realização, G é -O-. Em outras formas de realização, G é -OCH2- ou -CH2CH2O-. Em outras formas de realização, G é -CH(COOMe)- ou -CH(COOEt)-.
[0088] Nos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, as frações Q e G acima descritas podem ser combinadas em qualquer combinação possível. Por exemplo, em uma forma de realização, Q é uma ligação simples e G é -CH2-ou -C(O)-. Em outra forma de realização, Q é -CH2- ou -C(O)- e G é uma ligação simples. Ainda em outra forma de realização, Q é -CH2- ou -C(O)- e G é -CH2- ou -C(O)-.
[0089] Em certas formas de realização dos compostos das fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, o sistema em anel designado por “A” é arila ou heteroarila, como descrito acima. Em uma forma de realização, o sistema em anel designado por “A” está substituído com um ou mais grupos aceitadores de elétrons como descrito acima. Em outra forma de realização, R17 está substituído com um ou mais grupos aceitadores de elétrons como descrito acima. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “A”, R17 ou ambos não estão substituídos com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, o azacicloalquila ao qual está ligado -G-R17 é um piperidinila; em outras formas de realização, é um pirrolidinila.
[0090] Nos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, v é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, v é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, v pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.
[0091] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, dois R15 são combinados para formar um oxo. O oxo pode estar ligado, por exemplo, na posição alfa relativamente ao nitrogênio de um anel azacicloalquila. Em outras formas de realização, dois R15 não são combinados para formar um oxo.
[0092] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XXXVII) como descrito acima, v é pelo menos 1 (por exemplo, 1) e pelo menos um R15 é F. Em certas formas de realização, o F pode estar disposto, por exemplo, em uma posição alfa relativamente à fração E1. Quando o F e E1 estão ambos dispostos em carbonos saturados, podem estar dispostos em uma relação cis entre si. Por exemplo, em certas formas de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XXXVIII)
Figure img0074
em que Y4 é N ou CH e todas as variáveis são definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em outras formas de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XXXIX)
Figure img0075
em que Y4 é N ou CH e todas as variáveis são definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em outras formas de realização, quando o F e E1 estão ambos dispostos em carbonos saturados, podem estar dispostos em uma relação trans entre si. Por exemplo, em uma forma de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XL)
Figure img0076
em que Y4 é N ou CH e todas as variáveis são definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em outra forma de realização, um composto tem a fórmula estrutural (XLI)
Figure img0077
em que Y4 é N ou CH e todas as variáveis são definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Os compostos de acordo com as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(XLI) podem ser providos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, ou em forma diastereomérica e/ou enantiomericamente enriquecida. Em certas formas de realização, o composto é provido em forma substancialmente diastereomericamente pura, por exemplo, como um composto cis substancialmente diastereomericamente puro, ou composto trans substancialmente diastereomericamente puro. Em certas formas de realização, um composto é provido em forma substancialmente enantiomericamente pura.
[0093] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XLI) como descrito acima, quando v é 4, nem todas as quatro frações R15 são (C1-C6 alquila).
[0094] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XLI) como descrito acima, cada R15 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, - (C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R15 é -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, cada R15 é independentemente halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), e dois R4 opcionalmente são reunidos para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R15 é independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometóxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2, N3, -SF5, ou -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo. Em algumas formas de realização, um R15 é -C(O)NR9R7, que pode estar ligado, por exemplo, em uma posição alfa relativamente ao nitrogênio de piperidina, ou na posição ligada à fração E1.
[0095] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XLI) como descrito acima, R17 é um arila ou heteroarila não substituído. Em outras formas de realização, o R17, Ar ou Het está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila) e -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o R17, Ar ou Het está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-L-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-O-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, R17 está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, ciano, -(C1-C4 haloalquila), -O-(C1-C4 haloalquila), -(C1-C4 alquila), -O-(C1-C4 alquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), NO2 e -C(O)-Hca em que nenhum alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, R17 está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), e dois R4 opcionalmente são reunidos para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R17 está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, pentafluoroetila, acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2, N3, -SF5, ou -CN. R17 pode estar substituído, por exemplo, com um desses substituintes, ou dois desses substituintes.
[0096] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XLI) como descrito acima, pelo menos um de R17 e o sistema em anel designado por “A” está substituído com -C(O)NR27R29, em que R27 é selecionado de H, -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e afins), -(C0-C6 alquil)-L-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-NR9(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-O-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-C(O)-(C0-C6 alquila), -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2-(C0-C6 alquila), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)-O-(C1-C4 alquila) em que nenhum (C1-C4 alquila) está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam Hca (por exemplo, morfolino, piperazinila, pirrolidinila ou piperidinila). Em certas formas de realização, grupos heterocicloalquila, alquila ou haloalquila de R27 e R29 estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), e dois R4 opcionalmente são reunidos para formar oxo. Em certas formas de realização, os grupos heterocicloalquila, alquila ou haloalquila de R27 e R29 estão opcionalmente substituídos com acetila, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, -SO2Me, -halogênio, -NO2, N3, -SF5, ou - CN. Em uma forma de realização, R27 e R29 são ambos H. Em outra forma de realização, R27 é CH3 e R29 é H.
[0097] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XLI) como descrito acima, a fração -G-R17 é selecionada do grupo consistindo de
Figure img0078
heterocicloalquila monocíclico (por exemplo, tetrahidropiranila, morfolinila, piperidinila, piperazinila) substituído com 0, 1 ou 2 R30, heteroarila monocíclico (por exemplo, piridila, isoxazolila, oxazolila, pirrolila, tienila) substituído com 0, 1 ou 2 R30; heteroarilmetil-monocíclico (por exemplo, piridilmetila, isoxazolilmetila, oxazolilmetila, pirrolilmetila, tienilmetila), em que o heteroarila está substituído com 0, 1 ou 2 R30; ou heteroariloxi- monocíclico (por exemplo, piridiloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, pirroliloxi, tieniloxi), em que o heteroarila está substituído com 0, 1 ou 2 R30; em que cada R30 é independentemente selecionado de halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -N3, -SF5, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), - (NH)0-1SO2R, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, nenhum R30 está substituído no anel de R17. Em outras formas de realização, um R30 está substituído no anel, por exemplo, em uma posição para de um fenila, em uma posição meta de um fenila, ou em uma posição 3 ou 4 de um heteroarila ou heterocicloalquila (contado a partir do ponto de ligação do Y4, Y6 ou o sistema em anel designado por “C”). Certas identidades particulares da fração -G-R17 serão encontradas pelo profissional nos compostos descritos em baixo relativamente à Tabela 1. Os profissionais entenderão que são especificamente contempladas combinações dessas frações -G-R17 com outras subcombinações de características divulgadas aqui.
[0098] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos de fórmulas (XIV)-(XLI) como descrito acima, a fração -G-R17 é selecionada de
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
heterocicloalquila opcionalmente substituído com alquila e/ou halogênio, -Q-heteroarila opcionalmente substituído com (C1-C4 alquila) não substituído e/ou halogênio, H, C(O)tBu e isopropila, em que cada X é independentemente F, Cl ou Br (de preferência F ou Cl), cada R33 é (C1-C4 alquila) não substituído, (C1-C4 haloalquila) não substituído ou cicloalquila opcionalmente substituído com alquila não substituído, (C1-C4 alquila) não substituído, (C1-C4 haloalquila) não substituído ou cicloalquila opcionalmente substituído com alquila não substituído, e cada R35 é heterocicloalquila, opcionalmente substituído com alquila não substituído. Em certas dessas formas de realização, Q é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2-, -O-, -CHF-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(COOMe)-, -CH(COOEt)-, -C(O)- ou -S(O)2-. Como será apreciado pelo profissional, a fração
Figure img0082
e frações G-R17 descritas acima podem ser combinadas em virtualmente qualquer combinação, e essas combinações são especificamente contempladas por essa divulgação. Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de fórmulas estruturais (XIV)-(XX) como descrito acima, a fração
Figure img0083
e a fração -G-R17 são
Figure img0084
(por exemplo, 4-fluorobenzila ou 4-cianobenzila). Em outras formas de realização, a fração
Figure img0085
é
Figure img0086
(por exemplo, 4-fluorobenzila ou 4-cianobenzila), e a fração -G-R17 é
Figure img0087
(por exemplo, 4-metilfenoxi, 4- metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-ciano-2-metoxifenoxi, 3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 3-fluorofenoxi ou 3-cianofenoxi). Obviamente, o profissional reconhecerá que podem ser usadas outras combinações de
Figure img0088
e -G-R17. Essas combinações de
Figure img0089
e -G-R17 em combinação com outras combinações de características descritas aqui são especificamente contempladas por essa divulgação.
[0099] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLII):
Figure img0090
em que as variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLI). Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (XXI), T é H. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (XLII), T é
Figure img0091
como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)- (XLI), e -G-R17 é benzoíla, benzenossulfonila, fenila, 1-feniletila, 1-metil-1-feniletila, -CH(CO(O)(CH2)1-3H)-fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima, ou 4-metoxibenzila, -C(O)-Cak ou -CH2-Cak. Em certas formas de realização, G-R17 é como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLI), e T é benzoíla, benzenossulfonila, 1-metil-1-feniletila, heterocicloalquila, heteroarilmetila ou heteroarila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima, ou 3,5-difluorobenzila, -C(O)-Cak, (C1-C6 alquil)C(O)- ou (C1-C6 alquila). Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00100] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLIII):
Figure img0092
em que as variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLII). Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (XLIII), T é H. Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (XLIII), T é
Figure img0093
como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)- (XLII), e -G-R17 é benzoíla, benzenossulfonila, fenila, 1-feniletila, 1-metil-1-feniletila, -CH(CO(O)(CH2)1-3H)-fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima, ou 4-metoxibenzila, -C(O)-Cak ou -CH2-Cak. Em certas formas de realização, G-R17 é como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLII), e T é benzoíla, benzenossulfonila, 1-metil-1-feniletila, heterocicloalquila, heteroarilmetila ou heteroarila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima, ou 3,5-difluorobenzila, -C(O)-Cak, (C1-C6 alquil)C(O)- ou (C1-C6 alquila). Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00101] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLIV):
Figure img0094
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, T é (C1-C6 alquila). Em outras formas de realização,
Figure img0095
Em certas formas de realização, a fração T e a fração G-R17 são independentemente benzila, 2-feniletila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00102] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLV):
Figure img0096
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0097
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o Q e o NR13 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o Q e o NR13 estão substituídos meta entre si no fenileno.
[00103] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLVI):
Figure img0098
em que o sistema em anel designado por “C” é heteroarileno (por exemplo, heteroarileno monocíclico), um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0099
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por “C” é um pirazolileno (por exemplo, um 1,3-pirazolileno), um piridileno (por exemplo, um 2,5-piridileno). Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00104] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLVII):
Figure img0100
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0101
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenilmetoxi, -C(O)NHCH2-fenila, heteroarila, ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos meta entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos orto entre si no fenileno. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00105] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLVIII):
Figure img0102
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3; cada um dos v R15 pode estar disposto em qualquer um dos anéis espiro-fundidos; e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0103
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00106] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XLIX):
Figure img0104
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3; cada um dos v R15 pode estar disposto em qualquer um dos anéis espiro-fundidos; e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0105
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00107] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (L):
Figure img0106
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0107
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenilmetoxi, -C(O)NHCH2-fenila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos meta entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos orto entre si no fenileno. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00108] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LI):
Figure img0108
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, R31 é definido como descrito acima para R30 relativamente à fração
Figure img0109
e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Em certas formas de realização, R31 é Br. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0110
é benzila com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos meta entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos orto entre si no fenileno. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00109] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LII):
Figure img0111
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0112
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenoxi, fenilmetoxi, -C(O)NHCH2-fenila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos meta entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o G e o NR1 estão substituídos orto entre si no fenileno. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00110] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LIII):
Figure img0113
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N; cada um dos v R15 pode estar disposto em qualquer um dos anéis espiro-fundidos; e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0114
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00111] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LIV):
Figure img0115
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0116
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00112] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LV):
Figure img0117
em que o sistema em anel designado por “B” é um heteroarileno, um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0118
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por ”B” é um pirazolileno (por exemplo, um 1,3-pirazolileno).
[00113] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LVI):
Figure img0119
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0120
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00114] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LVII):
Figure img0121
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0122
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. As frações NR1 e G-R17 podem, por exemplo, estar substituídas cis entre si no anel ciclohexano. Em outras formas de realização, as frações NR1 e G-R17 estão substituídas trans entre si no anel ciclohexano. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00115] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LVIII):
Figure img0123
[00116] em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0124
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LIX):
Figure img0125
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0126
e a fração G-R17 são independentemente benzila, 2-feniletila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00117] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LX):
Figure img0127
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0128
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00118] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXI):
Figure img0129
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0130
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00119] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXII):
Figure img0131
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Em certas formas de realização, o átomo de flúor e o -NR1- estão dispostos cis entre si na piperidina. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0132
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00120] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXIII):
Figure img0133
em que R32 é -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) ou -C(O)O-(C1-C4 alquila), um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3, e as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XIV). Em certas formas de realização, R32 é H ou metila. Em certas formas de realização, o átomo de flúor e o -NR1- estão dispostos cis entre si na piperidina. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0134
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00121] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXIV):
Figure img0135
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0136
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o Q e o NR13 estão substituídos para entre si no fenileno. Em outras formas de realização, o Q e o NR13 estão substituídos meta entre si no fenileno.
[00122] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXV):
Figure img0137
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0138
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00123] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXVI):
Figure img0139
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII), e a fração G-R17 é opcional. Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração G-R17 está ausente. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0140
e a fração G-R17 (se presente) são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00124] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXVII):
Figure img0141
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0142
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00125] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXVIII):
Figure img0143
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0144
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o centro estereogênico indicado por “*” é racêmico. Em outras formas de realização, é enantiomericamente enriquecido, por exemplo, na configuração (R) (isto é, a ligação carbono-NR1 está disposta acima do plano da página). Em outras formas de realização, é enantiomericamente enriquecido, por exemplo, na configuração (S) (isto é, a ligação carbono-NR1 está disposta em baixo do plano da página). Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00126] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXVIII):
Figure img0145
em que o sistema em anel designado por “B” é um heteroarileno, um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3.
[00127] Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0146
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o sistema em anel designado por ”B” é um triazolileno (por exemplo, um 1,2,3-triazol-1,4-ileno).
[00128] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXIX):
Figure img0147
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0148
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00129] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXX):
Figure img0149
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0150
e a fração G-R17 são independentemente benzila, benzoíla, 1-fluoro-1-fenilmetila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0151
está ligada na posição 4 da piperidina. Em outras formas de realização, está ligada na posição 3 da piperidina. Em outras formas de realização, está ligada na posição 2 da piperidina.
[00130] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXI):
Figure img0152
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0153
e a fração G-R17 são independentemente benzila, benzoíla, 1-fluoro-1-fenilmetila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00131] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXII):
Figure img0154
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0155
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00132] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIII):
Figure img0156
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3; cada um dos R15 está substituído em qualquer um dos anéis de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0157
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00133] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIV):
Figure img0158
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3; cada um dos R15 está substituído em qualquer um dos anéis de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0159
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00134] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXV):
Figure img0160
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0161
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em outras formas de realização, a fração Q é -O-CH2-CH2-.
[00135] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVI):
Figure img0162
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0163
e a fração G-R17 são independentemente benzila ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, o NR1 e o -G-R17 estão dispostos cis entre si no anel ciclohexano. Em outras formas de realização, o NR1 e o -G-R17 estão dispostos trans entre si no anel ciclohexano. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4.
[00136] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVII):
Figure img0164
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0165
e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00137] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVIII):
Figure img0166
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. A fração E pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração
Figure img0167
e a fração E são independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00138] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIX):
Figure img0168
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, E2 é -CONR1- (por exemplo, -CONH-) ou -NR1CO- (por exemplo, -NHCO-), e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. A fração -G-R17 pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIn)-(LXXVIII). Independentemente, a fração
Figure img0169
pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIn)-(LXXVIII). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T e a fração G-R17 são independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em outras formas de realização, G é O, CH2, ou SO2.
[00139] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXX):
Figure img0170
em que dois R4 em carbonos diferentes são combinados para formar uma ponte (C1-C4 alquileno), um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. A fração E pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Independentemente, a fração T pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LVII). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T é independentemente benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima. Em certas formas de realização, Y é N. Em outras formas de realização, Y é CH ou C substituído com um dos x R4. Em certas formas de realização, a fração
Figure img0171
[00140] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXI):
Figure img0172
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Em uma forma de realização, R1 é H. A fração -R17 pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIn)-(LXXVIII). Independentemente, a fração
Figure img0173
pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIn). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T é benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima; e a fração R17 é fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00141] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXII):
Figure img0174
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. A fração E pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Independentemente, a fração T pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T é benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00142] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXIII):
Figure img0175
em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XLIII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. A fração E pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). A fração A-(R5)Y independentemente pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T é benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00143] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXIV):
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em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 são N, e os outros são CH ou C substituído com um dos w R3, e todas as outras variáveis são independentemente definidas como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(XXII). Em uma forma de realização, X1 é N e X2, X3 e X4 são CH ou C substituído com um dos w R3. Em uma forma de realização, R1 é H. A fração -G-R17 pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII). Independentemente, a fração
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pode ser, por exemplo, como descrito relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIn). Por exemplo, em certas formas de realização, a fração T é benzila, fenoxi ou fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima; e a fração R17 é fenila substituído com 0, 1 ou 2 R30 como descrito acima.
[00144] Em certas formas de realização de compostos possuindo as fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVIII), a fração
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é p- (trifluorometil)fenila, p-fluorofenoxi, m-cloro-p-cianofenoxi, p- trifluorometilfenoxi, m,p-difluorofenoxi, m-cianofenoxi, p-clorobenzoíla, 2-(p-fluorofenoxi)etila, m-metoxifenila, m-fluoro-p-metoxibenzila, p- metilbenzila, a,p-difluorobenzila, p-fluoro-a-hidroxibenzila, 1-metil-1-feniletila, p-clorofenila, p-cianofenoxi, benzenossulfonila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, p-fluorobenzenossulfonila, p-metoxibenzenossulfonila, benzila, p-ciano-o-metoxifenoxi, p-metoxibenzoíla, p-metoxifenoxi, benzoíla, p-fluorobenzoíla, ciclohexanocarbonila, p-metoxibenzoíla, ciclohexilmetila, pirid-4-ila, pirid-4-ilmetila, fenoxi, fenila, fenetila, p-metoxifenila, p-fluorofenila, p-cianofenila, p- (trifluorometil)benzila, p-metoxibenzila, p-fluorobenzila, m,m- difluorobenzila, p-carbamoílbenzila, p-(pentafluorossulfanil)benzila, p-(pentafluorossulfanil)fenoxi, p-(ciclopropilsulfonil)fenoxi, p- (ciclopropilsulfonil)benzila, p-(metilsulfonil)benzila, p-(metilsulfonil)fenoxi, p-(trifluorometilsulfonil)fenoxi, p-(trifluorometilsulfonil)fenila, p-(metilsulfonil)fenila, p-(dimetilcarbamoíl)benzila, p-(isopropilsulfonil)fenila, p-(ciclopropilsulfonil)fenila, p-azidobenzoíla, o,p-difluorobenzoíla, o,p-difluorobenzoxi, piridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, m,p-difluorobenzoíla, p-fluorobenziloxi, p-(1-pirrolidinil)benzoíla, p-(trifluorometiltio)fenoxi, m-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi, p-acetamidofenoxi, m-acetamidofenoxi, p-ciclopropanocarboxamidofenoxi, p-morfolinobenzoíla, p-(4-metilpiperzino-1 -il)benzoíla, p-metoxi-o-nitrofenoxi, p-(metilsulfinil)benzoíla, p-(metilsulfonamido)benzoxi, p-nitrofenoxi, p-aminofenoxi ou p-cianobenzila.
[00145] Outro aspecto da divulgação provê compostos da fórmula estrutural (LXXXV):
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em que cada uma das variáveis é independentemente definida como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(LXXXIV). Por exemplo, em certas formas de realização, um composto tem a fórmula estrutural (LXXXVI):
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em que cada uma das variáveis é independentemente definida como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(LXXVIII).
[00146] Em certas formas de realização de compostos possuindo as fórmulas estruturais (XIII)-(LXXVI) como descrito acima, a fração -G-R17 é p-clorobenzila, p-fluorobenzila, p-cianobenzila, p-ciano-m-fluorobenzila, p-cianobenzoíla, p-cianobenzenossulfonila, ciclohexanocarbonila, benzoíla, benzila, fenila, ciclohexilmetila, fenoxi, fenilmetoxi, 1-feniletila, p-nitrofenila, cianofenila, p-(trifluorometil)fenila, p-bromofenila, 1H-pirrol-3- ila, 4-morfolinila, 4-metilpiperazin-1-ila, p-cianobenzilcarbamofla, m,m-difluorobenzila, p-fluoro-m-metilbenzila, p-metoxibenzila, p-clorobenzila, p-metilbenzoxi, m-fluorofenoxi, p-fluorofenoxi, m-cianofenoxi, m- metoxifenoxi, m-metilfenoxi, p-cianofenoxi, p-fluorofenoxi, pirid-3-ila, tien-3-ila, fenetila, α-carboetoxibenzila, pirid-4-ilmetila, 1-(p-cianofenil)-1-metiletila, p-(trifluorometil)benzenossulfonila, p-(trifluorometil)fenoxi, p-(trifluorometil)benzila, m-(trifluorometil)benzila, p-metilsulfonilbenxila, p-metilsulfonilfenoxi, p-acetilfenoxi, p-pirrolidinilbenzila, ou p-metoxibenzila.
[00147] Como será reconhecido pelo profissional, as várias formas de realização e características descritas acima podem ser combinadas para formar outras formas de realização contempladas pela divulgação. Por exemplo, em uma forma de realização dos compostos de algumas das fórmulas estruturais (I)-(LXXV) como descrito acima, Q é -CH2-, como descrito acima, e G é -CH2-, como descrito acima. Em outra forma de realização dos compostos de algumas das fórmulas estruturais (I)-(LXXV) como descrito acima, x é 0 e cada w é 0. Em outra forma de realização dos compostos de algumas das fórmulas estruturais (I)-(LXXVI), x é 0, cada w é 0 e cada v é 0.
[00148] Além disso, as várias frações -E e frações T-(sistema em anel “B”)-J- descritas acima relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(LXXVI) podem ser combinadas em redor da piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina central (por exemplo, em qualquer um dos modos descritos relativamente às fórmulas estruturais (IX)-(XIII)) para originarem formas de realização adicionais de compostos especificamente contemplados por essa divulgação.
[00149] Exemplos de compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) incluem aqueles listados na Tabela 1. Esses compostos podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais descritos em baixo, por exemplo, usando procedimentos análogos àqueles descritos em baixo nos Exemplos.
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[00150] Por motivos de simplicidade, frações químicas são definidas e referidas em esse documento principalmente como frações químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Ainda assim, esses termos também são usados para referir as correspondentes frações multivalentes nas circunstâncias estruturais apropriadas que serão claras para os profissionais. Por exemplo, enquanto uma fração “alquila” pode se referir a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em algumas circunstâncias uma fração de ligação bivalente pode ser “alquila”, em cujo caso os profissionais entenderão que alquila é um radical divalente (por exemplo, o C2 alquileno -CH2-CH2- pode ser descrito como um grupo C2 alquila), que é equivalente ao termo “alquileno”. (De modo similar, em circunstâncias em que é requerida uma fração divalente e é dito que é “arila”, os profissionais entenderão que o termo “arila” refere-se à correspondente fração divalente, arileno.) É entendido que todos os átomos têm o seu número normal de valências para a formação de ligações (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Nitrogênios nos compostos presentemente divulgados podem ser hipervalentes, por exemplo, um N-óxido ou sal de amônio tetrassubstituído. Por vezes, uma fração pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em esses casos, quando a é 0 a fração é B-, e quando a é 1 a fração é A-B-.
[00151] Como usado aqui, o termo “alquila” inclui os grupos alquila, alcenila e alcinila com um número designado de átomos de carbono, desejavelmente desde 1 a cerca de 12 carbonos (isto é, inclusive 1 e 12). O termo “Cm-Cn alquila” significa um grupo alquila possuindo desde m a n átomos de carbono (isto é, inclusive m e n). O termo “Cm-Cn alquila” significa um grupo alquila possuindo desde m a n átomos de carbono. Por exemplo, “C1-C6 alquila” é um grupo alquila possuindo desde um a seis átomos de carbono. Alquila e grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e, dependendo do contexto, podem consistir em um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alquileno). No caso de um alquila ou grupo alquila possuindo zero átomos de carbono (isto é, “C0 alquila”), o grupo é meramente uma ligação covalente simples se for um radical divalente ou é um átomo de hidrogênio se for um radical monovalente. Por exemplo, a fração “-(C0-C6 alquil)-Ar” significa a ligação de um arila opcionalmente substituído através de uma ligação simples ou uma ponte alquileno possuindo desde 1 a 6 carbonos. Exemplos de “alquila” incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, sec- e tert-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila, 3-hexenila e propargila. Se não for especificado o número de átomos de carbono, a entidade “alquila” ou fração “alquila” tem desde 1 a 12 carbonos.
[00152] O termo “haloalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo F, Cl, Br e I. Um termo mais específico, por exemplo, “fluoroalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de flúor. Exemplos de “fluoroalquila” incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, hexafluoroisopropila e afins. Em certas formas de realização dos compostos divulgados aqui, cada haloalquila é um fluoroalquila.
[00153] O termo “arila” representa um sistema em anel carbocíclico aromático possuindo um único anel (por exemplo, fenila) que está opcionalmente fundido a outros anéis hidrocarbonados aromáticos ou anéis hidrocarbonados não aromáticos. “Arila” inclui sistemas em anel possuindo múltiplos anéis condensados e em que pelo menos um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, naftila). Exemplos de grupos arila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, dihidronaftila, fluorenila, tetralinila, 2,3-dihidrobenzofuranila e 6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[a]cicloheptenila. Os grupos arila aqui não estão substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a menos que afirmado em contrário, estar substituídos em uma ou mais posições aptas a ficarem substituídas com vários grupos, como descrito em baixo.
[00154] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema em anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. O heteroarila pode estar fundido a um ou mais anéis cicloalquila ou heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo[1,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetrahidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetrahidrofuranila, isobenzotetrahidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetrahidrofuranila, benzotetrahidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, dihidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, dihidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinila, dihidroquinolinila, dihidroquinolinonila, dihidroisoquinolinonila, dihidrocoumarinila, dihidroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido de quinazolinila, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de indolizinila, N-óxido de indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de benzimidazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Em certas formas de realização, cada heteroarila é selecionado de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, piridinil-N-óxido, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, e N-óxido de tetrazolila. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Os grupos heteroarila aqui não estão substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a menos que afirmado em contrário, estar substituídos em uma ou mais posições aptas a ficarem substituídas com vários grupos, como descrito em baixo.
[00155] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel ou sistema em anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo que é, de preferência, selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o referido heteroátomo está situado em um anel não aromático. O heterocicloalquila pode ser saturado (isto é, um heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um heterocicloalcenila). O anel heterocicloalquila está opcionalmente fundido a outros anéis heterocicloalquila e/ou anéis hidrocarbonados não aromáticos e/ou anéis fenila. Em certas formas de realização, os grupos heterocicloalquila têm desde 3 a 7 membros em um único anel. Em outras formas de realização, os grupos heterocicloalquila têm 5 ou 6 membros em um único anel. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, azabiciclo[2.2.2]octila (em cada caso também “quinuclidinila” ou um derivado quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, piperazinila, homopiperazinila, piperazinonila, pirrolidinila, azepanila, azetidinila, pirrolinila, tetrahidropiranila, piperidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ila, isoindolindionila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, dihidropirazolila, dihidropirrolila, dihidropirazinila, dihidropiridinila, dihidropirimidinila, dihidrofurila, dihidropiranila, imidazolidonila, S-óxido de tetrahidrotienila, S,S-dióxido de tetrahidrotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Grupos heterocicloalquila especialmente desejáveis incluem morfolinila, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ila, tetrahidropiranila, piperidinila, aza-biciclo[2.2.2]octila, γ-butirolactonila (isto é, uma tetrahidrofuranila oxo-substituída), γ-butriolactamila (isto é, uma pirrolidina oxo-substituída), pirrolidinila, piperazinila, azepanila, azetidinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, imidazolidonila, isoindolindionila, piperazinonila. Os grupos heterocicloalquila aqui não estão substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a menos que afirmado em contrário, estar substituídos em uma ou mais posições aptas a ficarem substituídas com vários grupos, como descrito em baixo.
[00156] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel ou sistema em anel carbocíclico não aromático, que pode ser saturado (isto é, um cicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um cicloalcenila). O anel cicloalquila pode estar opcionalmente fundido ou ligado de outro modo (por exemplo, sistemas em ponte) a outros anéis cicloalquila. Grupos cicloalquila preferidos têm desde 3 a 7 membros em um único anel. Grupos cicloalquila mais preferidos têm 5 ou 6 membros em um único anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclohexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, tetrahidronaftila e biciclo[2.2.1]heptano. Os grupos cicloalquila aqui não estão substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem estar substituídos em uma ou mais posições aptas a ficarem substituídas com vários grupos.
[00157] O termo ”oxa” significa um radical oxigênio divalente em uma cadeia, por vezes designado por -O-.
[00158] O termo "oxo" significa um oxigênio ligado por meio de uma ligação dupla, por vezes designado por =O ou, por exemplo, na descrição de um carbonila ”C(O)", pode ser usado para mostrar um carbono substituído com oxo.
[00159] O termo “grupo aceitador de elétrons” significa um grupo que retira mais densidade eletrônica da estrutura à qual está ligado do que um átomo de hidrogênio ligado de modo similar. Por exemplo, grupos aceitadores de elétrons podem ser selecionados do grupo consistindo de halo, ciano, -(C1-C4 fluoroalquila), -O-(C1-C4 fluoroalquila), -C(O)-(C0-C4 alquila), -C(O)O-(C0-C4 alquila), -C(O)N(C0-C4 alquil)(C0-C4 alquila), -S(O)2O-(C0-C4 alquila), -SF5, NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual está ligado o -C(O)-, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila está substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00160] O termo “substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado estão substituídos, cada um independentemente do outro, por grupos substituintes iguais ou diferentes como definido em baixo.
[00161] Grupos substituintes para substituir hidrogênios em átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado são, a menos que especificado em contrário, -R60, halo, -OM+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trihalometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OM+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, - OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 e - NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo consistindo de halo, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =NR71, =N-OR71, trihalometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O M+, -SO2OR71, -OSO2R71, -OSO2O-M+, -OSO2OR71, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71)2, -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O-M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO2-M+, -NR71CO2R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, - NR71C(NR71)R71 e -NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 é independentemente hidrogênio ou R60; cada R80 é independentemente R70 ou então, em alternativa, dois R80s, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir desde 1 a 4 heteroátomos adicionais iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de O, N e S, de que N pode ter uma substituição -H ou C1-C3 alquila; e cada M+ é um contraíon com uma única carga positiva global. Cada R71 é independentemente hidrogênio ou R61, em que R61 é alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo consistindo de halo, -O-M+, =O, -OR72, -SR72, -S-M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, trihalometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O M+, -SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2-M+, -NR72CO2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, - NR72C(NR72)R72 e -NR72C(NR72)NR82R82; e cada R81 é independentemente R71 ou então, em alternativa, dois R81s, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir desde 1 a 4 heteroátomos adicionais iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de O, N e S, de que N pode ter uma substituição -H ou C1-C3 alquila. Cada R72 é independentemente hidrogênio, (C1-C6 alquila) ou (C1-C6 fluoroalquila); cada R82 é independentemente R72 ou então, em alternativa, dois R82s, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos adicionais iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de O, N e S, de que N pode ter uma substituição -H ou C1-C3 alquila. Cada M+ pode ser independentemente, por exemplo, um íon alcalino, tal como K+, Na+, Li+; um íon amônio, tal como +N(R60)4; ou um íon alcalinoterroso, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, ou [Ba2+]0,5 (”o subscrito 0,5 significa, por exemplo, que um dos contraíons para esses íons alcalinoterrosos divalentes pode ser uma forma ionizada de um composto presentemente divulgado e o outro um contraíon típico, tal como cloreto, ou duas moléculas presentemente divulgadas ionizadas podem servir de contraíons para esses íons alcalinoterrosos divalentes, ou um composto duplamente ionizado pode servir de contraíon para esses íons alcalinoterrosos divalentes). Como exemplos específicos, é pretendido que -NR80R80 inclua -NH2, -NH-alquila, N-pirrolidinila, Ν-piperazinila, 4-metil-piperazin-1-ila e Ν-morfolinila. Em certas formas de realização, cada R60 é H ou (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, cada R70 é H ou (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, cada R80 é H ou (C1-C6 alquila não substituído).
[00162] Grupos substituintes para hidrogênios em átomos de carbono insaturados em grupos alceno, alcino, arila e heteroarila "substituídos" são, a menos que especificado em contrário, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, - NR70C(NR70)R70 e -NR70C(NR70)NR80R80, em que R60, R70, R80 e M+ são como previamente definidos.
[00163] Grupos substituintes para hidrogênios em átomos de nitrogênio em grupos heteroalquila e heterocicloalquila "substituídos" são, a menos que especificado em contrário, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 e -NR70C(NR70)NR80R80, em que R60, R70, R80 e M+ são como previamente definidos.
[00164] Em certas formas de realização como descrito acima, os grupos substituintes em átomos de carbono podem também ou alternativamente ser -SF5.
[00165] Em certas formas de realização dos compostos divulgados aqui, um grupo que está substituído tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes, 1, 2, ou 3 substituintes, 1 ou 2 substituintes, ou 1 substituinte.
[00166] Em certas formas de realização, um “alquila opcionalmente substituído”, a menos que especificado em contrário, está substituído com halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometóxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, “alquila opcionalmente substituído” está também ou em alternativa opcionalmente substituído com -N3 ou -SF5.
[00167] Em certas formas de realização, um “arila opcionalmente substituído”, a menos que especificado em contrário, está substituído com halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometóxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, “arila opcionalmente substituído” está também ou em alternativa opcionalmente substituído com -N3 ou -SF5.
[00168] Em certas formas de realização, um “heteroarila opcionalmente substituído”, a menos que especificado em contrário, está substituído com halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, “heteroarila opcionalmente substituído” está também ou em alternativa opcionalmente substituído com -N3 ou -SF5.
[00169] Em certas formas de realização, um “cicloalquila opcionalmente substituído”, a menos que especificado em contrário, está substituído com halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometoxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, “cicloalquila opcionalmente substituído” está também ou em alternativa opcionalmente substituído com -N3 ou -SF5.
[00170] Em certas formas de realização, um “heterocicloalquila opcionalmente substituído”, a menos que especificado em contrário, está substituído com halogênio (por exemplo, F, Cl), (C1-C6 alcoxi) (por exemplo, metoxi, etoxi) não substituído, -(C1-C6 haloalcoxi) (por exemplo, trifluorometóxi), -SH, -S(C1-C6 alquila não substituído), -S(C1-C6 haloalquila), -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 alquila não substituído), -N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)-NH2, C(O)NH(C1-C4 alquila não substituído), C(O)N(C1-C4 alquila não substituído)2, -C(O)OH, C(O)O(C1-C6 alquila não substituído), -(NH)0-1SO2R33, -(NH)0-1COR33, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído) e heteroarila opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído), em que cada R33 é (C1-C6 alquila não substituído), (C1-C6 haloalquil(C3-C8 cicloalquila não substituído) ou (C3-C8 heterocicloalquila) opcionalmente substituído com um (C1-C6 alquila não substituído). Em certas formas de realização, “heterocicloalquila opcionalmente substituído” está também ou em alternativa opcionalmente substituído com -N3 ou -SF5.
[00171] Os compostos divulgados aqui também podem ser providos como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "um respectivo sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Se o composto é básico, sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais podem ser, por exemplo, sais de adição de ácidos de pelo menos um dos ácidos seguintes: ácido benzenossulfônico, ácido cítrico, ácido α-glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, ou dl), ácido tósico (ácido toluenossulfônico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurônico, ácido 2- oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiônico (ácido etanolsulfônico), ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido 2-naftaleno-sulfônico, ácido píválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, n-dodecil sulfato, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfônico, ácido dicloroacético, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido iodídrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutâmico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico, e/ou ácido 4-acetamidobenzoico.
[00172] Os compostos descritos aqui também podem ser providos em forma de pró-droga. “Pró-droga” refere-se a um derivado de um composto ativo (fármaco) que requer uma transformação nas condições de utilização, tal como no interior do corpo, para liberar o fármaco ativo. É frequente, mas não necessário, que os pró-drogas sejam farmacologicamente inativos até serem convertidos no fármaco ativo. Os pró-drogas são tipicamente obtidos por meio de mascaramento de um grupo funcional no fármaco, que se crê ser em parte requerido para atividade, com um pró-grupo (definido em baixo) para formar uma fração transportadora que sofre uma transformação, tal como clivagem, nas condições de utilização especificadas para liberar o grupo funcional, e assim o fármaco ativo. A clivagem da fração transportadora pode prosseguir de modo espontâneo, tal como por meio de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por outro agente, tal como por uma enzima, por luz, por ácido, ou por uma alteração ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como uma alteração da temperatura. O agente pode ser endógeno às condições de utilização, tal como uma enzima presente nas células onde é administrado o pró-droga ou as condições acídicas do estômago, ou pode ser provido de modo exógeno. Uma grande variedade de pró-grupos, bem como as frações transportadoras resultantes, adequados para mascaramento de grupos funcionais nos fármacos ativos para dar origem a pró-drogas são bem conhecidos na área. Por exemplo, um grupo funcional hidroxila pode ser mascarado como uma fração transportadora de sulfonato, éster ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para prover o grupo hidroxila. Um grupo funcional amino pode ser mascarado como uma fração transportadora de amida, carbamato, imina, ureia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hidrolisada in vivo para prover o grupo amino. Um grupo carboxila pode ser mascarado como uma fração transportadora de éster (incluindo ésteres e tioésteres de silila), amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisada in vivo para prover o grupo carboxila. Outros exemplos específicos de pró-grupos adequados e suas frações transportadoras respectivas serão claros para os profissionais.
[00173] Os compostos divulgados aqui também podem ser providos na forma de N-óxidos.
[00174] Os compostos presentemente divulgados, sais, pró-drogas e Ν-óxidos podem ser providos, por exemplo, em forma de solvato ou hidrato.
[00175] Os compostos podem ser avaliados quanto a ligação a um receptor de adiponectina ligado a membranas conduzindo um ensaio de ligação competitiva com adiponectina. Em um desses procedimentos, membrana celular de HEK 293 é revestida sobre uma placa COSTAR 384, que então é bloqueada com 1 % caseína. Adiponectina globular com cauda de polihistidina e um composto candidato são incubados com a membrana em tampão HEPES. Os ligantes não ligados são removidos por meio de lavagem e o grau de ligação da adiponectina é determinado usando anti-polihistidina conjugado a peroxidase de rábano bravo. Os compostos que competem com a ligação da adiponectina à membrana (isto é, originam um sinal reduzido em comparação com um controle realizado sem um composto candidato) podem ser escolhidos como acertos e adicionalmente rastreados usando os ensaios funcionais descritos em baixo para identificar agonistas de receptores da adiponectina.
[00176] Pode ser conduzido um ensaio In-Cell Western para demonstrar a ativação da via da AMPK em células de fígado humano pela adiponectina globular usando glutationa S-transferase (GST). A atividade da AMPK pode ser mensurada pela concentração relativa de acetil Co-A carboxilase fosforilada, que é um dos produtos da AMPK. Um aumento de pACC está correlacionado com um aumento da taxa de oxidação de ácidos graxos.
[00177] Os compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem ser administrados, por exemplo, oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou pulverização ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral, como usado aqui, inclui técnicas de injeção ou infusão percutânea, subcutânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, ou intratecal e afins.
[00178] Podem ser preparadas composições farmacêuticas usando os compostos presentemente divulgados. Por exemplo, em uma forma de realização, uma composição farmacêutica inclui um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e composto como descrito acima relativamente às fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI).
[00179] Nas composições farmacêuticas divulgadas aqui, um ou mais compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem estar presentes em associação com um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem estar em uma forma adequada para utilização oral, por exemplo, na forma de comprimidos, trociscos, rebuçados, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.
[00180] Composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado para a fabricação de composições farmacêuticas, e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para prover preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis ao palato. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas. Em alguns casos, esses revestimentos podem ser preparados por meio de técnicas adequadas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento no tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila.
[00181] Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina endurecida, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00182] Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como rebuçados.
[00183] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umectantes, tais como um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitana. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sucrose ou sacarina.
[00184] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para prover preparações orais agradáveis ao palato. Essas composições podem ser conservadas por meio da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[00185] Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por meio da adição de água provêm o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
[00186] Composições farmacêuticas podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode consistir em um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, mono-oleato de sorbitana, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitana. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[00187] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, glicose ou sucrose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes aromatizantes, e corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável esterilizada. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável esterilizada também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não tóxico e parenteralmente aceitável, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos esterilizados podem ser empregues como solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade pode ser empregue qualquer óleo fixo mole, incluindo mono-ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, ácidos graxos, como ácido oleico, têm aplicação na preparação de injetáveis.
[00188] Compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem ser formulados em loções, óleos ou pós para aplicação na pele de acordo com certos métodos descritos em baixo.
[00189] Compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) também podem ser administrados na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por meio de mistura do composto com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns mas líquido à temperatura retal e, assim, irá fundir no reto, liberando o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[00190] Compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) também podem ser administrados de modo parenteral em um meio esterilizado. O fármaco, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. De modo vantajoso, adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento, podem ser dissolvidos no veículo.
[00191] Os compostos divulgados aqui podem ser preparados usando procedimentos que são familiares ao profissional e como descrito aqui. Por exemplo, compostos da fórmula estrutural (I) podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1-6, em baixo, ou esquemas de síntese análogos:
Figure img0220
[00192] Referindo-nos ao Esquema 1, um éster de monometila do ácido piridinodicarboxílico (i), por exemplo, é acoplado a uma amina (aqui uma 1-benzoílpiperidino-4-amina substituída) para formar uma piridinocarboxamida substituída com carboximetila (ii). O éster é saponificado para formar o correspondente ácido carboxílico (iii), que então é acoplado a uma amina adequada (em esse caso, uma 1-benzilpiperazina substituída) para formar o Composto 4 da Tabela 1.
Figure img0221
[00193] Referindo-nos ao Esquema 2, um ácido bromopiridinodicarboxílico, por exemplo, é acoplado a uma amina (aqui uma 1-benzilpiperidino-4-amina substituída) para formar uma piridinocarboxamida substituída com bromo (iv), que então é acoplada a uma amina adequada (em esse caso, uma 4-fenoxipiperidina substituída) usando um catalisador de paládio para formar o Composto 17 da Tabela 1.
Figure img0222
[00194] Referindo-nos ao Esquema 3, um éster de monometila do ácido piridinodicarboxílico (v), por exemplo, é acoplado a uma amina (aqui uma 1-benzilpiperidino-4-amina substituída) para formar uma piridinocarboxamida substituída com carboximetila (vi). O éster é saponificado para formar o correspondente ácido carboxílico (vii), que então é acoplado a uma amina adequada (em esse caso, uma 4-benzoílpiperidina substituída) para formar o Composto 160 da Tabela 1.
Figure img0223
[00195] Referindo-nos ao Esquema 4, um ácido piridino dicarboxílico (viii), por exemplo, é acoplado a um equivalente de uma amina (aqui, uma 1-benzilpiperizina substituída), então a metanol e trimetilsilil(diazometano) para formar uma piridinocarboxamida substituída com carbometoxi (ix), que é saponificada para dar origem a uma piridinocarboxamida substituída com ácido carboxílico (x). Uma amina (em esse caso, 1-fenilpiperazina) é acoplada à piridinocarboxamida substituída com ácido carboxílico (x) para formar o Composto 94 da Tabela 1.
Figure img0224
[00196] Referindo-nos ao Esquema 5, uma bromopiridinocarboxamida (xi) é acoplada a uma 1-benzilpiperidino-4-carboxamida substituída usando um catalisador de paládio para formar o Composto 46 da Tabela 1. Reações desse tipo geral são descritas em mais detalhe, por exemplo, em Wrona, Iwona E. et al., Journal of Organic Chemistry (2010), 75(9), 2820-2835.
Figure img0225
[00197] O Esquema 6 descreve uma preparação que pode ser usada para obter gem-dimetilpiperazinas para utilização na fabricação de compostos análogos ao Composto 125 da Tabela 1. Uma piperazin-2-ona é unicamente protegida com cloreto de tritila, então é acoplada a um brometo apropriado (aqui, um brometo de benzila substituído) para formar uma 1-(benzila substituído)piperazin-2-ona protegida na posição 4. O oxo é convertido em um gem-dimetila usando química de Grignard, então o tritila é removido para prover a gem-dimetil piperazina desejada. São providos detalhes nos Exemplos em baixo, e em Xiao, K-J.; Luo, J-M.; Ye, K-Y.; Wang, Y.; Huang, P-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037-3040.
[00198] O profissional pode adaptar as sequências reacionais dos Esquemas 1-6 para se adequarem à molécula alvo desejada. Obviamente, em certas situações, o profissional usará diferentes reagentes para efetuar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes. Adicionalmente, o profissional reconhecerá que compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem ser sintetizados usando diferentes vias conjuntamente.
[00199] Compostos adequados para utilização nas composições farmacêuticas presentemente divulgadas incluem compostos da Tabela 1, acima. Esses compostos podem ser preparados de acordo com o esquema geral descrito acima, por exemplo, usando um procedimento similar ao descrito em baixo nos Exemplos.
[00200] Não pretendendo ficar restringido pela teoria, os inventores supõem que compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) ativam a via da AMPK. A ativação da via da AMPK tem o efeito de aumentar a captação de glicose, diminuir a síntese de glicogênio e aumentar a oxidação de ácidos graxos, desse modo reduzindo a concentração de glicogênio, triglicerídeos e ácidos graxos intracelulares e causando um aumento da sensibilidade à insulina. Uma vez que ativam a via da AMPK, compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) também devem inibir os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais de aterosclerose. Em conformidade, compostos de fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem ser úteis no tratamento de diabetes do tipo II e no tratamento e prevenção de aterosclerose, doença cardiovascular, obesidade e doença de fígado gordo não alcoólica.
[00201] Em um aspecto e sem limitação à teoria, os presentes compostos exercem atividade de ativação da AMPK por meio de ligação a um receptor da adiponectina, atuando como miméticos efetivos da adiponectina. A adiponectina é um hormônio proteico exclusivamente expresso em tecido adiposo e segregado a partir do mesmo e é a proteína específica de tecido adiposo mais abundante. A adiponectina foi implicada na modulação do metabolismo da glicose e lipídeos em tecidos sensíveis à insulina. Níveis decrescidos de adiponectina na circulação foram demonstrados em alguns estados resistentes à insulina, tais como obesidade e diabetes mellitus do tipo 2 e também em pacientes com doença da artéria coronária, aterosclerose e hipertensão. Os níveis de adiponectina estão positivamente correlacionados com sensibilidade à insulina, níveis de HDL (lipoproteínas de alta densidade) e disposição de glicose estimulada pela insulina, e inversamente correlacionados com adiposidade e níveis de glicose, insulina e triglicerídeos. Os fármacos tiazolidinodiona, que aumentam a sensibilidade à insulina por meio da ativação do receptor γ ativado por proliferadores de peroxissomos, aumentam a produção de adiponectina endógena em humanos.
[00202] A adiponectina liga-se aos seus receptores no fígado e músculo-esquelético e, desse modo, ativa a via da AMPK. De modo similar, em um aspecto, os presentes compostos atuam como agonistas de receptores da adiponectina. Os receptores da adiponectina 1 e 2 são proteínas ligadas a membranas presentes em músculo-esquelético e tecido adiposo.
[00203] Em conformidade, outro aspecto da presente divulgação refere-se a um método de ativação da via da AMPK. De acordo com esse aspecto, um método de ativação da via da AMPK em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00204] Em uma forma de realização, um método para aumentar a oxidação de ácidos graxos em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI). A acetil Co-A carboxilase (ACC) catalisa a formação de malonil Co-A, um inibidor potente da oxidação de ácidos graxos; a fosforilação da ACC reduz grandemente a sua atividade catalítica, desse modo reduzindo a concentração de malonil Co-A e aumentando a taxa de oxidação de ácidos graxos. Uma vez que os compostos presentemente divulgados podem aumentar a taxa de fosforilação da ACC, então podem reduzir a inibição da oxidação de ácidos graxos e desse modo aumentar a sua taxa global.
[00205] Em outra forma de realização, um método para reduzir a concentração de glicogênio em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, A-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00206] Em outra forma de realização, um método para aumentar a captação de glicose em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00207] Em outra forma de realização, um método para reduzir os níveis de triglicerídeos em um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00208] Em outra forma de realização, um método para aumentar a sensibilidade à insulina de um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00209] Em conformidade, os compostos e composições divulgados aqui podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios metabólicos. Por exemplo, em uma forma de realização, um método de tratamento de diabetes do tipo II em um indivíduo necessitado desse tratamento inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrito acima. Em outra forma de realização, um método de tratamento ou prevenção de aterosclerose ou doença cardiovascular em um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00210] Como descrito acima, os compostos divulgados aqui podem atuar como ativadores da via da AMPK. Em conformidade, em outra forma de realização, um método compreende modular a via da AMPK (in vitro ou in vivo) por meio do contato de uma célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição descrito acima, ou administração de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição descrito acima, a um mamífero (por exemplo, um humano) em uma quantidade suficiente para modular a via da AMPK e estudar os efeitos induzidos desse modo. Esses métodos são úteis para estudar a via da AMPK e o seu papel em mecanismos biológicos e estados de doença in vitro e in vivo.
[00211] Em certas formas de realização, os compostos divulgados aqui afetam vias de sinalização de lipídeos. Por exemplo, em algumas formas de realização, os compostos regulam positivamente a atividade da ceramidase. A ceramida desempenha um papel central no mecanismo dos esfingolipídeos, e é o precursor imediato de esfingomielinas e glicoesfingolipídeos, bem como dos produtos bioativos esfingosina e esfingosina-1-fosfato. Além disso, a própria ceramida endógena medeia, pelo menos em parte, as ações de uma variedade de estímulos na diferenciação, apoptose, e supressão do crescimento celulares. A ceramida é desacilada pela ceramidase para formar esfingosina, que por sua vez é fosforilada em esfingosina-1-fosfato pela esfingosina quinase.
[00212] Foi mostrado que níveis aumentados de ceramida induzem apoptose, diferenciação e senescência celulares. Além disso, níveis aumentados de ceramida estão ligados a uma variedade de doenças e distúrbios, incluindo, por exemplo, doença de Batten, doenças inflamatórias do intestino, coagulação intravascular difusa, febre, catabolismo de proteínas e/ou depleção de lipídeos, hepatoesplenomegalia associada a doenças inflamatórias ou metabólicas do fígado, endomiocardite, ativação de células endoteliais e leucócitos, trombose capilar, meningo-encefalite devido a agentes infecciosos, complicações em transplantação de órgãos, artrite reumatoide e doenças do tecido conjuntivo, doenças autoimunes, hipertiroidismo, danos causados por agentes de radiação/quimioterapia e síndrome da fadiga crônica.
[00213] A regulação positiva da função da ceramidase (e, assim, redução da concentração de ceramida) pode ser usada para tratar distúrbios envolvendo proliferação (crescimento) celular deficiente ou nos quais a proliferação celular é desejada por outros motivos, por exemplo, distúrbios degenerativos, deficiências de crescimento, lesões, traumatismo físico, e doenças em que ceramida se acumula em células, como doença de Fabry. Outros distúrbios que podem beneficiar da ativação da ceramidase incluem distúrbios neurodegenerativos, como doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica, e distúrbios do envelhecimento, como disfunção imunológica, bem como distúrbios como os listados acima ligados a níveis aumentados de ceramida.
[00214] Os compostos, sais, pró-drogas, N-óxidos, solvatos e hidratos descritos aqui podem ser administrados, por exemplo, a um hospedeiro mamífero para retardar respostas celulares associadas à ativação da via de transdução do sinal mediada por ceramida. Os compostos podem ser úteis, por exemplo, para prover proteção contra senescência ou apoptose celular, tal como ocorre em resultado de traumatismo (por exemplo, dermatite induzida por radiação) e envelhecimento (por exemplo, da pele ou outros órgãos).
[00215] Outra forma de realização consiste em um método de regulação positiva da função da ceramidase em uma célula (in vivo ou in vitro), em que o método inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00216] Em outra forma de realização, um método para decrescer a concentração da ceramida em uma célula (in vivo ou in vitro) inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, tal como um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI).
[00217] Em outra forma de realização, um método para inibir respostas, ativadas por ceramida, a estímulos em uma célula (in vivo ou in vitro) inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição descrito acima. Os estímulos podem ser, por exemplo, estímulos para senescência e/ou apoptose celulares.
[00218] Outra forma de realização consiste em um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em que a proliferação celular é deficiente ou desejada em um indivíduo, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição desse composto descrito acima, por exemplo, um composto de uma das fórmulas (I)-(LXXXVI). Várias doenças e distúrbios aplicáveis são descritos acima.
[00219] Outra forma de realização consiste em um método de tratamento de uma doença ou distúrbio ligado a níveis aumentados de ceramida em um indivíduo, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição como descrito aqui. Várias doenças e distúrbios aplicáveis são descritos acima. Em certas formas de realização, o indivíduo tem um nível de ceramida maior do que cerca de 50 pmol/106 células.
[00220] Além disso, uma vez que alguns fármacos podem induzir níveis altos de ceramida, os compostos, sais, pró-drogas, N-óxidos, solvatos e hidratos descritos aqui podem ser utilmente coadministrados com esses fármacos para melhorar, pelo menos parcialmente, esse efeito. Por exemplo, em certas formas de realização, uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição como descrito aqui é coadministrada com um corticosteroide (por exemplo, dexametasona), um anti-inflamatório (por exemplo, indometacina), um antiviral (por exemplo, interferon), um imunossupressor (por exemplo, ciclosporina), um agente de quimioterapia (por exemplo, adriamicina), e imunopotenciador (por exemplo, uma imunoglobulina ou uma vacina), ou um agente endocrinológico (por exemplo, metimazol). Como será apreciado pelo profissional, coadministração contempla não só administração ao mesmo tempo, mas também administração em instantes diferentes, mas com efeitos farmacológicos sobrepostos no tempo.
[00221] Outra forma de realização consiste em um método para reduzir o efeito do envelhecimento na pele de um indivíduo, em que o método inclui contatar a pele com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, Α-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição como descrito aqui.
[00222] Outra forma de realização consiste em um método de tratamento ou prevenção de dermatite induzida por radiação na pele de um indivíduo, em que o método inclui contatar a pele com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, Α-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição como descrito aqui.
[00223] Para identificar e selecionar compostos terapêuticos para utilização no tratamento de condições associadas a ceramida, células (ou componentes intracelulares, tais como microssomos) que não foram expostas a um agente indutor de senescência ou apoptose (por exemplo, citoquinas, como TNF-α, ou estímulos exógenos, como calor, radiação ou agentes químicos) são expostas a esse agente e ao composto candidato. A inibição da senescência ou apoptose é mensurada em função do crescimento celular. O profissional estará familiarizado com técnicas para obter tais medições.
[00224] Por exemplo, a inibição da senescência celular pode ser mensurada após privação de soro em células dependentes de soro. O crescimento de muitos tipos celulares depende de fatores do soro. Assim, a privação de soro dessas células provê um modelo de avaliação de compostos para modular respostas celulares a transdução do sinal mediada por ceramida intracelular. Em particular, a remoção do soro de culturas celulares dependentes de soro produz níveis intracelulares aumentados de ceramida endógena e também pode aumentar níveis intracelulares de diacil glicerol endógeno (ver, por exemplo, Jayadev, et al., J. Biol. Chem., 270, 2047-2052 (1995)). Para avaliar o efeito inibidor dos compostos descritos aqui em condições associadas a ceramida in vitro, pode ser usado o modelo de remoção de soro. De modo específico, fibroblastos 3T3 podem ser semeados em placas de microtítulo de 96 poços em DMEM na presença de 10% soro fetal de bovino. As células são incubadas até 90% de confluência. O meio é removido, e as células são lavadas e reincubadas em DMEM desprovido de soro. Um composto de teste, a uma variedade de concentrações (por exemplo, 0, 4, 40 ou 400 μM), e ceramida permeável em células (por exemplo, 0, 5 ou 10 μM) são adicionados aos poços. Após 24 horas de incubação, 0,5 μCi de [3H] timidina é adicionada a cada poço por 2 horas. A síntese de DNA na população testada de células é avaliada por meio de técnicas convencionais de detecção de incorporação de [3H] timidina. Os resultados desse ensaio podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora da senescência celular do composto de teste.
[00225] A inibição da apoptose celular pode ser determinada, por exemplo, usando estimulação via CD95. O recrutamento do receptor da superficie celular CD95 (também chamado de antigênio Fas/Apo-1) desencadeia apoptose celular. DX2 é um anticorpo anti-FAS (CD95) funcional que, por meio de ligação de CD95, irá ativar a catálise, por esfingomielinase, da hidrólise de esfingomielina e produção de ceramida (ver, relativamente a DX2, Cifone, et al., J. Exp. Med., 177, 1547-1552 (1993)). Assim, a ligação de CD95 é um modelo de condução de apoptose por meio da via de transdução do sinal de esfingomielina. Para avaliar o efeito inibidor dos compostos divulgados aqui em apoptose celular mediada por ceramida, linfoblastos T humanos (Jurkat) são suspensos, a 2x106 células/mL, em RPMI-1640 suplementado com insulina, transferrina, selênio e glutamina. Após incubação por 2 horas à temperatura ambiente com um composto de teste, pentoxifilina, ou um composto de controle (Ro-1724), 25 ng/mL de anticorpo anti-FAS são adicionados a cada suspensão. Após mais 2 horas, a apoptose celular é mensurada em função do número de células (contadas por hemocitômetro) que excluiram o corante vital eritrosina B. Os resultados do experimento podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora de apoptose do composto de teste.
[00226] Para avaliar o efeito inibidor dos compostos divulgados aqui na morte de linfócitos humanos, linfócitos humanos do sangue periférico são isolados de sangue humano normal e indivíduos a depleção de monócitos por meio de aderência a um substrato de plástico. Os linfócitos são então cultivados em meio RPMI-1640 com 10% plasma autólogo a uma concentração inicial de 2x106 células/mL. Alíquotas das amostras celulares são divididas e metade das amostras é incubada com um composto de teste ou 6,7-dimetoxi-1(2H)-isoquinolina (Aldrich) por quatro dias. A metade restante das amostras é deixada repousar por quatro dias. A viabilidade celular passados quatro dias é determinada por meio de exclusão do corante eritrosina B em um hemocitômetro. Os resultados do experimento podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora de apoptose do composto de teste em linfócitos humanos em comparação com linfócitos não tratados.
[00227] A proteína quinase ativada por ceramida (CaPK) é uma proteína de 97 kDa que está exclusivamente ligada a membranas e que se crê servir um papel na via de transdução de sinal da esfingomielina. Em particular, crê-se que a CaPK medeia a fosforilação de um peptídeo derivado da sequência de aminoácidos envolvendo Thr.sup.669 do receptor do fator de crescimento epidermal (isto é, aminoácidos 663-681). Esse sítio também é reconhecido pela quinase MAP ativada por mitogênios (também chamada de família de quinases reguladas por sinais extracelulares). Assim, o efeito dos compostos divulgados aqui na atividade da CaPK em células pode ser indicador do efeito que os compostos exercem na transdução do sinal na via da esfingomielina. Em conformidade, células Jurkat são suspensas, a 2x106 células/mL, em meio RPMI-1640 como descrito acima relativamente ao experimento de apoptose celular. Após incubação por 2 horas, um composto de teste; 20 μM de ceramida ou 25 ng/mL de anticorpo anti-FAS DX2 é adicionado a cada suspensão e incubado por 15 minutos. Após centrifugação e lavagem, as células foram homogeneizadas separadamente em um homogeneizador Dounce. Os níveis de ceramida quinase em cada amostra de teste podem ser avaliados como descrito por Liu, et al., J. Biol. Chem., 269, 3047-3052 (1994), que desse modo é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em resumo, a fração membranar é isolada de cada amostra de teste de homogenato de células tratadas por meio de ultracentrifugação e é processada em um gel 10% PAGE. O gel é lavado com guanadina-HCl, e é renaturado em tampão HEPES. Então [32P]-ATP é adicionado ao gel e permanece aí por 10 minutos. Em seguida, o gel é extensamente lavado com 5% TCA. A quinase autofosforilada é detectada por meio de autorradiografia. Os resultados desse ensaio podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora da CaPK dos compostos divulgados aqui.
[00228] A atividade de ceramidase pode ser mensurada em uma variedade de modos. Por exemplo, uma amostra de um indivíduo ou uma amostra de células pode ser avaliada in vitro quanto a níveis de RNA ou proteínas, estrutura, e/ou atividade do RNA ou proteínas de ceramidase expressos. Assim, podem ser empregues muitos métodos comuns na área, incluindo mas não se limitando a ensaios enzimáticos de ceramidase.
[00229] Os níveis celulares de ceramida podem ser monitorados diretamente, ou por meio da monitoração indireta das concentrações de um metabólito da ceramida em uma célula. Por exemplo, os níveis de ceramida podem ser mensurados diretamente isolando linfócitos do sangue periférico de um indivíduo. As células são centrifugadas, para remover sobrenadante, e lipídeos são removidos do pélete celular. A fase orgânica contendo a ceramida pode ser avaliada usando o ensaio de diacilglicerase quinase para a fosforilação da ceramida, que então é evidenciada por autorradiografia. Métodos de realização de ensaios de diacilglicerase quinase são descritos, por exemplo, em Cifone, M.G. et al., J. Exp. Med., 180(4), 1547-52 (1993), Jayadev et al., J. Biol. Chem., 270, 2047-2052 (1995), e Perry, D.K. et al., Methods Enzymology, 312, 22-31 (2000), cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00230] Os compostos ativadores da AMPK presentemente divulgados são úteis para aumentar a eficiência metabólica, por exemplo, aumentando a capacidade oxidativa de fibras, resistência e carga de trabalho aeróbica. Em particular, os presentes compostos são úteis para o tratamento e regulação de distúrbios da função mitocondrial, incluindo, sem limitação, intolerância ao exercício, síndrome da fadiga crônica, fraqueza muscular, mioclonia, epilepsia mioclônica, tal como associada a síndrome de fibras vermelhas rasgadas, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leigh, síndrome de miopatia e encefalopatia mitocondrial, acidose lática, acidente vascular cerebral (MELAS) e episódios do tipo acidente vascular cerebral. Os compostos divulgados também são úteis para o tratamento de estados de distrofia muscular, tais como distrofias musculares de Duchenne e Becker e ataxia de Friedreich.
[00231] A função dos compostos ativadores da AMPK presentemente divulgados também consiste em reduzir o estresse oxidativo e efeitos secundários desse estresse. Muitas doenças, incluindo várias das listadas acima, têm efeitos secundários causados por danos devidos a estresse oxidativo excessivo, que podem ser tratados usando os compostos divulgados aqui. Por exemplo, danos causados por radicais livres foram implicados em distúrbios neurológicos, como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig) e doença de Alzheimer. Doenças adicionais onde ocorrem danos excessivos devido a radicais livres incluem, em geral, condições hipóxicas e uma variedade de outros distúrbios. De modo mais específico, esses distúrbios incluem isquemia, lesão de reperfusão isquêmica (como lesão de reperfusão coronária ou cerebral), isquemia ou enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (como acidente vascular cerebral tromboembólico ou hemorrágico) que podem conduzir a isquemia no cérebro, isquemia operativa, hemorragia traumática (por exemplo, um acidente vascular cerebral hipovolêmico que pode conduzir a hipoxia ou anoxia do SNC), lesão de ressuscitação, traumatismo da espinal medula, doenças inflamatórias, distúrbios autoimunes (como artrite reumatoide ou lúpus eritematoso sistêmico), síndrome de Down, doença de Hallervorden-Spatz, coreia de Huntington, doença de Wilson, angiopatia diabética (como doença vascular periférica ou degeneração da retina), uveíte, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), incluindo bronquite crônica e enfisema, asma, neoplasia, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino e pancreatite. Danos causados por radicais livres também estão implicados em uma variedade de distúrbios relacionados à idade, em particular condições oftálmicas, tais como cataratas e degeneração macular relacionada à idade.
[00232] Em particular, os presentes compostos são úteis para o tratamento de distúrbios neurológicos associados a função mitocondrial reduzida, estresse oxidativo, ou ambos. Por exemplo, doença de Alzheimer, demência e doença de Parkinson podem ser tratadas usando os presentes compostos ativadores da AMPK.
[00233] A eficiência metabólica é aumentada pelos compostos ativadores da AMPK divulgados. Assim, os compostos podem ser administrados a um indivíduo para melhorar a eficiência do exercício e desempenho atlético. Além disso, condições incluindo, sem limitação, estados hipóxicos, angina pectoris, isquemia coronária e danos em órgãos secundários a oclusão de vasos coronários, claudicação intermitente, demência de multienfartes, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença da altitude elevada e falha cardíaca, incluindo falha cardíaca congestiva, podem ser tratadas usando os compostos divulgados.
[00234] Distúrbios e efeitos inflamatórios podem ser tratados usando os presentes compostos. Por exemplo, em um aspecto, os presentes compostos são particularmente úteis para o tratamento de inflamação pulmonar, tal como a envolvida em asma, COPD e rejeição de transplantes. De modo similar, os presentes compostos são úteis na redução da inflamação de órgãos, em particular inflamação associada a macrófagos, como inflamação do rim, fígado e outros órgãos. A atividade anti-inflamatória dos compostos presentemente divulgados pode ser avaliada como é conhecido dos profissionais, por exemplo, usando a resposta linfocitária mista in vitro.
[00235] Em conformidade, um aspecto da divulgação refere-se a um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio ou condição relacionado a estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, danos causados por radicais livres e/ou ineficiência metabólica em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima.
[00236] Outro aspecto da presente divulgação refere-se a um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio de disfunção mitocondrial em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Em certas formas de realização, o distúrbio é selecionado do grupo consistindo de intolerância ao exercício, síndrome da fadiga crônica, fraqueza muscular, mioclonia, epilepsia mioclônica (tal como associada a síndrome de fibras vermelhas rasgadas), síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leigh, síndrome de miopatia e encefalopatia mitocondrial, acidose lática, acidente vascular cerebral (MELAS) e episódios do tipo acidente vascular cerebral.
[00237] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método de aumento da eficiência metabólica em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Esses métodos podem ser usados para aumentar a capacidade oxidativa de fibras, resistência, carga de trabalho aeróbica, ou qualquer combinação desses. Esses métodos podem ser usados, por exemplo, para melhorar a eficiência do exercício, resistência ao exercício e/ou desempenho atlético em um indivíduo.
[00238] Outro aspecto da presente divulgação refere-se a métodos para imitar os efeitos de exercício em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima.
[00239] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio em um indivíduo necessitado, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo de estados hipóxicos, angina pectoris, isquemia coronária e danos em órgãos secundários a oclusão de vasos coronários, claudicação intermitente, demência de multienfartes, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença da altitude elevada e falha cardíaca, incluindo falha cardíaca congestiva, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima.
[00240] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método de tratamento ou melhoria de um estado de distrofia muscular em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Em certas formas de realização, o estado de distrofia muscular é distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, ou ataxia de Freidreich.
[00241] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método para aumentar a capacidade oxidativa de uma fibra muscular, em que o método inclui contatar a fibra muscular com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. O contato pode ser realizado in vitro ou in vivo.
[00242] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método para reduzir estresse oxidativo em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima.
[00243] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método para reduzir danos causados por radicais livres em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima.
[00244] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio ou condição em um indivíduo necessitado, em que o distúrbio ou condição é selecionado do grupo consistindo de distúrbios neurológicos, condições hipóxicas, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, isquemia ou enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares, isquemia operativa, hemorragia traumática, lesão de ressuscitação, traumatismo da espinal medula, doenças inflamatórias, distúrbios autoimunes, síndrome de Down, doença de Hallervorden-Spatz, coreia de Huntington, doença de Wilson, angiopatia diabética, uveíte, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, neoplasia, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, pancreatite e distúrbios relacionados à idade, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Exemplos particulares desses distúrbios e condições são discutidos acima.
[00245] Outro aspecto da divulgação consiste em um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio neurológico em um indivíduo necessitado, em que o distúrbio neurológico está associado a função mitocondrial reduzida, estresse oxidativo, ou ambos, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Exemplos particulares desses distúrbios neurológicos são discutidos acima.
[00246] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método para reduzir estresse oxidativo em uma célula, em que o método inclui contatar a célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. O contato pode ser realizado in vitro ou in vivo.
[00247] Outro aspecto da divulgação refere-se a um método para reduzir danos causados por radicais livres em uma célula, em que o método inclui contatar a célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. O contato pode ser realizado in vitro ou in vivo.
[00248] Outro aspecto da divulgação consiste em um método de tratamento de um distúrbio ou efeito inflamatório em um indivíduo necessitado, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição farmacêutica descrita acima. Por exemplo, em uma forma de realização, o distúrbio ou efeito inflamatório é inflamação pulmonar, como o envolvido em asma, COPD e rejeição de transplantes. Em outra forma de realização, o distúrbio ou efeito inflamatório é inflamação de órgãos, em particular inflamação associada a macrófagos, como inflamação do rim, fígado e outros órgãos.
[00249] Outra forma de realização consiste na utilização de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição como descrito acima na fabricação de um medicamento para qualquer uma das finalidades terapêuticas descritas acima. Por exemplo, o medicamento pode se destinar à redução de níveis de triglicerídeos em um indivíduo, o tratamento de diabetes de tipo II em um indivíduo, ou o tratamento ou prevenção de aterosclerose ou doença cardiovascular em um indivíduo. Em outras formas de realização, o medicamento pode ser usado para reduzir os níveis de ceramida celular em um indivíduo, por exemplo, no tratamento de doença de Batten.
[00250] Os compostos divulgados aqui podem ser ligados a agentes de etiquetagem, por exemplo, para utilização em uma variedade de experimentos explorando a sua ligação a receptores, eficácia e metabolismo. Em conformidade, outra forma de realização consiste em um conjugado etiquetado compreendendo um composto como divulgado aqui ligado de modo covalente a um agente de etiquetagem, opcionalmente através de um ligador. Agentes ligadores e de etiquetagem adequados serão claros para os profissionais por consideração da presente divulgação. O agente de etiquetagem pode ser, por exemplo, uma etiqueta de afinidade, tal como biotina ou estreptavidina, um hapteno, tal como digoxigenina, uma enzima, tal como uma peroxidase, ou um marcador fluorofórico ou cromofórico. Pode ser usado qualquer ligador adequado. Por exemplo, em algumas formas de realização, é usado um ligador de etileno glicol, oligo(etileno glicol) ou poli(etileno glicol). Outros exemplos de ligadores incluem aminoácidos, que podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros grupos ligadores, como etileno glicol, oligoetileno glicol ou polietileno glicol. Ligadores adequados incluem, sem limitação, aminoácidos isolados, bem como di- e tripeptídeos. Em uma forma de realização, o ligador inclui um resíduo glicina. O profissional entenderá, obviamente, que podem ser usados outros ligadores e agentes de etiquetagem. Em outras formas de realização, o ligador é uma cadeia alquileno. Em outras formas de realização, o ligador tem a estrutura -[(C0-C3 alquil)-Ym-]m-, em que cada Ym é -O-, -N(R9)-, ou L, e m está situado no intervalo 1-40. Por exemplo, em certas formas de realização, um conjugado etiquetado tem a fórmula estrutural (LXXXVII):
Figure img0226
em que a fração “LIGAÇÃO” é um ligador e é opcional, e a fração “ETIQUETA” é um agente de etiquetagem, a fração LIGAÇÃO)0-1-ETIQUETA está ligada ao composto entre parênteses em qualquer carbono de arila ou heteroarila (por exemplo, da piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina central, da fração E (por exemplo, de um respectivo grupo R17 como no composto 403), ou da fração T (por exemplo, de um respectivo anel “A” como nos compostos 371 e 394)), e todas as outras variáveis são como descrito acima, por exemplo, relativamente à fórmula estrutural (I). Quaisquer dos compostos divulgados relativamente às fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI) podem ser usados no conjugado etiquetado da fórmula estrutural (LXXXVII).
[00251] Por exemplo, em uma forma de realização particular, um conjugado etiquetado tem a fórmula estrutural (LXXXVIII):
Figure img0227
em que todas as variáveis são como descrito acima, por exemplo, relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI). A ligação ao composto entre parênteses pode ser feita, por exemplo, na piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina central.
[00252] Outra forma de realização divulgada de um conjugado etiquetado tem a fórmula (LXXXIX):
Figure img0228
[00253] A ligação ao composto entre parênteses pode ser feita, por exemplo, na piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina central.
[00254] Compostos de fórmulas (LXXXIX) podem ser sintetizados pelos profissionais de química orgânica, por exemplo, por meio de aminação redutora do N-Boc-glicina aldeído com uma amina primária H2NR2, provendo R2NHCH2CH2NHBoc, que pode ser acoplado a um ácido piridinocarboxílico para construir a estrutura alvo como descrito aqui. O grupo protetor Boc pode ser removido, e a amina resultante pode ser adicionalmente elaborada para prover a espécie etiquetada.
[00255] Em outra forma de realização particular, um conjugado etiquetado tem a fórmula estrutural (XC):
Figure img0229
em que todas as variáveis são como descrito acima, por exemplo, relativamente a quaisquer das fórmulas estruturais (I)-(LXXXVI). A ligação ao composto entre parênteses pode ser feita, por exemplo, na piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina central. O composto 159 é um exemplo de uma forma de realização de acordo com a fórmula estrutural (XC).
[00256] Compostos de acordo com a fórmula estrutural (XC) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7, em baixo, e como descrito relativamente aos Exemplos 159 e 164.
Figure img0230
[00257] Referindo-nos ao Esquema 7, um éster de monoetila do ácido cloropiridinodicarboxílico (xii) é acoplado a uma amina (aqui, uma 1-benzilpiperazina substituída) para formar uma cloropiridinocarboxamida substituída com carboximetila (xiii), que é acoplada a uma propargil amina protegida para formar uma alcinilpiridinocarboxamida substituída com carboxietila (xiv). O composto (xiv) é saponificado, então é acoplado a uma amina (aqui, uma 1-benzilpiperidina substituída), para formar uma piridinodicarboxamida substituída com (3-amino-1-propino), Composto 164 da Tabela 1. O composto 164 é desprotegido, e a amina livre é acoplada a um ácido ligado a biotinila para formar o Composto 159 da Tabela 1.
[00258] É pretendido que os Exemplos seguintes ilustrem adicionalmente certas formas de realização, não sendo pretendido que limitem o escopo da divulgação.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00259] Os compostos seguintes foram preparados usando métodos análogos aos dos Esquemas 1-7; em certos casos são providos procedimentos de síntese exemplificativos.
[00260] Composto 1 N-(4-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4- fluorobenzil)piperizino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.71-7.64 (3H, m), 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.04 (2H, t, J 8.5Hz), 3.96-3.85 (1H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.74-1.63 (3H, m); m/z: 542 [M+H]+.
[00261] Composto 2: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5- (piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.67 (1H, s), 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.68 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz), 3.97-3.87 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.39 (2H, m), 2.97- 2.74 (6H, m), 2.23 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 1.80-1.66 (3H, m); m/z: 533 [M+H]+.
[00262] Composto 3: piridino-2,5-di-ilbis((4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona). 1H nmr (CD3OD) δ 8.62 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.07-7.01 (4H, m), 3.82-3.74 (4H, m), 3.55-3.47 (8H, m), 2.58-2.54 (4H, m), 2.46-2.41 (4H, m); m/z: 520 [M+H]+.
[00263] Composto 4: N-(1-(4-cianobenzoíl)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.66 (1H, s), 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.84 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.37-7.32 (2H, m), 7.04 (2H, t, J 9.0 Hz), 4.63 (1H, m), 4.24-4.17 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.67-3.52 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.11-3.03 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.14-1.85 (2H, m), 1.79-1.62 (2H, m); m/z: 555 [M+H]+.
[00264] Composto 5: N2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N5-(3- benzilfenil)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.01 (1H, s), 8.26 (2H, s), 7.96 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.87 (1H, s), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.32-7.16 (m, 7H), 3.99 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.84 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.72-1.61 (2H, m); m/z: 530 [M+H]+.
[00265] Composto 6: N-(4-((4-cianofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.57 (1H, br s), 8.17 (1H, m), 7.91-7.83 (m, 6H), 7.28 (1H, m), 7.01 (2H, m), 3.98-3.77 (5H, m), 3.57-3.30 (4H, m), 2.62-2.31 (6H, m), 2.09 (2H, m), 1.78-1.62 (2H, m); m/z: 591 [M+H]+.
[00266] Composto 7: N-(1-(ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. m/z: 537 [M+H]+.
[00267] Composto 8: N-(1-(benzoíl)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.66 (1H, m), 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.48-7.40 (5H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.07-7.01 (2H, m), 4.62 (1H, m), 4.24-4.14 (1H, m), 3.78 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.43 (2H, m), 3.26-3.00 (3H, m), 2.54 (2H, m), 2.42 (m, 2H), 2.10-1.84 (2H, m), 1.69 (2H, m); m/z: 530 [M+H]+.
[00268] Composto 9: N-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-3-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.68 (1H, m), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.71-7.64 (3H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.02 (2H, m), 6.80 (1H, m), 5.36 (2H, s), 3.76 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.43 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.41 (2H, m); m/z: 524 [M+H]+.
[00269] Composto 10: N-(4-benzilfenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.88 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.32 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.69 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.17 (9H, m), 7.02 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.55- 3.40 (4H, m), 2.62-2.36 (4H, m); m/z: 510 [M+H]+.
[00270] Composto 11: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil-N-(4-fenilfenil)picolinamida. 1H nmr (D6-DMSO) δ 10.79 (1H, s), 8.73 (1H, m), 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.67 (4H, m), 7.44 (2H, t, J 8.0 Hz), 7.35-7.29 (3H, m), 7.13 (2H, t, J 9.0 Hz), 3.66 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.33 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 495 [M+H]+.
[00271] Composto 12: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazmo-1-carboml-N-(3-fenilfenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.95 (1H, s), 8.60 (1H, m), 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.96 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (1H, m), 7.57 (2H, d, J 7.0 Hz), 7.42-7.19 (7H, m), 6.95 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.36 (2H, m); m/z: 495 [M+H]+.
[00272] Composto 13: N-(1-(tidohexilmetil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.03-6.95 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.38 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.97 (1H, d, J 5.0 Hz), 2.60-2.35 (8H, m), 2.16-2.06 (2H, m), 1.95-1.60 (6H, m), 1.31-1.08 (4H, m), 1.01-0.86 (2H, m); m/z: 522 [M+H]+.
[00273] Composto 14: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazmo-1-carboml)-N-(1-(fenil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (D6-DMSO) δ 8.73 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.62 (1H, m), 8.06 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.357.28 (2H, m), 7.21-7.08 (4H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.73 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.72-3.58 (4H, m), 3.47 (2H, s), 2.82-2.70 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.31 (2H, m), 1.88-1.74 (4H, m); m/z: 503 [M+H]+.
[00274] Composto 15: 4-((8-(5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1- carbonil)picolinoíl)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)benzonitrila. 1H nmr (D6-DMSO) δ 8.56 (1H, s), 7.91 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.78 (2H, m), 7.57 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.49 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.13 (2H, m), 3.62 (4H, m), 3.47 (4H, m), 3.40-3.20 (8H, m), 2.44-2.37 (6H, m), 1.58 (4H, m); m/z: 582 [M+H]+.
[00275] Composto 16: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazmo-1-carboml)-N-(4-fenoxifenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.67 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.307.18 (4H, m), 7.06-6.90 (7H, m), 3.76 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 512 [M+H]+.
[00276] Composto 17: (4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)(6-(4- (benziloxi)feml)piridin-3-il)metanona. A uma mistura de (4-(4- fluorobenzil)piperazm-1-il)(6-bromopiridin-3-il)metanona (0,048 g, 0,13 mmol, 1,0 eq), ácido 4-benziloxifenilborónico (0,040 g, 0,18 mmol, 1,4 eq), fosfato de potássio (0,053 g, 0,25 mmol, 1,9 eq), S-Phos (0,006 g, 0,01 mmol, 0,1 eq), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,012 g, 0,01 mmol, 0,01 eq) foi adicionado 1-butanol-água (1,25 mL, 4:1). Após uma purga de 5 minutos da mistura reacional com argônio, o reator foi selado e aquecido a 100□°C por 10 horas. A mistura reacional foi filtrada em Celite®, eluindo com 5% MeOH-CH2Cl2, e foi purificada por RP-HPLC, provendo o Composto 17. 1H nmr (D6-DMSO) δ 8.61 (1H, s), 8.06 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.95 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.48-7.30 (7H, m), 7.16-7.10 (4H, m), 5.16 (2H, s), 3.61 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.38 (4H, m); m/z: 483 [M+H]+.
[00277] Composto 18: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N- (1-(1-feniletil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.50 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.32-7.18 (7H, m), 6.94 (2H, m), 3.98-3.86 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.32 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.98-2.85 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.38-2.14 (4H, m), 1.98 (2H, m), 1.86-1.62 (3H, m), 1.48 (4H, m); m/z: 531 [M+H]+.
[00278] Composto 19: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N- (2-fenilfenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.15 (1H, s), 8.56 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.35 (1H, m), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.467.34 (6H, m), 7.29-7.13 (4H, m), 6.95 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.53-3.22 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.32 (2H, m); m/z: 496 [M+H]+.
[00279] Composto 20: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N- (4-(4-nitrofenil)fenil)picolinamida. 1H nmr (D6-DMSO) δ 10.93 (1H, s), 8.74 (1H, m), 8.28 (2H, d, J 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.11-8.05 (3H, m), 7.97 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.82 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.35 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 541 [M+H]+.
[00280] Composto 21: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(3-fenoxifenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 8.56 (1H, m), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.47-7.40 (2H, m), 7.327.18 (5H, m), 7.00-6.91 (5H, m), 6.77-6.71 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.36 (2H, m); m/z: 512 [M+H]+.
[00281] Composto 22: (6-(3-(benziloxi)fenil)piridin-3-il)(4-(4- fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.72 (1H, br s), 7.84- 7.74 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.58 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.48-7.25 (8H, m), 7.08- 6.98 (3H, m), 5.16 (2H, s), 3.80 (2H, m), 3.53 (4H, m), 2.50 (4H, m); m/z: 483 [M+H]+.
[00282] Composto 23: N-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.71 (1H, s), 8.56 (1H, m), 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.12 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.60-7.54 (3H, m), 7.26-7.18 (4H, m), 6.95 (2H, m), 5.29 (2H, s), 3.76 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.60-2.27 (4H, m); m/z: 425 [M+H]+.
[00283] Composto 24: N-(4-(4-cianofenil)fenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.04 (1H, s), 8.67 (1H, m), 8.36 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.97-7.88 (3H, m), 7.75-7.61 (6H, m), 7.29 (2H, m), 7.03 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.60-3.34 (4H, m), 2.49 (4H, m); m/z: 521 [M+H]+.
[00284] Composto 25: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.02 (1H, s), 8.68 (1H, m), 8.37 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.71-7.61 (6H, m), 7.28 (2H, m), 7.04 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.60-3.38 (4H, m), 2.56 (2H, m), 2.43 (2H, m); m/z: 564 [M+H]+.
[00285] Composto 26: N-(4-benzoílfenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.15 (1H, s), 8.67 (1H, m), 8.35 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.90 (4H, m), 7.79 (2H, d, J 7.5 Hz), 7.59 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.02 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.47 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.43 (2H, m); m/z: 524 [M+H]+.
[00286] Composto 27: N-(4-benziloxifenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.75 (1H, s), 8.58 (1H, s), 2.27 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.62 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.39-7.18 (7H, m), 6.96-6.90 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.76 (2H, m), 3.52-3.28 (4H, m), 2.60-2.24 (4H, m); m/z: 526 [M+H]+.
[00287] Composto 28: N-(4-bromofenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.93 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.28 (2H, m), 7.02 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.42 (2H, m), 2.49 (4H, m); m/z: 497, 499 [M+H]+.
[00288] Composto 29: N-(4-(4-metoxifenil)fenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.96 (1H, s), 8.66 (1H, m), 8.36 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.83 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.60-7.51 (4H, m), 7.29 (2H, m), 7.03 (2H, m), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.85 (5H, m), 3.60-3.36 (4H, m), 2.50 (4H, m); m/z: 526 [M+H]+.
[00289] Composto 30: (6-(4-benzilfenilamino)piridin-3-il)(4-(4- fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.26 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J 9.0, 1.0), 7.32-7.15 (10H, m), 7.06-6.97 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 8.5 Hz), 3.96 (2H, s), 3.66 (4H, m), 3.52 (2H, s), 2.47 (4H, m); m/z: 482 [M+H]+.
[00290] Composto 31: 4-((2-(5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1- carbonil)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)metil)benzonitrila. m/z: 554 [M+H]+.
[00291] Composto 32: N-(4-(3-cianofenil)fenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.04 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.947.80 (3H, m), 7.63-7.52 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.02 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.44 (2H, m), 2.48 (4H, m); m/z: 521 [M+H]+.
[00292] Composto 33: (6-(3-fenilfenilamino)piridin-3-il)(4-(4- fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.23 (1H, s), 7.567.47 (4H, m), 7.39-7.18 (9H, m), 6.93 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, 8.5 Hz), 3.59 (4H, m), 3.43 (2H, s), 2.39 (4H, m) ); m/z: 468 [M+H]+.
[00293] Composto 34: (4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)(6-(4- fenoxifenilamino)piridin-3-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.26 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J 9.0, 2.0 Hz), 7.35-7.25 (6H, m), 7.12-6.97 (8H, m), 6.73 (1H, d, J 9.0 Hz), 3.66 (4H, m), 3.51 (2H, s), 2.46 (4H, m); m/z: 483 [M+H]+.
[00294] Composto 35: (6-(4-(4-cianobenzilcarbamoíl)fenil)piridin-3-il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.64 (1H, br s), 7.96 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.75-7.68 (2H, m), 7.56 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.01-6.91 (3H, m), 4.65 (2H, d, J 6.0 Hz), 3.73 (2H, m), 3.47 (4H, m), 2.42 (4H, m); m/z: 535 [M+H]+.
[00295] Composto 36: (6-(4-(cianobenzil)piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CD3OD) δ 8.06 (1H, s), 7.68 (2H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.44 (1H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.06-6.98 (2H, m), 6.49 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.68-3.56 (6H, m), 3.34 (2H, s), 2.84 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m); m/z: 514 [M+H]+.
[00296] Composto 37: (6-(4-fenilfenilamino)piridin-3-il)(4-(4- fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.65-7.55 (5H, m), 7.46-7.40 (4H, m), 7.36-7.25 (3H, m), 7.16 (1H, s), 7.01 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 3.68 (4H, m), 3.52 (2H, s), 2.48 (4H, m); m/z: 467 [M+H]+.
[00297] Composto 38: N5-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-3-il)-N2-(1-(4- cianobenzil)piperidin-4-il)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.98 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.22 (2H, m), 7.92 (1H, m), 7.59-7.54 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.39 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.21-7.16 (2H, m), 6.86 (1H, d, J 1.5 Hz), 5.21 (2H, s), 3.96 (1H, m), 3.57 (2H, s), 2.89-2.80 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.67 (2H, m); m/z: 546 [M+H]+.
[00298] Composto 39: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(4-(1H-pirrol-3-il)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.31 (1H, m), 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J 8.0, 2.0 Hz), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, m), 6.95 (2H, t, J 8.5 Hz), 6.77 (1H, m), 6.47 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.46-3.32 (4H, m), 2.48 (2H, m), 2.36 (2H, m); m/z: 485 [M+H]+.
[00299] Composto 40: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N- (4-morfolinofenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.74 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 2.0 Hz), 7.62 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.22 (2H, m), 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.83-3.53 (6H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.48 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 505 [M+H]+.
[00300] Composto 41: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.74 (1H, s), 8.57 (1H, m), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.18 (2H, m), 6.97-6.87 (4H, m), 3.75 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 3.19 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (5H, m); m/z: 518 [M+H]+.
[00301] Composto 42: (6-(3-(4-cianobenzilcarbamoíl)fenil)piridin-3- il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.64 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.77 (2H, m),7.59-7.47 (3H, m), 7.41 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.24-7.17 (2H, m), 6.95 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.88 (1H, m), 4.66 (2H, d, J 6.0 Hz), 3.74 (2H, m), 3.45 (4H, m), 2.42 (4H, m); m/z: 535 [M+H]+.
[00302] Composto 43: N5-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)-N2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (D6-DMSO) δ 10.83 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.79 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.49 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J 8.0 Hz), 5.45 (2H, s), 3.80 (1H, m), 3.55 (2H, s), 2.76 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.71 (4H, m); m/z: 546 [M+H]+.
[00303] Composto 44: (6-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4- ilamino)piridin-3-il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.15 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.61 (1, 1H), 7.46 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.24-7.12 (4H, m), 6.99-6.90 (4H, m), 6.70 (1H, s), 6.45 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.17 (2H, s), 3.57 (4H, m), 3.44 (2H, m), 2.39 (4H, m); m/z: 489 [M+H]+.
[00304] Composto 45: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.44-7.38 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 7.02-6.94 (3H, m), 5.49 (1H, s), 5.19 (2H, s), 3.98-3.84 (1H, m), 3.52 (2H, s), 2.76 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.57 (2H, m); m/z: 511 [M+H]+.
[00305] Composto 46: (6-(1-(4-cianobenzil)piperidino-4- carboxamido)piridin-3-il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. A uma mistura de (4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)(6-bromopiridin-3-il)metanona (0,040 g, 0,11 mmol, 1,0 eq), 1-(4-cianobenzil)piperidino-4-carboxamida (0,028 g, 0,12, 1,1 eq), e N,N’-dimetiletilenodiamina (0,012 mL, 0,11 mmol, 1,0 eq) foi adicionado tolueno anidro (1,0 mL). Essa mistura foi purgada com argônio por 5 minutos e adicionaram-se iodeto de cobre(I) (0,011 g, 0,058 mmol, 0,5 eq) e carbonato de potássio (0,044 g, 0,23 mmol, 2,1 eq). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C por 4,5 horas e então foi absorvida em sílica gel. Purificação por meio de cromatografia em coluna (sílica, 0→5% MeOH-CH2Cl2) proveu um sólido verde (0,070 g). Purificação adicional usando TLC preparativa (sílica, 4% MeOH- CH2Cl2) proveu o Composto 46 na forma de um sólido branco (0,040 g, 67%). 1H nmr (D6-DMSO) δ 10.64 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.81-7.74 (3H, m), 7.53-7.46 (2H, m), 7.31 (2H, t, J 8.0 Hz), 7.12 (2H, t, J 9.0 Hz), 3.64-3.36 (9H, m), 2.79 (2H, m), 2.35 (m, 4H), 1.99-1.87 (2H, m), 1.79-1.54 (4H, m); m/z: 542 [M+H]+. Mais informações sobre esse tipo de acoplamento são providas em Wrona, Iwona E.; Gozman, Alexander; Taldone, Tony; Chiosis, Gabriela; Panek, James S. Journal of Organic Chemistry (2010), 75(9), 2820-2835.
[00306] 1H nmr (D6-DMSO) δ 10.64 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.81-7.74 (3H, m), 7.53-7.46 (2H, m), 7.31 (2H, t, J 8.0 Hz), 7.12 (2H, t, J 9.0 Hz), 3.64-3.36 (9H, m), 2.79 (2H, m), 2.35 (m, 4H), 1.99-1.87 (2H, m), 1.79-1.54 (4H, m); m/z: 542 [M+H]+.
[00307] Composto 47: N-(4-(4-cianobenzilcarbamoíl)fenil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.03 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.78 (4H, m), 7.57 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 6.95 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.68 (1H, m) 4.64 (2H, d, J 6.0 Hz), 3.76 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.36 (2H, m); m/z: 578 [M+H]+.
[00308] Composto 48: (6-(4-(4- cianobenzilcarbamoíl)fenilamino)piridin-3-il)(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)metanona. 1H nmr (CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.53-7.33 (8H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.99 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz), 3.60 (4H, m), 3.48 (2H, s), 2.43 (4H, m); m/z: 550 [M+H]+.
[00309] Composto 49: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.23-7.07 (3H, m), 7.06-6.91 (4H, m), 4.20-3.88 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.33 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.321 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.62 (2H, m); m/z: 553 [M+H]+.
[00310] Composto 50: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-fluoro-3-metilbenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.23-7.18 (2H, m), 7.10-7.01 (2H, m), 6.97-6.84 (3H, m), 3.99-3.88 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.33 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (3H, m); m/z: 549 [M+H]+.
[00311] Composto 51: N-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H RMN (CD3OD) δ 8,67 (1H, m, isômero maioritário), 8,63 (1H, m, isômero minoritário), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.09-7.00 (5H, m), 6.81 (2H, d, J 9.0 Hz), 4.10 (m), 3.80 (m), 3.57 (s), 3.45 (m), 3.30 (m), 2.96 (s), 2.58-2.44 (m), 1.94-1.60 (m), 1.39-1.28 (m); m/z: 546 [M+H]+.
[00312] Composto 52: N-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.21 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.28-7.22 (6H, m), 6.99 (2H, m), 4.04-3.92 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.38 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (2H, m); m/z: 551, 553 [M+H]+.
[00313] Composto 53: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N- (4-(4-metilfenoxi)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.88 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.13 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.03-6.96 (4H, m), 6.91 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.82 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.42 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.33 (3H, s); m/z: 526 [M+H]+.
[00314] Composto 54: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)-N- (4-(4-metoxifenoxi)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.87 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.32 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.69 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.03-6.95 (6H, m), 6.87 (2H, m), 3.80 (5H, m), 3.51 (2H, s), 3.42 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.41 (2H, m); m/z: 541 [M+H]+.
[00315] Composto 55: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(3-fluorofenoxi)feml)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.86 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.15 (3H, m), 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.74- 6.60 (3H, m), 3.75 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (2H, m); m/z: 530 [M+H]+.
[00316] Composto 56: N-(4-(3-cianofenoxi)fenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.90 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.74 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.38-7.25 (2H, m), 7.24-7.14 (4H, m), 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 537 [M+H]+.
[00317] Composto 57: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.67 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.11 (3H, m), 7.01-6.91 (4H, m), 6.60-6.48 (3H, m), 3.76 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (2H, m); m/z: 542 [M+H]+.
[00318] Composto 58: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(3-metilfenoxi)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.90 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.31-7.25 (2H, m), 7.21 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.06-6.96 (4H, m), 6.90 (2H, d, J 7.5 Hz), 6.82 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.54 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.32 (3H, s); m/z: 526 [M+H]+.
[00319] Composto 59: N-(4-(4-cianofenoxi)fenil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.91 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz), 7.76 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.53 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.24-7.18 (2H, m), 7.04 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.98-6.91 (4H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 537 [M+H]+.
[00320] Composto 60: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(4-fluorofenoxi)feml)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.88-7.84 (1H, m), 7.66 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.18 (3H, m), 6.99-6.88 (7H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (2H, m); m/z: 530 [M+H]+.
[00321] Composto 61: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(piridino-3-il)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.97 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.90-7.80 (4H, m), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 6.95 (2H, t, J 8.5 Hz), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 497 [M+H]+.
[00322] Composto 62: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(4-(tiofen-3-il)fenil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.91 (1H, s), 8.59 (1H, m), 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 7.24-7.16 (3H, m), 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (2H, m); m/z: 502 [M+H]+.
[00323] Composto 63: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-(6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.89 (1H, s), 8.60 (1H, m), 8.40 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J 8.5, 1.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.61 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.25-7.13 (4H, m), 7.00 (1H, d, J 9.0 Hz), 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.35 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 538 [M+H]+.
[00324] Composto 64: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazmo-1-carboml)-(6-(3-cianofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.87 (1H, s), 8.60 (1H, m), 8.36 (2H, m), 8.26 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.46-7.31 (3H, m), 7.23-7.18 (3H, m), 7.02-6.90 (3H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.35 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.35 (2H, m); m/z: 538 [M+H]+.
[00325] Composto 65: 5-(4-(4-fluorobenzil)piperazmo-1-carboml)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridm-3-il)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.83 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.37-8.21 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.24-7.17 (2H, m), 7.05-6.86 (6H, m), 3.75 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.34 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.34 (2H, m); m/z: 531 [M+H]+.
[00326] Composto 66: 5-(4-(4-ciano-2-metoxifenoxi)piperidmo-1- carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidm-4-il)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.54 (1H, m), 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.87-7.80 (2H, m), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.87 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 3.97-3.78 (6H, m), 3.60 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.41 (2H, m), 3.31 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.20-1.57 (4H, m), 1.63-1.52 (2H, m); m/z: 580 [M+H]+.
[00327] Composto 67: 5-(4-(4-fluoro-4-fluorobenzoíl)piperidmo-1- carboml)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridm-3-il)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.83 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.36-8.24 (3H, m), 8.11-8.05 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.11-6.97 (6H, m), 6.89 (1H, d, J 9.0 Hz), 4.62 (1H, m), 3.70- 3.41 (3H, m), 2.36-1.91 (4H, m); m/z: 562 [M+H]+.
[00328] Composto 68: N-(1-(4-tianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluoro-4-fluorobenzofl)piperidmo-1-carboml)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 7.88-7.82 (2H, m), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, J 8.5 Hz), 4.60 (1H, m), 3.99-3.90 (1H, m), 3.60-3.30 (4H, m), 2.75 (2H, m), 2.28-2.07 (6H, m), 1.95 (3H, m), 1.65-1.53 (2H, m); m/z: 573 [M+H]+.
[00329] Composto 69: 5-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)- N-(6-(4-fluorofenoxi)piridm-3-il)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.37-8.25 (3H, m), 7.92-7.85 (3H, m), 7.06-6.99 (4H, m), 6.90 (3H, m), 4.62 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.49 (1H, s), 3.28- 2.98 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.77 (3H, m); m/z: 556 [M+H]+.
[00330] Composto 70: 5-(4-(4-metoxifenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.35-8.25 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.06-7.01 (4H, m), 6.90 (1H, d, J 9.0 Hz), 6.83-6.75 (4H, m), 4.43 (1H, m), 3.84 (2H, m), 3.70 (3H, m), 3.31 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.79 (2H, m); m/z: 544 [M+H]+.
[00331] Composto 71: trans-N-(4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86-7.80 (2H, m), 7.51 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz), 4.27 (1H, m), 4.07-3.40 (7H, m), 2.65 (4H, m), 2.13 (4H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.49-1.38 (2H, m); m/z: 543 [M+H]+.
[00332] Composto 94: (4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)(6-(4- fenilpiperazino-1-carbonil)piridin-2-il)metanona. A uma suspensão de ácido piridino-2,6-dicarboxílico (0,200 g, 1,20 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (6,0 mL) foi adicionado 4-fluorobenzilpiperazina (0,116 g, 0,60 mmol, 0,5 eq). Adicionou-se trietilamina (0,33 mL, 2,40 mmol, 2,0 eq), seguido de HATU (0,319 g, 0,84 mmol, 0,7 eq), e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (3,0 mL) e (trimetilsilil)diazometano (2,0 mL de uma solução 2 M em hexano, 4,00 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre NaHCO3 (50 mL) e EtOAc (50 mL). Os orgânicos foram lavados com solução salina (50 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 2→5% MeOH-CH2Cl2) proveu 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de metila (0,214 g, 50%) na forma de um sólido branco; m/z: 358 [M+H]+. A uma solução de 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de metila (0,214 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (4,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (0,050 g, 1,20 mmol, 2,0 eq) em água (3,0 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 25 minutos antes de ser neutralizada com HCl (aproximadamente 0,6 mL de uma solução 2 M). A mistura reacional foi concentrada até à secura, provendo ácido 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolínico, que foi usado sem purificação adicional; m/z: 344 [M+H]+. A uma solução do ácido 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1 -carbonil)picolínico bruto (aproximadamente 0,200 mmol, 1,0 eq) e trietilamina (0,083 mL, 0,600 mmol, 3,0 eq) em dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionado 1-fenilpiperazina (0,036 mL, 0,240 mmol, 1,2 eq). Adicionou-se HATU e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (50 mL) e NaHCO3-água (1:1, 50 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (50 mL), água (50 mL) e solução salina (50 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 3→7% MeOH-CH2Cl2) proveu o Composto 94 na forma de um óleo incolor; 1H nmr (CDCl3) δ 7.92 (1H, t, J 7.5 Hz, pyH-4), 7.73 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3 ou pyH-5), 7.70 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3 ou pyH-5), 7.33-7.22 (4H, m, 2H de C6H4F e 2H de C6H5), 7.01-6.90 (5H, m, 2H de C6H4F e 3H de C6H5), 3.97 (2H, dd, J 5.5, 5.0 Hz, 2H de piz), 3.81 (2H, dd, J 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz), 3.74 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.55 (2H, dd, J 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz), 3.46 (2H, s, CH2C6H4F), 3.29 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.17 (2H, dd, J 5.5, 4.5 Hz, 2H de piz), 2.52 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.39 (2H, dd, 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz); m/z: 488 [M+H]+.
[00333] Composto 140: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.58 (1H, br s, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.87 (2H, d, J 6.5 Hz, H-2 e H-6 de C6H3F2), 6.70 (1H, t, J 9.0 Hz, H-4 de C6H3F2), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.82 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, 1 x CH2Ar), 3.51 (2H, s, 1 x CH2Ar), 3.41 (2H, m, 2H de piz), 2.81 (2H, m, 2H de pip), 2.55 (2H, m, 2H de piz), 2.40 (2H, m, 2H de piz), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.64 (2H, m, 2H de pip); m/z: 560 [M+H]+.
[00334] Composto 141: 5-(4-(4-carbamoílbenzil)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (D6- DMSO) δ 8.65 (2H, m, NH, 1 x pyH), 8.04 (1H, m, 2 x pyH), 7.81 (1H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CONH2), 7.78 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CONH2), 7.49 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CONH2), 4.75 (1H, m, oxypipH-4), 4.09 (1H, m, 1H de oxypipH-2, H-6), 3.80 (1H, m, pipH-4), 3.54 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.48 (2H, m, 2H de oxypipH-2, H-6), 3.25 (1H, m, 1H de oxypipH-2, H-6), 2.75 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.06 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de oxypipH-3, H-5), 1.91 (1H, m, 1H de oxypipH-3, H-5), 1.71 (6H, m, 4H de pipH-3, H-5, 2H de oxypipH-3, H-5); m/z: 568 [M+H]+.
[00335] Composto 142: N-(1-(4-rianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.56 (1H, br s, pyH-6), 8.21 (1H, d, J 7.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.85 (1H, m, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.04 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.75 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 4.43 (1H, d, J 7.0 Hz, CH(OH)C6H4F), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.66 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.01 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6)2.71 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.86 (1H, m, BnpipH-4), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.44-1.30 (4H, m, 4H de BnpipH-3, H-5); m/z: 556 [M+H]+.
[00336] Composto 143: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-metoxifenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.82 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.47 (1H, m, 1H de oxypip), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de oxypip), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.63 (1H, m, 1H de oxypip), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.35 (1H, m, 1H de oxypip), 2.81 (2H, m, 2H de pip), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip), 2.01 (4H, m, 2H de pip, 2H de oxypip), 1.82 (2H, m, 2H de oxypip), 1.63 (2H, m, 2H de pip); m/z: 555 [M+H]+.
[00337] Composto 144: N2-(2-(4-cianobenzil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7 -il)-N 5 - (4-fluorobenzil)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.86 (1H, s, IsoqH-8), 8.99 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-6), 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.22 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, pyH-4), 7.51 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.42 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, IsoqH-6), 7.33 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.12 (1H, d, J 8.5 Hz, IsoqH-5), 7.04 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.71 (1H, t, J 5.5 Hz, NH), 4.63 (2H, d, J 6.0 Hz, NHCH2C6H4F), 3.72 (2H, s, IsoqH-1 de CH2C6H4CN), 3.62 (2H, s, IsoqH-1 ou CH2C6H4CN), 2.89 (2H, t, J 5.5 Hz, IsoqH-3 ou IsoqH-4), 2.75 (2H, t, J 6.0 Hz, IsoqH-3 ou H-4); m/z: 520 [M+H]+.
[00338] Composto 145: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-metilbenzil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.56 (1H, s, pyH-6), 8.21 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.09 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CH3), 7.02 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CH3), 4.69 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.60 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.00 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.74 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.53 (2H, m, CH2C6H4CH3), 2.04 (3H, s, CH3), 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.79-1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, BnpipH-4’, 1H de BnpipH-3, H-5), 1.31-1.13 (3H, m, 3H de BnpipH-3, H-5); m/z: 537 [M+H]+.
[00339] Composto 146: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3- fluoro-4-metoxibenzil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.56 (1H, m, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.20 (1H, t, 8.0 Hz, 1 x ArH), 6.73 (1H, dd, J 8.0, 7.0 Hz, 1 x ArH), 6.68 (1H, br s, 1 x ArH), 4.69 (1H, m, 1H de Bnpip), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.62 (1H, m, 1H de Bnpip), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.01 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip), 2.75 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.55 (2H, t, J 6.0 Hz, CH2C6H3FOCH3), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.82 (2H, m, 2H de Bnpip), 1.64 (2H, m, 2H de pip), 1.33-1.18 (3H, m, 3H de Bnpip); m/z: 570 [M+H]+.
[00340] Composto 147: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3- metoxibenzil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.56 (1H, br s, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.84 (1H, br d, J 8.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.85 (4H, m, 4H de C6H4OCH3), 4.69 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.62 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.02 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.75 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.51 (2H, m, CH2C6H4OCH3), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.77 (2H, m, 2H de BnpipH-3, H-4, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.30-1.16 (3H, m, 3H de BnpipH-3, H-4, H-5); m/z: 552 [M+H]+.
[00341] Composto 148: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, s, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.98 (2H, dd, J 9.5, 8.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.52 (1H, m, oxypipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de oxypipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de oxypipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.32 (1H, m, 1H de oxypipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de oxypipH-3, H-5), 1.83 (3H, m, 3H de oxypipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 542 [M+H]+.
[00342] Composto 149: N2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N5-(2-(4-fluorofenoxi)etil)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.94 (1H, s, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.19 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.95 (1H, d, J 8.5 Hz, NHpip), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.98 (2H, dd, J 9.5, 8.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.85 (2H, dd, J 9.5, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.67 (1H, br s, NHCH2CH2O), 4.13 (2H, t, J 5.0 Hz, NHCH2CH2O), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, q, J 5.5 Hz, NHCH2CH2O), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.69 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 502 [M+H]+.
[00343] Composto 150: N-(cis-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.58 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, pyH-3), 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 4.59 (1H, br s, cHexH-1), 4.10 (1H, m, cHexH-4), 3.80 (2H, m, 2H de piz), 3.50 (2H, s, CH2C6H4F), 3.39 (2H, m, 2H de piz), 2.53 (2H, m, 2H de piz), 2.38 (2H, m, 2H de piz), 2.06 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 1.90-1.72 (4H, m, 2H de cHexH2, H-6, 2H de cHexH-3, H-5), 1.24 (2H, m, 2H de cHexH-3, H-5); m/z: 542 [M+H]+.
[00344] Composto 151: N-(trans-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-fluorobenzoíl)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.02-7.96 (3H, m, 2H de C6H4F, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.16 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 4.66 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 4.60 (1H, br s, cHexH-1), 4.10 (1H, m, cHexH-4), 3.76 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, pipH-4), 3.24 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 2.07 (3H, m, 3H de cHexH-2, H-6), 1.90-1.79 (8H, m, 1H de cHexH-2, H-6, 3H de cHexH-3, H-5, 4H de pipH-3, H-5), 1.25 (1H, m, 1H de cHexH-3, H-5); m/z: 555 [M+H]+.
[00345] Composto 152: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-fluorobenzil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.48 (1H, br s, pyH-6), 8.17 (1H, d, J 8.0 Hz, NH ou pyH-3), 7.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH ou pyH-3), 7.80 (1H, m, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.03 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.93 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.52 (1H, br s, 1H de Bnpip), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.95 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip), 2.68 (1H, dd, J 13.0, 10.5 Hz, 1H de Bnpip), 2.50 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.26 (2H, td, J 11.5, 2.0 Hz, 2H de pip), 2.04 (2H, m, 2H de pip), 1.90-1.58 (5H, m, 2H de pip, 3H de Bnpip), 1.27 (2H, m, 2H de Bnpip); m/z: 541 [M+H]+. ** 2H de Bnpip em falta, provavelmente devido à largura do pico na região 3-5 **
[00346] Composto 153: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(2-(4-fluorobenzil)piperidino-1 -carbonil)picolinamida. m/z: 540 [M+H]+. 1H nmr (CDCl3) δ 8.19 (1H, br s, pyH-6), 8.10 (1H, d, J 7.5 Hz, 1H de NH, pyH-3 ou pyH-4), 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz, 1H de NH, pyH-3 ou pyH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.05 (2H, m largo, 2H de C6H4F), 6.96 (2H, t, J 8.0 Hz, 2H de C6H4F), 4.00 (1H, m, pipH- 4), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.08 (2H, m, 2H de Bnpip), 2.80 (3H, m, 2H de pip, 1H de Bnpip), 2.25 (2H, m, 2H de pip), 2.02 (2H, m, 2H de pip), 1.76- 1.60 (8H, m, 2H de pip, 6H de Bnpip); m/z: 540 [M+H]+. **2H de Bnpip não aparece, provavelmente demasiado largo para ser observado**
[00347] Composto 154: 5-(4-(4-clorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.94-7.87 (4H, m, NH, pyH-4, 2H de C6H4Cl), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4Q), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.17 (2H, m 2H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.82 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.71-1.61 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); m/z: 570 [M+H]+.
[00348] Composto 155: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.39 (1H, t, J 7.5 Hz, 1H de OC6H4CN), 7.26 (1H, m, 1H de OC6H4CN), 7.14 (2H, m, 2H de OC6H4CN), 4.65 (1H, m, PhoxypipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhoxypipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.39 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.70 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhoxypipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 549 [M+H]+.
[00349] Composto 156: 5-(4-(3-cloro-4-cianofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H,,m pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, m, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.59 (1H, d, J 9.0 Hz, H-5 ou H-6 de C6H3ClCN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.03 (1H, d, J 2.0 Hz, H-2 de C6H3ClCN), 6.87 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, H-5 ou H-6 de C6H3ClCN), 4.69 (1H, m, PhoxypipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhoxypipH-2, H-6), 3.62 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.42 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.69 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhoxypipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 583, 585 [M+H]+.
[00350] Composto 157: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94-7.87 (2H, m, NH, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.55 (2H, m, 2H de C6H4CF3), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 4.70 (1H, m, 1H de Phoxypip), 4.01 (1H, m, 1H de Phoxypip ou pipH-4), 3.95-3.87 (1H, m, 1H de Phoxypip ou pipH-4), 3.64 (1H, m, 1H de Phoxypip), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.50 (1H, m, 1H de Phoxypip), 3.35 (1H, m, 1H de Phoxypip), 2.83 (2H, m, 2H de pip), 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip), 2.14-1.84 (6H, m, 2H de pip, 4H de Phoxypip), 1.65 (2H, m, 2H de pip); m/z: 592 [M+H]+.
[00351] Composto 158: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3,4-difluorofenoxi)piperidmo-1-carboml)picolmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, m, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.07 (1H, q, J 9.5 Hz, H-5 de C6H3F2), 6.74 (1H, m, H-1 de C6H3F2), 6.61 (1H, m, H-6 de C6H3F2), 4.51 (1H, m, PhoxypipH- 4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhoxyH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.37 (1H, m, 1H de PhoxypipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhoxypipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 560 [M+H]+.
[00352] Composto 159: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-(5,20-dioxo-24-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)- 7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazatetracos-1 -inil)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. Cloreto de hidrogênio (0,054 mL de uma solução 4,0 M em dioxano, 0,216 mmol, 5,0 eq) foi adicionado a uma solução de Composto 164 (ver em baixo) (0,030 g, 0,043 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (1,0 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos antes da remoção do solvente sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi seco sob vácuo, provendo tricloridrato de 3-(3-aminoprop-1-inil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida, que foi usado sem purificação adicional; m/z 594 [M+H]+. A uma suspensão do tricloridrato de 3-(3-aminoprop-1-inil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida (0,043 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,018 mL, 0,129 mmol, 3,0 eq), formando uma solução castanha. Adicionaram-se ácido 15-[(D)-(+)-biotinilamino]-4,7,10,13-tetraoxapentadecanoico (0,023 g, 0,047 mmol, 1,1 eq) e HATU (0,018 g, 0,047 mmol, 1,1 eq), seguido de dimetilaminopiridina (0,005 g, 0,043 mmol, 1,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas antes de ser derramada em água (20 mL). Os orgânicos foram extraídos com CH2Cl2 (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina (35 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC, provendo o Composto 159; m/z 1068 [M+H]+.
[00353] Composto 160: 5-(4-(4-fluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. A uma solução de ácido 5-(metoxicarbonil)piridino-2-carboxílico (0,209 g, 1,18 mmol, 1,0 eq) e dicloridrato de 1-(4-metoxibenzil)piperidina (0,373 g, 1,27 mmol, 1,1 eq) em dimetilformamida (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,40 mL, 2,89 mmol, 2,5 eq), seguido de HATU (0,528 g, 1,39 mmol, 1,2 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias antes de ser efetuada partição entre EtOAc (100 mL) e água (80 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (80 mL), água (80 mL) e solução salina (80 mL), antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida, provendo 6-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-ilcarbamoíl)nicotinato de metila na forma de um sólido branco (0,378 g, 84%) que foi usado sem purificação adicional; 1H nmr (CDCl3) 9.13 (1H, m, pyH-6), 8.43 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.98 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.87 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.98 (3H, s, 1 x OCH3), 3.80 (3H, s, 1 x OCH3), 3.53 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 2.90 (2H, m, 2H de pip), 2.24 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip), 2.02 (2H, m, 2H de pip), 1.69 (2H, m, 2H de pip); m/z 384 [M+H]+. A uma solução do 6-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-ilcarbamoíl)nicotinato de metila (0,378 g, 0,987 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (6 mL) e metanol (3 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (0,166 g, 3,948 mmol, 4,0 eq) em água (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser neutralizada com HCl (aproximadamente 2,0 mL de uma solução 2 M). A reação foi concentrada até à secura, provendo ácido 6-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-ilcarbamoíl)nicotínico na forma de um sólido branco, que foi usado sem purificação. A uma mistura do ácido 6-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-ilcarbamoíl)nicotínico (0,036 g, 0,098 mmol, 1,0 eq), cloridrato de 4-fluorobenzoílpiperidina (0,029 g, 0,117 mmol, 1,2 eq), e trietilamina (0,034 mL, 0,244 mmol, 2,5 eq) em dimetilformamida (1,0 eq) foi adicionado HATU (0,041 g, 0,244 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas antes de adição de água (5 mL). Formou-se uma goma, que foi dissolvida em EtOAc-CH2Cl2 (4:1, 50 mL). A solução foi lavada com NaHCO3-água (1:1, 50 mL), solução salina (50 mL), água (50 mL) e solução salina (50 mL). Os orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 3^7% MeOH-CH2CL) proveu o Composto 160 na forma de um óleo incolor (0,037 g, 68%);1H nmr (CDCI3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.98 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 2H de C6H4F), 7.91 (1H, m, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.24 (2H, d, 2H de C6H4OCH3), 7.16 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.66 (1H, m, BzpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.21-3.11 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.82 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 559 [M+H]+.
[00354] Composto 161: 5-(4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, m, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.24 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.98 (2H, dd, J 9.0, 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.86 (4H, m, 2H de C6H4F, 2H de C6H4OCH3), 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.34 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.87 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.90 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 547 [M+H]+.
[00355] Composto 162: 5-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.90 (1H, m, NH), 7.87 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4OCH3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4OCH3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4OCH3), 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4OCH3), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.87 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.82 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5 e 4H de PhOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 555 [M+H]+.
[00356] Composto 163: 5-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94 (1H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN ou CH2C6H4CN), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de OC6H4CN ou CH2C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN ou CH2C6H4CN), 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de OC6H4CN ou CH2C6H4CN), 4.65 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.80 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.53 (3H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, CH2C6H4OCH3), 3.24-3.11 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 2.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.25 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.89-1.76 (4H, m, 4H de PhOpipH-3, H-5), 1.70 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 572 [M+H]+.
[00357] Composto 164: 3-(2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilcarbamoíl)-5- (4- (4-fluorobenzil)piperazino-1 -carbonil)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de tert-butila. A uma solução de ácido 5-cloro-6-(etoxicarbonil)nicotínico (0,201 g, 0,875 mmol, 1,0 eq) e 4-fluorobenzilpiperazina (0,204 g, 1,051 mmol, 1,2 eq) em dimetilformamida (4,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,146 mL, 1,051 mmol, 1,2 eq), seguido de HATU (0,366 g, 0,963 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (80 mL) e água-NaHCO3 (2:1, 60 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (80 mL), água (80 mL) e solução salina (80 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. MPLC (30→95% EtOAc-hexano, 2→25 minutos) proveu 3-cloro-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de etila na forma de um sólido branco (0,265 g, 75%). 1H nmr (D6-DMSO) 8.54 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-2 ou pyH-4), 7.83 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-2 ou pyH-4), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.48 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2CH3), 3.55 (4H, m, 4H de piz), 2.45 (4H, m, 4H de piz), 1.43 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2CH3); m/z 406, 408 [M+H]+. Uma solução do 3-cloro-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de etila (0,265 g, 0,654 mmol, 1,0 eq) e N-Boc-propargilamina (0,122 g, 0,785 mmol, 1,2 eq) em dimetilformamida (7,0 mL) foi desgaseificada fazendo borbulhar argônio através da mesma. Adicionou-se trietilamina (0,14 mL, 0,981 mmol, 1,5 eq), seguido de iodeto de cobre(I) (0,006 g, 0,033 mmol, 0,05 eq) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,038 g, 0,033 mmol, 0,05 eq). A mistura reacional foi adicionalmente desgaseificada antes de ser aquecida para 90 °C por 14 horas. A reação foi esfriada e filtrada em Celite®, eluindo com EtOAc (80 mL). O filtrado foi lavado com água (100 mL), solução salina (80 mL), água (100 mL) e solução salina (80 mL). Os orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 70% EtOAc-hexano) proveu o material de partida 3-cloro-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de etila e 3-(3-(tert-butoxicarbonilamino)prop-1-inil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de etila na forma de um óleo incolor. 1H nmr (CDCl3) 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-2 ou pyH-4), 7.87 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-2 ou pyH-4), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.87 (1H, br s, NH), 4.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2CH3), 4.21 (2H, d, J 5.5 Hz, CH2NHBoc), 3.77 (2H, m, 2H de piz), 3.37 (2H, m, 2H de piz), 2.51 (2H, m, 2H de piz), 2.38 (2H, m, 2H de piz), 1.47 (9H, s, C(CH3)3), 1.43 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2CH3); m/z 525 [M+H]+. Uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (0,010 g, 0,229 mmol, 2,0 eq) em água (0,5 mL) foi adicionada a uma solução do 3-(3-(tert-butoxicarbonilamino)prop-1-inil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinato de etila (0,060 g, 0,115 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano-metanol (2:1, 1,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos antes de ser neutralizada com HCl (aproximadamente 0,2 mL de uma solução 2 M). A mistura reacional foi concentrada até à secura, provendo ácido 3-(3-(tert-butoxicarbonilamino)prop-1-inil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolínico, que foi usado sem purificação; m/z 497 [M+H]+. A uma solução do ácido 3-(3-(tert-butoxicarbonilamino)prop-1-inil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolínico bruto (0,115 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionado dicloridrato de 1-(4-cianobenzil)-4-aminopiperidina (0,040 g, 0,138 mmol, 1,2 eq) e HATU (0,052 g, 0,138 mmol, 1,2 eq). Adicionou-se trietilamina (0,056 mL, 0,403 mmol, 3,5 eq) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (80 mL), água (80 mL) e solução salina (80 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 3→6% MeOH-CH2Cl2) proveu o Composto 164 na forma de uma espuma amarela. 1H nmr (CDCl3) δ 8.46 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-4 ou pyH-6), 7.85 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-4 ou pyH-6), 7.80 (1H, d, J 8.0 Hz, CONH), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.29-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.88 (1H, m, NHCO2C), 4.23 (2H, d, J 5.5 Hz, CCH2NH), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.80-3.40 (4H, br m, 4H de piz), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN ou CH2C6H4F), 3.51 (2H, s, CH2C6H4CN ou CH2C6H4F), 2.80 (2H, m, 2H de pip), 2.46 (4H, m, 4H de piz), 2.23 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.63 (2H, m, 2H de pip), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 694 [M+H]+.
[00358] Composto 165: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-cianofenoxi)piperidin-1-il)picolinamida. A uma solução de ácido 5-bromopicolínico (0,50 g, 2,48 mmol, 1,0 eq) e dicloridrato de 1-(4- cianobenzil)-4-aminopiperidina (0,71 g, 2,48 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (10 mL) foi adicionado trietilamina (1,21 mL, 8,66 mmol, 3,5 eq) e HATU (1,13 g, 2,97 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (120 mL) e água (100 mL). Os orgânicos foram lavados com solução salina (100 mL), água (100 mL) e solução salina (100 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. MPLC (0%, 5%, 10% MeOH-CH2Cl2, 0→5→25→35 minutos) proveu 5-bromo-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida na forma de um sólido castanho ceroso: 1H nmr (CDCl3) 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.97 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 7.63 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.50 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.88 (2H, m, 2H de pip), 2.30 (2H, m, 2H de pip), 2.04 (2H, m, 2H de pip), 1.70 (2H, m, 2H de pip); m/z 399, 401 [M+H]+. A uma mistura da 5-bromo-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida (0,040 g, 0,100 mmol, 1,0 eq), 4-(4-piperidiniloxi)benzonitrila (0,024 g, 0,120 mmol, 1, 2 eq), t-butóxido de sódio (0,019 g, 0,201 mmol, 2,0 eq) e S-Phos (0,004 g, 0,010 mmol, 0,1 eq) foi adicionado tolueno (1,0 mL). A mistura resultante foi desgaseificada fazendo borbulhar argônio na mistura. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,005 g, 0,005 mmol, 0,05 eq) e a mistura foi adicionalmente desgaseificada antes da selagem da reação e aquecimento para 105°C por 14 horas. A reação foi filtrada em celite, eluindo com 5% MeOH-CH2Cl2 (3 x 15 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC, provendo o Composto 165: 1H nmr (CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J 3.0 Hz, pyH-6), 8.04 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3), 7.72 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.60 (4H, m, 2H de OC6H4CN, 2H de CH2C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.24 (1H, dd, J 8.0, 3.0 Hz, pyH-4), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 4.64 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.63-3.57 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.38-3.30 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.16-2.05 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 2.01-1.92 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 522 [M+H]+.
[00359] Composto 166: N2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N5-(1-(4-cianofenil)piperidin-4-il)piridino-2,5-dicarboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz, BnpipNH), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.47 (4H, m, 2H de CH2C6H4CN, 2H de NC6H4CN), 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de NC6H4CN), 6.21 (1H, d, J 7.5 Hz, PhpipNH), 4.26 (1H, m, PhpipH-4), 3.99 (1H, m, BnpipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de PhpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de BnpipH-2, H-6), 2.26-2.16 (4H, m, 2H de PhpipH-3, H-5, 2H de BnpipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de BnpipH-3, H-5), 1.70-1.59 (4H, m, 2H de PhpipH-3, H-5, 2H de BnpipH-3, H-5); m/z: 548 [M+H]+.
[00360] Composto 167: N-((cis)-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz, pyH-6), 8.25 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, pyH-3), 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.01-6.94 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.89-6.84 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.60 (1H, br s, cHexH-1 ou PhOpipH-4), 4.52 (1H, m, cHexH-1 ou PhOpipH-4), 4.10 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.11-1.90 (12H, m, cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5); m/z: 543 [M+H]+.
[00361] Composto 265: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-cianofenoxi)piperidin-1-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J 3.0 Hz, pyH-6), 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3), 7.70 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.62- 7.57 (4H, 4 x ArH), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou OC6H4CN), 7.19 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, pyH-4), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou OC6H4CN), 4.54 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.75 (1H, dd, J 12.5, 3.0 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.31 (1H, dd, J 13.0, 7.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.23 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pip), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip), 2.14 (1H, m, 1H de PhOpip), 1.99 (3H, m, 2H de pip, 1H de PhOpip), 1.79 (2H, m, 2H de PhOpip), 1.62 (2H, m, 2H de pip); m/z: 521 [M+H]+.
[00362] Composto 266: 5-(4-(4-dorobenzofl)piperidin-1-il)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.18 (1H, br s, 1 x py), 7.98 (1H, d, J 8.5 Hz, NH ou 1 x py), 7.98 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4Cl), 7.96 (1H, m, NH ou 1 x py), 7.90 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4Cl), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4Q), 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4Cl), 7.25 (1H, m, NH ou 1 x py), 4.26 (2H, s, CH2C6H4CN), 4.19 (1H, m, pipH-4 ou BzpipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de pip ou Bzpip), 3.62 (2H, m, 2H de pip ou Bzpip), 3.45 (1H, m, pipH-4 ou BzpipH-4), 3.07 (2H, m, 2H de pip ou Bzpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip ou Bzpip), 2.20-1.85 (8H, m, 4H de pip, 4H de Bzpip); m/z: 542, 544 [M+H]+.
[00363] Composto 267: N-(1-(4-danobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-cianofenil)piperidin-4-ilamino)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.89 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 7.65 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.66 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou NC6H4CN), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou NC6H4CN), 7.45 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou NC6H4CN), 6.94 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, pyH-4), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN ou NC6H4CN), 3.99 (2H, m, 2H de pip), 3.85 (2H, m, 2H de pip), 3.60 (1H, m, 1H de pip), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pip), 2.80 (2H, m, 2H de pip), 2.21 (4H, m, 4H de pip), 1.99 (2H, m, 2H de pip), 1.59 (3H, m, 3H de pip); m/z: 520 [M+H]+.
[00364] Composto 268: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(2-(4-fluorofenil)propan-2-il)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.57 (1H, m, pyH-6), 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.49-7.29 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.98 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.76 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.33 (2H, m, 2H de piz), 2.81 (2H, m, 2H de pip), 2.57 (2H, m, 2H de piz), 2.40 (2H, m, 2H de piz), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.63 (2H, m, 2H de pip), 1.33 (6H, s, C(CH3)2); m/z: 569 [M+H]+.
[00365] Composto 269: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4- (piridin-4-iloxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.44 (2H, d, J 6.0 Hz, 2H de Opy), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, m, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.81 (2H, d, J 6.5 Hz, 2H de Opy), 4.72 (1H, m, PyOpipH-4), 4.05-3.87 (3H, m, pipH-4, 2H de PyOpipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PyOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.41 (1H, m, 1H de PyOpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 2.00-1.79 (4H, m, 4H de PyOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [M+H]+.
[00366] Composto 270: (S)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-fluorofenoxi)pirrolidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3 @ 50°C) δ 8.72 (1H, br s, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.98 (1H, m, NH ou pyH-4), 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz, NH ou pyH-4), 7.59 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.97 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.80 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.90 (1H, m, pirrolidinaH-3), 4.01 (1H, m, pipH- 4), 3.98-3.86 (2H, m, 1H de pirrolidinaH-2, 1H de pirrolidinaH-5), 3.80-3.50 (2H, m, 1H de pirrolidinaH-2, 1H de pirrolidinaH-5), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.29-2.14 (4H, m, 2H de pipH-2, H-6, pirrolidinaH-4), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3 @ 50°C) δ -122.3; m/z: 528 [M+H]+.
[00367] Composto 271: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.58 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94-7.84 (3H, m, NH, pyH-4, 1H de BzH-5 ou BzH-6), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.99 (1H, m, BzH-5 ou BzH-6), 6.89 (ddd, J 11.0, 8.5, 2.5 Hz, BzH-3), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH- 4), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.20 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.07 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, d, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.86 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.75-1.58 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); m/z: 572 [M+H]+.
[00368] Composto 272: 5-(4-(4-fluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.91 (1H, s, 1 x NH ou ArH), 8.68 (1H, m, 1 x NH ou ArH), 8.42-8.33 (3H, m, NH, 2 x ArH ou 3 x ArH), 8.01-7.95 (3H, m, NH, 2 x ArH ou 3 x ArH), 7.20-7.08 (5H, m, NH, 4 x ArH ou 5 x ArH), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2 x ArH), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.49 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.26 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.14 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.84 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 543 [M+H]+.
[00369] Composto 273: 5-(4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.90 (1H, s, NH ou 1 x ArH), 8.68 (1H, m, 1 x ArH), 8.41-8.33 (3H, NH, 2 x ArH ou 3 x ArH), 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x ArH), 7.11-7.08 (4H, m, NH, 3 x ArH ou 4 x ArH), 7.02-6.95 (3H, NH, 2 x ArH ou 3 x ArH), 6.89-6.85 (2H, m, 2 x ArH), 4.54 (1H, m, PhOpipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.39 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.86 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5); m/z: 531 [M+H]+.
[00370] Composto 274: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-metoxifenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, s, pyH-6), 8.23 e 8.11 (1H, 2m, pyH-3), 7.87 (2H, m, NH, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.92-6.73 (4H, m, 4H de C6H4OCH3), 4.24 (2H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, PhOpipH-3), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.43 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.29 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5), 1.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-4, H-5), 1.65 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de PhOpipH-4, H-5); m/z: 555 [M+H]+.
[00371] Composto 275: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-metoxifenil)piperidin-4-ilamino)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 7.68 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.47 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.93 (3H, m, 2H de C6H4OCH3, pyH-4), 6.84 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.03-3.97 (2H, m, 2 x pipH-4), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.49 (4H, m, 2 x 2H de pipH-2, H-6), 2.83 (4H, m, 2 x 2H de pipH-2, H-6), 2.28-2.15 (4H, m, 2 x 2H de pipH-3, H-5), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [M+H]+.
[00372] Composto 276: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-fluorofenil)piperidin-4-ilamino)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.17 (1H, d, J 3.0 Hz, pyH-6), 8.02 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.73 (1H, d, J 8.5 Hz, CONH), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.22 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, pyH-4), 6.89 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.56 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.79 (2H, m, 2H de Phpip), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.44 (1H, m, PhpipH-4), 3.04 (2H, m, 2H de Phpip), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (4H, m, 2H de Phpip, 2H de pipH-2, H-6), 1.99 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.76- 1.47 (4H,,m 2H de pipH-3, H-5, 2H de Phpip); m/z: 513 [M+H]+.
[00373] Composto 277: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(3-metoxifenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3 @ 50°C) δ 8.58 (1H, s, pyH-6), 8.12 (1H, br s, pyH-3), 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.83 (1H, m, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.12 (1H, t, J 7.5 Hz, 1H de C6H4OCH3), 6.49 (1H, d, J 8.5 Hz, 1H de C6H4OCH3), 6.40 (2H, m, 2H de C6H4OCH3), 4.32 (1H, m, PhOpipH-3), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.76 (3H, s, OCH3), 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.37 (2H, m, PhOpipH-6), 2.80 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de PhOpipH-2), 2.25 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.98 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5), 1.71- 1.59 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5); m/z: 554 [M+H]+.
[00374] Composto 278: (R)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-fluorofenoxi)pirrolidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3 @ 50°C) δ 8.72 (1H, br s, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3 ou H-4), 7.98 (1H, br s, NH), 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3 ou H-4), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.98 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.90-6.78 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.92 (1H, m, pirrolidinaH-3), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.98-3.85 (2H, m, 1H de pirrolidinaH-2, 1H de pirrolidinaH-5), 3.78- 3.50 (2H, m, 1H de pirrolidinaH-2, 1H de pirrolidinaH-5), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.25 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, m, pirrolidinaH-4), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 528 [M+H]+.
[00375] Composto 279: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-((trans)- 4-(4-cianofenoxi)-3-fluoropiperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.62 (1H, m, pyH-6), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (2H, m, NH, pyH-4), 7.63 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 4.75 (1H, m, PhOpipH-4), 4.75-4.03 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-3, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.78 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-3, H-6), 3.68-3.37 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-3, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-6); m/z: 567 [M+H]+.
[00376] Composto 280: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5- ((1R,3r,5S)-3-(4-cianofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.69 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.97 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 4.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6), 4.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6), 4.13 (1H,,m 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6), 4.01 (1H, m pipH-4), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.17 (4H, m, 4H de PhOpip), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.86 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de PhOpip), 1.68 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpip); m/z: 575 [M+H]+.
[00377] Composto 281: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3,4-difluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94-7.84 (3H, NH, pyH-4, BzH-5 ou H-6), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.99 (1H, m, BzH-5 ou H-6), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 9.0, 2.0 Hz, BzH-2), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.20 (1H,,m 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, 11.5, 10.0 Hz, pipH-2, H-6), 2.12-1.82 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.78-1.59 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); m/z: 572 [M+H]+.
[00378] Composto 282: N-(1-(4-cianobenzil)piperidm-4-il)-5-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.98 (1H, td, J 9.0, 5.5 Hz, PhH-5), 6.87 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 3.0 Hz, PhH-2), 6.80 (1H, m, PhH-6), 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.96 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 560 [M+H]+.
[00379] Composto 283: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4- (piridin-3-iloxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, m, pyH-6), 8.33 (1H, m, OpyH-2), 8.26-8.23 (2H, m, pyH-3, 1H de OpyH), 7.92 (1H, d, J 9.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.23 (2H, m, 2H de OpyH), 4.66 (1H,,m pyOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de pyOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de pyOpipH-2, H-6), 3.40 (1H, m, 1H de pyOpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.88 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de pyOpipH-3, H-5), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [M+H]+.
[00380] Composto 284: 4-(1-(6-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilcarbamoíl)nicotinoíl)piperidin-4-iloxi)benzoato de etila. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.99 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CO2EO, 7.92 (1H, d, J 9.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH- 4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CO2Et), 4.72 (1H, m, PhOpipH-4), 4.34 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2CH3), 4.02-3.87 (3H, m, pipH-4, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.55 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 10.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.03-1.88 (6H, m, pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.37 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2CH3); m/z: 597 [M+H]+.
[00381] Composto 285: 5-(4-(4-cianobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.58 (1H, m, pyH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.90 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.25 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.80 (5H, m, 2H de piz, OCH3), 3.59 (2H, s, 1 x CH2Ar), 3.52 (2H, s, 1 x CH2Ar), 3.41 (2H, m, 2H de piz), 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.54 (2H, m, 2H de piz), 2.41 (2H, m, 2H de piz), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 553 [M+H]+.
[00382] Composto 286: 5-(4-(4-ciano-2-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-6), 8.02 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3), 7.73 (1H, d, 8.5 Hz, CONH), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.26-7.21 (2H, m, pyH-4, CoH3(OCH3)CNH-5), 7.11 (1H, d, J 1.5 Hz, C6H3(OCH3)CNH-3), 6.95 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H3(OCH3)CNH-6), 4.60 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.69-3.61 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, CH2C6H4CN), 3.30 (2H, m, 2H de PhOpipH- 2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.26 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.96 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H- 5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 552 [M+H]+.
[00383] Composto 287: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.92 (1H, m, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.17 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH- 3, H-5), 1.83 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H- 5); m/z: 577 [M+H]+.
[00384] Composto 288: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.54 (1H, m, pyH-6), 8.17 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.87 (1H, m, NH), 7.82 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.10 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.82 (2H, d, J 6.5 Hz, C6H3F2H-2 e H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.60 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.47 (1H, m, BzpipH-4), 3.44 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.11 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.17 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.76 (4H, m, 4H de BzpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -104.4, -110.5; m/z: 565 [M+H]+.
[00385] Composto 289: 5-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.91 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 9.69 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.87 (2H, d, J 8.0 Hz, C6H3F2H-2, H- 6), 6.68 (1H, m, C6H3F2H-4), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H- 6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.031.1.83 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -110.5; m/z: 560 [M+H]+.
[00386] Composto 290: 3-(2-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilcarbamoíl)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)piridin-3-il)propilcarbamato de tert-butila. 1H nmr (CDCl3) δ 8.42 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.03 (1H, d, J 8.5 Hz, PyCONH), 7.61 (3H, m, pyH-4, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.27 (2H, dd, J 8.6, 6.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.01 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 5.02 (1H, m, NHCO2), 3.93 (1H, m, pipH-4), 3.79 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN ou CH2C6H4F), 3.50 (2H, s, CH2C6H4CN ou CH2C6H4F), 3.40 (2H, m, 2H de piz), 3.17 (4H, m, PyCH2CH2CH2NH), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de piz), 2.53 (2H, m, 2H de piz), 2.21 (2H, t, J 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.84 (2H, m, PyCH2CH2CH2NH), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.43 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 699 [M+H]+.
[00387] Composto 291: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-(5,21-dioxo-25-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-8,11,14,17-tetraoxa-4,20-diazapentacosil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida (na forma de seu sal trifluoroacetato). m/z: 1072 [M+H]+.
[00388] Composto 292: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-((S)- 3-(4-fluorofenoxi)pirrolidino-1-carbonil)picolinamida. m/z: 539 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 539.2314, C29H29F3N4O3 requer [M+H]+ 539.2265).
[00389] Composto 293: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4- (p-toliloxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.09 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CH3), 6.88 (2H, d, J 6.5 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.82 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CH3), 6.80 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.56 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.29 (3H, s, ArCH3), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H- 5); m/z: 550 [M+H]+.
[00390] Composto 294: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, m, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CF3), 6.98 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CF3), 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 603 [M+H]+.
[00391] Composto 295: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, m, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 6.98 (2H, t, J 8.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.89-6.84 (4H, m, 2H de C6H4F, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, br t, J 8.5 Hz, C6H3F2H-4), 4.52 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.85 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [M+H]+.
[00392] Composto 296: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-metoxifenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 6.90-6.82 (6H, m, C6H4OCH3, C6H3F2H-2, H-6), 6.69 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.50 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.83 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 565 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 565.2657, C31H34F2N4O4 requer [M+H]+ 565.2621).
[00393] Composto 297: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(3,4-difluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.07 (1H, q, J 9.5 Hz, 1H de COC6H3F2), 6.91 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.78-6.17 (2H, m, 2H de COC6H3F2), 6.62 (1H, m, C6H3F2H-4), 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.61 (3H, m, CH2C6H3F2, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.95 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.33 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08-1.76 (8H, m, pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -75.8, -134.9, -146.9; m/z: 571 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 571.2402, C30H30F4N4O3 requer [M+H]+ 571.2327).
[00394] Composto 298: 5-(4-(3,4-difluorobenzoíl)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.96 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.93-7.85 (2H, m, pyH-4, COC6H3F2H-5 ou H-6), 6.99 (1H, td, J 7.5, 2.0 Hz, COC6H3F2H-5 ou H-6), 6.91-6.85 (3H, m, COC6H3F2H-2, CH2C6H3F2H-2, H-6), 6.72 (1H, br t, J 9.0 Hz, CH2C6H3F2H-4), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.61 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.21 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.07 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 2.95 (2H, m, 2H de pipH-2, H- 6), 2.33 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.04 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.74 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -75.8, -101.2, -106.5; m/z: 583 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 583.2365, C32H34F2N4O4 requer [M+H]+ 583.2327).
[00395] Composto 299: N-((cis)-4-(3,5-difluorofenoxi)ciclohexil)-5- (4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 8.00 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 6.98 (2H, dd, J 9.0, 8.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, dd, J 9.5, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.45-6.35 (3H, m, C6H3F2), 4.52 (1H, m, 1H de cyHexH-1 ou cyHexH-4 ou PhOpipH-4), 4.46 (1H, m, 1H de cyHexH-1 ou cyHexH-4 ou PhOpipH-4), 4.09 (1H, m, 1H de cyHexH-1 ou cyHexH-4 ou PhOpipH-4), 3.89 (2H,,m 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 3.36 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 2.08-1.75 (12H, m, cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 e PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ - 109.4, -122.5; m/z: 525 [M+H]+.
[00396] Composto 300: N-((cis)-4-(3,5-difluorofenoxi)ciclohexil)-5- (4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 8.00 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.45-6.35 (3H, m, C6H3F2), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.46 (1H, m, cyHexH-1 ou H-4), 4.09 (1H, m, cyHexH-1 ou H-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.16 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.082.03 (3H, m, 3H de cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 e BzpipH-3, H-5), 1.89-1.71 (9H, m, 9H de cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 e BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -109.4; m/z: 578 [M+H]+.
[00397] Composto 301: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J 3.0 Hz, pyH-6), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.78 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.55 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 7.50 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.23 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, pyH-4), 6.98 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 4.62 (1H, heptet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.78 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.59 (2H, ddd, J 12.5, 8.5, 4.0 Hz, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.34 (2H, ddd, J 12.5, 7.0, 3.5 Hz, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.00 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.43 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.92 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5), 1.77 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -61.6; m/z: 564 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 564.2539, C31H32F3N5O2 requer [M+H]+ 564.2581).
[00398] Composto 302: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidin-1-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.17 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-6), 7.99 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3), 7.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.79 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.66 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.52 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.22 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, pyH-4), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.07 (1H, m, pipH-4), 3.94- 3.81 (7H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, OCH3, CH2C6H4CN), 3.45 (1H, m, BzpipH-4), 3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6 ou 2H de pipH-2, H-6), 3.05 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6 ou 2H de pipH-2, H-6), 2.52 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.10 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.97 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1. 91 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 538 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 538.2831, C32H35N5O3 requer [M+H]+ 538.2813).
[00399] Composto 303: 5-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)ciclohexil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, m, pyH-6), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCN), 7.00- 6.94 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.42 (1H, m, cHexH-1), 4.09 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.06-2.00 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.87-1.75 (8H, 2H de PhOpipH-3, H-5, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F nmr (CDCl3) δ -123.5; m/z: 553 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 543.2429, C31H31FN4O4 requer [M+H]+ 543.2402).
[00400] Composto 304: 5-(4-(4-fluorobenzoíl)piperidmo-1-carboml)-N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)ciclohexil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.01 (1H, m, NH), 7.99 (2H, m, 2H de COC6H4F), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.16 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4F), 6.97 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4F), 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de OC6H4F), 4,66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.42 (1H, m, cHexH-1), 4.09 (1H, m, cHexH-4), 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 2.04 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 1.88-1.75 (10H, m, BzpipH-3, H-5, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F nmr (CDCl3) δ - 104.4, -123.6; m/z: 548 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 548.2418, C31H31F2N3O4 requer [M+H]+ 548.2356).
[00401] Composto 305: N-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-5-(4-(4- metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.62 (1H, m, pyH-6), 8.40 (1H, t, J 6.0 Hz, NH), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.90 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, pyH-4), 7.00-6.91 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F), 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.12 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2OC6H4F), 3.88 (2H, q, J 5.5 Hz, NHCH2), 3.74 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, pentet, J 7.0 Hz, BzpipH-4), 3.15 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.01 (1H,,m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.89-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -123.6; m/z: 506 [M+H]+.
[00402] Composto 306: 5-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(2-(4-fluorofenoxi)etil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.62 (1H, m, pyH-6), 3.39 (1H, t, J 6.0 Hz, NH), 8.26 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.90 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.00-6.95 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.13 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2OC6H4F), 3.89 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, NHCH2), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.94 (4H, m, PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -123.4; m/z: 489 [M+H]+.
[00403] Composto 307: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-fluorobenziloxi)azetidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.76 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.30 (2H, dd, J 8.5, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.05 (2H, t, 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.46 (2H, m, OCH2C6H4F), 4.44 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.38 (1H, d AB sistema, J 6.0 Hz, 1H de AzH-2, H-4), 4.21 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.13 (1H,,m 1H de AzH-2, H-6), 4.01 (1H,,m pipH-4), 3.56 (2H, s, NCH2C6H4CN), 3.48 (1H, d, J 5.5 Hz, AzH-3), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -113.6; m/z: 528 [M+H]+.
[00404] Composto 308: N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(3-(4-fluorobenziloxi)azetidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.70 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz, pyH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, pyH-3, 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.24 (2H, dd, J 8.5, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.98 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.81 (2H, m, C6H3F2H-2, H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.5 Hz, C6H3F2H-4), 4.40 (2H, m, 2H de AzH-2, H-4 ou CH2C6H4F), 4.37 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4 ou 1H de CH2C6H4F), 4.31 (1H, d AB sistema, J 6.0 Hz, 1H de AzH-2, H-4 ou 1H de CH2C6H4F), 4.15 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.05 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.44 (2H, s, CH2C6H3F2), 2.98 (1H, m, AzH-3), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, pipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ - 110.5, -113.6; m/z: 539 [M+H]+.
[00405] Composto 309: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. O Composto 309 foi sintetizado do modo seguinte:
Acoplamento da benzoílpiperidina
Figure img0231
[00406] A uma mistura de cloridrato de 4-(4-metoxibenzoil)piperidina (2,00 g, 7,82 mmol, 1,0 eq) e ácido 5-(metoxicarbonil)piridino-2-carboxílico (1,42 g, 7,82 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (55 mL) foi adicionado trietilamina (2,72 mL, 19,55 mmol, 2,5 eq), seguido de HATU (2,97 g, 7,82 mmol, 1,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (250 mL) e água-NaHCO3 (1:1, 200 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (150 mL), água (150 mL) e solução salina (150 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna (sílica, 4-5% MeOH-CH2Cl2) proveu o produto acoplado (2,39 g, 80%) na forma de uma espuma branca; 1H nmr (CDCl3) δ 9.08 (1H, m, pyH-6), 8.29 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.84 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 6.84 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.60 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, 1 x OCH3), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.77 (3H, s, 1 x OCH3), 3.46 (1H, m, BzpipH-4), 3.19 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.95-1.90 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.83-1.79 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 13C nmr (CDCl3) δ 199.9, 166.6, 165.0, 163.5, 157.7, 149.6, 138.1, 130.5, 128.5, 126.3, 123.1, 113.9, 55.4, 52.5, 46.6, 42.6, 41.8, 28.8, 28.4; m/z: 383 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 383.1515, C21H22N2O5 requer [M+H]+ 383.1602).
Hidrólise do éster de metila
Figure img0232
[00407] A uma solução do éster de metila de piridina (2,39 g, 6,26 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano-metanol (2:1, 50 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio monohidratado (0,79 g, 18,77 mmol, 3,0 eq em 10 mL de água). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos antes de ser neutralizada com HCl (aproximadamente 2,4 mL de uma solução 6 M). A reação foi concentrada até à secura, provendo o ácido carboxílico bruto (3,08 g) na forma de um sólido branco, que foi usado sem purificação; 1H nmr (D6-DMSO) δ 8.97 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.98 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.51 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, pyH-3), 7.04 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.50 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.83 (3H, s, 1 x OCH3), 3.76-3.62 (2H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, BzpipH-4), 3.20 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.00 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.86 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.68 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.54 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); m/z: 369 [M+H]+.
Acoplamento da benzilaminopiperidina
Figure img0233
[00408] A uma suspensão do ácido piridino carboxílico bruto (3,08 g, 6,26 mmol, 1,0 eq) e dicloridrato de 1-(4-cianobenzil)-4-aminopiperidina (1,80 g, 6,26 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (50 mL) foi adicionado trietilamina (3,05 mL, 21,91 mmol, 3,5 eq). Adicionou-se HATU (2,38 g, 6,26 mmol, 1,0 eq), formando uma solução amarela que foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi submetida a partição entre EtOAc (200 mL) e água-NaHCO3 (1:1, 200 mL). Os orgânicos foram lavados com solução salina (150 mL), água (150 mL) e solução salina (150 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. MPLC (2→5% MeOH-CH2Cl2) proveu o Composto 309 (2,93 g, 83% em duas etapas) na forma de um sólido branco; 1H nmr (CDCl3) δ 8.84 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.88 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.56 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.38 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.24 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.87 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.50 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.47 (1H, m, BzpipH-4), 3.19 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H- 6), 3.04 (1H, ddd, J 11.5, 10.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.77 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.97 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.85-1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.56 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6); 13C nmr (CDCl3) δ 200.0, 167.0, 164.6, 163.7, 155.9, 147.4, 144.6, 135.9, 132.1, 130.9, 130.6, 129.3, 128.5, 122.8, 119.0, 114.0, 110.8, 62.4, 55.5, 52.5, 47.4, 46.7, 42.6, 42.0, 32.0, 28.8, 28.5; m/z: 566 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 566.2749, C33H35N5O4 requer [M+H]+ 566.2762).
[00409] Composto 310: (N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.58 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.87 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.67 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 6.52 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.92 (1H, m, 1H, BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.48 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -110.5; m/z: 578 [M+H]+.
[00410] Composto 311: N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.00-6.94 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F), 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.42 (1H, m, cHexH-1), 4.09 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.16 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.07-2.02 (3H, m, 3H de cHexH-2, H-4, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.901.75 (9H, m, 9H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -123.6; m/z: 560 [M+H]+.
[00411] Composto 312: N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)ciclohexil)-5-(4-(4-fluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.01-6.94 (4H, m, 2 x 2H de C6H4F), 6.89-6.84 (4H, m, 2 x 2H de C6H4F), 4.52 (1H, m, cHexH-1 ou PhOpipH-4), 4.42 (1H, m, cHexH-1 ou PhOpipH-4), 4.09 (1H, m, cHexH-4)), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.06-1.75 (12H, m, PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F nmr (CDCl3) δ -122.5, -123.5; m/z: 536 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 536.2416, C30H31F2N3O4 requer [M+H]+ 536.2356).
[00412] Composto 313: 5-(3-(4-cianofenoxi)azetidino-1-carbonil)-N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.74 (1H, m, pyH-6), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.03 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.86 (1H, m, NH), 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.82 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.75 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 5.02 (1H, m, AzH-3), 4.61 (2H, dd, J 10.5, 6.0 Hz, 2H de AzH-2, H-4), 4.27 (2H, m, 2H de AzH-2, H-4), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.42 (2H, s, CH2C6H3F2), 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.58 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ; m/z: 533 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 532.2160, C29H27F2N5O3 requer [M+H]+ 532.2155).
[00413] Composto 314: 5-(3-(4-crianofenil)-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazino-7-carboml)-N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidm-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.71 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-6), 8.30 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 8.00 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 5.07 (2H, br s, 2H de triazolopyrazine), 4.27 (2H, br s, 2H de triazolopyrazine), 4.14 (2H, m, 2H de triazolopyrazine), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -110.5; m/z: 583 [M+H]+.
[00414] Composto 315: N-((1s,4s)-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.61 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.57 (2H, d, J 2H de C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.43 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.62 (1H, m, cHexH-1), 4.12 (1H, m, cHexH-4), 3.93 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.11 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 2.04-1.73 (10H, m, 2H de cHexH-2, H-6, cHexH-3, H-5, BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -61.6, -114.9; m/z: 568 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 567.2632, C33H34N4O5 requer [M+H]+ 567.2602).
[00415] Composto 316: N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)cridohexil)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.93 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.65 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.00-6.94 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.29 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.44 (1H, m, cHexH-1), 4.11 (1H, m, cHexH-4), 3.95 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.26 (1H, ddd, J 10.5, 10.0, 3.5 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (ddd, J 11.5, 10.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.09-1.73 (12H, m, BzpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F nmr (CDCl3) δ -123.4; m/z: 560 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 560.2511, C32H34FN3O5 requer [M+H]+ 560.2555).
[00416] Composto 317: N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.30-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.02-6.94 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F), 6.32 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.93 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.47 (2H, s, CH2C6H4F), 3.25 (1H, d, J 11.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.68-1.54 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -115.9; m/z: 560 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 559.2708, C32H35FN4O4 requer [M+H]+ 538.2715).
[00417] Composto 318: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4OCH3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3), 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4OCH3), 6.30 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.93 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, 1 x OCH3), 3.80 (3H, s, 1 x OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.45 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, ddd, J 12.0, 10.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 571 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 571.2895, C33H38N4O5 requer [M+H]+ 571.2915).
[00418] Composto 319: 6-(4-(4-ctianofenoxi)piperidino-1-carboml)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4CN), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4CN), 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4CN), 6.43 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.93 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 554 [M+H]+.
[00419] Composto 320: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.96 (1H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.90 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.16 (1H, m, NH), 4.63 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (2H, s, CH2C6H4F), 3.48 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.02-1.92 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 543 [M+H]+.
[00420] Composto 321: N-((cis)-4-(4-cianofenoxi)cidohexil)-6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carboml)nicotmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.93 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.56 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.57 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, pentet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4), 4.61 (1H, m, cHexH-1), 4.10 (1H, m, cHexH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.11-2.04 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.98-1.73 (9H, m, 9H de PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6); m/z: 550 [M+H]+.
[00421] Composto 322: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)mcotmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.84 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.90 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.80 (2H, m, C6H3F2H-2, H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 6.21 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.64 (1H, heptet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4), 3.96 (1H, m, pipH-4), 3.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, ddd, J 13.0, 9.0, 3.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.47 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.42 (2H, s, CH2C6H3F2), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.13 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00-1.95 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.81 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.56 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -110.5; m/z: 560 [M+H]+.
[00422] Composto 323: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 1 x C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.94 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.70 (1H, pentet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 549 [M+H]+.
[00423] Composto 324: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-((cis)-4-(4-fluorofenoxi)ciclohexil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.94 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.67 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.97 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.85 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.28 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.44 (1H, br s, cHexH-1), 4.11 (1H, m, cHexH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.09-1.98 (5H, m, 5H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, -5), 1.90-1.73 (7H, m, 7H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -123.3; m/z: 543 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 543.2511, C31H31FN4O4 requer [M+H]+ 543.2402).
[00424] Composto 325: N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.57 (1H, s, NH), 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.32 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.11-7.06 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F), 6.97-6.93 (3H, m, 2H de C6H4F, N, O-pyH-3), 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.81 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.11 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -118.6; m/z: 555 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 555.2267, C31H27FN4O5 requer [M+H]+ 555.2039).
[00425] Composto 326: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carboml)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.42 (1H, s, NH), 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.42 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.33 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.08 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F), 6.97-6.94 (3H, m, 2H de C6H4F, N, O-pyH-3), 4.71 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, 6), 3.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.07-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -118.3; m/z: 538 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 538.1985, C30H24FN5O4 requer [M+H]+ 538.1885).
[00426] Composto 327: 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.30-7.21 (4H, m, 2H de C6H4F, 2H de C6H4OCH3), 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.34 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.80 (5H, m, 2H de piz, OCH3), 3.52 (2H, m, 2H de piz), 3.50 (2H, s, CH2C6H4F ou CH2C6H4OCH3), 3.49 (2H, s, CH2C6H4F ou CH2C6H4OCH3), 2.89 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.54 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.41 (2H, m,t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.19 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -115.5; m/z: 546 [M+H]+.
[00427] Composto 328: 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)nicotmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, m, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.36-7.25 (4H, m, 2 x 2H de C6H4F), 7.06-6.97 (4H, m, 2 x 2H de C6H4.F), 6.60 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.80 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.63 (2H, s, 1 x CH2C6H4F), 3.51 (4H, m, 2H de piz, 1 x CH2C6H4F), 2.99 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.54 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.41 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.33 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.75 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ - 114.5, -115.4; m/z: 534 [M+H]+.
[00428] Composto 329: 5-(4-(3,4-difluorobenzoíl)piperidmo-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.52 (1H, m, pyH-6), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.84 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 7.79 (2H, m, pyH-4, 1H de C6H3F2), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.93 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.85 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.79 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.57 (1H, m, BzpipH-4), 3.93 (1H, m, pipH-4), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.34 (1H, m, BzpipH-4), 3.06 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.13 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.97-1.80 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.75-1.52 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.2, -106.6; m/z: 577 [M+H]+.
[00429] Composto 330: 5-(4-(3,4-difluorobenzoíl)piperidmo-1- carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.77 (1H, m, 1 x ArH), 8.51 (1H, d, J 2.5 Hz, 1 x ArH), 8.45 (2H, dd, J 5.0, 3.5 Hz, 2 x ArH), 8.42 (1H, s, 1 x ArH), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x ArH), 7.99 (1H, m, 1 x ArH), 7.22-7.18 (4H, m, 4 x ArH), 7.15-6.56 (3H, m, 3 x ArH), 4.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.33-3.22 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.07- 2.02 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.86 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.1, -106.5, -118.6; m/z: 561 [M+H]+.
[00430] Composto 331: 5-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92-7.84 (3H, m, NH, pyH-4, 1H de C6H3F2), 7.24 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.00 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.88 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H,,m pipH-4), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.74 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, dd, J 11.0, 8.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.99 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.76- 1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.3, -11.6.5; m/z: 577 [M+H]+.
[00431] Composto 332: N-((cis)-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4CN), 7.28 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.00 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.19 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.62 (1H, m, cHexH-1), 4.12 (1H, m, cHexH-4), 3.82 (2H, m, 2H de piz), 3.51 (4H, m, 2H de piz, CH2C6H4F), 2.55 (2H, m, 2H de piz), 2.42 (2H, m, 2H de piz), 2.10 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 1.94 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6 ou 2H de cHexH-3, H-5), 1.84-1.71 (4H, 2H de cHexH-3, H-5, 2H de cHexH-2, H-6 ou cHexH-3, H-5),; 19F nmr (CDCl3) δ -115.5; m/z: 542 [M+H]+.
[00432] Composto 333: 4-(6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1- carbonil)nicotinamido)piperidino-1-carboxilato de tert-butila. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.51 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.21 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 4.68 (1H, m, PhOpipH-4), 4.09 (3H, m, 3H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6), 3.94-3.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6), 3.07-3.62 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6), 2.85 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.80 (8H, m, PhOpipH-3, H-5, pipH-3, H-5), 1.45 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 534 [M+H]+, 478 [M+H-C4H8]+.
[00433] Composto 334: 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridm-3-il)nicotmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.56 (1H, s, NH), 8.83 (1H, d, J 2.0 Hz, N,O-pyH-6), 8.38 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-6), 8.27 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, pyH-4), 8.00 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, N, O-pyH-4), 7.31 (1H, d, J 8.0 Hz, N,O-pyH-3), 7.20 (2H, m, 2H de 1 x C6H4F), 7.03 (4H, m, 4H de 1 x C6H4F), 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4F), 6.88 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3), 3.76 (2H, m, 2H de piz), 3.44 (2H, s, CH2C6H4F), 3.36 (2H, m, 2H de piz), 2.47 (2H, m, 2H de piz), 2.33 (2H, m, 2H de piz); 19F nmr (CDCl3) δ -115.3, -118.5; m/z: 530 [M+H]+.
[00434] Composto 335: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carboml)-N-(piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (3H, m, 2H de C6H4CN, NH), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.68 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.07 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.47 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.12 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.74 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.81 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5), 1.48 (2H, m, 2H de pipH-3, H- 5); m/z: 434 [M+H]+.
[00435] Composto 336: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(pirrolidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.95 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.19 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.72 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.08 (1H, m, pipJ-4), 3.93-3.86 (2H, m, 2h de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (2H, s, CH2C6H4N), 3.50 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 3.28 (4H, m, pirrolidinaH-2, H-5), 3.09 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.35 (6H, m, 2H de pipH-2, H-6, pirrolidinaH-3, H-4), 2.08-1.86 (8H, m, pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); m/z: 594 [M+H]+.
[00436] Composto 337: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-morfolinobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, m, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.69 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4N), 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 6.29 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.87, 3.85 (4H, d AB sistema, J 5.0 Hz, 2 x morfolinaH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (3H, m, CH2C6H4N, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.17, 3.15 (4H, d AB sistema, J 4.5 Hz, 2 x morfolinaH-3, H-5), 2.96 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 12.0, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.81-1.69 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); m/z: 610 [M+H]+.
[00437] Composto 338: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.69 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.22 (1H, m, NH), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.94-3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.50 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 2.93 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.25 (2H, dd, J 11.5, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H- 6),2.05 (4H, m, pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.84-1.67 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9; m/z: 609 [M+H]+.
[00438] Composto 339: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.63 (1H, m, pyH-6), 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, m, NH), 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CF3), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CF3), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CF3), 6.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4CF3), 4.00 (3H, m, pipH-4, 2H de piz), 3.57 (4H, m, CH2C6H4CN, 2H de piz), 3.31 (4H, m, 4H de piz), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -61.6; m/z: 577 [M+H]+.
[00439] Composto 340: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-cianofenil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.63 (1H, m, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.90 (2H, m, NH, pyH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.52 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.87 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 4.03-3.90 (3H, m, pipH-4, 2H de piz), 3.60 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.36 (4H, m, 4H de piz), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 534 [M+H]+.
[00440] Composto 341: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-fluorofenil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.63 (1H, m, pyH-6), 8.26 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.99 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.89 (2H, m, 2H de C6H4F), 3.99 (3H, m, pipH-4, 2H de piz), 3.57 (3H, m, CH2C6H4CN, 2H de piz), 3.18 (2H, m, 2H de piz), 3.07 (2H, m, 2H de piz), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, mdd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -122.6; m/z: 527 [M+H]+.
[00441] Composto 342: 5-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1- carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.90 (1H, s, NH), 8.67 (1H, m, 1 x pyH-6), 8.41 (1H, d, J 2.0 Hz, 1 x pyH-6), 8.36-8.33 (2H, m, 2 x pyH), 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x pyH-4), 7.89 (1H, m, 1H de C6H3F2), 7.13-7.08 (4H, m, 4H de C6H4F), 7.00 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.97 (1H, d, J 9.0 Hz, 1 x pyH-3), 6.90 (1H, ddd, J 11.5, 9.0, 2.5 Hz, 1H de C6H3F2), 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.43 (1H, m, BzpipH-4), 3.19 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.12 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.90 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.78 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.1, -116.5, -118.6; m/z: 562 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 561.1844, C32H35N5O3 requer [M+H]+ 561.1744).
[00442] Composto 343: 6-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.79 (1H, s, NH), 8.92 (1H, m, pyH-6), 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.34 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.08 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.36 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.11-7.01 (4H, m, C6H4F), 6.99-6.92 (2H, m, N, O-pyH-3, 1H de C6H3F2), 6.90-6.76 (2H, m, 2H de C6H3F2), 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.98 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.93-1.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -117.4, -118.5, -127.3; m/z: 549 [M+H]+.
[00443] Composto 344: 6-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.21 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.57 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.25 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.97 (1H, td, J 9.0, 5.5 Hz, 1H de C6H3F2), 6.89-6.75 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H3F2), 4.45 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, 1H de pipH-4), 3.92-3.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.44-3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.97 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.27 (2H, dd, J 11.5, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.72 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -117.7, -127.3; m/z: 565 [M+H]+.
[00444] Composto 345: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.65 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.98 (1H, dt, J 5.0, 9.0 Hz, 1H de C6H3F2H-5 ou H-6), 6.86 (1H, m, 1H de C6H3F2H-3), 6.79 (1H, m, 1H de C6H3F2H-5 ou H-6), 6.24 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.87 (2H, m, 2Hof PhOpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ - 117.6, -127.3; m/z: 560 [M+H]+.
[00445] Composto 346: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(2,4-difluorobenzofl)piperidmo-1-carboml)mcotmamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, m, pyH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, 1H de C6H3F2), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.58 (1H, m, pyH-3), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.99 (1H, ddd, J 9.5, 9.0, 2.5 Hz, 1H de C6H3F2), 6.89 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.50 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (3H, s, CH2C6H4CN), 3.40 (1H, m, BzpipH-4), 3.21 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, ddd, J 11.5, 10.5, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.08-2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.89-1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.5, -106.5; m/z: 572 [M+H]+.
[00446] Composto 347: 6-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.86 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, 1H de C6H3F2), 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.98 (1H, m, 1H de C6H3F2), 6.92-6.84 (3H, m, 2H de C6H4OCH3, 1H de C6H3F2), 6.39 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.39 (1H, m, BzpipH- 4) , 3.21 (1H, ddd, J 10.5, 9.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.89-1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.6, -106.5; m/z: 577 [M+H]+.
[00447] Composto 348: 6-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1- carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.81 (1H, s, NH), 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.48 (1H, d, J 2.5 Hz, N,O-pyH-6), 8.34 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N,O-pyH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (1H, dt, J 8.5, 6.5 Hz, 1H de C6H3F2), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.10-6.85 (3H, m, N,O-pyH-3, 2H de C6H3F2), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.78-3.73 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.40 (1H, m, BzpipH-4), 3.23-3.07 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H- 5) , 1.90-1.74 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.3, - 106.5, -118.6; m/z: 561 [M+H]+.
Síntese dos Compostos 349 e 350
Acoplamento de 1-tert-Butiloxicarbonil-3-Fluoro-4- aminopiperidina
Figure img0234
[00448] A uma mistura do ácido piridino carboxílico bruto (2,15 g de aproximadamente 66% de pureza, 3,86 mmol, 1,0 eq) e 1-tert-butil-3-fluoro-4-aminopiperidina (0,84 g, 3,86 mmol, 1,0 eq) foi adicionado dimetilformamida (40 mL), seguido de trietilamina (1,31 mL, 9,64 mmol, 2,5 eq). Após a adição de HATU (1,47 g, 3,86 mmol, 1,0 eq), a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas antes de ser efetuada partição entre EtoAc (300 mL) e água-NaHCO3 (1:1, 300 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (250 mL), água (300 mL) e solução salina (250 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. MPLC (0→10% MeOH-CH2Cl2) proveu o material acoplado (1,41 g, 64%) na forma de um óleo amarelo claro; 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.11 (1H, dt, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.56 (1H, d, J 6.0 Hz, NH), 7.50 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.47 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3), 4.31 (2.5H, m, 0.5H de pipH-3, pipH-4, 1H de pipH-2), 4.00 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.84 (1H, m, 1H de pipH-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.23 (1H, m, 1H de pipH-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.90 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.081.92 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.91-1.80 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.47 (9H, s, C(CH3)3); 19F nmr (CDCl3) δ -189.3 (d, J 47.5 Hz); m/z: 569 [M+H]+.
Desproteção do Grupo tert-Butiloxicarbonila
Figure img0235
[00449] A uma solução da tert-butiloxicarbonilpiperidina (1,41 g, 2,48 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (25 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2,5 mL de uma solução 4,0 M em dioxano, 9,93 mmol, 4,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Formou-se um resíduo durante a reação. Adicionou-se Et2O (100 mL), resultando em um precipitado após sonicação, que foi isolado por meio de filtração. O sólido resultante foi seco sob vácuo, provendo o dicloridrato de fluoropiperidina na forma de um sólido laranja claro (1,32 g, quantitativo), que foi usado sem purificação adicional; 1H nmr (D6-DMSO) δ 8.96 (2H, m, CONH, pyH-6), 8.30 (1H, dt, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.62 (1H, dd, J 8.0 Hz, pyH-3), 6.99 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.93, 4.75 (1H, 2m, pipH-3), 4.46 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.32 (1H, m, pipH-4), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, m, BzpipH-4), 3.57-3.50 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.28-3.10 (3H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08-2.94 (2H, m, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de pipH-5), 1.82 (2H, m, 1H de pipH-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.55-1.47 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (D6-DMSO) δ -188.6 (d, J 50.0 Hz); m/z: 469 [M+H]+.
Composto 349
Figure img0236
[00450] A uma suspensão do dicloridrato de fluoropiperidina (0,250 g, 0,462 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,617 mmol, 3,5 eq), formando uma solução límpida. Adicionou-se brometo de 4-cianobenzila (0,100 g, 0,508 mmol, 1,1 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas antes de ser derramada em NaHCO3 (40 mL). Os orgânicos foram extraídos com CH2Cl2 (3 x 40 mL), foram combinados, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. MPLC (3→5% MeOH-CH2Cl2) proveu a cianobenzilpiperidina (0,162 g, 60%) na forma de uma espuma branca; IV (filme) 3313, 2953, 1662, 1622, 1599, 1544, 1448, 1259, 1170, 1027, 971, 912, 848, 731 cm-1; 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.48 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.33 (1H, m, NH), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.70, 4.53 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.09 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6), 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.30-2.17 (3H, m, 1H de pipH-6, 1H de pipH-5, 1H de pipH-2), 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.67 (1H, m, 1H de pipH-5); 13C nmr (CDCl3) δ 199.9, 167.2, 165.3, 163.7, 155.8, 147.5, 143.8, 136.1, 132.2, 130.8, 130.6, 129.2, 128.5, 122.6, 118.8, 114.0, 111.1, 89.5 (90.7, 88.4, d, J 178.5 Hz), 61.7, 56.5 (56.7, 56.3, J 25.0 Hz), 55.5, 52.3 (52.4, 52.1, J 17.5 Hz), 51.7, 46.7, 42.6, 41.9, 29.9 (29.9, 29.8 J 6.5 Hz), 28.6 (28.8, 28.4, J 28.0 Hz); 19F nmr (CDCl3) δ -188.5 (d, J=55 Hz); m/z: 584 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 584.2711, C33H34FN5O4 requer [M+H]+ 584.2668).
Composto 350
Figure img0237
[00451] A uma suspensão do dicloridrato de fluoropiperidina (0,100 g, 0,185 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,112 mL, 0,647 mmol, 3,5 eq), formando uma solução límpida. Adicionou-se brometo de trifluorometoxibenzila (0,035 mL, 0,218 mmol, 1,2 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas antes de ser derramada em NaHCO3 (50 mL). Os orgânicos foram extraídos com CH2Cl2 (3 x 45 mL), foram combinados, secos (Na2SO4), e concentrados sob pressão reduzida. MPLC (0→10% MeOH-CH2Cl2) proveu a trifluorometoxipiperidina (0,076 g, 64%) na forma de uma espuma branca; IV (filme) 3314, 3074, 2953, 1665, 1623, 1600, 1509, 1449, 1260, 1221, 1169, 1028, 971, 732 cm-1; 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.48 (1H, d, J 8.5 H, pyH-3), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.69, 4.52 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58-3.50 (3H, m, CH2C6H4OCF3, BzpipH-4), 3.28-3.08 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2 ou H-6), 2.82 (1H, m, 1H de pipH-2 ou H-6), 2.26-2.14 (3H, m, 1H de pipH-5, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94- 1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.66 (1H, m, 1H de pipH-5); 13C nmr (CDCl3) δ 200.0, 167.2, 165.3, 163.7, 155.8, 148.4, 147.4, 136.7, 136.1, 130.8, 130.0, 128.5, 122.7, 120.9, 114.0, 89.7 (90.9, 88.6 J 178.5 Hz), 61.4, 56.3 (56.5, 56.2 J 25.4 Hz), 55.5, 52.4 (52.5, 52.3 J 18.2 Hz), 51.6, 46.7, 42.6, 41.9, 29.9 (30.0, 29.9 J 6.6 Hz), 28.6 (28.8, 28.4 J 17.7 Hz); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9, -188.4; m/z: 644 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 643.2534, C33H34F4N4O5 requer [M+H]+ 643.2538).
[00452] Composto 349: N-((trans)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.48 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.33 (1H, m, NH), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.70, 4.53 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.09 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6), 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.30-2.17 (3H, m, 1H de pipH-6, 1H de pipH-5, 1H de pipH-2), 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.67 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -188.5; m/z: 584 [M+H]+.
[00453] Composto 350: N-((trans)-3-fluoro-1-(4- (trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.48 (1H, d, J 8.5 H, pyH-3), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.69, 4.52 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58-3.50 (3H, m, CH2C6H4OCF3, BzpipH-4), 3.28-3.08 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2 ou H-6), 2.82 (1H, m, 1H de pipH-2 ou H-6), 2.26-2.14 (3H, m, 1H de pipH-5, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94- 1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.66 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9, -188.4; m/z: 644 [M+H]+.]
[00454] Composto 351: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-cianofenoxi)piperidin-1-il)piridazino-3-carboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, pzH-4 ou H-5), 7.86 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 7.61 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN), 7.02 (1H, d, J 10.0 Hz, pzH-4 ou H-5), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN), 4.72 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (3H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, pipH-4), 3.86-3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (dd, J 11.0, 9.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.13-1.93 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5), 1.61 (1H, m, pipH-5); m/z: 522 [M+H]+.
[00455] Composto 352: N-((trans)-3-fluoro-1-(4-(pirrolidin-1- il)benzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, m, pyH-6), 8.09 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.52 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.13 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.03 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.51 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.65, 4.48 (1H, m, pipH-3), 4.13 (1H, m, pipH-4), 3.87 (4H, m, OCH3, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54-3.47 (3H, m, NCH2C6H4N, BzpipH-4), 3.26 (6H, m, 4H de pirrolidina, 1H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (1H, d, J 11.5 Hz, 1H de pipH-2), 2.19-2.12 (3H, m, 1H de pipH-2, H-5, H-6), 2.08-1.97 (5H, m, 4H de pyrrolodine, 1H de BzpipH-3, H-5), 2.94-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.61 (1H, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -188.4; m/z: 528 [M+H]+.
[00456] Composto 353: N-((trans)-3-fluoro-1-(4- isopropoxibenzil)piperidm-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidmo-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, m, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OiPr), 7.15 (1H, m, NH), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.83 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OiPr), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.67, 4.50 (1H, m, pipH-3), 4.52 (1H, m, OCH(CH3)2), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54, 3.47 (2H, d AB sistema, J 13.0 Hz, CH2C6H4O), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.22 (2H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (1H, d, J 11.0 Hz, 1H de pipH-2), 2.21-2.10 (3H, 1H de pipH-2, H-5, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -188.4; m/z: 617 [M+H]+.
[00457] Composto 354: N-((trans)-1-(4-ciano-3-fluorobenzil)-3- fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, m, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.57 (1H, dd, J 7.5, 6.5 Hz, 1H de C6H3FCN), 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.30 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 7.23 (2H, m, 2H de C6H3FCN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.71, 4.54 (1H, m, pipH-3), 4.17 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.63 (2H, s, CH2C6H3FCN), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.09 (3H, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2, H-6), 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 2.33-2.17 (3H, m, pipH-2, H-3, H-6), 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1. 93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.68 (1H, m, pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -106.6, -188.5; m/z: 602 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 602.2589, C33H33F2N5O4 requer [M+H]+ 602.2813).
[00458] Composto 355: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(oxazol-4-ilmetil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.86 (1H, d, J 1.0 Hz, 1H de oxazol), 7.61-7.26 (3H, m, 2H de C6H4CN, 1H de oxazol), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.18 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.53 (2H, s, CH2oxazol), 3.50 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.96 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.26 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.07-1.99 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 516 [M+H]+.
[00459] Composto 356: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.71 (1H, dd, J 6.5, 2.0 Hz, 1H de tiofeno), 7.58 (3H, m, pyH-3, 2H de C6H4CN), 7.27 (1H, dd, J 6.5, 3.5 Hz, 1H de tiofeno), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.56 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.05-3.91 (3H, m, pipH-4, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.89 (2H, s, CH2tiofeno), 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.97 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.37 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 531 [M+H]+.
[00460] Composto 357: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- (dimetilcarbamoíl)fenoxi)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.92 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 2H de C6H4CN), 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.40 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON(CH3)2), 6.91 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON(CH3)2), 4.66 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.38 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.05 (6H, s, N(CH3)2), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 10.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 595 [M+H]+.
[00461] Composto 358: 5-(4-(4-acetilfenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.25 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.94 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.90 (1H, m, NH), 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4COCH3), 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 4.00-76 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.55 (3H, s, COCH3), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.91 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 566 [M+H]+.
[00462] Composto 359: 5-(4-(4-acetilfenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.89 (1H, s, NH), 8.68 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.41 (1H, 2.5 Hz, N,O-pyH-6), 8.34 (2H, m, pyH-3, N,O-pyH-4), 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.09 (4H, m, C6H4F), 6.95 (3H, m, 2H de C6H4COCH3, N,O-pyH-3), 4.75 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.56 (3H, s, COCH3), 2.04-1.93 (4H, m, PhOpipH-3, H-5); m/z: 555 [M+H]+.
[00463] Composto 360: 5-(4-(4-(dimetilcarbamoíl)fenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, s, NH), 8.69 (1H, m, pyH-6), 8.41 (1H, d, J 3.0 Hz, N,O-pyH-6), 8.35 (2H, m, pyH-3, N,O-pyH-4), 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.40 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON(CH3)2), 7.10 (4H, m, C6H4F), 6.97 (1H, d, J 9.0 Hz, N,O-pyH-3), 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON(CH3)2), 4.68 (1H, m, PhOpipH-4), 3.95 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.89 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.06 (6H, s, N(CH3)2), 2.02 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5; 19F nmr (CDCl3) δ -118.5; m/z: 584 [M+H]+.
[00464] Composto 361: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4- (trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 -il)piridazino-3 -carboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.00 (1H, d, J 9.5 Hz, pyH-4 ou H-5), 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.56 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.01 (2H, d, J 8.5 Hz, pyH-4 ou H-5), 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 4.71 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03-3.94 (3H, m, pipH-4, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.86-3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-1.93 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -61.6; m/z: 565 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 565.2567, C30H31F3N6O2 requer [M+H]+ 565.2533).
[00465] Composto 362: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidin-1-il)piridazino-3-carboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J 9.5 Hz, pyH-4 ou H-5), 7.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.00 (1H, m, pyH-4 ou H-5), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.52 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.58 (1H, m, BzpipH-4), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.28 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03- 1.87 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5)1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -61.6, -114.9; m/z: 539 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 539.2782, C31H34N6O3 requer [M+H]+ 539.2765).
[00466] Composto 363: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-nitrofenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NO2), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.97 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4NO2), 6.44 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.75 (1H, heptet, J 3.0 Hz, PhOpipH- 3), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.51 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-2.00 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.90 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 569 [M+H]+.
[00467] Composto 364: 6-(4-(4-aminofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CD3OD) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.33 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.80 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.70 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.67 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH- 3), 6.84 (4H, s, C6H4NH2), 4.53 (1H, m, PhOpipH-4), 4.15 (2H, s, CH2C6H4NH2), 4.10 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.97 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.77 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.37 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.86 (2H, dd, J 11.5, 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.13 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5 ou pipH-3, H-5), 2.04-1.73 (6H, m, 2H ou 4H de pipH-3, H-5, 2H ou 4H de PhOpipH-3, H-5); m/z: 539 [M+H]+.
[00468] Composto 365: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4-(pirrolidin-1-il)benzoíl)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, C6H4CN), 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.73 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.37 (4H, m, 4H de pirrolidina), 3.21-3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.06-2.00 (7H, m, 4H de pirrolidina, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 605 [M+H]+.
[00469] Composto 366: 6-(4-(4-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, pyH-4), 7.63 (1H, m, pyH- 3), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.39 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc), 7.15 (1H, s, NHAc), 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc), 6.31 (1H, d, J 8.5 Hz, NHCO), 4.56 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.48- 3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 9.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (3H, s, COCH3), 2.08-1.92 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 581 [M+H]+.
[00470] Composto 367: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHMs), 6.90 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4NHMs), 6.31 (1H, d, J 8.5 Hz, NHCO), 4.78 (1H, m, PhOpipH- 4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.46 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.96 (3H, s, SO2CH3), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.94 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.85 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 617 [M+H]+.
[00471] Composto 412: 6-(4-(3-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.35 (2H, m, NHAc, C6H4NHAcH-2), 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.19 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-5), 6.89 (1H, m, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.66 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.29 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.60 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (5H, m, NHCOCH3, 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 587 [M+H]+.
[00472] Composto 413: 6-(4-(3-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, m, pyH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.54 (1H, br s, C6H4NHAcH-2), 7.36 (1H, s, NHAc), 7.29-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.18 (1H, t, J 8.5 Hz, C6H4NHAcH-5), 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.90 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.65 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.58 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.59 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.47 (1H, s, CH2C6H4F), 3.43 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (5H, m, NHCOCH3, 2H de pipH-2, H-6), 2.02-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDQ3) δ -115.8; m/z: 574 [M+H]+.
[00473] Composto 414: 6-(4-(3-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.85 (1H, s, NH), 8.93 (1H, d, J 1.5 Hz, pyH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, N,O-pyH-6), 8.30 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N,O-pyH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4)7.66 (1H, s, NHAc), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.34 (1H, br s, C6H4NHAcH-2), 7.17 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-5), 7.09-7.06 (4H, m, C6H4F), 6.90 (2H, m, C6H4NHAcH-4 ou H-6, N,O-pyH-3), 6.64 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 4.56 (1H, m, PhOpipH-4), 3.93-3.77 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.33 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.13 (3H, s, NHCOCH3), 1.95-1.89 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -118.5; m/z: 570 [M+H]+.
[00474] Composto 415: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- (trifluorometilsulfonil)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.87 (1H, s, pyH-4 ou pyH-6), 8.08 (1H, s, pyH-4 ou pyH-6), 7.93 (2H, d, 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.64 (1H, m, 1 x NH), 4.94 (1H, m, 1 x NH), 7.72 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.05 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.56-3.41 (3H, m, BzpipH-4, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.13 (4H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, CH2CH2CH2NHCO), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.71 (2H, dd, J 7.0, 6.5 Hz, CH2CH2CH2NHCO), 2.20 (2H, dd, J 12.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.89 (2H, m, CH2CH2CH2NHCO), 1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H- 5) , 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); 19F nmr (CDCl3) δ -78.7; m/z: 656 [M+H]+.
[00475] Composto 416: 3-(5-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilcarbamoíl)-2-(4-(4-metoxibenzoil)piperidmo-1-carboml)piridm-3-il)propilcarbamato de tert-butila. 1H nmr (CDCl3) δ 8.87 (1H, s, pyH-4 ou H- 6) , 8.08 (1H, s, pyH-4 ou H-6), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.64 (1H, m, NH), 4.94 (1H, m, NHCOOC(CH3)3), 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.52-3.41 (2H, m, BzpipH-4, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.17-3.08 (4H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, CH2CH2CH2NHCO), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.71 (2H, dd, J 7.0, 6.5 Hz, CH2CH2CH2NHCO), 2.20 (2H, dd, J 12.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H- 6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94-1.82 (3H, m, 1H de BzpipH-3, H-5, CH2CH2CH2NHCO), 1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 724 [M+H]+, 624 [M+H-CO2-C6H4]+.
[00476] Composto 417: N-(1-(4-cianofenil)piperidin-4-il)-6-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.29-7.24 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.85 (1H, m, NH), 4.23 (1H, m, pipH-4), 3.99 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 3.75, 3.73 (2H, 2d, AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.48 (2H, s, CH2C6H4F), 3.46 (2H, m, 2H de piz), 3.07 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.49, 2.48 (2H, 2d AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.38, 2.37 (2H, 2d AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.13 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -115.4; m/z: 527 [M+H]+.
[00477] Composto 418: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianofenil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.09 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 7.54 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.47 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN), 6.79 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.68 (1H, m, PhOpipH-4), 4.25 (1H, m, pipH-4), 3.92-3.81 (4H, m, 2H de pipH-2, H-6, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.46 (1H, m, 1H de PhOpipH- 2, H-6), 3.07 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, m, 2H de pipH- 3, H-5), 2.03-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.85 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 535 [M+H]+.
[00478] Composto 419: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4- (tiofeno-2-carbonil)piperidino-1-carbonil)picolinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, m, pyH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.75 (1H, dd, J 3.5, 1.0 Hz, tiofenoH-3 ou H-5), 7.68 (1H, dd, J 5.0, 1.0 Hz, tiofenoH-3 ou H-5), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.16 (1H, dd, J 5.0, 3.5 Hz, tiofenoH-4), 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.18 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.87 (3H,m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 542 [M+H]+.
[00479] Composto 420: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4SO2CH3), 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4SO2CH3), 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.09 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4SO2CH3), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN ou C6H4SO2CH3), 4.67 (1H, m, PhOpipH-4), 4.26 (1H, m, pipH-4), 3.93 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.45-3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.09 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 3.00 (3H, s, SO2CH3), 2.10 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.98-1.90 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 588 [M+H]+.
[00480] Composto 421: 6-(4-(4-fluorobenzil)piperazino-1-carboml)-N-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.06 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 6.99 (3H, m, NH, 2H de C6H4F), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 4.24 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 3.74, 3.73 (2H, 2d AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.48 (2H, s, CH2C6H4F), 3.46 (2H, m, 2H de piz), 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 3.00 (3H, s, SO2CH3), 2.50, 2.48 (2H, 2d AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.38, 2.36 (2H, 2d AB sistema, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.11 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -115.4; m/z: 581 [M+H]+.
[00481] Composto 422: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.63 (1H, m, pyH-6), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.69 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.89 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.55 (2H, m, 2H de C6H4F), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.58 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 ou PhOpipH-2, H-6), 3.78-3.71 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 ou PhOpipH-2, H-6), 3.57-3.47 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 ou PhOpipH-2, H-6), 3.17 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 ou PhOpipH-2, H-6), 2.21-1.94 (7H, 7H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -127.1; m/z: 528 [M+H]+.
[00482] Composto 423: 6-(4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxifenil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, m, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.63 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.84 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.45 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.12 (1H, m, pipH-4), 3.93-3.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6, PhOpipH-2, H-6), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6, PhOpipH-2, H-6), 3.53-3.49 (3H, m, 3H de pipH-2, H-6, PhOpipH-3, H-6), 2.85 (2H, t, J 11.5 z, 2H de pipH2, H-6), 2.15 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 2.06-1.98 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.74 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 540 [M+H]+.
[00483] Composto 424: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.65 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.33 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4OCF3H-5), 7.24 (2H, m, C6H4OCF3H-2 e H-4 ou H-6), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4OCF3H-4 ou H-6), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.22 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.94 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.54 (3H, m, CH2C6H4OCF3, BzpipH-4), 3.26 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.7; m/z: 625 [M+H]+.
[00484] Composto 425: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(3-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de COC6H4OCH3), 7.57 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.22 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4OCH3H-5), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3), 6.89 (2H, m, C6H4OCH3H-2 e H-4 ou H-6), 6.80 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, C6H4OCH3H-4 ou H-6), 6.59 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, 1 x OCH3), 3.80 (3H, s, 1 x OCH3), 3.53 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.51 (1H, m, BzpipH- 4), 3.24 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-2.00 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.79 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 571 [M+H]+.
[00485] Composto 426: N-((3S,4R)-3-fluoro-1-((5-metilisoxazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil) nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.53 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.09 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 5.97 (1H, d, J 1.0 Hz, isoxazolH-4), 4.70-4.62 (1.5H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 0.5H de pipH-3), 4.49 (0.5H, dt, J 5.0, 9.5 Hz, 0.5H de pipH- 3), 4.12 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.64 (2H, s, CH2isoxazol), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.26-20 (2H, m, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, t, J 11.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (m, 1H de pipH-2), 2.41 (3H, d, J 1.0 Hz, isoxazolCH3), 2.32 (1H, m, 1H de pipH-6), 2.27-2.18 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-5), 2.02 (1H, m, BzpipH-3, H-5), 1.92-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5)1.63 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -188.6; m/z: 565 [M+H]+.
[00486] Composto 427: N-((3S,4R)-3-fluoro-1-((2-metiltiazol-4- il)metil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil) nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 6.96 (2H, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.95 (1H, s, tiazolH-4), 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.55 (1H, ddt, J 50.0, 5.0, 9.5 Hz, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.92 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.71, 3.64 (2H, 2d AB sistema, J 13.0 Hz, CH2tiazol), 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.29-3.20 (2H, m, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, dd, J 12.5, 11.0 Hz, 1H BzpipH-2, H-6), 2.89 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.71 (3H, s, tiazolCH3), 2.27-2.12 (3H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-5, 1H de pipH-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.61 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -188.6; m/z: 581 [M+H]+.
[00487] Composto 428: 6-(4-(4-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.58 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.38 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc), 7.32 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4OCF3H-5), 7.31 (1H, m, 1 x NH), 7.23 (2H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 ou H-6), 7.09 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4OCF3H-4 ou H-6), 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc), 6.49 (1H, m, 1 x NH), 4.54 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.47-3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (3H, s, NHCOCH3), 2.04-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.80 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.7; m/z: 640 [M+H]+.
[00488] Composto 429: 6-(4-(3-acetamidofenoxi)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.89 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.48 (1H, s, 1 x NH), 7.36 (1H, s, C6H4NHAcH-2), 7.32 (1H, m, C6H4NHAcH-5), 7.24-7.16 (3H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 ou H-6, C6H4NHAcH-5), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4OCF3H-4 ou H-6), 6.90 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.65 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-4 ou H-6), 6.50 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.59 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH- 4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (3H, s, NHCOCH3), 2.08-1.91 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.81 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.7; m/z: 641 [M+H]+.
[00489] Composto 430: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidmo-1-carboml)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.81 (1H, m, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.34 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.26 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.94 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.25 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.93-1.73 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9; m/z: 626 [M+H]+.
[00490] Composto 431: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(3- (ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.83 (1H, m, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.56-7.52 (3H, m, 2H de C6H4CN, pyH-3), 7.39-3.37 (4H, m, 2H de C6H4CN, 1 x NH, C6H4NH-2), 7.13 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 6.79 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.58 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.26 (1H, d, J 7.5 Hz, 1 x NH), 4.55 (1H, m, PhOpipH-4), 3.96 (1H, m, pipH- 4), 3.82 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.61 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.42-3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.99-1.82 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.78 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.54 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.43 (1H,,m cPrH-1), 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.79 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 608 [M+H]+.
[00491] Composto 432: 6-(4-(3-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi) piperidino-1 -carbonil)-N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.81 (1H, m, pyH-6), 8.03 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.63 (1H, s, 1 x NH), 7.50 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.36 (1H, s, C6H4NH-2), 7.23-7.18 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 6.92 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F), 6.82 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.57 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.45 (1H, d, J 8.0 Hz, 1 x NH), 4.52 (1H, m, PhOpipH-4), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.58 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (2H, s, CH2C6H4F), 3.34 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.77 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.95-1.80 (5H, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.45 (1H, m, cPrH-1), 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.77 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -115.9; m/z: 601 [M+H]+.
[00492] Composto 433: 6-(4-(3-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi) piperidino-1 -carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.56 (1H, s, 1 x NH), 8.85 (1H, m, pyH-6), 8.38 (1H, d, J 2.5 Hz, N,O-pyH-6), 8.24 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N,O-pyH-4), 8.04 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.56 (1H, s, 1 x NH), 7.36 (1H, s, C6H4NH-2), 7.34 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 7.03-6.99 (4H, m, C6H4F), 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz, N,O-pyH-3), 6.78 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 4.52 (1H, m, PhOpipH-4), 3.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.74 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.27 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.91-1.76 (4H, m, PhOpipH-3, H-5), 1.43 (1H, m, cPrH-1), 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.789 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -118.5; m/z: 596 [M+H]+.
[00493] Composto 434: N-((cis)-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-6-(4-(3-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.85 (1H, m, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (1H, s, 1 x NH), 7.48 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.40 (1H, s, C6H4NH-2), 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.80 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.64 (1H, d, J 8.0 Hz, 1 x NH), 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 4.54 (2H, m, cHexH-1, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, cHexH-4), 3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.77 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.58 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.04 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 1. 94-1.80 (4H, m, 4H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5), 1.801.64 (6H, m, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5), 1.45 (1H, m, cPrH-1), 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.78 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 609 [M+H]+.
[00494] Composto 435: 6-(4-(3-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi) piperidino-1 -carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.82 (1H, m, pyH-6), 8.04 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.54 (1H, s, 1 x NH), 7.52 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.36 (1H, s, C6H4NH-2), 7.15 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.11 (1H, t, J 8.5 Hz, C6H4NH-5), 6.82 (1H, m, C6H4NH-4 ou H-6), 6.79 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.31 (1H, d, J 7.5 Hz, 1 x NH), 4.53 (1H, m, PhOpipH-4), 3.93 (1H, m, pipH-4), 3.81 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.39 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.33 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.96-1.71 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.47-1.39 (1H, m, cPrH-1), 1.00 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3),0.77 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 613 [M+H]+.
[00495] Composto 436: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-(trifluorometiltio)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)piridazino-3-carboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.42 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-5 ou H-6), 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-5 ou H-6), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SCF3), 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SCF3), 4.71 (1H, m, PhOpipH-4), 4.10-4.03 (2H, m, pipH-4, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.82 (1H, ddd, J 13.0, 8.5, 4.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.71-3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.15-1.97 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -43.8; m/z: 625 [M+H]+.
[00496] Composto 437: 6-(4-(4-acetilfenoxi)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)piridazino-3-carboxamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.43 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-5 ou H-6), 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-5 ou H-6), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4Ac), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4Ac), 4.78 (1H, m, PhOpipH-4), 4.11-4.04 (2H, m, pipH-4, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.72-3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.56 (3H, s, COCH3), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.16-2.02 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 568 [M+H]+.
[00497] Composto 438: 6-(4-(3-(ciclopropanocarboxamido)fenoxi) piperidino-1 -carboml)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.46 (2H, m, C6H4NH-2, 1 x NH), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.19-7.14 (3H, m, 2H de C6H4OCF3, C6H4NH-5), 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.65 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, C6H4NH-4 ou H-6), 6.23 (1H, d, J 8.0 Hz, 1 x NH), 4.61 (1H, m, PhOpipH-4), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.49 (1H, m, cPrH-1), 1.08 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.85 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9; m/z: 666 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 666.3879, C35H38F3N5O5 requer [M+H]+ 666.2898).
[00498] Composto 439: N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-(pirrolidin-1-il)benzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4N), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.52 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 6.32 (1H, m, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.38, 3.35 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.02 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 1.98 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.91-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 611 [M+H]+.
[00499] Composto 440: 6-(4-(4-(pirrolidm-1-il)benzoil)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.92 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.56 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.14 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.60 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 6.52 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.50 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.38, 3.35 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, mdd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 1.98 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.921.76 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9; m/z: 665 [M+H]+.
[00500] Composto 441: 6-(4-(4-(pirrolidm-1-il)benzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.84 (1H, m, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.80 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.25 (1H, t, J 7.5 Hz, C6H4OCF3H-5), 7.17 (2H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 ou H-6), 7.02 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4OCF3H-4 ou H-6), 6.54 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 6.46 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.95 (1H, m, pipH-4), 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.46 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.42 (1H, m, BzzpipH-4), 3.31, 3.29 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.17 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.12 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.99-1.95 (6H, m, 4H de pirrolidina, 2H de pipH-3, H-5), 1.86- 1.72 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.57 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.7; m/z: 665 [M+H]+.
[00501] Composto 442: N-((cis)-4-(4-cianofenoxi)ciclohexil)-6-(4-(4-(pirrolidin-1-il)benzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.82 (1H, m, pyH-6), 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.57-7.52 (3H, m, 2H de C6H4CN, pyH-3), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 6.77 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.61 (1H, br s, cHexH-1), 4.11 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.48 (1H,,m BzpipH-4), 3.38, 3.36 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.12-2.09 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 1.98- 1.90 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.88-1.69 (8H, 8H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -118.6; m/z: 607 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 606.3158, C36H39N5O4 requer [M+H]+ 606.3075).
[00502] Composto 443: N-(1-(3-fluoro-4-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-(pirrolidin-1 -il)benzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.08 (1H, dd, J 12.0, 2.0 Hz, C6H3FOCH3H-2), 6.99 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H3FOCH3H-6), 6.89 (1H, t, J 8.5 Hz, C6H3FOCH3H-5), 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 6.49 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-32, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.50 (1H, m, BzpipH-4), 3.43 (2H, s, CH2C6H3FOCH3), 3.38, 3.36 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 1.99 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.90-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -135.6; m/z: 629 [M+H]+.
[00503] Composto 444: 6-(4-(4-(pirrolidin-1-il)benzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(pirrolidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4N), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.15 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4N), 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4N), 6.52 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4N), 6.33 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.49 (1H, m, BzpipH-4), 3.43 (2H, s, CH2C6H4N), 3.38, 3.35 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de 1 x pirrolidina), 3.28, 3.26 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de 1 x pirrolidina), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.96 (10H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de 2 x pirrolidina), 1.90-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 650 [M+H]+.
[00504] Composto 445: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(piperidin-4-il)nicotinamida (na forma de seu sal dicloridrato). 1H nmr (CDCl3) δ 8.99 (1H, s, pyH-6), 8.75 (3H, m, NH, NH2), 8.30 (1H, dt, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.98 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4OCH3), 7.65 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.04 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.50 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.73 (1H, m, BzpipH-4), 3.60 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.33-3.17 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.06-2.98 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.99-1.86 (3H, m, 3H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5), 1.77-1.65 (3H, m, 3H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5), 1.60-1.49 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5); m/z: 452 [M+H]+.
[00505] Composto 446: N-(1-(4-isopropoxibenzil)piperidin-4-il)-6-(4- (4- (pirrolidin-1 -il)benzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) d 8.83 (1H, m, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.80 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4N), 7.54 (1H, d, J 8.0, pyH-3), 7.13 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OiPr), 6.76 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OiPr), 6.46 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 6.28 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.46 (1H, heptet, J 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.43 (1H, m, BzpipH-4), 3.39 (2H, s, CH2C6H4OiPr), 3.31, 3.29 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.17 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.09 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1. 98, 1.96 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 1.92 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.87-1.67 (4H, m, 4H de BzpipH-3, H-5), 1.55 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 638 [M+H]+.
[00506] Composto 447: N-(1-(4-ciano-3-fluorobenzil)piperidm-4-il)-6-(4-(4- (pirrolidin-1 -il)benzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N), 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.54 (1H, dd, J 8.0, 6.5 Hz, C6H3FCNH-H-5 ou H-6), 7.26 (1H, d, J 10.0 Hz, C6H3FCNH-2), 7.22 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H3FCNH-5 ou H-6), 6.61 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 6.53 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4N), 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4N), 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.38, 3.36 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pirrolidina), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d AB sistema, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolinine), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.95-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -106.9; m/z: 624 [M+H]+.
[00507] Composto 448: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4- (ciclopropanossulfonamido)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.45 (1H, m, pyH-6), 8.08 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.15 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4NHSO2), 6.82 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHSO2), 6.10 (1H, s, NHSO2), 6.04 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 3.97 (1H, m, pipH-4), 3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.46-3.38 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.36 (1H, m, cPrH-1), 2.15 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00-1.1.86 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.79 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.05 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.88 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 644 [M+H]+.
[00508] Composto 449: 6-(4-(4-(ciclopropanossulfonamido)fenoxi) piperidino-1 -carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.45 (1H, s, 1 x NH), 8.95 (1H, m, pyH-6), 8.44 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.33 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHSO2), 7.20-7.08 (4H, m, C6H4F), 6.94 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHSO2), 6.29 (1H, s, 1 x NH), 4.58 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99-3.93 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.88-3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41-3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.43 (1H, m, cPrH-1), 2.01-1.91 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.12 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.94 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -118.5; m/z: 632 [M+H]+.
[00509] Composto 450: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.96 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4SO2), 7.70 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.11 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2), 6.14 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.79 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.94 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (3H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, CH2C6H4CN), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.98 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.92 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5)1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -78.8; m/z: 656 [M+H]+.
[00510] Composto 451: N-((3S,4R)-1-(4-cianobenzil)-3- fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi)piperidino-1- carbonil)nicotinamida 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SO2), 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.44 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.11 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2), 6.64 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.79 (1H, m, PhOpipH-4), 4.56 (1H, dtd, J 50.5, 9.5, 4.5 Hz, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.99-3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 4.14, 4.09 (2H, 2d AB sistema, J 7.5 Hz, CH2C6H4CN), 3.54 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.18 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.80 (1H, m, 1H de pipH-6), 2.13-2.18 (3H, m, 1H de pipH2, 1H de pipH-5, 1H de pipH-6), 2.10 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 2.04 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.91 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.63 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F nmr (CDCl3) δ -78.8, -188.6; m/z: 674 [M+H]+.
[00511] Composto 452: N-((3R,4R)-1-(4-cianobenzil)-3- fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil) nicotinamida. O Composto 452 foi separado da mistura racêmica do Composto 349 usando cromatografia quiral em uma coluna (R, R)-Whelk-O 1 25 cm x 10 mm (sílica modificada com 4-(3,5-dinitrobenzamido)tetrahidrofenantreno ligado de modo covalente), disponibilizada pela Regis Technologies. O instrumento consistiu em um sistema de HPLC semipreparativo TharSFC, e a eluição foi realizada de modo isocrático usando 50% MeOH com 0,1% dietilamina em dióxido de carbono supercrítico a 14 mL/minuto a 30 °C. O Composto 452 foi o pico que eluiu por último (aos cerca de 21 minutos sob as condições descritas acima). Os dados espetrais estão de acordo com o Composto 349. O Composto 452 foi independentemente sintetizado de modo enantiosseletivo como descrito no esquema seguinte:
Figure img0238
[00512] A primeira etapa da síntese seguiu o método de Kwiatkowski, P.; Beeson, T. D.; Conrad, J. C.; MacMillan, D. W. C., J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(6), 1738-1741, que é desse modo incorporado aqui por referência na sua totalidade. 9-Epi-DHQA é (1R)-((2R)-5-etilquinuclidin-2-il)(6-metoxiquinolin-4-il)metanamina. A rotação ótica [α] do 3-fluoro-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butila foi -20,0° (c 0,33, CH2Cl2); o valor da literatura para o composto (3S,4R) correspondente é +21,6°. Ver Publicação de Pedido de Patente Internacional n° WO 2010/128425.
[00513] Composto 453: N-((3S,4S)-1-(4-cianobenzil)-3- fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil) nicotinamida. O Composto 453 foi separado da mistura racêmica do Composto 349 usando cromatografia quiral como descrito acima relativamente ao Composto 452. O Composto 452 foi o pico que eluiu mais cedo (aos cerca de 20 minutos sob as condições descritas acima). Os dados espetrais estão de acordo com o Composto 349.
[00514] Composto 454: N-((cis)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.94 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.93 (1H, m, NH), 4.87 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3), 4.68 (1.5H, m, 0.5H de pipH-3, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.28-4.12 (1H, m, pipH-4), 3.91 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.64, 3.58 (2H, 2d AB sistema, J 14.0 Hz, CH2C6H4CN), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.16 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.91 (1H, m, 1H de pipH-6), 2.41 (0.5H, d, J 13.0 Hz, 0.5H de pipH-2), 2.26 (1.5H, m, 0.5H de pipH-2, 1H de pipH-6), 2.10-1.98 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.91-1.80 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -200.8 (q, J=63 Hz); m/z: 584 [M+H]+.
[00515] Composto 455: 6-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)fenoxi) piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il) nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 ou C6H4COcPr), 7.64 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3 ou C6H4COcPr), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 ou C6H4COcPr), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 ou C6H4COcPr), 6.30 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (3H, m, CH2C6H4OCF3, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.62 (1H, tt, J 7.5, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.18 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.00 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -57.2; m/z: 651 [M+H]+.
[00516] Composto 456: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)fenoxi)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr), 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr), 6.40 (1H, d, 8.0 Hz, NH), 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.96-3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.62 (tt, J 7.5, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.20 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05- 1.94 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 593 [M+H]+.
[00517] Composto 457: 6-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)fenoxi) piperidino-1 -carbonil)-N-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.63 (1H, s, NH), 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.46 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.34 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr), 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.10-7.07 (4H, m, C6H4F), 6.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4COcPr), 6.95 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 4.74 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.62 (1H, tt, J 8.0, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.11-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F nmr (CDCl3) δ -118.5; m/z: 581 [M+H]+.
[00518] Composto 458: 6-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)fenoxi) piperidino-1-carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr), 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.38 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.86 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 3.50 (3H, m, CH2C6H4OCH3, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.62 (1H, tt, J 8.0, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.20 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 597 [M+H]+.
[00519] Composto 459: N-(6-(4-cianofenoxi)piridm-3-il)-6-(4-(4- (metilsulfonil)fenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.64 (1H, s, NH), 8.96 (1H, m, pyH-6), 8.52 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.44 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.23 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.06 (1H, m, N, O-pyH-3), 7.03 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 4.75 (1H, m, PhOpipH-4), 4.02 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.45 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.04 (3H, s, SO2CH3), 2.18-1.96 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.90 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5); m/z: 598 [M+H]+.
[00520] Composto 460: N-(6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.95 (1H, s, NH), 8.93 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.57 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.46 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.09 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.67 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.38 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.06 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.16 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 562 [M+H]+.
[00521] Composto 461: N-((cis)-3-fluoro-1-(4- (trifluorometoxi)benzil)piperidm-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidmo-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.96 (1H, m, pyH-6), 8.17 (1H, dd, J 8.0, 2.0m Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.68 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.36 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.17 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.57 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 4.86 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3), 4.68 (1.5H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 0.5H de pipH-3), 4.33-4.15 (1H, m, pipH-4), 3.96 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.60, 3.55 (2H, 2d AB sistema, J 14.0 Hz, CH2C6H4OCF3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.31-3.22 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.95 (1H, m, 1H de pipH-6), 2.39 (0.5H, d, J 12.5 Hz, 0.5H de pipH-2), 2.24 (1.5 Hz, 0.5H de pipH-2, 1H de pipH-6), 2.05-1.97 (2H, m, 1H de pipH-5, 1H de BzpipH-3, H- 5), 1.93-1.81 (4H, m, 1H de pipH-5, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9, -200.8; m/z: 644 [M+H]+.
[00522] Composto 462: N-(6-(4-acetilfenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.98 (1H, s, NH), 8.93 (1H, m, pyH-6), 8.56 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.42 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.99 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.38 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.03 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.15 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.59 (3H, s, COCH3), 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H- 5); m/z: 579 [M+H]+.
[00523] Composto 463: N-(6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.99 (1H, s, NH), 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.57 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.46 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, C6H3F2H-6), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.34 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.05 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 7.00 (1H, m, C6H3F2H-3 ou H-5), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.5 Hz, C6H3F2H-3 ou H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.24-3.09 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91- 1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.1, -106.5; m/z: 568 [M+H]+.
[00524] Composto 464: N-(6-(4-acetilfenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.62 (1H, s, NH), 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.41 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, C6H3F2H-6), 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.19 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3), 7.04 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 6.99 (1H, m, C6H3F2H-3 ou H-5), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.4, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 ou H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.25-3.08 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.60 (3H, s, COCH3), 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.74 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.3, -106.5; m/z: 585 [M+H]+.
[00525] Composto 465: 6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)-N-(6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.92 (1H, s, NH), 8.94 (1H, m, pyH-6), 8.59 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.45 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4SO2CH3), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 ou C6H4SO2CH3), 7.39 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.30 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 7.07 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H- 6), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.29-3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 3.07 (3H, s, SO2CH3), 2.03 (1H, m, 1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 615 [M+H]+.
[00526] Composto 466: 6-(4-(2,4-difluorobenzofl)piperidmo-1- carbonil)-N-(6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.00 (1H, s, NH), 8.91 (1H, m, pyH-6), 8.60 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.46 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 9.0 Hz, C6H3F2H-6), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.30 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SO2CH3), 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 6.99 (1H, m, C6H3F2H-3 ou H-5), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 ou H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.25-3.09 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 3.07 (3H, s, SO2CH3), 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.75 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H- 5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.2, -106.5; m/z: 621 [M+H]+.
[00527] Composto 467: N-(6-(4-fluorofenilsulfonil)piridin-3-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 10.11 (1H, s, NH), 8.98 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.63 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.20 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 8.10-8.06 (3H, m, pyH-4, 2H de C6H4F), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-3), 7.20 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.21 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -103.6; m/z: 603 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 603.1692, C31H27FN4O6S requer [M+H]+ 603.1708).
[00528] Composto 468: N-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)-6-(4-(4- metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.32 (1H, s, NH), 8.97 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.50 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH- 6), 8.41 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.07 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 6.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.85 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.22-3.10 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 562 [M+H]+.
[00529] Composto 469: N-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)-6-(4-(2,4-difluorobenzoil)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.72 (1H, s, NH), 8.93 (1H, m, pyH-6), 8.54 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.44 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, N, O-pyH-4), 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.88 (1H, dt, J 6.5, 9.0 Hz, C6H3F2H-6), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.40 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.06 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 7.00 (1H, m, C6H3F2H-3 ou H-5), 6.90 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 ou H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.25-3.08 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.911.75 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -101.2, -106.5; m/z: 568 [M+H]+.
[00530] Composto 470: 6-(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, m, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.63 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 7.26 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 7.16 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de C6H4OCF3), 6.31 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.13 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.52 (2H, s, CH2C6H4OCF3), 3.16 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.04 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.87-2.75 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.17 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.79 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -57.9, -102.6; m/z: 649 [M+H]+.
[00531] Composto 471: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.89 (dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.63 (1H, m, pyH-3), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.27 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.36 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.13 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN), 3.17 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, BzpipH-4), 3.04 (1H, t, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85-2.74 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.20 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.11-1.95 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.80 (qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -102.6; m/z: 590 [M+H]+.
[00532] Composto 472: N-(6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- fluorofenilsulfonil)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.61 (1H, s, NH), 8.92 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.49 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.42 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.69 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.27 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.06 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.96 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.17 (1H, m, BzpipH-4), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.10 (1H, d, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.99 (1H, d, J 11.5 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.82 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -102.2; m/z: 586 [M+H]+.
[00533] Composto 473: N-(6-(4-acetilfenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- fluorofenilsulfonil)piperidino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.31 (1H, s, NH), 8.95 (1H, m, pyH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.38 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.14 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 8.02 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4Ac), 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.27 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4Ac), 7.05 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-pyH-3), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.17 (1H, m, BzpipH-4), 3.06 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.60 (3H, s, COCH3), 2.10 (1H, d, J 12.5 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5), 2.01 (1H, d, J 12.5 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.82 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -102.3; m/z: 603 [M+H]+ (experimental [M+H]+, 603.1689, C31H27FN4O6S requer [M+H]+ 603.1708).
[00534] Composto 474: 6-(4-(4-fluorofemlsulfoml)piperidmo-1- carbonil)-N-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.90 (1H, m, pyH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.91 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.29 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.24 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.88 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 6.31 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 4.85 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.16 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.19 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.07 (1H, t, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.90-2.77 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.17 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1. 81 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -102.6; m/z: 595 [M+H]+.
[00535] Composto 475: 6-(4-(4-fluorofemlsulfoml)piperidino-1- carbonil)-N-(1-(3-metoxibenzil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.88 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, pyH-3), 7.29-7.20 (3H, m, 2H de C6H4F, 1H de C6H4OCH3), 6.91-6.88 (2H, m, 2H de C6H4OCH3), 6.79 (1H, m, 1H de C6H4OCH3), 6.35 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.12 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3), 3.16 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.04 (1H, t, J 11.5 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.88-2.74 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.78 (2H, qd, J 12.5, 4.5 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F nmr (CDCl3) δ -102.6; m/z: 595 [M+H]+.
[00536] Composto 476: N-(6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il)-6-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)nicotinamida. 1H nmr (CDCl3) δ 9.87 (1H, s, NH), 8.89 (1H, m, pyH-6), 8.54 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-pyH-6), 8.44 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-pyH-4), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN), 7.35 (1H, d, J 7.5 Hz, pyH-3), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN), 7.03 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 6.99 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-pyH-3), 3.83 (2H, m, 2H de piz), 3.50 (2H, s, CH2C6H4F), 3.42, 3.41 (2H, 2d AB sistema, J 4.5 Hz, 2H de piz), 2.55, 2.53 (2H, 2d AB sistema, J 4.5 Hz, 2H de piz), 2.40, 2.38 (2H, 2d AB sistema, J 4.5 Hz, 2H de piz); 19F nmr (CDCl3) δ -115.2; m/z: 537 [M+H]+.
[00537] Composto 491: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)piridazino-3-carboxamida. O Composto 491 foi preparado do modo seguinte:
Etapa 1
Figure img0239
[00538] Acido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (0,96 g, 6,2 mMol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com dicloridrato de 4-amino-1-(4-cianobenzil)piperidina (1,79 g, 6,2 mMol), HATU (2,37 g, 6,2 mMol) e DIEA (3,6 mL, 3,3 eq.). A reação foi agitada à TA por 3 dias. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, e então foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
[00539] O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" em sílica gel, eluindo com 2% metanol em diclorometano.
[00540] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=10.0 Hz, 1H, NH), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H); m/z= 356.05 (M+H)+; m/z= 354.11 (M-H)+
Etapa 2
Figure img0240
[00541] O produto da etapa 1 (109 mg, 0,306 mMol) foi dissolvido em CH3CN (3 mL) e tratado com 4-Fluorobenzilpiperazina (1,2 eq.), iodeto de tetrabutilamônio (24 mg) e DBU (100 □ L). A mistura reacional foi então aquecida a 82o C por 1,5 horas. A mistura reacional foi concentrada até à secura e purificada por meio de cromatografia radial em sílica gel, eluindo com 5% metanol em diclorometano, provendo o Composto 491. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J=9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H, NH), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.927.02 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); m/z= 514.18 (M+H)+;
[00542] Para utilização na síntese do Composto 125, foi sintetizado 1-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetilpiperazina. A uma solução de piperazin-2-ona (0,500 g, 5,00 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de tritila (1,533 g, 5,50 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas antes de diluição com CH2Cl2 (50 mL). A reação foi lavada com NaHCO3 (100 mL) e solução salina (100 mL), foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida, provendo 4-tritilpiperazin-2-ona na forma de uma espuma branca, que foi usada sem purificação adicional. 1H nmr (CDCl3) 7.48 (6H, d, J 7.5 Hz, 6H de tritila), 7.28 (6H, m, 6H de tritila), 7.18 (3H, m, 3H de tritila), 5.95 (1H, m, NH), 3.45 (2H, s largo, 2H de oxopip), 3.06 (2H, s, 2H de oxopip), 2.46 (2H, br s, 2H de oxopip). Uma suspensão da 4-tritilpiperazin-2-ona (0,405 g, 1,18 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (11 mL) foi esfriada para 0 °C e adicionou-se brometo de 4-fluorobenzila (0,246 g, 0,16 mL, 1,30 mmol, 1,1 eq), seguido de hidreto de sódio (0,057 g de uma suspensão 60% em óleo, 1,42 mmol, 1,2 eq). Adicionou-se dimetilformamida (3 mL) para auxiliar a dissolução. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente com agitação por 14 horas. Adicionou-se mais brometo de 4-fluorobenzila (0,16 mL, 1,1 eq) e hidreto de sódio (0,057 g, 1,2 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e a 60°C por 15 horas. A reação foi esfriada e submetida a partição entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução salina (50 mL), água (50 mL) e solução salina (50 mL), foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. MPLC (10→30% EtOAc-hexano, 0→15 minutos, então 30→70% EtOAc-hexano 15→25 minutos) proveu 4-tritilpiperazin-2-ona na forma de um sólido branco (0,374 g, 70%). 1H nmr (CDCl3) 7.48 (6H, d, J 7.5 Hz, 3 x 2H de C6H5), 7.28 (6H, t, J 7.5 Hz, 3 x 2H de C6H5), 7.23-7.15 (5H, m, 3 x 1H de C6H5, 2H de C6H4F), 7.01 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F),4.78 (2H, s, CH2C6H4F), 3.31 (2H, t, J 5.5 Hz, 2H de oxopip), 3.15 (2H, s, 2H de oxopip), 2.43 (2H, m, 2H de oxopip); m/z 451 [M+H]+. Uma solução da 4-tritilpiperazin-2-ona (0,165 g, 0,367 mmol, 1,0 eq) e di-t-butilpiridina (0,097 mL, 0,440 mmol, 1,2 eq) em diclorometano (3,5 mL) foi esfriada para -78°C. Adicionou-se ácido trifluorometanossulfônico (0,074 mL, 0,440 mmol, 1,2 eq) e a reação foi agitada a -78 °C por 45 minutos antes da adição de brometo de metilmagnésio (0,79 mL de uma solução 1,4 M em tolueno, 1,100 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi deixada com agitação a -78°C por 2 horas e foi aquecida para 0 °C ao longo de 2 horas antes de esfriamento rápido com NH4Cl (3 mL). A reação foi submetida a partição entre NH4Cl (50 mL) e CH2Cl2 (70 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) antes de serem concentrados sob pressão reduzida. MPLC (10→30% EtOAc-hexano, 5→18 minutos) proveu 1-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetil-4-tritilpiperazina (0,126 g, 74%) na forma de um sólido branco; m/z 451 [M+H]+. A uma solução da 1-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetil-4- tritilpiperazina (0,126 g, 0,272 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (0,27 mL de uma solução 4 M em dioxano, 1,086 mmol, 4,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Adicionou-se mais cloreto de hidrogênio (0,27 mL de uma solução 4 M em dioxano, 1,086 mmol, 4,0 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O (2 x 10 mL), provendo 1-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetilpiperazina na forma de um sólido branco, que foi seco sob vácuo e usado sem purificação adicional. 1H nmr (CD3OD) 7.62 (2H, m, 2H de C6H4F), 7.23 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F), 3.53 (2H, s, 2H de piz), 3.44 (4H, m, 4H de piz), 1.68 (6H, s, C(CH3)2); m/z 223 [M+H]+. As sínteses de compostos gem-dimetila são também genericamente descritas em Xiao, K-J.; Luo, J-M.; Ye, K-Y.; Wang, Y.; Huang, P-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037-3040.
Síntese de 1 -tert-Butiloxicarbonil-4-N-metilaminopiperidina
Figure img0241
[00543] A uma solução de 1-tert-butiloxicarbonil-4-oxopiperidina (0,45 g, 2,26 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado metilamina (2,26 mL de uma solução 2 M em tetrahidrofurano, 4,52 mmol, 2,0 eq). Após equilibração à temperatura ambiente por 10 minutos, adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,72 g, 3,39 mmol, 1,5 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se sal de Rochelle (20 mL) e a reação foi agitada for 1 hora antes da adição de NaHCO3 (50 mL). Os orgânicos foram extraídos com CH2Cl2 (2 x 100 mL), foram combinados, lavados com solução salina (50 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida, provendo o composto do título na forma de um óleo incolor; 1H nmr (CDCl3) δ 4.03 (2H, m), 2.79 (2H, t, J 12.0 Hz), 2.50 (1H, tt, J 12.0, 3.0 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.47 (9H, s,), 1.22 (2H, m); m/z: 215 [M+H]+.
Acoplamento da 4-N-metilpiperidina
Figure img0242
[00544] A uma mistura de 1-tert-butiloxicarbonil-4-N- metilaminopiperidina (0,136 g, 0,636 mmol, 1,0 eq) e do ácido piridino carboxílico (0,231 g, 0,636 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (6 mL) foi adicionado trietilamina (0,13 mL, 0,953 mmol, 1,5 eq), seguido de HATU (0,214 g, 0,636 mmol, 1,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (100 mL) e NaHCO3-água (1:1, 100 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (100 mL), água (100 mL) e solução salina (100 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. MPLC (0 10% MeOH-CH2Cl2) proveu o material acoplado (0,215 g, 61%) na forma de uma espuma branca; 1H nmr (CDCl3) δ 8.60 (1H, s, pyH-6), 7.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.80 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3 ou pyH-6), 7.67 (1H, d, J 9.0 Hz, pyH-3 ou pyH-4), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.23 (1H, m, pipH-4), 3.98 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H- 6), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.97 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6), 2.82 (3H, br s, NCH3), 2.55 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6), 1. 97 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.92-1.66 (9H, m, 9H de pipH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.45 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 565 [M+H]+.
Síntese de 1-tert-Butiloxicarbonil-3,3-difluoro-4- aminopiperidina
1 -tert-Butiloxicarbonil-3,3-difluoro-4-benzilaminopiperidina
Figure img0243
[00545] A uma solução de 1-tert-butiloxicarbonil-3,3-difluoro-4-oxopiperidina (Synthonix, 0,100 g, 0,426 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado benzilamina (0,070 mL, 0,638 mmol, 1,5 eq), seguido de triacetoxiborohidreto de sódio (0,180 g, 0,851 mmol, 2,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas antes da adição de sal de Rochelle (2 mL) e agitação por 1 hora. A mistura reacional foi submetida a partição entre NaHCO3 (50 mL) e CH2Cl2 (50 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina (50 mL), foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. MPLC (30→70% EtOAc-hexano) proveu o composto do título (0,045 g, 32%) na forma de um óleo incolor; 1H nmr (CDCl3) δ 7.33 (4H, m, 4H de C6H5), 7.27 (1H, m, 1H de C6H5), 4.02 (1H, m), 3.92 (2H, s, CH2C6H5), 3.76 (1H, m), 3.32 (1H, ddd, J 21.5, 14.0, 4.5 Hz), 3.11 (1H, m), 2.97 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); 19F nmr (CDCl3) δ -109.0 (dd, J 243.0, 115.5 Hz), -119.5 (d, J 251.0 Hz); m/z: 327 [M+H]+.
1-tert-Butiloxi-3,3-difluoro-4-aminopiperidina
Figure img0244
[00546] Hidróxido de paládio (aproximadamente 0,030 g) foi adicionado a uma solução da benzilaminopiperidina (0,045 g, 0,138 mmol) em etanol (3,0 mL). O balão foi purgado com hidrogênio e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. O balão foi purgado com nitrogênio e a reação foi filtrada em celite, eluindo com 5% MeOH-CH2Cl2 (4 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto do título na forma de um óleo incolor, que foi usado sem purificação;
Acoplamento do 3,3-difluoro-4-aminopiperidina ao ácido piridino carboxílico
Figure img0245
[00547] A uma solução da difluoroaminopiperidina (0,035 g, 0,148 mmol, 1,0 eq) e do ácido piridino carboxílico (0,055 g, 0,148 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado trietilamina (0,031 mL, 0,222 mmol, 1,5 eq), seguido de HATU (0,056 g, 0,148 mmol, 1,0 eq). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas antes de ser efetuada partição entre EtOAc (100 mL) e NaHCO3-água (1:1, 100 mL). Os orgânicos foram adicionalmente lavados com solução salina (100 mL), água (100 mL) e solução salina (100 mL) antes de secagem (Na2SO4) e concentração sob pressão reduzida. MPLC (0→10% MeOH-CH2Cl2) proveu a diamida (0,057 g, 67%) na forma de uma espuma branca; 1H nmr (CDCl3) δ 8.97 (1H, s, pyH-6), 8.17 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, pyH-4), 7.93 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3), 7.60 (1H, d, J 8.5 Hz, pyH-4), 7.07 (1H, m, NH), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.55 (1H, m, 1H de pipH-2), 4.42 (1H, m, 1H de pipH-2), 4.19 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6), 3.05-2.87 (2H, m, pipH-6), 2.04-1.99 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH- 3, H-5), 1.91-1.67 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 587 [M+H]+.
Sínteses de 4-amino-3-fluoropiperidino-1-carboxilato de (cis)-e (trans)-tert-butila
[00548] Para utilização na síntese dos vários compostos descritos acima, 4-amino-3-fluoropiperidino-1-carboxilato de (cis)- e (trans)- tert-butila foram preparados como descrito no esquema em baixo:
Figure img0246
Exemplo 2 - Aumento da atividade da AMPK
[00549] Os compostos foram avaliados quanto à sua capacidade para ativar a AMPK usando um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima. Reagentes e procedimentos para mensurar a ativação da AMPK são bem conhecidos, e estojos para ensaios de ativação da AMPK estão disponíveis no mercado. Os valores EC50 para ativação da AMPK para os compostos 1-498 estão apresentados na Tabela 2 em baixo, em que “A” é menor do que 0,5 μM; “B” é 0,5-1 μM; “C” é 1-5 μM; e “D” é 5-10 μM; e “E” é >10 μM:
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
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Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255

Claims (30)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0256
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
    R1 é H, -(C1-C4 alquila);
    cada R3 é independentemente selecionado de -(C0-C6 alquil)- NR8R9;
    w é 0, 1, 2 ou 3;
    G é -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, , uma ligação simples, -CH(COOMe)- ou -CH(COOEt)-;
    R17 é arila ou heteroarila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN;
    cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), e -halogênio, ou dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo;
    x é 0, 1, 2, 3 ou 4;
    J está ausente, é -C(O)-, -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-, em que R13 é -H;
    o sistema em anel designado por “B” está ausente, é arileno, heteroarileno,
    Figure img0257
    em que cada de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N; p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou
    Figure img0258
    em que Y1 é N ou C e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, o sistema em anel designado por “C” é um arileno ou um heteroarileno, p é 0, 1, 2, 3 ou 4, q é 1, 2, 3 ou 4, e a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
    em que arileno é um radical bivalente derivado de um grupo arila;
    em que heteroarileno é um radical bivalente derivado de um grupo heteroarila;
    T é
    Figure img0259
    em que
    Q é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2-, -O-, -CHF-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -C(O)- ou -S(O)2-;
    o sistema em anel designado por “A” é heteroarila ou arila;
    cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C6 alquila), -(C1-C6 haloalquila), -(C0-C6 alquil)-L-R7, -(C0-C6 alquil)-NR8R9, -(C0-C6 alquil)-OR10, -(C0-C6 alquil)-C(O)R10, -(C0-C6 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, N3, -SF5, -NO2 e -CN; e
    y é 0, 1, 2, 3 ou 4;
    em que
    cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -S(O)0-2-, -OC(O)-, e -NR9SO2-,
    cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-NR9-(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(Co-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)o-2-(Co-C2 alquila), e
    cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila)
    em que arila representa um radical de 6 a 13 átomos de carbono;
    em que heteroarila representa um radical sendo um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e contendo de 3 a 9 átomos de carbono.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0260
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que x é 0.
  4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema em anel designado por “B” é
    Figure img0261
  5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0262
    em que Y é N, C, CF ou CH.
  6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0263
  7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0264
    em que Y é N, C, CF ou CH.
  8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0265
    em que J está ausente, é -NR13-, -NR13C(O)- ou -C(O)NR13-.
  9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que
    cada R3 é independentemente selecionado de -(C0-C3 alquila)-NR8R9;
    cada R4 é independentemente selecionado de -(C1-C3 alquila) e -halogênio, ou dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo;
    em que
    cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquil), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquil) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquil), e
    cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquil), -C(O)-(C1-C4 alquil) e -C(O)O-(C1-C4 alquil).
  10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fração
    Figure img0266
  11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fração
    Figure img0267
  12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a fração
    Figure img0268
  13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R17 é fenila.
  14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada R5 é independentemente selecionado de -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquila)-L-R7, -(C0-C3 alquila)-NR8R9, -(C0-C3 alquila)-OR10, -(C0-C3 alquila)-C(O)R10, -(C0-C3 alquila)-S(O)0-2R10, -halogênio, -N3, -SF5, -NO2 e -CN;
    em que
    cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquila), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquila) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquila), e
    cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquila) e -C(O)O-(C1-C4 alquila).
  15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que
    R17 é arila ou heteroarila substituido com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-C3 alquila), -(C1-C3 haloalquila), -(C0-C3 alquil)-L-R7, -(C0-C3 alquil)-NR8R9, -(C0-C3 alquil)-OR10, -(C0-C3 alquil)-C(O)R10, -(C0-C3 alquil)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; e
    em que
    cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(C1-C2 alquila), -(C1-C2 haloalquila), -(C0-C2 alquil)-NR9(C0-C2 alquil), -(C0-C2 alquil)-C(O)-(C0-C2 alquil) e -(C0-C2 alquil)-S(O)0-2-(C0-C2 alquil), e cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(C1-C4 alquila), -C(O)-(C1-C4 alquil) e -C(O)O-(C1-C4 alquil)
    em que arila representa um radical de 6 a 13 átomos de carbono;
    em que heteroarila representa um radical sendo um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e contendo de 3 a 9 átomos de carbono.
  16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
  17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que w é 0.
  18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    G é -CH2-, -C(O)-, ou -S(O)2-;
    R17 é fenila ou heteroarila monocíclico;
    w é 0 ou 1;
    J está ausente, é -C(O)-, -NH-, -NHC(O)- ou -C(O)NH-;
    o sistema em anel designado por “B” é
    Figure img0269
    ou
    Figure img0270
    em que cada de Y1 e Y2 é N, C ou CH, desde que pelo menos um de Y1 e Y2 seja N;
    Figure img0271
    T é
    em que
    Q é uma ligação simples, -CH2-, -O-, -C(O)- ou -S(O)2-;
    o sistema em anel designado por “A” é fenila ou heteroarila monocíclico;
    em que heteroarila monocíclico representa um um único anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo; e
    y é 0, 1, 2 ou 3.
  19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R17 é fenila e o sistema em anel designado por “A” é fenila.
  20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Q é uma ligação simples e G é CH2-.
  21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que J é -C(O)-.
  22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((trans)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1-carbonil)nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural
    Figure img0272
    ou
    Figure img0273
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
    N-((trans)-1 -(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((trans)-3-fluoro-1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((trans)-1-(4-ciano-3-fluorobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((3S,4R)-3-fluoro-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((3S,4R)-3-fluoro-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((trans)-1 -(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi)piperidino-1-carbonil)nicotinamida;
    N-((3R,4R)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((3S,4S)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((cis)-1-(4-cianobenzil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    N-((cis)-3-fluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoíl)piperidino-1 -carbonil)nicotinamida;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  25. Composto, caracterizado pelo fato de que é
    N- (cis-1- (4-cianobenzil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobenzil) piperazina-1-carbonil) picolinamida;
    5- (4- (4-fluorobenzil) piperazina-1-carbonil) -N- (cis-3-fluoropiperidin-4-il) picolinamida;
    N- (cis-3-fluoro-1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobenzil) piperazina-1-carbonil) picolinamida;
    N- (cis-1- (4-clorobenzil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobenzil) piperazina-1-carbonil) picolinamida;
    N - ((trans) -1- (4-cianobenzil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5- (4-(4- (metilsulfonil) benzoil) piperidina-1-carbonil) picolinamida;
    N - ((trans) -3-fluoro-1- (4- (trifluorometoxi) benzil) piperidin-4-il) -5- (4- (4- (metilsulfonil) benzoil) piperidina-1-carbonil) picolinamida;
    N - ((trans) -1- (4-cianobenzil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5- (4-(4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidina-1-carbonil) picolinamida;
    N - ((trans) -3-fluoro-1- (4- (trifluorometoxi) benzil) piperidin-4-il) -5- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidina-1-carbonil) picolinamida;
    N- (1- (4-cianobenzil) piperidin-4-il) -5 - ((trans) -4- (4-cianofenoxi) -3-fluoropiperidina-1-carbonil) picolinamida;
    N - (((trans) -3-fluoro-1- (4- (pirrolidin-1-il) benzil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidina-1-carbonil) nicotinamida ;
    N - ((trans) -3-fluoro-1- (4-isopropoxibenzil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidina-1-carbonil) nicotinamida;
    N- (1- (3-fluoro-4-metoxibenzil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(pirrolidin-1-il) benzoil) piperidina-1-carbonil) nicotinamida;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural
    Figure img0274
    ou
    Figure img0275
  27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e
    um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição como definida na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para ativar a via da AMPK.
  29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição como definida na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar ou melhorar um distúrbio em um indivíduo, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo de diabetes do tipo II, aterosclerose, intolerância ao exercício, síndrome da fadiga crônica, fraqueza muscular, mioclonia, epilepsia mioclônica, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leigh, síndrome de miopatia e encefalopatia mitocondrial, acidose lática, acidente vascular cerebral (MELAS), episódios do tipo acidente vascular cerebral, estados hipóxicos, angina pectoris, isquemia coronária e danos em órgãos secundários a oclusão de vasos coronários, claudicação intermitente, demência de multienfartes, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença da altitude elevada, falha cardíaca, incluindo falha cardíaca congestiva, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, e ataxia de Freidreich.
  30. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição como definida na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para aumentar a eficiência metabólica, capacidade oxidativa de fibras, resistência, carga de trabalho aeróbica, melhorar a eficiência do exercício, resistência ao exercício, desempenho atlético ou qualquer combinação desses em um indivíduo necessitado.
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