BR112012010186B1 - derivados de heteroarila contendo n como inibidores de quinase jak3 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE HETEROARILA CONTENDO N COMO INIBIDORES DE QUINASE JAK3. A presente invenção refere-se a derivados de heteroarila contendo N de fórmula I ou II, em que os significados para os vários substituintes são conforme divulgado na descrição. Esses compostos são úteis como inibidores de quinase JAK, particularmente JAK3.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados de heteroarila contendo N, bem como a processos para seu preparo, à composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e a seu uso em terapia.
[002] As quinases Janus (JAKs) são quinases de tirosina de proteína citoplásmicas que exercem papeis centrais em vias que modulam funções celulares no sistema linfo-hematopoiético que são críticas para proliferação celular e sobrevivência celular. JAKs estão envolvidas no início de eventos de sinalização disparados por citocina mediante ativação, através de fosforilação de tirosina, dos transdutores de sinal e proteínas ativadoras de transcrição (STAT). Sinalização JAK/STAT foi implicada na mediação de muitas respostas imunes anormais, tais como rejeição a transplante e doenças autoimunes, bem como em malignidades sólidas e hematológicas, tais como leucemias e linfomas e em distúrbios mieloproliferativos e têm, assim, surgido como um alvo interessante para intervenção de fármaco.
[003] Quatro membros da família JAK foram identificados até o momento: JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2. Diferente da JAK1, JAK2 e Tyk2, cuja expressão é abundante, a JAK3 é encontrada principalmente em células hematopoiéticas. A JAK3 está associada, de uma maneira não covalente, como a subunidade yc dos receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-13 e IL-15. Essas citocinas exercem um papel importante na proliferação e diferenciação de linfócitos T. Células T de camundongo de-ficientes em JAK3 não respondem à IL-2. Essa citocina é fundamental na regulação de linfócitos T. A esse respeito, sabe-se que anticorpos dirigidos contra o receptor de IL-2 são capazes de prevenir a rejeição a transplante. Em pacientes com imunodeficiência combinada grave X (X-SCID), níveis muito baixos de expressão de JAK3, bem como defeitos genéticos na subunidade yc do receptor foram identificados, o que indica que a imunossupressão é uma consequência de uma alteração na via de sinalização à JAK3.
[004] Estudos com animais sugeriram que a JAK3 não apenas exerce um papel crítico em maturação de linfócitos T e B, mas também que a JAK3 é requerida para manter a função de linfócitos. Modulação da atividade imunológica através desse novo mecanismo pode provar ser útil no tratamento de distúrbios proliferativos de células T, tais como rejeição a transplante e doenças autoimunes.
[005] Também foi mostrado que a JAK3 exerce um papel importante em mastócitos porque descobriu-se que a desgranulação e liberação de mediador induzidas por antígeno são subsequentemente reduzidas em mastócitos de camundongos deficientes em JAK3. A deficiência de JAK3 não afeta a proliferação de mastócitos nem os níveis de expressão de receptor de IgE. Por outro lado, mastócitos JAK3-Z- e JAK3+/+ contêm os mesmos mediadores intracelulares. Portanto, a JAK3 parece ser essencial na liberação IgE-induzida de mediadores em mastócitos e sua inibição seria, assim, um tratamento eficaz para reações alérgicas.
[006] Em conclusão, inibidores de quinase JAK3 foram reconhecidos como uma nova classe de agentes imunossupressivos eficazes para prevenção de rejeição a transplante e no tratamento de doenças imunes, autoimunes, inflamatórias e proliferativas, tais como psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino, lupus eritematoso sistêmico, diabetes do tipo I e complicações de diabetes, reações alérgicas e leucemia (vide, por exemplo, O'Shea J.J. et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7): 555- 64; Cetkovic-Cvrlje M. et al., Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al., Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2): 69-82).
[007] Consequentemente, seria desejável proporcionar novos compostos que são capazes de inibir as vias de sinalização JAK/STAT e, em particular, os quais são capazes de inibição de atividade de JAK3 e os quais são bons candidatos a fármaco. Os compostos deverão exibir boa atividade em ensaios farmacológicos in vitroe in vivo, boa absorção oral quando administrados através da via oral, bem co-mo ser metabolicamente estáveis e exibir um perfil farmacocinético favorável. Além disso, os compostos não deverão ser tóxicos e exibir poucos efeitos colaterais.
[008] Um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II
[009] em que
[0010] A é carbono e B é nitrogênio ou A é nitrogênio e B é carbono;
[0011] WéCHouN;
[0012] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs;
[0013] Ra é C1-4alquila, Rg-C1-4alquila, Cy1 ou Cy2-C1-4alquila, em que Cy1 e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[0014] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCn 4alquila, hidroxiCwalquila, cianoC1-4alquila, Ri2R7N-Co-4alquila, Ri3CONR7-Co-4alquila, Ri3R7NCO-Co-4alquila, R12R7NCONR7-C0- 4alquila, R13C02NR7-Co-4alquila, Ri3S02NR7-Co-4alquila, -OR12 ou Cy2- Co-4alquila; em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
[0015] Rs θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -OR12, NR7R12OU Cy2-Co-4alquila, em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn!
[0016] Rδ θ hidrogênio, Cmalquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, R-i6CO-Co-4alquila, RieC02-Co-4alquila, R16CO-O-C1-4alquila, cianoC1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[0017] R7 θ hidrogênio ou Cmalquila;
[0018] Re é hidrogênio, C1-4alquila, haloC-Malquila, hidróxiCmalquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila;
[0019] R9 θ halogênio, -CN, -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, - NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13;
[0020] R10 é Cmalquila ou R9-Co-4alquila;
[0021] R11 é C1-4alquila, haloCmalquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidró- xiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -CONR7R14, -CORu, - CO2R15, -OR14, -OCONR7R14, -SO2R15, -SO2NR7R14, -NR7R14, - NR7COR14, -NR7CONR7R14, -NR7CO2R15 ou -NR7SO2R15;
[0022] R12 é hidrogênio ou R13;
[0023] Rn θ Ci-5alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiCmalquila, cianoC1-4alquila, Cy2-Co-4alquila ou Ri4R7N-C1-4alquila; em que Cy2θ opcionalmente substituído por um ou mais Rn;
[0024] R14 é hidrogênio ou Ri5;
[0025] Ris é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila;
[0026] Ri6 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila;
[0027] Cyi é um anel monociclico de 3 a 7 elementos ou biciclico de 6 a 11 elementos, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e o qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que o referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais Átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e
[0028] Cy2 é um anel monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais Átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[0029] Os compostos de fórmula I ou II são Inibidores de quinase JAK, particularmente JAK3 e, portanto, podem ser úteis para 0 tratamento ou prevenção de qualquer doença mediada por JAKs e particularmente JAK3.
[0030] Assim, outro aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II
[0031] em que
[0032] A é carbono e B é nitrogênio ou A é nitrogênio e B é carbo-
[0033]Wé CH ou N;
[0034] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1- 4alquila, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8;
[0035] R3 θ C1-4alquila, R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[0036] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4âlcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, RwRyN-Conalquila, RwCONRyCcMalquila, RwR/NCO-Co^alquila, R12R7NCONR7-C0- 4alquila, Ri3C02NR7-Co-4alquila, RwS02NR7-Co-4alquila, -OR12 ou Cy2- C0-4alquila; em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
[0037] Rs ® hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCn 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -OR12, - NR7R12OU Cy2-Co-4alquila, em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn ;
[0038] Rδ θ hidrogênio, C1-4alquila, C-MalcóxiCmalquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, RwCO-CcMalquila, RisC02-Co-4alquila, R16CO-O-C1-4alquila, cianoC1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn ;
[0039] R7 θ hidrogênio ou Cmalquila;
[0040] Rs é hidrogênio, Cmalquila, haloC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou CmalcóxiCmalquila;
[0041] Rs ó halogênio, -CN, -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13;
[0042] R10 é C1-4alquila ou Rg-Conalquila;
[0043] Rn θ Cmalquila, haloCn4alquila, Cn4alcóxiC1-4alquila, hidró- xiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -CONR7R14, -COR14, - CO2R15, -ORi4, -OCONR7R14, -SO2R15, -SO2NR7R14, -NR7R14, - NR7COR14, -NR7CONR7R14, -NR7CO2R15 OU -NR7SO2R15;
[0044] R12 é hidrogênio ou R13,
[0045] Rn é Ci-5alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, Cy2-Co-4alquila ou Ri4R7N-C1-4alquila; em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn;
[0046] Ru é hidrogênio ou R15;
[0047] R15 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiCmalquila ou cianoCmalquila;
[0048] R16 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, CwalcóxiCmalquila ou cianoC1-4alquila;
[0049] Cyi é um anel monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e o qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais Átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e
[0050] Cy2 é um anel monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais Átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2;
[0051] para uso em terapia.
[0052] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0053] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAKs, particularmente JAK3. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurode- generativas ou distúrbios proliferativos. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é um distúrbio proliferative.
[0054] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença é um distúrbio proliferative.
[0055] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de a disease selecionada de rejeição a transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoríase, diabetes do tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócitos, doenças oculares inflamatórias ou autoimunes, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas à leucemias e lin- fomas.
[0056] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for use in o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAKs, particularmente JAK3. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é um distúrbio proliferativo.
[0057] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for use in o tratamento ou prevenção de pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença é um distúrbio proliferativo.
[0058] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for use in o tratamento ou prevenção de a disease selecionada de rejeição a transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoría- se, diabetes do tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócitos, doenças oculares inflamatórias ou autoimunes, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas à leucemias e linfomas.
[0059] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAKs, particularmente JAK3. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é um distúrbio proliferative.
[0060] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for o tratamento ou prevenção de pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença é um distúrbio proliferativo.
[0061] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for o tratamento ou prevenção de a disease selecionada de rejeição a transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoríase, diabetes do tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócitos, doenças oculares inflamatórias ou autoimunes, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associa- das à leucemias e linfomas.
[0062] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, em um indivíduo que precisa do mesmo, especialmente um ser humano, o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para tratar a referida doença. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, é um distúrbio proliferativo.
[0063] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de pelo menos uma doença selecionada de rejeição a transplante, doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas ou distúrbios proliferativos em um indivíduo que precisa do mesmo, especialmente um ser humano, o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para tratar a referida doença. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição a transplante ou doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias. Em uma outra modalidade preferida, a doença é um distúrbio proliferativo.
[0064] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de a disease selecionada de rejeição a transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoríase, diabetes do tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastóci- tos, doenças oculares inflamatórias ou autoimunes, leucemias, linfo- mas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas à leucemias e linfomas em um indivíduo que precisa do mesmo, especialmente um ser humano, o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para tratar a referida doença.
[0065] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para o preparo de um composto de fórmula I ou II conforme definido acima, o qual compreende:
[0066] (a) para um composto de fórmula I, reação de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula III
[0067] em que A, B, W, Ri, R2, R3, R4 θ Rs têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II, ou
[0068] (b) para um composto de fórmula I, reação de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula IV
[0069] em que A, B, W, Ri, R2, Rs, R4 θ R5têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II, ou
[0070] (c) quando, em um composto de fórmula II, Re e hidrogênio (um composto de fórmula Ha), reação de um composto de fórmula VI, conforme definido acima, com um equivalente sintético para 0 synthon CO.
[0071] em que A, B, W, Ri, R2, R3 e Rs têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II; ou
[0072] (d) quando, em um composto de fórmula II, R6 é outro que não hidrogênio, reação de um composto de fórmula Ha com um composto de fórmula V (RΘ-X)na presença de uma base, em que X é um grupo de condução; ou
[0073] (e) conversão, em uma ou uma pluralidade de etapas, de um composto de fórmula I ou II em outro composto de fórmula I ou II.
[0074] Nas definições acima, 0 termo C1-5 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquila reta ou ramificada a qual contém de 1 a 5 átomos de carbono e inclui, dentre outros, os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila e /so-pentila. Da mesma forma, 0 termo C1-4 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquila reta ou ramificada a qual contém de 1 a 4 átomos de carbono e inclui os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0075] Um grupo C1-4alcóxi, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo de fórmula -OC1-4alquila, em que a porção Ci- 4alquila tem o mesmo significado conforme previamente descrito. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[0076] Um grupo C1-4alcóxiC1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci- 4alquila por um ou mais grupos C1-4alcóxi conforme definido acima, os quais podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem, dentre outros, os grupos metóximetila, etóximetila, propóximetila, isopropóxi- metila, butóximetila, isobutóximetila, sec-butóximetila, terc- butóximetila, dimetóximetila, 1-metóxietila, 2-metóxietila, 2-etóxietila, 1,2-dietóxietila, 1-butóxietila, 2-sec-butóxietila, 3-metóxipropila, 2- butóxipropila, 1-metóxi-2-etóxipropila, 3-terc-butóxipropila e 4- metóxibutila.
[0077] Halogênio ou sua abreviação halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0078] Um grupo haloC1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci- 4alquila por um ou mais átomos de halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), os quais podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem, dentre outros, os grupos trifluorometila, fluorometila, 1- cloroetila, 2-cloroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 2- iodoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3- cloropropila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoropropila, 4-fluorobutila, nonafluorobutila, 1-cloro-2-fluoroetila e 2-bromo-1 -cloro-1 -fluoropropila.
[0079] Um grupo hidróxiC1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci- 4alquila por um ou mais grupos hidróxi. Exemplos incluem, dentre ou- tros, os grupos hidróximetila, 1-hidróxietila, 2-hidróxietila, 1,2- dihidróxietila, 3-hidróxipropila, 2-hidróxipropila, 1-hidróxipropila, 2,3- dihidróxipropila, 4-hidróxibutila, 3-hidróxibutila, 2-hidróxibutila e 1- hidróxibutila.
[0080] Um grupo cianoC1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci- 4alquila por um ou mais grupos ciano. Exemplos incluem, dentre outros, os grupos cianometila, dicianometila, 1-cianoetila, 2-cianoetila, 3- cianopropila, 2,3-dicianopropila e 4-cianobutila.
[0081] Um grupo haloC1-4alcóxi significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi por um ou mais átomos de halogênio (isto é, fluoro, cloro, bromo ou iodo), os quais podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem, dentre outros, os grupos trifluorometóxi, fluorometóxi, 1- cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-bromoetóxi, 2- iodoetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3- cloropropóxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 4-fluorobutóxi, nonafluorobutóxi, 1-cloro-2- fluoroetóxi e 2-bromo-1-cloro-1-fluoropropóxi.
[0082] O termo Co alquila indica que o grupo alquila está ausente.
[0083] Assim, o termo R9-C0-4 alquila inclui R9 e R9-C1-4 alquila. O termo R9-C1-4 alquila refere-se a um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila por um grupo R9.
[0084] Os termos R-pRzN-Ccwalquila, RnCONRy-Co^alquila, Ri3R7NCO-Co-4alquila, Ri2R7NCONR7-Co-4alquila, R13CO2NR7-C0- 4alquila, Ri3S02NR7-Co-4alquila, Ri6∞-Co-4alquila e Ri6∞2-Co-4alquila incluem -NR7Ri2 θ Ri2R7N-C1-4alquila, -NR7CORi3 e Ri3CONR7-Ci- 4alquila, -CONR7RI3 e Ri3R7NCO-C1-4alquila, -NR7CONR7Ri2 θ Ri2R?NCONR7-C1-4alquila, -NR7CO2Ri3 θ Ri3CO2NR7-C1-4alquila, - NR7Sθ2Ri3 e Ri3Sθ2NR7-C1-4alquila, -COR16 e Ri6CO-C1-4alquila e - CO2R16 e Ri6CO2-C1-4alquila, respectivamente.
[0085] Um grupo Ri2R7N-C1-4alquila, RuRyN-Ci^alquila, Ri3CONR7-C1-4alquila, Ri3R7NCO-C1-4alquila, R12R7NCONR7-C1- 4alquila, Ri3CO2NR7-C1-4alquila, Ri3SO2NR7-C1-4alquila, RwCO-Ci- 4alquila, Ri6Cθ2-C1-4alquila ou Ri6CO-O-C1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo Ci- 4alquila por um grupo -NR7R12, -NR7R14, -NR7COR13, -CONR7R13, - NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 -NR7SO2R13 , -COR16, -CO2R16 ou - OCOR16, respectivamente.
[0086] Um grupo Cyi refere-se a urn anel carbociclico ou heterociclico monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Quando heterociclico, ele contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. Anéis bicíclicos são formados por dois anéis fundidos através de dois átomos de C ou N adjacentes ou através de dois átomos de C ou N não adjacentes que formam um anel em ponte ou, ainda, eles são formados por dois anéis ligados através de um único átomo de C em comum que formam um anel espiro. Cyi está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível. Quando Cyi é saturado ou parcialmente insaturado, um ou mais átomos de C ou S do referido anel são opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2. Cyi é opcionalmente substituído conforme descrito acima na definição de um composto de fórmula I ou II, os referidos substituintes podendo ser os mesmos ou diferentes e podendo ser substituídos sobre qualquer posição disponível do sistema de anel.
[0087] Um grupo Cy2 refere-se a um anel carbociclico ou heterociclico monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Quando heterociclico, ele contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. Anéis bicíclicos são formados por dois anéis fundidos através de dois átomos de C ou N adjacentes ou através de dois átomos de C ou N não adjacentes que formam um anel em ponte ou, ainda, eles são formados por dois anéis ligados através de um único átomo de C em comum que formam um anel espiro. Cy2 está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível. Quando Cy2 é saturado ou parcialmente insaturado, um ou mais átomos de C ou S do referido anel são opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2. Cy2 é opcionalmente substituído conforme descrito acima na definição de um composto de fórmula I ou II, os referidos substituintes podendo ser os mesmos ou diferentes e podendo ser substituídos sobre qualquer posição disponível do sistema de anel.
[0088] Exemplos de Cyi ou Cy2 incluem, dentre outros, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, azetidinila, aziri- dinila, oxiranila, oxetanila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidini- la, oxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, tiazolidinila, dioxanila, morfo- linila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila, homopiperazi- nila, piperidinila, piranila, tetra-hidropiranila, homopiperidinila, oxazinila, oxazolinila, pirrolinila, tiazolinila, pirazolinila, imidazolinila, isoxazolinila, isotiazolinila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2- oxo-piperazinila, 2-oxo-1,2-di-hidropiridinila, 2-oxo-1,2-di- hidropirazinila, 2-oxo-1,2-di-hidropirimidinila, 3-oxo-2,3-di- hidropiridazila, fenila, naftila, tienila, furila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazini- la, benzimidazolila, benzooxazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, benzotiazolila, quinolinila, isoquino- linila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, in- dazolila, imidazopiridinila, pirrolopiridinila, tienopiridinila, imidazopirimi- dinila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, pirazolopirazinila, pira- zolopiridinila, pirazolopirimidinila, benzo[1,3]dioxolila, ftalimidila, 1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuranila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofuranila, 2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indolila, 1 -oxo-2,3-di-hidro-1 H-isoindolila, cromani- la, per-hidroquinolinila, 1-oxo-per-hidroisoquinolinila, 1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolinila, 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinila, 2-aza- biciclo[2.2.1 ]heptanila, 5-aza-biciclo[2.1.1]hexanila, 2H- espiro[benzofuran-3,4’-piperidinila], 3H-espiro[isobenzofuran-1,4’- piperidinila], 1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decanila e 1-oxo-2,7- diazaspiro[4.5]decanila.
[0089] Quando, nas definições usadas por todo o presente relatório descritivo para grupos cíclicos, os exemplos fornecidos referem-se a um radical de um anel em termos gerais, por exemplo, piperidinila, tetra-hidropiranila ou indolila, todas as posições de ligação disponíveis são incluídas, a menos que uma limitação seja indicada na definição correspondente para o referido grupo cíclico, por exemplo, que o anel está ligado através de um átomo de C em Cyi, caso no qual tal limitação se aplica. Assim, por exemplo, nas definições de Cy2, as quais não incluem qualquer limitação com relação à posição de ligação, o termo piperidinila inclui 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila; tetra-hidropiranila inclui 2-tetra-hidropiranila, 3-tetra- hidropiranila e 4-tetra-hidropiranila; e indolila inclui 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila e 7-indolila.
[0090] Nas definições acima de Cyi e Cy2, quando os exemplos listados referem-se a um biciclo em termos gerais, todas as possíveis disposições dos átomos são incluídas. Assim, por exemplo, o termo pirazolopiridinila inclui grupos tais como 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1 H-pirazolo[1,5-a] pi ridinila, 1 H-pirazolo[3,4-c] pi rid i n i la, 1 H-pirazolo[4,3- c]piridinila e 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, o termo imidazopirazinila inclui grupos tais como 1H-imidazo[4,5-b]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila e imidazo[1,5-a]pirazinila e o termo pirazolopirimidinila inclui grupos tais como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, 1H-pirazolo[4,3-c/]pirimidinila, pira- zolo[1,5-a]pirimidinila e pirazolo[1,5-c]pirimidinila.
[0091] O termo Cy2-Co-4alquila inclui Cy2 e Cy2-C1-4alquila.
[0092] Um grupo Cy2-C1-4alquila significa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo C1-4alquila por um grupo Cy2. Exemplos incluem, dentre outros, os grupos (piperidinil- 4-il)metila, 2-(piperidinil-4-il)etila, 3-(piperidinil-4-il)propila, 4-(piperidinil- 4-il)butila, (tetra-hidropiran-4-il)metila, 2-(tetra-hidropiran-4-il)etila, 3- (tetra-hidropiran-4-il)propila, 4-(tetra-hidropiran-4-il)butila, benzila, fe- netila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, (indolinil-1 -il)metila, 2-(indolinil-1- il)etila, 3-(indolinil-1-il)propila e 4-(indolinil-1-il)butila.
[0093] Na definição de um composto de fórmula I ou II, A é carbono e B é nitrogênio ou A é nitrogênio e B é carbono. Assim, os compostos de fórmula I ou II incluem os tipos de compostos a seguir:
[0094] A expressão "opcionalmente substituído por um ou mais" significa que um grupo pode ser substituído por um ou mais, de preferência por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente por 1, 2 ou 3 substituintes e, ainda mais preferivelmente, por 1 ou 2 substituintes, contanto que o referido grupo tenha posições suficientes passíveis de substituição. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e estão colocados em qualquer posição disponível.
[0095] Em determinadas modalidades de Cyi mencionadas abaixo, um átomo de nitrogênio que pode ser substituído significa um átomo de nitrogênio que tem um substituinte hidrogênio.
[0096] Por todo o presente relatório descritivo, pelo termo "trata-mento"entenda-se eliminação, redução ou alívio da causa ou efeitos de uma doença. Para fins da presente invenção, tratamento inclui, mas não está limitado a, alívio, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas de uma doença; diminuição da extensão de uma doença; estabilização do estado da doença (isto é, sem piora); retardo ou diminuição de progressão da doença; alívio ou paliação de um estado doentio; e remissão de uma doença (quer parcial ou total).
[0097] Conforme usado aqui, "prevenção"refere-se à prevenção da ocorrência de uma doença em um indivíduo que é pré-disposto a ou tem fatores de risco, mas ainda não mostra sintomas da doença. Prevenção inclui também prevenção da recorrência de uma doença em um indivíduo que sofreu anteriormente a referida doença.
[0098] Qualquer fórmula fornecida aqui se destina a representar formas não rotuladas, bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI e 125l, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética de reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagem [tais como tomografia de emissão de positron (Positron Emission Tomography - PET) ou tomografia computadorizada por emissão de um único fóton (Single- Photon Emission Computed Tomography - SPECT)], incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto 18F ou 11C rotulado pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Ainda, substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H), pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem, em geral, ser preparados realizado os procedimentos descritos nos esquemas e nos exemplos e preparados descritos abaixo por meio de substituição de um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado. Além da forma não rotulada, todas as formas isoto-picamente rotuladas dos compostos de fórmula I e II estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[0099] Qualquer fórmula fornecida aqui também se destina a representar as formas tautoméricas correspondentes. "Tautõmero" refe- re-se à formas alternativas de uma molécula que diferem quanto à posição de um próton. Exemplos incluem, dentre outros, tautômeros de enol-ceto e imina-enamina e as formas tautoméricas de grupos hete- roarila contendo uma reestruturação de átomo no anel -N=CH-NH-, tal como pirazolas, imidazolas, benzimidazolas, triazolas e tetrazolas.
[00100] A invenção, assim, refere-se a compostos de fórmula I ou II conforme definido acima.
[00101] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II
[00102]em que
[00103] A é carbono e B é nitrogênio ou A é nitrogênio e B é carbono;
[00104] W é CH ou N;
[00105] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1- 4alquila, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8;
[00106] R3 θ C1-4alquila, Rg-C-Malquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[00107] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, R^RzN-Ccwalquila, Ri3CONR7-Co-4alquila, RnRyNCO-Co^alquila, R12R7NCONR7-C0- 4alquila, R13C02NR7-Co-4alquila, Ri3S02NR7-Co-4alquila, -OR12 ou Cy2- Co-4alquila; em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
[00108] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC-Malquila, cianoC-Malquila, halogênio, -CN, -OR12, NR7R12 ou Cy2-Co-4alquila, em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn;
[00109] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, R12R7N-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00110] R7 é hidrogênio ou C1-4aIquila;
[00111] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila;
[00112] RΘ θ halogênio, -CN, -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, - NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13;
[00113] R10 é C1-4alquila ou R9-Co-4alquila;
[00114] R11 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidró- xiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -CONR7Ri4, -CORu, - CO2R15, -ORi4, -OCONR7R14, -SO2R15, -SO2NR7R14, -NR7R14, - NR7COR14, -NR7CONR7R14, -NR7CO2R15 ou -NR7SO2R15;
[00115] R12 é hidrogênio ou Rn;
[00116] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila ou Cy2-Co-4alquila; em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn;
[00117] Rn é hidrogênio ou R15;
[00118] Ris é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiCmalquila ou cianoCmalquila;
[00119] Cyi é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e
[00120] Cy2 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00121] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto
[00122]em que
[00123] A é carbono e B é nitrogênio ou A é nitrogênio e B é carbono;
[00124] W é CH ou N;
[00125] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1- 4alquila, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8;
[00126] R3 θ C1-4alquila, Rg-C-Malquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[00127] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, CmalcóxiCn 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, Ri2R7N-Co-4alquila, Ri3CONR?-Co-4alquila, Ri3R7NCO-Co-4alquila, R12R7NCONR7-C0- 4alquila, Ri3C02NR7-Co-4alquila, Ri3S02NR7-Co-4alquila, -OR12 ou Cy2- Co-4alquila; em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
[00128] Rs é hidrogênio, Cmalquila, haloCmalquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiCmalquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -OR12, - NR7R12OU Cy2-C0-4alquila, em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn;
[00129] RΘé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, RieCO-Co^alquila, R16C02-Co-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn ;
[00130] R7 é hidrogênio ou C1-4alquila;
[00131] Rs θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC-Malquila, hidróxiCi- 4alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila;
[00132] Rg & halogênio, -CN, -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13;
[00133] R10 é C1-4alquila ou R9-Co-4alquila;
[00134] R11 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidró- xiC1-4alquila, cianoC1-4alquila, halogênio, -CN, -CONR7R14, -COR14, - CO2R15, -OR14, -OCONR7R14, -SO2R15, -SO2NR7R14, -NR7R14, - NR7COR14, -NR7CONR7R14, -NR7CO2R15 ou -NR7SO2R15;
[00135] R12 é hidrogênio ou R13;
[00136] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila ou Cy2-Co-4alquila; em que Cy2é opci-onalmente substituído por um ou mais Rn;
[00137] Ru é hidrogênio ou R15;
[00138] Ris é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila;
[00139] R16 é C1-4alquila, haloC^alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila;
[00140] Cyi é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e
[00141] Cy2 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00142] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I.
[00143] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II.
[00144] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é carbono e B é nitrogênio.
[00145] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono.
[00146] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que W é CH.
[00147] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que W é N.
[00148] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN.
[00149] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R2 é hidrogênio.
[00150] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R2 é -CN.
[00151] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, mais preferivelmente hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio.
[00152] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri é hidrogênio ou -CN.
[00153] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri é hidrogênio.
[00154] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri é hidrogénio, e R2 é hidrogênio.
[00155] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri é -CN; e R2 é hidrogênio.
[00156] fórmula que Cyi
[00157] fórmula I ou II em que R3 é Rg-Cwalquila.
[00158] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais R10.
[00159] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi e Cyi é um anel monociclico de 3 a 7 elementos ou bicíclico de 6 a 11 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw contanto que, se 0 anel contém um átomo de nitrogênio que pode ser substituído, então, 0 referido átomo de nitrogênio é substituído por um Rw.
[00160] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi; e Cyi em R3 é um anel monociclico de 3 a 7 elementos, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00161] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi; e Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00162] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi; e Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00163] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi; e Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, pelo menos um dos quais é N; em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw
[00164] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi; e Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é um heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, pelo menos um dos quais é N; em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00165] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é piperidinila ou pirrolidinila, de preferência piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila, as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais R10.
[00166] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é piperidinila ou pirrolidinila, de preferência piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila, as quais são substituídas por um Rw sobre 0 átomo de N do anel de piperidinila ou pirrolidinila e as quais são opcionalmente ainda substituídas por um ou mais grupos Rw.
[00167] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é piperidinila ou pirrolidinila, de preferência pipe- ridin-3-ila ou pirrolidin-3-ila, as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais Rw
[00168] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é piperidinila ou pirrolidinila, de preferência pipe- ridin-3-ila ou pirrolidin-3-ila, as quais são substituídas por um Rw sobre 0 átomo de N do anel de piperidinila ou pirrolidinila e as quais são opcionalmente ainda substituídas por um ou mais grupos Rw.
[00169] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é piperidinila, de preferência piperidin-3-ila, as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais Rw.
[00170] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é piperidinila, de preferência piperidin-3-ila, substituída por um R10 sobre o átomo de N do anel de piperidinila e opcionalmente ainda substituída por um ou mais grupos Rw.
[00171] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é piperidinila, de preferência piperidin-3-ila, as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais Rw.
[00172] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é piperidinila, de preferência piperidin-3-ila, substituída por um Rw sobre 0 átomo de N do anel de piperidinila e opcionalmente ainda substituída por um ou mais grupos Rw.
[00173] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00174] em que Cyw e Cyw são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00175] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00176] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 θ um ciclo de fórmula
[00177] em que Cy1a e Cy1b são opcionalmente substituídos por um ou mais R10.
[00178] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00179] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula Cy1a.
[00180] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula Cy1a.
[00181] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00182] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00183] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rs é um ciclo d© fórmula Cyia θ Cyia t©m a ©ste- reoquímica (S).
[00184] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyia θ Cyia tem a estereo- química (S).
[00185] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 θ um ciclo de fórmula Cy-ib.
[00186] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cy2-C1-4alquila, em que Cy2θ opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00187] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cy2-C1-4alquila; e Cy2 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rw
[00188] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R4 é hidrogênio, Cwalquila, RwRyN-Conalquila ou Cy2-Co-4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2; em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn.
[00189] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rs é hidrogênio ou Cy2j em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn.
[00190] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rs é hidrogênio ou Cy2; e Cy2 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que o referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; θ em que 0 referido Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais Rn.
[00191] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rs é hidrogênio.
[00192] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é C1-4alquila, C1-4θlc0xiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila, Ri6C02-Co-4alquila, Ri6CO-O-C1-4alquila, cianoC1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn.
[00193] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, R-ieCO-Conalquila, R16CO2-C0- 4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn.
[00194] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-C0-4alquila, Ri6C02-Co-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn.
[00195] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila, Ri6C02-Co-4alquila ou RieCO-O-C1-4alquila.
[00196] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Reé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, RieCO-Co-4alquila ou R16CO2-C0- 4alquila.
[00197] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila.
[00198] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Reé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila.
[00199] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Re é hidrogênio ou C1-4alquila, de preferência hidrogênio, metila ou etila.
[00200] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00201] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00202] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que Re é metila.
[00203] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que Reé etila.
[00204] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R9 é -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, - NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13, de preferência R9 é - COR13.
[00205] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rwé R9-Co-4alquila, de preferência R9.
[00206] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rw é R9; e R9 em Rw é -COR13 ou -SO2Rw. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que RwéR9; e R9 em Rw é-COR13.
[00207] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rw é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila, cianoC1-4alquila ou Cy2-Co-4alquila; em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn.
[00208] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é Cnsalquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência Ci- 4alquila ou cianoC1-4alquila, mais preferivelmente metila, isopropila ou cianometila e ainda mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00209] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiCi- 4alquila, hidróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência Ci- 4alquila ou cianoCmalquila, mais preferivelmente metila, isopropila ou cianometila e ainda mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00210] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é metila.
[00211] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é isopropila.
[00212] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é cianometila.
[00213] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rn é Cy2-Co-4alquila em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn.
[00214] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Rg é -CONR7R12, -COR13, -CO2R13, -OR12, - OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, - NR7CONR7R12, -NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13, de preferência -CO2R13; e
[00215] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00216] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R10 é Rs! em Rl° ® -C°Ri3; e R13 é Ci -4alq ui la, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila ou cianoCi- 4alquila, de preferência C1-4alquila ou cianoC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00217] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é R9-C1-4alquila; e
[00218] RΘé -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, -OCONR7R12, - SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -NR7CONR7R12, - NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13.
[00219] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Rg-C1-4alquila;
[00220] R9 é -CONR7R12, -COR13, -CO2R13, -OR12, -OCONR7R12, - SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -NR7CONR7R12, - NR7CO2R13 ou -NR7SO2R13; e
[00221] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila.
[00222] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é Cyi, de preferência piperidinila ou pirroli- dinila, mais preferivelmente piperidinil-3-ila ou pirrolidinil-3ila; em que Cyi em R3 é opcionalmente substituído por um ou mais R10; e
[00223] Rwé R9-Co-4alquila, de preferência R9, mais preferivelmente -COR13OU-SO2R13.
[00224] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00225] R10 é R9-Co-4alquila, de preferência RΘ>mais preferivelmen te -COR13 ou -SO2R13
[00226] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 θ um ciclo de fórmula
[00227] R-ioé R9-Co-4alquila, de preferência R9., rnais preferivelmente -COR13 ou -SO2R13.
[00228] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00229] R10 é R9-C0-4alquila, de preferência R9;
[00230] R9 é --COR13 ou -SO2R13; e
[00231] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cianoC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00232] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula
[00233] R10 é R9-C0-4alquila, de preferência R9;
[00234] R9 é -COR13 ou -SO2R13; e
[00235] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi
[00236] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyia, θ
[00237] R10 é R9-Co-4alquila, de preferência R9, mais preferivelmente -COR13 ou-SO2R13, ainda mais preferivelmente -COR13.
[00238] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyia; e
[00239] R10é R9-Co-4alquila, de preferência R9, mais preferivelmente -COR13 ou-SO2R13, a>nda mais preferivelmente -CORw
[00240] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula Cy-ia,
[00241] RwéR9-Co-4alquila, de preferência R9, mais preferivelmente -CORw ou-SO2R13, ainda mais preferivelmente -CORw;e
[00242] Rw é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00243] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyi a;
[00244] RwéRg-Co-4alquila, de preferência R9, mais preferivelmente -CORw ou-SO2R13, ainda mais preferivelmente -CORw; e
[00245] Rw é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dr0xiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00246] fórmula I mica (S);
[00247] -CORw ou-
[00248] dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00249] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 ® um ciclo de fórmula Cyia com estereoquímica (S);
[00250] R10 é R9-Co-4alquila, de preferência Rg, mais preferivelmente -CORi3ou-SO2Ri3,θinda mais preferivelmente -COR13; e
[00251] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00252] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyibj e
[00253] R10 é R9-Co-4alquila, de preferência Rg, mais preferivelmente -SO2R13.
[00254] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que R3 é um ciclo de fórmula Cyw; e
[00255] R10 é R9-Co-4alquila, de preferência Rg, mais preferivelmente -SO2R13.
[00256] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00257] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00258] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é um anel monociclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00259] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é um anel monociclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, pelo menos um dos quais é N; em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00260] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é um anel monociclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é um heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, pelo menos um dos quais é N; em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2
[00261] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cyi é piperidinila ou pirrolidinila, de preferência piperidinil-3-ila ou pirrolidinil-3-ila.
[00262] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cy2 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e o qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que o referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00263] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cy2 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00264] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cy2 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00265] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cy2 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, pelo menos um dos quais é N; em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2.
[00266] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Cy2 é piperidinila ou pirrolidinila.
[00267] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00268] A é nitrogênio e B é carbono; e
[00269] Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, - CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN.
[00270] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00271] A é nitrogênio e B é carbono;
[00272] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORsou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN; e
[00273] R2 é hidrogênio.
[00274] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; Ri e R2 são hidrogênio.
[00275] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00276] Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, - CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN; e
[00277] R3 é Rg-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00278] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00279] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORsou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00280] R2 é hidrogênio; e
[00281] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00282] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri e R2 são hidrogênio; e R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00283] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00284] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC-Malquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00285] R2 é hidrogênio; e
[00286] R3 é R9-C1-4alquila.
[00287] fórmula I ou II em que:
[00288] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00289] R2 é hidrogênio; e
[00290] mais Rw.
[00291] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que R1 e R2 são hidrogênio; e R3 é Cy1, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais R10.
[00292] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00293] R1 é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiC1- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8 e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00294] R2 é hidrogênio;
[00295] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00296] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00297] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00298] R2 é hidrogênio;
[00299] Rs é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00300] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00301] Ri θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORsou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00302] Rs é hidrogênio; e
[00303] Rs θ R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00304] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; Ri e R2 são hidrogênio; e Rs é Rg-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw.
[00305] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00306] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORsou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00307] R2 é hidrogênio; e
[00308] R3 é R9-C1-4alquila.
[00309] fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; Ri e R2 são hidrogênio; e R3 é Rg-C1-4alquila.
[00310] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00311] Ri θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORsou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00312] R2 é hidrogénio; e
[00313] R3 θ Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rio.
[00314] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; Ri e R2 são hidrogênio; e R3 é Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais R10.
[00315] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00316] Ri θ hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00317] R2 é hidrogênio; e
[00318] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw.
[00319] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00320] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00321] R2 é hidrogênio; e
[00322] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que o referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R10.
[00323] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00324] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs θ mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00325] R2 é hidrogênio; e
[00326] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S).
[00327] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00328] Ri é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, cianoC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs e mais preferivelmente hidrogênio ou -CN;
[00329] R2 é hidrogênio; e
[00330] R3 é um ciclo de fórmula Cyw, de preferência com estereo- química (S).
[00331] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; e
[00332] Rsé hidrogênio.
[00333] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00334] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio; e
[00335] Rs é hidrogênio.
[00336] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono; Ri e R2 são hidrogênio; e R5é hidrogênio.
[00337] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00338] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00339] Rs é hidrogênio; e
[00340] Rs é hidrogênio ou C1-4alquila, de preferência hidrogênio, metila ou etila.
[00341] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que Ri θ R2 são hidrogênio; Rs é hidrogênio; e Rs é hidrogênio ou C1-4alquila, de preferência hidrogênio, metila ou etila.
[00342] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00343] Ri e hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio,
[00344] R5 é hidrogênio; e
[00345] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00346] fórmula I ou II em que Ri e R2 são hidrogênio; Rs é hidrogênio; e Rs é C1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00347] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00348] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio,
[00349] R3 é Rg-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00350] R5 é hidrogênio.
[00351] R5 é hidrogênio. Ern outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00352] R1 e R2 são hidrogênio;
[00353] RÍ e R2 são hidrogênio; R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00354] R5 é hidrogênio.
[00355] R5 é hidrogênio. Ern outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00356] RÍ é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, e R2 é hidrogênio,
[00357] R3 é R9-C1-4alquila; e
[00358] R5 é hidrogênio.
[00359] R3 é Rs-C1-4alquila; e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00360] RÍ é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, e R2 é hidrogênio,
[00361] R3 é Cyi, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00362] R5 é hidrogênio.
[00363] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00364] R1 e R2 são hidrogênio;
[00365] RÍ e R2 são hidrogênio; R3 é Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00366] R5 é hidrogênio.
[00367] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00368] RÍ é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00369] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00370] Rs é hidrogênio.
[00371] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00372] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00373] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00374] Rs é hidrogênio.
[00375] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00376] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00377] R3 é um ciclo de fórmula Cyw, de preferência com estereo- química (S); θ
[00378] R5 é hidrogênio.
[00379] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00380] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogénio,
[00381] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S); θ
[00382] R5 é hidrogênio.
[00383] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que A é nitrogênio e B é carbono;
[00384] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferên- cia hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00385] R5 é hidrogênio; e
[00386] R5é hidrogênio; e R6 é hidrogênio ou C1-4alquila, de preferência hidrogênio, metila ou etila.
[00387] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00388] R1 e R2 são hidrogênio;
[00389] R5 é hidrogênio; e
[00390] Ri e R2 são hidrogênio; R5é hidrogênio; e R6 é hidrogênio ou C1-4alquila, de preferência hidrogênio, metila ou etila.
[00391] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00392] R-i é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferên- cia hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00393] R5 é hidrogênio; e
[00394] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00395] R5é hidrogênio; e R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que A é nitrogênio e B é carbono;
[00396] R1 e R2 são hidrogênio;
[00397] R5 é hidrogênio; e
[00398] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila.
[00399] R1e R2 são hidrogênio; R5Óhidrogênio; e R6é C1-4alquila, de preferência metila ou etila. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II eni que:
[00400] W é CH;
[00401] W é CH; é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, e R2 é hidrogênio,
[00402] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00403] R5 é hidrogênio.
[00404] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θmque:
[00405] W é CH;
[00406] R1 e R2 são hidrogênio;
[00407] W é CH; R-I e R2 são hidrogênio; R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2São opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00408] R5 é hidrogênio.
[00409] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00410] W é CH;
[00411] Wé CH; R-I é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00412] R3 é R9-C1-4alquila; e
[00413] R5 é hidrogênio.
[00414] R3 é R9-C1-4alquila; e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00415] W é CH;
[00416] Wé CH; Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hi- drogênio;
[00417] Rs θ Cyi, ° qual é opcionalmente substituído por um ou mais R10; θ
[00418] R5 é hidrogênio.
[00419] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00420] WéCH;
[00421] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00422] R3 é Cy-i, em que Cyi em R3 é um anel monociclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00423] Rs é hidrogênio.
[00424] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00425] W é CH;
[00426] rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; θ R2 é hidrogênio;
[00427] Rs é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monociclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00428] Rs é hidrogênio.
[00429] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00430] WéCH;
[00431] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00432] R3 θ um ciclo de fórmula Cyw, de preferência com estereo- química (S); θ
[00433] Rs é hidrogênio.
[00434] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00435] WéCH;
[00436] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00437] R3 é um ciclo de fórmula Cyw, de preferência com estereo- química (S); θ
[00438] Rs é hidrogênio.
[00439] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00440] W é N;
[00441] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio,
[00442] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2São opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00443] R5 é hidrogênio.
[00444] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00445] W é N;
[00446] R1 e R2 são hidrogênio;
[00447] WéN; R-, e R2 são hidrogênio; R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00448] R5 é hidrogênio.
[00449] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00450] W é N;
[00451] WéN; RT é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00452] R3 é R9-C1-4alquila; e
[00453] R5 é hidrogênio.
[00454] R3 é R9-C1-4alquila; e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00455] W é N;
[00456] WéN; R1 é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hi-drogênio;
[00457] R3 é Cyi, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00458] R5 é hidrogênio.
[00459] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00460] W é N;
[00461] WéN; Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hi- drogênio;
[00462] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e o qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00463] Rs é hidrogênio.
[00464] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00465] W é N;
[00466] rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00467] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00468] Rs é hidrogênio.
[00469] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00470] A é nitrogênio e B é carbono;
[00471] é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; θ R2 é hidrogênio,
[00472] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw; e
[00473] R5 é hidrogênio.
[00474] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em Que:
[00475] A é nitrogênio e B é carbono;
[00476] R1 e R2 são hidrogênio;
[00477] A é nitrogênio e B é carbono; R-i e R2 são hidrogênio; R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais R10; e
[00478] R5 é hidrogênio.
[00479] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em ciue:
[00480] A é nitrogênio e B é carbono;
[00481] A é nitrogênio e B é carbono; RT é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio,
[00482] R3 é R9-C1-4alquila; e
[00483] R5 é hidrogênio.
[00484] R3 é R9-C1-4alquila; e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00485] A é nitrogênio e B é carbono;
[00486] A é nitrogênio e B é carbono; Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hi-drogênio;
[00487] R3 é Cyi, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00488] R5 é hidrogênio.
[00489] R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II θm que:
[00490] A é nitrogênio e B é carbono;
[00491] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00492] Rs é Cyi, em que Cyi em Rs é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00493] Rs é hidrogênio.
[00494] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00495] A é nitrogênio e B é carbono;
[00496] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00497] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw; e
[00498] Rs é hidrogênio.
[00499] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00500] A é nitrogênio e B é carbono;
[00501] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00502] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S); θ
[00503] Rs é hidrogênio.
[00504] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00505] A é nitrogênio e B é carbono;
[00506] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00507] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S); e
[00508] Rδ é hidrogênio.
[00509] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00510] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; θ R2 é hidrogênio;
[00511] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00512] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Conalquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00513] RÕ é hidrogênio; e
[00514] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou Ri2RzN-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00515] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00516] Ri θ R2 são hidrogênio;
[00517] Rs ® Rg-Cmalquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00518] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00519] R5 é hidrogênio; e
[00520] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou RwRzN-Ci^alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00521] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00522] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; θ R2 é hidrogênio;
[00523] R3 é R9-C1-4alquila;
[00524] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2j em que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00525] Rs é hidrogênio; e
[00526] Rs é hidrogênio, Cwalquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00527] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00528] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00529] R3 é Cyi 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00530] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, Ri2R7N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2! θm que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00531] Rs é hidrogênio; e
[00532] Rδ é hidrogênio, Cwalquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00533] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00534] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00535] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00536] R4 é hidrogênio, Cwalquila, Ri2R7N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2j em que Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00537] Rs é hidrogênio; e
[00538] Rs θ hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00539] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00540] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de prefe- rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00541] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monociclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbociclico ou heterociclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00542] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, Cmalquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00543] Rs é hidrogênio; e
[00544] Rs é hidrogênio, Cmalquila, Cn4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou RwRyN-Cwalquila, de preferência hidrogênio ou Cmalquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00545] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00546] A é nitrogênio e B é carbono;
[00547] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00548] R3 é Rg-Cmalquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00549] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, Cmalquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00550] Rs é hidrogênio; e
[00551] Rδ é hidrogênio, C1-4alquila, CmalcóxiCmalquila, hidróxiCn 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00552] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00553] A é nitrogênio e B é carbono;
[00554] Ri θ R2 são hidrogênio;
[00555] R3 é Rg-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[00556] R4 θ hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00557] Rs é hidrogênio; e
[00558] RΘé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00559] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00560] A é nitrogênio e B é carbono;
[00561] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00562] R3 é Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00563] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, Ri2R7N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2j em que Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00564] Rs é hidrogênio; e
[00565] Rθ é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou Ri2R7N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00566] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00567] A é nitrogênio e B é carbono;
[00568] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 θ hidrogênio;
[00569] R3 θ Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00570] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2j em que Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00571] Rs é hidrogênio; e
[00572] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou RwRzN-Cwalquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00573] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou II em que:
[00574] A é nitrogênio e B é carbono;
[00575] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR8 ou -SR8, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00576] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00577] R4 é hidrogênio, Cn4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy?; em que Cy2são opcionalmente substituídos por um ou mais Rn;
[00578] Rs é hidrogênio; e
[00579] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCn 4alquila ou Ri2R?N-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila e mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
[00580] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que:
[00581] A é nitrogênio e B é carbono;
[00582] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; θ R2 é hidrogênio;
[00583] R3 é Rg-Cmalquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00584] R4 ó hidrogênio, C1-4alquila, Ri2R?N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, Cn4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn; e
[00585] Rδ é hidrogênio.
[00586] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que:
[00587] A é nitrogênio e B é carbono;
[00588] Ri θ R2 são hidrogênio;
[00589] R3 θ Rg-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00590] R4 ® hidrogênio, Cn4alquila, Ri2R7N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, Cn4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn; e
[00591] R5 é hidrogênio.
[00592] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que:
[00593] A é nitrogênio e B é carbono;
[00594] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00595] R3 θ Cyi, 0 qual é opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[00596] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, Ri2R?N-Co-4alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2é opcionalmente substituído por um ou mais Rn; e
[00597] Rs é hidrogênio.
[00598] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que:
[00599] A é nitrogênio e B é carbono;
[00600] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00601] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00602] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2j em que Cy2Ó opcionalmente substituído por um ou mais Rn; e
[00603] Rs é hidrogênio.
[00604] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que:
[00605] A é nitrogênio e B é carbono;
[00606] rência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00607] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R10;
[00608] R4 é hidrogênio, C1-4alquila, RwRyN-Co^alquila ou Cy2-Co- 4alquila, de preferência hidrogênio, C1-4alquila, -NR7R12 ou Cy2i em que Cy2Ó opcionalmente substituído por um ou mais Rn; e
[00609] Rs é hidrogênio.
[00610] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00611] A é nitrogênio e B é carbono;
[00612] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; θ R2 é hidrogênio;
[00613] R3 é R9-C1-4alquila, Cyi ou Cy2-C1-4alquila, em que Cyi e Cy2 são opcionalmente substituídos por um ou mais Rw;
[00614] R5 é hidrogênio; e
[00615] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou NRyRw-Ci^alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00616] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00617] A é nitrogênio e B é carbono;
[00618] R1 e R2 são hidrogênio;
[00619] são opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[00620] Rs é hidrogênio; e
[00621] R6 é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou NR?Ri2-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00622] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00623] A é nitrogênio e B é carbono;
[00624] Ri θ hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00625] R3 θ Cyi, 0 qual é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00626] Rs é hidrogênio; e
[00627] Rs é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou NR?Ri2-C1-4alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00628] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00629] A é nitrogênio e B é carbono;
[00630] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN, mais preferivelmente hidrogênio; e R2 θ hidrogênio;
[00631] Rs é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico de 3 a 7 elementos, 0 qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R10;
[00632] Rs é hidrogênio; e
[00633] Rδ é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou NR/Rw-Ci^alquila, de preferência hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00634] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00635] A é nitrogênio e B é carbono;
[00636] Ri é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORs ou -SRs, de preferência hidrogênio ou -CN; e R2 é hidrogênio;
[00637] R3 é Cyi, em que Cyi em R3 é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 elementos, de preferência de 5 a 6 elementos, 0 qual é carbocíclico ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que 0 referido anel está ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível e em que um ou mais átomos de C ou S no anel são opcionalmente oxidados, formando CO, SO ou SO2; e mais preferivelmente Cyi em R3 é piperidinila ou pirrolidinila, ainda mais preferivelmente piperidin-3-ila ou pirrolidin-3-ila; em que 0 referido Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais Rw;
[00638] Rs é hidrogênio; e
[00639] Rδ é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou NR7Ri2-C1-4alquila, d© preferência hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00640] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00641] A é nitrogênio e B é carbono;
[00642] Ri θ hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; θ R2 é hidrogênio;
[00643] R3 é um ciclo de fórmula Cyia ou Cyib;
[00644] Rs é hidrogênio; e
[00645] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R?N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou RieC02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R?N-C1-4alquila, Ri6CO-C0-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00646] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00647] A é nitrogênio e B é carbono;
[00648] Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00649] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00650] Rs é hidrogênio; e
[00651] RΘé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC-Malquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila.
[00652] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00653] Rs θ um ciclo de fórmula Cyia ou Cyibi
[00654] Rs é hidrogênio;
[00655] Rw θ -CORi3 OU -SO2R13 e
[00656] Ri3 θ C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00657] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00658] R3 θ um ciclo de fórmula Cy-ia, de preferência com estereo- química (S);
[00659] Rs é hidrogênio;
[00660] R10 é -COR13; e
[00661] Ri3 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC-Malquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00662] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00663] WéCH;
[00664] R3 θ um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00665] Rs é hidrogênio;
[00666] R10 é -COR13; e
[00667] R13 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00668] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00669] WéN;
[00670] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00671] Rs é hidrogênio;
[00672] Rw é -COR13; e
[00673] Ri3 θ C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00674] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00675] A é nitrogênio e B é carbono;
[00676] Ri θ hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00677] R3 θ um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00678] Re é hidrogênio; e
[00679] R10 é -COR13.
[00680] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00681] A é nitrogênio e B é carbono;
[00682] Ri θ hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; θ R2 θ hidrogênio;
[00683] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00684] Rδ é hidrogênio;
[00685] R10 é -COR13; e
[00686] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00687] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00688] R3 θ um ciclo de fórmula Cyia ou Cy-ibi
[00689] Rs é hidrogênio;
[00690] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC-Malquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila;
[00691] Rw é -CORi3 OU -SO2RI3; e
[00692] Ri3 é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00693] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00694] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00695] Rs é hidrogênio;
[00696] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou RiδC02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila;
[00697] Rw é -CORI3; e
[00698] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00699] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00700] A é nitrogênio e B é carbono;
[00701] Ri θ hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 θ hidrogênio;
[00702] R3 é um ciclo de fórmula Cyia ou Cyw;
[00703] Rs é hidrogênio;
[00704] Rδ é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, RwCO-Ccwalquila ou Ri6C02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCwalquila, Ri2R?N-C1-4alquila, Ri6∞-Co-4alquila ou Ri6∞2-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila; e
[00705] Rio é -CORi3 OU -SO2R13.
[00706] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00707] A é nitrogênio e B é carbono;
[00708] Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; θ R2 é hidrogênio;
[00709] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00710] Rs é hidrogênio;
[00711] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R?N-C1-4alquila, RieCO-Ccualquila ou RiδCθ2-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R?N-C1-4alquila, RieCO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila;
[00712] Rioé-CORi3;e
[00713] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00714] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00715] A é nitrogênio e B é carbono;
[00716] WéCH;
[00717] Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; θ R2 é hidrogênio;
[00718] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00719] Rs é hidrogênio;
[00720] Re é hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, R-i2R7N-C1-4alquila, R-ieCO-Ccwalquila ou Ri6C02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila;
[00721] Rioé-CORi3;e
[00722] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00723] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00724] A é nitrogênio e B é carbono;
[00725] WéN;
[00726] Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00727] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com estereo- química (S);
[00728] Rs é hidrogênio;
[00729] RΘé hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, de preferência C1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4alquila, Ri2R7N-C1-4alquila, Ri6CO-Co-4alquila ou Ri6C02-Co-4alquila, mais preferivelmente C1-4alquila e ainda mais preferivelmente metila ou etila;
[00730] Rw é -COR13; e
[00731] Rn é C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hi- dróxiC1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência C1-4alquila ou cia- noC1-4alquila e mais preferivelmente metila ou cianometila.
[00732] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00733] A é nitrogênio e B é carbono;
[00734] A é nitrogênio e B é carbono; Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00735] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com a estere- oquímica (S);
[00736] R5 é hidrogênio;
[00737] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila;
[00738] R10 é -COR13; e
[00739] R5 é hidrogênio; R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila; R10 é -COR13; e R13 é C1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência metila ou cianometila.
[00740] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00741] A é nitrogênio e B é carbono;
[00742] W é CH;
[00743] A é nitrogênio e B é carbono; Wé CH; Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00744] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com a estere- oquímica (S);
[00745] R5 é hidrogênio;
[00746] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila;
[00747] R10 é -COR13; e
[00748] R5 é hidrogênio; R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila; R10 é -CORI3; e Rn é C1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência metila ou cianometila.
[00749] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00750] A é nitrogênio e B é carbono;
[00751] W é N;
[00752] A é nitrogênio e B é carbono; Wé N; Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00753] R3 é um ciclo de fórmula Cyia, de preferência com a estere- oquímica (S);
[00754] R5 é hidrogênio;
[00755] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila;
[00756] R10 é -COR13; e
[00757] R5 é hidrogênio; R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila; R10 é -COR13; e Ri3 é C1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência metila ou cianometila.
[00758] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00759] A é nitrogênio e B é carbono;
[00760] R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio;
[00761] R3 é um ciclo de fórmula Cy1a com a estereoquímica (S);
[00762] R5 é hidrogênio;
[00763] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila;
[00764] R10 é -COR13; e
[00765] A é nitrogênio e B é carbono; Ri é hidrogênio e R2 é hidrogênio; R3 é um ciclo de fórmula Cyia com a estereoquímica (S); R5 é hidrogênio; R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila; R10 é -COR13; e R13 é C1-4alquila ou cianoC1-4alquila, de preferência metila ou cianometila.
[00766] Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de fórmula II em que:
[00767] A é nitrogênio e B é carbono;
[00768] A é nitrogênio e B é carbono; Ri é hidrogênio ou -CN, de preferência hidrogênio; e R2 é hidrogênio;
[00769] R3 é um ciclo de fórmula Cy1b;
[00770] R5 é hidrogênio;
[00771] R6 é C1-4alquila, de preferência metila ou etila; e
[00772] R10 é -SO2R13.
[00773] R3 é um ciclo de fórmula Cyw; R5 é hidrogênio; R6éC1-4alquila, de preferência metila ou etila; e R10 é -SO2R13. Além disso, a presente invenção abrange todas as possí- veis combinações das modalidades particulares e preferidas descritas acima.
[00774] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II selecionado da lista de compostos descritos nos Exemplos 1 a 37.
[00775] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II que proporciona mais de 50% de inibição de atividade de JAK3 a 10 p.M, mais preferivelmente a 1 pM e, ainda mais preferivelmente, a 0,1 pM, em um ensaio JAK, tal como aquele descrito no Exemplo 38.
[00776] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de acordo com formula I ou II que proporciona mais de 50% de inibição de atividade JAK2 a 10 pM, mais preferivelmente a 1 pM e ainda mais preferivelmente a 0,1 pM, em um ensaio de JAK2, tal como aquele descrito no Exemplo 39.
[00777] Os compostos da presente invenção contêm um ou mais nitrogénios básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos desses sais incluem: sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hi- droiódico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicos, tais como ácido metano-sulfônico, ácido trifluorometano-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido benzeno- sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácido succínico e ácido propiônico, dentre outros. Soma de compostos da presente invenção pode conter um ou mais prótons ácidos e, então, podem também formar sais com bases. Exemplos desses sais incluem: sais com cátions inorgânicos, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumínio, zinco, etc; e sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como amónia, alquilaminas, hidróxialquilaminas, lisina, ar- ginina, A/-metilglucamina, procaína e semelhantes.
[00778] Não há limitação quanto ao tipo de sal que pode ser usado, contanto que esses sejam farmaceuticamente aceitáveis quando eles são usados para fins terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles sais os quais são, de acordo com o julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade, irritação, resposta alergia indevida e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[00779] Os sais de um composto de fórmula I ou II podem ser obtidos durante o isolamento e purificação final dos compostos da invenção ou podem ser preparados através de tratamento de um composto de fórmula I ou II com uma quantidade suficiente do ácido ou base desejada para proporcionar o sal da maneira convencional. Os sais dos compostos de fórmula I ou II podem ser convertidos em outros sais dos compostos de fórmula I ou II através de troca de íons usando resinas de troca de íons.
[00780] Os compostos de fórmula I ou II e seus sais podem diferir quanto a algumas propriedades físicas, mas eles são equivalentes para fins da presente invenção. Todos os sais dos compostos de fórmula I ou II são incluídos dentro do escopo da invenção.
[00781] Os compostos da presente invenção podem formar complexos com solventes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como solvatos. Conforme usado aqui, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (um composto de fórmula I ou II ou um sal do mesmo) e um solvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Um complexo com água é conhecido como um hidrato. Solvatos de compostos da invenção (ou sais dos mesmos), incluindo hidratos, são incluídos dentro do escopo da invenção.
[00782] Os compostos de fórmula I ou II podem existir em diferentes formas físicas, isto é, formas amorfas e cristalinas. Além disso, os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais de uma forma, uma característica a qual é conhecida como polimorfismo. Polimorfos podem ser distinguidos por várias propriedades físicas bem conhecidas na técnica, tais como padrão de difração por raios X, ponto de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos de fórmula I ou II, incluindo todas as formas polimórficas ("polimorfos") dos mesmos, estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[00783] Alguns dos compostos da presente invenção podem existir como vários diastereoisômeros e/ou vários isômeros ópticos. Diaste- reoisômeros podem ser separados através de técnicas convencionais, tais como cromatografia ou cristalização fracionai. Isômeros ópticos podem ser decompostos por meio de técnicas convencionais de decomposição óptica para proporcionar isômeros opticamente puros. Essa decomposição pode ser realizada sobre qualquer intermediário sintético quiral ou sobre produtos de fórmula I ou II. Isômeros opticamente puros também podem ser individualmente obtidos usando síntese enantioespecífica. A presente invenção abrange todos os isômeros individuais, bem como misturas dos mesmos (por exemplo, misturas racêmicas ou misturas de diastereômeros), quer obtidos por meio de síntese ou mistura física dos mesmos.
[00784] A presente invenção abrange ainda todas as formas não rotuladas e isotopicamente rotuladas dos compostos de fórmula I ou II.
[00785] A presente invenção abrange ainda todas as formas tauto- méricas dos compostos de fórmula I ou II.
[00786] Os compostos de fórmula I ou II podem ser obtidos seguindo os processos descritos abaixo. Conforme será óbvio para aqueles versados no campo, o método exato usado para preparar um determinado composto pode variar, dependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dos processos descritos abaixo, pode ser necessário ou aconselhável proteger os grupos sensíveis ou reativos com grupos de proteção convencionais. A natureza desses grupos de proteção e procedimentos para sua introdução e remoção são bem conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Greene T.W. e Wuts P.G.M, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edição, 1999). Como um exemplo, como grupo de proteção de uma função amino, o grupo terc-butóxicarbonila (BOC) pode ser usado. Sempre que um grupo de proteção está presente, uma etapa de desproteção posterior será requerida, a qual pode ser realizada sob condições padrões em síntese orgânica, tais como aquelas descritas na referência mencionada acima.
[00787] Em geral, compostos de fórmula I ou II podem ser obtidos a partir de um composto de fórmula VI, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que A, B, W, Ri, R2, R3, R4 e Rs têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II; Re θm um composto de fórmula V ou llb tem 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II, exceto hidrogênio; e X é um grupo de condução.
[00788] Os compostos de fórmula I podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula VI com 0 isotiocianato III ou aldeído IV correspondente.
[00789] A reação com um isotiocianato III pode ser realizada na presença de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, em um solvente adequado, tal como diclorometano e aquecimento em uma temperatura adequada, usualmente compreendida entre 100 e 200°C. O aquecimento pode ser térmico ou através de irradiação com microondas em uma potência que permite atingir a temperatura mencionada acima.
[00790] A reação entre compostos de fórmula VI e IV pode ser realizada em um solvente adequado, tal como etanol, butanol, A/,/V- dimetilformamida ou dimetilacetamida, na presença de um ácido, tal como ácido acético, ácido p-tolueno-sulfônico ou bissulfito de sódio e aquecimento, de preferência em uma temperatura compreendida entre 100 e 200 °C. O aquecimento pode ser térmico ou através de irradiação com micro-ondas em uma potência que permite atingir a temperatura mencionada acima. Quando requerido, a reação pode ser terminada pela subsequente adição de água.
[00791] Os compostos de fórmula II (isto é, compostos de fórmula Ha e llb) podem ser obtidos a partir de um composto de fórmula VI.
[00792] Os compostos de fórmula Ha (isto é, um composto de fórmula II em que Re é hidrogênio) podem ser obtidos por meio de reação de um composto de fórmula VI com um equivalente sintético para 0 synthon CO. Qualquer um de tais equivalentes sintéticos descritos na literatura pode, em princípio, ser usado, por exemplo 1,1'- carbonildiimidazola (CDI), fosgeno, difosgeno ou trifosgeno. A reação é conduzida na presença de uma base , tal como A/,/V- diisopropiletilamina; e em um solvente adequado, tal como tetra- hidrofurano (THF) e, de preferência, em temperatura ambiente. A reação pode ser terminada pela subsequente adição de água.
[00793] Os compostos de fórmula llb (isto é, um composto de fórmula II em que Re é diferente de hidrogênio) pode ser obtido por meio de alquilação de um composto de fórmula Ha com um agente de alqui- lação R6-X (V), em que X representa um grupo de condução e Re é diferente de H; exemplos adequados de X incluem dentre outros, halogênio, tal como Cl, Br ou I, mesilato, tosilato ou triflato. Essa reação pode ser realizada na presença de uma base, tal como CS2CO3, K2CO3, NaOH, terc-BuOK ou NaH, em um solvente adequado, tal como acetona, tolueno, 1,2-dimetóxietano e, de preferência, dimetilfor- mamida, em uma temperatura adequada, compreendida entre 0 °C e refluxo.
[00794] Os compostos de fórmula VI podem ser obtidos através de redução de um composto de fórmula VII, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que A, B, W, Ri, R2, R3 eRs têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II.
[00795] A reação pode ser realizada com gás hidrogênio, usando um catalisador de platina, tal como Pt/C, na presença de tiofeno em diisopropiletilamina; em um solvente adequado, tal como EtOH e, de preferência, em temperatura ambiente.
[00796] Os compostos de fórmula VII podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula VIII com um composto de fórmula IX ou X, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que A, B, W, Ri, R2, R3 e Rs tem 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II; e BY2 é um ácido borônico ou éster.
[00797] A reação entre compostos de fórmula VIII e IX pode ser realizada usando as condições descritas na literatura para reações de acoplamento de Suzuki. Por exemplo, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador de Pd, tal como Pd(PPh3)4j na presença de uma base, tal como Na2COs; em uma mistura de solventes, tais como dimetóxietano e água; e aquecimento.
[00798] O acoplamento direto entre compostos de fórmula VIII e X pode ser realizado usando um catalisador de paládio tal como, por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O) (Pd(PPhs)4) e, de preferência, acetato de paládio (II) Pd(OAc)2 na presença de trifenilfosfina e uma base tal como, por exemplo, trietilamina e, de preferência, acetato de potássio. A reação é usualmente realizada sob condições anidras e anaeróbicas. A reação pode ser realizada em um solvente, tal como dioxano, /V,/V-dimetilformamida, tolueno e, de preferência, em dimetila- cetamida e aquecimento em uma temperatura usualmente compreendida entre 60°C-100°C.
[00799] Compostos de fórmula IX e fórmula X podem ser facilmente obtidos a partir de compostos comerciais através de métodos conhecidos.
[00800] Adicionalmente, os compostos de fórmula VII em que A é nitrogênio e B é carbono (isto é, Vila) podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula XI com um composto de fórmula XII, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que W, Ri, Fb, Rs e Rs têm o significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II; e An é iodo, 2,4- dinitrofenolato, p-tolueno-sulfonato ou 2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonato.
[00801] A reação pode ser realizada na presença de fluoreto de te- tra-n-butilamônio (TBAF) em THF e de uma base, tal como 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO), de preferência 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano, tolueno ou acetonitrilo, de preferência acetonitrilo e em uma temperatura compreendida entre -78 °C e em temperatura ambiente.
[00802] Alternativamente, os compostos de fórmula Vila podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula XII com o derivado desprotegido do composto de fórmula XI (Xlb) obtido usando condições padrões.
[00803] Os compostos de fórmula XII podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula XIII com ácido amino-sulfônico na presença de uma solução aquosa de Hl; e de uma base, tal como K2CO3, NaOH ou KOH; em um solvente, tal como diclorometano, tetra- hidrofurano, água, etanol, metanol, isopropanol ou acetonitrilo; e aquecimento, de preferência em refluxo, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que Ri e R2 têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II; e An tem 0 significado descrito acima.
[00804] Os compostos de fórmula XI podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula VIII com trimetil-sililacetileno, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que W, R3 θ R5 t®m ° significado anteriormente descrito em rela- ção a um composto de fórmula I ou II.
[00805] A reação com trimetil-sililacetileno pode ser realizada sob condições de Sonogashira, usando um catalisador de paládio tal como, por exemplo, tetrakis (trifenilfosfino)paládio(O) (Pd(PPhs)4), de preferência bis(trifenilfosfino)dicloropaládio(ll) (Pd(PhsP)2Cl2) na presença de trifenilfosfina, um catalisador de Cu (I) como um cocatalisador, tal como Cul e uma base, tal como dietilamina, A/,/V-diisopropiletilamina, trietilamina ou isopropiletilamina. A reação é usualmente realizada sob condições anidras e anaeróbicas. A reação pode ser realizada em um solvente, tal como dioxano, /V,/V-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou tolueno, em temperatura ambiente ou através de aquecimento.
[00806] Os compostos de fórmula VIII podem ser obtidos através de reação de um composto de fórmula XIV com um composto de fórmula XV, conforme mostrado no esquema a seguir:
em que W, R3 e Rs têm 0 significado anteriormente descrito em relação a um composto de fórmula I ou II.
[00807] A reação entre os compostos de fórmula XIV e XV pode ser realizada na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, dietilamina ou trietilamina, em um solvente adequado, tal como THF ou acetonitrilo e em uma temperatura compreendida entre -78°C e em temperatura ambiente.
[00808] Os compostos de fórmula XIV e XV são comerciais ou podem ser obtidos facilmente a partir de compostos comerciais usando procedimentos padrões.
[00809] Além disso, alguns compostos da presente invenção podem também ser obtidos a partir de outros compostos de fórmula I ou II através de reações de conversão apropriadas de grupos funcionais em uma ou várias etapas, usando reações bem conhecidas em química orgânica, sob as condições experimentais padrões. Tais transformações podem ser realizadas, por exemplo, sobre R3 e incluem, por exemplo, a substituição de uma amina primária ou secundária por meio de tratamento com um agente de alquilação, a reação de um ácido ou éster com uma amina para obter a amida correspondente, a conversão de uma amina em uma sulfonamida e a hidrólise de um éster para obter um ácido carboxílico. Em algumas dessas conversões, pode ser necessário ou aconselhável proteger os grupos reativos ou instáveis por meio de grupos de proteção convencionais.
[00810] Conforme será óbvio por aqueles versados no campo, essas reações de interconversão podem ser realizadas sobre os compostos de fórmula I ou II, bem como sobre qualquer intermediário de síntese adequado dos mesmos.
[00811] Conforme mencionado acima, os compostos da presente invenção atuam por meio de inibição de vias de sinalização JAK/STAT, particularmente através de inibição de atividade de JAK3. Portanto, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis para tratar ou prevenir doenças nas quais JAKs, particularmente JAK3, exercem um papel em mamíferos, incluindo seres humanos. Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, rejeição a transplante; doenças imunes, autoimunes e inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e distúrbios proliferativos (vide, por exemplo, O'Shea J.J. et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7) 555-64; Cetkovic-Cvrlje M. etal., Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al., Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2): 69-82).
[00812] Reações de rejeição aguda ou crônica a transplante que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem qualquer tipo de xenotransplantes de células, tecidos ou órgãos, tais como do coração, pulmão, fígado, rim, pâncreas, útero, articulações, ilhotas pancreáticas, medula óssea, membros, córnea, pele, hepatócitos, beta células pancreáticas, células pluripotenciais, células neuronais e células de miocárdio, bem como reações enxerto- versus-hospedeiro (vide, por exemplo, Rousvoal G. et al., Transpl. Int. 2006, 19(12): 1014-21; Borie DC. et al., Transplantation 2005, 79(7): 791-801; Paniagua R. et al., Transplantation 2005, 80(9): 1283-92; Hi- guchi T. et al., J. Heart Lung Transplant. 2005, 24(10): 1557-64; Sãe- mann MD. et al., Transpl Int. 2004, 17(9): 481-89; Silva Jr HT. et al., Drugs 2006, 66(13): 1665-1684).
[00813] Doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem dentre outros, doenças reumáticas (por exemplo, artrite reu- matóide e artrite psoriática), distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, trombocitopenia idiopá- tica e neutropenia), gastrite autoimune e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), esclero- derma, diabetes do tipo I e complicações de diabetes, hepatite do tipo B, hepatite do tipo C, cirrose biliar primária, miastenia gravis, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras solares da pele, supressão de replicação de HIV, infertilidade de origem autoimune, doença autoimune da tiróide (doença de grave), cistite intersticial, reações alérgicas mediadas por mastócitos, tais como asma, angiodema, anafi- laxia, bronquite, rinite e sinusite e doenças oculares inflamatórias ou autoimunes, tais como síndrome do olho seco, glaucoma, síndrome de Sjõgren, uveíte e retinopatia de prematuridade (vide, por exemplo, Sorbera LA. et al.,Drugs of the Future 2007, 32(8): 674-680; O'Shea J.J. et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7): 555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al., Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Muller-Ladner U. et al., J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walquer JG. et al., Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2): 149-56; Milici AJ. et al., Arthritis Rheum .2006, 54 (9, Supl): abstr 789; Kremer JM. et al., Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, apresentação no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al., Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2): 69-82; Malaviya R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3): 912-26; Malaviya R. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274(38): 27028-38; Wilkinson B et al., Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Supl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. et al., J. Immunol. 1999, 162(2): 1056-63, West K., Curr Opin Inventig Drugs 2009:10(5): 491-504, Huang Y. et al., Exp Eye res 2007: 85(5):684-95, Killedar SY et al., Laboratory Investigation 2006, 86: 1243-1260, Egwuagu C.E., Cytokine 2009, 47(3): 149-156, Byfield G., Investigative Oftalmology &Viral Science 2009, 50: 3360).
[00814] Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem, dentre outros, esclerose lateral amiotrófica e mal de Alzheimer (vide, por exemplo, Trieu VN. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1): 22-5).
[00815] Distúrbios proliferativos que podem ser tratados ou prevenidos com os compostos da presente invenção incluem, dentre outros, leucemias, linfomas, glioblastoma multiforme, carcinoma de cólon, bem como complicações tromboembólicas e alérgicas associadas a essas doenças (vide, por exemplo, Sudbeck EA. et al., Clin. Cancer Res. 1999, 5(6): 1569-82; Narla RK. et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4(10): 2463-71; Lin Q. et al., Am J. Pathol. 2005, 167(4): 969-80; Tibbles HE. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276(21): 17815-22).
[00816] Descobriu-se que determinados compostos de fórmula I ou II, além de inibição de atividade de JAK3, também inibem a quinase JAK2 em graus variados e, portanto, podem também ser úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença mediada pela quinase JAK2. Um grupo de tais doenças mediadas por JAK2 são distúrbios mieloproliferativos, incluindo policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose idiopática, leucemia mielogênea crônica, síndrome hipe- reosinofílica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica crônica, mielofibrose com metaplasia mielóide, leucemia basofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica e sín-drome mielodisplásica (vide, por exemplo, Geron I. et al., Cancer cell 2008, 13: 321-330; Pardanani A. et al., Leucemia 2007, 21(8): 1658- 68; Mathur A. et al.,Biochem Pharmacol 2009, 78(4): 382-9; Mansho- rai T. et al., Cancer Sei. 2008, 99(6): 1265-73; Wernig G. et al., Cancer cell 2008, 13(4): 311-20. Elizabeth O. et al., Blood, 111, 12: 5663- 5671).
[00817] Descobriu-se que compostos de fórmula I ou II em que Ri e R2 são hidrogênio são particularmente úteis como inibidores de JAK2 e, assim, podem ser particularmente úteis, além de tratamento ou prevenção de todas as doenças mencionadas nos parágrafos precedentes, também para 0 tratamento ou prevenção de distúrbios mieloproliferativos (MPD).
[00818] Assim, outro aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAK2. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAK2 é um distúrbio mieloproliferativo. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00819] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para 0 tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAK2. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAK2 é um distúrbio mieloproliferativo. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00820] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por JAK2 em um indivíduo que precisa do mesmo, especialmente um ser humano, 0 qual compreende administração, ao referido indivíduo, de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferivelmente, a doença mediada por JAK2 é uma doença mi- eloproliferativa. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00821] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio mieloproliferativo. Em uma modalidade preferida, 0 distúrbio mieloproliferativo é selecionado de policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose idiopática, leucemia mielogênea crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica crónica, mielofibrose com metaplasia mielóide, leucemia basofílica crônica, leucemia eosi- nofílica crônica, mastocitose sistêmica e síndrome mielodisplásica. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00822] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para 0 tratamento ou prevenção de um distúrbio mieloproliferativo. Em uma modalidade preferida, 0 distúrbio mieloproliferativo é selecionado de policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose idiopática, leucemia mielogênea crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica crônica, mielofibrose com metaplasia mielóide, leucemia basofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica e síndrome mielodisplásica. Em uma modalidade preferida, os com- postos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00823] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mieloproliferativo em um indivíduo que precisa do mesmo, especialmente um ser humano, 0 qual compreende administração, ao referido indivíduo, de um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade preferida, 0 distúrbio mieloproliferativo é selecionado de policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose idiopáti- ca, leucemia mielogênea crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica crônica, mielofibrose com metaplasia mielóide, leucemia basofílica crônica, leucemia eosi- nofílica crônica, mastocitose sistêmica e síndrome mielodisplásica. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I ou II são aqueles em que Ri e R2 são hidrogênio.
[00824] Ensaios biológicos que podem ser usados para determinar a capacidade de um composto de inibir JAKs, particularmente JAK3 e JAK2, são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto a ser testado pode ser incubado na presença da JAK desejada, tal como JAK3 ou JAK2, para determinar se inibição de atividade enzimática de JAK ocorre, conforme descrito no ensaio dos Exemplos 38 e 39 para JAK3 e JAK2, respectivamente. Outros ensaios úteis in vitroque podem ser usados para medir a atividade inibitória de JAK3 incluem ensaios celulares, por exemplo, proliferação IL-2-induzida de linfócitos T humanos. A atividade imunossupressiva dos compostos da invenção pode ser testada usando modelos animais in vivo para doenças imunes e autoimunes, os quais são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os ensaios a seguir podem ser usados: hipersensibilidade do tipo retardada (Delayed-Type Hypersensitivity - DTH) (vide, por exemplo, 0 método descrito em Kudlacz E. et a/., Am J. Transplant. 2004, 4(1): 51-7, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referên- cia), modelos de artrite reumatóide, tal como artrite induzida por colá- geno (vide, por exemplo, o método descrito em Holmdahl R. et al., APMIS, 1989, 97(7): 575-84, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência), modelos de esclerose múltipla, tal como encefa- lomielite autoimune experimental (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis - EAE) (vide, por exemplo, o método descrito em González- Rey et al., Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência) e modelos de rejeição a transplante (vide, por exemplo, os vários modelos animais descritos nas referências listradas acima em relação ao tratamento de rejeição a transplante, incorporadas aqui por referência). A atividade antiprolifera- tiva dos compostos da invenção pode ser testada usando modelos animais in vivo bem conhecidos na técnica, tais como estudos de xe- noenxerto (vide, por exemplo, Mohammad RH. et al., Pancreas. 1998; 16(1): 19).
[00825] Para seleção de compostos para JAK3, testagem a 10 pM resultará em uma inibição de atividade de JAK3 de mais de 50% no teste fornecido no Exemplo 38. Mais preferivelmente, quando testados nesse ensaio, os compostos exibirão uma inibição de mais de 50% a 1 piM e, ainda mais preferivelmente, eles exibiram uma inibição de mais de 50% a 0,1 pM.
[00826] Para seleção de compostos ativos para JAK2, testagem a 10 pM resultará em uma inibição de atividade de JAK2 de mais de 50% no teste fornecido no Exemplo 39. Mais preferivelmente, quando testado nesse ensaio, os compostos exibirão uma inibição de mais de 50% a 1 |iM e, ainda mais preferivelmente, eles exibirão uma inibição de mais de 50% a 0,1 pM.
[00827] Ensaios que podem ser usados para prever o perfil PK de um composto são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um ensaio Caco-2 pode ser usado para determinar o potencial in vitropara absorção oral de um composto. Para mostrar um bom perfil PK, o composto deve também exibir uma eliminação adequada, conforme determinado em um teste padrão usando, por exemplo, microssomas de fígado humano em um ensaio, tal como aquele descrito no exemplo 40.
[00828] Ensaios padrões podem ser usados para avaliar efeitos tóxicos potenciais de candidatos a fármaco, todos os quais são bem conhecidos na técnica. Tais testes incluem, por exemplo, ensaios de viabilidade em diferentes linhagens de célula, tais como células de carcinoma de hepatócito humano (HepG2), os quais são realizados seguindo procedimentos padrões, tal como um descrito no exemplo 41.
[00829] A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais para os recipientes dos mesmos.
[00830] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, conforme é bem conhecido, dependerão da natureza do composto ativo e sua via de administração. Qualquer via de administração pode ser usada, por exemplo, administração oral, parenteral, nasal, ocular, retal e tópica.
[00831] Composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso, o método de fabricação é baseado em uma mistura simples, granulação a seco ou granulação a úmido do composto ativo com excipientes. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes tais como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogen fosfato de cálcio; agentes agluti- nantes tais como, por exemplo, amido, gelatina ou povidona; desinte- grantes, tais como carbóximetil amido de sódio ou croscarmelose de sódio; e agentes lubrificantes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser adicionalmente revestidos com excipientes adequados usando técnicas conhecidas com fins de retardar sua desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, conferir uma ação sustentada durante um período mais longo ou simplesmente aprimorar suas propriedades organolépticas ou sua estabilidade. O composto ativo pode também ser incorporado através de revestimento sobre pelotas inertes usando agentes de revestimento de filme naturais ou sintéticos. Cápsulas de gelatina moles também são possíveis, nas quais o composto ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de coco, óleo mineral ou óleo de oliva.
[00832] Pós e granulados para o preparo de suspensões orais mediante a adição de água podem ser obtidos através de mistura do composto ativo com agentes de dispersão ou umedecimento; agentes de suspensão e conservantes. Outros excipientes também podem ser adicionados, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e coloran- tes.
[00833] Formas líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes comumente usados, tais como água purificada, etanol, sorbitol, glice- rol, polietileno glicol (macrogóis) e propileno glicol. As referidas composições podem também conter coadjuvantes, tais como agentes de umedecimento, suspensão, adoçantes, flavorizantes, conservantes e tampões.
[00834] Preparados injetáveis, de acordo com a presente invenção, para administração parenteral compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, em um solvente aquoso ou não aquoso, tal como propileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Essas composições podem também conter coadjuvantes, tais como agentes de ume- decimento, emulsificação, dispersão e conservantes. Elas podem ser esterilizadas através de qualquer método conhecido ou preparadas como composições sólidas estéreis, as quais serão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediatamente antes de uso. Também é possível começar a partir de materiais estéreis e manter os mesmos sob essas condições por todo o processo de fabricação.
[00835] Para administração retal, o composto ativo pode, de preferência, ser formulado como um supositório sobre uma base oleosa tal como, por exemplo, óleos vegetais ou glicerídeos semi-sintéticos sólidos ou sobre uma base hidrofílica, tal como polietileno glicóis (macro- gol)-
[00836] Os compostos da invenção podem também ser formulados para sua aplicação tópica para o tratamento ou prevenção de patologias que ocorrem em zonas ou órgãos acessíveis através dessa via, tais como olhos, pele e o trato intestinal. Formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções e emplastros em que o composto é disperso ou dissolvido em excipientes adequados.
[00837] Para a administração nasal ou para inalação, o composto pode ser formulado como um aerossol e pode ser convenientemente liberado usando propelentes adequados.
[00838] A dosagem e frequência de doses dependerão da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da idade, da condição geral e peso corporal do paciente, bem como o composto administrado em particular e a via de administração, dentre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixa de dosagem adequada é de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg por dia, a qual pode ser administrada como uma dose única ou dividida.
[00839] Os exemplos a seguir ilustram o escopo da invenção.
[00840] As abreviações a seguir foram usados nos exemplos: AcOH: ácido acético AcN: acetonitrilo DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIPEA: N,N-diisopropiletilamina DMAC: N,N-dimetilacetamida DMF: /V,/V-dimetilformamida EDO: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EtOAc: acetato de etila EtOH: etanol HATU: metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-Azabenzotriazol- 1-il)- 1,1,3,3-tetrametil urônio HOBt: 1-hidróxibenzotriazola HPLC: cromatografia de líquido de alto desempenho LC-MS: espectroscopia de massa-cromatografia de líquido Mel: iodometano MeOH: metanol PTSA: ácido para-tolueno sulfônico TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio TBME: ferc-butil metil éter TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano TLC: cromatografia em camada fina ÍR: Tempo de retenção
[00841] Um dos métodos a seguir foi usado para determinar os espectros de LC-MS:
[00842] Método 1: Coluna SunFire C18 3,5 pim, (100 mm x 2,1), ta- xa de fluxo: 0,3 mL/min, eluente A = CH3CN:MeOH a 1:1 B = NH4AC a 5 mM, pH de 7, gradiente : 0 min 10% de A; 17 min 95% de A; 10 min 95% de A.
[00843] Método 2 : Coluna XBridge, 3,5 pirn (50 mm x 4,6), temperatura: 30°C, taxa de fluxo: 2 mL/min, eluente A = NH4HCO3 a 10 mM (pH = 9), B = AcN, gradiente: 0 min 5% de B; 4,8 min 100% de B;
[00844] Método 3 : Coluna XBridge, 3,5 pirn (50 mm x 4,6), temperatura: 50°C, taxa de fluxo: 1,6 mL/min, eluente A = NH4HCθ3a 10 mM (pH = 9), B = AcN, gradiente: 0 min 5% de B; 3,5 min 1005% de B;
[00845] Método 4 (Palau): Coluna Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm, 2,1 mm x 50 mm), temperatura: 40°C, fluxo: 0,5 mL/min, eluente: ACN (A) Ibicarbonato de amónio a 10 mM (B), gradiente: 0 min 10% de A - 3,75 min 90% de A
[00846] Método 5: Coluna YMC, 3,5 pm (50 mm x 4,6), temperatura: 50°C, taxa de fluxo: 1,3 mL/min, eluente A =H2θ (HCOOH a 0,1%), B = AcN (HCOOH a 0,1%), gradiente: 0 min 5% de B; 3,5 min 100% de B.
[00847] A uma solução de 4-trifluorometilpiridina (2,23 g, 15,2 mmol) em CH2CI2 (66 mL) a 0°C, O-(mesitil-sulfonil)hidroxilamina (3,27 g, 15,2 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada para proporcionar 0 produto desejado com rendimento quantitativo.
[00848] LC-MS (método 4): tR = 1,07 min; m/z = 199 (MH ).
[00849] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 (seções a a d), mas usando (S)-1-acetil-3-aminopiperidina em vez de tetra-hidro-2H-piran-4-amina, 0 composto desejado foi obti- do .
[00850] LC-MS (método 3): tR = 1,59 min; m/z = 377 (MH+).
[00851] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 2, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) Descrito por Zhang et al., Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922 EXEMPLO 1 3-(8-Oxo-9-tetra-hidro-2H-piran-4-il-8,9-di-hidro-7H-purin-2- i I) pi razolof 1,5-alpiridina-5-carbonitrilo
[00852] A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,03 g, 5,15 mmol) em THF (40 mL) a -78 °C, DIPEA (2,0 mL, 11,86 mmol) e tetra- hidro-2H-piran-4-amina (0,54 mL, 5,15 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada de -78 para -50 °C durante 5 h. A mistura bruta foi dissipada com H2O (50 mL), extraída com EtOAc (3 x 40 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatogra- fado sobre gel de sílica usando misturas de EtOAc/hexanos de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 1,04 g do composto desejado (rendimento de 78%).
[00853] A uma suspensão do composto obtido na seção anterior (1,01 g, 3,90 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (137 mg, 0,19 mmol) e Cul (37 mg, 0,19 mmol) em tolueno (40 ml_), TEA (1,6 ml_, 11,7 mmol) e trimetil- sililacetileno (0,7 ml_, 5,07 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18h, dissipada com solução saturada aquosa de NH4CI (70 ml_) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml_). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (SP1 Biotage) usando misturas de EtOAc/hexanos de polaridade crescente como eluente para proporcionar 0,96 g do produto desejado (rendimento de 77%).
[00854] A uma suspensão do composto obtido na seção anterior (500 mg, 1,56 mmol) e 2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonato de 1-amino-4- cianopiridínio (498 mg, 1,56 mmol) em AcN (30 ml_), a 0 °C, solução de TBAF a 1 M em THF (1,56 ml_, 1,56 mmol) e uma solução de DBU (0,47 ml_, 3,12 mmol) em AcN (10 ml_) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 min e 3h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até secagem. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de EtOAc/hexanos de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 227 mg do composto desejado (rendimento de 48%).
[00855] Uma mistura do composto obtido na seção anterior (119 mg, 0,32 mmol) em EtOH (12 ml_) foi hidrogenado com Pt/C a 5% (149 mg, 0,02 mmol) como um catalisador na presença de tiofeno em Dl- PEA (4% v/v, 9 gotas). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 (g) em temperatura ambiente durante 1,5h. A mistura de reação foi filtrada através de um pedaço de Celite® e 0 solvente foi concentrado para proporcionar 78 mg do produto desejado (rendimento de 71%). e) 3-(8-Oxo-9-tetra-hidro-2H-piran-4-il-8,9-di-hidro-7H-purin-2- i I) pi razolof 1,5-a]piridina-5-carbonitrilo
[00856] A uma solução do composto obtido na seção anterior (78 mg, 0,23 mmol) em THF (7 ml_), 1,1'-carbonildiimidazola (188 mg, 1,16 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4h, dissipada com solução saturada aquosa de NaCI (15 ml_) e extraída com EtOAc (3x15 ml_). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/CH2Cl2 de polaridade crescente como elu- ente, para proporcionar 5,1 mg do composto desejado (rendimento de 61%).
[00857] LC-MS (método 1): tR = 14.25 min; m/z = 362 (MH+).
[00858] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) A etapa c) foi realizada usando o exemplo de referência 1 em vez de 2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonato de 1-amino-4-cianopiridínio. (2) A etapa c) foi realizada usando 2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonato de 1-amino-4-metilpiridínio (descrito por Zhang et al., Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922) em vez de 2,4,6- trimetilbenzeno-sulfonato de 1-amino-4-cianopiridinio.
[00859] A uma suspensão de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (6 g, 31,1 mmol) em AcN (200 mL) a 0 °C, TEA (9 mL, 62,2 mmol) e tetra-hidro- 2H-piran-4-amina (3,15 g, 31,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1,5h. O bruto de reação foi dissipado e agitado em temperatura ambiente durante 18h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada três vezes com solução saturada aquosa de NaHCOs- As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSÜ4 e concentradas até secagem. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Combiflash) usando misturas de hexanos/TBME de polaridade crescente como eluente para proporcionar 5,23 g do produto desejado (rendimento de 65%).
[00860] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção b, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 87%).
[00861] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção c, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 16%).
[00862] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção d, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 19%).
[00863] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção e, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 23%).
[00864] LC-MS (método 3): tR = 1,83 min; m/z = 361 (MH+)
[00865] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 2, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00866] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, mas usando iodeto de 1-aminopiridínio em vez de 2,4,6- trimetilbenzeno-sulfonato de 1-amino-4-cianopiridínio, o composto desejado foi obtido (rendimento de 84%).
[00867] LC-MS (método 3): tR = 1,62 min; m/z = 337 (MH+).
[00868] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 3, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00869] A uma solução do exemplo 1 (48 mg, 0,13 mmol) em DMF (6 mL), dispersão de NaH a 55-65% em óleo mineral (7,3 mg, 0,18 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Então, Mel (0,015 mL, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dissipada com solução saturada aquosa de NaCI (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL) e CH2CI2 (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cro- matografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/CH2Cl2 de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 50 mg do composto desejado (rendimento quantitativo).
[00870] LC-MS (método 1): tR = 15.48 min; m/z = 376 (MH+).
[00871] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 4, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00872] A uma solução do exemplo 3b (70 mg, 0,160 mmol) em DMF (3,5 mL), a 0°C, lBuOK (27 mg, 0,24 mmol) e Mel (0,019 mL, 0,32 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min e evaporada até secagem. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de CH2CI2/ MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 64 mg do produto desejado (rendimento de 89%).
[00873] LC-MS (método 3): tR = 2,58 min; m/z = 450 (MH+).
[00874] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 5, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação cor respondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) Iodeto de etila em vez de iodeto de metila como material de iniciação.
[00875] A uma solução do exemplo 1b (45 mg, 0,10 mmol) em dioxano (3 mL), solução de HCI a 4 M em dioxano (2 mL, 8,0 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi evaporada até secagem para proporcionar 48 mg do composto desejado (rendimento de 100%).
[00876] LC-MS (método 2): tR = 1,73 min; m/z = 361 (MH+).
[00877] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 6, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) Reação realizada com TFA/CH2CI2 em vez de solução de HCI a 4 M em dioxano e lavada com solução saturada aquosa de NaHCOa.
[00878] A uma solução do composto obtido no exemplo 6 (45 mg, 0,095 mmol) em DMF anidra (3 mL), 2 2-cianoacetato de ,5- dioxopirrolidin-1 -ila (69 mg, 0,38 mmol) e TEA anidro (0,09 mL, 0,665 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18h e 0 solvente foi concentrado. Ela foi dissipada com solução saturada aquosa de NaHCOs (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi flash cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de hexanos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 11,7 mg do composto desejado (rendimento de 29%).
[00879] LC-MS (método 2): tR = 1,93 min; m/z = 428 (MH+).
[00880] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) obtid o conforme o exemplo 6, mas usand o 3-aminopirro idina-1 - carboxilato de ferc-butila como material de iniciação. (2) obtido conforme o exemplo 6, mas usando 4- (aminometil)piperidina-l-carboxilato de ferc-butila como material de iniciação.
[00881] A uma solução do composto obtido no exemplo 6 (31 mg, 0,063 mmol) em DMF anidra (3 mL), anidrido acético (0,007 mL, 0,08 mmol) e TEA anidro (0,02 mL, 0,127 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18h e o solvente foi concentrado. Ela foi dissipada com solução saturada aquosa de NaHCOs (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi flash cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de hexa- nos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 14,5 mg do composto desejado (rendimento de 57%).
[00882] LC-MS (método 2): tR = 1,87 min; m/z = 403 (MH+).
[00883] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 8, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(2) Usando cloreto de isobutirila em vez de anidrido acético como material de iniciação.
[00884] A uma solução do composto obtido no exemplo 6 (31 mg, 0,063 mmol) em DMF anidra (3 mL), anidrido metano-sulfônico (13 mg, 0,08 mmol) e TEA anidro (0,02 mL, 0,127 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o solvente foi concentrado. Ela foi dissipada com solução saturada aquosa de NaHCOs (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de hexanos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 14,3 mg do composto do título (rendimento de 52%).
[00885] LC-MS (método 1 PCB): tR = 2,08 min; m/z = 439 (MH+).
[00886] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 9, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00887] A uma solução de N,N-dimetilglicina (10 mg, 0,095 mmol) em DMF anidra (2 mL), HOBt.FW foi adicionado. Após 15 min, EDC.HCI (24 mg, 0,126 mmol) e o composto obtido no exemplo 6 (31 mg, 0,063 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h e o solvente foi concentrado. Ela foi dissipada com solução saturada aquosa de NaHCOa (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de hexanos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 8.2 mg do composto do título (rendimento de 29%).
[00888] LC-MS (método 3): tR = 1,67 min; m/z = 446 (MH+).
[00889] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 10, mas usando o material de iniciação correspondente, o composto a seguir foi obtido:
[00890] A uma solução do composto obtido no exemplo 6 (110 mg, 0,22 mmol) em DMF anidra (3 mL), cloreto de N,N-dimetil-sulfamoila (0,03 mL, 0,27 mmol) e TEA anidro (0,13 mL, 0,90 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18h e o solvente foi concentrado. Ela foi dissipada com solução saturada aquosa de NaHCOs (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de he- xanos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 39,2 mg do composto do título (rendimento de 38%).
[00891] LC-MS (método 1): ÍR = 1,95 min; m/z = 468 (MH+).
[00892] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 11, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, o composto a seguir foi obtido:
[00893] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, mas usando 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de tetra-hidro-2H-piran-4-amina, o composto desejado foi obtido.
[00894] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 5, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 25%).
[00895] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 6, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 100%).
[00896] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 8, mas usando o composto obtido na seção anterior como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 22%).
[00897] LC-MS (método 2): tR = 1,67 min; m/z = 403 (MH+).
[00898] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 9, mas usando o composto obtido no exemplo 12, seção c como material de iniciação, o composto desejado foi obtido (rendimento de 15%).
[00899] LC-MS (método 2): tR = 1,83 min; m/z = 439 (MH+).
[00900] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 13, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00901] A uma suspensão do exemplo 1a (65 mg, 018 mmol) em dioxano (1,6 mL) e H2O (0,8 mL) a 0°C, LiOHH2O (15 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1h e em temperatura ambiente durante 26h. O pH da solução foi ajustado para 5 mediante a adição de solução aquosa de HCI a 10%. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi suspenso em Et2O (10 mL) e concentrado. O sólido resultante foi lavado com água (2x5 mL), hexanos (3 mL) e Et2O (2x5 mL) para proporcionar 57 mg do produto desejado (91%).
[00902] LC-MS (método 1): tR = 13,59 min; m/z = 350 (MH+).
[00903] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 14, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00904] A uma solução de HOBt.H2O (31 mg, 0,20 mmol) e TEA (0,068 mL, 0,49 mmol) em THF (1 mL), Exemplo 14 (70 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. Após 15 min, EDO.HCI (40 mg, 0,21 mmol) e hidrocloreto de 2,2,2-trifluoroetilamina (14,6 mg, 0,11 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 dias. Então, ela foi dissipada com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/CH2Cl2 de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 18 mg do composto desejado (rendimento de 50%).
[00905] LC-MS (método 1): tR = 15.34 min; m/z = 431 (MH+).
[00906] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 15, mas usando o material de iniciação correspondente, o composto a seguir foi obtido:
(1) Obtido conforme no Exemplo 14, mas usando HCI/Dioxano a 4IWH2O (1:1) em vez de LÍOH H2O e hidrocloreto de L-Valina metil éster como material de iniciação.
[00907] A uma solução do exemplo 1 (50 mg, 0,14 mmol) em DMF (8 mL), dispersão de NaH a 55-65% em óleo mineral (6 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Então, 2-bromoetil metil éter (0,032 mL, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 14,5h. A mistura de reação foi dissipada com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de EtOAc/hexanos de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 36 mg do composto desejado (rendimento de 62%).
[00908] LC-MS (método 1): tR = 16.17 min; m/z = 420 (MH+).
[00909] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 16, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação cor respondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) Seguido por um procedimento similar àquele descrito no exemplo 6 (clivagem com terc-butóxicarbonila) e 7 (formação de amida). (2) Seguido por clivagem com terc-butóxicarbonila conforme no exemplo 6
[00910] A uma solução do Exemplo 1 (50 mg, 0,14 mmol) em DMF (8 mL), dispersão de NaH a 55-65% em óleo mineral (6 mg, 0,15 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Então (2-bromoetóxi)-terc-butildimetil-silano (0,074 mL, 0,34 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 50 °C durante 14,5 h. A mistura de reação foi dissipada com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando mis-turas de hexanos/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 55 mg do composto desejado (rendimento de 76%).
[00911] A uma solução do composto obtido na seção anterior (55 mg, 0,10 mmol) em THF (5 mL), solução de TBAF a 1 M em THF (0,14 mL, 0,14 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi dissipada com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL) e CH2CI2 (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 39 mg do composto desejado (rendimento de 91%).
[00912] LC-MS (método 1): tR = 14,13 min; m/z = 406 (MH+).
[00913] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 17, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação cor respondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) Seguido por um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 6 (clivagem com terc-butóxicarbonila) e 7 (formação de amida). (2) Seguido por clivagem com ferc-butóxicarbonila, conforme no Exemplo 6
[00914] A uma suspensão do composto obtido no exemplo 1, seção d (100 mg, 0,30 mmol) em EtOH (1 mL), monoidrato de PTSA (5,7 mg, 0,03 mmol) e ortoformato de trietila (1 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas CEM Explorer a 123°C e 270 W durante 30 min. Então, ela foi evaporada até secagem. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 81 mg do composto desejado (rendimento de 79%).
[00915] LC-MS (método 1): ÍR = 14,56 min; m/z = 346 (MH+).
[00916] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 18, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação cor respondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
(1) obtido no Exemplo 1e, seção d (2) obtido no Exemplo 1f, seção d
[00917] A uma suspensão do composto obtido no Exemplo 2, seção d (33,6 mg, 0,1 mmol) em EtOH (1,5 mL), ácido cítrico (2 mg, 0,1 mmol) e ortoformato de trietila (340 pL, 2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas CEM Explorer a 145 °C e 270 W durante 2,5 horas. O resíduo bruto foi croma- tografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de hexanos/acetona de polaridade crescente como eluente para proporcionar 14,2 mg do produto desejado (rendimento de 41%).
[00918] LC-MS (método 3): tR = 1,76 min; m/z = 345 (MH+).
[00919] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 19, mas usando o material de iniciação correspondente, o composto a seguir foi obtido:
[00920] A uma solução do composto obtido no Exemplo 2, seção d (56,4 mg, 0,169 mmol) em EtOH (1,5 mL), monoidrato de PTSA (3,21 mg, 0,017 mmol) e ortoacetato de trietila (547 mg, 3,37 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas CEM Explorer a 145 °C e 270 W durante 2,5 horas. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Rf) usando misturas de C^CL/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar o produto desejado (rendimento de 15%).
[00921] LC-MS (método 3): ÍR = 1,79 min; m/z = 359.5 (MH+).
[00922] A uma solução do composto obtido no exemplo 1, seção d (100 mg, 0,30 mmol) em AcOH (0,025 mL) e DMA (2,5 mL), 1-metil- 1 H-imidazola-2-carbaldeído (46 mg, 0,42 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 140°C durante 19 h. A mistura bruta foi dissipada com H2O (10 mL), extraída com EtOAc (3x10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de hexa- nos/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 40 mg do composto desejado (rendimento de 31%).
[00923] LC-MS (método 1): tR = 16,436 min; m/z = 426 (MH+).
[00924] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 21, mas usando 0 material de iniciação correspondente, 0 composto a seguir foi obtido:
[00925] A uma suspensão do composto obtido no exemplo 1, seção d (100 mg, 0,30 mmol) em CH2CI2 (2 mL), isotiocianato de etila (0,042 mL, 0,48 mmol), EDC.HCI (171 mg, 0,89 mmol) e DIPEA (0,25 mL, 1,49 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas CEM Explorer a 80°C e 150 W durante 30 min. Então, ele foi evaporado até secagem. O produto bruto assim obtido foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de MeOH/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 42 mg do composto desejado (rendimento de 36%).
[00926] LC-MS (método 1): ÍR = 15,64 min; m/z = 389 (MH+).
[00927] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 22, mas usando 0 material de iniciação correspondente, 0 composto a seguir foi obtido:
[00928] A uma solução do exemplo de referência 2c (0,05 g, 0,16 mmol) em DMF (1 mL), ciclopentanocarbaldeído (0,018 mL, 0,17 mmol) e bissulfito de sódio (0,030 g, 0,29 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 6h. O solvente foi concentrado e o resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Companion) usando misturas de CF^CL/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 37 mg do produto desejado (rendimento de 60%).
[00929] LC-MS (método 3): tR = 2,40 min; m/z = 389 (MH+).
[00930] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 23, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00931] A uma solução do exemplo 6g (250 mg, 0,65 mmol) em pi- ridina (10 mL), cloreto de acetila (0,92 mL, 1,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5h. O solvente foi concentrado e o resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (SP1 Biotage) usando misturas de EtOAc/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 196 mg do produto desejado (rendimento de 78%).
[00932] LC-MS (método 4): tR = 1,66 min; m/z = 391 (MH+).
[00933] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00934] A uma solução de ácido 1-ciano-1-ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,58 mmol), em DMF (7 mL), DIEA (0,31 mL, 1,7 mmol), exemplo 6g (248 mg, 0,64 mmol) e HBTU (266 mg, 0,70 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o resíduo bruto foi cro- matografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (SP1 Biotage) usando misturas de EtOAc/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar o composto desejado com rendimento quantitativo.
[00935] LC-MS (método 4): tR = 1,92 min; m/z = 442 (MH+).
[00936] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 25, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00937] A uma solução do exemplo 6 (200 mg, 0,26 mmol) em DMF (2,6 mL), cloroformato de metila (27 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,068 mL, 0,39 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em CH2CI2 e lavada três vezes com solução saturada aquosa de NaHCOs. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secagem. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Combiflash) usando misturas de CF^CL/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 36 mg do produto desejado (rendimento de 32%).
[00938] LC-MS (método 5): tR = 2,37 min; m/z = 419 (MH+).
[00939] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 26, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00940] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 25, mas usando HATU em vez de HBTU e o exemplo 6 em vez do exemplo 6g, o composto desejado foi obtido (rendimento de 30%).
[00941] LC-MS (método 3): tR = 1,87 min; m/z = 454 (MH+).
[00942] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 27, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, o composto a seguir foi obtido:
[00943] A uma solução do exemplo 14 (60 mg, 0,17 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C, solução de complexo de borano em THF a 1 M em THF (0,69 mL, 0,69 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, dissipada com MeOH (10 mL) e a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Combiflash) usando misturas de C^Ch/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 4 mg do produto desejado (rendimento de 7%).
[00944] LC-MS (método 3): tR = 2,02 min; m/z = 336 (MH+).
[00945] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 18, mas usando o exemplo de Referência 2a em vez do composto obtido no Exemplo 1, seção d, o composto desejado foi obtido (rendimento de 10%).
[00946] LC-MS (método 3): tR = 2,53 min; m/z = 434 (MH+).
[00947] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 6, mas usando o composto obtido na seção anterior, o composto desejado foi obtido (rendimento quantitativo).
[00948] LC-MS (método 3): tR = 1,7 min; m/z = 334 (MH+).
[00949] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7, mas usando o composto obtido na seção anterior, o composto desejado foi obtido (rendimento de 57%).
[00950] LC-MS (método 3): tR = 1,78 min; m/z = 401 (MH+).
[00951] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 29, seções a e b, mas usando o composto obtido no Exemplo de Referência 2b em vez do Exemplo de Referência 2a, o composto desejado foi obtido (rendimento de 10%).
[00952] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24, mas usando o composto obtido na seção anterior, o composto desejado foi obtido (rendimento quantitativo).
[00953] LC-MS (método 4): tR = 1,35 min; m/z = 362 (MH+).
[00954] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 4, mas usando o composto obtido no exemplo 3b em vez do exemplo 1 e acetato de bromometila em vez de iodeto de metila, o composto desejado foi obtido (rendimento de 83%).
[00955] LC-MS (método 3): tR = 2.72 min; m/z = 508 (MH+).
[00956] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 6, mas usando o composto obtido na seção anterior, o composto desejado foi obtido (rendimento quantitativo).
[00957] LC-MS (método 3): tR = 1,80 min; m/z = 408 (MH+).
[00958] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7, mas usando o composto obtido na seção anterior, o composto desejado foi obtido (rendimento de 36%).
[00959] LC-MS (método 3): tR = 1,82 min; m/z = 475 (MH+).
[00960] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 31, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, o composto a seguir foi obtido:
[00961] A uma solução de exemplo 28 (20 mg, 0,06 mmol) em AcN (2 mL) e DMF (0,5 mL) óxido de prata (I) (28 mg, 0,12 mmol) e iodeto de metila (0,006 mL, 0,09 mmol) foram adicionados. A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um pedaço de Celite® e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Combiflash) usando misturas de CF^Ch/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 6 mg do produto desejado (rendimento de 29%).
[00962] LC-MS (método 3): tR = 1,75 min; m/z = 350 (MH+). EXEMPLO 33 2-(Pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-9H-purin-8- amina
[00963] A uma solução do Exemplo de Referência 2c (144 mg, 0,46 mmol) em EtOH (4 mL), brometo de cianogênio (147 mg, 1,39 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada três vezes com solução saturada aquosa de NaHCO3- As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secagem. O bruto de reação foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00964] LC-MS (Método 3) : tR = 1,53 min; m/z = 336 (MH+)
[00965] A uma suspensão de exemplo 33 (25 mg, 0,075 mmol) em DMF (1,5 mL), DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) e cloreto de 4- bromobutirila (0,01 mL, 0,082 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até secagem e 1,7 mg do composto do título foram obtidos (rendimento de 6%) após purificação por HPLC preparativa.
[00966] LC-MS (método 3): tR = 1,82 min; m/z = 404 (MH+)
[00967] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 34, mas usando, em cada caso, os materiais de iniciação correspondentes, os compostos a seguir foram obtidos:
[00968] A uma suspensão de exemplo 1o (584 mg, 1,55 mmol) em DMF (15 mL), imidazola (265 mg, 3,89 mmol) e terc-butilclorodimetil- silano (281 mg, 1,86 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até secagem, dissolvido em CH2CI2 e lavado três vezes com água. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secagem. O bruto de reação foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00969] LC-MS (método 3): tR = 3,38 min; m/z = 490 (MH+)
[00970] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 5, mas usando 0 composto obtido na seção anterior, 0 composto desejado foi obtido (rendimento de 72%).
[00971] LC-MS (método 2): tR = 3,67 min; m/z = 504 (MH+).
[00972] A uma suspensão do composto obtido na seção anterior (246 mg, 0,488 mmol) em AcN (10 mL), a 0°C, solução de TBAF a 1 M em THF (0,73 mL, 0,73 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até secagem, dissolvido em EtOAc e lavado três vezes com água. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secagem. O resíduo bruto foi cromatografado sobre um sistema rápido de gel de sílica (ISCO Combiflash) usando misturas de CFkCh/MeOH de polaridade crescente como eluente para proporcionar 77 mg do produto desejado (rendimento de 40%).
[00973] LC-MS (método 3): tR = 1,82 min; m/z = 390 (MH+).
[00974] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 14, mas usando o composto obtido no exemplo 1n em vez do exemplo 1a, o composto desejado foi obtido.
[00975] LC-MS (método 3): tR = 1,05 min; m/z = 336 (MH+).
[00976] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 15, mas usando o composto obtido na seção anterior e 2,2,2- trifluoroetilamina, o composto desejado foi obtido.
[00977] LC-MS (método 3): tR = 1,065 min; m/z = 417 (MH+).
[00978] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 36, mas usando os materiais de iniciação correspondentes, o
[00979] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção d, mas usando o composto obtido no exemplo 1, seção a em vez do composto obtido no exemplo 1, seção c, o composto desejado foi obtido (rendimento quantitativo).
[00980] LC-MS (método 1): tR = 6,73 min; m/z = 229 (MH+).
[00981] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, seção e, mas usando o composto obtido na seção anterior em vez do composto obtido no Exemplo 1, seção d, o composto desejado foi obtido (rendimento de 83%).
[00982] LC-MS (método 1): tR = 7,16 min; m/z = 254 (MH+).
[00983] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 5, mas usando o composto obtido na seção anterior em vez do composto obtido no Exemplo 3b, o composto desejado foi obtido (rendimento de 58%).
[00984] LC-MS (método 1): tR = 7,51 min; m/z = 268 (MH+).
[00985] A uma suspensão do composto obtido na seção anterior (30 mg, 0,11 mmol) em EtOH (0,5 mL) e dioxano (1 mL), imidazo[1,2- a]piridina (16 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (5,8 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (3,1 mg, 0,22 mmol) e acetato de paládio(ll) (2,5 mg, 0,01 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas CEM Explorer a 110°C durante 10 min e a 90°C durante 3h. A mistura de reação foi filtrada através de um pedaço de Celite® e o solvente foi concentrado. Uma amostra foi purificada por meio de HPLC preparativa.
[00986] LC-MS (método 4): tR = 1,55 min; m/z = 351 (MH+).
[00987] A inibição de atividade de quinase JAK3 foi determinada em microlâminas com 284 cavidades usando o kit Z’-Lyte® Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide, fornecido pela Invitrogen (Ref: PV4122), seguindo as instruções do fabricante.
[00988] Em urn volume final de 10 pL por cavidade, 2,5 pL do produto a ser testado dissolvido em DMSO a 4% (concentração final do produto a ser testado, 0,1-10000 nM) foram incubados com 0,3 pg/mL do domínio catalítico da JAK3 humana (sequência de aminoácido 281 - 1124), 2 pM do peptídeo de substrato Z’-Lyte® Tyr 6 e ATP a 4 pM; todos os componentes foram dissolvidos em tampão de Hepes a 50 mM, pH de 7,5, cloreto de magnésio (II) a 10 mM, EGTA a 1 mM e Brij® 35 a 0,01%. A reação foi iniciada mediante a adição do referido ATP a 4 pM; após incubação durante 1 hora a 25°C, 5 pL de reagente de desenvolvimento A Z’-Lyte® Tyr 6 foram adicionados e a mistura foi incubada durante 1 hora a 25°C. A fosforilação foi, então, quantificada em cada cavidade usando um Leitor de Fluorescência para Microlâmi- na Safire2® da Tecan.
[00989] Os compostos 1 a 1b, 1d to 1j, 1n to 1 p, 1 s, 2, 2e, 3 to 3e, 3h to 3i, 4, 4b to 5i, 5s, 6 to 6b, 6d to 6f, 6x, 7 to 7d, 7f to 16a e 16c to 17a, 17c to 19, 20 to 29, 31 a 37 mostraram mais de 50% de inibição de atividade de JAK3 a 1 pM nesse ensaio.
[00990] A inibição de atividade de quinase JAK2 foi determinada em microlâminas com 284 cavidades usando o kit Z’-Lyte® Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide, fornecido pela Invitrogen (Ref: PV4122), seguindo as instruções do fabricante.
[00991] Em um volume final de 10 pL por cavidade, 2,5 pL do produto a ser testado dissolvido em DMSO a 4% (concentração final do produto a ser testado, 0,1-10000 nM) foram incubados com 0,5 pg/cavidade do domínio catalítico da JAK2 humana, 2 pM do peptídeo de substrato Z’-Lyte® Tyr 6 e ATP a 16 pM; todos os componentes foram dissolvidos em tampão de Hepes a 50 mM, pH de 7,5, cloreto de magnésio (II) a 10 mM, EGTA a 1 mM e Brij® 35 a 0,01%. A reação foi iniciada mediante a adição do referido ATP a 16 pM; após incubação durante 1 hora a 25°C, 5 pL de reagente de desenvolvimento A Z’- Lyte® Tyr 6 foram adicionados e a mistura foi incubada durante 1 hora a 25°C. A fosforilação foi, então, quantificada em cada cavidade usando um Leitor de Fluorescência para Microlâmina Safire2® da Tecan.
[00992] Os compostos 1 a 1b, 1e a 1 g, 1n a 1 p, 1 s, 2, 2e, 3, 3b, 3d, 3e, 4, 4c, 5, 5a, 5b, 5e, 5f, 5h, 5i, 5s, 7 a 7c, 7f a 7n, 7p, 7r a 7u, 8 a 8c, 8d, 8f a 8h, 9a, 9b, 9c, 9f, 9g, 9i a 9k, 9m a 9s, 10a, 10b, 10e, 10h, 10i, 10k, 101, 10m, 10n, 13b a 13k, 15 a 15b, 15 f, 15 h, 15i, 15k, 16, 16a, 16d to16f, 17 a 17c, 18a, 18b, 18d a 18i, 19, 20, 21a a 21 d, 21 g a 21 i, 21 k, 22 a 23, 23d, 24, 24a, 24b, 24c, 25, 26, 26a, 26c, 26d, 26e, 26f, 26g, 27, 27a, 29, 31, 33, 34, 34b e 35 a 36a mostraram mais de 50% de inibição de atividade de JAK2 a 1 pM nesse ensaio.
[00993] Uma única concentração (1 pM em um tampão com pH de 7,4) de um composto a ser testado foi incubada com microssomas de fígado humano durante 0, 10, 30 e 60 minutos a 37° C (0,4 mg de pro- teína/mL). O grau de metabolismo hepático foi medido através de LC- MS/MS como a diminuição na área de pico do composto parental e expresso como a eliminação intrínseca.
[00994] Vários compostos da invenção foram testados nesse ensaio.
[00995] Alamar blue (AB) foi usado para avaliar a possível toxicidade de um composto a ser testado sobre células de carcinoma de hepa- tócito humano (HepG2). As células (20000 células/cavidade) foram cultivadas em lâminas com 96 cavidades na presença do composto em diferentes concentrações (1 a 20 pM) contendo DMSO a 0,2% durante 72 h a 37°C. Após a adição de AB, a fluorescência foi medida. O valor de ECso, definido como a concentração do composto que resulta em uma diminuição na fluorescência de AB equivalente a 50% do controle, foi calculado.
[00996] Vários compostos da invenção foram testados nesse ensaio.
Claims (19)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II:
em que A é nitrogénio e B é carbono; Wé CH ou N; p! e R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, - CN, -ORs ou -SRs; R3 é piperidila ou pirrolidinila, que são independentemente substituídas com um ou mais Ri0; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio ou Ci^alquila; R7 é hidrogênio ou C1-4alquila; R8 é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, hidróxiCi- 4alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila; R9 é -COR13 ou -SO2R13; R10 é R9-Co-4alquila; Rn é Ci-salquila ou cianoC1-4alquila; ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou -CN.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é piperidin-3-ila ou pirro- lidin-3-ila opcionalmente substituídas com um ou mais Rw.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um ciclo de fórmula
em que Cyia e Cyw são opcionalmente substituídos com um ou mais Rw adicionais.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é um ciclo de fórmula
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um ciclo de fórmula Cyw.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Cyia tem a estereoquímica (S).
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um ciclo de fórmula Cyw.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que Rw é R9-Co-4alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Rw é Rg e Rg é -CORw ou -SO2R13.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Rw é C1-4alquila ou cianoC1-4alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Rw é metila, isopropila ou cianometila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que RΘé metila ou etila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Re é metila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Re é etila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (S)-3-(3-(1-metil-2-oxo-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropanonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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