BR112012011591B1

BR112012011591B1 - Reator, sistema e método voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação

Info

Publication number: BR112012011591B1
Application number: BR112012011591-0A
Authority: BR
Inventors: Sanket Ganjdhi; Karen Moraleda; Jadwiga Jachowicz; Michael Zupon
Original assignee: Mannkind Corporation
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2020-02-27
Also published as: EP2496339A4; BR112012011591A2; AU2010313177A1; HK1173695A1; KR101907699B1; JP6097858B2; US20210362122A1; JP5981343B2; US8491848B2; CA2979182C; CA2779614A1; RU2015113474A; SG10201406836SA; RU2553881C2; IL219305B; US20130296566A1; EP2496339B1; JP2013509299A; CN104801215B; EP2496339A1

Abstract

reator para a produção de partículas de medicamentos em um processo de precipitação. tem-se provisão de reatores, sistemas e métodos de reatores voltados para a produção de partículas em um processo de precipitação. o reator inclui um compartimento definindo uma câmara de reação, um conjunto de estator incluindo dois ou mais estatores, um conjunto de rotor incluindo dois ou mais rotores, o conjunto de rotor configurado por rotacionar em torno de um eixo de rotação em relação ao conjunto de estator, com a primeira entrada fornecendo um primeiro material reagente até a câmara de reação junto á primeira localização radial, sendo que o primeiro e segundo materiais reagentes reagem para produzirem a precipitação das partículas na câmara de reação, e uma saída para fornecimento das partículas formadas na câmara de reação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: REATOR, SISTEMA E MÉTODO VOLTADO PARA A PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS EM UM PROCESSO DE PRECIPITAÇÃO.

Referência Correlata a Pedido Relacionado [001] Este pedido reivindica prioridade com base no Pedido

Provisório N° de Série 61/257311, depositado em 2 de novembro de 2009, e no Pedido Provisório N° de Série 61/384662, depositado em 20 de setembro de 2010, inteiramente incluídos neste relatório como referências.

Campo Técnico [002] Esta invenção está relacionada a reatores, sistemas e métodos para reatores voltados para a produção de partículas de medicamentos em um processo de precipitação durante a fabricação de um produto farmacológico. Em algumas modalidades, os reatores, sistemas e métodos para reatores são utilizados em um processo para a fabricação de produtos medicamentais para tratamentos pulmonares. Antecedentes [003] A Patente Norte-Americana N° 6071497, expedida em 6 de junho de 2000 de Steiner e colaboradores apresenta a descrição de métodos voltados para a fabricação de micropartículas de diquetopiperazina envolvendo uma precipitação das micropartículas. Entretanto, o método descrito na Patente N° 6071497 consiste em um processo aonde o medicamento é incorporado nas micropartículas conforme elas venham a ir se formando. Alternativamente, a Patente Norte-Americana N° 6444226 descreve um método de fabricação de uma formulação fazendo uso de micropartículas diquetopiperazinas préformadas através da formação de um complexo das micropartículas contendo um agente ativo. Tais tipos de suspensões de micropartículas podem ser adicionalmente processados para gerarem um pó seco que pode ser administrado ao paciente por meio de inalação com finalidades

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2/25 terapêuticas. Em todos os métodos descritos, as reações de precipitação envolvendo a diquetopiperazina se apresentam extremamente rápidas, com um intervalo de reação de 0,5 segundos, e com a suspensão precipitada consistindo de um fluido não-Newtoniano. [004] Um processo de precipitação é utilizado, tipicamente, na produção de partículas pequenas, uma vez que a formação de cristal na precipitação ocorre de forma muito rápida. As condições empregadas durante o processo de precipitação definem o tamanho da partícula e as estruturas das partículas. O processo envolve trazer as misturas sólidas dissolvidas até o ponto de supersaturação enquanto fazendo-se a mistura. A taxa de mistura e o nível de supersaturação fazem um papel importante na formação do tamanho da partícula. Aparelhagens do estado anterior da técnica incluem inclusão de misturadores a jato, homogeneizadores a alta pressão, e mistura estática acompanhada de secagem por aspersão. Nenhum dos dispositivos mencionados pode vir a ser empregado em um processo contínuo, caso o processo de precipitação se apresente extremamente rápido e a suspensão resultante compreenda de um fluido não-Newtoniano. A natureza nãoNewtoniana do fluido leva a aderência das partículas precipitadas junto à parede do dispositivo de precipitação, no caso dos gradientes de velocidade se apresentarem pequenos na corrente de saída. Desse modo, pode ocorrer obstrução na aparelhagem de mistura.

[005] Por consequência, ocorre uma carência quanto a reatores, sistemas e métodos para reatores aperfeiçoados voltados para a produção de partículas em um processo de precipitação contínuo. Sumário da Invenção [006] A presente invenção proporciona com reatores, sistemas e métodos para reatores voltados para a produção de partículas de medicamentos presentes em um processo de precipitação durante a fabricação de um produto farmacológico. A invenção se apresenta

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3/25 particularmente útil para reações de precipitação que ocorrem em um tempo muito curto podendo levar a obstrução de um reator. A invenção envolve o fornecimento de um primeiro material reagente e de um segundo material reagente junto à câmara de reação na primeira e segunda entradas, respectivamente. A segunda entrada pode se localizar a jusante da primeira entrada na câmara de reação. O primeiro material reagente tem a sua velocidade aumentada sendo reduzido a pequenas gotículas vindo a reagir, em seguida, com o segundo material reagente a jusante da segunda entrada proporcionando com uma saída das partículas no interior da câmara de reação que foram formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes.

[007] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, tem-se provisão de um reator para a produção de partículas envolvidas em um processo de precipitação. O reator consiste de um alojamento definindo uma câmara de reação; conjunto de estator incluindo de dois ou mais estatores na câmara de reação; conjunto de rotor incluindo de dois ou mais rotores na câmara de reação, com o conjunto de rotor configurado para rotacionar em torno de um eixo de rotação em relação ao conjunto de estator; primeira entrada para suprir com um primeiro material reagente até a câmara de reação em uma primeira localização radial; segunda entrada para suprir com um segundo material reagente até a câmara de reação junto a uma localidade radial diferente da primeira localização radial, sendo que o primeiro e segundo materiais reagentes reagem para produzirem a precipitação das partículas na câmara de reação; e uma saída para fornecimento das partículas formadas na câmara de reação.

[008] De acordo com um segundo aspecto da invenção, tem-se provisão de um reator voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação. O reator consiste de um alojamento envolvendo uma câmara de reação; conjunto de estator incluindo pelo

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4/25 menos um primeiro estator e um segundo estator na câmara de reação; conjunto de rotor incluindo pelo menos um primeiro rotor, segundo rotor e um terceiro rotor na câmara de reação; primeira entrada para suprir com um primeiro material reagente até a montante da câmara de reação do primeiro rotor; segunda entrada para suprir um segundo material reagente até a câmara de reação em uma região do segundo estator; e uma saída para prover partículas formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes, sendo que o primeiro material reagente tem a sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor, vindo a ser reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator e pelo segundo rotor, e sendo que o primeiro material reagente reage com um segundo material reagente a jusante da segunda entrada.

[009] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, tem-se provisão de um sistema de reator voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação. O sistema de reator consiste de um reator incluindo um alojamento envolvendo uma câmara de reação, conjunto de estator incluindo pelo menos um primeiro estator e um segundo estator na câmara de reação, conjunto de rotor incluindo pelo menos um primeiro rotor, um segundo rotor e um terceiro rotor na câmara de reação, primeira entrada acoplada à montante da câmara de reação do primeiro rotor, uma segunda entrada acoplada à câmara de reação na região do segundo estator, e uma saída da câmara de reação; um mecanismo de acionamento configurado para rotacionar o conjunto de rotor em relação ao conjunto de estator na câmara de reação; primeira fonte configurada para suprir com um primeiro material reagente até a primeira entrada do reator; segunda fonte configurada para suprir com um segundo material reagente até a segunda entrada do reator, sendo que o primeiro material reagente vem a ter sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor, sendo reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator e pelo segundo rotor, e sendo que o

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5/25 primeiro material reagente reage com o segundo material reagente a jusante da segunda entrada proporcionando à saída da câmara de reação as partículas formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes.

[0010] De acordo com um quarto aspecto da invenção, tem-se provisão de um método voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação. O método consiste de proporcionar com um reator contendo uma câmara de reação e incluindo um conjunto de estator contendo pelo menos um primeiro estator e um segundo estator na câmara de reação e um conjunto de rotor incluindo pelo menos um primeiro rotor, um segundo rotor e um terceiro rotor na câmara de reação; rotação do conjunto de rotor em relação ao conjunto de estator na câmara de reação; fornecimento de um primeiro material reagente a montante da câmara de reação do primeiro rotor; e fornecimento de um segundo material reagente até a câmara de reação na região do segundo estator, sendo que o primeiro material reagente tem sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor sendo reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator e pelo segundo rotor, sendo que o primeiro material reagente reage com o segundo material reagente a jusante da segunda entrada proporcionando com uma saída da câmara de reação para as partículas formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes.

[0011] De acordo com um quinto aspecto da invenção, tem-se provisão de um método voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação. O método consiste da provisão de um reator incorporando uma câmara de reação e incluindo um conjunto de estator contendo dois ou mais estatores e um conjunto de rotor contendo dois ou mais rotores; rotacionando o conjunto de rotor em torno de um eixo de rotação em relação ao conjunto de estator; suprindo um primeiro material reagente até a câmara de reação junto a uma primeira

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6/25 localização radial; e suprindo um segundo material reagente até a câmara de reação junto a uma segunda localização radial diferente da primeira localização radial, sendo que o primeiro e segundo materiais reagentes reagem para produzirem a precipitação de partículas na câmara de reação.

Breve Descrição dos Desenhos [0012] Para uma melhor compreensão da presente invenção, fazse referência aos desenhos de acompanhamento, os quais são incluídos neste relatório como expedientes auxiliares, aonde:

a Fig. 1 consiste de um diagrama esquemático em blocos de um sistema de reator de acordo com as modalidades da invenção;

a Fig. 2 consiste de um diagrama da seção transversal simplificado de um reator de acordo com as modalidades da invenção;

a Fig. 3 consiste de uma vista esquemática de um conjunto de rotor utilizado em um reator de acordo com as modalidades da invenção;

a Fig. 4 consiste de uma vista esquemática de uma primeira modalidade de conjunto de estator utilizado em um reator de acordo com as modalidades da invenção;

a Fig. 5 consiste de uma vista esquemática em seção transversal fragmentada do conjunto de estator da Fig. 4;

a Fig. 6 consiste de uma vista esquemática da seção transversal do sistema de reator, tomada ao longo da linha 6-6 da Fig. 2;

a Fig. 7 consiste de uma vista esquemática de uma segunda modalidade de conjunto de estator utilizado em um sistema de reator de acordo com as modalidades da invenção;

a Fig. 8 consiste de uma vista esquemática da seção transversal fragmentada do conjunto de estator da Fig. 7; e a Fig. 8A consiste de uma vista esquemática da seção

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7/25 transversal esquemática do segundo estator da Fig. 8.

Descrição Detalhada [0013] Apresenta-se na Fig. 1 um diagrama esquemático em blocos de um sistema de reator de acordo com as modalidades da invenção. Os componentes principais do sistema de reator incluem um reator 10 contendo uma primeira entrada 12, uma segunda entrada 14 e uma saída 20. Um motor de transmissão 22 sendo acoplado ao conjunto de rotor do reator 10. Uma primeira fonte 30 de um primeiro material reagente é acoplada na primeira entrada 12, e uma segunda fonte 32 de um segundo material reagente vem a ser acoplada na segunda entrada 14. De acordo com a descrição adiante, a segunda entrada 14 inclui diversas abertas individuais na câmara de reação no reator 10. A saída 20 vem a ser acoplada a um recipiente para o processamento 34. [0014] De acordo ainda com o apresentado pela Fig. 1, a primeira fonte 30 inclui um recipiente de suporte ao processamento 40 acoplado por meio de uma bomba 42, válvula 44, e um medidor de fluxo 46 junto à primeira entrada 12 do reator 10. Um aferidor de pressão 48 vem a ser conectado na primeira entrada 12. A segunda fonte 32 inclui um recipiente de suporte ao processamento 50 acoplado através de uma bomba 52, válvula 54 e um medidor de fluxo 56 junto da segunda entrada 14 do reator 10. Um aferidor de pressão 58 vem a ser conectado na segunda entrada 14. Em associação com o reator 10 tem-se uma bomba 70, um tanque de vedação de sistema 72, um trocador de calor 74, uma válvula de contrapressão 76, um aferidor de pressão 78, uma chave de pressão 80 e um comutador de fluxo 82.

[0015] Tem-se apresentado nas Figs. 2-6 uma modalidade de reator

10. O reator 10 pode compreender de modificação de um modelo comercialmente disponível de misturador de elevado cisalhamento, tal como o sistema de reator Cavitron disponível pela empresa Arde Barinco, Inc. Em um tipo específico de modalidade, o reator 10 pode

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8/25 compreender de uma modificação de um sistema de reator Modelo 1025 Cavitron disponível pela Arde Barinco, Inc. No sistema de reator comercialmente disponível, todos os materiais reagentes são abastecidos ao reator ao longo do eixo de rotação, a montante do conjunto de estator e do conjunto de rotor.

[0016] O reator 10 inclui um alojamento de reator 10 definindo uma câmara de reação 110. O reator 10 inclui ainda um conjunto de rotor 120, conforme melhor apresentado na Fig. 3, e um conjunto de estator 130, conforme melhor apresentado na Fig. 4. O conjunto de rotor 120 é configurado para rotação em torno de um eixo de rotação 132 mostrado na Fig. 2.

[0017] Com referência as Figs. 2 e 3, o conjunto de rotor 120 inclui um primeiro rotor 140, um segundo rotor 142, um terceiro rotor 144 e um quarto rotor 146. O primeiro rotor 140 inclui uma disposição de palhetas genericamente espiraladas 148. O segundo rotor 142, o terceiro rotor 144 e o quarto rotor 146 incluem cada qual uma pluralidade de dentes distanciados 150 posicionados em um padrão circular concêntrico junto ao eixo de rotação 132. O primeiro rotor 140, o segundo rotor 142, o terceiro rotor 144 e o quarto rotor 146 apresentam diâmetros sucessivamente maiores, e os padrões circulares dos dentes 150 se apresentam espaçados em uma direção radial.

[0018] Com referência as Figs. 2 e 4, em uma primeira modalidade, o conjunto de estator 10 inclui um primeiro estator 152, um segundo estator 154, um terceiro estator 156, cada um dos quais sendo fixado junto ao alojamento 100. Cada estator inclui uma pluralidade de dentes distanciados 158 posicionados em um padrão circular concêntrico com o eixo de rotação 132. Os dentes 158 de cada estator podem ser fixados junto a uma base em formato de anel 159. O primeiro estator 152, o segundo estator 154 e o terceiro estator 156 apresentam diâmetros sucessivamente maiores, e os padrões circulares dos dentes 158 se

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9/25 apresentam espaçados em uma direção radial.

[0019] Quando o conjunto de estator 130 e o conjunto de rotor 120 são vedados em conjunto, os estatores e os rotores se intercruzam de maneira que o primeiro estator 152 vem a ser posicionado entre o primeiro rotor 140 e o segundo rotor 142; o segundo estator 154 é posicionado entre o segundo rotor 142 e o terceiro rotor 144; e o terceiro estator 156 é posicionado entre o terceiro rotor 144 e o quarto rotor 146. O conjunto de rotor 120 é acoplado junto ao motor de transmissão 22 (Fig. 1) para fazer girar o conjunto de rotor 120 durante a operação.

[0020] Novamente em referência as Figs. 2 e 4, a primeira entrada fornece o primeiro material reagente da primeira fonte 30 através de uma abertura 160 até a parte central da câmara de reação 110 ao longo do eixo de rotação 132. Desse modo, o primeiro material reagente é fornecido através da primeira entrada 12 à montante do primeiro rotor 140.

[0021] A segunda entrada 14 do reator 10 fornece o segundo material reagente a partir da segunda fonte 32 até a câmara de reação 110 através de uma pluralidade de aberturas 170 presentes no segundo estator 154. As aberturas 170 se localizam radialmente em sentido interno dos dentes 158 do segundo estator 154 passando através da base 159 do segundo estator 154. Em algumas modalidades, a segunda entrada 154 pode se apresentar em comunicação fluida com as quatro aberturas 170 constantes no segundo estator 154. As quatro aberturas 170 podem ser igualmente espaçadas do eixo de rotação 132 e podem se apresentar espaçadas em 90° em torno da circunferência do segundo estator 154. Em um exemplo, as aberturas 170 apresentam diâmetros de 0,3175 centímetros, estando localizadas nas proximidades dos dentes 158 do segundo estator 154. Dá-se preferência a que as aberturas 170 se apresentem localizadas em um alinhamento radial aos dentes 158 do segundo estator 154 ao invés de alinhamento com os

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10/25 espaços entre os dentes 158. Deve-se compreender que diferenciados tamanhos, posicionamentos e quantidade de aberturas 170 podem vir a serem utilizados dentro do escopo da invenção, com base nos requisitos de um processo particular.

[0022] A disposição da primeira entrada 12 e segunda entrada 14 possibilita a aceleração da velocidade do fornecimento do primeiro material reagente através da primeira entrada 12, transformado em pequenas gotículas antes da reação com o segundo material reagente na câmara de reação 110. Em particular, o primeiro rotor 140 aumenta a velocidade do primeiro material suprido até a câmara de reação 110 através da primeira entrada 112. O primeiro estator 152 e o segundo estator 154 convertem o primeiro material reagente em pequenos redemoinhos, gotículas ou glóbulos. O segundo estator 154 e o terceiro rotor 144 viabilizam a reação do segundo material reagente suprido através das aberturas 170 com o primeiro material reagente, que pode ter sua velocidade aumentada, sendo convertido em pequenas gotículas de acordo com a descrição anterior. A reação produz uma rápida precipitação de partículas na região do segundo estator 154 e do terceiro rotor 144. O terceiro estator 156 e o quarto rotor 146 funcionam para a redução dos tamanhos de agregados ou aglomerados relativamente grandes de partículas, vindo a produzir partículas de tamanhos relativamente uniformes, de pequenos diâmetros que vão ser fornecidas através da saída 20 do reator 10. Os materiais reagentes passam através da câmara de reação 110 passando pelos espaços existentes entre os dentes 150 no segundo rotor 142, terceiro rotor 144 e quarto rotor 146, e através dos espaços existentes entre os dentes 158 no primeiro estator 152, segundo estator 154 e terceiro estator 156. A precipitação das partículas se processa de maneira contínua sem obstrução.

[0023] Tem-se apresentado pelas Figs. 7, 8 e 8A, um conjunto de

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11/25 estator 200 de acordo com uma segunda modalidade da invenção. O conjunto de estator 200 inclui um primeiro estator 210, um segundo estator 212 e um terceiro estator 214, cada um dos quais sendo fixado ao alojamento 100. Cada estator pode apresentar uma configuração circular, incluindo a base 220 e um anel 222 apoiado pela base 220. Cada anel 222 inclui uma pluralidade de bocais radiais 230 para a passagem dos materiais reagentes. Os bocais 230 apresentam múltiplos orifícios dimensionados de forma a darem passagem aos materiais reagentes. O primeiro estator 210, o segundo estator 212 e o terceiro estator 214 apresentam diâmetros sucessivamente maiores, com os anéis 222 dos três estatores sendo espaçados em uma direção radial.

[0024] O conjunto de rotor 120 mostrado na Fig. 3 e descrito acima pode ser utilizado com o conjunto de estator 200. Quando o conjunto de estator 200 e o conjunto de rotor 120 são vedados em conjunto, os estatores e os rotores se entrecruzam de modo que o primeiro estator 210 fique posicionado entre o primeiro rotor 140 e o segundo rotor 142; o segundo estator 212 fique posicionado entre o segundo rotor 142 e o terceiro rotor 144; e o terceiro estator 214 fique posicionado entre o terceiro rotor 144 e o quarto rotor 146.

[0025] A segunda entrada 14 do reator fornece o segundo material reagente a partir da segunda fonte 32 até a câmara de reação 110 através de uma pluralidade de aberturas 240 presentes no segundo estator 212. Conforme melhor mostrado na Fig. 8A, as aberturas 240 se localizam radialmente para dentro do anel 222 do segundo estator 212 passando através da base 220. Em algumas modalidades, a segunda entrada 14 pode se apresentar em comunicação fluida com dezesseis aberturas 240 presentes no segundo estator 212. As dezesseis aberturas 240 podem ser igualmente espaçadas do eixo de rotação 132 e podem ser igualmente espaçadas em torno da circunferência do

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12/25 segundo estator 212. Em outras modalidades, podem ser disponibilizadas quatro ou oito aberturas 240 no segundo estator 212. As aberturas 240 podem apresentar diâmetros em uma faixa indo de em torno 0,4233 centímetros a 0,3175 centímetros. Deve-se entender que os diferenciados tamanhos, posicionamentos e quantidade de aberturas 240 podem vir a serem utilizados dentro do escopo da invenção, com base nos requisitos de um processo particular.

[0026] O conjunto de estator 200 mostrado nas Figs 7, 8 e 8A pode funcionar similarmente ao conjunto de estator 130 descrito anteriormente. Os materiais reagentes passam através da câmara de reação 110 passando através dos espaços presentes entre os dentes 150 no segundo rotor 142, terceiro rotor 144 e quarto rotor 146, e através dos bocais 230 no primeiro estator 210, segundo estator 212 e terceiro estator 214. O conjunto de estator 200 empregando uma configuração de anéis concêntricos provido com bocais pode chegar a partículas de menores tamanhos em relação ao que acontece com o conjunto de estator 130. Uma vez mais, a precipitação das partículas procede sem que haja obstrução.

[0027] Os parâmetros operacionais que afetam o desempenho do reator incluem, por exemplo, ajustes de folga no reator, pressão presente nas correntes entrando no reator, temperatura das correntes entrando no reator, taxa de fluxo de massa das correntes entrando no reator, velocidade rotacional do conjunto de rotor, e tempo de permanência no reator. Além disso, os parâmetros pertinentes a rotor e estator, tais como quantidade de dentes nos rotores e estatores e as folgas existentes entre os dentes dos rotores e estatores, influenciam no desempenho.

[0028] Em um processo específico, o sistema de reator é utilizado para a fabricação de micropartículas de uma diquetopiperazina voltada a aplicações de medicamentos. Em modalidades particulares, a

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13/25 diquetopiperazina pode consistir de (bis- 3,6-(N-fumarila-4-aminobutila)2,5-diqueto-diquetopiperazina, também conhecida como fumarila diquetopiperazina (FDKP)). Em particular, as micropartículas são processadas para produzirem um pó seco que pode ser administrado junto a um paciente por meio de inalação com finalidades terapêuticas. Neste processo, o primeiro material reagente fornecido através da primeira entrada 12 advindo da primeira fonte 30 atua como um ácido do tipo de ácido acético contendo u não um surfactante; tal como o polisorbato 80 em uma concentração indo de em torno 0,01% a em torno de 5% (v/v) O segundo material reagente fornecido através da segunda entrada 14 advindo da segunda fonte 32 consiste de uma solução FDKP, contendo opcionalmente um surfactante indo de em torno 0,01% a em torno de 5% (v/v) na solução. O reator 10 produz micropartículas, conhecidas como micropartículas TECHNOSPHERE ®. Em certas modalidades, a reação pode ocorrer sem a presença do surfactante. [0029] Em um tipo de modalidade, o processo de produção de partículas inclui: (1) uma solução FDKP incluindo glóbulos em forma líquida, contatos com uma solução de ácido acético a um micro nível, (2) uma solução FDKP básica reagindo com o ácido acético, (3) a reação força as moléculas FDKP a se precipitarem para fora da solução, e (4) as moléculas FDKP combinam-se entre si formando as partículas TECHNOSPHERE. De maneira a se produzir partículas pequenas para o tamanho de partícula requerido necessita-se de glóbulos muito pequenos do FDKP e de soluções básicas que resultam em uma mistura muito eficiente, e de uma precipitação mais rápida das moléculas FDKP. Quanto mais rápida se dá a formação das moléculas, mais locais presentes nas moléculas FDKP se mostram disponíveis a serem aderidos. Desse modo, grandes quantidades de pequenas partículas TECHNOSPHERE formam-se na região do segundo estator 154 e do terceiro rotor 144. O terceiro estator 156 e o quarto rotor 146 funcionam

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14/25 como um dispositivo de cisalhamento quebrando as partículas TECHNOSPHERE de maior tamanho formadas no processo. Tem-se como resultado a obtenção de uma distribuição muito uniforme de tamanho de partícula.

[0030] Tem-se em seguida a descrição de um processo para a fabricação em larga escala de micropartículas FDKP, maiores do que 500 gramas, para uso em uma formulação de pó seco destinado a tratamentos pulmonares. O processo faz uso de um reator para a facilitação da mistura de soluções de modo a precipitar as micropartículas para fora da solução formando uma suspensão FDKP mediante provisão de um ambiente de micromistura de alta intensidade. O processo consiste do: preparo de uma primeira solução contendo um ácido como o ácido hidroclórico e ácido acético glacial em um recipiente contendo em torno de pelo menos 10 litros de capacidade; preparo de uma segunda solução contendo diquetopiperazina em uma base com hidróxido de amônia ou hidróxido de sódio a um pH maior do que em torno de 10; alimentação, por exemplo, por meio de bombeamento da primeira e segunda soluções a uma taxa de fluxo e temperatura prédeterminados ao reator de modo que a primeira e a segunda solução colidam junto da entrada do reator; com as micropartículas sendo formadas pela dissipação elevada da energia no interior do reator. O processo pode compreender ainda da alimentação de uma terceira solução ou de uma quarta solução, incluindo-se água desionizada no reator utilizada para a lavagem e remoção dos componentes nãoreagidos da primeira e segunda soluções viabilizando a uma composição substancialmente pura de micropartículas presentes em uma suspensão. O processo consiste de um processo contínuo com as micropartículas em suspensão sendo coletadas em um terceiro recipiente a jusante do reator. As micropartículas formadas fazendo uso do processo instantâneo podem apresentar um diâmetro aerodinâmico

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15/25 médio de aproximadamente 2-2,5 pm, porosidade interna elevada, e uma superfície ampla que pode ser utilizada para a adsorção dos peptídeos, proteínas ou outros tipos de medicamentos ou ingredientes ativos. O processo instantâneo pode vir a ser controlado para geração de partículas de tamanhos maiores dependendo do emprego das mesmas por meio do ajuste das condições de reação tal como a velocidade da reação e as taxas de fluxo da solução. Por exemplo, para fornecimento nasal, tamanhos maiores de partículas a 10 pm ou maiores do que 20 pm podem ser formados.

[0031] Em um tipo de modalidade, tem-se um processo para a fabricação de micropartículas diquetopiperazinas compreendendo: preparo de uma primeira solução compreendendo um ácido em um recipiente contendo em torno de pelo menos 10 litros de capacidade; preparo de uma segunda solução compreendendo de uma diquetopiperazina dissolvida em uma solução apresentando um pH maior do que em torno de 10; bombeamento da primeira solução e da segunda solução a uma taxa de fluxo e temperatura pré-determinadas no interior de um misturador ou reator de elevado cisalhamento, de modo que a primeira e a segunda solução colidam na parte interna para formação de um precipitado; mistura da primeira solução e da segunda solução a uma taxa de fluxo viabilizando um ácido a uma razão básica em torno de 0,8 a em torno 1,2.

[0032] De acordo com o emprego visado por este relatório a palavra “micropartícula” diz referência a uma partícula apresentando um diâmetro em torno de 0,5 a em torno de 1000 pm, a despeito da precisão da estrutura interna ou externa. As micropartículas apresentando um diâmetro entre em torno 0,5 e em torno de 10 microns podem chegar até aos pulmões, passando de forma bem-sucedida pela maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro menor do que em torno de 10 microns faz-se necessário para se transitar em torno da garganta, e um

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16/25 diâmetro de em torno 0,5 microns ou maior faz-se necessário se evitar a dissipação. Para a penetração profunda no pulmão (ou região alveolar) aonde acredita-se vir a ocorrer a absorção mais eficaz, dá-se preferência a se maximizar a proporção de partículas contidas na “fração com capacidade respiratória” (RF), em geral, aceita-se uma apresentação em torno de 0,5 a em torno 5,7 microns, muito embora algumas referências venham a terem faixas diferenciadas.

[0033] De acordo com o emprego visado por este relatório, a expressão “pó seco” diz referência a uma composição refinada de particulados que não se encontram suspensos ou dissolvidos em um propelente, condutor ou outro tipo de líquido. Isto não vem implicar necessariamente em uma ausência total das moléculas d'água.

[0034] De acordo com o emprego visado por este relatório, a expressão “em torno” é empregada como indicação de um valor incluindo o desvio padrão da medição em relação ao dispositivo ou método sendo utilizado para a determinação do valor.

Diquetopiperazina [0035] Uma classe de agentes de disponibilização de medicamentos que tem sido empregada para a superação de problemas nas técnicas farmacológicas, tal como a instabilidade do medicamento e/ou pobreza de absorção, compreende das 2,5diquetopiperazinas. As 2,5-diquetopiperazinas são representadas pelo composto da Fórmula 1 genérica mostrada abaixo aonde E1 e E2 são N independentes ou mais particularmente NH independentes. Em outras modalidades, E1 e/ou E2 são independentes da presença de oxigênio ou de nitrogênio de modo que um dos substitutos para E1 e E2 consiste de um oxigênio e o outro consiste de um nitrogênio, com a fórmula viabilizando a substituição de diquetopiperazinas análogas, ou quando ambos E1 e E2 contém oxigênio, a fórmula viabiliza a substituição de diquetopiperazinas análogas.

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[0036] Essas 2,5-diquetopiperazinas tem sido indicadas como utilizáveis na provisão de medicamentos, particularmente aquelas comportando grupos ácidos Ri e R2 descritos, por exemplo, nos documentos de Patentes Norte-Americanas N°s : 5352461, intitulado “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”; 5503852, intitulado “Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”; 6071497, intitulado “Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”; e 6331318, intitulado “Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”, cada um das quais sendo incluídos integralmente neste relatório como referências ensinando com respeito a diquetopiperazina e à provisão de medicamentos mediados a diquetopiperazina. As diquetopiperazinas podem ser formadas em micropartículas incorporando um medicamento ou micropartículas aonde possa haver a adsorção do medicamento. A combinação de um medicamento e de uma diquetopiperazina pode resultar numa estabilidade melhorada do medicamento e/ou nas suas características de absorção. Essas micropartículas podem ser administradas por diversas mecanismos de administração. Uma vez

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18/25 que pós secos dessas micropartículas podem ser fornecidos via inalação junto a áreas específicas do sistema respiratório, incluindose os pulmões.

[0037] Métodos para a sintetização das diquetopiperazinas são descritos, por exemplo, por Katchalski e colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946) e Kopple e colaboradores, J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968), cujos ensinamentos são incorporados integralmente neste relatório como referências. A 2,5-Diqueto-3,6di(aminobutila)piperazina (Katchalski e colaboradores referenciado a mesma como lisina anidrita) pode ser ainda preparada via a ciclodimerização da N-£-P-L-lisina em fenol derretido, similar ao método de Kopple, acompanhada pela remoção dos grupos -P de bloqueio contendo um reagente e condições apropriadas. Por exemplo, grupos de proteção-CBz podem ser removidos utilizando-se

4,3 M Hbr no ácido acético. Este encaminhamento pode ser preferível devido a fazer uso de um material de inicialização comercialmente disponível, envolvendo condições de reação sabidas virem a preservar a estereoquímica pertinente a materiais de inicialização no produto com todas as etapas podendo ser facilmente escalonadas para fabricação. Os métodos para a sintetização das diquetopiperazinas são ainda descritos através da Patente Norte-Americana N° 7709639, intitulada “Catalysis of Diketopiperazine Synthesis”, incluída neste relatório como referência em função dos ensinamentos dizendo respeito a mesma.

[0038] A fumarila diquetopiperazina (bis-3,6-(N-fumarila-4aminobutila)-2,5-diqueto-diquetopiperazina;FDKP) compreende de uma diquetopiperazina voltada para tratamentos pulmonares:

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19/25 ο I

Fl>Κ Ρ Ο [0039] Ο FDKP proporciona com uma matriz benéfica de micropartículas devido a sua baixa solubilidade ácida, porém sendo prontamente solúvel para pH básico ou neutro. Essas propriedades possibilitam a que o FDKP cristalize e os cristais venham a se autoagruparem dando formação as micropartículas sob condições ácidas. As partículas dissolvem-se imediatamente sob condições fisiológicas aonde o pH vem a ser neutro. De acordo com a observação feita, as micropartículas apresentam um diâmetro se situando entre em torno de 0,5 a em torno de 10 microns que podem vir a alcançar os pulmões passando de forma bem-sucedida pela maior parte das barreiras naturais. As partículas nesta faixa de tamanho podem ser prontamente preparadas a partir do FDKP.

[0040] Em um tipo de modalidade, o processo compreende da mistura de uma solução ácida com uma solução básica contendo uma quantidade pré-determinada de solução FDKP dissolvida utilizando um misturador ou homogeneizador de elevado cisalhamento ou intensidade, de acordo com o descrito por este relatório. Nesta etapa, o homogeneizador é fornecido contendo pelo menos dois receptáculos de entrada, um consistindo do primeiro receptáculo de entrada aonde temse a conexão junto a um primeiro recipiente para provisão de uma

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20/25 primeira solução tal como o ácido, incluindo-se o ácido acético glacial ou ácido hidroclórico contido no primeiro recipiente; um segundo receptáculo de entrada conectado a um segundo recipiente contendo e provendo a solução FDKP em uma base. As soluções podem ser alimentadas através dos receptáculos, cada uma das quais sob uma taxa de fluxo pré-determinada de maneira que elas possam ser misturadas no misturador de elevado cisalhamento precipitando as micropartículas FDKP para fora da solução formando uma suspensão. Em certas modalidades, as soluções podem ser alimentadas junto ao reator a uma taxa de fluxo de em torno 10 kg/min a em torno de 100 kg/min, ou indo de em torno 15 kg/min a em torno de 35 kg/min. O processo de produção das micropartículas FDKP consiste de um processo contínuo de maneira que a suspensão escoa para fora do reator através do receptáculo de saída e em sentido ao interior do terceiro recipiente para adicional processamento tal como lavagem adicional do suspensão antes de advir a etapa de adsorção de um agente ativo. Em certas modalidades, a pressão que pode ser conduzida pela reação pode variar de uma faixa indo de 103,421 x 10³N/m² (15 psig) a em torno de 137,78 x 10⁵ N/m² (2000 psig) dependendo do misturador de elevado cisalhamento utilizado. Em um tipo de modalidade, a pressão que pode ser conduzida pela reação pode ir de uma faixa em torno de 241,31 x 10³ N/m² (35 psig) a em torno 758,42 x 10³ N/m² (110 psig).

[0041] Em certas modalidades, o processo para produção de micropartículas FDKP é realizado através da alteração dos parâmetros associados com a supersaturação e com a temperatura de cristalização, por exemplo, fazendo-se uso de parâmetros específicos de equipamentos relacionados a hidrodinâmica do dispositivo de precipitação que deve permanecer constante. Em algumas modalidades, o grau de supersaturação pode ser alterado pela variação

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21/25 da taxa de mistura do ácido e pelas soluções de base de alimentação no reator ou homogeneizador, com a temperatura de cristalização podendo ser alterada pela variação da temperatura de solução de alimentação. Em uma modalidade de exemplo, a temperatura da reação pode variar de em torno 10°C a em torno 30°C; de em torno 13°C a em torno 27°C, ou a partir de em torno de 15°C a em torno 20°C.

[0042] Em uma modalidade de exemplo, a solução FDKP consiste de uma solução básica apresentando um pH maior do que o pH 10. Bases adequadas para uso na solução básica podem compreender de hidróxido de amônia, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e elementos do gênero. Nesta e em outra modalidade, a solução ácida compreende do ácido acético glacial em uma quantidade variando de em torno 1% a em torno de 4% (p/p). Outros ácidos podem ser usados na reação, por exemplo, o ácido hidroclórico. Em modalidades particulares, a razão de ácido por base da reação pode variar de em torno 0.8 a em torno de 1,2 (p/p) ou de em torno 0,95 a em torno 1,05. O processo de fabricação para a produção de micropartículas FDKP pode variar dependendo da quantidade de materiais de inicialização armazenados no recipiente. Por exemplo, o recipiente 1 e o recipiente 2 podem variar em tamanho e podem ser carregados com, por exemplo, de em torno de 10 L a em torno de 10.000 L de solução ou mais ainda dependendo das necessidades de fabricação.

[0043] As micropartículas concebidas pelo processo de fabricação presente em função dos parâmetros delineados acima se apresentam adequadas para uso com uma variedade de agentes ativos incluindo, sem estar-se limitado, aos peptídeos, tal como hormônios endócrinos, incluindo-se a insulina, a glucagona, o peptídeo 1 em forma de glucagona, proteínas, ácido nucléicos, e elementos do gênero. As micropartículas produzidas dessa forma são particularmente adequadas para uso junto a agentes ativos podendo ser inseridas no trajeto aos

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22/25 pulmões ou numa aplicação pulmonar, ou por via de inalação oral através de sistemas de inalação de pó seco.

[0044] As descrições anteriores compreendem de modalidades ilustrativas. Os especialistas da área poderão assimilar que as técnicas descritas neste relatório elucidam técnicas representativas que funcionam bem na prática do presente relatório. Entretanto, os especialistas na técnica devem apreciar que em vista da presente descrição muitas mudanças podem ser realizadas junto as modalidades específicas descritas e ainda virem a obter um resultado semelhante ou análogo sem ocorrer o desvio do espírito e escopo da invenção.

[0045] A menos que indicado de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições da reação, e assim por diante utilizados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo alterados em todas as circunstâncias pela expressão “em torno”. Por consequência, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e reivindicações apensas consistem de aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas vindas a serem obtidas pela presente invenção. Na pior das hipóteses, e sem impor restrições quanto ao alcance da aplicação de doutrina a parâmetros equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado com vista da quantidade relatada de dígitos significativos e através da aplicação de técnicas de arredondamento triviais. Não obstante as faixas numéricas e os parâmetros estabelecidos no amplo escopo da invenção consistirem de aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são representados da forma mais precisa possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado nas respectivas medições empíricas de testes.

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23/25 [0046] As palavras, “um”, “uma”, “o” e referências semelhantes utilizadas no contexto descritivo da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) são para serem entendidos como abrangendo tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma neste relatório ou contradito claramente pelo contexto. A indicação de faixas de valores no relatório trata meramente de vir a servir como um método abreviado de referência individual junto a cada valor inserindo-se dentro da faixa. A menos que indicado de outra forma por este relatório, cada valor individual é incluso no corpo do relatório como se o mesmo estivesse individualmente mencionado no mesmo. Todos os métodos descritos neste relatório podem ser executados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outra forma no relatório ou então claramente contradito pelo contexto. O emprego de qualquer ou de todos os exemplos, ou a linguagem referente ao exemplo (ou seja, “tal como”) proporcionada no relatório pretendem meramente melhor esclarecer a invenção, não impondo limitações junto ao escopo da invenção a menos que reivindicado de outro modo. Nenhuma parte descritiva do relatório deve ser interpretada como indicativa de presença de qualquer tipo de elemento não-reivindicado essencial à prática da invenção.

[0047] As modalidades específicas descritas neste relatório podem ser ainda mais limitadas pelas reivindicações com o emprego de expressões como consistindo de ou consistindo essencialmente de. Quando utilizadas nas reivindicações, seja na forma conforme depositada ou acrescidas por meio de alterações, a expressão transitória “consistindo de” exclui a presença de qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado nas reivindicações. A expressão transitória “consistindo essencialmente de” limita o escopo de uma reivindicação quanto aos materiais ou etapas específicas e aqueles elementos que não afetam em termos de materiais as características

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24/25 inovativas e básicas. As modalidades da invenção reivindicações desse modo são inerentes ou expressamente descritas e viabilizadas neste relatório.

[0048] Os agrupamentos de elementos ou modalidades alternativas da invenção descritas neste relatório não são levados a termo como formas limitantes. Cada componente de grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com os demais componentes do grupo ou outros elementos ali encontrados. Antecipa-se que um ou mais componentes de um grupo possam se incluídos, ou retirados, de um grupo por questões de conveniência e/ou de capacitação a patente. Quando tal tipo de inclusão ou retirada vem a ocorrer, o relatório descritivo considera como contendo um grupo modificado em relação ao grupo que veio a preencher o documento descritivo pertinente a todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações apensas.

[0049] Certas modalidades desta invenção são descritas neste relatório, incluindo-se o melhor modo conhecido pelos inventores em se levar a termo a invenção. Naturalmente, variações dessas modalidades descritas tornar-se-ão evidentes para os técnicos da área mediante a leitura do relatório descritivo anterior. Os inventores esperam que técnicos especializados façam emprego de tais tipos de variações conforme o apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja utilizada de outras maneiras além da específica descrição prestada neste relatório. Por consequência, esta invenção inclui todos tipos de modificações e equivalentes modificações da matéria em questão detalhada nas reivindicações apensas de acordo com o permitido por lei. Ainda mais, qualquer forma de combinação dos elementos anteriormente descritos em todas as possíveis variações vem a ser abrangido pela invenção a menos que indicado de outra forma no relatório presente ou claramente contradito pelo contexto.

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25/25 [0050] Além disso, numerosas referências são feitas a patentes e documentos impressos ao longo deste relatório descritivo. Cada uma das referências citadas anteriormente e publicações impressas são incluídas individualmente neste relatório de forma integral como referência.

[0051] Deve-se entender que as modalidades da invenção descritas por este relatório consistem de ilustrações dos princípios da presente invenção. Outras modificações podem ser empregadas se inserindo dentro do escopo da invenção. Desse modo, como forma de exemplo, sem qualquer forma de restrição, configurações alternativas da presente invenção podem ser empregadas de acordo com os ensinamentos prestados pelo relatório. Por consequência, a presente invenção não fica restrita ao que foi precisamente apresentado e descrito.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Reator (10) para a produção de partículas em um processo de precipitação, caracterizado pelo fato de compreender:

um alojamento (100) definindo uma câmara de reação (110);

um conjunto de estator (130) incluindo dois ou mais estatores na câmara de reação (110);

um conjunto de rotor (120) incluindo dois ou mais rotores na câmara de reação (110), o conjunto de rotor (120) configurado para rotacionar em torno de um eixo de rotação (132) em relação ao conjunto de estator (130);

uma primeira entrada (12) para fornecimento de um primeiro material reagente para a câmara de reação (110) em uma primeira localização radial;

uma segunda entrada (14) para fornecimento de um segundo material reagente para a câmara de reação (110) em uma segunda localização radial diferente da primeira localização radial, em que o primeiro e segundo materiais reagentes reagem para produção de precipitação de partículas na câmara de reação (110); e uma saída (20) para fornecimento de partículas formadas na câmara de reação (110), em que o conjunto de estator (130) inclui pelo menos um primeiro estator (152) e um segundo estator (154), em que o conjunto de rotor (120) inclui pelo menos um primeiro rotor (140), um segundo rotor (142) e um terceiro rotor (144), em que a primeira entrada (12) é posicionada para fornecer o primeiro material reagente para a câmara de reação (110) a montante do primeiro rotor (140), em que a segunda entrada (14) inclui aberturas (170) no segundo estator (154) configuradas para fornecer o segundo material reagente para a câmara de reação (110) em uma região do segundo estator (154), em que o segundo estator (154) inclui uma pluralidade de dentes (158) espaçados circunferencialmente, e em que as aberturas (170) no segundo estator

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2/5 (154) estão localizadas radialmente para dentro dos dentes (158) do segundo estator (154) e estão em alinhamento radial com os dentes (158) do segundo estator (154).

2. Reator (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do primeiro material reagente ter a sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor (140) e vindo a ser reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator (152) e pelo segundo rotor (142), e em que o primeiro material reagente reage com o segundo material reagente a jusante da segunda entrada (14).
3. Reator (10), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do conjunto de estator (130) incluir ainda um terceiro estator (156) e o conjunto de rotor (120) incluir ainda um quarto rotor (146), e em que o terceiro estator (156) e o quarto rotor (146) reduzem os tamanhos das partículas formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes.
4. Reator (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da segunda entrada (14) compreender uma pluralidade de aberturas (170) em comunicação com a câmara de reação (110), as aberturas (170) espaçadas em torno de um eixo de rotação (132) do conjunto de rotor (120).
5. Reator (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da segunda entrada (14) compreender de diversas aberturas (170) em comunicação com a câmara de reação (110), com as aberturas (170) igualmente espaçadas do eixo de rotação (132) do conjunto de rotor (120) e igualmente espaçadas em torno do eixo de rotação (132).
6. Reator (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato das partículas serem produzidas continuamente pelo processo de precipitação na câmara de reação (110).

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7. Sistema de reator para a produção de partículas em um processo de precipitação, caracterizado pelo fato de compreender:

um reator (10) incluindo um alojamento (100) circundando uma câmara de reação (110), um conjunto de estator (130) incluindo pelo menos um primeiro estator (152) e um segundo estator (154) na câmara de reação (110), um conjunto de rotor (120) incluindo pelo menos um primeiro rotor (140), um segundo rotor (142) e um terceiro rotor (144) na câmara de reação (110), uma primeira entrada (12) acoplada à câmara de reação (110) a montante do primeiro rotor (140), uma segunda entrada (14) acoplada à câmara de reação (110) na região do segundo estator (154), e uma saída (20) da câmara de reação (110);

um mecanismo de acionamento (22) configurado para rotacionar o conjunto de rotor (120) em relação ao conjunto de estator (130) na câmara de reação (110);

uma primeira fonte (30) configurada para fornecimento de um primeiro material reagente a primeira entrada (12) do reator (10); e uma segunda fonte (32) configurada para fornecimento de um segundo material reagente até a segunda entrada (14) do reator (10), em que o primeiro material reagente tem a sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor (140) e vindo a ser reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator (152) e pelo segundo estator (154), e em que o primeiro material reagente reage com o segundo material reagente a jusante da segunda entrada (14) para fornecer, na saída (20) da câmara de reação (110), partículas formadas através da reação do primeiro e segundo materiais reagentes, em que a segunda entrada (14) inclui aberturas (170) no segundo estator (154) configuradas para o fornecimento do segundo material reagente para a câmara de reação (110) na região do segundo estator (154), em que o segundo estator (154) inclui uma pluralidade de dentes (158) espaçados circunferencialmente, e em que as aberturas (170) no segundo estator

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4/5 (154) estão localizadas radialmente para dentro dos dentes (158) do segundo estator (154) e estão em alinhamento radial com os dentes (158) do segundo estator (154).
8. Sistema de reator, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato da primeira fonte incluir um primeiro recipiente de suporte de processo (40) acoplado através de uma primeira bomba (42) à primeira entrada (12) do reator (10) e em que a segunda fonte inclui um segundo recipiente de suporte de processo (50) acoplado através de uma segunda bomba (52) à segunda entrada (14) do reator (10).
9. Método voltado para a produção de partículas em um processo de precipitação, caracterizado pelo fato de compreender:

prover um reator (10) como definido na reivindicação 1;

rotacionar o conjunto de rotor (120) em torno do eixo de rotação (132) em relação ao conjunto de estator (130);

fornecer o primeiro material reagente para a primeira entrada (12) da câmara de reação (110) na primeira localização radial; e fornecer o segundo material reagente para a segunda entrada (14) da câmara de reação (110) na segunda localização radial, em que o primeiro e segundo materiais reagentes reagem para produzir a precipitação das partículas na câmara de reação (110).
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o primeiro material reagente tem a sua velocidade aumentada pelo primeiro rotor (140) e é reduzido a pequenas gotículas pelo primeiro estator (152) e pelo segundo rotor (142), em que o primeiro material reagente reage com o segundo material reagente à jusante da segunda entrada (14) para fornecer na saída (20) da câmara de reação (110) partículas formadas pela reação do primeiro e segundo materiais reagentes.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,

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5/5 caracterizado pelo fato de que fornecer um primeiro material reagente compreende o fornecimento de uma solução de ácido acético para a primeira entrada (12) da câmara de reação (110).
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que fornecer um segundo material reagente compreende o fornecimento de uma solução FDKP para a segunda entrada (14) da câmara de reação (110).