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BR112012019925B1 - Macrociclos como inibidores do fator xia - Google Patents

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BR112012019925B1
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4alkyl
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James R. Corte
Tianan Fang
Carl P. Decicco
Zilun Hu
Yoon Jeon
Donald J. P. Pinto
Karen A. Rossi
Mimi L Quan
Joanne M. Smallheer
Yufeng Wang
Wu Yang
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

macrociclos como inibidores do fator xia. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (i): ou um esteroisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que todas as variáveis são como definidas na presente invenção. estes compostos são seletivos dos inibidores do fator xia ou dos inibidores de fxia e plasma kalikreína. a presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos de tratamento de distúrbio tromboembólico e/ou inflamatório usando os mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, aos novos compostos macrocíclicos, e aos análogos dos mesmos, os quais são inibidores do fator XIa e/ou plasma calicreína, as composições contendo seguidado os mesmos, e os métodos de uso dos mesmos, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios tromboembólicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As doenças tromboembólicas continuam a ser a principal causa de morte nos países desenvolvidos, apesar da disponibilidade de anticoagulantes, tais como a warfarina (Coumadin ®), heparina, heparinas de baixo peso molcular (LMWH), e pentassacarídeos sintéticos e agentes antiplaquetários, tais como aspirina e clopidogrel (PLAVIX ®). A varfarina anticoagulante oral inibe a maturação pós- traducional de fatores de coagulação VII, IX, X e protrombina, e provou ser eficaz em ambos os casos de trombose venosa e arterial. No entanto, seu uso é limitado devido ao seu índice terapêutico estreito, lento início de efeito terapêutico, numerosas interações alimentares e fármacos, e uma necessidade de monitoramento e ajuste da dose. Dessa maneira, a descoberta e desenvolvimento de seguros e eficazes anticoagulantes orais para a prevenção e tratamento de uma ampla faixa de distúrbios tromboembólicos tornou-se cada vez mais importante.
[0003] Uma abordagem diz respeito à inibição da geração de trombina por meio do alvo da inibição da coagulação do Fator Xla (FXIa). O fator Xla é um plasma de serina protease envolvido na regulação da coagulação do sangue, que é iniciada em vivo por meio da ligação do Fator de tecido (TF) para o Fator VII (FVII) para gerar Fator VIla (FVIIa). O TF resultante: complexo FVIIa ativa o Fator IX (FIX) e o Fator X (FX), que leva à produção de Fator Xa (FXa). O FXa gerado cemalisa a transformação da protrombina em pequenas quantidades de trombina antes desta via ser desligada por meio de um tecido inibidor da via do Fator (TFPI). O processo de coagulação é então adicionalmente propagado através da ativação de retorno de Fatores V, VIII e XI, por meio de quantidades cemalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27: 2507 a 2513 (2007).) O rebentamento resultante da trombina converte o fibrinogênio em fisalmoura que polimeriza para formar o quadro estrutural de um coágulo de sangue, e ativa as plaquetas, que são um compumnte-chave celular da coagulação (Hoffman, M., Blood Reviews, 17: S1-S5 (2003)). Portanto, o Fator XIa desempenha um papel-chave na propagação deste ciclo de amplificação e é, dessa maneira, um alvo atraente para a terapia antitrombótica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] A presente invenção refere-se aos novos compostos macrocíclicos, os análogos dos mesmos, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou os solventes dos mesmos, os quais são úteis como inibidores seletivos de enzimas de protease serina, especialmente Fator Xla e/ou calicreína plasmática.
[0005] A presente invenção também refere-se aos processos e intermediários a fim de fazer os compostos da presente invenção.
[0006] A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
[0007] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento e/ou profilaxia de doenças tromboembólicas.
[0008] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em terapia.
[0009] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença tromboembólica.
[00010] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados isoladamente, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, de preferência 1-2 outro (s) agente (s) .
[00011] Estas e outras caracteísticas da presente invenção serão estabelecidas na forma expandida como continua no presente relatório descritivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00012] Em um primeiro aspeto, a presente invenção refere-se, inter alia, ao composto de Fórmula (I):
Figure img0001
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[00013] anel A é, de uma maneira independente, um C3-10 carbociclo ou um heterociclo de 5- a 10- membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionadoss a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p;
[00014] anel B é, de uma maneira independente, um anel benzeno ou uma heteroarila de 5- a 6-membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionadoss a partir de N, O, e S(O)p;
[00015] anel C é, de uma maneira independente, um anel benzeno ou um heterociclo de 5- a 10-membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p;
[00016] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e - CR5R5-;
[00017] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno,
[00018] C3-8 alquenileno, e C4-8 alquinileno; em que o dito alquileno, alquenileno e alquinileno são substituídos com 0-2 R7 e, de uma maneira opcional, um ou mais dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, S, NH, N(C1-4 alquila), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, -NHCONH-, SO2NH, NHSO2, CON(C1-4 alquila), ou N(C1-4 alquil)CO;
[00019] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, CO, O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 alquil)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2-, e -NHSO2-;
[00020] de uma maneira alternativa, L-Y é -C3-6 alquileno-CH=N-;
[00021] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1-4 alquila)2, CO2(C1-4 alquila), CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -OCH2CO2H, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), - SO2NH2, -C(=NH)NH2, e fenil substituído com 0-2 Ra;
[00022] R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5- a 7-membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a;
[00023] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, - CH2OH, C1-4 alcóxi, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, - SO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), e -SO2N(C1-4 alquila)2;
[00024] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =O, halogênio, OH, NH2, CN, C1-4 alquila, C14 alcóxi, C1-4 haloalquila, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6 cicloalquila ;
[00025] R4 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, e C1-4 alquila;
[00026] R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila;
[00027] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2,-NHCO2CH2CO2H, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), - SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CH2CONH2, e -NHCO2(CH2)0-2R9;
[00028] R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 haloalquila, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 alquila), - N(C1-4 alquila)2, C1-4 alcóxi, CH2OH, CH2O(C1-4 alquila), CH2O(CH2)1- 4O(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CO2(CH2)2O(C1-4 alquila), CO2(C1-4 haloalquila), CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, - OCO(C1-4 alquila), -CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH(C1-4 alcóxi), - CO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2,- CONH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2, C1-4 alquila, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6 carbociclo, e - (CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4- a 6-membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionadoss a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p); em que o dito carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-2 R8;
[00029] R8 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CHF2, CF3, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, e C1-4 alquila;
[00030] R9 é um heterociclo de 4- a 6-membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionadoss a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), O, e S(O)p;
[00031] Ra é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CF3, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila;
[00032] W é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: O, NH e
[00033] N(C1-4 alquila); e
[00034] p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
[00035] Em um segundo aspeto, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspeto, em que:
[00036] anel A é, de uma maneira independente, um carbociclo de 6-membros, um carbociclo de 9- a 10-membros, ou um heterociclo 5- a 10- membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionadoss a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p;
[00037] anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol, oxazol, oxadiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, e benzeno; e
[00038] anel C é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno, piridina, indazol, indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, tetra- hidroisoquinolina, e quinazolina.
[00039] Em um terceiro aspeto, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do primeiro ou segundo aspeto, em que:
[00040] anel A é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno, ciclo-hexano, indano, tetra- hidronaftaleno, naftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, e tetra-hidroisoquinolina;
[00041]
Figure img0002
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0003
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0004
Figure img0005
[00042] Em um quarto aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (II):
Figure img0006
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[00043]
Figure img0007
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0008
Figure img0009
[00044] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CHR5CHR5-, -CR5=CHR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e -CR5R5-;
[00045] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno e
[00046] C3-8 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, CO, S, NH, N(C1-4 alquila), CONH-, NHCO, OCONH, SO2NH, ou CON(C1-4 alquila);
[00047] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1- 4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, - CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 alquil)-, - NHCONH-, e -SO2NH-;
[00048] de uma maneira alternativa, L-Y é -C3-6 alquileno-CH=N-;
[00049] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1-4 alquila)2, CO2(C1-4 alquila), CO(C1-4 alquila),
[00050] -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), - SO2NH2, e -C(=NH)NH2;
[00051] R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionadoss a partir de N, NH, O, e S(O)p, em que o ditoheterociclo é substituído com 0-2 R2a;
[00052] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, - CH2OH, C1-4 alcóxi, OH, CF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1- 4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), e -CON(C1-4 alquila)2;
[00053] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 alquila, C14 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6 cicloalquila ;
[00054] R4 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e C1-4 alquila;
[00055] R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila;
[00056] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1- 4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH(CH2)2O(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -CH2CONH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, - NHCOCF3, e -NHCO2(CH2)0-1R9;
[00057] R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, CH2OH, CH2O(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CO2(CH2)2O(C1-4 alquila)), CO2CH2CF3, CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila, CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -OCO(C1-4 alquila), -CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), - CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CONH(CH2)2O(C1-4 alquila), - CONH(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila), - CONH(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2, - CONH(C1-4 alcóxi), -CONHBn, -CONH(OBn), -(CH2)1-3Ph, C1-4 alquila, e -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W) 0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p); em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R8;
[00058] R8 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CHF2, CF3, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila;
[00059] R9 é a heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), O, e S(O)p;
[00060] W é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: O e NH; e
[00061] p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
[00062] Em um quinto aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (IIa) ou Fórmula (IIb):
Figure img0010
Figure img0011
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do quarto aspeto.
[00063] Em um sexto aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (IIc) ou Fórmula (IId):
Figure img0012
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do quarto aspeto.
[00064] Em um sétimo aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (IIe) ou Fórmula (IIf):
Figure img0013
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do quarto aspeto.
[00065] Em um oitavo aspeto, a presente invenção inclui compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[00066] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, e -CH2NH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf);
[00067] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-7 alquileno e
[00068] C3-7 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e , de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, CO, NH, N(C1-4 alquila), CONH, NHCO, ou CON(C1-4 alquila);
[00069] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[00070] de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)3-6-CH=N-;
[00071] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, C14 haloalquila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1-4 alquila)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, e -SO2NH2;
[00072] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 alquila, C14 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6 cicloalquila ; e
[00073] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1- 4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, - NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3, e -NHCO2(CH2)0-1R9.
[00074] Em um nono aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[00075] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf);
[00076] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, CN, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CO(C1-4 alquila), NH2, NH(C1-4 alquila)2, N(C1-4 alquila)2, -CH2NH2, e - C(=NH)NH2;
[00077] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, CN, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquila, CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e
[00078] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3,
Figure img0014
[00079] Em um décimo aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[00080] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação e -CH=CH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf);
[00081] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)3-6-, -(CH2)2-4CH(C1-4 alquil)(CH2)0-2-, - (CH2)1-2-CH=CH-(CH2)0-3-, -CH2-CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)1-2-, -CH2-C(C1- 4 alquila)=CH-(CH2)1-2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2- CH=CH-CH(C1-4 alquil)-(CH2)0-2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2- CH=CH-(CH2)1-2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3-4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3- 4CH(C1-4 alcóxi)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4-5CH(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH2))-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, - (CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)4CH(CONH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4-5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -(CH2)1- 3CH(OH)(CH2)1-2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)2-4-, -CH2NH(CH2)2-4-, - (CH2)2-3NH(CH2)1-2-, -(CH2)2-4N(C1-4 alquil)(CH2)0-2-, -CH2CONH(CH2)2- 4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-4-, -CH2NHCOC(halo)2CH2-, - (CH2)4CH(3-C1-4 alquil-oxetan-3-il)-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)-, (CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2- il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil- pirazol-5-il)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0015
[00082] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, O, NH,
[00083] N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-; e
[00084] de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)3-6-CH=N-;
[00085] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(C1-4 alquila)2, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2;
[00086] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e
[00087] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2,- NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CO2H, - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3,
Figure img0016
[00088] Em um décimo primeiro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III) ou Fórmula (IIIa):
Figure img0017
Figure img0018
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[00089] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação e -CH=CH- na Fórmula (IIIa);
[00090] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 alquil)- (CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, - (CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)- , -(CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)5CH(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, - (CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, - (CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, - CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, - CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-pirazol-3-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -CH2- CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1- 4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0019
[00091] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, O, NH,
[00092] N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[00093] de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)4-CH=N-;
[00094] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(C1-4 alquila)2, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2 na Fórmula (IIIa);
[00095] R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio na Fórmula (III);
[00096] R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 membros selecionado a partir de: triazolila e tetrazolila na Fórmula (IIIa);
[00097] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e
[00098] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, CO2(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3,
Figure img0020
[00099] Em um décimo segundo aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III) ou Fórmula (IIIa), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do décimo primeiro aspeto, em que:
[000100] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 alquil)- (CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, - (CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, - (CH2)3CH(C1-4 alcóxi)-, -(CH2)4CH(C1-4 alcóxi)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, - (CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, - CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, - (CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-imidazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil- pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0021
[000101] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, - CON(C1-4 alquil)CH2-, -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, - N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[000102] de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)4-CH=N-; e
[000103] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila),
[000104] -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), NHCO2CH2CO2H,
Figure img0022
[000105] Em um décimo terceiro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000106] L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -(CH2)4CF2CO-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)4-, -(CH2)4N(C1- 4 alquil)CH2-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2O-, -CH2CONH(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, - CH2-CH=CH-(CH2)2O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, - (CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, - (CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, - (CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, - (CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2- CH=CH-CH2CH(CF3)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, - CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -CH2NHCOCF2CH2NH-, - CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil- pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo- pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, - (CH2)6N(C1-4 alquil)-, -(CH2)5N(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CONH-, - (CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)CONH-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - (CH2)3OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -CH2- CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, - (CH2)4-CH=N-,
Figure img0023
[000107] R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio;
[000108] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e
[000109] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), - H *"A^ NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), O , e
Figure img0024
Figure img0025
[000110] Em um décimo quarto aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000111] L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, - (CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, - CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, - (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, - (CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, - CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 alquil- oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4- il)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil- imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol- 5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH- CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, - (CH2)4N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, - (CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2- CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)CONH-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH- CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-
Figure img0026
Figure img0027
[000112] R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio;
[000113] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e ciclopropila ; e
[000114] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), e O , e
Figure img0028
Figure img0029
[000115] Em um décimo quinto aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000116] L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH- (CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(CH3)(CH2)3-, - (CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, - CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, - (CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, - (CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, - (CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, - CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t- Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, -(CH2)5CH(CO2Me)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, - (CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, - (CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, - (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4C(Me)(CO2Me)NH-, - (CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2- CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, - (CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, - (CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1- Me-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n- Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di- Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -CH2- CH=CH-CH2CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, - (CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, - (CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, - (CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH- CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CHCH(Me)CH2CONH-, - CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, - (CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, - (CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, - (CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, - (CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, - CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, - (CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, - CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2- CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -
Figure img0030
[000117] R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F;
[000118] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2, e ciclopropila ; e
[000119] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2Me, - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, NHCO2CH2CH(Et)OMe, e
Figure img0031
[000120] In a 16th aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000121] L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)6O-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, - (CH2)6NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, - (CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, - CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, - (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2- CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 alquil-oxetan-3-il)NH-, - (CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, - (CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol- 2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5- il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CONH-, - (CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)CONH-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH- CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-
Figure img0032
Figure img0033
[000122] R1b é, de uma maneira do grupo consistindo em: H e halogênio;
[000123] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e ciclopropila ; e
[000124] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), e
Figure img0034
[000125] Em um décimo sétimo aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000126] L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH- (CH2)4-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, - CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, (CH2)3CH(Me)CH2NH-, (CH2)4CH(CH2OH)NH-, (CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, - (CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-, - -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2- CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, - (CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-Me- oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4- il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-imidazol-2- il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3- il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5- il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, - (CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, - (CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, - (CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2- CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH- CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(Me)CH2CONH-, -CH2- CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, - (CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, - (CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, - (CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2- CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -
Figure img0035
[000127] R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F;
[000128] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2, e ciclopropila ; e
[000129] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe, e
Figure img0036
[000130] Em um décimo oitavo aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (IV): ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos décimos aspetos, em que:
Figure img0037
[000131]
Figure img0038
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0039
[000132] L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH-;
[000133] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, - (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, - (CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, -CH2CONH(CH2)2-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4
Figure img0040
[000134] Y é, de uma maneira independente, -CONH-, O, ou NH;
[000135] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, e -CH2NH2;
[000136] R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 membros selecionado a partir de: pirazolila, imidazolila, triazolila, e tetrazolila;
[000137] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, e C1-4 alquila ; e
[000138] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, CN, - NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), CO2H, e CONH2.
[000139] Em um décimo nono aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (IVa):
Figure img0041
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do décimo oitavo aspeto, em que:
[000140]
Figure img0042
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0043
[000141] Y é, de uma maneira independente, -CONH- ou NH;
[000142] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, e
[000143] C1-4 alquila ; e
[000144] R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, -NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), CO2H, CONH2, e -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila).
[000145] Em um vigésimo aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (V):
Figure img0044
um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do primeiro, segundo ou terceiro aspeto, em que:
[000146] anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol e piridina; e
[000147] R1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C1-4 alquila e CH2NH2.
[000148] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (V): ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000149] anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0045
[000150] L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, - (CH2)4-, e -(CH2)4CH(CF3)-;
[000151] Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-, -CONH-, e NH;
[000152] R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, e Me; e
[000153] R6a é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e -NHCO2Me.
[000154] Em um vigésimo primeiro aspeto, A presente invenção refere-se ao composto selecionado a partir dos exemplos exemplificados ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000155] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se ao composto selecionado a partir de qualquer subconjunto da lista de compostos dentro do escopo do vigésimo quarto aspeto.
[000156] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo o quarto aspeto, em que:
Figure img0046
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0047
Em um outro aspeto em que:
Figure img0048
uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0049
Figure img0050
Em um outro aspeto, em que:
Figure img0051
[000157] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo do quarto aspeto, em que:
Figure img0052
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0053
Figure img0054
Em um outro aspeto em que:
Figure img0055
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0056
Figure img0057
Em um outro aspeto em que:
Figure img0058
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0059
Em um outro aspeto em que:
Figure img0060
Em um outro aspeto em que:
Figure img0061
[000158] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), ou (IIb), um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[000159] R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 membros substituído com 0-1 R2a, em que o dito heterociclo é selecionado a partir de: pirazolila, imidazolila, triazolila, e tetrazolila; e
[000160] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, NH2, CH2OH, CO2H, C1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), e -CON(C1-4 alquila)2.
[000161] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), ou (IIb), um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[000162] R2 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: triazolila e tetrazolila.
[000163] Em uma outra modalidade, o anel A é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: fenila, ciclo-hexila, e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila.
[000164] Em uma outra modalidade, o anel A é fenila.
[000165] Em uma outra modalidade, o anel A é ciclo-hexila.
[000166] Em uma outra modalidade, o anel A é tetra- hidroisoquinolina.
[000167] Em um outro aspeto, o anel A é
Figure img0062
em que R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CN, CH2F, CHF2, OCHF2, NH2, N(C1-4 alquila)2, - CH2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), e -C(=NH)NH2.
[000168] Em um outro aspeto, o anel A
Figure img0063
maneira independente, selecionado a partir
Figure img0064
Figure img0065
[000169] Em uma outra modalidade, o anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol, oxadiazol, piridina, piridazina, e benzeno.
[000170] Em uma outra modalidade,
Figure img0066
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0067
[000171] Em uma outra modalidade,
Figure img0068
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0069
[000172] Em uma outra modalidade,
Figure img0070
[000173] Em uma outra modalidade,
Figure img0071
[000174] Em uma outra modalidade,
Figure img0072
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0073
[000175] Em uma outra modalidade,
Figure img0074
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0075
[000176] Em uma outra modalidade,
Figure img0076
[000177] Em uma outra modalidade,
Figure img0077
[000178] Em uma outra modalidade,
Figure img0078
[000179] Em uma outra modalidade,
Figure img0079
[000180] Em uma outra modalidade, L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, e -CH2NH-.
[000181] Em uma outra modalidade, L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2-, -CH=CH-, e -C(Me)=CH.
[000182] Em uma outra modalidade, L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH-.
[000183] Em uma outra modalidade, L1 é uma ligação.
[000184] Em uma outra modalidade, L1 é -CH=CH-.
[000185] Em uma outra modalidade, L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-7 alquileno e C3-7 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, NH, N(C1-4 alquila), CONH, NHCO, ou CON(C1-4 alquila).
[000186] Em uma outra modalidade, L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-7 alquileno e C4-7 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7;, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, NH, N(C1-4 alquila), CONH, ou CON(C1-4 alquila).
[000187] Em uma outra modalidade, L é C3-7 alquileno, em que o dito alquileno é, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7;, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno pode ser substituído por meio de O, NH, N(C1-4 alquila), CONH, ou CON(C1-4 alquila).
[000188] Em uma outra modalidade, L é C4-7 alquenileno, em que o dito alquenileno é, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7;, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquenileno pode ser substituído por meio de O, NH, N(C1-4 alquila), CONH, ou CON(C1-4 alquila).
[000189] Em uma outra modalidade, Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-, O, NH, N(C1-4 alquila), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-.
[000190] Em uma outra modalidade, Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-.
[000191] Em uma outra modalidade, Y é -CONH-.
[000192] Em uma outra modalidade, R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, OH, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 alquila)2, N(C1-4 alquila)2, CO2(C1-4 alquila), CO(C1-4 alquila), -OCH2CO2H, - CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), - SO2NH2, e -C(=NH)NH2.
[000193] Em uma outra modalidade, R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2(C1-4 alquila), CO(C1-4 alquila), - OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -SO2NH2, e - C(=NH)NH2.
[000194] Em uma outra modalidade, R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OH, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, NH(C1-4 alquila)2, N(C1-4 alquila)2, - C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), e - SO2NH2.
[000195] Em uma outra modalidade, R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OH, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, e -SO2NH2.
[000196] Em uma outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CHF2, e CO(C1-4 alquila).
[000197] Em uma outra modalidade, R2 é um heterociclo de 5 membros substituído com 0-1 R2a, em que o dito heterociclo é, de uma maneira independente, selecionado a partir de: pirazolila, imidazolila, triazolila, e tetrazolila.
[000198] Em uma outra modalidade, R2 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: triazolil e tetrazolila.
[000199] Em uma outra modalidade, R2 é tetrazolila.
[000200] Em uma outra modalidade, R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, e ciclopropila.
[000201] Em uma outra modalidade, R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C1-4 alquila, e halogênio.
[000202] Em uma outra modalidade, R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio.
[000203] Em uma outra modalidade, R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl.
[000204] Em uma outra modalidade, R3 é H.
[000205] Em uma outra modalidade, R3 é Cl.
[000206] Em uma outra modalidade, R4 é H.
[000207] Em uma outra modalidade, R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e C1-4 alquila.
[000208] Em uma outra modalidade, R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e metila.
[000209] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), - (CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), - NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1- 4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -C(O)NH(CH2)2O(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -CH2CONH2,
Figure img0080
[000210] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), - (CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), - NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1- 4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1- 4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), e -CONH2.
[000211] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -CONH2, - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CO2H, - NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila),
Figure img0081
, e
Figure img0082
[000212] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -NHCO2(C1-4 alquila), - CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila),
Figure img0083
[000213] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), e -CONH2.
[000214] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, CO2H, CO2(C1-4 alquila), NH2, NHCO2(C1-4 alquila), e -CH2NHCO2(C1-4 alquila).
[000215] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, NHCO2(C1-4 alquila), e - CH2NHCO2(C1-4 alquila).
[000216] Em uma outra modalidade, R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, NHCO2Me, e -CH2NHCO2Me.
[000217] Em uma outra modalidade, R6a é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila),
Figure img0084
[000218] Em uma outra modalidade, R6a é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, NH(C1-4 alquila), e NHCO2(C1-4 alquila).
[000219] Em uma outra modalidade, R6a é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, e NHCO2(C1-4 alquila).
[000220] Em uma outra modalidade, R6a é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, e NHCO2Me.
[000221] Em uma outra modalidade, R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CHF2, CF3, C1-4 alcóxi, CH2OH, CH2O(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -OCO(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CONH(C1-4 alcóxi), C14 alquila, e -(CO)0-1-(heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p); em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R8.
[000222] Em uma outra modalidade, R7 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, e N(C1-4 alquila)2.
[000223] Em uma outra modalidade, R7 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, e C1-4 alquila.
[000224] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se, inter alia, ao composto de Fórmula (I-1):
Figure img0085
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000225] anel A é a C3-10 carbociclo ou um heterociclo de 5- a 10- membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p;
[000226] anel B é um anel benzeno ou uma heteroarila de 5- a 6- membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p;
[000227] anel C é um anel benzeno ou um heterociclo de 5- a 10- membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p;
[000228] L1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e -CR5R5-;
[000229] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno, C4-8 alquenileno e C4-8 alquinileno; em que o dito alquileno, alquenileno e alquinileno são, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7;, de uma maneira opcional, um ou mais dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, S, NH, N(C1-4 alquila), CO, CONH, NHCO, OCONH, SO2NH, ou CON(C1-4 alquila);
[000230] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: O, S, NH, N(C1-4 alquila), CH2, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, -CONH-, -NHCO- , -CONHCH2-,-CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 alquil)-, - NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2-, e -NHSO2-;
[000231] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, -CO2(C1-4 alquila), -CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), - OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, e -C(=NH)NH2;
[000232] R2 é um heterociclo de 5- a 7 - membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a;
[000233] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: C1-4 alquila, -CH2OH, C14 alcóxi, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -SO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), e -SO2N(C1-4 alquila)2;
[000234] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, e -CH2CO2H;
[000235] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e C1-4 alquila ;
[000236] R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila ;
[000237] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH2, - CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, e -CH2CONH2;
[000238] R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, NH2, - CH2NH2, CHF2, CF3, -NH(C1-4 alquila), -N((C1-4 alquila)2, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila ; e
[000239] p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
[000240] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000241] anel A é um carbociclo de 6 membros ou 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina;
[000242] anel B é selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, e benzeno; e
[000243] anel C é selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno e piridina.
[000244] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (Ia), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000245] anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno, ciclo-hexano, e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina;
Figure img0086
é selecionado a partir do grupo consistindo
Figure img0087
Figure img0088
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0089
Figure img0090
[000246] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula
Figure img0091
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000247]
Figure img0092
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0093
[000248] L1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CHR5CHR5-, -CR5=CHR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O- , -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e -CR5R5-;
[000249] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno e C4-8 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7; de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, S, NH, N(C1-4 alquila), CONH-, ou CON(C1-4 alquila);
[000250] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, O, S, NH, N(C1-4 alquila), -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 alquil)-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[000251] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2(C1-4 alquila), CO(C1-4 alquila), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -SO2NH2, e -C(=NH)NH2;
[000252] R2 é um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a;
[000253] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: C1-4 alquila, -CH2OH, C14 alcóxi, OH, CF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1-4 alquila, - CONH2, -CONH(C1-4 alquila), e -CON(C1-4 alquila)2;
[000254] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, e -CH2CO2H;
[000255] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e C1-4 alquila ;
[000256] R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila ;
[000257] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, - SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH2, -C(O)NH(CH2)2O(C1-4 alquila), e -CH2CONH2;
[000258] R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CF3, C1-4 alcóxi e C1-4 alquila ; e
[000259] p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
[000260] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
Figure img0094
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0095
[000261] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
Figure img0096
[000262] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000263]
Figure img0097
é selecionado a partir do grupo consistindo
Figure img0098
[000264] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000265]
Figure img0099
é selecionado a partir do grupo consistindo
Figure img0100
[000266] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
Figure img0101
[000267] Em um outro aspeto, A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc), ou (IIe), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
Figure img0102
[000268] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), ou (IIb), um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000269] R2 é um heterociclo de 5 membros substituído com 0-1 R2a, em que o dito heterociclo é selecionado a partir de: pirazolila, imidazolila, triazolila, e tetrazolila ; e
[000270] R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: OH, NH2, CH2OH, CO2H, C1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), e -CON(C1-4 alquila)2
[000271] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), ou (IIb), um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000272] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: triazolila e tetrazolila.
[000273] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000274] L1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, e -CH2NH-;
[000275] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-7 alquileno e C4-7 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são, de uma maneira opcional, substituído com 1-2 R7;, de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, NH, N(C1-4 alquila), CONH, ou CON(C1-4 alquila);
[000276] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CH(C1-4 alquila), C(C1-4 alquila)2, O, S, NH, N(C1-4 alquila), -CONH-, - NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[000277] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OH, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, - CH2NH2, e -SO2NH2;
[000278] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, e -CH2CO2H; e
[000279] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - CH2CO2(C1-4 alquila), -(CH2)2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NH(C1-4 alquila), -NHC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH(CH2)2OH, - SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), e -CONH2.
[000280] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000281] L1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH-;
[000282] R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, CN, C1-4 alquila, CHF2, CF3, CO(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2;
[000283] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquila ; e
[000284] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 alquila), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), - CH2NHCO2(C1-4 alquila), e -CONH2.
[000285] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula
[000286] (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000287] L1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH-;
[000288] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)-CH2-, -CH2- C(C1-4 alquila)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, - (CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, - (CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, - CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, - (CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2- CON(C1-4 alquil)-(CH2)2-, -CH2-CON(C1-4 alquil)-(CH2)3-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000289] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-, O, NH, N(C1-4 alquila), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[000290] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C1-4 alquila, e halogênio; e
[000291] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, CO2H, CO2(C1-4 alquila), NH2, NHCO2(C1-4 alquila), e -CH2NHCO2(C1-4 alquila).
[000292] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000293] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)-CH2-, -CH2- C(C1-4 alquila)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2- CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(C1-4 alquil)-(CH2)2-, - CH2-CON(C1-4 alquil)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, - (CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000294] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, N(C1-4 alquila), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 alquil)CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-;
[000295] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CHF2, CN, e CO(C1-4 alquila);
[000296] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C1-4 alquila, e halogênio; e
[000297] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, NHCO2(C1-4 alquila), e -CH2NHCO2(C1-4 alquila).
[000298] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000299] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, - (CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2- CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000300] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-;
[000301] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Me, COMe, e CHF2;
[000302] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, e Cl; e
[000303] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, NHCO2Me, e - CH2NHCO2Me.
[000304] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[000305] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, - CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2- CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, e - CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000306] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-; e
[000307] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl.
[000308] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000309]
Figure img0103
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0104
[000310] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000311] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, - (CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2- CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000312] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-;
[000313] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Me, COMe, e CHF2;
[000314] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, e Cl; e
[000315] R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, NHCO2Me, e - CH2NHCO2Me.
[000316] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000317] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, - CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2- CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, e - CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000318] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-; e
[000319] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl.
[000320] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (IIe) ou (IIf) ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
Figure img0105
Figure img0106
[000321] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III):
Figure img0107
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000322] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, - (CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2- CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000323] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-;
[000324] R1b é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F;
[000325] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, e Cl; e
[000326] R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, NH2, e NHCO2Me.
[000327] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000328] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2- , -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, - CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2- CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, e - CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000329] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, - NHCONH-, e -SO2NH-;
[000330] R1b é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F;
[000331] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl; e
[000332] R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, NH2, e NHCO2Me.
[000333] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (III), ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000334] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)-, - (CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, - CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, e -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
[000335] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -CONHCH2-, e -SO2NH-
[000336] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl.
[000337] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (IV):
Figure img0108
farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, dentro do escopo de acordo com qualquer um dos aspetos já mencionados acima, em que:
[000338]
Figure img0109
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0110
[000339] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)4-, e -(CH2)5-;
[000340] Y é -CONH-;
[000341] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl; e
[000342] R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, - NHCO2Me, e -CH2NHCO2Me.
[000343] Em um outro aspeto, A presente invenção inclui compostos de Fórmula (V): ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um profármaco do mesmo, em que:
[000344] anel B é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0111
[000345] L é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2- CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, e -(CH2)4-;
[000346] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2 e -CONH-;
[000347] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl; e
[000348] R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e - NHCO2Me.
[000349] Em uma outra modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores Ki do Fator XIa < 10 μM.
[000350] Em uma outra modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores Ki do Fator XIa < 1 μM.
[000351] Em uma outra modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores Ki do Fator XIa < 0.5 μM.
[000352] Em uma outra modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores Ki do Fator XIa < 0.1 μM.
II. OUTRAS MODALIDADES DA PRESENTE INVENÇÃO
[000353] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se a composição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000354] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000355] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000356] Em uma outra Modalidade, a Presente Invenção, refere-se a um processo para fazer o Composto da Presente Invenção.
[000357] Em uma outra Modalidade, a Presente Invenção, refere-se a um intermediário para fazer o Composto da Presente Invenção.
[000358] Em uma outra Modalidade, a Presente Invenção refere-se a uma Composição Farmacêutica adicional compreendendo agente (s) terapêutico (s) adicional. Em uma modalidade preferida, a Presente Invenção refere-se a uma composição farmacêutica, em que o (s) agente (s) terapêutico (s) adicional (is) São o agente antiplaquetário ou uma combinação a fim de fazer o mesmo. Preferivelmente, o (s) agente (s) antiplaquetas (s) são clopidogrel, aspirina e/ou uma combinação a fim de fazer o mesmo.
[000359] Em uma outra Modalidade, a Presente invenção refere-se a um método, Tratamento e/ou Profilaxia de um distúrbio tromboembólica compreendendo a um paciente com necessidade de tal Tratamento e/ou a Profilaxia de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Pelo Menos um compostos da Presente Invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do do mesmo.
[000360] Em umaoutra Modalidade, a presente invenção refere-se ao Composto da Presente Invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia.
[000361] Em uma outra Modalidade, a Presente Invenção refere-se ao Composto da Presente Invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia para o Tratamento e/ou Profilaxia de distúrbio tromboembólica.
[000362] Em uma outra Modalidade, a Presente invenção também, refere-se ao uso de ao Composto da Presente Invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o Tratamento e/ou Profilaxia de distúrbio tromboembólica.
[000363] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se ao método para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico, compreendendo: administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é o composto da presente invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de um segundo inibidor do Fator Xa, um agente anticoagulante, um agente antiplemoleta, um agente de inibição de trombina, um agente trombolítico, e um agente fibrinolítico. De uma maneira preferencial, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de warfarina, heparina não - fracionada, heparina de baixo peso molecular, pentassacarídeo sintético, hirudina, argemroban, aspirina, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indometacina, mefenamemo, droxicam, diclofenac, sulfinpirazum, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibemida, abciximab, melagemran, dessulfatohirudina, ativador do tecido plasminogênio, ativador do tecido plasminogênio modificado, anistreplase, urokinase, e estreptocinase. De uma maneira preferencial, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente anti-plemoleta. De uma maneira preferencial, o (s) agente (s) anti- plemoleta (s) são clopidogrel e/ou aspirina, ou uma combinação do mesmo.
[000364] O distúrbio tromboembólico inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arterial, e distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos. Exemplos do distúrbio tromboembólico incluem, mas não são limitados a, angina não-estável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação emrial, infarto do primeiro miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, morte súbita isquêmica, emaque isquêmico transitório, ácidoente vascular cerebral, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia do rim, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
[000365] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se ao método para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio inflamatório compreendendo: administração ao paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos do distúrbio inflamatório incluem, mas não são limitados a, sepsis, síndrome distress respiremória aguda e Síndrome da resposta inflamatória sistêmica.
[000366] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se a uma preparação combinada do composto da presente invenção e agente (s) terapêutico (s) adicional (is) para o uso simultâneo, separado ou sequencial em uma terapia.
[000367] Em uma outra modalidade, A presente invenção refere-se a uma preparação combinada do composto da presente invenção e agente (s) terapêutico (s) adicional (is) para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
[000368] A presente invenção pode ser corporificada em outras formas específicas sem deixar de fazer referência aos emributos essenciais ou espírito da mesmo. A presente invenção refere-se a todas as combinações dos aspetos preferidos da presente invenção já especificados na presente invenção. Deve ser entendido que qualquer e todas modalidades da presente invenção podem ser tomadas juntas com qualquer outra modalidade ou modalidades que irão descrever as modalidades adicionais. Deve ser também entendido que cada elemento individual das modalidades é por si próprio uma modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é significado ser combinado com qualquer e todos os outros elementos a partir de qualquer modalidade a fim de descrever uma modalidade adicional.
III. QUÍMICA
[000369] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anoxo, uma fórmula química ou nome dado deve abranger todos os isômeros e racememos éstereo e ópticos do mesmo onde tais isômeros existem. A menos que indicado de uma outra maneira, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da presente invenção. Outros isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, os sistemas do anel, e similares podem estar presentes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros Cis- e trans- (ou E- e Z-) geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em oXitodasia ativa ou formas racêmicas. As formas de optitodasia ativa podem ser preparadas por meio da resolução de formas racêmicas ou por meio da síntese a partir dos materiais de partida de optitodasia ativa. Todos os processos usados com a finalidade de preparar os compostos da presente invenção e intermediários usados na presente invenção são considerados como sendo parte da presente invenção. Quando os produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles são separados por meio de métodos convencionais, por exemplo, por meio da cromotografia ou cristalização fracional. Dependendo das condições do processo da presente invenção as formas de sal podem ser obtidas tanto em forma livre (neutral) quanto em forma de sal. Ambas as formas livres e as doses de sal dos produtos fiais estão dentro do escopo da presente invenção. Se desejado, uma forma do composto pode ser convertida em uma outra forma. Uma base livre ou ácida pode ser convertida em um sal; um sal pode ser convertido em um composto livre ou em um outro sal; a mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada em isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, formas livres e de sal do mesmo, podem existir em múltiplas formas tautomêricas, aos quais os átomos de hidrogênio são transportados a outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearrangadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, a menos que elas não possam existir, estão incluídas dentro da pressente invenção.
[000370] O termo "éstereoisômero" refere-se a constituição de isômeros idênticos que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Enantiômeros e diastereômeros são exemplos de éstereoisômeros. O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que são imagens de espelho um do outro e não são sobreponíveis. O termo "diastereoisômero" refere-se a éstereoisômeros que não são imagens no espelho. O termo "racememo" ou "mistura racêmica" refere-se a uma composição composta por meio de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que a composição é desprovida de atividade óptica.
[000371] Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de substituintes em torno de um átomo de carbono quiral (s). Os descritores isoméricos "R" e "S" são utilizados como descrito na presente invenção para indicar a configuração do (s) átomo (s) em relação a uma molécula de núcleo e se destinam a ser utilizados como definido na literemura (IUPAC Recomendações 1996, Puré and Applied Chemistry, 68 : 2193 a 2222 (1996)).
[000372] O termo "quiral" se refere à característica estrutural de uma molécula que torna impossível a sobreposição em sua imagem no espelho. O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantiomérica. O termo "atividade óptica" refere-se ao grau em que uma molécula ou mistura homoquiral não - racêmica de moléculas quirais gira em um plano de luz polarizada.
[000373] Como usado na presente invenção, o termo "alquila" ou "alquileno" é pretendido incluir ambos os grupos hidrocarbonoeto alifático saturado de cadeia reta e ramificada possuindo o número específico de átomos de carbono. Por exemplo, "C1 a C10 alquila" ou "C1-10 alquila" (ou alquileno), é pretendido incluir os grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquila. De uma maneira adicional, por exemplo, "C1 a C6 alquila" ou "C1-C6 alquila" refere-se a alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um hidrogênio sendo reposto por meio de outro grupo químico. Exemplo de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo., n-propila e isopropila), butila (por exemplo., n-butila, isobutila, t-butila), e pentila (por exemplo., n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C0 alquila" ou "C0 alquileno" é usado, o mesmo refere-se a uma ligação direta.
[000374] "Alquenila" ou "alquenileno" é pretendido incluir cadeias de hidrocarbonoeto de configuração tanto reta quanto ramificada possuindo o número específico de átomos de carbono e um ou mais, De uma maneira preferencial uma a duas ligações carbono-carbono duplas as quais podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 to C6 alquenila" ou "C2-6 alquenila" (ou alquenileno), é pretendido incluir os grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, mas não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, e 4-metil-3-pentenila.
[000375] "Alquinila" ou "alquinileno" é pretendido incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração tanto reta quanto ramificada possuindo uma ou mais,De uma maneira preferencial, uma a três, ligações carbono-carbono triplas as quais podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alquinila" ou "C2-6 alquinila" (ou alquinileno), é pretendido incluir os grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.
[000376] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a um grupo -O- alquila. "C1 a C6 alcóxi" ou "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), é pretendido incluir os grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alcóxi. Exemplo de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo., n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. De uma maneira similar, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número de átomos de carbono indicado anoxado através de uma ponte de enxofre; por exemplo metil-S- e etil-S-.
[000377] "Halo" ou "halogênio" inclui fluor, cloro, bromo, e iodo. "Haloalquila" é pretendido incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia reta ou ramificada possuindo o número específico de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, mas não são limitados a, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, triclorometila, pentafluoretila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoretila, heptafluorpropila, e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também incluem "fluoralquila" que é pretendido incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia reta ou ramificada possuindo o número específico de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais átomos fluorina.
[000378] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número de átomos de carbono indicado anoxado através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1 a C6 haloalcóxi" ou "C1-6 haloalcóxi", é pretendido incluir os grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, e pentafluoróxi. De uma maneira similar, "haloalquiltio" ou "tiohaloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número de átomos de carbono indicado anoxado através de uma ponte de enxofre; por exemplo trifluormetil-S-, e pentafluoretil-S-.
[000379] O termo "cicloalquila" refere-se aos grupos alquila ciclizados, incluindo os sistemas do anel mono-, bi- ou policíclico. "C3 a C7 cicloalquila" ou "C3-7 cicloalquila" é pretendido incluir os ciclogrupos alquila C3, C4, C5, C6, e C7. Exemplo de ciclogrupos alquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, e norbornila. Os ciclogrupos alquila ramificados tais como 1- metilciclopropila e 2-metilciclopropila são incluídos na definição de "cicloalquila".
[000380] Como usado na presente invenção, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" é pretendido significar qualquer anel estável de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- membros monocíclicos ou bicíclicos ou 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ou 13-membros bicíclicos ou tricíclicos anel, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente não - saturado, não - saturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclotila, ciclotenila, ciclotadienila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftila (tetralin). Como a maioria derado acima, os anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo., [2.2.2]biciclooctano). Os carbociclos preferidos, a menos que sejam especificados de uma outra maneira, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, e indanila. Quando o termo "carbociclo" é usado, o mesmo é pretendido incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não -adjacentes. As pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Deve se notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando a anel é em ponte, os substituintes citados para o anel podem também estar presentes em ponte.
[000381] Como utilizado na presente invenção, o termo " carbociclo bicíclico " ou "grupo carbocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel carbocíclico estável de 9 - ou 10-membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel, e o segundo anel é um anel de carbono de 5 - ou 6-membros, que é saturado, parcialmente não - saturado, ou não - saturados. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono o que resulta em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito na presente invenção pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante por estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, mas não se limitam a, naftila, 1,2-dihidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e indanila.
[000382] "Arila" refere-se aos grupos monocíclicos ou hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, naftila, e fenantranila. As porções arila são bem conhecidas e descritos, por exemplo, em Condensed Chemical Ditionary Hawley (Edição 13), Lewis, RJ, ed., J. Wiley and Sons, Inc., New York (1997).
[000383] "C6 a C10 arila" ou "C6-10 arila" refere-se à fenila e naftila. A menos que especificado de uma outra maneira, "arila", "C6 a C10 arila" ou "C6-10 arila" ou "resíduo aromático" pode ser não - substituído ou substituído com 1 a 5 grupos, de preferência 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N (CH3) H, N (CH3) 2, CF3, OCF3, C (= O) CH3, SCH3, S (= O) CH3, S (= O) 2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3.
[000384] O termo "benzila" como é utilizado na presente invenção, refere-se a um grupo metila em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos, preferencialmente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N (CH3) H, N (CH3) 2, CF3, OCF3, C (= O) CH3, SCH3, S (= O) CH3, S (= O) 2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3.
[000385] Tal como utilizado na presente invenção, o termo "heterociclo" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico policíclico estável de 3 -, 4 -, 5 -, 6 -, ou 7-membros monocíclico ou bicíclico ou 7 -, 8 -, 9 -, 10 -, 11 -, 12 -, 13 -, ou 14- membros que é saturado, parcialmente não - saturado, ou totalmente não - saturado, e que contém átomos de carbono e heteroátomos 1, 2, 3 ou 4 independentemente selecionados de entre o grupo consistindo em N, O e S, e incluindo qualquer grupo policíclico na qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos está fundido com um anel de benzeno. O heteroátomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N ^ O e S (O) p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou um outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos na presente invenção podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante por estável. Um nitrogênio no heterociclo podem ser opcionalmente quemornizado. É preferido que, quando o número total de átomos de S e S no heterociclo exceda 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e S no heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, pretende-se incluir heteroarila.
[000386] Exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, chromanila, chromenila, cinnolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolnila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, iseminoila, isobenzofuranila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenanthridinila, fenanthrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxemiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tianthrenila, tiazolila, tienila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila, e xantenila. Também incluídas são fusado anel e spiro compostos contendo seguidado, por exemplo, te above heterociclos.
[000387] Exemplos de heterociclos de 5- a 10-membros incluem, mas não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, iseminoila, isoquinolinila, otahidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila.
[000388] Exemplos de heterociclos de 5- a 6-membros incluem, mas não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila. Também são incluídos o anel fundido e compostos em espiral contendo seguidado, por exemplo, os heterociclos acima.
[000389] Como utilizado na presente invenção, o termo " heterociclo bicíclico " ou "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel heterocíclico estável de 9 - ou 10-membros que contém dois anéis fundidos e consiste de átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de entre o grupo consistindo em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 - ou 6 membros compreendendo um anel de heteroarila de 5 membros, um anel de heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 - ou 6-membros que é saturado, parcialmente não - saturado, ou não - saturados, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (desde que o primeiro anel não seja benzo, quando o segundo anel é um carbociclo).
[000390] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o que resulta em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito na presente invenção pode ser substituído em carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante por estável. É preferido que, quando o número total de átomos de S e S no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e S no heterociclo não seja mais do que 1.
[000391] Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, mas não se limitam a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila, 1,2, 3,4 tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidro- quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- quinoxalinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro quinazolinil-.
[000392] Como utilizado na presente invenção, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" pretende significar monocíclico estável e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos que incluem pelo menos um membro do anel heteroátomo tal como oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila, e benzodioxano. Os grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio está substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou um outro substituinte, se definido). O heteroátomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N ^ O e S (O) p, em que p é 0, 1 ou 2).
[000393] Os anéis ligados em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) de ligação de dois átomos de carbono não adjacentes ou nitrogênio. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo carbono-nitrogênio. Note-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes recitads para o anel pode também estar presente na ponte.
[000394] Um "contraíon" é utilizado para representar uma espécie carregada negativamente, tais como cloreto, brometo, hidróxido, sulfato, e acetato.
[000395] Quando um anel em ponte é utilizado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura do anel pode ser saturado, parcialmente saturado ou não - saturado.
[000396] Tal como referido na presente invenção, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo não-hidrogênio, desde que as valências normais sejam mantidas e que os resultados de substituição estejam em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, = O), em seguida, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito para ser substituído com um grupo carbonila ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonila ou dupla ligação seja parte (ou seja, esteja dentro) do anel. Títulos de anel duplos, Como utilizado na presente invenção, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos do anel adjacentes (por exemplo, C = C, C = N, ou N = N).
[000397] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) sobre os compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por meio do tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) com a finalidade de proporcionar outros compostos da presente invenção. Dessa maneira, átomos de nitrogênio a maioria derados e reivindicados são considerados para cobrir tanto o nitrogênio a maioria derado quanto o seu N-óxido-(N □ O) derivado.
[000398] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Dessa maneira, por exemplo, se um grupo é a maioria derado para ser substituído com 0-3 grupos R, em seguida, o referido grupo pode ser opcionalmente substituído com até três grupos R, e R, em cada ocorrência é selecionado independentemente a partir da definição de R. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se o resultado combinações estiverem tais em compostos estáveis.
[000399] Quando uma ligação a um substituinte é a maioria derada para emravessar uma ligação a ligação entre dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicação do átomo no qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de fórmula dada, em seguida, tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo no tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se o resultado de tais combinaçõesestiverem em compostos estáveis.
[000400] A frase "farmaceuticamente aceitável" é utilizada na presente invenção para se referir a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, e/ou outro problema ou complicação, proporcionais com uma relação benefício / risco razoável.
[000401] Como utilizado na presente invenção, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descrits em que o composto-mãe é modificado, fazendo ácido ou sais de base do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, mineral ou sais de ácidos orgânicos de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos acídicos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não tóxicos ou os sais de amδnio quemornário do composto de origem formada, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais convencionais não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiδnico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfδnico, metanossulfδnico, etano dissulfδnico, oxálico, e isetiδnico.
[000402] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto mãe que contém uma porção de base ou ácido por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, estes sais podem ser preparados por meio da reação do ácido livre ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são os preferidos. Listas de sais adequados são encontrados em Remington 's Farmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuja descrição é na presente invenção incorporada por referência.
[000403] Além disso, os compostos de fórmula I podem ter formas profármaco. Qualquer composto que irá ser convertido em vivo para proporcionar o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um profármaco dentro do âmbito e do espírito da presente invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidos na técnica. Para exemplos de derivados profármacos deste tipo, vide : a) Design de Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), e Methods em Enzymology, 112 : 309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5 : "Design and Applicemion de Prodrugs," A Textbook de Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8 : 1-38 (1992); d) Bundgaard, H. et al., J. Farm. Sci., 77 : 285 (1988); e e) Kakeya, N. et al., Chem. Farm. Bull., 32 : 692 (1984).
[000404] Os compostos contendo seguidado um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos por serem hidrolisados no corpo com a finalidade de produzir compostos de fórmula I por si. Tais profármacos são preferencialmente administrados oralmente uma vez que a hidrólise, em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parentérica pode ser utilizada quando o éster por si só é ativo, ou nos casos em que a hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos compostos de fórmula I incluem C1-6alquila, C1-6alquilbenzila, 4- metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6- alcanoilóxi, C1-6 alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloilóximetila ou propionilaximetila), C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila (por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarbonilaximetila, glicilaximetila, fenilglicilaximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila), e outros bem conhecidos ésteres fisiologicamente hidrolisáveis utilizados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e de cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por meio de técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[000405] Preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descritos em, por exemplo Medicinal Chemistry : Principles and Premice, King, F.D., ed. The Royal Society de Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hidrolisis em Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); The Premice de Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999).
[000406] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem esses átomos com o mesmo número emδmico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Os isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados por meio de técnicas convencionais conhecidas daqueles que são versados na técnica ou por meio de processos análogos aos descritos na presente invenção, usando um reagente apropriado isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado em contrário empregue. Tais compostos têm uma variedade de utilizações potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capácidoade de um composto potencial farmacêutico para se ligar a proteínas alvo ou de receptores, ou para os compostos de imagem da presente invenção liga aos receptores biológicos em vivo ou em vitro.
[000407] Os termos "composto estável" e "estrutura estável" são destinados para indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos da presente invenção não contêm um N-halo, S (O) 2H, ou S (O) grupo H.
[000408] O termo "solvente" significa uma associação física de um composto da presente invenção com um ou mais moléculas de solvente, quer orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvente será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvente podem estar presentes em um arranjo regular e/ou um arranjo não-ordenado. O solvente pode compreender qualquer quantidade estequiométrica ou não - estequiométrica das moléculas de solvente. O termo "solvente" engloba tanA uma solução de fase e solventes isoláveis. Os solventes exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidtaxas, e etanolemos metanolemos, e isopropanolemos. Métodos de solvemação são geralmente conhecidos na técnica.
[000409] As abreviemuras como utilizadas na presente invenção, são definidas como segue : "1 x" Pela primeira vez, "2 x" por duas vezes, "3 x" por três vezes, "° C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "MG" de miligrama ou miligramas, "L" para o litro ou litros, "ML" para mililitro ou mililitros, "microlitro" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "ta" em temperemura ambiente, "TA" para tempo de retenção, "emm" para a atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada ", conc." para concentrado, "saturada" ou "saturado" para saturado, "MW" para o peso molecular, "mp" para o ponto de fusão, "ee" para enantiomérica, "MS" ou " Massa "para espetrometria de massa," ESI "para espetroscopia de massa por meio de ionização eletrospray," H " em alta resolução, "HRMS " para a espetrometria de massa de alta resolução, "LCMS " para a espetrometria de cromatografia líquida de massa, " HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "TLC" para cromatografia em camada delgada, "RMN" para a espetroscopia de ressonância magnética nuclear, "Noe" para espetroscopia nuclear efeito Porhauser, "1H" para prótons, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "α", "β "," R "," S "," E "e" Z "são denominações éstereoquímicas familiares para aquele que é versado na técnica. Me Metila Et Etila Pr Propila i-Pr Isopropila Bu Butila i-Bu Isobutila t-Bu terc-butila Ph Fenila Bn Benzila Boc terc-butilaxicarbonoíla AcOH ou HOAc ácido acético AlCl3 cloreto de alumínio AIBN azobisisobutferroitrila BBr3 boron tribrometo BCl3 boron tricloreto BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro- 1,3,2-diazafosforina BOP reagente de hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfδnio Burgess reagente de 1-metóxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidemo CBz carbobenzilóxi CH2Cl2 diclorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCl3 deutero-clorofórmio CDCl3 clorofórmio mCPBA ou m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico Cs2CO3 carbonato de césio Cu(OAc)2 Ci2NMe acetato de cobre N-ciclo-hexil-N-metilciclo-hexanamina DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano DEA dietilamina Dess-Martin 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3- (1H)-ona DIC ou DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA, DIPEA ou base de Hunig's DMAP diisopropiletilamina 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetóxietano DMF formamida de dimetila DMSO sulfóxido de dimetila cDNA complementar DNA Dppp DuFos (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDCI Cloridrato de N-(3-dimtilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida EDTA Ácido etilenodiaminemetra acético (S,S)-EtDuFosRh(I) trifluormetanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dietilfosfolano)benzeno(1,5-ciclotadieno)ródio(I) Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O dietil éter EtOH etanol GMF filtro de microfibra de vidro Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclo- hexilfosfina)rutênio HCl ácido clorídrico HEMU Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N‘,N‘-tetrametilurδnio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1 -etanossulfδnico Hex hexano HOBt ou HOBT 1-hidroxibenzotriazol H2SO4 ácido sulfúrico K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio LAH hidreto alumínio de lítio LG grupo de saída LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio MsOH ou MSA ácido metilsulfδnico NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carboneto de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO3 sulfito de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH3 amδnia NH4Cl cloreto de amδnio NH4OH hidróxido de amδnio OTf triflemo ou trifluormetanossulfonemo Pd2(dba)3 Pd(OAc)2 Pd / C tris(dibenzilidenoacetum)dipotássio(0) acetato de potássio(II) potássio em carbono Pd(dppf)Cl2 Ph3PCl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropotássio(II) dicloreto de trifenilfosfina PG grupo de proteção PL-HCO3 MP SPE Troca aniδnica de fase sólida POCl3 oxicloreto fosforoso i-PrOH ou IPA isopropanol PS poliestireno SEM-Cl Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila SiO2 Óxido de sílica SnCl2 Cloreto de estanho (II) TBAI Iodeto de tetra-n-butilamδnio TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano TMSCHN2 trimetilsilildiazometano T3P ácido anidreto propano fosfδnico TRIS tris(hidroximetil)aminometano
[000410] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de várias de maneiras conhecidas por meio daqueles que são versados nas técnicas da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por meio das variações encontradas na mesma como apreciado por aqueles que são versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriado aos reagentes e materiais utilizados e adequados para as transformações a serem realizadas. Será entendido por aqueles que são versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula devem ser consistentes com as transformações propostas. Isto irá, por vezes, requer uma decisão para modificar a ordem das etapas de síntese ou a fim de selecionar um esquema de processo particular sobre a outra, a fim de se obter um composto desejado da presente invenção.
[000411] [00.188] Também será reconhecido que uma outra consideração importante na planificação de qualquer via de síntese neste campo é a escolha judiciosa do grupo de proteção utilizado para a protecção dos grupos reativos funcionais presentes nos compostos descritos na presente invenção. Uma conta de autoridade descrevendo as muitas alternativas para o médico treinado é Greene et al. (Protetive Groups em Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley- Interscience (2006)).
[000412] Os derivados de imidazol úteis para a síntese dos compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com o método geral delineado no Esquema 1 (de Galcera et ai, Bioorg Med. Chem Lett, 11 (5) : 741 a 745 (2001)). A alquilação do potássio ou de carboxilemo de césio de um ácido alfa amino 1a apropriadamente protegido ou derivemizado com um adequadamente substituído 1b alfa bromocetona (anel C é arila ou heteroarila) fornece o ceto éster 1c. O 1d imidazol é formado por meio do aquecimento do ceto éster 1c a refluxoo em um solvente adequado, tal como tolueno ou xilenos, na presença de acetato de amδnio em excesso com uma armadilha de Dean-Stark a fim de taxaver a água. A formação do imidazol pode também ser realizada por meio da combinação do ceto éster 1c e acetato de amδnio em um solvente adequado, tal como xileno ou etanol ou uma combinação de solventes tais como dimetilformamida e etanol (1 : 1) e usando aquecimento por micro- ondas. O imidazol 1d pode então ser protegido como grupo de proteção adequado. Por exemplo, imidazol 1d pode ser feito reagir com SEM-Cl, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou de amina diciclo-hexilmetila, e em um solvente tal como dimetilformamida ou tetra-hidrofurano para dar 1e. Esquema 1
Figure img0112
[000413] Imidazol contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é -CH2-podem ser preparados de acordo com o Esquema 2. O acoplamento Suzuki-Miyaura entre 2a, preparado como descrito no Esquema 1, e uma alquila 2b adequadamente substituída com ácido borδnico, na presença de prema (I) e óxido de uma base, tal como carbonemo de potássio, utilizando um pré-catalisador tal como Pd (dppf) Cl2 • complexo CH2Cl2, em um solvente tal como tetra- hidrofurano a temperemuras elevadas fornece 2c (Falck, JR, Tetrahedron Letters, 42 : 7213 (2001)). Usando um procedimento modificado descrito por Loveli (Tetrahedron Letters, 44 : 1379 (2003)), 2C, após pré-tratamento com ácido p-toluenossulfδnico, a fim de formar o íon imidazólico, pode ser ciclizado através de anel de fechamento-metátese usando um catalisador, tal como Grubbs (II), em um solvente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, ou tolueno a uma temperemura elevada, para dar o macrociclo imidazol contendo seguidado como uma mistura de isômeros de olefina (E- alceno 2d e Z-alceno 2e). As olefinas podem ser separadas e, ten desproteção do Boc e tanto o grupo SEM com ácido clorídrico aquoso a 5M em metanol ou etanol a uma temperemura elevada proporciona as aminas 2f e 2g. De uma maneira alternativa, a desproteção pode ser realizada sob condições anidras com ácido clorídrico a 4M em dioxano, a temperemuras elevadas. A mistura de isômeros de olefina (E-alceno 2d e Z-alceno 2e) pode ser reduzida com hidrogênio sobre tanto paládio sobre carbono quanto óxido de plemina e subsequente desproteção como descrito acima, oferece a amina 2h saturada. O acoplamento de amida entre as aminas 2f-H, com um ácido carboxílico adequadamente substituído 2k, empregando reagentes de acoplamento adequados, tais como EDCI, HOBt, e base gera 2m-o (para reagentes de acoplamento alternativos vide : Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60 : 2447 (2004)). De uma maneira alternativa, as aminas 2f-h podem ser acopladas com um éster carboxílico ativado 2l, na presença de uma base, tal como base de Hunig e em um solvente tal como dimetilformamida para dar 2m-o. A incorporação a outro grupo funcional no anel imidazol pode ser conseguida por meio da cloração do C-5 do anel imidazol com N-clorossuccinimida, usando um solvente adequado tal como cloreto de metileno, acetonitrila ou clorofórmio coma finalidade de dar origem a compostos 2p-r. A incorporação a outro grupo funcional no anel imidazol pode também ser conseguida por meio da fluoração do C-5 do anel imidazol com Accufluor, utilizando um solvente adequado tal como dimetilformamida na presença de uma base, tal como carbonemo de sódio. Esquema 2
Figure img0113
[000414] Imidazol contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NH, NHC (O), NHCO2, NHC (O) NH, e NHSO2 pode ser preparado de acordo com o Esquema 3. Usando um procedimento modificado descrito por MA (Synthesis, 3 : 496 (2005)), brometo 2a pode ser acoplado com uma amina de cobre 3a apropriadamente substituída empregando (I) iodeto e L-prolina na presença de uma base tal como carbonemo de potássio, em um solvente tal como dimetilsulfóxido a uma temperatura elevada para dar anilina 3g substituída. De uma maneira alternativa, brometo 2a pode ser convertido para a anilina 3b não substituída em condições de reação similares (Chang, S., Chem. Commun., 3052 (2008)). A anilina 3b pode então ser acoplada com um ácido carboxílico adequadamente substituído 3c usando T3P em um solvente tal como acetato de etila ou dimetilformamida para dar amida 3h. A anilina 3b pode também ser acoplada com um cloroformiemo apropriadamente substituído 3d, isocianemo 3e, ou cloreto de sulfonila 3f para proporcionar o carbamato de ureia, 3k 3l, e 3m sulfonamida, respetivamente. Os compostos da fórmula 3g, 3H, e 3k-m podem ser convertidos em compostos 3n-R de acordo com o Esquema 2. Para a preparação de compostos das fórmulas3n, o método preferido para a taxação de ambos os Boc e SEM, tal como descrito no Esquema 2, emprega ácido anidro clorídrico a 4M em dioxano a temperemuras elevadas quer com cisteína ou O-metil hidroxilamina como um sequestrante de formaldeído. Esquema 3
Figure img0114
[000415] Imidazol contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é C(O)NH pode ser preparado de acordo com o Esquema 4. Ao sujeitar 2a ao metilítio seguido por meio da troca do metal-halogênio com n-butil lítio e o interrompimento do intermediário de ânion com dióxido de carbono refere-se ao ácido carboxílico 4a. O acoplamento de amida com uma amina 4b apropriadamente substituída, como previamente descrito para a conversão de 3b para 3h, dá amida 4c. Amida 4c pode ser convertida aos compostos 4d-f de acordo com Esquema 2. Esquema 4
Figure img0115
[000416] Certos análogos 2-bromoacetofenona (1B, C = arila) que não estão comercialmente disponíveis podem ser sintetizados a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, tal como descrito no Esquema 6. Os derivados de acetofenona 6a podem ser tratados com um reagente de bromação tal como bromo, em um solvente tal como clorofórmio para dar 6b. De uma maneira alternativa, os derivados de acetofenona 6a podem ser tratados com brometo de cobre ou (II) em um solvente tal como acetato de etila a uma temperemura elevada ou tribrometo de feniltrimetilamδnio em um solvente tal como tetra-hidrofurano a baixa temperemura para fornecer 6b. Derivados de ácido benzoico 6c podem ser tratados sequencialmente com cloreto de oxalila em um solvente adequado, tal como diclorometano, contendo seguidado algumas gotas de DMF, e depois tratados com trimetilsilildiazometano em uma combinação de solvente adequado ou solvente, tal como acetonitrila e hexano. O intermediário diazocetona é isolado e tratado com ácido bromídrico aquoso e diclorometano para fornecer 6b. De uma maneira alternativa, os derivados de ácido benzoico 6c podem ser convertidos para os derivados de acetofenona 6a em três etapas, como descrito no Esquema 6. De uma maneira alternativa, um acoplamento de Stille entre estanano halogeneto de arila adequadamente substituído ou triflemo e tributil-(1-etoxivinila) com um catalisador de paládio, tal como dicloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio, em um solvente adequado, tal como tolueno, a uma temperemura elevada produz o éter enol 6e. Os éter enol 6e resultante pode ser convertido para 6b com N- bromossuccinimida. Esquema 6
Figure img0116
[000417] As sínteses dos ácidos carboxílicos apropriadamente substituídos de fórmulas 2k, onde A = arila e onde L1 =-CH2CH2-,- CH = CH-,-C C-,-OCH2-,-S (O)-pCH2, ou -CH2NH-, útil para a síntese de compostos de amida da presente invenção, tal como delineado no Esquema 2 são descritos no Pedido Internacional PCT N ° WO 2009 / 114677 publicado em 17 / 09 / 2009, que é incorporado na presente invenção na sua totalidade por referência. Além disso, o ácido 1-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-6- carboxílico útil para a síntese de compostos de amida da presente invenção, tal como delineado no Esquema 2 é descrito no Pedido de Patente EUA No. 2005 / 0.282.805 publicada em 22 / 12 / 2005, que é incorporado na presente invenção na sua totalidade por referência.
[000418] Piridina representativa (anel B = piridina) contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NHCO podem ser preparados como a maioria derado no Esquema 7. A condensação de aldeído 7a, preparado de acordo com um procedimento modificado descrito por Negi (Synthesis, 991 (1996)), com (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida na presença de sulfato de cobre anidro em um solvente tal como diclorometano dá a sulfinimina 7b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64 : 1278 (1999).) Utilizando um procedimento modificado descrito por kuduk (Tetrahedron Letters, 45 : 6641 (2004)), reagentes substituídos adequadamente de Grignard, por exemplo alilmagnésio de brometo, pode ser adicionado a sulfinimina 7b para dar uma sulfinamida 7c, como uma mistura de diastereômeros que podem ser separados em diferentes fases da sequência. O acoplamento Suzuki-Miyaura entre 4-cloropiridina 7c e um ácido borδnico apropriadamente substituído ou arila ou heteroaril éster 7d na presença de uma base, tal como fosfato de potássio em uma mistura de solventes, tal dimetilsulfóxido e água, ou dimetilformamida, utilizando uma pré-catalisador tal como Pd (DPPF) Cl2 • complexo CH2Cl2 fornece 7e. A interconversão do grupo de proteção pode ser realizada em duas etapas para dar 7f. A anilina 7f pode então ser acoplada com um ácido carboxílico 3c adequadamente substituído utilizando propano anidrido de ácido fosfδnico (T3P) para dar a amida 7g. A metátase do anel, como descrito anteriormente no Esquema 2, proporciona a piridina contendo seguidado macrociclo 7H, como o E-alceno. A desproteção de Boc em 7H quer com TFA em diclorometano quanto com ácido clorídrico a 4M em dioxano dá amina 7k. De uma maneira alternativa, a hidrogenação de 7h seguida por meio da desproteção de Boc com TFA em diclorometano proporciona amina 7L. Os compostos 7k e 7L podem ser convertidos em compostos 3m e 3n de acordo com o Esquema 2. Esquema 7
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[000419] A piridina adicional (anel B = piridina) contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NHCO2, NHC (O) NH, e NHSO2 pode ser preparada de acordo com o Esquema 7, substituindo 3c com um cloroformiemo 3d apropriadamente substituído, isocianemo3e, ou cloreto de sulfonila3f. Os macrociclos adicionais contendo seguidado suportes de piridina regioisoméricos aos descritos no Esquema 7 podem ser preparados por meio de uma sequência análoga.
[000420] Os métodos para a síntese de uma grande variedade de compostos de piridina substituídos, úteis como materiais de partida para a preparação de compostos da presente invenção são bem conhecidos na técnica e têm sido extensivamente revistos. (Para exemplos de métodos úteis para a preparação de materiais de partida de piridina vide : Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); "Pyridine and Its Derivados", The Chemistry de Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 14), Abramovitch, R.A., ed., John Wiley & Sons, New York (1974); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2 : 165-524, Boulton, A.J. et al., eds., Pergamon Press, New York (1984); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 : 1-300, McKillop, A., ed., Pergamon Press, New York (1996)).
[000421] Nos casos em que os ácidos borδnicos substituídos adequadamente não estão comercialmente disponíveis, uma modificação para esta abordagem pode ser adotada em que um halogeneto de arila é submetido a uma paládio mediado pelo acoplamento com uma espécie de diboro tais como bis (pinacolemo) diboro ou bis (glicolemo de neopentila) diboro para fornecer o correspondente 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano ou os intermediários 5,5-dimetil-[1,3,2] dioxaborolano utilizando o método de Ishiyama, T. et ai. (J. Org. Chem., 60 (23): 7508-7510 (1995)). Como alternativa, este mesmo intermediário pode ser preparado por reação do halogeneto de intermediário com um dialcoxihidroborano correspondente tal como descrito por Murema et ai. (J. Org. Chem., 62 (19): 6458 a 6459 (1997)). Os intermediários de pinacolemo de boro podem ser usados em lugar de ácidos borδnicos para o acoplamento com os halogenetos de arila / heteroarila ou triflemos ou o intermediário pinacolemo boro pode ser convertido para os ácidos borδnicos. Como alternativa, os ácidos borδnicos correspondentes podem ser preparados pelo metal-halogênio de troca da arila / heteroarila, halogeneto com um reagente trialcoxibotaxa, e processoamento aquoso para fornecer os ácidos borδnicos (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95: 2457 (1995)).
[000422] Também é percebido que o âmbito da síntese de intermediário pode ser ainda mais prolongado fora da utilização da metodologia de acoplamento Suzuki-Miyaura uma vez que os halogenetos de arila ou triflemos do precursor descrito acima também são precursores para Stille, Negishi, Hiyama, e Kumada das metodologias de acoplamento do tipo transversal (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalisadors : Innovemions em Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalisadors : Innovemions em Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996).)
[000423] Fenila representativas (anel B = fenila) contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NHCO podem ser preparada como a maioria derado no Esquema 8. Usando uma modificação do procedimento descrito por Hart (J. Org. Chem., 48 (3): 289 a 294 (1983)), geração em situ de N-trimetilsililaldiminas a partir de um benzaldeído 8a adequadamente substituído e bis-lítio (trimetilsilil) amida, seguido por meio da adição de 8b de Grignard ou reagentes alquil-lítio, por exemplo brometo de alilmagnésio, dá após o trabalho aquoso a amina 8c. A amina pode ser protegido como o Boc. Os compostos de fórmula 8e e 8f podem ser preparados seguindo a sequência descrita no Esquema 7, através da substituição 7c com 8d. Esquema 8
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[000424] Piridazina representativas (anel B = piridazina) contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NHCO podem ser preparados como a maioria derado no Esquema 9. Usando uma modificação da reação de Minisci descrito por Cowden (Org. Lett., 5 : 4497-4499 (2003)), um aminoácido alfa apropriadamente protegido ou derivemizado 1a e 3,6 dicloropiridazina-9a pode ser acoplado a uma temperemura elevada na presença de nitreto de prema, persulfato de amδnio, e um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente, tal como água ou uma mistura de água / dimetilformamida, para dar compostos das fórmulas Composto 9b, em que R = H, preparado usando um derivado de glicina apropriadamente protegido de 1a, pode ainda ser funcionalizada por meio da desprotonação com sec-BuLi e subsequente alquilação com um halogeneto de alquila apropriadamente substituído, por exemplo brometo de alila, para dar o composto 9c. O acoplamento Suzuki- Miyaura entre 9c cloropiridazina e um ácido borδnico apropriadamente substituído ou arila ou heteroaril éster 7d na presença de uma base, tal como fosfato de potássio em uma mistura de solventes, tal dimetilsulfóxido e água, ou dimetilformamida, utilizando um pré- catalisador tal como Pd (dppf) Cl2 • complexo CH2Cl2 fornece 9d. Os compostos da fórmula 9e e 9f podem ser preparados seguindo a sequência descrita no Esquema 7, através da substituição de 7f com 9d. Esquema 9
Figure img0119
[000425] Os métodos para a síntese de uma ampla variedade de piridazinas substituídas úteis para a preparação de compostos da presente invenção são bem conhecidos na técnica. (Exemplos de métodos úteis para a preparação de materiais de partida de piridazina vide "Pyridazines", The Chemistry de Heterocyclic Compounds, Vol. 28, Castle, R.N., ed., John Wiley & Sons, New York (1973); "The Pyridazines", The Chemistry de Heterocyclic Compounds, 57(Suppl. 1), Marrom, D.J., ed., John Wiley & Sons, New York (2000); Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 6 : 1-93, Boulton, A.J., ed., Elsevier Science Inc., New York (1996)) Esquema 10
Figure img0120
[000426] Os derivados de oxadiazol úteis para a síntese dos compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com o método geral realçado no Esquema 10. Um aminoácido adequadamente protegido 1a é acoplado a uma hidrazida de Fórmula 10a na presença de um reagente de acoplamento tais como HEMU ou T3P a fim de fornecer acilhidrazida 10b a qual é ciclizada ao oxadiazol correspondente 10c por meio do aquecimento na presença do reagente Burgess em um solvente adequado tais como THF. Esquema 10a
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[000427] Oxadiazol representativo (anel B = oxadiazol) contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NHCO pode ser preparado como a maioria derado no Esquema 10. Dessa maneira, a partir de N-Boc-alilglicina e uma 2-nitrofenilhidrazina adequadamente substituída, os compostos de fórmula 10d podem ser obtidos e, ten, convertidos em compostos macrocíclicos da presente invenção utilizando a química semelhante a descrita acima no Esquema 7.
[000428] Deve ser notório para aquele que é versadona técnica da síntese orgânica que os compostos macrocíclicos adicionais da presente invenção podem ser preparados por meio da ciclização de estratégias alternativas que não estão limitadas à estratégia de metátese do anel de fechamento descrito no Esquema 2. Por exemplo, a macrolemamização também pode ser usada como descrito no Esquema 11. A adição lenta de uma solução de 11a e base de Hunig em DMF a uma solução de reagente BOP em uma mistura de diclorometano e DMF, fornece macrociclo 11b. Uma hidrogenólise do Cbz fornece a amina 11c. O acoplamento de amida da amina 11c com 2k ou 2l, como descrito no Esquema 2, e desproteção global dá 11d.
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[000429] O imidazol adicional contendo seguidado macrociclos da presente invenção em que Y é NH pode ser preparado de acordo com o Esquema 14. Usando um procedimento modificado descrito por MA (Synthesis, 3 : 496 (2005)), brometo 2a pode ser acoplado com uma amina apropriadamente substituída ou aminoácido (R7 = CO2H) cobre 14a empregando (I) iodeto e L-prolina na presença de uma base tal como carbonemo de potássio, em um solvente tal como dimetilsulfóxido a uma temperemura elevada, seguido por meio da alquilação da porção de ácido carboxílico com um iodeto de alquila tal como iodeto de metila, dá a anilina 14b substituída. De uma maneira alternativa, 14b pode ser preparada utilizando um procedimento modificado descrito por Zhao (Synthesis, 19 : 3189 (2006)). Combinando anilina 3b com aldeídos 14c apropriadamente substituídos, na presença de ácido maléico e aliltributilestanho fornece 14b. De uma maneira alternativa, anilina 3b pode ser condensada com trifluoroacealdeído etil hemiacetal seguido por meio da adição de reagentes de Grignard, tais como brometo de alilmagnésio, o que dá 14d. Os compostos da fórmula 14b e 14d podem ser convertidos em compostos 14e e 14 F de acordo com o Esquema 2. Para a preparação de compostos 14e e 14f, o método preferido para a taxação de ambos os Boc e SEM, tal como descrito no Esquema 2, emprega ácido anidro clorídrico a 4M em dioxano a temperemuras elevadas quer com cisteína ou O-metil hidroxilamina como um formaldeído limpador. A manipulação adicional de grupos funcionais em R7, utilizando métodos conhecidos por aqueles que são versados na técnica da síntese orgânica irá dar origem a compostos adicionais da presente invenção. Esquema 14
Figure img0123
[000430] Macrociclos de imidazol adicionais da presente invenção em que R3 é CN, pode ser preparado de acordo com Esquema 15. A desproteção dos intermediários 15g e 15h seguido por meio acoplamento de amida como descrito acima irá em seguida fornecer os compostos adicionais da presente invenção. A manipulação posterior dos grupos funcionais em R7 e R3 usando os métodos conhecidos por aqueles que são versados na síntese de técnica orgânica e como exemplificado nos exemplos específicos fornecidos abaixo irão dar os compostos adicionais da presente invenção. Esquema 15
Figure img0124
[000431] Os macrociclos de imidazol adicionais da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 16. A proteção regiosseletiva do imidazol 2,4-dibromo com SEM-Cl fornece 16b. A troca de metal-halogênio de 16b com n-BuLi seguido de resfriamento brusco com dimetilformamida proporciona uma mistura dos aldeídos C2 e C4. A condensação do aldeído C2-com (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida na presença de sulfato de cobre anidro em um solvente tal como diclorometano dá o 16c sulfinimina. Os reagentes de Grignard apropriadamente substituídos, por exemplo brometo de alilmagnésio, podem ser adicionados a sulfinimina 16c para dar sulfinamina 16d, como uma mistura de diastereómeros que podem ser separados em diferentes fases da sequência. De uma maneira alternativa, o 2, 4, 5-tribromo imidazol 16e pode ser convertido para 16h de acordo com a sequência de quatro etapas acima descritos. Troca de halogéneo de magnésio-regiosseletiva de 16h com cloreto de isopropilmagnésio, seguido por resfriamento brusco com cloreto de amδnio saturado, proporciona 16d. O acoplamento Suzuki-Miyaura entre bromoimidazol 16d e um ácido borδnico apropriadamente substituído ou arila ou heteroaril éster 7d na presença de uma base tal como carbonemo de potássio em uma dioxano, um solvente tal, usando um catalisador tal como Pd (tBu3P) 2 fornece 16k. A interconversão do grupo de proteção pode ser realizada em duas etapas para dar 3b. Os compostos 3b podem ser convertidos em composto 3o de acordo com o Esquema 3. Esquema 16
Figure img0125
[000432] Piridona representativa (anel B = piridona) contendo seguidado macrociclos da presente invenção podem ser preparados como a maioria derado no Esquema 17. Os compostos 17d podem ser preparados em duas etapas de acordo com um procedimento modificado descrito por Resmini (Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 15 : 1847 (2004)). Um amino éster 17a adequadamente substituído pode ser convertido para os correspondentes β cetofosphonemo-17b por meio de tratamento com dimetilmetilfosfonemo de lítio. A reação Horner-Wadsworth-Emmons de um aldeído 17b e 17c apropriadamente substituído na presença de tal base como carbonemo de potássio em um solvente tal como etanol ou tetra-hidrofurano dá o α, 17d cetona e—não saturado. A condensação de cloreto com 1 - (etoxicarbonilmetil)-pirdínio ou 1 - (carbamoilmetil)-piridínio 17d na presença de acetato de amδnio em um solvente tal como etanol ou ácido acético glacial gera a piridona17e. O grupo nitro pode ser reduzido para a anilina 17f com zinco e de cloreto de amδnio em metanol. De uma maneira alternativa, a alquilação do sal de césio de piridona 17e com iodeto de metila, seguido por meio da redução do nitro, tal como descrito acima, pode originar os derivados de N-Me piridona 17g. Os compostos da fórmula 17f e 17g podem ser convertidos em compostos 17h-k, de acordo com o Esquema 7, ou para compostos 17L-m, de acordo com o Esquema 14. Esquema 17
Figure img0126
[000433] Pirimidina representativa (anel B = pirimidina) contendo macrociclos da presente invenção podem ser preparados como a maioria derado no Esquema 18. A condensação do 18b e-cetoéster, preparado de acordo com um procedimento modificado de Maibaum (J. Org. Chem., 53 : 869 (1988)), com uma amidina adequadamente substituída, sob condições básicas, tais como formamidina e metóxido de sódio em metanol, produz a pirimidona18c. A pirimidona pode ser convertida para a pirimidina 18d de cloro em duas etapas com oxicloreto de fósforo e, em seguida, reproteção da amina com Boc- anidrido. De uma maneira alternativa, a pirimidona pode ser convertida diretamente ao triflemo 18e correspondente com hidreto de sódio e N- feniltrifluorometanossulfonimida. O acoplamento Suzuki-Miyaura entre 18d ou 18e e um ácido borδnico apropriadamente substituído ou arila ou heteroaril éster 7d na presença de uma base, tal como fosfato de potássio em uma mistura de solventes, dimetilsulfóxido e água, ou dimetilformamida, utilizando uma pré-catalisador tal como Pd (dppf) Cl2 • complexo CH2Cl2 fornece 18f. Os compostos da fórmula 18f podem ser convertidos em compostos 18g-h, de acordo com o Esquema 7, ou para compostos 18i, de acordo com o Esquema 14. Esquema 18
Figure img0127
[000434] Piridazinona representativa (anel B = piridazinona) contendo seguidado macrociclos da presente invenção pode ser preparada como a maioria derado no Esquema 19. A condensação do sal de potássio de 17b com um cetoéster 19a adequadamente substituído α-, que é comercialmente disponível ou preparado utilizando um procedimento modificado descrito por Domagala (Tetrahedron Lett., 21 : 4997 a 5000), em um solvente tal como tetra- hidrofurano gera o α, β- não saturado derivado de cetona que pode então ser condensado com um derivado de hidrazina adequadamente substituído para dar 19b piridazinona. O grupo nitro pode ser reduzido para a anilina 19c com zinco e de cloreto de amδnio em metanol. Os compostos da fórmula 19c podem ser convertidos em compostos 19d de acordo com o Esquema 14. Esquema 19
Figure img0128
[000435] Deve ser reconhecido que as etapas de desproteção adicionais e o grupo de manipulações funcionais adicional dos compostos obtidos através dos Esquemas 1 a 19 usando métodos conhecidos na técnica irão em seguida fornecer os compostos adicionais da presente invenção.
[000436] A purificação de intermediários e produtos finais foi realizada tanto através da cromatografia de fase reversa quanto da de fase normal. A Cromatografia de fase normal foi realizada usando cartuchos de eluição pré-embalados SiO2 tanto com gradientes de hexanos e acetato de etila quanto diclorometano e metanol, s menos que indicado de uma outra maneira. A fase preparativa de fase reversa HPLC foi realizada usando colunas de eluição C18 com gradientes de Solvente A (90 % água, 10 % metanol, 0.1 % TFA) e Solvente B (10 % água, 90 % metanol, 0.1 % TFA, UV 220 nm) ou com gradientes de Solvente A (90 % água, 10 % acetonitrila, 0.1 % TFA) e Solvente B (10 % água, 90 % acetonitrila, 0.1 % TFA, UV 220 nm) ou com gradientes de Solvente A (98 % água, 2 % acetonitrila, 0.05 % TFA) e Solvente B (98 % acetonitrila, 2 % água, 0.05 % TFA, UV 254 nm).
[000437] A menos que de uma outra maneira especificado, a análise dos produtos finais foi realizada por meio de HPLC análitico de fase reversa usando a coluna Wemers SunFire (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). A eluição do gradiente (1.0 mL / min) a partir de 10 a 100 % de Solvente B por 12 min e em seguida 100 % de Solvente B por 3 min foi usado. Solvente A é (95 % água, 5 % acetonitrila, 0.05 % TFA) e Solvente B é (5 % água, 95 % acetonitrila, 0.05 % TFA, UV 254 nm). Método B: Agilent ZORBAX® (3.5 μm C18, 4.6 x 75 mm) eluído a 2.5 mL / min com um gradiente em 8 min a partir de 100 % A a 100 % B (A: 10 % metanol, 89.9 % água, 0.1 % H3PO4; B: 10 % água, 89,9 % metanol, 0.1 % H3PO4, UV 220 nm). Método C: Coluna Wemers Sunfire(3.5 μm C18, 4.6 x 150 mm) eluído a 1mL / min com a gradiente a partir de 10 a 100 % de solvente B por 10 min e ten 100 % de solvente B por 5 min. (A: 0.01 M NH4HCO3 em água: metanol 95: 5. B: 0.01 M NH4HCO3 em água: metanol 5: 95. UV 254 nm). Método D: Coluna Wemers Sunfire (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). Eluição do gradiente (1.0 mL / min) a partir de 10 a 100 % de solvente B por 10 min e em seguida 100 % de solvente B por 5 min foi usado. Solvente A é (95 % água, 5 % acetonitrila, 0.05 % TFA) e Solvente B é (5 % água, 95 % acetonitrila, 0.05 % TFA, UV 254 nm). IV. BIOLOGIA
[000438] Embora a coagulação do sangue seja essencial para a regulação da hea maioria deasia de um organismo, que também está envolvida em várias condições pemológicas. Na trombose, um coágulo de sangue, ou trombo, podem se formar e obstruir a circulação local, provocando isquemia e lesão de órgão. De uma maneira alternativa, em um processo conhecido como embolia, o coágulo pode desalojar e subsequentemente tornar-se preso em um vaso distal, onde de novo provoca isquemia e lesão de órgão. As doenças resultantes da formação de trombo pemológico são coletivamente referidas como distúrbios tromboembólicos e incluem síndrome coronária aguda, angina instável, infarte do miocárdio, trombose na cavidade do coração, acidente vascular cerebral isquêmico, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica, emaque isquêmico transitório, e embolia pulmonar. Além disso, a trombose ocorre em superfícies artificiais em contato com o sangue, incluindo cemeteres, stents, válvulas cardíacas artificiais, e as membranas de hemodiálise.
[000439] Algumas condições contribuiem para o risco de desenvolvimento de trombose. Por exemplo, alterações na parede do vaso, as alterações no fluxo de sangue, e as alterações na composição do compartemponto vascular. Esses fatores de risco são conhecidos coletivamente como tríade de Virchow. (Hea maioria deasia e Trombose, Princípios Básicos e Prática Clínica, 5 a edição, p. 853, Colman, RW et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins (2006))
[000440] Os agentes antitrombóticos são frequentemente administrado a pacientes em risco de desenvolver a doença tromboembólica, devido à presença de um ou mais fatores de risco predisponentes da tríade de Virchow com a finalidade de prevenir a formação de um trombo oclusivo (prevenção primária). Por exemplo, em uma configuração de cirurgia ortopédica (por exemplo, anca, e substituição do joelho), um agente antitrombótico é frequentemente administrado antes de um procedimento cirúrgico. O agente antitrombótico contrabalança o estímulo protrombótico exercido por meio das alterações do fluxo vascular (estase), lesão da parede potencial cirúrgica, bem como as alterações na composição do sangue devido à resposta de fase aguda relacionada com a cirurgia. Outro exemplo da utilização de um agente antitrombótico para a prevenção primária é de dosagem com a aspirina, um inibidor da ativação de plaquetas, em pacientes em risco de desenvolver doença cardiovascular trombótica. Os fatores de risco bem reconhecidos neste cenário incluem idade, sexo masculino, hipertensão arterial, diabetes mellitus, alterações lipídicas e obesidade.
[000441] Os agentes antitrombóticos são também indicados para a prevenção secundária, após um episódio inicial de trombose. Por exemplo, pacientes com mutações no Fator V (também conhecido como fator V de Leiden) e fatores de risco adicional (por exemplo, gravidez), são doseados com anticoagulantes para prevenir a recorrência de trombose venosa. Outro exemplo envolve a prevenção secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com história de infarto agudo do miocárdio ou síndrome coronariana aguda. Em um ambiente clínico, uma combinação de aspirina e clopidogrel (ou outras tienopiridinas) pode ser utilizada doma finalidade de prevenir um segundo evento trombótico.
[000442] Os agentes antitrombóticos são também indicados para tratar o estado da doença (isto é, prendendo o seu desenvolvimento) depois de ter sido iniciado. Por exemplo, os pacientes que se apresentam com trombose venosa profunda são tratados com anticoagulantes (isto é, a heparina, varfarina, ou LMWH) coma finalidade de impedir o crescimento adicional da oclusão venosa. Ao longo do tempo, estes agentes também causam uma regressão do estado de doença porque o equilíbrio entre fatores protrombóticos e as vias anticoagulantes / profibrinolíticas é mudado em favor desta última. Exemplos sobre o leito vascular arterial incluem o tratamento de doentes com infarte agudo do miocárdio ou síndrome coronária aguda com aspirina e clopidogrel para evitar uma maior crescimento de oclusões vasculares e, eventualmente, levando a uma regressão de oclusões trombóticas.
[000443] Dessa maneira, os agentes antitrombóticos são amplamente utilizados para a prevenção primária e secundária (isto é, profilaxia ou redução do risco) de distúrbios tromboembólicos, bem como tratamento de um processo trombótico já existente. Os fármacos que inibem a coagulação do sangue, ou anticoagulantes, são "agentes pivot para prevenção e tratamento de distúrbios tromboembólicos" (Hirsh, J. et ai., Blood, 105 : 453-463 (2005)).
[000444] Uma forma alternativa de iniciação da coagulação é operativa quando o sangue é exposto a superfícies artificiais (por exemplo, durante a hemodiálise, "na bomba de" cirurgia cardiovascular, os enxertos de vasos, sepsis bacteriana), nas superfícies das células, receptores das células, resíduos das células, memrizes de DNA, RNA, e extracelular. Este processo é denominado também a ativação de contato. A absorção da superfície do Fator XII conduz a uma alteração conformacional na molécula de fator XII, facilitando dessa maneira a ativação de moléculas proteolíticas de fator ativo XII (Fator de Xlla e Fator XIIf). Fator de Xlla (ou XIIf) tem um número de proteínas alvo, incluindo plasma pré-calicreína e Fator XI. A calicreína plasmática adicional ativa o fator XII, levando a um aumento da ativação de contato. De uma maneira alternativa, a protease de serina prolilcarboxilpeptidase pode ativar calicreína plasmática complexado com quininogênio de elevado peso molecular em um complexo multiprotéico formado na superfície de células e memrizes (Shariem-Madar et al., Blood, 108 : 192 a 199 (2006)). A ativação de contato é um processo mediado por meio da superfície responsável, em parte, para a regulação da trombose e inflamação, e é mediada, pelo menos em parte, por fibrinolítica, do complemento, kininogen / kinin-, e outras vias humoral e celular (para revisão, Coleman, R., "via de ativação Contato", Hea maioria deasia e Trombose, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, AH, "Ativação de Contato", trombose e hemorragia, pp. 105 a 128 (1998)) . A importância biológica do sistema de ativação de contato para as doenças tromboembólicas é suportada pelo fenótipo de camundongos deficientes em fator XII. Mais especificamente, os camundongos deficientes em fator XII foram protegidos da oclusão vascular trombótica em modelos de trombose, bem como vários modelos de acidente vascular cerebral e o fenótipo dos camundongos deficientes XII foi idêntico aos camundongos deficientes XI (Renne et al., J. Exp.. Med., 202: 271 a 281 (2005);. Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203 : 513-518 (2006)). O femo de Fator XI é para jusante do Fator XIIa, combinado com o fenótipo idêntico dos camundongos deficientes XII e XI sugerem que o sistema de ativação de contato poderia desempenhar um papel importante na ativação do Fator XI em vivo.
[000445] O Fator XI é um zimogênio de uma protease serina tipo tripsina e está presente no plasma com uma concentração relativamente baixa. A ativação proteolítica a uma ligação R369-I370 interna produz uma cadeia pesada (369 aminoácidos) e uma cadeia leve (238 aminoácidos). Este último contém uma tríade de tripsina típica do tipo cemalítica (H413, D464, e S557). A ativação do Fator XI pela trombina acredita-se que ocorre nas superfícies carregadas negativamente, muito provavelmente sobre a superfície de plaquetas ativadas. As plaquetas contêm uma elevada afinidade (0,8 nM) locais específicos (130-500 / plemeleta) para o Fator XI ativado. Após a ativação, o Fator XI permanece ligado à superfície e reconhece o Fator IX como seu substrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10 : 198-204 (2000))
[000446] Para além dos mecanismos de ativação de realimentação descritos acima, a trombina ativa o inibidor de trombina fibrinólise ativada (TAFI), uma carboxipeptidase do plasma que cliva o terminal C de lisina e os resíduos de arginina em fisalmoura, reduzindo a capacidade de fisalmoura para aumentar tecido ativador do plasminogênio (tPA) de ativação do plasminogênio dependente. Na presença de anticorpos para FXIa, a lise do coágulo pode ocorrer mais rapidamente independente da concentração plasmática de TAFI. (Bouma, BN et al., Thromb. Res., 101 : 329-354 (2001).) Dessa maneira, os inibidores de Fator Xla são esperados serem anticoagulante e profibrinolíticos.
[000447] Outra evidência para os efeitos antitromboembólicos de segmentação do Fator XI é derivado de camundongos deficientes em fator XI. Tem sido demonstrado que a deficiência de FXI completa protegida de camundongos a partir de cloreto férrico (FeCl3) induzida por trombose da artéria carótida (Rosen et ai, Thromb Haea maioria de, 87 : 774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb.. Haea maioria de., 3 : 695 a 702 (2005)). Além disso, a deficiência de Fator XI salva o fenótipo perinemal letal de completa deficiência de proteína C (Chan et al., Amer. J. Pemhology, 158 : 469-479 (2001)). Além disso, o babuíno reticulante, a função de bloqueio de anticorpos ao Fator XI humano protege contra o babuíno arterial - trombose venosa shunt (Gruber et ai, Blood, 102 : 953-955 (2003).). A evidência para um efeito antitrombótico dos inibidores de moléculas pequenas de fator Xia é também descrito no Pedido de Patente publicado EUA No. 2004 / 0180855A1. Em conjunto, estes estudos sugerem que a segmentação Fator XI irá reduzir a propensão para doenças trombóticas e tromboembólicas.
[000448] A evidência genética indica que Fator XI não é necessário para a homeostase normal, o que implica um perfil de segurança superior do mecanismo de Fator XI em comparação com concorrentes mecanismos antitrombóticos. Em contraste com hemofilia A (deficiência de fator VIII) ou hemofilia B (deficiência de fator IX), as mutações do gene do Fator XI causando deficiência de fator XI (hemofilia C) resultam em apenas uma ligeira a moderada diátese hemorrágica caracterizada primariamente por pós-operemório ou pós- traumático, mas hemorragia raramente espontânea. A hemorragia pós- operemória ocorre principalmente em tecido com concentrações elevadas de atividade fibrinolítica endógena (por exemplo, a cavidade oral, e sistema urogenital). A maioria dos casos são identificados por acaso por meio do prolongamento do TTPa pré-operemório (sistema intrínseco), sem qualquer história de sangramento prévio.
[000449] A maior segurança de inibição de Xla como uma terapia de anticoagulação é ainda apoiada pelo femo de Fator XI camundongos knock-out, que não têm proteína fator XI detectável, submetidos a um desenvolvimento normal e têm uma duração de vida normal. Nenhuma evidência de hemorragia espontânea foi anotada. O aPTT (sistema intrínseco) é prolongada em um gene forma dependente da dose. Curiosamente, mesmo após estimulação grave do sistema de coagulação (transecção da cauda), o tempo de sangramento não é significativamente prolongado em comparação com os camundongos do tipo selvagem e heterozigóticos. (Gailani, D., Frontiers em Bioscience, 6 : 201 a 207 (2001); Gailani, D. et al., coagulação sanguínea e fibrinólise, 8 : 134 a 144 (1997)) Em conjunto, estas observações sugerem que a alta dosníveis de inibição de fator Xla deve ser bem tolerada. Isto está em contraste com gene alvo de experiências com outros fatores de coagulação, excluindo Fator XII.
[000450] No que diz respeito à ativação em vivo de Fator XI pode ser determinada por formação de complexo com qualquer inibidor C1 ou uma alfa-antitripsina. Em um estudo de 50 pacientes com infarte agudo do miocárdio (AMI), aproximadamente 25 % dos pacientes tinham valores acima do limite superior normal do complexo ELISA. Este estudo pode ser visto como evidência de que pelo menos em uma subpopulação de pacientes com AMI, a ativação do Fator XI contribui para a formação de trombina (Minnema, MC et ai., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20 : 2489 a 2493 (2000)). Um segundo estudo estabelece uma correlação positiva entre a extensão da arteriosclerose coronária e Fator XI em complexo com alfa 1- antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15 : 1107-1113 (1995)). Em outro estudo, os níveis de Fator XI acima de 90 % em pacientes estavam associados com um risco 2,2 vezes maior de trombose venosa (Meijers, JCM et al., N. Engl. J. Med. Chem., 342 : 696-701 (2000)).
[000451] A calicreína plasmática é um zimogênio de uma protease serina tipo tripsina e está presente no plasma de 35 a 50 ug / mL. A estrutura do gene é semelhante a do Fator XI. Em geral, a sequência de aminoácidos da calicreína plasmática tem homologia de 58 % ao fator XI. A ativação proteolítica por Fator XIIa de menos uma ligação interno 389 - R390 produz uma cadeia pesada (371 aminoácidos) e uma cadeia leve (248 aminoácidos). O local ativo da calicreína plasmática está contido na cadeia leve. A cadeia leve de calicreína plasmática reage com inibidores de protease, incluindo o alfa macroglobulina 2 e inibidor C1. Curiosamente, a heparina acelera significativamente a inibição da calicreína plasmática pela antitrombina III na presença de quininogênio de elevado peso molecular (HMWK). No sangue, a maioria dos calicreína plasmática circula em complexo com HMWK. Calicreína plasmática cliva HMWK para libertar a bradiquinina. Os resultados bradicinina da liberação de aumento da permeabilidade vascular e vasodilemação (para revisão, Coleman, R., " Contato da via de ativação ", Hea maioria deasia e Trombose, pp 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier AH, " Contato de Ativação ", Trombose and Hemorragia, pp 105-128 (1998)).
[000452] Além disso, é preferido para encontrar novos compostos com atividade melhorada em ensaios em vitro de coagulação, em comparação com os inibidores da serina protease conhecidos, tais como o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou o tempo de protrombina (PT) do ensaio. (Para uma descrição do aPTT e PT ensaios vide, Goodnight, SH et al., "Triagem de Hea maioria deasia", Distúrbios de Trombose e Hea maioria deasia : . Um Guia Clínico, 2 a edição, pp 41-51, McGraw-Hill, New Iorque (2001)).
[000453] É também desejável e preferível para encontrar compostos com caracteísticas vantajosas e melhoradas em comparação com inibidores de protease de serina conhecidas, em uma ou mais das seguintes cemegorias que são dadas como exemplos, e não se destinam a ser limitantes : (a) propriedades farmacocinético, incluindo a biodisponibilidade oral, meia vida, e depuração, (b) propriedades farmacêuticas, os requisitos (c) de dosagem, (d) os fatores que diminuem a concentração de sangue; (e) os fatores que aumentam a concentração de fármaco ativo no receptor; (f) fatores que diminuem a responsabilidade clínicas de interações medicamentosas; (g) fatores que diminuem o potencial de efeitos colemerais adversos, incluindo seletividade contra outros alvos biológicos, e (h) os fatores que melhoram os custos de fabricação ou viabilidade.
[000454] Estudos pré-clínicos demonstraram significativos efeitos antitrombóticos de pequenas moléculas inibidoras do Fator Xia em coelhos e camundongos de trombose arterial, em doses que preservaram a hea maioria deasia. (Wong PC et ai, American Heart Associemion Sessions Scientific, No. Abstrem 6118, Novembro 12-15, 2006; Schumacher, W. et ai, J. Thromb Haea maioria de, 3 (Supl. 1) : P1228 (2005..); Schumacher, WA et ai, Eur. J. Pharmacol, 167 a 174 (2007)). Além disso, observou-se que, o prolongamento em vitro do aPTT por meio de inibidores específicos Xia é um bom indicador da eficácia em modelos de trombose. Dessa maneira, o ensaio em vitro de aPTT pode ser usado como um substituto para a eficácia em vivo.
[000455] Como usado na presente invenção, o termo "paciente" abrange todas as espécies de mamíferos.
[000456] Tal como utilizado na presente invenção, "tratar" ou "Tratamento" refer-se ao tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e incluem : (a) a inibição do estado de doença, isto é, prendendo-o para o desenvolvimento; e/ou (b) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
[000457] Como usado na presente invenção, "profilaxia" ou "prevenção" refere-se ao tratamento preventivo de uma doença em estado subclínica em um mamífero, particularmente em um ser humano, que visa reduzir a probabilidade da ocorrência de uma doença de estado clínico. Os pacientes são selecionados para a terapia preventiva com base em fatores que são conhecidos por aumentar o risco de sofrer um estado de doença clínica em comparação com a população em geral. As terapias de "profilaxia" podem ser divididas em (a) a prevenção primária e (b) a prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento em um sujeito que ainda não tenha apresentado com um estado de doença clínica, enquanto a prevenção secundária é definida como prevenção de uma segunda ocorrência do estado de doença clínica igual ou semelhante.
[000458] Como usado na presente invenção, "a redução do risco" abrange terapias que reduzem a incidência de desenvolvimento de um estado de doença clínica. Como tal, as terapias de prevenção primária e secundária são exemplos de redução do risco.
[000459] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado isoladamente ou em combinação para inibir do Fator Xla e/ou calicreína plasmática e/ou para prevenir ou tratar os distúrbios listados na presente invenção . Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, quer administrados em combinação, em série, ou em simultâneo.
[000460] O termo "trombose", como utilizado na presente invenção, refere-se a formação ou presença de um trombo (pl. trombos); coagulação dentro de um vaso sanguíneo que pode causar isquemia ou infarte de tecidos fornecidos pelo vaso. O termo "embolia", tal como utilizado na presente invenção, refere-se ao bloqueio súbito de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi trazido ao seu local de apresentação pela corrente sanguínea. O termo "tromboembolismo", tal como utilizado na presente invenção, refere-se a obstrução de um vaso sanguíneo com material trombótico transportado pela corrente sanguínea a partir do local de origem para ligar outro recipiente. O termo "distúrbios tromboembólicos" implica tanto distúrbios "trombóticos" quanto "embólicos" (definidos acima).
[000461] O termo "distúrbios tromboembólicos", tal como utilizado na presente invenção, inclui distúrbios tromboembólicos arteriais cardiovasculares deoo, distúrbios tromboembólicos venosos cardiovasculares ou cerebrovasculares, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. O termo "distúrbios tromboembólicos" tal como utilizado na presente invenção também inclui distúrbios específicos selecionados a partir de, mas não se limitam a, angina instável ou outras síndromes coronárias agudas, fibrilação emrial, ou recorrente primeiro infarte do miocárdio, morte isquémicas súbitas, emaque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, emerosclerose, doença oclusiva arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia rim, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto para uma superfície artificial que promove a trombose. Os implantes médicos ou dispositivos incluem, mas não estão limitados a : válvulas protéticas, válvulas artificiais, cemeteres residentes, stents, oxigenadores de sangue, derivações, portas de acesso vasculares, dispositivos de assistência ventricular e corações artificiais ou câmaras do coração, e enxertos de vasos. Os procedimentos incluem, mas não estão limitados a : bypass cardiopulmonar, intervenção coronária percutânea, e hemodiálise. Em uma outra modalidade, o termo "distúrbios tromboembólicos" inclui síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, e embolia pulmonar.
[000462] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, a fibrilação emrial, infarte do miocárdio, emaque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia do rim, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto para uma superfície artificial que promove a trombose. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir da síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa, a fibrilação emrial e trombose resultante de implantes médicos e dispositivos.
[000463] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, a fibrilação emrial, infarte do miocárdio, morte súbita isquêmica, emaque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia do rim, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos no qual o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de síndrome coronária aguda, trombose venosa acidente vascular cerebral, e trombose resultante de implantes médicos e dispositivos.
[000464] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, a fibrilação emrial, infarte do miocárdio recorrente, emaque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, emerosclerose, doença oclusiva arterial periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia do rim, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de síndrome coronária aguda, AVE, fibrilação emrial e trombose venosa.
[000465] O termo "derrame", como utilizado na presente invenção, refere-se ao acidente vascular cerebral embólico, acidente vascular cerebral ou emerotrombótica decorrentes de trombose oclusiva nos communis carótidas, carótida Interna, ou artérias intracerebrais.
[000466] Nota-se que a trombose inclui oclusão do vaso (por exemplo, depois de um bypass) e reoclusão (por exemplo, durante ou após angioplastia coronária transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar de condições, incluindo mas não limitado a cirurgia emerosclerose, ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia hereditária, câncer, diabetes, os efeitos dos medicamentos ou hormδnios, e complicações da gravidez.
[000467] Doenças tromboembólicas são frequentemente associadas a pacientes com emerosclerose. Os fatores de risco para a emerosclerose incluem, mas não estão limitados a sexo masculino, idade, hipertensão, distúrbios lipídicos e diabetes mellitus. Os fatores de risco para emerosclerose são os fatores de risco ao mesmo tempo para as complicações da emerosclerose, ou seja, doenças tromboembólicas.
[000468] Da mesma forma, a fibrilação arterial está frequentemente associada a doenças tromboembólicas. Os fatores de risco para a fibrilação arterial e subsequentes distúrbios tromboembólicos incluem a doença cardiovascular, doença reumática, doença da válvula mitral não reumática, doença cardiovascular hipertensa, doença pulmonar crónica, e uma variedade de diversos anomalias cardíacas, bem como tirotoxicose.
[000469] Diabetes mellitus é frequentemente associada a distúrbios de emerosclerose e tromboembolismo. Os fatores de risco para o tipo mais comum incluem mas não estão limitados a história familiar, obesidade, inatividade física, raça / etnia, glicemia de jejum ou teste de tolerância à glicose, história de diabetes mellitus gestacional ou de entrega de um "bebê grande", hipertensão, colésterol HDL baixo, e síndrome dos ovários policísticos.
[000470] Os fatores de risco para trombofilia congênita incluem o ganho de mutações em função de fatores de coagulação ou perda de função de mutações nas vias anticoagulantes ou fibrinolíticas.
[000471] A trombose tem sido associada com uma variedade de tipos de tumores, por exemplo, câncer pancreático, câncer da mama, tumores cerebrais, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer da próstema, doenças malignas gastrointestinais, e linfoma Hodgkins ou linfoma não-Hodgkin. Estudos recentes sugerem que a frequência de câncer em doentes com trombose reflete a frequência de um tipo de câncer em particular na população em geral (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78 (5): 285-291 (1999).; Levine M. et al., N. Engl J. Med., 334 (11): 677-681 (1996); Blom, JW et al., JAMA, 293 (6): 715-722 (2005)). Dessa maneira, os cânceres mais comuns associados com trombose nos homens são próstema, colo-retal, o cérebro, e câncer de pulmão e ovário em mulheres são de mama, e câncer de pulmão. A taxa observada de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com câncer é significativa. As taxas variando de TEV entre diferentes tipos de tumores são muito provavelmente relacionadas com a selecção da população de pacientes. Os pacientes com câncer em risco de trombose pode possuir qualquer um ou todos os fatores de risco seguintes : (i) a fase do câncer (ou seja, a presença de metástases), (ii) as terapias a presença de cemeteres venosos centrais, (iii) a cirurgia e anti-cancerígeno incluindo quimioterapia, e (iv) hormδnios e fármacos antiangiogênicos. Dessa maneira, é prática clínica comum aos pacientes possuindo tumores avançados com doses de heparina ou heparina de baixo custo molecular na prevenção de distúrbios tromboembólicos. Um certo número de preparações de heparina de baixo custo moleculares foram aprovados pela FDA para estas indicações.
[000472] Existem três principais situações clínicas quando se considera a prevenção de TEV em um paciente com câncer médico : (i) o paciente está acamado por períodos prolongados de tempo, (ii) o paciente está a receber ambulemório de quimioterapia ou radiação, e (iii) o paciente está com cemeteres venosos centrais. Heparina não fracionada (HNF) e a heparina de baixo peso molecular (HBPM) são eficazes agentes antitrombóticos em pacientes com câncer submetidos à cirurgia. (Mismetti, P. et al., Brit. J. Surg., 88 : 913-930 (2001).) A. Ensaios em vitro
[000473] A eficácia dos compostos da presente invenção como inibidores dos fatores de coagulação Xia, VIIa, IXa, Xa, XIIa, calicreína plasmática ou trombina, pode ser determinada usando uma protease de serina relevante purificada, respetivamente, e um substrato adequado sintético. A taxa de hidrólise do substrato cromogênico ou fluorogênico por meio da protease serina relevante foi medida tanto na ausência quanto na presença de compostos da presente invenção. A hidrólise do substrato resultou na liberação de pNA (para nitroanilina), que foi monitorada espetrofotometricamente por meio da medição do aumento na absorvância a 405 nm, ou a liberação de AMC (metilcumarina amino), que foi monitorizada espetrofluorometricamente medindo o aumento na emissão a 460 nm com excitação a 380 nm. Uma diminuição na taxa de absorvância ou de fluorescência damudança na presença de inibidor é indicativa de inibição da enzima. Tais métodos são conhecidos por aquele que é versado na técnica. Os resultados deste ensaio são expressos como a constante inibitória, Ki.
[000474] As determinações de Fator Xia foram feitas em tampão HEPES a 50 mM em pH 7.4 contendo seguidado NaCl a 145 mM, KCl a 5 mM, e 0.1 % PEG 8000 (polietileno glicol; JT Baker ou Fisher Scientific).As d foram feitas usando Fator XIa purificado humano em uma concentração final de 25 a 200 pM (Haememologic Technologies) e o substrato sintético S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® ou AnaSpec) em uma concentração de 0.0002 a 0.001 M.
[000475] As determinações de Fator Xia foram feitas em cloreto de cálcio a 0.005 M, cloreto de sódio a 0.15 M, tampão de HEPES a 0.05 M contendo seguidado 0.1 % PEG 8000 em um pH de 7.5. As determinações foram feitas usando Fator VIIa purificado humano (Haememologic Technologies) ou Fator VIIa recombinante humano (Novo Nordisk) em em uma concentração de ensaio final de 0.5-10 nM, Fator de tecido solúvel recombinante em uma concentração de 10-40 nM e o substrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® ou BMPM-2; AnaSpec) em uma concentração de 0.001 a 0.0075 M.
[000476] As determinações Fator IXa foram feitas em cloreto de cálcio a 0.005 M, cloreto de sódio a 0.1 M, Refludan a 0.0000001 M (Berlex), base TRIS a 0.05 M e 0.5 % de PEG 8000 em um pH de 7.4. Refludan foi adicionado para inibir pequenas quantidades de trombina nas preparações comercias de Fator Ixa humano. As determinações foram feitas usando Fator IXa purificado humano (Haememologic Technologies) em em uma concentração de ensaio final de 20 a 100 nM e o substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) ou Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph’Gli-Arg-AMC; CenterChem) em uma concentração de 0.0004-0.0005 M.
[000477] As determinações do Fator Xa foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0.1 M em um pH de 7.5 contendo seguidado cloreto de sódio a 0.2 M e 0.5 % de PEG 8000. As determinações foram feitas usando Fator Xa purificado humano (Haememologic Technologies) em em uma concentração de ensaio final de 150 a 1000 pM e o substrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gli-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) em uma concentração de 0.0002 a 0.00035 M.
[000478] As determinações do Fator XIIa foram feitas em tampão HEPES a 50 mM em pH 7.4 contendo seguidado NaCl a 145 mM, KCl a 5 mM, e 0.1 % PEG 8000. As determinações foram feitas usando Fator XIIa purificado humano em uma concentração final de 4 nM (American Diagnostica) e o substrato sintético SPETROZYME® #312 (H-D-CHT-Gli-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) em uma concentração de 0.00015 M.
[000479] As determinações de Plasma kalikreína foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0.1 M em um pH de 7.5 contendo seguidado cloreto de sódio a 0.1 a 0.2 M e 0.5 % PEG 8000. As determinações foram feitas usando kalikreína purificada humana (Enzyme Research Labotaxaries) em uma concentração de ensaio final de 200 pM e o substrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Fe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) em uma concentração de 0.00008 a 0.0004 M. O valor Km usado para o cálculo de Ki foi 0.00005 a 0.00007 M.
[000480] As determinações de trombina foram feitas em tampão de fosfato de sódio a 0.1 M em um pH de 7.5 contendo seguidado cloreto de sódio a 0.2 M e 0.5 % de PEG 8000. As determinações foram feitas usando trombina alfa purificada humana (Haememologic Technologies ou Enzyme Research Labotaxaries) em em uma concentração de ensaio final de 200-250 pM e o substrato sintético S-2366 (piroGlu- Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® ou AnaSpec) em uma concentração de 0.0002 a 0.0004 M.
[000481] A constante Michaelis, Km, para a hidrólise do substrato por meio de cada cada protease, foi determinada em 25 °C usando o método de Linaweaver e Burk. Os valores de Ki foram determinados por meio da permissão da protease de reagir com o substrato na presença do inibidor. As reações foram permitidas de irem para períodos de 20 a 180 minutos (dependendo da protease) e as velocidade (taxa de absorção ou mudança de fluorência versus tempo) foram medidas. As seguintes relações foram usadas para calcular os valores Ki: (vo-vs) / vs = I / (Ki(1 + S / Km)) para um inibidor competitivo com um local de ligação; ou vs / vo =A + ((B-A) / 1 + ((IC50 / (I)n))); e Ki = IC50 / (1 + S / Km) para um inibidor competitivo onde : vo é a velocidade do controle na ausência de inibidor; vs é a velocidade na presença de inibidor; I é a concentração de inibidor; A é a atividade mínima restante (normalmente bloqueada no zero); B é a atividade máxima restante (normalmente bloqueada no 1,0); n é o coeficiente de Hill, uma medida do número de locais e cooperatividade inibidor potencial de ligação; IC50 é a concentração de inibidor que produz inibição de 50 % sob as condições de ensaio; Ki é a constante de dissociação da enzima : inibidor de complexo; S é a concentração de substrato; e Km é a constante de Michaelis para o substrato.
[000482] A seletividade de um composto pode ser avaliada tendo a razão entre o valor de Ki para uma protease dado com o valor de Ki para a protease de interesse (isto é, a seletividade para FXIa contra protease P = Ki para a protease P / Ki para FXIa). Compostos com rácios de seletividade> 20 são considerados seletiva. Compostos com taxas de seletividade> 100 são preferidos, e os compostos com taxas de seletividade> 500 são mais preferidos.
[000483] A eficácia dos compostos da presente invenção como inibidores da coagulação pode ser determinada usando um ensaio padrão ou modificados de coagulação. Um aumento no tempo de coagulação de plasma na presença de inibidor é indicativo de anticoagulação. O tempo de coagulação relativa é o tempo de coagulação na presença de um inibidor dividido pelo tempo de coagulação na ausência de um inibidor. Os resultados deste ensaio podem ser expressos como IC1.5x ou IC2x, a concentração de inibidor requerida para aumentar o tempo de coagulação por 50 ou 100 por cento, respetivamente. O IC1.5x ou IC2x é encontrada por interpolação linear a partir de tempo de coagulação relativa versus parcelas de inibidor da concentração, utilizando concentração de inibidor que se estende a IC1.5x ou IC2x.
[000484] Os tempos de coagulação são determinados utilizando citrato do plasma humano normal, bem como no plasma obtido a partir de um número de espécies de animais de laboratório (por exemplo, camundongo ou coelho). Um composto é diluído em início de plasma com uma solução de estoque 10 mM de DMSO. A concentração final de DMSO é de menos de 2 %. Os ensaios de coagulação no plasma são realizados em um analisador de coagulação automático (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). Do mesmo modo, os tempos de coagulação podem ser determinados a partir de espécies de animais de laboratório ou em seres humanos doseados com os compostos da presente invenção.
[000485] O tempo parcial de tromboplastina (aPTT) ativado é determinada utilizando alexina ® (Trinity Biotech, Irlanda) ou EMINA ® (Dade-Behring, Illinois), seguindo as instruções da bula. Plasma (0,05 mL) é aquecido a 37 ° C durante 1 minuto. Alexina ® ou EMINA ® (0,05 mL) é adicionado ao plasma e incubado durante um período adicional de 2 a 5 minutos. O cloreto de cálcio (25 mM, 0,05 mL) é adicionado à reação para iniciar a coagulação. O tempo de coagulação é o tempo em segundos a partir do cloreto de cálcio ao momento que é adicionado até que um coágulo seja detectado.
[000486] O Tempo de Protrombina (PT) é determinado utilizando tromboplastina (Tromboplastina C Plus, Dade-Behring, Illinois), seguindo as instruções da bula. Plasma (0,05 mL) é aquecido a 37 ° C durante 1 minuto. Tromboplastina (0,1 mL) é adicionado ao plasma para iniciar a coagulação. O tempo de coagulação é o tempo em segundos desde o momento que a tromboplastina é adicionada até que um coágulo seja detectado.
[000487] Os Exemplos exemplificados descritos abaixo foram testados no ensaio de Fator Xla acima descrito e encontraram-se possuindo atividade inibidora do Fator Xla. Uma gama de atividade inibidora do Fator XIa (valores de Ki) de < 10 μm (10000 nM) foi observada. Tabela 1 abaixo relaciona os valores de Ki do Fator Xia medidos para os exemplos seguintes. TABELA 1
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B. Ensaios em vivo
[000488] A eficácia dos compostos da presente invenção como agentes antitrombóticos pode ser determinada utilizando modelos relevantes de trombose em vivo, incluindo Modelos de Trombose em vivo induzida eletricamente da artéria carótida e Modelos de trombose do shunt em vivo do coelho arterio-venosa. a. Modelo de Trombose In Vivo da artéria carótida eletricamente induzida (CAEM)
[000489] O modelo ECEM de coelho, descrito por Wong et ai. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295 : 212 a 218 (2000)), pode ser usado neste estudo. Coelhos brancos da Nova Zelândia machos são anestesiados com cetamina (50 mg / kg + 50 mg / kg / h IM) e xilazina (10 mg / kg + 10 mg / kg / h IM). Estes anestésicos são suplementados conforme necessário. Uma sonda de fluxo eletromagnético é colocada sobre um segmento de uma artéria carótida isolado para monitorizar o fluxo sanguíneo. Agentes de teste ou veículo seão dados (iv, ip, sc, ou por via oral) antes ou após o início da trombose. O tratamento da fármaco antes do início da trombose é utilizado para modelar a capacidade de agentes de teste com a finalidade de prevenir e reduzir o risco de formação de trombo, enquanto que a dosagem após a iniciação é utilizada coma finalidade de modelar a capacidade para tratar a doença trombótica existente. A formação do trombo é induzida por meio da estimulação elétrica da artéria carótida durante 3 min a 4 m utilizando um elétrodo externo de aço inoxidável bipolar. O fluxo de sangue carótida é medido continuamente ao longo de um período de 90 min para monitorar o trombo induzido por meio da oclusão. O fluxo de sangue total carótida é calculado mais de 90 min por meio da regra trapezoidal. O fluxo carótida médio ao longo de 90 min é então determinado através da conversão de fluxo de sangue total de mais de 90 min carótida para por cento do total de fluxo de sangue de controle da carótida, o que resultaria se o fluxo de sangue de controle tinha sido mantida continuamente durante 90 min. O ED50 (dose que aumentou o fluxo de sangue média carótida mais de 90 min a 50 % do controle) dos compostos são estimados por um programa de regressão não linear usando a equação Emax sigmoide (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL). b. Modelo de Trombose In Vivo arterio-venosa Shunt de coelho (AV)
[000490] O modelo de derivação AV de coelho, descrito por Wong et al. (Wong, PC et ai., J. Pharmacol Exp.. Ther., 292 : 351-357 (2000)), pode ser usado neste estudo. Coelhos brancos da Nova Zelândia machos são anestesiados com cetamina (50 mg / kg + 50 mg / kg / h IM) e xilazina (10 mg / kg + 10 mg / kg / h IM). Estes anestésicos são suplementados conforme necessário. A artéria fatoral, a veia jugular e a veia fatoral são isoladas e cemeterizadaa. Uma solução salina-cheia do dispositivo de derivação AV está ligado entre o arterial fatoral e as cânulas venosas fatorais. O dispositivo de derivação AV consiste em um pedaço exterior da tubagem de tygon (comprimento = 8 cm, diâmetro interno = 7,9 mm) e uma peça interior da tubagem (comprimento = 2,5 cm, diâmetro interno = 4,8 mm). A derivação AV também contém um fio de seda de 8 cm de comprimento 2-0 (Eticon, Somerville, NJ). O sangue flui desde a artéria fatoral através do shunt AV na veia fatoral. A exposição do fluxo de sangue para um fio de seda induz a formação de um trombo significativo. Quarenta minutos depois, a derivação é desligada e o fio de seda coberta com trombo é pesado. Agentes de teste ou veículo serão dados (iv, ip, sc, ou por via oral), antes da abertura da derivação AV. A percentagem de inibição da formação do trombo é determinada para cada grupo de tratamento. Os valores de DI50 (dose que produz 50 % de inibição de formação de trombo) são estimados por meio de um programa de regressão não linear pelo menos quadrado usando o monte equação Emax sigmoide (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
[000491] O efeito anti-inflamatório destes compostos pode ser demonstrado em um ensaio de extravasamento corante azul de Evans usando camundongos deficientes do inibidor C1 da ésterase. Neste modelo, os camundongos são doseados com um composto da presente invenção, corante azul de Evans é injetado através da veia da cauda, e extravasamento do corante azul é determinado por meios espetrofotométricos de extratos de tecido.
[000492] A capacidade dos compostos da presente invenção para reduzir ou evitar a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, por exemplo, como observado durante os procedimentos de bomba de doenças cardiovasculares, podem ser ensaiadas em sistemas em vitro de perfusão, ou por sobre bomba de procedimentos cirúrgicos em mamíferos maiores, incluindo cães e babuínos. As saídas para avaliar o benefício dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, reduzir a perda de plaquetas, reduzir os complexos das células de plaquetas / branco de sangue, reduzir os níveis de elastase neutrofílica no plasma, reduzir a ativação de fatores do complemento, e ativação reduzida e/ou o consumo de contatar as proteínas de ativação (calicreína plasmática, o Fator XII, o Fator XI, quininogênio de elevado peso molecular, inibidores C1-ésterase).
[000493] Os compostos da presente invenção podem também ser úteis como inibidores de proteases de serina adicionais, nomeadamente de trombina humana, calicreína plasmática humana e plasmina humana. Devido à sua ação inibidora, estes compostos são indicados para utilização na prevenção ou tratamento de reações fisiológicas, incluindo coagulação do sangue, a fibrinólise, a regulação da pressão arterial e inflamação, e cicatrização de feridas catalisada pela classe de enzimas acima referida. Especificamente, os compostos têm utilidade como medicamentos para o tratamento de doenças resultantes da atividade da trombina elevada das proteases de serina acima mencionadas, tais como infarte do miocárdio, e como reagentes utilizados como anticoagulantes no tratamento de sangue para o plasma para diagnóstico e outros fins comerciais.
V. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, FORMULAÇÕES E COMBINAÇÕES
[000494] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui liberação sustentada ou formulações de liberação retardadas), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Eles podem também ser administrados em forma intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas utilizando formas de dosagem bem conhecidas para aqueles que são versados nas técnicas farmacêuticas. Eles podem ser administrados isoladamente, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base da via de administração escolhida e prática farmacêuticde uma almofadarão.
[000495] A "composição farmacêutica" designa uma composição compreendendo um composto da presente invenção em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se aos meios de comunicação geralmente aceitos na técnica para a entrega de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos, incluindo, por exemplo, adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes conservantes, agentes de enchimento, agentes de regulação de fluxo, agentes de desintegração, agentes umectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes de distribuição, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com um certo número de fatores bem dentro da competência de pessoas versadas na técnica. Estes incluem, sem limitação : o tipo e da natureza do agente ativo a ser formulado, o objeto ao qual a composição contendo seguidado o agente é para ser administrada, a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica a ser alvo. Os Transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os meios aquosos e não aquosos líquidos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semi-sólidas. Tais transportadores podem incluir um número de diferentes ingredientes e aditivos, para além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluído na formulação para uma variedade de razões, por exemplo, a estabilização do agente ativo, ligantes, etc., bem conhecidos por aqueles que são versados na técnica. As descrições de transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados, e dos fatores envolvidos na sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, tais como, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição (1990).
[000496] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção irá, evidentemente, variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração, da espécie, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do receptor, a natureza e extensão dos sintomas, o tipo de tratamento simultâneo, a frequência do tratamento; a via de administração, a função renal e hepática do paciente, e do efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou deter o progresso da doença tromboembólica.
[000497] A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada ingrediente ativo, quando utilizado para os efeitos indicados, irá variar entre cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg / kg de peso corporal, de preferência entre cerca de 0,01 a cerca de 100 mg / kg de peso corporal por dia, e mais preferencialmente entre cerca de 0,1 a cerca de 20 mg / kg / dia. Por via intravenosa, as doses mais preferidas irão variar entre cerca de 0,001 a cerca de 10 mg / kg / minuto durante uma taxa de infusão constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três, ou quatro vezes por dia.
[000498] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por administração parentérica (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, ou subcutânea. Quando administrado intravenosa ou intra-arterial, a dose pode ser administrada de forma contínua ou intermitente. Além disso, a formulação pode ser desenvolvida para entrega por via intramuscular e subcutânea que asseguram uma liberação gradual do ingrediente farmacêutico ativo.
[000499] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal, através da utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou por vias transdérmica, usando manchas da pele transdérmicos. Quando administrados sob a forma de um sistema de entrega transdérmica, a administração de dosagem irá, claro, ser contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[000500] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes adequados, excipientes farmacêuticos, ou veículos (coletivamente referidos na presente invenção como veículos farmacêuticos) convenientemente selecionados com respeito à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e consistente com práticas convencionais farmacêuticas.
[000501] Por exemplo, para administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente fármaco ativo pode ser combinado com um oral, não tóxico, transveículfarmaceuticamente aceitável o, inerte, tal como lactose, amido, glicose, sacarose, metilcelulose, extrato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para administração oral na forma líquida, os componentes de fármacos orais podem ser combinados com qualquer via oral, não tóxico, inerte veículo farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, os ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Os ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginemo de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e outros similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, extrato de sódio, extrato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonite, goma xantana, e similares.
[000502] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados sob a forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colésterol, estearilamina ou fosfemidilcolinas.
[000503] Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármacos segmentáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou de polietileno-polilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliepsilano de caprolemona, ácido poli-butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos e policianoacilatos, e copolímeros em bloco reticulados ou anfipático de hidrogéis.
[000504] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter desde cerca de 1 miligrama até cerca de 1000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 95 %, em peso, com base no peso total da composição.
[000505] As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, extrato de magnésio, ácido esteárico, e similares. Diluentes similares podem ser usados para fazer comprimidos prensados. Ambos os comprimidos e as cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação sustentada para proporcionar a liberação contínua da medicação durante um período de horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
[000506] As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação do paciente.
[000507] Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose) e soluções de açúcares relacionados e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno-glicóis são veículos apropriados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica contêm preferencialmente um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizantes apropriados e, se necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, isoladamente ou combinados, são agentes estabilizantes apropriados. Também são utilizados ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Além disso, as soluções parenterais podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcδnio, metil ou propil-parabeno, e clorobutanol.
[000508] Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referêncide uma almofadarão neste campo.
[000509] Quando os compostos da presente invenção são combinados com outros agentes anticoagulantes, por exemplo, uma dose diária pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 100 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 0,1 a cerca de 100 miligramas por quilagrama de peso corporal do paciente . Para uma forma de dosagem em comprimidos, os compostos da presente invenção geralmente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 100 miligramas por unidade de dosagem, ea segunda anti-coagulantes em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 miligramas por unidade de dosagem.
[000510] Quando os compostos da presente invenção são administrados em combinação com um agente antiplaquetas, por meio de orientação geral, tipicamente uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 25 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 50 para cerca de 150 miligramas do agente antiplaquetas, de preferência cerca de 0,1 a cerca de 1 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 1 a cerca de 3 miligramas de agentes antiplaquetários, por quilagrama de peso corporal do paciente.
[000511] Quando os compostos da presente invenção são administrados em combinação com agente trombolítico, tipicamente uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 1 miligrama do composto da presente invenção, por quilagrama de peso corporal do paciente e, no caso de o agentes trombolíticos, a dosagem habitual do agente quando administrado sozinho thromboliic pode ser reduzida em cerca de 50 a 80 %, quando administrado com um composto da presente invenção.
[000512] Particularmente, quando fornecidos como uma única unidade de dosagem, existe o potencial para uma interacção química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma unidade de dosagem única, eles são formulados de tal modo que embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre os ingredientes ativos são minimizados (isto é, reduzidos). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido entericamente. Por um revestimento entérico dos ingredientes ativos, é possível não apenas para minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também, é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrointestinal de tal modo que um destes componentes seja não liberado no estδmago, mas seja liberado no intestino. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que afeta uma liberação sustentada ao longo de todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente sustentado-liberados pode ser adicionalmente revestido entericamente de tal forma que a liberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda uma outra abordagem envolveria a formulação de um produto de combinação em que o componente de um é revestido com um polímero de liberação sustentada e/ou entérica, e o outro componente é também revestido com um polímero tal como um grau de viscosidade baixo de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais adequados, tal como conhecidos na técnica, a fim de separar ainda mais os componentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.
[000513] Estes, bem como outras formas de minimizar o contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, quer administrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formas separadas, mas ao mesmo tempo pelo mesmo modo, será prontamente evidente para aqueles que são versados na técnica, uma vez munido com a presente descrição.
[000514] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo ainda agente (s) terapêutico (s) adicional (is) selecionado (s) a partir de abridores de canais de potássio, bloqueadores de canais de potássio, bloqueadores do canal de cálcio, inibidores de sódio de troca de hidrogênio, agentes anti-arrítmicos, agentes antiemerosclerótico, anticoagulantes, antitrombóticos agentes, os agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinogênio, diuréticos, anti-hipertensivos, os inibidores da EMPase, antagonistas dos receptores mineralocorticoides, inibidores fospodiésterase, agentes antidiabéticos, anti-inflamatórios, antioxidantes, moduladores da angiogênese, agentes antiosteoporosis, terapias de reposição hormonal, moduladores de receptores hormonais, contraceptivos orais, agentes antiobesidade, antidepressivos, ansiolíticos, agentes de agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorais, antiulcerosos e agentes de doença do refluxoo gastroesofágico, agentes de hormδnios de crescimento e/ou secretagogos de hormδnio de crescimento, miméticos da tireoide, agentes anti-infecciosos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, antifúngicos, agentes de diminuição colésterol / lípido e terapias de perfil, e agentes que imitam o pré-condicionamento isquêmico e/ou do miocárdio, ou uma combinação dos mesmos.
[000515] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo ainda agente(s) terapêutico (s) adicional (is) selecionado (s) a partir de um agente anti-arrítmico, um agente anti-hipertensivo, um agente anti- coagulante, um agente anti-plaquetas, uma trombina agente de inibição, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador de canal de potássio, um agente de colésterol / redução de lípidos, ou uma combinação dos mesmos.
[000516] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo ainda agente (s) terapêutico (s) adicional (is) selecionado (s) a partir varfarina, heparina não fraccionada, heparina de baixo peso molecular, pentassacárido sintético, hirudina, argemroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenameme, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibemide, abciximab, melagemran, ximelagemran, disulfatohirudin, ativador do plasminogênio tecidual, modificado ativador do plasminogênio tecidual, anistreplase, uroquinase e estreptoquinase, ou uma combinação dos mesmos.
[000517] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica em que o agente terapêutico adicional é um agente anti-hipertensivo selecionado a partir de inibidores da ECA, EM-1 antagonistas do receptor, antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos, antagonistas de receptores ETA, ETA / EM-1 dupla antagonistas do receptor, os inibidores da renina (alliskerin) e inibidores de vasopepsidase, um agente selecionado de entre os inibidores da antiarrítmicos IKur, um anticoagulante selecionado a partir de inibidores de trombina, a antitrombina III-ativadores, heparina ativadores co-fator II, outros inibidores do Fator XIa, outros inibidores calicreína, antagonistas do ativador do plasminogênio inibidor (PAI-1), inibidor de trombina fibrinólise ativável (TAFI), inibidores de Fator Vila, inibidores do Fator IXa, e inibidores do Fator Xa, ou um agente antiplaquetário selecionado a partir de GPIIb / IIIa, GP Ib / IX bloqueadores, antagonistas protease do receptor ativado 1 (PAR-1), antagonistas de protease ativado receptor4 (PAR-4), antagonistas receptor de prostaglandina E2 EP3, antagonistas dos receptores de colagênio, inibidores fosfodiésterase-III, antagonistas do receptor de P2Y1, antagonistas P2Y12, antagonistas dos receptores do tromboxano, inibidores ciclooxigense-1, e aspirina, ou uma combinação dos mesmos.
[000518] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona composição farmacêutica, em que o (s) agente (s) terapêutico (s) adicional (is) é um agente anti-plaquetas ou uma combinação dos mesmos.
[000519] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é o agente clopidogrel antiplaquetas.
[000520] Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" pretende-se significar que o composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados concorrentemente ao mamífero a ser tratados. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos no tempo. Dessa maneira, cada componente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente estreito no tempo de modo a proporcionar o efeito terapêutico desejado.
[000521] Os compostos que podem ser administrados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, anticoagulantes, agentes antitrombina e antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos, agentes hipolipidérmicos, agentes anti-hipertensivos e agentes anti-isquêmicos.
[000522] Os outros agentes anticoagulantes (ou agentes inibidores da coagulação) que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem a varfarina, heparina (quer heparina não fraccionada ou qualquer comercialmente disponível heparina de baixo peso molecular, por exemplo Lovenox ®), pentassacárido sintético, inibidores de trombina de ação direta incluindo hirudina e argemroban, bem como outros inibidores de Fator Vila, inibidores do Fator IXa, inibidores do Fator Xa (por exemplo, ARIXTRA ®, Apixaban, rivaroxabano, LI-517717, DU-176b, DX-9065a, e os descritos na WO 98 / 57951, WO 03 / 026.652, WO 01 / 047.919, e WO 00 / 076.970), os inibidores de Fator Xla, e inibidores da ativado TAFI e PAI-1 conhecidos na técnica.
[000523] O termo agentes anti-plaquetários (ou agentes inibidores de plaquetas), tal como utilizado na presente invenção, denota agentes que inibem a função das plaquetas, por exemplo, por inibição da secreção de aderência de agregação, ou conteúdo do grânulo da plaquetas. Tais agentes incluem, mas não estão limitados a, vários anti-inflamatórios conhecidos não ésteroides (NSAIDs) tais como aspirina, acetaminofeno, codeína, diclofenac, droxicam, fentaynl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mefenameme, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanila, sulfinpirazona, sulindac, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. AINEs, aspirina (ácido acetilsalicílico ou ASA) e piroxicam são os preferidos. Outros agentes inibidores de plaquetas adequados incluem inibidores da glicoproteína IIb / IIIa (por exemplo, tirofiban, eXifibemide, abciximab, e Integrelin), o tromboxano-A2 de antagonistas de receptor (por exemplo, ifetroban), inibidores da tromboxano sintetase, a fosfodiésterase-III (PDE-III) inibidores (por exemplo, dipiridamol, cilastazol), e inibidores PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas do receptor de protease-ativada 1 (PAR-1) (por exemplo, E-5555, SCH-530.348, SCH-203.099, 529.153 e SCH- SCH-205.831), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos.
[000524] Outros exemplos de adequados agentes anti-plaquetários para utilização em combinação com os compostos da presente invenção, com ou sem a aspirina, são antagonistas de ADP (difosfato de adenosina), de preferência de receptores antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y1 e P2Y12, com P2Y12 sendo ainda mais preferido. Preferidos antagonistas P2Y12 dos receptores incluem ticlopidina, o clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, e cangrelor, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. Ticlopidina e clopidogrel são também preferidos compostos uma vez que eles são conhecidos por serem mais suaves do que a aspirina no trato gastrointestinal em uso. Clopidogrel é um agente ainda mais preferido.
[000525] Um exemplo preferido é uma combinação tripla de um composto da presente invenção, a aspirina, e um outro agente antiplaquetas. Preferivelmente, o agente antiplaquetas é clopidogrel ou prasugrel, mais preferencialmente de clopidogrel.
[000526] Os termo inibidores de trombina (ou agentes antitrombina), tal como utilizado na presente invenção, denota inibidores da trombina de protease de serina. Por inibição da trombina, os vários processos de trombina, tais como a trombina de ativação das plaquetas (isto é, por exemplo, a agregação de plaquetas, e/ou a secreção de conteúdo de grânulos de plaquetas, incluindo a serotonina) e/ou a formação de fisalmoura são rompidos. Um certo número de inibidores de trombina são conhecidos por aquele que é versado na técnica e estes inibidores são contemplados para ser usado em combinação com os compostos da presente invenção. Tais inibidores incluem, mas não estão limitados a, derivados de boroarginina e boropeXiídeos, as heparinas, a hirudina, argemroban, dabigemran e AZD-0837, e aqueles descritos nos WO 98 / 37075 e WO 02 / 044.145, e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos. Os derivados de boroarginina e boropeXides incluem N derivados acetila e peXídeo de ácido borδnico, tais como C-terminais derivados de um ácido aminoborδnico de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e análogos isotiourδnio correspondentes deste. O termo hirudina, como utilizado na presente invenção, inclui derivados adequados ou análogos da hirudina, referidos na presente invenção como hirulogs, tais como disulfatohirudin.
[000527] O termo trombolítico (ou fibrinolítico) agentes (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), tal como utilizado na presente invenção, denota agentes que lisam coágulos sanguíneos (trombos). Tais agentes incluem ativador do plasminogênio estasular (TPA, natural ou recombinante) e formas modificadas da mesma, anistreplase, uroquinase, estreXoquinase, teneteplase (TNK), lanoteplase (ANP), Fator Vila, inibidores de trombina, os inibidores de fatores IXa, Xa, Xla e, PAI-I inibidores (isto é, inativadores de ativador do plasminogênio estasular inibidores), inibidores da ativado TAFI, alfa-2-antiplasmina inibidores, e anisoilemed plasminogênio estreXoquinase complexo ativador, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. A anistreplase termo, como utilizado na presente invenção, refere-se a anisoilemed plasminogênio estreXoquinase complexo ativador, tal como descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Europeia N ° 028.489, cuja divulgação é na presente invenção incorporada por referência. A uroquinase termo, tal como utilizado na presente invenção, destina-se a designar tanto uroquinase de cadeia dupla e simples, o último também ser referida na presente invenção como pro-uroquinase.
[000528] Exemplos de agentes de diminuição colésterol / lípido adequados e terapias do perfil lipídico para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores da HMG- CoA redutase (por exemplo, pravastemina, lovastemina, simvastemina, fluvastemina, emorvastemina, rosuvastemina, e outras esteminas), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) do receptor de atividade moduladora (por exemplo, HOE-402, PCSK9 inibidores), sequestrantes de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina e colestipol), ácido nicotínico ou os derivados dos mesmos (por exemplo, NIASPAN ®), GPR109B (ácido nicotínico de receptores moduladores), derivados do ácido fenofíbrico (por exemplo, gemfibrozil, clofibtaxa, fenofibtaxa e benzafibreme) e outros proliferador de peroxissomo do receptor ativado (PPAR) alfa moduladores, moduladores PPARdelta (por exemplo, GW-501516), moduladores PPARgama (por exemplo, rosiglitazona), compostos que têm múltiplas funções, para modular as atividades de várias combinações de PPARalpha, PPARgama e PPARdelta, probucol ou os derivados dos mesmos (por exemplo, AGI-1067), os inibidores da absorção do colésterol e/ou inibidores de transveículo Niemann-Pick do tipo 1 (por exemplo, ezetimiba), de éster de colésterol de transferência de inibidores da proteína (por exemplo, CP-529.414), inibidores da sintase de esqualeno e/ou inibidores da esqualeno epoxidase ou as misturas dos mesmos, acila coenzima A : colesterol aciltransferase (ACEM) 1, inibidores ACEM2, inibidores ACEM 1 / 2 duais, ácido biliar de inibidores veículo (ou apicais de sódio co- dependentes de ácidos biliares dos inibidores veículo), triglicerídeos microssomais inibidores da proteína de transferência, moduladores alfa de X-receptor de fígado (LXR), moduladores LXRbeta, moduladores LXR alfa / beta duplos, moduladores FXR, ácidos graxos δmega 3 (por exemplo, 3-PUFA), estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos graxos de estanóis de plantas (por exemplo, éster de sitoestanol utilizado em Benecol margarina ®), inibidores da lipase, endoteliais e miméticos de HDL funcionais que ativam transporte inverso do colésterol (por exemplo, derivados de apoAI ou apoAI miméticos peptídicos).
[000529] Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos-padrão ou de referência, por exemplo, como um padrão de qualidade ou de controle, em testes ou ensaios que envolvem a inibição da trombina, o Fator VII, IXa, Xa, Xla, e/ou plasma calicreína. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para utilização na investigação farmacêutica envolvendo a trombina, o Fator VII, IXa, Xa, Xla, XI, e/ou calicreína plasmática. Por exemplo, um composto da presente invenção poderia ser utilizado como uma referência em um ensaio para comparar a sua atividade conhecida a um composto com uma atividade desconhecida. Isto assegura ao experimentor que o ensaio estava a ser realizado adequadamente e proporcionaria uma base para comparação, especialmente se o composto de teste tivesse sido um derivado do composto de referência. Quando o desenvolvimento de novos testes ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção poderiam ser utilizadod para testar a sua eficácia.
[000530] Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em ensaios de diagnóstico que envolvem a trombina, o Fator VII, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmática. Por exemplo, a presença de trombina, o Fator VII, IXa, Xa Xla, e/ou calicreína plasmática em uma aa maioria dera desconhecida pode ser determinada por adição do substrato cromoênico relevante, por exemplo S2366 para o Fator XIa, a uma série de soluções que contendo seguidaham teste aa maioria dera e, opcionalmente, um dos compostos da presente invenção. Se a produção de pNA é observada nas soluções contendo seguidado aa maioria dera de teste, mas não na presença de um composto da presente invenção, em seguida, um poderia concluir que o Fator Xla estava presente.
[000531] Os compostos extremamente potentes e seletivos da presente invenção, os que têm valores de Ki menor do que ou igual a 0,001 uM contra a protease alvo e maior do que ou igual a 0,1 uM contra as outras proteases, podem também ser utilizados em ensaios de diagnóstico que envolvem a quantificação de trombina, o Fator VII, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmática em aa maioria deras de soro. Por exemplo, a quantidade de Fator de Xla em aa maioria deras de soro poderia ser determinada por titulação cuidadosa da atividade de protease na presença do substrato cromogénico relevante, S2366, com um inibidor potente e seletivo do Fator Xla da presente invenção.
[000532] A presente invenção também engloba um artigo de fabricação. Tal como utilizado na presente invenção, o artigo de fabricação destina-se a incluir, mas não está limitado aos, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende : (a) um primeiro recipiente, (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, é constituído por : um primeiro agente terapêutico, compreendendo : um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, e (c) a inserção de um pacote indicando que a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um distúrbio tromboembólico e/ou inflamatório (tal como definido anteriormente). Em uma outra modalidade, o pacote de inserir a composição farmacêutica pode ser usado em combinação (tal como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para o tratamento de um distúrbio tromboembólico e/ou inflamatórias. O artigo de fabricação pode ainda compreender : (d) um segundo recipiente, os componentes em que (a) e (b) estão localizados no interior do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro dos primeiro e segundo recipientes significa que o recipiente respectivo mantém o artigo dentro dos seus limites.
[000533] O primeiro recipiente é um recipiente usado para armazenar uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para a fabricação, venda armazenagem, transporte individual e/ou a granel. O primeiro recipiente destina-se a cobrir uma garrafa, frasco, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro recipiente utilizado para a fabricação, preensão, loja, ou distribuição de um produto farmacêutico.
[000534] O segundo recipiente é um usado para segurar o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto. Exemplos do segundo recipiente incluem, mas não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou de plástico), grades, caixas de papelão, sacos (por exemplo, papel, ou sacos de plástico), bolsas, e sacos. O inserto de pacote pode ser fisicamente ligados ao exterior do primeiro recipiente, através de fita, cola, grampos, ou outro método de fixação, ou ele pode estar no interior do segundo recipiente sem quaisquer meios físicos de fixação ao primeiro recipiente. De uma maneira alternativa, o folheto está localizado no lado de fora do segundo recipiente. Quando colocada no exterior do segundo recipiente, é preferível que o folheto está fisicamente ligada através de cola, fita adesiva, de grampos, ou outro método de fixação. De uma maneira alternativa, pode ser adjacente a ou tocar na parte externa do segundo recipiente sem ser fisicamente ligado.
[000535] A inserção de pacote é um rótulo, uma etiqueta, marcador, etc, que contem as informações relativas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação descrita será normalmente determinada pela agência reguladora que regula a área em que o artigo de fabricação é para ser vendido (por exemplo, o United States Food and Drug Administration). De preferência, o folheto especificamente indica as indicações para as quais a composição farmacêutica tem sido aprovada. O inserto de pacote pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa pode ler a informação nela contida ou no mesmo. De preferência, o folheto é um material de impressão (por exemplo, papel, plástico, cartão, folha, papel com adesivo ou de plástico, etc), no qual a informação desejada tenha sido formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
[000536] Outras características da presente invenção se tornarão aparentes no decurso das descrições que se seguem de modalidades exemplares que são dadas para fins de ilustração da presente invenção e não se destinam a ser limitantes do mesmo. Os Exemplos que se seguem foram preparados, isolados e caracterizada utilizando os métodos descritos na presente invenção. Intermediário 1. (E)-2,5-Dioxopirrolidin-1-il 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1- il)fenil)acrilato
Figure img0132
[000537] A síntese foi descrita como Intermediário 1 no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO 2009 / 114677 publicado 09 / 17 / 2009. Intermediário 2. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico
Figure img0133
[000538] A síntese foi descrita como Intermediário 1B no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO 2009 / 114677 publicado 09 / 17 / 2009. Intermediário 3. 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido (E)-3-(3-Cloro-2- flúor-6-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico
Figure img0134
[000539] Intermediário 3A. Ácido (E)-3-(3-Cloro-2-flúor-6-(1H- tetrazol-1-il)fenil)acrílico : A síntese de Intermediário 3A foi descrita como Intermediário 7 no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO 2009 / 114677 publicado 09 / 17 / 2009.
[000540] Intermediário 3. A uma mistura levemente túrbida de Intermediário 3A (1.0 g, 3.72 mmol) em THF (18.70 mL) e DMF (1.870 mL) foi adicionado 1-hidroxipirrolidina-2,5-dio (0.471 g, 4.09 mmol) e DIC (0.638 mL, 4.09 mmol). A reação foi agitada em ta e um precipitado branco formado durante toda a noite. O sólido foi coletado por meio da filtração da solução e lavado com MeOH, água, MeOH, seco a ar, e seco a vácuo para dar Intermediário 3 (0.98 g, 72.0 % de rendimento), como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 366.2 (M+H)+. Intermediário 4. ácido (E)-3-(2-Acetil-5-clorofenil)acrílico
Figure img0135
[000541] Intermediário 4A. 3-(2-acetil-5-clorofenila)acrilato de (E)- terc-Butila: A uma solução degaseificada de 1-(2-bromo-4- clorofenil)etano (1.0 g, 4.28 mmol), tributilamina (2.041 mL, 8.57 mmol), e acrilato de terc-butila (1.255 mL, 8.57 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado potássio no carbono (0.456 g, 0.428 mmol) e acetato de potássio (II) (0.096 g, 0.428 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 100°C. Após 16 h, A reação foi resfriada a ta. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com DMF. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água (2x), salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase normal rendeu Intermediário 4A (0.760 g, 63 %), como um óleo marrom. MS (ESI) m / z: 225.0 (M-C4H8+H)+.
[000542] Intermediário 4. Uma solução de Intermediário 4A (0.048 g, 0.171 mmol) em 50 % TFA / DCM (2 mL) foi agitada em ta. Após 1h, A reação foi concentrada para dar Intermediário 4 (0.038 g, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo. O material foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 225.1 (M+H)+. Intermediário 5. 1-Amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-6-ácido carboxílico
Figure img0136
[000543] A síntese foi descrita como exemplo 147, Parte E no Pedido de Patente U.S. No. 2005 / 0282805 publicado 12 / 22 / 2005. Intermediário 6. 2-Bromo-1-(2-(but-3-enilóxi)fenil)etano
Figure img0137
[000544] Intermediário 6A. 1-(2-But-3-enilóxi-fenil)-etano: A uma suspensão branca de carbonato de potássio (15.2 g, 110 mmol) em acetato (29.4 mL) foi adicionado 5-bromobut-1-eno (3.73 mL, 36.7 mmol) e 1-(2-hidroxifenil)etano (4.42 mL, 36.7 mmol). A suspensão esbranquiçada resultante foi aquecida a refluxo e agitada durante toda a noite. A reação foi resfriada a ta, filtrada e O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.12 g (15 %) de Intermediário 6A, como um óleo lilás escuro. MS (ESI) m / z: 205.2 (M+H)+.
[000545] Intermediário 6. A suspensão de Intermediário 6A (1.1153 g, 5.86 mmol) e brometo de cobre (II) (2.62 g, 11.73 mmol) em EtOAc (10.47 mL) foi aquecida a refluxo. Após 1 h, a suspensão foi resfriada a ta, filtrada, e O filtrado foi concentrado para dar um resíduo marrom - esverdeado. O resíduo marrom - esverdeado foi tomado em EtOAc (100 mL) e lavado com água (2 x 100mL). A camada orgânica foi então lavada com slamoura, seca com Nas2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 0.773 g (44 %) de Intermediário 6, como um óleo amarelo. MS (ESI) m / z: 271.1 (M+H)+. Intermediário 7. 4-(2-bromoacetil)-3-(but-3-enilóxi)fenilcarbamato de metila
Figure img0138
[000546] Intermediário 7A. 1-(4-Amino-2-(but-3-enilóxi)fenil)etano: A suspensão de 1-(4-amino-2-hidroxifenil)etano (3 g, 19.85 mmol), 4- bromobut-1-eno (6.04 mL, 59.5 mmol) e K2CO3 (16.46 g, 119 mmol) em acetato (30 mL) foi aquecida em um tubo selado em 60 °C. Após 18 h, outra 2 eq. de 4-bromobut-1-eno foi adicionado e A reação foi aquecida em 60 °C por 18 h. Este processo foi repetido por mais um tempo, e A reação foi resfriada a ta, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal rendeu 1.055 g (14.24 %) de Intermediário 7A, como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 206.0 (M+H)+.
[000547] Intermediário 7B. 4-acetil-3-(but-3-enilóxi)fenilcarbamato de metila : A uma solução amarelo clara resfriada (0 °C) de Intermediário 7A (1.055 g) em DCM (9.42 mL) e piridina (0.252 mL, 3.11 mmol) foi adicionado gota a gota cloroformiato de metila (0.230 mL, 2.97 mmol). A suspensão amarela resultante foi agitada em 0 °C por 2 h. A reação foi dividida entre EtOAc / sem. bicabornato de sódio e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar sólido amarelo. O sólido foi purificado por meio da trituração a partir de DCM. O sólido foi coletado via filtração do funil de Buchner e lavado com DCM (3 x 2 mL), seco a ar, e seco a vácuo para dar 0.91 g de Intermediário 7B como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 264.0 (M+H)+.
[000548] Intermediário 7 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 6, por meio da substituição do Intermediário 6A com Intermediário 7B. O material foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 341.9 (M+H)+ e 343.9 (M+2+H)+. Intermediário 8. metil éster de ácido [3-Bromo-4-(2-bromo-acetil)-fenil]- carbâmico
Figure img0139
[000549] Intermediário 8A. 1 - (4-Amino-2-bromofenil) etanona : (Atenção, possível perigo de explosão!) Uma solução límpida, incolor, de 1 - (2-bromo-4-fluorofenil) etanona (22,8 g, 0,105 mol) em DMSO (105 ml) e hidróxido de amδnio (68,2 mL, 0,526 mol) foi dividido em dezenove frascos de 20 ml de micro-ondas. Os frascos foram selados, micro-ondas a 150 ° C durante 1,5 h, e depois resfriados até a temperatura ambiente. Todas as reações foram combinadas, particionadas entre DCM e água (400 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar 35g do Intermediário 8A como um óleo cor de laranja. O material foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m / z : 212,4 (M + H) + e 214,4 (M +2 + H) +.
[000550] Intermediário 8 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Intermediário 7, através da substituição 7A Intermediário com Intermediário 8A. MS (ESI) m / z : 352,1 (M + H) + e 354,1 (M +2 + H) +.
[000551] Uma preparação alternativa do Intermediário 8 é realçada a seguir :
[000552] Intermediário 8A Alternativo. 1 - (4-Amino-2-bromofenil) etanona : A uma solução do Intermediário 10C (19 g, 0,077 mol) em etanol (400 mL) foi adicionado em porções de cloreto de estanho (II) (74 g, 0,39 mol). Após a adição, a reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 10 % aq. de hidróxido de sódio (200 mL). A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas para dar um óleo. Éter de petróleo (25 mL) foi adicionado para dar uma suspensão. O éter de petróleo foi decantado e o sólido foi suspenso em 20 % de éter de etila / petróleo de etila. O sólido foi recolhido para dar 14 g do Intermediário 8A.
[000553] Intermediário 8B Alternativo. (4-Acetil-3-bromo-fenil)- carbâmico : A uma mistura da solução resfriada (10 ° C) do Intermediário 8A alternativa (14g, 0,065 mol) e base de Hunig (12,7 g, 0,098 mol) em dioxano seco (140 mL) foi adicionado gota a gota cloroformiato de metila (7,4 g, 0,078 m). Após 3 h, a reação foi temperada com água (100 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (2 x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por trituração a partir de isopropanol, desde 14 g do Intermediário 8B Alternativo. MS (ESI) m / z : 271,7 (M + H) +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2,50 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H).
[000554] Intermediário 8C Alternativo. A uma solução resfriada (10 ° C) da solução de Intermediário 8B Alternativo (90 g, 0,33 mol) em dioxano seco (900 mL) foi adicionada uma solução de bromo (52,9 g, 0,33 mol) em dioxano (430 mL) gota a gota durante 1 h. Após 2h, gelo água fria (500 mL) foi adicionado e a reação foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar 110 g de produto bruto. Uma suspensão do produto bruto em etanol (1 L) foi aquecida a 50 ° C. Depois de uma solução límpida formada, água (1,0 L) foi adicionada gota a gota e a mistura foi gradualmente resfriada até 35 ° C. O sólido precipitado foi recolhido por meio da filtração, lavado com etanol (200 mL), seco ao ar e, em seguida seco a 50 ° C sob vácuo durante 30 min para se obter 70 g de Intermediário 8C alternativo. Intermediário 9. 4-(2-bromoacetil)-3-nitrofenilcarbamato de Metila
Figure img0140
[000555] Intermediário 9A. 4-iodo-3-nitrofenilcarbamato de Metila : A uma solução resfriado (0 ° C), suspensão amarela de 4-iodo-3- nitroanilina (8,46 g, 32,0 mmol) em DCM (320 mL) e piridina (2,85 mL, 35,2 mmol) foi adicionado gota a gota cloroformiato de metila (2,61 mL, 33,6 mmol). A solução límpida resultante, amarela clara foi agitada a 0 ° C. Após 1,5 h, a reação foi diluída com DCM, lavada com sab NaHCO3, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM (~ 100 mL) e, em seguida, hexano (600 mL) foi adicionado para dar uma suspensão amarela. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com hexano e, em seguida, seco para dar Intermediário 9A (10,3 g, 100%), como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 321,3 (M-H) -.
[000556] Intermediário 9B. 4 - (1-etoxivinil)-3-nitrofenilcarbamato de Metila : Uma solução de Intermediário 9A de tributila (6 g, 18,63 mmol), (1-etoxivinil) estanano (7,55 mL, 22,36 mmol), e paládio de bis (trifenilfosfina) (II) cloreto de (0,654 g, 0,932 mmol) em tolueno (37,3 mL) foi aquecida a 110 ° C. Após 2h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada através de um micron 0,45 GMF, enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. A purificação por cromatografia em fase normal deu Intermediário 9B (3,59 g, 72,4% de rendimento), como um sólido castanho. MS (ESI) m / z : 267,4 (M + H) +.
[000557] Intermediário 9. A uma mistura ligeiramente turva laranja de Intermediário 9B (3,59 g, 13,48 mmol) em THF (20 mL) e água (7 mL) foi adicionado NBS (2,400 g, 13,48 mmol). A solução resultante, de cor amarela-clara foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e ten a reação foi repartida entre EtOAc / salmoura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar Intermediário 9 (4,28 g, rendimento de 100%), como uma espuma amarela. Este material foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m / z : 317,3 (M + H) +, 319,3 (M +2 + H) +.
[000558] De uma maneira alternativa, Intermediário 9B pode ser hidrolisado com uma solução aquosa de HCL a 1N para dar a cetona de metila que podem então ser bromadas com brometo de cobre (II) de acordo com o procedimento descrito no Intermediário 6. Intermediário 10. 2-Bromo-1-(2-bromo-4-nitrofenil)etano
Figure img0141
[000559] Intermediário solução de piridina quente (80 ° C) (500 mL) e água (1,0 L) foi adicionado 4-nitro-2-bromo tolueno (100 g, 0,46 mol). A suspensão resultante foi agitada até se tornar uma solução límpida. Em seguida, KMnO4 (600 g, 3,8 mols) foi adicionado em porções ao longo de 1,5 h. A reação foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a TA e em seguida 10 % aq. de hidróxido de sódio (200 mL) foi adicionado. Após 15 min, a reação foi filtrada para rempor o sólido. O sólido foi lavado com uma solução aquosa a 10 %. de hidróxido de sódio (5 x 100 mL). O filtrado foi extraído com MTBE (3 x 250 mL). A camada aquosa límpida foi resfriada para 10 ° C e depois foi acidificada com HCl concentrado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (4 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 72 g do Intermediário 10A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,28-8,48 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 14,1 (s amplo, 1H).
[000560] Intermediário 10B. 2 - (2-Bromo-4-nitro-benzoil)-malónico, dietil éster : A uma solução do Intermediário 10A (50 g, 0,2 mol) em tolueno (500 mL) foi adicionada trietilamina (24,6 g, 0,24 mol). A reação foi resfriada a 15 ° C e cloroformiato de etila (24 g, 0,22 mol) foi adicionado. Após 45 min, a solução de anidrido mista foi resfriada a 0 ° C.
[000561] Em um balão separado : A uma suspensão de Mg (5,4 g) em éter seco (300 mL) foi adicionado etanol (3,0 mL), tetracloreto de carbono (2,0 mL), e malonato de dietila (34 mL, 0,22 mol) . A mistura foi agitada a 40 ° C durante uma hora para assegurar que o magnésio fosse dissolvido completamente. Depois da reação ter se tornado uma solução límpida, foi adicionado à solução resfriada o anidrido misto. Após 2 h, a reação foi temperada com ácido sulfúrico a 2N (200 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentrada para dar 80 g de Intermediário 10B. Este foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000562] Intermediário 10C. 1 - (2-Bromo-4-nitro-fenil)-etanona : Uma mistura do Intermediário 10B (80 g, 0,2 mol) em ácido acético (400 mL) e ácido sulfúrico (400 mL) foi agitada a 105 ° C. Após 3h, a reação foi resfriada até a TA e depois extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa a 20 %. de hidróxido de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 43,0 g de 10C intermediários. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 2,66 (s, 3H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21-8,24 (dd, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
[000563] Intermediário 10. A uma solução resfriada (10 ° C) do Intermediário 10C (43 g, 0,17 mol) em dioxano seco (430 mL) foi adicionada uma solução gota a gota durante 1,5 ha de bromo (31 g) em dioxano (430 mL). A reação foi agitada durante 30 min e depois água gelada (150 mL) foi adicionada. A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de fase normal (éter de petróleo / acetato de etila) deu 30 g do Intermediário 10. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,46 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25-8,27 (dd, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Intermediário 11. 4-(2-bromoacetil)-3-(pent-4-enilóxi)fenilcarbamato de metila
Figure img0142
[000564] Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 7, por meio da substituição de 4-bromobut-1-eno com 5-bromopent-1-eno. MS (ESI) m / z: 355.9 (M+H)+, 357.9 (M+2+H)+. Intermediário 12. 2-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-nitro- fenilamina
Figure img0143
[000565] A um balão seco à chama, equipado com um condensador de refluxo, contendo seguidado 2-bromo-5-nitroanilina (10,0 g, 46,1 mmol), bis (glicolato de neopentila) diboro (13,01 g, 57,6 mmol), acetato de potássio (13,57 g, 138 mmol), e PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 aducto (0,941 g, 1,152 mmol) foi adicionado DMSO (132 mL). A suspensão vermelho-acastanhada escura resultante foi desgaseificada com argδnio durante 30 min. e, em seguida, a reação foi aquecida a 80 ° C. Após 4 h, a reação foi parada e resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi vertida lentamente em vigorosamente agitada com água gelada (300 mL) para dar uma suspensão castanha. Após agitação durante 10 min, a suspensão foi filtrada para recolher o sólido. O sólido foi lavado com água (3 x 125 mL), seco ao ar e, em seguida secas sob um vácuo para dar um sólido castanho. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 4,36 g do Intermediário 12 como um sólido cor de laranja. MS (ESI) m / z : 183,1 (M-C5H8 + H) +. Intermediário 13. metil éster de ácido 4-(5,5-Dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etóxi]- benzoico
Figure img0144
[000566] Intermediário 13A. Metil éster de ácido 4-Bromo-3-[2 - (1,3- dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-etóxi]- benzoico : A uma solução de 4- bromo-3-hidroxibenzoato de metila (2,0 g, 8,66 mmol) e 2 - (2- bromoetil) isoindolina-1,3-diona (2,419 g, 9,52 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (0,866 g, 21,64 mmol) em pequenas porções, a 0 ° C. A reação foi agitada sob argδnio a 0 ° C durante 2 h. A reação foi aquecida a 60 ° C e agitada durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1M, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em fase normal deu Intermediário 13A (0,36 g, rendimento de 10,3%) como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 404.0 / 406.0 (M + H) +.
[000567] Intermediário 13 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Intermediário 12, através da substituição de 2-bromo-5- nitroanilina com 13A Intermediário e executando a reação em acetonitrila a 90 ° C. MS (ESI) m / z : 352,1 (M + H) +. Intermediário 14. metil éster de ácido [3-[(Benziloxicarbonoil-metil- amino)-metil]-4-(2-bromo-acetil)-fenil]-carbâmico
Figure img0145
[000568] Intermediário 14A. 5-amino-2-bromobenzil(metil)carbamato de benzila : A uma mistura de 2-bromo-5-nitrobenzil(metil)carbamato de benzila (3.0 g, 7.91 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado cloreto de amδnio (2.116 g, 39.6 mmol) e zinco (2.59 g, 39.6 mmol) em 0 °C. A mistura da reação foi aquecida a ta e agitada com argδnio por 3 h. O sólido foi filtrado e o solvente foi extraído para dar Intermediário 14A (2.72 g, 98 % de rendimento) como um sólido castanho claro. MS (ESI) m / z: 350.8 (M+H)+.
[000569] Intermediário 14 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 9, por meio da substituição 4-iodo-3-nitroanilina com Intermediário 14A. MS (ESI) m / z: 449.0 (M+H)+. Intermediário 15. ácido (E)-3-(3-Cloro-2,6-diflúor-fenil)-acrílico
Figure img0146
[000570] Intermediário 15A. 3-Cloro-2,6-difluorobenzaldeído : A uma solução de (3-cloro-2,6-difluorofenil)-metanol (1,07 g, 5,99 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (3,05 g, 7,19 mmol). Após 2h, a reação foi concentrada. A purificação por cromatografia em fase normal deu intermediário 15A (0,94 g, rendimento 89%), como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 177,1 (M + H) +.
[000571] Intermediário 15B. 3 - (3-cloro-2,6-difluorofenil) acrilato de (E)-terc-butila : A uma solução de Intermediário 15A (0,94 g, 5,32 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados acetato de terc-butil-2 - (dimetoxifosforila) (1,194 g, 5,32 mmol) e KOtBu (0,896 g, 7,99 mmol). Após 2h, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, deu Intermediário 15B (0,866 g, rendimento 59,2 %), como um óleo límpido incolor. MS (ESI) m / z : 219,2 (M-tBu + H) +.
[000572] Intermediário 15. A uma solução do Intermediário 15B (0,866 g, 3,15 mmol) em DCM (7,0 ml) foi adicionado TFA (3,0 mL, 38,9 mmol). Após 1,5 h, a reação foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo para dar Intermediário 15 (0,689 g, rendimento de 100%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z : 219,1 (M + H) +. Intermediário 17. 2-Bromo-1-(2-bromo-4-flúor-fenil)-etano
Figure img0147
[000573] A síntese foi descrita como Método A-1, Página 92 no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO 2005 / 014566 publicado 02 / 17 / 2005. Intermediário 18. ácido (E)-3-(6-Acetil-3-cloro-2-flúor-fenil)-acrílico
Figure img0148
[000574] Intermediário 18A. ácido 2-Bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico : A uma solução resfriada (-78 ° C) de DIEA (4,9 mL, 48 mmol) em THF foi adicionado gota a gota n-BuLi (132 mL, 2,3 eq, solução a 2,5 M). A mistura foi agitada a -30 ° C durante 30 min. Novamente, a mistura da reação foi resfriada até -78 ° C, e uma solução de ácido 4-cloro-3- fluorobenzoico (25 g, 143 mmol) em THF foi adicionada durante 1 h. A reação foi agitada a -78 ° C durante a noite. No dia seguinte, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (87 g, 267 mmol) em THF foi adicionado e a reação foi agitada a -78 ° C durante mais 2 horas e depois TA durante 4 h. A mistura de reação foi temperada com água, as camadas foram separadas, e a camada aquosa lavada com Et2O. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1,5 N e depois extraída em EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar Intermediário 18A (30 g, 83,3%). MS (ESI) m / z : 252,6 (M-H) +.
[000575] Intermediário 18B. malonato de 2 - ((2-bromo-4-cloro-3- fluorofenil) metileno (hidróxi)) dietila: A uma suspensão do Intermediário 18A (14,6 g, 57 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado cloreto de tionila (6,6 mL, 88 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi seco em vácuo para dar o cloreto de ácido como um sólido castanho claro.
[000576] A uma solução resfriada (0 ° C) a suspensão de hidreto de sódio (3,66 g (60 %), 91,5 mmol) em THF foi adicionada uma solução de malonato de dietila (0,612 g, 3,82 mmol) em THF (5 mL). Após 10 min, uma solução do cloreto de ácido (16,4 g, 60 mmol) em THF (160 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição, a reação foi aquecida até aa TA. Após 30 min, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com HCl a 1,2 M (0 ° C) (150 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar Intermediário 18B (20 g, 87%) como um sólido. MS (ESI) m / z : 395 / 397 (M + H) +.
[000577] Intermediário 18C. 1 - (2-Bromo-4-cloro-3-fluorofenil) etanona : Uma solução do Intermediário 18B (18,6 g, 47 mmol) em ácido acético (200 mL), H2O (150 mL) e H2SO4 (2,0 ml) foi agitada a 110 ° C durante 4 h. A maior parte do solvente foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc (400 mL), lavado com água (5 x 20 mL), NaHCO3 saturado, NaOH a 1N, e salmoura. O solvente foi removido para dar Intermediário 18C (10 g, 84%) como um sólido de baixa fusão. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,42 (q, J = 6,8, 6,4 Hz, 1 H), 7,24 (q, J = 6,4, 5,2 Hz, 1 H), 2,5 (s, 3H).
[000578] Intermediário 18D. 3 - (6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil) acrilato de (E)-terc-butila : Para a mistura do Intermediário 18C (50 g, 198 mmol), acrilato de terc-butila (50,9 g, 397 mmol) e TEA (55 mL, 397 mmol) em DMF (500 mL) foi adicionado Pd (OAc) 2 (8,9 g, 39,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 ° C durante a noite. A reação foi resfriada até a TA, filtrada, e o filtrado foi concentrado. A purificação por cromatografia em fase normal deu Intermediário 18D (30 g, 50,8%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m / z : 242,7 (M + H) +.
[000579] Intermediário 18. Uma solução do Intermediário 18D (25 g, 84 mmol) em DCM (330 mL) e TFA (330 mL) foi agitada à TA. Após 1,5 h, o solvente foi concentrado para dar Intermediário 18 (19,5 g, 97,0) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,69 (bs, 1 H), 7,80-7,76 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1 H), 2,6 (s, 3H). MS (ESI) m / z : 241 (M-H) +. Intermediário 19. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-(difluormetil)fenil)acrílico
Figure img0149
[000580] Intermediário 19A. 2-Bromo-4-cloro-1-benzeno (difluorometil) : A uma solução de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (1 g, 4,56 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado DAST (0,903 mL, 6,83 mmol) a 0 ° C. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com SAT NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar Intermediário 19A (0,88 g. 80% de rendimento) como um óleo claro. MS (ESI) m / z : 261,2 (M + Na) +.
[000581] Intermediário 19B. 3- (5-cloro-2-(difluorometil)-fenil) acrilato de (E)-terc-butila : A uma solução do Intermediário 19A (0,88 g, 3,64 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado acrilato de terc-butila (1,401 g, 10,93 mmol), TEA (1,270 mL, 9,11 mmol) e acetato de paládio (0,082 g, 0,364 mmol). A reação foi aquecida a 90 ° C. Após 5 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então filtrada para rempor o sólido. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com HCl a 1M, NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em fase normal deu Intermediário 19B (232 mg, 22% de rendimento) como um óleo acastanhado. MS (ESI) m / z : 233,1 (M-tBu) +.
[000582] Intermediário 19. Uma solução do Intermediário 19B (232 mg, 0,804 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26,0 mmol). A reação foi agitada sob argδnio à temperatura ambiente. Após 1 h, o solvente foi removido e o resíduo foi seco para dar Intermediário 19 (191mg, 100 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (dt, J = 15,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,01 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) □ δ -111,67 (s, 2F). MS (ESI) m / z : 233,1 (M + H) +. Intermediário 20. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenil)acrílico
Figure img0150
[000583] Intermediário 20A. 5-Cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) benzaldeído : Uma mistura de 5-cloro-2-fluorobenzaldeído (0,634 g, 4 mmol), 1H-1,2,4-triazol (0,290 g, 4,20 mmol), e carbonato de césio (1,564 g, 4,80 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada a 50 ° C. Após 20 h, a reação foi resfriada até aa TA, a partição entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em DCM (5 mL) e depois foi filtrada. O sólido foi lavado com hexano, seco ao ar, e seco sob vácuo para dar 0,22 g (26,5%) do Intermediário 20A, como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 208,1 (M + H) +. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H).
[000584] Intermediário 20B. 3 - (5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) fenil) acrilato(E)-de terc-butila : A uma suspensão de NaH (60%, 0,100 g, 2,495 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado gota a gota terc-butil-2 - (dimethoxyphosphoril) acetato (0,530 mL, 2,67 mmol). A mistura de reação turva foi agitada à TA durante 45 min e depois resfriada a 0 ° C. Em seguida uma solução do Intermediário 20A (0,37 g, 1,78 mmol) em THF (14 mL) foi adicionado. A mistura de reação tornou-se laranja. Após 30 min, a reação foi temperada com NH4Cl saturado e, em seguida, a reação foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secas com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, proporcionou 0,178 g (26%) do Intermediário 20B, como uma goma amarela. MS (ESI) m / z : 306,3 (M + H) +. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,49 (s, 9 H), 6,38 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,34-7,42 (m, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
[000585] Intermediário 20. A uma solução do Intermediário 20B (0,178 g, 0,582 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 mL, 12,98 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi concentrada até a secura. MeOH (3 mL) foi adicionado para dar uma suspensão branca. O sólido foi recolhido por meio da filtração, lavagem com uma pequena quantidade de metanol. O sólido foi seco ao ar e seco sob vácuo para dar 0,076 g (52%) do Intermediário 20 como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 250,1 (M + H) +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,65 (d, 15,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, 15,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 12,64 (s, 1 H). Intermediário 21. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-(4H-1,2,4-triazol-4- il)fenil)acrílico
Figure img0151
Intermediário 22.ácido 4-(N-(terc- Butoxicarbonoil)carbamimidoil)benzoico, sal NaOH 2
Figure img0152
[000586] Intermediário 22A. 4 - (N-hidroxicarbamimidoil) benzoato de metila : A uma solução de 4-cianobenzoato de metila (1,003 g, 6,22 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (2,162 g, 31,1 mmol) e TEA (4,34 mL, 31,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, depois a reação foi concentrada para dar um sólido branco. Água e de DCM foram adicionados para dar uma suspensão. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água e depois seco ao ar para dar 1,14 g (94%) de Intermediário 22A, como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 195,0 (M + H) +. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3,91 (s, 3 H), 7,74-7,77 (m, 2 H), 8,01-8,04 (m, 2 H). O material foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[000587] Intermediário 22B. 4-carbamimidoilbenzoato de metila, 1 sal de ácido acético : A uma solução de Intermediário 22A (1,14 g, 5,87 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado anidrido acético (2 mL, 21,20 mmol). A reação voltou-se para um gel branco. Após 10 min, MeOH (50 mL) foi adicionado seguido por paládio em carbono (10% p / p, 0,625 g, 0,587 mmol). Gás de hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante alguns minutos, em seguida, a reação foi agitada sob um balão de H2. Após 24 h, a reação foi filtrada através de uma lavagem de GMF a 0.45μm com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar 1,32 g (94%) de 22B intermediário como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 179,0 (M + H) +. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,90 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
[000588] Intermediário 22C. 4-(N-(terc-butoxicarbonil) carbamimidoil) benzoato de metila : A uma suspensão branca do Intermediário 22B (1,82 g, 7,64 mmol) em DCM (102 mL) foi adicionado di-terc-butila (2,452 g, 11,24 mmol) e TEA (4,27 mL, 30,6 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente. Durante toda a noite, a reação tornou-se uma solução límpida. Após 72 h, adicional de di-terc- butila (0,4 eq, 0,879 g) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após mais 24 h, a reação foi concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, proporcionou 0,84 g (30%) de 22C intermediário como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 277,3 (M-H) -. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,52 (s, 9 H), 3,93 (s, 3 H), 7,86-7,91 (m, 2 H), 8,07-8,10 (m, 2 H).
[000589] Intermediário 22. A uma solução do Intermediário 22C (0,84 g, 3,02 mmol) em MeOH (15,09 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (6,04 mL, 6,04 mmol) para dar uma mistura turva branca. MeOH adicional (15,09 mL) foi adicionado e a solução límpida resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, a reação foi concentrada para dar 0,895 g (86%) do Intermediário 22, como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 265,3 (M + H) +. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 23. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-1,2,3-triazol-1-il-fenil)-acrílico
Figure img0153
[000590] Intermediário 23A. 5-Cloro-2-1,2,3-triazol-1-il-benzaldeído e Intermediário 23B. 5-Cloro-2-1,2,3-triazol-2-il-benzaldeído : A uma solução de 5-cloro-2-fluorobenzaldeído (1 g, 6,31 mmol) em DMF (12,6 mL) foi adicionado 1H-1, 2,3-triazol (0,365 ml, 6,31 mmol) e Cs2CO3 (4,11 g, 12,61 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada água à reação, e a suspensão resultante foi acidificada com HCl a 1N a pH <3 e, ten a reação foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A trituração com DCM / hexano deu 0,35 g de uma mistura de 23A e 23B Intermediário intermediário como um sólido amarelo. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000591] Intermediário 23C. Terc-butil éster de ácido (E) -3 - (5-cloro- 2-1,2,3-triazol-1-il-fenil)-ácido acrílico e Intermediário 23D. Terc-butil éster de ácido (E) -3 - (5-cloro-2-1,2,3-triazol-2-il-fenil)- acrílico : Os compostos do título foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário 20B, por substituindo Intermediário 20A com uma mistura de Intermediário 23A e intermediário 23B. O regioisômero de triazol foi separado por meio da cromatografia de fase normal, que deu 0,147 g (28,5%) de intermediário 23C. MS (ESI) m / z : 306,1 (M + H) +. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ppm δ 1,48 (s, 9 H), 6,36 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48-7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,1 Hz, 1 H).
[000592] Intermediário 23. O composto em destaque foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Intermediário 20, através da substituição de intermediário 20B com intermediário 23C. MS (ESI) m / z : 250,0 (M + H) +. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 0,83 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 0,83 Hz, 1 H). Intermediário 24. ácido (E)-3-(5-Cloro-2-difluormetóxi-fenil)-acrílico
Figure img0154
[000593] Intermediário 24A. terc-butil éster de ácido (E)-3-(5-Cloro-2- difluormetóxi-fenil)-acrílico : A uma (0 °C) solução resfriada de terc- butóxido de potássio (0.407 g, 3.63 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 2-(dimetoxifosforil)acetato de terc-butila (0.528 mL, 2.66 mmol) e 5-cloro-2-(difluormetóxi)benzaldeído (0.50g, 2.420 mmol). A reação foi permitida aquecer até a TA. Após 4h, A reação foi interrompida com a adição de cloreto de amδnio. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com cloreto de amδnio, seca com NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 550 mg (74 %) de Intermediário 24A como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (1 H, d, J=16.31 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.51 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.66, 2.64 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 6.52 (1 H, t, J=72.78 Hz) 6.40 (1 H, d, J=16.31 Hz), 1.53 (9 H, s). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ ppm -81.11. MS (ESI) m / z: 327.0 (M+Na)+.
[000594] Intermediário 24. A uma solução de Intermediário 24A (458 mg, 1.503 mmol) em DCM (4.0 mL) foi adicionado TFA (2.0 mL, 26.0 mmol). A reação foi agitada com argδnio em TA por 1h. O solvente foi extraído para dar Intermediário 24 como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 249.0 (M+H)+. Intermediário 25. ácido 3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propiδnico
Figure img0155
[000595] A síntese foi descrita como exemplo 63A no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO 2007 / 070826 publicado 06 / 21 / 2007. Intermediário 26: ácido 3-(3-Clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- carboxílico
Figure img0156
[000596] Intermediário 26 foi obtido através do procedimento descrito na U.S. Patente No. 4,889,551 A1 (1989). Intermediário 27: ácido 3-(3-Clorofenila)isoxazol-5- carboxílico
Figure img0157
[000597] Intermediário 27 foi obtido através do procedimento descrito por meio de Gruenanger, F., Gazz. Chim. Ital., 89: 598-609 (1959). Intermediário 28: ácido 1-(3-Clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxílico
Figure img0158
[000598] Intermediário 28 foi obtido através do procedimento descrito por meio de Sader Al, B.H. et al., Tetrahedron Letters, 4661 a 4664 (1985). Intermediário 29. ácido 4-(terc-Butoxicarbonoilamino-metil)-2,6-diflúor- benzoico
Figure img0159
[000599] Intermediário 29A. Ácido 4-ciano-2,6-diflúoro-benzoico : A uma solução resfriada (-78 ° C) límpida, incolor de 3,5- difluorobenzonitrila (1 g, 7,19 mmol) em THF (28,8 mL) foi adicionado gota a gota 1,6 M n-butil-lítio em hexano (4,49 ml, 7,19 mmol) para dar uma solução vermelho-laranja. Após 45 min, o dióxido de carbono (sublimação do gelo seco passando através de uma torre de Drierite) foi borbulhado através da reação para eventualmente dar uma suspensão espessa esbranquiçada. Após 25 min, a reação foi extinta com HCI a 1M (aq) e a reação foi deixada aquecer até a TA. A reação foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um resíduo branco. O resíduo bruto foi partilhado entre EtOAc e NaOH a 1M (aq) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com NaOH a 1 N (aq) (2x). As camadas aquosas foram combinadas e em seguida lavadas com EtOAc (2x). A camada aquosa foi então acidificada até pH ~ 2 para dar uma suspensão branca turva. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um 922.5mg (65,3%) de Intermediário 29A como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 184,0 (M + H) +.
[000600] Intermediário 29B. 4-aminometil-2,6-diflúor-benzoico : Uma suspensão do Intermediário 29A preto (922.5mg, 5,04 mmol) e Pd / C (268 mg, 0,126 mmol) em EtOH (50,4 mL) foi desgaseificada com hidrogênio (balão) durante vários minutos. A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 24 h. A reação foi filtrada através de Celite ® eluindo com HCl a 1M (aq) e MeOH. O filtrado foi concentrado a um sólido amarelo pálido. O sólido foi dissolvido em (1 : 1) de HCL A 1N e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi neutralizada até pH 7 e extraída com 15 % de isopropanol / clorofórmio. A camada aquosa continha ainda algum produto, de modo ambas as camadas orgânica e aquosa foram concentradas e combinadas para dar intermediário 29B como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z : 188,0 (M + H) +. O produto foi utilizado tal e qual sem purificação adicional.
[000601] Intermediário 29. A uma suspensão do Intermediário 29B (943mg, 4,22 mmol) em DCM (14,1 mL) foi adicionada trietilamina (2,351 mL, 16,87 mmol) seguido por Boc2O (1,077 mL, 4,64 mmol). DMF (5 mL) foi adicionada para facilitar a mistura. Após agitação durante 1,5 h, a suspensão ligeiramente púrpura foi diluída com água e com DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi neutralizada até pH ~ 7 usando HCL a 1N (aq) e, em seguida, extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um óleo viscoso cor de rosa. A purificação por cromatografia em fase normal (0-10% DCM : MeOH) deu 803,2 mg (55,0%) do Intermediário 29, como um óleo claro. MS (ESI) m / z : 232,2 (M - C4H8 + H) +. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ : 1,46 (s, 9 H), 4,24 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 9,3 Hz, 2 H). Intermediário 30. Ácido 4,6-Diflúor-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxílico
Figure img0160
[000602] Intermediário 30A. 3,5-diflúor-N-metil-2-nitroanilina : A uma solução de 1,3,5-triflúor-2-nitrobenzeno (1,0 g, 5,65 mmol) e metanamina (8,47 mL, 16,94 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada durante 4 h a 80 ° C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, o óleo de rendimento, que foi submetido à reação seguinte sem purificação mais adiante. MS (ESI) m / z : 189,2 (M + H) +.
[000603] Intermediário 30B. 4,6-diflúor-1-metil-1H-benzo [d] imidazol : solução do Intermediário 30A (1,063 g, 5,65 mmol) em ácido fórmico (5 mL) foi aquecida a 80 ° C durante 12h. A mistura Rxn após concentração foi diluída em EtOAc (100 mL) e lavada com NaOH a 1N aq. A solução orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo, obtendo-se misturas de hidrocarbonetos. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal para produzir Intermediário 30B (0,39 g, 41,1%).
[000604] Intermediário 30. (Referência : WO 2009 / 083526) A uma solução do Intermediário 30B (227 mg, 1,35 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado BuLi (0,74 mL, 1,485 mmol) gota a gota e a solução resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura de -78 ° C. À solução foi adicionada gota a gota (0,175 ml, 1,350 mmol) e a solução de bromotrimetilsilano foi agitada durante 15 min. À solução foi adicionado sec-butil-lítio (1,298 mL, 1,688 mmol) gota a gota e a solução foi agitada durante 0,5 h. A solução foi então vertida em solução de THF de gelo seco (2 unidades). A solução foi agitada durante 1 h à temperatura de -78 ° C. A reação foi então extinta por adição de HCL a 1N e a reação foi aquecida até a TA. A reação foi concentrada e, em seguida, ela foi purificado por cromatografia de fase reversa que deu Intermediário 30 (121 mg, 41,0%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H). MS (ESI) m / z : 213,0 (M + H) +. Intermediário 31. ácido 4,6-Diflúor-1-metil-1H-indazol-5- carboxílico
Figure img0161
[000605] Intermediário 31A. (E)-1-Metil-2-hidrazina (2,4,6- trifluorobenzilideno) : Uma solução de hidrazina monometílica (2,158 g, 46,8 mmol) e 2,4,6 trifluorobenzaldeído-(2,5 g, 15,6 mmol) em THF (20 mL) foi agitada à TA durante 5h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, obtendo-se o resíduo oleoso, que foi submetido à reação seguinte sem uma purificação adicional. MS (ESI) m / z : 189,4 (M + H) +.
[000606] Intermediário 31B. 4,6-diflúor-1-metil-1H-indazol : Uma solução do Intermediário 31A (8,84 g, 47 mmol) em DMF (5 mL) e piridina (5,00 mL) foi agitada a 90 ° C durante 12h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, obtendo-se uma mistura oleosa, que foi purificada em cromatografia de fase normal para fornecer Intermediário 31B (2,3 g, 29,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,55 (td, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m / z : 169,0 (M + H) +.
[000607] Intermediário 31. A uma solução do Intermediário 31B (250 mg, 1,48 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LDA (0,89 uL, 1,78 mmol) em várias porções, e a solução escura resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura de -78 ° C. À solução foi adicionada alguns pedaços de gelo seco. A solução resultante foi agitada a -78 ° C durante 0,5 h e, a 25 ° C durante 0,5 h. Foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com HCL A 1N. A solução orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo, o óleo de rendimento, que foi então purificado em cromatografia de fase reversa para se obter Intermediário 31 (0,26 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,15 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H). MS (ESI) m / z : 212,9 (M + H) +. Intermediário 32: ácido 4,6-diflúor-1-metil-1H-indol-5- carboxílico
Figure img0162
[000608] Intermediário 32A. 4,6-diflúor-1-metil-1H-indol : A síntese é descrita em WO 2009 / 050235.
[000609] Intermediário 32. Em uma chama à seco FSR a 25 ml, di- isopropilamina (0,352 ml, 2,51 mmol) em 10 ml de THF seco foi resfriado até 0 ° C sob Ar, butil-lítio (1,6 M em hexano) (1,571 ml, 2,51 mmol) foi adicionado, agitado a 0 ° C durante 30 minutos, antes de resfriar para -78 ° C. Intermediário 32A (382 mg, 2,285 mmol) em 2 ml de THF seco foi adicionado gota a gota, agitado à temperatura de -78 ° C durante 1 h, antes de gelo seco ter sido adicionado à reação. A reação foi agitada a -78 ° C aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A EtOAc, lavada com H2O, lavada de novo com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HCL a 1N, precipitado branco formado imediatamente. Foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas de EtOAc foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, o sólido filtrado, concentrada para dar Intermediário 32 como um sólido amarelo pálido (177 mg, 38%). MS (ESI) m / z : 212,1 (M + H) +. Intermediário 33: ácido 4-Amino-2,6-diflúor-benzoico
Figure img0163
[000610] Intermediário 33A. metil éster de ácido 4-Bromo-2,6- difluorobenzoico : A uma solução de 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (1,00 g, 4,22 mmol) em 30 mL de metanol foi adicionado TMS-Cl (1,1 ml, 8,61 mmol), e a mistura foi aquecida a 60 ° C sob N2 durante a noite. Um adicional de 1 mL de TMS-Cl foi adicionado e o aquecimento continuou a 60 ° C durante 4 h adicionais. A mistura de reação foi resfriada até aa TA e diluída com aq. NaOH, em seguida, extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa diluída. NaOH para rempor material de partida que não reagiu, em seguida, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para se obter 33A intermediários como um sólido cor de rosa pálido (0,86 g, 81%) MS (ESI) m / z : 251,05 (M + H) +.
[000611] Intermediário 33B. metil éster de ácido 4 - (Benzidrilideno- amino) -2,6-diflúor-benzoico : Intermediário 33A (0,600 g, 2,390 mmol) e carbonato de césio (1,324 g, 4,06 mmol) foram pesados para 50 mL de 3-tubuladuras e lavados com N2. Acetato de paládio (II) (10,73 mg, 0,048 mmol) e rac-2, 2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftila (0,045 g, 0,072 mmol) foram adicionados, seguido por 7,5 mL de tolueno. Benzofenona-imina (0,521 ml, 3,11 mmol) foi então adicionada à mistura acima, e a reação foi aquecida com agitação a 100 ° C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com ~ 50 mL Et2O, e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia instantânea para fornecer intermediário 33B como um óleo amarelo que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. MS (ESI) m / z : 352,2 (M + H) +.
[000612] Intermediário 33. Intermediário 33B (0,840 g, 2,39 mmol) foi dissolvido em MeOH (16 mL), e acetato de cloridrato de hidroxilamina (0,332 g, 4,78 mmol) e sódio (0,490 g, 5,98 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 h ~ e, em seguida, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida, secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi dissolvido em EtOH (~ 12 mL) e NaOH a 1M (6 mL, 6,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com HCl a 1M e em seguida evaporada para rempor o etanol. O resíduo foi redissolvido em MeOH, filtrado e evaporado (2X) para rempor a maior parte dos sais inorgânicos. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para proporcionar Intermediário 33 (0,36 g, 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,99 (s, 2 H) 6,10 (d, J = 10,99 Hz, 2 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -111,82 (s, 2 F). Intermediário 34. ácido 4,6-diflúor-1-(2-flúor-etil)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Figure img0164
[000613] Intermediário 34 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 30, por meio da substituição de metilamina com 2-fluoretanamina, HCl. MS (ESI) m / z: 245.1 (M+H)+. Intermediário 35.ácido 7-Cloro-4,6-diflúor-1-metil-1 H- benzo[d]imidazol-5- carboxílico
Figure img0165
[000614] Intermediário 35A. 2-Cloro-3,5-diflúor-N-metil-6-nitroanilina: Solução de Intermediário 30A (1.1 g, 5.85 mmol) e NCS (0.781 g, 5.85 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi agitada por 12h em 70 °C. A mistura da reação foi concentrada a vácuo, rendendo sólido amarelo, o qual foi redissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aq. e salmoura. A concentração de solução orgânica forneceu um resíduo oleoso, o qual foi purificado na cromatografia de fase normal para fornecer Intermediário 35A (0.78g, 60 %). MS (ESI) m / z: 222.9 / 224.8 (M+H)+.
[000615] Intermediário 35. Intermediário 35 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 30, por meio da substituição de Intermediário 30A com Intermediário 35A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H). MS (ESI) m / z: 246.9 / 248.8 (M+H)+. Intermediário 36. ácido 4,6-diflúor-1-fluormetil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Figure img0166
[000616] Intermediário 36A. 4,6-diflúor-1-(f luorometil)-1H-benzo [d] imidazol : (Referência : . Tetrahedron, 63 : 10569 a 10575 (2007)) A uma solução de 4,6-diflúor-1H-benzo [d ] imidazol (100 mg, 0,649 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (57,1 mg, 1,43 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. A solução foi resfriada até -78 ° C e fez-se borbulhar em FCH2Cl durante 10 min. A mistura de reação foi então selada no frasco de micro-ondas e agitada a 80 ° C durante 2h. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com HCL A 1N (20 mL), depois NH4Cl aq. A solução orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em fase reversa para fornecer Intermediário 36A (52 mg, 43%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,02 (d, 2 H), 7,29-7,40 (m, 1 H), 7,00-7,13 (m, 1 H), 6,82-6,98 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,18 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 1,59 (s, 2 H). MS (ESI) m / z : 187,0 (M + H) +.
[000617] Intermediário 36. Intermediário 36 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Intermediário 30, através da substituição de Intermediário 30B com intermediário 36A. MS (ESI) m / z : 231,1 (M + H) +.
[000618] Intermediário 37. {(S)-1-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-amida de ácido 2-Metil- propano-2-sulfínico
Figure img0167
[000619] Intermediário 37A. 2,4,5-tribromo-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol : A uma solução resfriada (0 ° C) da suspensão de hidreto de sódio (0,9 g, 0,03 mol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2, 4, 5-tribromo-imidazol (5 g, 0,016 mol) em THF (50 mL). Após 1 h, uma solução de cloreto de trimetilsililetoximetila (SEMCl) (3 mL, 0,017 mol) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amδnio e em seguida a reação foi extraída com acetato de etila [3 x 100 mL]. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução a 10 % de bicarbonato de sódio, água, salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir 7,2 g de Intermediário 37A como óleo, amarelo pálido que solidificou em repouso. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m / z : 435 (M +2 + H) +.
[000620] Intermediário 37B. 4,5-Dibromo-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldeído : A uma solução resfriada (-78 ° C) do Intermediário 37A (16 g, 0,03 mol) em THF (160 mL) foi adicionada uma solução de n-BuLi (13,5 mL, 3M em hexano; 0,04 mol) gota a gota. Após 1 h, DMF (14 mL, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota. Após 1 h, a reação foi temperada com uma solução saturada de cloreto de amδnio e em seguida a reação foi deixada aquecer até a TA. A reação foi extraída com acetato de etila [2 x 100 mL]. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução a 10% de bicarbonato de sódio, água, salmoura e depois concentradas. A purificação por cromatografia de fase normal (gradiente de eluição de éter pet : acetato de etila) deu 11,5 g (40%) de intermediário 37B. MS (ESI) m / z : 384,1 (M) +.
[000621] Intermediário 37C. A uma solução do Intermediário 37B (35 g, 0,09 mol) em cloreto de metileno (350 mL) foi adicionado (S) - (-)-2- metil-2-propanossulfinamida (22 g, 0,18 mol) e sulfato de cobre anidro (72 gc 0,45 mol). A suspensão resultante foi agitada à TA. Após 20 h, a reação foi filtrada através de Celite ®. O filtrado foi concentrado e purificação por cromatografia de fase normal (gradiente de eluição de éter pet : acetato de etila) deu 42 g (94%) de intermediário 37C como um óleo amarelo pálido que solidificou em repouso. MS (ESI) m / z : 487,3 (M + H) +.
[000622] Intermediário 37D. {(S) -1 - [4,5-dibromo-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil} - amida de ácido 2-Metil- propano-2-sulfínico: A uma solução resfriada (-78 ° C) do Intermediário 37C (17 g, 0,03 mol) em THF (170 mL) foi adicionado brometo de alilmagnésio (dietil éter a 1M, 52,3 mL, 0,05 mol) gota a gota. Após 1 h, a reação foi temperada com uma solução saturada de cloreto de amδnio e em seguida a reação foi deixada aquecer até a TA. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila (2 x 250 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de bicarbonato de sódio, salmoura, água, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de fase normal (gradiente de eluição; hexano : acetato de etila) deu 25 g (67%) de Intermediário 37D, como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 5,71 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,28 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,55 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, 7,2 Hz), 1,2 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). MS (ESI) m / z : 529,4 (M + H) +.
[000623] Intermediário 37. Uma solução do Intermediário 37D (5,25 g, 9,92 mmol) em THF (33,1 mL) foi desgaseificada com argδnio durante 15 min. A solução foi resfriada a -3 ° C (gelo / salmoura) e cloreto de isopropilmagnésio, complexo cloreto de lítio em THF (8,00 mL, 10,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 min, mantendo a temperatura abaixo de 0 ° C durante a adição. Após 30 min, o segundo equivalente de cloreto de isopropilmagnésio, complexo cloreto de lítio em THF (8,00 mL, 10,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 min, mantendo a temperatura abaixo de 0 ° C durante a adição. Após 30 min, a reação foi extinta com cloreto de amδnio (30 mL) e a reação foi deixada aquecer até a TA. A reação foi dividida entre EtOAc e cloreto de amδnio e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar clara, óleo viscoso amarelo pesando 4,67 g. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 3,98 g (89%) do Intermediário 37, como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,20 (s, 1 H), 5,69-5,82 (m, 1 H), 5,49 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 17,1, 1,7 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,51-3,67 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,20 (s, 9 H), 0,85-1,04 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H). MS (ESI) m / z : 450,1 (M + H) +. [α] D23.6 = + 70,13 (c = 1,70; clorofórmio).
[000624] De uma maneira alternativa, Intermediário 37 pode ser preparado pela seguinte sequência :
[000625] Intermediário 37E. 2,4-Dibromo-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol : A uma solução resfriada (0 ° C) da suspensão de NaH (1,062 g, 26,6 mmol) em THF (44,3 mL) foi adicionado gota a gota durante 20 min . uma solução límpida, amarela pálida de 2,4- dibromo-1H-imidazol (5,00 g, 22,14 mmol) em THF (20 mL). A resultante suspensão púrpura-cinzenta foi agitada a 0 ° C durante 1 h. Em seguida, SEMCl (4,71 mL, 26,6 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida a 0 ° C durante 1h e depois foi temperada com a adição lenta de cloreto de amδnio sat.. A reação foi diluída com EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com sulfato, filtradas e concentradas para dar um líquido claro pesando 9,06 g. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 5,97 g (76%) de Intermediário 37E, como um líquido transparente, incolor. A proporção de regioisômeros por HPLC foi 14,7 : 1. MS (ESI) m / z : 357,0 (M +2 + H) +.
[000626] Intermediário 37F. 4-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carbaldeído : A uma solução resfriada (-78 ° C) da solução límpida, incolor do Intermediário 37E (1,0 g, 2,81 mmol) em THF (9,36 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 min. n-BuLi (1,930 mL, 3,09 mmol). A solução límpida, amarela dourada resultante foi agitada a -78 ° C durante 1 h e em seguida DMF (1,087 mL, 14,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a -78 ° C durante 1 hora e, em seguida, a reação foi extinta com cloreto de amδnio e a reação foi deixada aquecer até a TA. A reação foi dividida entre EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 0,130 g (16%) do Intermediário 37F, como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 339,1 (M + CH4O +2 + H) +, consistente com hemiacetal de adição de metanol ao aldeído.
[000627] Intermediário 37. Intermediário 37 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Intermediário 37C, através da substituição de intermediário 37B comintermediário 37F; seguido por procedimento descrito no 37D intermediários que deram uma mistura 9 : 1 de diastereômeros. Intermediário 38. ácido 4,6-diflúor-1,3-dimetil-1H-indazol-5- carboxílico
Figure img0168
[000628] Intermediário 38A. 4,6-diflúor-1,3-dimetil-1H-indazol : K2CO3 (1,191 g, 8,61 mmol) e óxido de cobre (II) (0,023 g, 0,287 mmol) foram pesados num tubo de micro-ondas. Preenchido com argδnio durante várias vezes. Metilhidrazina (0,363 ml, 6,89 mmol) foi adicionado. A reação foi resfriada até 0 ° C. 1 - (2,4,6-trifluorfenil) etanona (0,767 ml, 5,74 mmol) foi adicionado gota a gota. O tubo foi colocado em um banho de óleo e aquecido a 100 ° C durante 4 h e, em seguida resfriado até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca com MgSO4. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 877 mg (84%) de Intermediário 38A como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 183,0 (M + H) +.
[000629] Intermediário 38. Em um balão seco à chama de 25 ml, di- isopropilamina (0,494 ml, 3,52 mmol) em THF (14,68 ml) foi resfriado até 0 ° C sob Ar. Butil-lítio (hexano a 1,6 M) (1,571 ml, 2,51 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 ° C durante 1 hora, antes de resfriar para -78 ° C. 4,6-diflúor-1,3-dimetil-1H-indazol (535 mg, 2,94 mmol) em 4 ml de THF seco foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a -78 ° C durante 1 h, antes de gelo seco ter sido adicionado à reação. A reação foi agitada a -78 ° C durante 30 minutos e, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com H2O. A camada aquosa foi acidificada com HCL A 1N. Foi filtrada e o sólido branco foi seco em um forno de vácuo para dar 160 mg (24%) de Intermediário 38 como um sólido branco. MS (ESI) m / z : 227,0 (M + H) +. Intermediário 39. metil éster de ácido 4-Amino-3-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-benzoico
Figure img0169
[000630] Um balão seco à chama, equipado com um condensador de refluxo, contendo seguidado 4-amino-3-bromobenzoato (2,5 g, 10,87 mmol), bis (glicolato de neopentila) diboro (3,07 g, 13,58 mmol), acetato de potássio (3,20 g, 32,6 mmol), e PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 aduto (0,222 g, 0,272 mmol) foi adicionado DMSO desgaseificada (31,0 ml). A suspensão vermelho-castanho resultante escura foi aquecida a 85 ° C. Após 2,5 h, a reação preto escura resultante foi resfriada até a TA e vertida em água fria (100 mL) para dar uma suspensão. A suspensão foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sab NaHCO3, salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar um sólido castanho pesando 3,1 g. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 1,64 g (55%) de Intermediário 39 como um sólido, amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,35 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,53, 2,20 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 5,25 (br. s., 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 4 H), 1,03 (s, 6 H). MS (ESI) m / z : 196,0 (M-C5H8 + H) +. (trifluormetil)fenil)acrílico
Figure img0170
[000631] Intermediário 40 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 24, por meio da substituição de 5-cloro-2-(difluormetóxi) benzaldeído com 3-cloro-2-flúor-6- (trifluormetil)benzaldeído. MS (ESI) m / z: 292 (M+Na)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (1 H, dd, J=16.17, 2.02 Hz), 7.49 - 7.62 (2 H, m), 6.67 (1 H, dd, J=16.30, 1.39 Hz). Exemplo 1. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-(E)-(S)-8-oxa-16,18-diaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il-
Figure img0171
[000632] 1A. 2 - (2-but-3-eniloxi-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-2- terc-butoxicarbonilamino-pent-4-enoico : Uma suspensão de 2 - (2-but- 3-eniloxi-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino- pent-4-enoico (515 mg, 2,394 mmol) e hidrogenocarbonato de potássio (0,288 g, 2,87 mmol) em DMF (12,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi então resfriada a 0 ° C e o Intermediário 6 (0.773g, 2,87 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a reação foi resfriada a 0 ° C e, em seguida, vertida em água fria para dar uma suspensão branca. A suspensão branca foi então extraída com EtOAc (3 x 75mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 1,072 g de 1A como um óleo amarelo. Este foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m / z : 304,3 (M-C5H8O2 + H) +.
[000633] 1B. terc-butil éster de ácido {(S) -1 - [4 - (2-but-3-enilóxi- fenil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbâmico : Composto 1A (1,07 g, 2,66 mmol) foi dissolvido em xileno (26,6 mL) e dividido igualmente entre dois frascos de 20 ml de micro-ondas. Acetato de amδnio seguinte (2,047 g, 26,6 mmol) foi adicionado a cada frasco. Os frascos foram selados em micro-ondas a 140 ° C durante 30 min. As soluções laranja brilhantes resultantes foram combinadas, dividida entre EtOAc e NaHCO3 sat. e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo cor de pêssego. A purificação por cromatografia em fase normal deu 0.626g (62%) de 1B como um sólido, pegajoso amarelo. MS (ESI) m / z : 384,4 (M + H) +.
[000634] 1C. terc-butil éster de ácido {(S) -1 - [4 - (2-but-3-enilóxi- fenil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbâmico : A uma solução resfriada (0 ° C) a suspensão de NaH (58.7mg, 1.468mmol) em DMF (2.06mL) foi adicionada gota a gota, uma solução de 1B (536.2mg, 1.40mmol) em DMF (1,3 ml) . A solução cor de laranja resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi resfriada a 0 ° C e SEMCl (0,27 mL, 1.52mmol) foi adicionado gota a gota. A solução cor de pêssego resultante foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora e 45 minutos, a mistura turva amarela foi resfriada a 0 ° C e temperada com água (20 mL). A reação foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 6 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em fase normal deu 462.5mg (64%) de 1C como um óleo amarelo pálido. MS (ESI) m / z : 514,3 (M + H) +.
[000635] 1D. terc-butil éster de ácido {(S) -1 - [4 - (2-but-3-enilóxi- fenil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbâmico, 1 sal de TFA; e 1E. terc- butil éster de ácido {(S) -1 - [4 - (2-but-3-enilóxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]- but-3-enil}-carbâmico, 1 sal de TFA : (Frasco 1) : A um balão seco à chama foi adicionado Grubbs (II) (681mg, 0.802mmol). O balão foi desgaseificado com argδnio durante vários minutos e, em seguida desgaseificado com DCM (10 mL) que foi adicionado para dar uma solução límpida, cor de vinho. (Frasco 2) : A um balão seco à chama foi adicionado em separado 1C (412mg, 0.802mmol), mono-hidrato de pTsOH (168mg, 0.882mmol) e DCM (779 mL). O balão foi equipado com um condensador de refluxo e a solução foi desgaseificada com argδnio durante 30 min. Em seguida, a reação foi aquecida a 40 ° C. Após 1 h, a solução de Grubbs (II) foi adicionada gota a gota. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e lavada com NaHCO3, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, deu um óleo, castanho pálido. A purificação adicional por cromatografia de fase reversa deu 78.6mg (20%) de 1D (E-alceno) como um óleo castanho pálido e 33,2 mg (9%) de 1E (Z-alceno) como um óleo, castanho pálido. Para 1D : MS (ESI) m / z : 486,5 (M + H) +. Para 1E : MS (ESI) m / z : 486,5 (M + H) +.
[000636] 1F. (E) - (S) - (8-Pxa-16,18-diaza-triciclo [13.2.1.02,7] octadeca-1 (17), 2,4,6,11,15 (18)-hexaen-14 -il) amina, 2 TFA : Uma solução amarela de 1D (59,2 mg, 0,122 mmol) em HCl a 5M (2,50 mL, 82 mmol) e EtOH (2.44mL) foi aquecida a 50 ° C. Após agitação durante a noite, a reação foi concentrada para rempor o EtOH e camada aquosa restante foi ajustado para pH> 10 com K2CO3. A reação foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo castanho. A purificação por cromatografia de fase reversa deu 0,0246 g (42%) de 1F, como um óleo transparente, incolor. MS (ESI) m / z : 256,3 (M + H) +.
[000637] 1G. Exemplo 1 : A uma solução de Intermediário 1 (33,5 mg, 0,096 mmol) e 1F (24.6mg, 0.096mmol) em DMF (0,321 mL) foi adicionado Base Hunig (0.084mL, 0.482mmol). Após 45 min, foi adicionada água para dar uma suspensão. O sólido foi recolhido por meio da filtração. A purificação por cromatografia de fase reversa deu após concentração e liofilização 0,0195 g (33%) do Exemplo 1 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,40-2,71 (m, 3 H), 2,76-2,88 (m, 1 H), 3,68-3,84 (m, 1 H), 4,21-4,42 (m, 1 H), 5,135,28 (m, 2 H), 5,77-5,91 (m, 1 H), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,14-7,23 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,57-7,62 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). MS (ESI) m / z : 488,3 (M + H) +. HPLC analítica : TA = 5,35 min. Exemplo 2. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-(S)-16,18-diaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-14-il-acrilamida, sal 1 TFA
Figure img0172
[000638] 2A. 2 - (terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enoato de (S) -2 - (2-bromofenil)-2-oxoetila : A uma solução límpida, incolor de (S) -2 - (terc-butoxicarbonilamino) pent-4- enoico (3,33 g, 15,47 mmol) em DMF (38,7 mL) foi adicionado carbonato de hidrogênio de potássio (1,859 g, 18,57 mmol). A reação foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente e, em seguida, ela foi resfriada a 0 ° C. Em seguida uma solução de 2-bromo-1-(2-bromofenil) etanona (4,3 g, 15,47 mmol) em DMF (38,7 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi resfriada a 0 ° C, vertida em água gelada, e em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x), salmoura (1x), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 2A (6,37 g) como um óleo amarelo que solidificou em armazenamento no congelador. MS (ESI) m / z : 410,2 (M-H) -, 412,2 (M +2 H) -. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000639] 2B. 1 - (5 - (2-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-but-3- enilcarbamato de (S)-terc-butila : Para a solução límpida, amarela de 2A (6,37 g, 15,45 mmol) em xileno (155 mL) foi adicionado acetato de amδnio (11,91 g, 155 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo com uma armadilha de Dean-Stark para rempor a água azeotropicamente. Após 4 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (500 mL) e, em seguida, lavada com sal de bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para dar um resíduo castanho. A purificação por cromatografia de fase normal, proporcionou 2B (2,768 g, 45,7%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 392,3 (M + H) +, 394,3 (M +2 + H)+.
[000640] 2C. 1 - (4 - (2-bromofenil) -1 - ((2 - (trimetilsilil) etóxi) metil)- 1H-imidazol-2-il)-but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila : A uma solução resfriado (0°C), a suspensão de NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,299 g, 7,48 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2B (2,668 g, 6,80 mmol) em THF (15,0 mL). A evolução de gás foi observada. O frasco contendo seguidado 2B foi lavado com THF (2,2 mL) e, em seguida, esta solução foi adicionada à mistura de reação. A solução límpida resultante cor de laranja foi agitada a 0 ° C durante 30 min, em seguida, SEM-Cl (1,206 mL, 6,80 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução cor de laranja resultante foi mantida a 0 ° C. Após 3 h, a reação foi temperada com cloreto de amδnio e diluída com EtOAc (200 mL) e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar um óleo laranja claro. A purificação por cromatografia em fase normal deu 2C (2,76 g, 78%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m / z : 522,5 (M + H) +, 524,5 (M +2 + H) +.
[000641] 2D. . 1 - (4 - (2-bromofenil) -1 - ((2 - (trimetilsilil) etóxi) metil)-1H-imidazol-2-il)-but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila . A um balão seco à chama, de paredes espessas foi colocado 2C (1,085 g, 2,076 mmol), ácido pent-4-enilborδnico (0,757 g, 6,64 mmol), óxido de prata (1,203 g, 5,19 mmol), carbonato de potássio (1,722 g, 12,46 mmol), e PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 aduto (0,170 g, 0,208 mmol). O frasco foi purgado com argδnio durante vários minutos e, em seguida desgaseificado, THF (8,3 mL) foi adicionado. O frasco foi selado com uma tampa de rosca de Teflon revestida e a suspensão preta foi aquecida a 80 ° C. Após 16 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, solução sat. De bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um resíduo cor de laranja-castanho. A purificação por cromatografia de fase normal, produziu um óleo transparente, incolor que era uma mistura de material de partida 2D. O material foi purificado adicionalmente por cromatografia de fase reversa. As frações puras foram neutralizadas com sal de bicarbonato de sódio e depois concentrada para rempor o solvente orgânico. O resíduo remanescente foi extraído com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 2D (0,21 g, 20%) como um óleo transparente, incolor. MS (ESI) m / z : 512,6 (M + H) +.
[000642] 2E. . 1 - (4 - (2-bromofenil) -1 - ((2 - (trimetilsilil) etóxi) metil)-1H-imidazol-2-il)-but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila e 2F. . 1 - (4 - (2-bromofenil) -1 - ((2 - (trimetilsilil) etóxi) metil)-1H-imidazol-2-il)- but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila : (Frasco 1) : A um balão seco à chama foi adicionado Grubbs (II) (0,139 g, 0,164 mmol). O balão foi desgaseificado com argδnio durante vários minutos e, em seguida desgaseificado, DCM (2 mL) foi adicionado para dar uma solução límpida, cor de vinho. (Frasco 2) : A um frasco seco à chama foi adicionado em separado 2D (0,21 g, 0,410 mmol), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfδnico (0,086 g, 0,451 mmol) e DCM (420 mL). O balão foi equipado com um condensador de refluxo e a solução foi desgaseificada com argδnio durante 30 min. A reação foi aquecida a 40 ° C. Após 1 h, a solução de Grubbs (II) foi adicionado gota a gota. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, lavada com sal de bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar uma espuma castanha. A purificação por cromatografia de fase reversa deu, após neutralização e trabalho extrativa como descrito em 2D, 2E (0,09 g, 45,3%, E-alceno) como um sólido amarelo e 2F (0,035 g, 17,6%, Z-alceno) como um sólido amarelo . Para 2E : MS (ESI) m / z : 484,6 (M + H) +. Para 2F : MS (ESI) m / z : 484,6 (M + H) +.
[000643] 2G. . 1 - (4 - (2-bromofenil) -1 - ((2 - (trimetilsilil) etóxi) metil)-1H-imidazol-2-il)-but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila : A uma solução de (mistura de isómeros E / Z) 2E e 2F (0,049 g, 0,101 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (10,78 mg, 10,13 mmol). A mistura da reação foi agitada sob balão. Após 2 h, a reação foi filtrada através de um 0,45 uM de filtro de microfibra de vidro (GMF) e de Pd / C foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar 2G (0,046 g, 93%) como um resíduo, incolor. MS (ESI) m / z : 486,7 (M + H) +. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000644] 2H. Exemplo 2 foi preparado seguindo os procedimentos descritos na etapa 1F, substituindo 1D com 2G; seguido pela etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 ° C, CD3OD) δ ppm 9,47 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43-7,49 (m, 3 H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 15,7, 3,6 Hz, 1 H), 4,99-5,04 (m, 1 H), 2,52-2,60 (m, 1 H), 2,40-2,48 (m, 1 H), 2,18-2,26 (m, 1 H), 1,84-1,90 (m, 1 H), 1,31-1,58 (m, 4 H), 1,21-1,29 (m, 2 H), 0,87-1,01 (m, 1 H), 0,40 Exemplo 3.
Figure img0173
[000645] 3A. (E)-(S)-(16,18-Diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-ila)amina, sal 2 TFA: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1F, por meio da substituição de 1D com 2E. MS (ESI) m / z: 254.5 (M+H)+.
[000646] 3B. terc-butil éster de ácido {4-[(E)-(S)-(16,18-Diaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14- ila)carbamoil]-ciclo-hexilmetil}-carbâmico : A uma solução de 3A (0.014 g, 0.029 mmol) em DMF (0.5 mL) foi adicionado ácido (1r,4r)-4-((terc- butoxicarbonoilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico (8.23 mg, 0.032 mmol), EDC (0.011 g, 0.058 mmol), HOBt (8.91 mg, 0.058 mmol) e base Hunig's (0.015 g, 0.116 mmol). A reação foi agitada em ta por 16 h e em seguida interrompida com água para dar a suspensão. O sólido foi coletado por meio da filtração e em seguida o sólido foi lavado com água, seco a ar, e em seguida seco em um forno a vácuo (50 °C) por 2 h para render 3B (0.010 g, 69.8 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 293.7 (M+H)+. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[000647] 3C. Exemplo 3: A uma solução de 3B (0.01 g, 0.020 mmol) em DCM (0.3 mL) foi adicionado TFA (0.3 mL, 3.89 mmol). A reação foi agitada em ta por 1 h, e em seguida concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu Exemplo 3 (0.0095 g, 73.7 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 5.48 - 5.56 (m, 1 H), 5.07 - 5.15 (m, 1 H), 5.01 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1 H), 2.75 - 2.84 (m, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 2 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 1.82 - 2.03 (m, 6 H), 1.44 - 1.69 (m, 4 H), 1.20 - 1.30 (m, 1 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 393.6 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.70 min. Exemplo 4. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-16,18-diaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico 1 TFA sal
Figure img0174
[000648] Exemplo 4 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 8; seguido por meio das etapas 2B-2E; 1F; e 1G. 1H RMN (50 °C, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.19 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.50 - 5.60 (m, 1 H), 5.09 - 5.19 (m, 1 H), 5.02 - 5.09 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.40 - 2.60 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.25 - 1.38 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 559.1 (M+H)+ e 561.1 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 5.42 min. Exemplo 5. (E)-N-((S)-17-Cloro-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0175
[000649] 5A. terc-butil éster de ácido [(S)-17-Cloro-16-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico : A uma solução de 2G (0.068 g, 0.140 mmol) em acetonitrila (0.5 mL) / CHCl3 (0.5 mL) foi adicionado NCS (0.022 g, 0.168 mmol). O vaso foi selado com uma tampa em rosca com revestimento em teflon e A reação foi aquecida a 65 °C. Após 3 h, A reação foi resfriada a ta. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu, após a neutralização de frações puras e finalização como descrito na etapa 2D, 0.020 g (27.5 %) de 5A como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 520.7 (M+H)+.
[000650] 5B. Exemplo 5 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 5A; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.33 - 1.55 (m, 3 H), 1.11 - 1.31 (m, 3 H), 0.97 - 1.08 (m, 1 H), 0.28-0.41 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 522.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.48 min. Exemplo 6. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-16,18-diaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)- pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0176
[000651] Exemplo 6 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 8; seguido por meio das etapas 2B-2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e por meio da execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.47 - 2.56 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 1.82 - 1.91 (m, 1 H), 1.31 - 1.56 (m, 4 H), 1.23-1.26 (m, 2 H), 0.87 - 0.98 (m, 1 H), 0.38-0.53 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 561.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.45 min. Exemplo 7. metil éster de ácido {(S)-17-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-16,18-diaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0177
[000652] À solução do Exemplo 6 (0.012 g, 0.018 mmol) em acetonitrila (0.3 mL) / clorofórmio (0.300 mL) foi adicionado NCS (2.85 mg, 0.021 mmol). O vaso foi selado com uma tampa em rosca com revestimento em teflon e A reação foi aquecida a 65 °C. Após 4 h, NCS adicional (2.85 mg, 0.021 mmol) foi adicionado. Após outra 1 h, A reação foi resfriada a ta, e em seguida concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu 0.0040 g (30.9 %) do Exemplo 7 como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 1.10 - 1.53 (m, 6 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H), 0.26-0.38 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 561.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.48 min. Exemplo 8. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxa-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0178
[000653] Exemplo 8 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 7; seguido por meio das etapas 2B-2C; 2E / 2F-2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e por meio da execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 1.46 - 1.62 (m, 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 0.88 - 0.99 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 562.9 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.65 min. Exemplo 9. metil éster de ácido {(S)-17-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-8-oxa-16,18-diaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0179
[000654] A uma solução do Exemplo 8 (0.013 g, 0.019 mmol) em acetonitrila (0.5 mL) / clorofórmio (0.500 mL) foi adicionado Base de Hunig (6.69 μL, 0.038 mmol). A reação foi agitada em ta por 10 min, em seguida NCS (3.08 mg, 0.023 mmol) foi adicionado. O vaso foi selado com uma tampa em rosca com revestimento em teflon e A reação foi aquecida a 65 °C. Após 4 h, NCS adicional (3.08 mg, 0.023 mmol) foi adicionado. Após outra 2 h, A reação foi resfriada a ta e em seguida concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu 0.0050 g (35.5 %) do Exemplo 9 como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 0.89 - 1.01 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 597.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.09 min. Exemplo 10. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0180
[000655] 10A. metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado seguindo Os procedimentos descritos na etapa 2A, através da substituição de 2-bromo-1-(2-bromofenil) etanona com o intermediário 8; seguido por meio da etapa 2B. MS (ESI) m / z : 467,1 (M +2 + H) +.
[000656] 10B. metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : (A seguinte é um procedimento alternativo para a etapa 2C). A uma solução resfriada (0 ° C) de 10A (15 g, 32,2 mmol) em THF (77 mL) foi adicionada N, N-diciclo-hexilmetilamina (7,52 mL, 35,5 mmol) seguido pela adição gota a gota de SEM-Cl (6,29 mL, 35,5 mmol). A reação foi agitada a 0 ° C durante 2h e depois foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Após 18 h, a suspensão amarela foi diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio, salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em fase normal deu 12,24 g (63,8%) de 10B como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z : 595,1 (M + H) + e 597,2 (M +2 + H) +.
[000657] 10C. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico : Um frasco de paredes espessas contendo seguidado 10B (2 g, 3,36 mmol), iodeto de cobre (I) (0,128 g, 0,672 mmol), L-prolina (0,155 g, 1,343 mmol) e carbonato de potássio (1,392 g, 10,07 mmol) em DMSO (6,72 mL) foi preenchido com argδnio três vezes. Em seguida, 28 % de hidróxido de amδnio aq. (0,607 mL, 4,37 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado com uma tampa de rosca de Teflon revestido e a reação foi aquecida a 85 ° C. Após 20 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, proporcionou 1,05 g (58,8%) de 10C como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 532,5 (M + H) +.
[000658] 10C (rota alternativa). Composto 10B (1,0 g, 1,679 mmol), iodeto de cobre (I) (0,032 g, 0,168 mmol), L-prolina (0,058 g, 0,504 mmol) e azida de sódio (0,131 g, 2,015 mmol) foram adicionados a uma pressão de tubo de 35 mL. Em seguida, EtOH (2,52 mL), água (0,839 mL), e NaOH a 1N (0,504 mL, 0,504 mmol) foram adicionados. O vaso de reação foi preenchido com argδnio três vezes. O tubo de pressão foi selado com uma tampa de rosca de Teflon, contendo seguidado um O-anel Viton e, em seguida a reação foi aquecida a 95 ° C. Após 20 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e azida de sódio adicional (0,131 g, 2,015 mmol), L-prolina (0,058 g, 0,504 mmol), iodeto de cobre (I) (0,032 g, 0,168 mmol), NaOH (0,504 mL, 0,504 mmol) e EtOH (2,52 mL) foram adicionados. O vaso foi selado e a reação foi aquecida a 95 ° C. Depois de outras 24 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 0,475 g (53,2%) de 10C como um sólido cor de laranja. MS (ESI) m / z : 532,4 (M + H) +.
[000659] 10D. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico : A uma solução resfriada (-10 ° C) de base de Hunig (0,300 mL, 1,715 mmol), ácido but-3-enoico (0,049 g, 0,572 mmol) e 10C (0,304 g, 0,572 mmol) em acetato de etila (16,34 mL) foi adicionado ácido 1-propano anidrido cíclico (T3P) (50% em EtOAc, 0,674 mL, 1,143 mmol). Após 5 min, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 h à ta, a reação foi concentrada. A purificação por cromatografia de fase normal, deu 0,30 g (87%) de 10D como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 600,3 (M + H) +.
[000660] 10E. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico o; e 10F. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo- 4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico : compostos10E, o E-alceno, e o composto 10F, Z-alceno, foram preparados seguindo o procedimento descrito no 2E / 2F, através da substituição de 2D com 10D. MS (ESI) m / z : 572,2 (M + H) +.
[000661] 10G. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico : A uma suspensão de 10E (0,25 g, 0,437 mmol) em MeOH (10 mL) / EtOAc (5 mL) foi adicionado paládio a 10 % sobre carbono (0,047 g, 0,044 mmol). O hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 5 min e em seguida a reação foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Após 24 h, a reação foi filtrada através de um 0,45 uM GMF, enxaguando com MeOH, DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificação por cromatografia de fase reversa proporcionou 0,220 g (88%) de 10G, como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z : 574,4 (M + H) +.
[000662] 10H. metil éster de ácido metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2 - ((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico, 2 Sal de HCl : Uma mistura de 10G (0,099 g, 0,173 mmol) e HCl a 4M em dioxano (2 mL, 8,00 mmol) em um tubo selado foi aquecida a 50 ° C. Após 2 h, a suspensão amarela foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi suspenso em MeOH (0,2 mL) e Et2O. O sólido foi recolhido por meio da filtração. O sólido foi lavado com Et2O, seco ao ar (muito higroscópico) para dar 0,053 g (73,8%) de 10H como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z : 344,2 (M + H) +.
[000663] 10I. Exemplo 10 foi preparado seguindo o procedimento descrito no 1G, através da substituição de 1F com 10H. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,51 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,55-7,60 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,2, 6,3 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,17-2,29 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,51-1,71 (m, 2 H), 1,36-1,49 (m, 1 H), 0,92 - 1,07 (m, 1 H). MS (ESI) m / z : 576,3 (M + H) +. HPLC analítica : TA = 4,60 min. Exemplo 11. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0181
[000664] Exemplo 11 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com but-3-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 10E / F; 10G, por meio da substituição da mistura de metanol / EtOAc com EtOAc; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 2.93 (t, J=11.5 Hz, 1 H), 2.00 - 2.20 (m, 3 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 1 H), 0.78-0.87 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 562.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.59 min. Exemplo 12. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0182
[000665] Exemplo 12 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 10E; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.73 - 5.82 (m, 1 H), 5.21 - 5.29 (m, 1 H), 5.10 (dd, J=9.1, 5.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.91 - 3.03 (m, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.48-2.59 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 574.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.78 min. Exemplo 13. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(3-Cloro-2-flúor-6-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0183
[000666] Exemplo 13 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com 10H e por meio da substituição do Intermediário 1 com Intermediário 3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.78 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 4 H), 7.00 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 - 2.51 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 0.90 - 1.03 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 594.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.79 min. Exemplo 14. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(2-Acetil-5-cloro-fenil)-acrilamino]-9- oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)- pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0184
[000667] Exemplo 14 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1G, por meio da substituição de 1F com 10H, por meio da substituição do Intermediário 1 com Intermediário 4, e usando EDC, HOBt, e trietilamina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.55 - 1.72 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 0.94 - 1.07 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 550.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.01 min. Exemplo 15. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-14-il)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0185
[000668] 15A. Terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(2-Nitro-fenil)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbâmico : Este composto foi preparado seguindo os procedimentos descritos na etapa 2A, através da substituição de 2-bromo-1-(2-bromofenil) etanona com 2-bromo-1-(2-nitrofenil) etanona; seguido por meio das etapas 2B, através da substituição de xileno com tolueno, e 2C. MS (ESI) m / z : 489,4 (M + H) +.
[000669] 15B. Terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(2-Nitro-fenil)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbâmico : A uma solução amarela de 15A (1,0441 g, 2,137 mmol) em MeOH (14,15 mL) foi adicionado pó de zinco (1,397 g, 21,37 mmol) e cloreto de amδnio (1,143 g, 21,37 mmol). A suspensão cinzenta foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Após 1 h, o balão foi equipado com um condensador de refluxo e a reação foi aquecida a 60 ° C. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e deixada a agitar durante a noite. A reação foi filtrada através de um 0,45 uM GMF, eluindo com metanol. O filtrado foi concentrado para dar um sólido amarelo. O sólido foi particionado entre EtOAc e HCl a 0,5 M (aq). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sab NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um óleo cor de laranja. A purificação por cromatografia em fase normal deu 0.818g (83%) de 15B, como uma espuma amarela. MS (ESI) m / z : 459,4 (M + H) +.
[000670] 15C. (S)-14-amino-8,16,18-triaza-triciclo [13.2.1.02,7] octadeca-1 (17), 2,4,6,15 (18)-pentaen-9-ona, 2HCl : Este composto foi preparado seguindo os procedimentos na etapa 10D, através da substituição de 10C com 15B; seguido por meio da etapa 2E / 2F; 2G, substituindo o balão de hidrogênio com hidrogênio (50-55 psi); e 10h. MS (ESI) m / z : 489,4 (M + H) +.
[000671] 15D. Exemplo 15 : Uma suspensão do Intermediário 2 (0.074g, 0,296 mmol), 15C (0.113g, 0,329 mmol), EDC (0.095g, 0,494 mmol), e HOBT (0.076g, 0,494 mmol) em DMF (1.65mL) e base de Hunig (0.172mL, 0,988 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução castanha para dar uma suspensão. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com sab NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de fase reversa deu 0.0964g (47%) do Exemplo 15 como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,96-1,13 (m, 1 H), 1,37-1,50 (m, 1 H), 1,51-1,72 (m, 2 H), 1,90-2,01 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,44-2,50 (m, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,2 Hz, 6,3, 1 H), 6,75 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,44 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,53 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). MS (ESI) m / z : 503,3 (M + H) +. HPLC analítica : TA = 4,72 min. Exemplo 16. 4-Aminometil-ciclo-hexanoácido carboxílico ((S)-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-14-il)-amida, 2 TFA sal
Figure img0186
[000672] 16A. terc-butil éster de ácido [4-((S)-9-Oxo-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilcarbamoil)- ciclo-hexilmetil]-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3B, por meio da substituição de 3A com 15C. MS (ESI) m / z: 510.4(M+H)+.
[000673] 16B. Exemplo 16 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3C, por meio da substituição de 3B com 16A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 - 1.18 (m, 3 H), 1.28 - 1.75 (m, 6 H), 1.84 - 1.98 (m, 5 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.33 (tt, J=12.1, 3.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 1 H), 2.79 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m / z: 410.4(M+H)+. HPLC analítica: TA = 1.56, 2.10 min. Exemplo 17. ((S)-17-cloro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-amida de ácido 4-Aminometil-ciclo- hexano carboxílico, 2 TFA sal
Figure img0187
[000674] 17A. [4-((S)-17-Cloro-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilcarbamoil)- ciclo-hexilmetil]-carbâmico terc-butil éster de ácido: Composto 16A foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3, salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para dar a base livre de 16A. A uma suspensão de base livre de 16A (0.067g, 0.131 mmol) em acetonitrila (1.32mL) e clorofórmio (1.32mL) foi adicionado NCS (0.018 mg, 0.131 mmol). O vaso foi selado com uma tampa em rosaca revestida com teflon e A reação foi aquecida a 65 °C. Após 1h e 35min, A reação foi resfriada a ta e dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 0.018 g (17 %) de 17A como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 544.3(M+H)+.
[000675] 17B. Exemplo 17 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3C, por meio da substituição de 3B com 17A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 - 1.17 (m, 3 H), 1.34 - 1.80 (m, 7 H), 1.86 - 2.10 (m, 6 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.80 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.93 (dd, J=10.7, 6.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m / z: 444.2(M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.36 min. Exemplo 18. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9,9-dioxo-9À6-tia-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0188
[000676] 18A. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(prop-2-eno-1-sulfonilamino)-fenil]-carbâmico : A uma solução de 10C (178 mg, 0.335 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado DIEA (0.117 mL, 0.670 mmol). A reação foi resfriada a 0 °C. Em seguida, uma solução de cloreto de prop-2-eno-1-sulfonila (54.5 mg, 0.368 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada em 0 °C por 2 h. A reação foi concentrada e A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 18A como um sólido amarelo pálido (124 mg, 58 %). MS (ESI) m / z: 636.4 (M+H)+.
[000677] 18B. Exemplo 18 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com 18A; seguido por meio das etapas 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.92 - 3.01 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 1.08 - 1.25 (m, 1 H), 0.72 - 0.93 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 612.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.92 min (Método B). Exemplo 19. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9,9-dioxo-9 À6-tia-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0189
[000678] Exemplo 19 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2E, por meio da substituição de 2D com 18A; seguido por meio das etapas 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.88 - 6.06 (m, 1 H), 5.07 - 5.22 (m, 2 H), 3.85 - 4.08 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 2.47 - 2.64 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 610.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.49 min (Método B). Exemplo 20. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,12,16,18-tetraaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0190
[000679] 20A. terc-butil éster de ácido {(S)-2- Benziloxicarbonoilamino-2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonoilamino-fenil)- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonoilamino)pent-4-enoico com ácido (S)-2- benziloxicarbonoilamino-3-terc-butoxicarbonoilamino-propiδnico e por meio da substituição de 2-bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 8; seguido por meio das etapas 2B; e 10B. MS (ESI) m / z: 720.5(M+H)+. 20B. metil éster de ácido {4-[2-((S)-2-Amino-1- benziloxicarbonoilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol- 4-il]-3-bromo-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3C, por meio da substituição de 3B com 20A. MS (ESI) m / z: 620.3(M+H)+.
[000680] 20C. metil éster de ácido 3-{(S)-2-Benziloxicarbonoilamino- 2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etilamino}-propiδnico : A uma mistura de 20B (204 mg, 0.330 mmol), acrilato de metila (0.089 mL, 0.989 mmol) e trietilamina (0.230 mL, 1.649 mmol) foi adicionado álcool de isopropila (3 mL) em um tubo de micro-ondas selado. A reação foi agitada em 80 °C durante toda a noite. A mistura da reação foi concentrada para dar 20C (208 mg, 90 % de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m / z: 706.4(M+H)+.
[000681] 20D. metil éster de ácido 3-({(S)-2-Benziloxicarbonoilamino- 2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-terc-butoxicarbonoil-amino)-propiδnico : A uma solução de 20C (208 mg, 0.295 mmol) em CH2Cl2 (2952 μL) em 0 °C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (64.4 mg, 0.295 mmol) e DMAP (3.61 mg, 0.030 mmol). A mistura da reação foi agitada em 0 °C e permitida aquecer lentamente à ta. Após 4 h, A mistura da reação foi concentrada e purificada por meio da cromatografia de fase normal para dar 20D (180 mg, 0.224 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 806.2(M+H)+.
[000682] 20E. ácido 3-({(S)-2-[4-(2-Amino-4-metoxicarbonoilamino- fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-2- benziloxicarbonoilamino-etil}-terc-butoxicarbonoil-amino)-propiδnico: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 10C (rota alternativa), por meio da substituição de 10B com 20D. MS (ESI) m / z: 727.6(M+H)+.
[000683] 20F. terc-butil éster de ácido (S)-14- Benziloxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-9-oxo-16-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-8,12,16,18-tetraaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-12- carboxílico: A uma solução de BOP (50.2 mg, 0.113 mmol) em DCM (44.900 ml) e DMF (0.449 ml) em ta foi adicionado uma solução de 20E (33 mg, 0.045 mmol) e DIEA (0.079 ml, 0.454 mmol) em DMF (3 mL) através de uma bomba por 5 h. A mistura da reação foi concentrada para dar DCM, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com bicabornato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas. Cromatografia de fase normal deu 20F (28 mg, 87 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z: 709.3(M+H)+.
[000684] 20G. Exemplo 20 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com 20F; seguido por meio das etapas 1G; e 3C. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.79, 2.2 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.42 (m, 3 H) 7.22 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 5.40 (dd, J=6.05, 2.75 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.51-3.69 (m, 2 H) 3.25-3.39 (m, 2 H) 2.89-2.98 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 577.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.72min. Exemplo 21. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10,10-diflúor-11 -oxo-8,12,16,18-tetraaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0191
[000685] Exemplo 21 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa10C (rota alternativa), por meio da substituição de azida de sódio com 3-amino-2,2-difluorpropanoic ácido e por meio da substituição de 10B com 20A; seguido por meio das etapas 3C; 20F; 2G; 1G; e 3C. MS (ESI) m / z: 613.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.24 min. Exemplo 22. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-10-oxa-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0192
[000686] 22A. (S)-2-(2-Bromo-4-nitrofenil)-2-oxoetil 5-(benzilóxi)-2- (terc-butoxicarbonoilamino)pentanoato: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2A, por meio da substituição de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonoilamino)pent-4-enoico com ácido (S)-5-(benzilóxi)-2-(terc-butoxicarbonoilamino)pentenoico e substituindo 2-bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 10. MS (ESI) m / z: 565.4 (M+2-H)-.
[000687] 22B. (S)-2-(4-Amino-2-bromofenil)-2-oxoetil 5-(benzilóxi)-2- (terc-butoxicarbonoilamino)pentanoato: A uma solução de 22A (2.6 g, 4.60 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado ferro em pó (2.57 g, 46.0 mmol). A suspensão foi misturada brevemente e em seguida ácido clorídrico aquoso a 1.0 M (2.299 mL, 2.299 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida a 50 °C. Após 2 h, A reação foi resfriada a ta, diluída com acetato de etila, e filtrada através de um pad de CELITE®, eluindo com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, re-dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3, salmoura, seco com sulfato de sódio e concentrado para dar 22B (1.954 g, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 537.4 (M+2+H)+.
[000688] 22C. metil éster de ácido {3-Amino-4-[2-((S)-4-benzilóxi-1- terc-butoxicarbonoilamino-butil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa Intermediário 7B, por meio da substituição do Intermediário 7A com 22B; seguido por meio das etapas 1B; 10B; e 10C (alternativa). MS (ESI) m / z: 640.5 (M+H)+.
[000689] 22D. metil éster de ácido: {3-Amino-4-[2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-4-hidróxi-butil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico A uma solução de 22C (0.446 g, 0.697 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado TFA (0.081 mL, 1.046 mmol). A reação foi agitada em ta por 5 min, em seguida 10 % potássio no carbono (0.074 g, 0.070 mmol) foi adicionado. Hidrogênio foi borbulhado através da reação por poucos minutos, em seguida A reação foi agitada vigorosamente em uma atmosfera de hidrogênio. Após 17 h, A reação foi filtrada através de 0.45 micron de GMF, enxaguada com EtOAc e MeOH. O filtrado foi concentrado, redissolvido em EtOAc, lavado com bicabornato de sódio, salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para render 22D (0.35 g, 91 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 550.4 (M+H)+. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[000690] 22E. terc-butil éster de ácido [(S)-5-Metoxicarbonoilamino- 9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-10-oxa-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico : A uma solução de 22D (0.19 g, 0.346 mmol) em DCM (15.03 mL) em 0 °C foi adicionado TEA (0.096 mL, 0.691 mmol) seguido por meio de carbonocloreto de 4-nitrofenila c (0.077 g, 0.380 mmol). Após 1 h, A reação foi aquecida a ta. Após 18 h, A reação foi concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu 22E (0.049 g, 24.63 %), como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 576.5 (M+H)+.
[000691] 22F. Exemplo 22 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1E com 22E, por meio da substituição de etanol com metanol, e por meio da execução da reação em 75 °C; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1 H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 578.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.70 min. Exemplo 23. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-12-oxo-11,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0193
[000692] 23A. (S)-3-[4-(2-Bromo-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-terc-butoxicarbonoilamino- propiδnico benzil éster de ácido: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2A, por meio da substituição de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonoilamino)pent-4-enoico com benzil éster de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonoilamino-succínico por meio da substituição de 2-bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 8 e por meio da substituição de potássio hidrogênio carbonato com carbonato de potássio; seguido por meio das etapas 2B, por meio da substituição de xileno com tolueno; e 10B. MS (ESI) m / z: 703.3, 705.3 (M+H)+.
[000693] 23B. benzil éster de ácido Metil-prop-2-inil-carbâmico : A uma solução de N-metilprop-2-in-1-amina (3.50 g, 50.6 mmol) em DCM (50 mL) foram adicionado TEA (8.47 mL, 60.8 mmol) e Cbz-Cl (7.95 mL, 55.7 mmol) gota a gota em 0 °C. A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 1 h. A mistura da reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCL a 1M, seca com NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 23B (10.02 g, 97 % de rendimento) como um óleo claro. MS (ESI) m / z: 204.1 (M+H)+.
[000694] 23C. benzil éster de ácido (S)-3-[4-{2-[3-(Benziloxicarbonoil- metil-amino)-prop-1-inil]-4-metoxicarbonoilamino-fenil}-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-terc-butoxicarbonoilamino- propiδnico : A uma solução de 23A (200 mg, 0.284 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 23B (69.3 mg, 0.341 mmol), CuI (10.83 mg, 0.057 mmol, TEA (0.119 mL, 0.853 mmol) e Pd(Ph3P)4 (32.8 mg, 0.028 mmol). A reação foi purgada com argδnio por 3 min e em seguida agitada com argδnio em 90 °C por 6 h. A reação foi resfriada a ta e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 23C (205 mg, 87 % de rendimento) como um sólido. LC-MS (ESI) m / z: 826.5 (M+H)+.
[000695] 23D. ácido (S)-3-(terc-Butoxicarbonoilamino)-3-(4-(4- (metoxicarbonoilamino)-2-(3-(metilamino)propil)fenil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-il)propanoico, TFA sal: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2G, por meio da substituição de 2E com 23C. MS (ESI) m / z: 606.4 (M+H)+.
[000696] 23E. terc-butil éster de ácido [(S)-5-Metoxicarbonoilamino- 11-metil-12-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-11,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico : A uma solução de DMAP (23.19 mg, 0.190 mmol), DIEA (0.166 mL, 0.949 mmol) e BOP (168 mg, 0.380 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado uma solução de 23D (115 mg, 0.190 mmol) em DMF (2 mL) em ta através de um bomba por 1.5 h. Após a adição, A reação foi agitada por outra 30 min e o solvente foi extraído. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para dar 23E (44 mg, 39.4 % de rendimento) como um sólido. MS (ESI) m / z: 588.4 (M+H)+.
[000697] 23F. Exemplo 23 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 23E e por meio da substituição de etanol com metanol; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, rotâmeros) δ ppm 9.52 (dois singletos, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (dois dupletos, J = 16.0 Hz, 1H), 6.81 (dois dupletos, J = 15.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 7.3, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 3.75 (dois singletos, 3H), 3.55 - 3.43 (m, J = 9.2, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 3.00 (dois singletos, 3H), 2.81 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 1H). LC-MS (ESI) m / z: 590.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.328 min. Exemplo 24. (E)-N-((S)-18-Cloro-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0194
[000698] Exemplo 24 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2D, por meio da substituição de ácido pent-4-enilborδnico com ácido hex-5-enilborδnico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 1F; 1G; e 7. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 4 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.23 - 1.45 (m, 7 H), 0.76 - 0.86 (m, 1 H), 0.49 - 0.59 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 536.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.84 min. Exemplo 25. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0195
[000699] Exemplo 25 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2D, por meio da substituição de 2C com 10B e por meio da substituição de ácido pent-4-enilborδnico com hex-5-enilborδnico ácido; seguido por meio das etapas 2E; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e por meio da execução da reação em 50-75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.48 - 5.58 (m, 1 H), 5.22 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 573.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.63 min. Exemplo 26. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0196
[000700] Exemplo 26 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2D, por meio da substituição de 2C com 10B e por meio da substituição de ácido pent-4-enilborδnico com ácido hex-5-enilborδnico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 50-75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.25 - 1.57 (m, 7 H), 0.47-0.60 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 575.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.73 min. Exemplo 27. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico 1 TFA sal
Figure img0197
[000701] Exemplo 27 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2D, por meio da substituição de 2C com 10B e por meio da substituição de ácido pent-4-enilborδnico com ácido hex-5-enilborδnico; seguido por meio das etapas 2F; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 50-75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.33 - 5.48 (m, 2 H), 5.10 - 5.17 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.71 - 2.97 (m, 3 H), 2.44 - 2.61 (m, 1 H), 1.99 - 2.23 (m, 2 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 0.99 - 1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 573.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.67 min. Exemplo 28. metil éster de ácido {(S)-18-Cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0198
[000702] Exemplo 28 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 7, por meio da substituição do Exemplo 6 com Exemplo 26. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 1.22 - 1.45 (m, 7 H), 0.72 - 0.86 (m, 1 H), 0.47-0.58 (d, 1 H). MS (ESI) m / z: 609.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.81 min. Exemplo 29. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxa-17,19-diaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0199
[000703] Exemplo 29 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 11; seguido por meio das etapas 2B; 2C; 2E; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.66 - 5.74 (m, 1 H), 5.48 - 5.56 (m, 1 H), 5.11 (dd, J=10.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 575.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.15 min. Exemplo 30. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxa-17,19-diaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0200
[000704] Exemplo 30 foi procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 11; seguido por meio das etapas 2B; 2C; 2E / 2F; 2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 3.93 (td, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.49 - 1.63 (m, 4 H), 0.91 - 1.09 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 577.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.16 min. Exemplo 31. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxa-17,19-diaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0201
[000705] Exemplo 31 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 11; seguido por meio das etapas 2B; 2C; 2F; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.41 - 5.51 (m, 2 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 4 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.47 - 2.58 (m, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 1.65-1.77 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 575.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.94 min. Exemplo 32. metil éster de ácido {(S)-18-Cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-8-oxa-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0202
[000706] Exemplo 32 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 9, por meio da substituição do Exemplo 8 com Exemplo 30. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.15 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.00 - 4.06 (m, 1 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 4 H), 1.0 - 1.12 (m, 1 H), 0.92 - 1.02 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 610.9 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.74 min. Exemplo 33. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-metil-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0203
[000707] Exemplo 33 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com pent-4-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G (N-metilação ocorreu durante a etapa de hidrogização na presença de metanol); 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.08 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.87 - 2.92 (m, 2 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 1.66 - 1.85 (m, 2 H), 1.39 - 1.65 (m, 4 H), 0.75 - 0.87 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 590.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.26 min. Exemplo 34. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0204
[000708] Exemplo 34 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 3 H), 7.12 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.28 - 2.41 (m, 2 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.41 - 1.76 (m, 4 H), 0.71 - 0.98 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 590.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.96 min. Exemplo 35. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0205
[000709] Exemplo 35 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com pent-4-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G por meio da substituição de MeOH com EtOAc; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 2 H), 1.53 - 1.85 (m, 5 H), 1.07 - 1.27 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 576.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.91 min. Exemplo 36. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0206
[000710] Exemplo 36 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com pent-4-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 2E; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.18 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.69 - 5.79 (m, 1 H), 5.45 - 5.54 (m, 1 H), 5.15 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.03 - 3.20 (m, 2 H), 2.72 - 2.82 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 1.82 - 2.03 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 574.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.85 min. Exemplo 37. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0207
[000711] Exemplo 37 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com pent-4-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 2F; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 1 H), 5.36 - 5.44 (m, 1 H), 5.30 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.10 - 3.28 (m, 3 H), 2.60 - 2.76 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 574.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.88 min. Exemplo 38. metil éster de ácido {(S)-18-Cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0208
[000712] Exemplo 38 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 7, por meio da substituição do Exemplo 6 com Exemplo 34. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+2 gotas de D2O) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 2 H), 4.76 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.19 - 1.31 (m, 2 H), 0.85 - 0.96 (m, 1 H), 0.38 - 0.49 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 624.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.32 min. Exemplo 39. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0209
[000713] 39A. metil éster de ácido ((E)-(S)-15-terc- Butoxicarbonoilamino-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il)- carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio da etapa 2E. MS (ESI) m / z: 586.4 (M+H)+.
[000714] 39B. Exemplo 39 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 39A; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.50 - 5.59 (m, 1 H), 5.37 - 5.45 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 2.32 - 2.60 (m, 5 H). MS (ESI) m / z: 588.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.79 min Exemplo 40. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0210
[000715] Exemplo 40 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 7B, por meio da substituição do Intermediário 7A com 10C e por meio da substituição de cloroformiato de metila com cloroformiato de allila; seguido por meio das etapas 2E; 10H; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.83 - 5.93 (m, 1 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 5.13 (dd, J=10.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.28 - 4.43 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 590.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.90 min. Exemplo 41. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0211
[000716] Exemplo 41 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 7B, por meio da substituição do Intermediário 7A com 10C e por meio da substituição de cloroformiato de metila com cloroformiato de allila; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G, por meio da substituição metanol com EtOAc; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C por 2 h; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1 H), 4.13 - 4.26 (m, 1 H), 3.89 - 4.03 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.42 - 1.65 (m, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 592.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.11 min. Exemplo 42. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal. Mistura de diastereômeros
Figure img0212
[000717] Exemplo 42 (mistura de diastereômeros) foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 3-metilpent-4- enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50, 9.51 (s, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 6.70 - 6.82 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.19 - 2.26 (m, 0.5 H), 2.10 - 2.18 (m, 0.5 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 3.5 H), 0.80 - 0.89 (m, 0.5 H), 0.67 - 0.77 (m, 0.5 H), 0.46 - 0.55 (m, 0.5 H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.11 min. Exemplo 43. metil éster de ácido {(11S,15S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal; e Exemplo 44. metil éster de ácido {(11R,15S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0213
[000718] Os diastereômeros do Exemplo 42 foram separados em coluna QUIRALCEL® OD-H (isocremic; 30 % 1: 1 MeOH: EtOH / Heptano; 20 mL / min; 254 nm de detecção). As frações puras foram concentradas, dissolvidas em metanol e em seguida adicionada duas gotas de TFA, concentrada e em seguida liofilizada para dar 0.0047 g do Exemplo 43, como um sólido branco e 0.0042 g do Exemplo 44, como um sólido branco.
[000719] Exemplo 43: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 3 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 4 H), 0.46 - 0.58 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+ e 606.2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.63 min. QUIRALCEL® OD (40 % 1: 1 MeOH: EtOH / Heptano; 4.6 x 250 mm; 1mL / min.; 220 nm): 10.08 min. (>99 % de).
[000720] Exemplo 44: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) DDδ ppm 9.60 (s, 1 H, trocável), 9.50 (s, 1 H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.11 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 3 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.81 - 0.94 (m, 1 H), 0.69 - 0.79 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+ e 606.2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.69 min. QUIRALCEL® OD (40 % 1: 1 MeOH: EtOH / Heptano; 4.6 x 250 mm; 1mL / min.; 220 nm): 13.74 min. (>99 % de). Exemplo 45. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(4-Aminometil-ciclo-hexanocarbonoil)- amino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0214
[000721] Exemplo 45 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 39A; seguido por meio das etapas 3B, por meio da substituição de base Hunig's com trietilamina e execução da reação em 50 °C; e 3C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 5.46 - 5.56 (m, 1 H), 5.34 - 5.43 (m, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.71 - 2.82 (m, 3 H), 2.27 - 2.55 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 4 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.01 - 1.17 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 495.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 1.8, 2.4 min. Exemplo 46. metil éster de ácido {(S)-4,18-Dicloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0215
[000722] A uma solução de Exemplo 34 (0.023 g, 0.033 mmol) em acetonitrila (1 mL) / clorofórmio (1.000 mL) foi adicionado NCS (5.23 mg, 0.039 mmol). O vaso foi selado com uma tampa em rosca revestida com teflon e A reação foi aquecida a 65 °C. Após 6 h, NCS adicional (5.23 mg, 0.039 mmol) foi adicionado. Após outra 4 h, A reação foi resfriada a ta e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu o Exemplo 46 (0.006 g, 23.2 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.79 - 4.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 1 H), 0.73 - 0.86 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 656.4 (M-H)-. HPLC analítica: TA = 7.49 min. Exemplo 47. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0216
[000723] Exemplo 47 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 4-metilpent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.15 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 5.06 (dd, J=10.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.75 - 2.83 (m, 1 H), 2.48 - 2.69 (m, 3 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H). MS (ESI) m / z: 602.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.09 min. Exemplo 48. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((Z)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0217
[000724] Exemplo 48 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio 2F; 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.25 - 3.00 (m, 6 H), 5.14 - 5.24 (m, 1 H), 5.41 - 5.54 (m, 1 H), 5.57 - 5.70 (m, 1 H), 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 515.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.06 min. Exemplo 49. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-
Figure img0218
[000725] Exemplo 49 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E; 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.32 - 2.62 (m, 5 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 5.38 - 5.47 (m, 1 H), 5.52 - 5.61 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 515.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.00min. Exemplo 50. (E)-N-((E)-(S)-18-Cloro-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0219
[000726] Exemplo 50 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 49. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 - 2.53 (m, 5 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 4.97 (dd, J=10.3, 4.3 Hz, 1 H), 5.32 - 5.42 (m, 1 H), 5.49 - 5.59 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 549.2(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.87min. Exemplo 51. ((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida de ácido 4-Aminometil-ciclo- hexanocarboxílico, 2 TFA sal
Figure img0220
[000727] Exemplo 51 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E; 10H; 3B; e 3C. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 - 1.17 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 4 H), 2.29 - 2.45 (m, 4 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 3 H), 5.00 (dd, J=10.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.35 - 5.44 (m, 1 H), 5.47 - 5.56 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.42 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H). MS (ESI) m / z: 422.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 1.62min. Exemplo 52. metil éster de ácido {(R)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-13-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0221
[000728] 52A. metil éster de ácido (S)-3-Allilóxi-2-terc- butoxicarbonoilamino-propiδnico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Organic Letters, 10(17): 3883 (2008). A uma solução de metil éster de N-(terc- butoxicarbonoil)-L-serina (0.781 mL, 3.85 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado carbonato de metil allila (0.524 mL, 4.61 mmol). A solução foi purgada com N2, seguida por meio da adição de tetraquis(trifenilfosfina)potássio(0) (444 mg, 0.385 mmol). O vaso foi selado e aquecido em 60 °C durante toda a noite. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com sem NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica foi concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal forneceu 52A (550 mg, 55.2 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.75 - 5.94 (m, 1 H) 5.32 - 5.47 (m, 1 H) 5.11 - 5.29 (m, 2 H) 4.35 - 4.53 (m, 1 H) 3.92 - 4.03 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.76 (m, 3 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 1.46 (m, 9 H).
[000729] 52B. ácido (S)-3-Allilóxi-2-terc-butoxicarbonoilamino- propiδnico: Uma solução de 52A (1000 mg, 3.86 mmol) e hidróxido de lítio (486 mg, 11.57 mmol) em THF, água e MeOH foi agitada em ta por 4 h. A solução foi acidificada usando HCl a 5M em água (pH ~3). A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar 52B (0.96 g, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m / z: 146.0 (M+H-boc)+.
[000730] 52C. 2-(2-bromo-4-nitro-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)- 3-Allil0xi-2-terc-butoxicarbonoilamino-propiδnico : A uma solução de 52B (0.95 g, 3.87 mmol) e Intermediário 10 (1.376 g, 4.26 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado bicarbonato de potássio (0.465 g, 4.65 mmol). Após 1.5 h em ta, A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, misturada com bicabornato de sódio solução, em seguida salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para dar 52C (1.82 g, 96 % de rendimento) as óleo laranja espesso. MS (ESI) m / z: 389.0(M+H-boc)+.
[000731] 52D. 2-(4-amino-2-bromo-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-3-Allil0xi-2-terc-butoxicarbonoilamino-propiδnico : A uma mistura de 52C (1700 mg, 3.49 mmol) e ferro (3896 mg, 69.8 mmol) em etanol (15 mL) e água (15.00 mL) foi adicionado HCl conc. A 12M (0.204 mL, 2.442 mmol). A suspensão foi aquecida em 50° por 2 h. A suspensão escura foi filtrada, lavada com metanol e concentrada para dar 52D (1.7 g, 100 %). MS (ESI) m / z: 359.0(M+H-boc)+.
[000732] 52E. 2-(2-bromo-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-3-Allil0xi-2-terc-butoxicarbonoilamino-propiδnico : A uma solução 52D resfriada (banho de água gelada) (1670 mg, 3.65 mmol) e piridina (0.325 mL, 4.02 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (0.297 mL, 3.83 mmol). A mistura da reação foi agitada por 10 min, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada para dar 52E (1.8 g, 96 % de rendimento) como uma espuma amarela. MS (ESI) m / z: 417.1(M+H-boc)+.
[000733] 52F. metil éster de ácido {4-[2-((R)-2-Allilóxi-1-terc- butoxicarbonoilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4- il]-3-amino-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1B, por meio da substituição de 1A com 52E; seguido por meio das etapas 10B; e 10C (alternativa). MS (ESI) m / z: 562.3(M+H)+ .
[000734] 52G. metil éster de ácido {3-Acrilamino-4-[2-((R)-2-allilóxi-1- terc-butoxicarbonoilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : Uma solução de 52F (50 mg, 0.089 mmol), e DIEA (50 μL, 0.286 mmol) em THF (2 mL) foi resfriada em banho de água gelada. Cloreto de acrilaíla (10μL, 0.123 mmol) foi adicionado em uma solução em uma porção. Em seguida, o banho de água gelada foi extraído e a mistura da reação foi agitada por 1 h em ta. A uma mistura da reação foi adicionado NaHCO3 e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e concentradas para fornecer um resíduo oleoso, o qual possui gel em um tipo de material insolúvel em CH2Cl2. A porção solúvel do resíduo foi purificada por meio da cromatografia de fase normal para dar 52G (43 mg, 78 % de rendimento). MS(ESI) m / z: 616.4 (M+H)+.
[000735] 52H. Exemplo 52 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com 52G; seguido por meio das etapas 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 6.60 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 5.22 (br. s., 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 3.78 (s, 4 H) 3.60 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 3.28 - 3.49 (m, 1 H) 2.81 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 2.34 (s, 1 H) 2.05 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 0.88 (t, J=6.90 Hz, 2 H). MS(ESI) m / z: 592.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.16 min. Exemplo 53. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-11 -metil-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0222
[000736] 53A. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-[2-(3-Metil-pent-4- enoilamino)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3- enil}-carbâmico: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com ácido 3-metil-4-penemoico. MS (ESI) m / z: 555.5(M+H)+.
[000737] 53B. terc-butil éster de ácido [(E)-(S)-11-Metil-9-oxo-17-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-carbâmico, 1 TFA sal, diastereômero A; 53C. terc-butil éster de ácido [(E)-(S)-11-Metil-9-oxo- 17-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]- carbâmico, 1 TFA sal, diastereômero B; e 53D. terc-butil éster de ácido [(Z)-(S)-11-Metil-9-oxo-17-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]- carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0223
[000738] Estes compostos foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com 53A. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 53B, diastereômero A (16.3 mg, 2.291 % de rendimento) como uma espuma roxa pálida; 53C, diastereômero B (180.6 mg, 25.4 % de rendimento) como uma espuma roxa pálida; e 53D (90.5 mg, 12.72 % de rendimento) como uma espuma roxa pálida.
[000739] 53E. Exemplo 53 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 53C; seguido por meio da etapa 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.13 (dd, J=13.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 2 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 5.05 (dd, J=11.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.28 (ddd, J=15.1, 9.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.53 (ddd, J=15.1, 10.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 529.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.39 min. Exemplo 54. ((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida de ácido 4-Aminometil-ciclo- hexanocarboxílico, 2 TFA sal
Figure img0224
[000740] Exemplo 54 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E; 10H; 3B; 17A; e 3C. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 - 1.18 (m, 2 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 4 H), 2.26 - 2.53 (m, 6 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 5.33 - 5.43 (m, 1 H), 5.46 - 5.55 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.43 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m / z: 456.2(M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.36min. Exemplo 55. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((Z)-(S)-11 -metil-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0225
[000741] Exemplo 55 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 53D; seguido por meio da etapa 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.08 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=12.4, 2.5 Hz, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 5.14 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1 H), 5.33 (td, J=11.5, 3.4 Hz, 1 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 6.74 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 529.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.35 min. Exemplo 56. (E)-N-((E)-(S)-18-Cloro-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0226
[000742] Exemplo 56 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 53. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.16 (dd, J=13.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=13.9, 3.2 Hz, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 4.92 (dd, J=11.8, 4.1 Hz, 1 H), 5.19 (ddd, J=15.1, 9.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.52 (ddd, J=14.9, 10.7, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.51 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 563.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.22 min. Exemplo 57. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-11 -metil-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-
Figure img0227
[000743] Exemplo 57 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 53B; seguido por meio da etapa 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.26 (dd, J=14.3, 11.6 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J=14.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 3 H), 5.18 (dd, J=6.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=15.5, 8.7 Hz, 1 H), 5.55 - 5.64 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 529.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.03 min. Exemplo 58. (E)-N-((Z)-(S)-18-Cloro-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0228
[000744] Exemplo 58 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 55. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.16 (t, J=12.1 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J=12.8, 2.3 Hz, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 2 H), 4.97 (dd, J=12.0, 4.3 Hz, 1 H), 5.35 (td, J=11.5, 3.4 Hz, 1 H), 5.50 (td, J=10.6, 1.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 563.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.93 min. Exemplo 59. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-15-il)-
Figure img0229
[000745] Exemplo 59 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com a mistura de 53B e 53C e por meio da substituição do balão de hidrogênio com hidrogênio (50 psi); seguido por meio das etapas 10H; e 15D. MS (ESI) m / z: 531.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.79 min. Exemplo 60. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0230
[000746] Exemplo 60 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com 53C e por meio da substituição do balão de hidrogênio com hidrogênio (50 psi); seguido por meio das etapas 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.48 - 0.60 (m, 1 H), 0.98 - 1.02 (m, 4 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.58 - 1.74 (m, 1 H), 1.86 - 2.02 (m, 3 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 5.00 (dd, J=9.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 531.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.01min. Exemplo 61. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal, diastereômero A e Exemplo 62. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal, diastereômero B
Figure img0231
[000747] 61A. (S)-Metil N-4-(2-(1-(terc-butoxicarbonoilamino)but-3- enil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-3-(4-metilpent-4- enamido)fenilmetanimidoperoxoemo: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 10D, por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com 4-metilácido pent-4-enoico. MS (ESI) m / z: 628.2 (M+H)+.
[000748] 61B. A uma solução de 61A (0.066 g, 0.105 mmol) em DCE (1 mL) foi adicionado Grubbs (II) (0.018 g, 0.021 mmol). A mistura da reação foi enchida com argδnio por três vezes, e em seguida o vaso selado em micro-ondas foi selado. A reação foi selada em micro-ondas em 120 °C por 20 min, resfriada a ta e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu 61B (mistura de E / Z isômeros) (0.026 g, 34.6 %) como um sólido marrom. MS (ESI) m / z: 600.5 (M+H)+ para ambos os picos.
[000749] 61C. Exemplo 61 e Exemplo 62 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com 61B (mistura de E / Z-isômeros); seguido por meio das etapas 10H; e 1G. Os diastereômeros foram em seguida separados por meio da cromatografia de fase reversa para dar Exemplo 61 (diastereômero A) e Exemplo 62 (diastereômero B).
[000750] Exemplo 61: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.60 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.47 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.37 - 1.51 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.27 - 0.36 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.28 min.
[000751] Exemplo 62: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.68 - 0.78 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.36 min. Exemplo 63. (E)-N-((S)-18-Cloro-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0232
[000752] Exemplo 63 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 60. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 1 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.35 - 2.38 (m, 1 H), 4.90 (dd, J=10.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 565.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.41 min. Exemplo 64. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0233
[000753] Exemplo 64 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 15B e por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2F; 2G, por meio da substituição do balão de hidrogênio com hidrogênio (50 psi); 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 - 0.82 (m, 1 H), 0.83 - 0.94 (m, 1 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 5.05 (dd, J=10.0, 4.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 517.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.02 min. Exemplo 65. (E)-N-((S)-18-Cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0234
[000754] Exemplo 65 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 64. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75 - 0.94 (m, 1 H), 1.07 - 1.21 (m, 1 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 4.90 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 551.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.98 min. Exemplo 66. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxo-9,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0235
[000755] 66A. ácido 2-[2-((S)-1-terc-Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino- benzoico : A uma solução de 10B (230 mg, 0.386 mmol) em THF seco (2 ml) em -78 °C com Ar foi adicionado metilítio em THF (0.515 mL, 0.772 mmol). A reação foi agitada em -78 °C por 30 min após o qual butil lítio em THF (0.232 mL, 0.579 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, o sólido em gelo seco foi adicionado a uma mistura da reação e a mistura foi agitada em -78 °C por 30 min. A mistura da reação foi interrompida com NH4Cl (aq). conc. O mesmo foi extraído com éter e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para render 66A como um sólido branco. Isto foi a mistura do produto e do material de partida. A mistura foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 561.2 (M+H)+.
[000756] 66B. Exemplo 66 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3B, por meio da substituição de ácido (1R,4R)-4-((terc-butoxicarbonoilamino)metil) ciclo-hexano carboxílico com 66A e por meio da substituição de 3A com but-3-en-1- amina; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.70 - 6.81 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 2.24 - 2.44 (m, 1 H), 1.87 - 2.09 (m, 1 H), 1.42 - 1.82 (m, 4 H), 0.60 - 0.89 (m, 1 H), 0.30 - 0.60 (m, 1 H) MS (ESI) m / z: 590.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.28 min (Método B). Exemplo 67. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxo-9,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0236
[000757] Exemplo 67 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3B, por meio da substituição de ácido (1r,4r)-4-((terc-butoxicarbonoilamino)metil)ciclo- hexanocarboxílico com 66A e por meio da substituição de 3A com but- 3-en-1-amina; seguido por meio das etapas 2F;10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.59 - 5.73 (m, 1 H), 5.29 - 5.41 (m, 1 H), 5.05 - 5.14 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 - 3.46 (m, 2 H), 2.72 - 2.87 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.41 - 2.51 (m, 1 H), 2.34 (em um, 1 H) MS (ESI) m / z: 588.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.60 min (Método B). Exemplo 68. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxo-9,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0237
[000758] Exemplo 68 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3B, por meio da substituição ácido (1r,4r)-4-((terc-butoxicarbonoilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico com 66A e por meio da substituição de 3A com but-3-en-1-amina; seguido por meio das etapas 2E;10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 1 H), 5.50 - 5.62 (m, 1 H), 5.10 - 5.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.95 - 3.21 (m, 1 H), 2.63 - 2.87 (m, 1 H), 2.29 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 - 2.29 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 588.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.62 min. (Método B). Exemplo 69. (E>3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-9-oxo-8,10,17,19- tetraaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15- il)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0238
[000759] 69A. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-[2-(3-Allil-ureido)- fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}- carbâmico : A uma solução laranja resfriada (0 °C), de 15B (150 mg, 0.327 mmol) e piridina (26.5 μL, 0.327 mmol) em DCM (1308 μL) foi adicionado gota a gota isocianato de allila (28.9 μL, 0.327 mmol). Após 35 min, o isocianato de allila adicional (28.9 μL, 0.327 mmol) foi adicionado. Após 30 min adicionais, NaHCO3(aq) (1.31 mL) foi adicionado e A reação foi agitada vigorosamente. A reação foi permitida aquecer à ta e foi agitada durante toda a noite. A reação foi dividida entre 1: 1 mistura de DCM e NaHCO3(aq) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x). A camada orgânicas foi combinada, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo laranja. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 69A (109.8 mg, 59.5 % de rendimento) como uma espuma amarela. MS (ESI) m / z: 542.5(M+H)+.
[000760] 69B. Exemplo 69 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2E, por meio da substituição de 2D com 69A; seguido por meio das etapas 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.52 - 2.70 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 5.15 (dd, J=10.0, 5.4 Hz, 1 H), 5.56 - 5.73 (m, 2 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.33 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 516.2(M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.77min. Exemplo 70. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-Acetil-5-cloro-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0239
[000761] Exemplo 70 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 39A; seguido por meio da etapa 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com Intermediário 4 e por meio da substituição da base de Hunig com trietilamina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.43 (m, 3 H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.54 - 5.62 (m, 1 H), 5.38 - 5.46 (m, 1 H), 5.13 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.34 - 2.63 (m, 8 H). MS (ESI) m / z: 562.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.36 min. Exemplo 71. (E)-N-((E)-(S)-18-Cloro-9-oxo-8,10,17,19-tetra-aza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0240
[000762] Exemplo 71 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 69. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40 - 2.57 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 3.45 - 3.68 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=9.9, 4.9 Hz, 1 H), 5.37 - 5.53 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 550.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.48 min. Exemplo 72. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-metil-13-oxo-12,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-5-il} carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0241
[000763] 72A. benzil éster de ácido (S)-3-[4-(2-Allil-4- metoxicarbonoilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol- 2-il]-3-terc-butoxicarbonoilamino-propidnico : 23A (0.30 g, 0.426 mmol), alliltributilestanho (0.282 g, 0.853 mmol), CsF (0.162 g, 1.065 mmol), Pd2dba3 (0.020 g, 0.021 mmol), e tri-(terc-butil)fosfina (0.173 g, 0.085 mmol) foram adicionados juntos com dioxano (10 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C com argdnio. Após 2.5 h, dois equivalentes adicionais de alliltributilestanho e CsF, e uma quantidade catalítica de Pd2dba3 e tri-(terc-butil)fosfina foram adicionadas. A mistura foi agitada em 90 °C com argdnio por 3 h. O solvente foi extraído e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A solução EtOAc foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 72A (0.26 g, 92 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 665.3 (M+H)+.
[000764] 72B. ácido (S)-3-(4-(2-Allil-4-(metoxicarbonoilamino)fenil)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-3-(tercbutoxicarbonoilamino)propanoico: 72A (0.26 g, 0.39 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL) e LiOH s 2N (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em ta com argdnio por 20 h. O solvente foi extraído e o resíduo foi diluído com água e acidificado ao pH por cerca de 5 com HCL a 1N. A mistura foi extraída com EtOAc. A solução EtOAc combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para dar 72B (0.24 g, 100 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 575.3
[000765] 72C. metil éster de ácido {3-Allil-4-[2-[(S)-2-(allil-metil- carbamoil)-1-terc-butoxicarbonoilamino-etil]-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : A uma solução de 72B em DMF (4 mL) foram adicionados PiBOP (0.26 g, 0.47 mmol), Et3N (0.22 mL, 1.56 mmol), e metilallilamina (0.71 g, 0.998 mmol). A mistura foi agitada em ta com argδnio por 1.5 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A solução EtOAc combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 72C (0.16 g, 64 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 628.4 (M+H)+.
[000766] 72D. Exemplo 72 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com 72C; seguido por meio das etapas 2G; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, rotâmeros) δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 14.56 e 2.26 Hz, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.42 e 2.13 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 15.69 e 5.14 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.75 (dois singletos, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.92 (dois singletos, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). LC-MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.22 / 6.49 min (dois isômeros rotacionais). Exemplo 73. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10,10-diflúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0242
[000767] Exemplo 73 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico comácido 2,2-diflúor pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 - 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.69 - 5.81 (m, 1 H), 5.23 - 5.35 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.75 - 3.00 (m, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H) MS (ESI) m / z: 624.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.31 min. (Método B). Exemplo 74. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10,10-diflúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0243
[000768] Exemplo 74 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com ácido2,2-diflúor pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2F; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.52 - 7.76 (m, 3 H), 7.27 - 7.52 (m, 3 H), 7.04 - 7.27 (m, 1 H), 6.66 - 6.87 (m, 1 H), 5.50 - 5.75 (m, 2 H), 5.09 - 5.29 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.52 - 3.18 (m, 4 H). MS (ESI) m / z: 624.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.24 min. (Método B). Exemplo 75. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8-oxa-13,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0244
[000769] 75A. 2-(2-hidróxi-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-2-Benziloxicarbonoilamino-3-terc- butoxicarbonoilamino-propiδnico: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2A, por meio da substituição de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonoilamino) pent-4-enoico com ácido (S)-2-Benziloxicarbonoilamino-3-terc-butoxicarbonoilamino- propiδnico e por meio da substituição de 2-bromo-1-(2- bromofenil)etano com 4-(2-bromoacetil)-3-hidroxifenilcarbamato de metila. MS (ESI) m / z: 546.3 (M+H)+.
[000770] 75B. 2-(2-alilóxi-4-metoxicarbonoilamino-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido (S)-2-Benziloxicarbonoilamino-3-terc- butoxicarbonoilamino-propiδnico : A uma solução de 75A (3.3 g, 6.05 mmol) em DMF (8.5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1.254 g, 9.07 mmol), seguido por meio da adição de 3-bromoprop-1-eno (0.580 mL, 6.65 mmol). A reação foi aquecida em 70 °C por 2 h. A mistura da reação virou vermelho escura. Ela foi resfriada, dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seco com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 75B como uma espuma amarelo pálida (2.05 g, 58 %). MS (ESI) m / z: 586.4 (M+H)+.
[000771] 75C. metil éster de ácido {4-[2-((S)-2-Allilamino-1- benziloxicarbonoilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol- 4-il]-3-allilóxi-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2B, por meio da substituição de 2A com 75B; seguido por meio das etapas 3C; e 75B. MS (ESI) m / z: 636.5 (M+H)+.
[000772] 75D. Exemplo 75 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 20D, por meio da substituição de 20C com 75C; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 1G; e 10H. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.23 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 6.68 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J=7.1, 3.3 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 1.95 - 2.09 (m, 4 H). MS (ESI) m / z: 578.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.63 min. (Método B). Exemplo 76. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-Acetil-5-cloro-fenil)- acrilamino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0245
[000773] 76A. terc-butil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-5- metoxicarbonoilamino-9-oxo-17-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,17,19- triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]- carbâmico : A uma solução de 39A (0.37 g, 0.632 mmol) em acetonitrila (3 mL) / clorofórmio (3 mL) foi adicionado NCS (0.101 g, 0.758 mmol). A reação foi aquecida em 65 °C por 3 h, resfriada a ta e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 76A (0.205 g, 0.331 mmol, 52.3 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 620.1 (M+H)+.
[000774] 76B. metil éster de ácido, ((E)-(S)-15-Amino-18-cloro-9-oxo- 8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)- hexaen-5-il)-carbâmico 2 Sal de HCL: A mistura de 76A (0.205 g, 0.279 mmol) e HCl a 4M em dioxano (2 mL, 8.00 mmol) em um tubo selado foi aquecida em 75 °C. Após 2h, A reação foi resfriada a ta. O sólido foi coletado por meio da filtração, lavado com hexano, e ten sec para render 76B (0.12 g, 93 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 390.1 (M+H)+.
[000775] 76C. Exemplo 76 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com Intermediário 4 e por meio da substituição da base de Hunig com trietilamina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 1 H), 5.34 - 5.42 (m, 1 H), 5.02 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.32 - 2.53 (m, 5 H). MS (ESI) m / z: 596.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.86 min. Exemplo 77. metil éster de ácido {(E)-(S)-18-Cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0246
[000776] Exemplo 77 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com 76B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 +2 gotas D2O) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 - 6.87 (m, 2 H), 5.37 - 5.47 (m, 1 H), 5.12 - 5.21 (m, 1 H), 4.87 (dd, J=10.2, 4.1 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.12 - 2.33 (m, 6 H). MS (ESI) m / z: 622.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.46 min. Exemplo 78. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10,10-diflúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-5-il}-carbâmico 1 TFA sal
Figure img0247
[000777] Exemplo 78 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido2,2-diflúor pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.11 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.53 - 5.65 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 1.95 - 2.29 (m, 4 H), 1.56 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 0.68 - 0.94 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 626.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.27 min. (Método B). Exemplo 79. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-13-oxo-8,12,17,19-tetraaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0248
[000778] 79A. 3-(4-(2-(3-(benziloxicarbonoilamino)propilamino)-4- (metoxicarbonoilamino)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 2-il)-3-(terc-butoxicarbonoilamino)propanoato de (S)-Benzila : A uma solução de 23A (200 mg, 0.284 mmol) em DMSO foram adicionado 3- aminopropilcarbamato de benzila, Sal de HCL (83 mg, 0.341 mmol), L- prolina (6.54 mg, 0.057 mmol), CuI (5.41 mg, 0.028 mmol) e K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol). A reação foi purgada com argδnio por 3 min. A reação foi agitada em 80 °C por 16 h. A reação foi resfriada a ta e em seguida foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 79A (47 mg, 20 % de rendimento) como um sólido castanho-claro. LC-MS (ESI) m / z: 831.4 (M+H)+.
[000779] 79B. Exemplo 79 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E com 79A; seguido por meio das etapas 23E;1F, por meio da substituição de etanol com metanol; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.64 - 7.71 (2 H, m), 7.55 - 7.62 (2 H, m), 7.25 (1 H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 7.21 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.60 (1 H, dd, J=9.29, 4.27 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.61 - 3.71 (1 H, m), 3.43 - 3.51 (1 H, m), 3.34 - 3.40 (2 H, m), 2.85 - 2.94 (1 H, m), 2.75 - 2.84 (1 H, m), 2.13 - 2.27 (2 H, m). LC-MS (ESI) m / z: 591.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.836 min. Exemplo 80. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(4-Aminometil-ciclo-hexanocarbonoil)- amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7lnonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0249
[000780] Exemplo 80 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3B, por meio da substituição de 3A com 76B e por meio da execução da reação em 55 °C; seguido por meio da etapa 3C. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 5.27 - 5.36 (m, 1 H), 4.79 - 4.90 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.79 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 2.26 - 2.48 (m, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 4 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.03 - 1.16 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 529.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.31 min. Exemplo 82. metil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7lnonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ill-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0250
[000781] Exemplo 82 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 2,6-diflúor-4-metil benzoico, por meio da substituição da base de Hunig's com trietilamina e execução da reação em 55 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+2 gotas D2O) δ ppm 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.40 - 5.48 (m, 1 H), 5.17 - 5.24 (m, 1 H), 5.06 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 6 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 544.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.67 min. Exemplo 83. metil éster de ácido {(E)-(S)-18-Cloro-15-[(4-metil-ciclo- hexanocarbonoil)-amino]-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0251
[000782] Exemplo 83 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 4-metilciclo-hexano carboxílico, por meio da substituição da base de Hunig's com trietilamina e execução da reação em 55 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+2 gotas D2O) δ ppm 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.37 - 5.45 (m, 1 H), 5.13 - 5.21 (m, 1 H), 4.81 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.14 - 2.38 (m, 6 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.56 - 1.70 (m, 4 H), 1.16 - 1.32 (m, 3 H), 0.75 - 0.89 (m, 5 H). MS (ESI) m / z: 514.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.84 min. Exemplo 84. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(1-Amino-5,6,7,8-tetra-hidro- isoquinolina-6-carbonoil)-amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, 2 TFA sal (mistura de diastereômeros)
Figure img0252
[000783] Exemplo 84 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com Intermediário 5, por meio da substituição da base de Hunig com trietilamina e execução da reação em 55 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+2 gotas de D2O) δ ppm 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 5.42 - 5.51 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 4.86 - 4.92 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H), 2.18 - 2.44 (m, 7 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 564.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.56 min. Exemplo 85. metil éster de ácido [(E)-(S)-15-(4-Aminometil-benzoilamino)-18-cloro- 9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0253
[000784] 85A. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[4-(terc- Butoxicarbonoilamino-metil)-benzoilamino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, 1 TFA sal: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 4-((terc-butoxicarbonoilamino)metil)benzoico, por meio da substituição da base de Hunig com trietilamina e execução da reação em 55 °C. MS (ESI) m / z: 623.3 (M+H)+.
[000785] 85B. Exemplo 85 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3C, por meio da substituição de 3B com 85A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+2 gotas D2O) δ ppm 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 1 H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 5.15 (dd, J=9.4, 4.7 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.23 - 2.54 (m, 6 H). MS (ESI) m / z: 523.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.44 min. Exemplo 87. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-9-oxo-10-oxa-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0254
[000786] Exemplo 87 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 69A, por meio da substituição isocianato de allila com cloroformiato de allila; seguido por meio das etapas 2E; 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.53 - 2.69 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 4.28 - 4.43 (m, 2 H), 5.16 (dd, J=10.5, 5.2 Hz, 1 H), 5.63 - 5.79 (m, 1 H), 5.84 - 5.94 (m, 1 H), 6.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m / z: 517.2(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.12 min. Exemplo 88. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa- 1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0255
[000787] 88A. (S,E)-N-((4-Cloropiridin-2-ila)metileno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida: Referência: Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64: 1278 (1999). A uma solução de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0.856 g, 7.06 mmol) em diclorometano (14.13 mL) foi adicionado sequencialmente sulfato de cobre (II) (2.481 g, 15.54 mmol) e 4-cloropicolinaldeído [1.0 g, 7.06 mmol, preparado de acordo com o que é descrito porNegi (Síntese, 991 (1996))]. A suspensão branca foi agitada em ta. Após 3h, a suspensão marrom foi filtrada através CELITE®, eluindo com DCM, para dar um filtrado marrom claro. A concentração deu um óleo marrom pesando 1.85 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.31 g de 88A como um óleo amarelo, claro. MS (ESI) m / z: 245.0 (M+H)+.
[000788] 88B. (S)-N-((S)-1-(4-Cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2- metilpropano-2-sulfinamida: Usando um procedimento modificado descrito por meio de Kuduk (Tetrahedron Letters, 45: 6641 (2004)). A uma solução amarelo clara resfriada (-78 °C) de 88A (2.50 g, 10.21 mmol) em THF (34.0 mL) foi adicionado gota a gota brometo de allilmagnésio (1.0 M em dietil éter, 14.30 mL, 14.30 mmol) por 25 min. A suspensão laranja-marrom resultante foi agitada em -78 °C. Após 30 min, brometo de alilmagnésio adicional (1.40 mL) foi adicionado. Após 1h, A reação foi parada por meio do interrompimento com NH4Cl. A suspensão laranja-marrom resultante foi permitida aquecer to ta. A reação foi dividida entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um óleo azul pesando 3.22 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 2.55 g (87 %) de 88B como um sólido laranja-marrom. O excesso de diastereoméricos com base em HPLC da mistura da reação foi 1: 5.7 diastereômero A: diastereômero B. MS (ESI) m / z: 287.1 (M+H)+.
[000789] 88C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-Amino-4-nitrofenila)piridin-2-il)but-3- enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida: A um RBF foi adicionado 88B (1.40 g, 4.88 mmol), Intermediário 12 (2.441 g, 9.76 mmol), PdCl2(dppf)- CH2Cl2 aduto (0.399 g, 0.488 mmol), e fosfato de potássio, tribásico (2.072 g, 9.76 mmol). RBF foi equipado com um refluxo de condensador, em seguida o aparelho foi purgado com argδnio por meio de laguns minutos. Em seguida, DMSO degaseificado (24.41 mL) foi adicionado seguido por meio de água degaseificada (0.440 mL, 24.41 mmol). A suspensão laranja brilhante foi aquecida a 90 °C. Após 5 h, A reação foi parada e resfriada a ta. A mistura preta foi filtrada para extrair o sólido, enxaguada com EtOAc. O filtrado foi ten dividido entre EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o óleo preto espesso pesando 3.8 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.70 g as a mistura de diastereômeros. Os diastereômeros foram separados por meio da cromatografia de fase reversa. As frações puras de diastereômero A foram neutralizadas e trabalhadas como descrito em 2D para dar 0.139 g de diastereômero A como uma espuma laranja. Frações puras de diastereômero B foram neutralizadas e trabalhadas como descrito em 2D para dar 0.996 g de 88C, como uma espuma laranja. Diastereômero B: MS (ESI) m / z: 389.2 (M+H)+.
[000790] 88D. {(S)-1-[4-(2-Amino-4-nitro-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}- carbâmico terc-butil éster de ácido: A uma solução laranja clara de 88C (1.22 g, 3.14 mmol) em metanol (31.4 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (15.70 mL, 62.8 mmol). A reação foi levemente exotérmica ao toque, de modo que a água foi usada. Após 1 h, a solução laranja foi concentrada para dar um resíduo laranja. O resíduo foi suspeso em DCM e concentrado. O resíduo foi suspenso mais uma vez em DCM e em seguida concentrado para dar a amina como um sólido laranja. MS (ESI) m / z: 285.2 (M+H)+. O sólido laranja foi suspenso em DCM (10.46 mL) e em seguida BOC2O (0.802 mL, 3.45 mmol) foi adicionado. Em seguida, trietilamina (1.750 mL, 12.56 mmol) foi adicionada e A reação se tornou em uma suspensão laranja- marrom. A reação foi agitada em ta. Após 2 h, A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar uma espuma marrom escura pesando 1.53 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.15 g (95 %) de 88D como uma espuma amarela. MS (ESI) m / z: (M+H)+.
[000791] 88E. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(4-Nitro-2-pent-4- enoilamino-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}-carbâmico : A uma solução amarelo clara resfriada (-5 °C) de 88D (0.413 g, 1.074 mmol) e ácido pent-4-enoico (0.220 mL, 2.149 mmol) em acetato de etila (10.74 mL) foi adicionado Base de Hunig (0.563 mL, 3.22 mmol) e anidreto de ácido propano fosfδnico (1.266 mL, 2.149 mmol). Na adição seguinte, a reação foi permitidas aquecer até a ta e foi agitada durante toda a noite. Após 17.5 h, ácido pent-4-enoico adicional (2 x 0.220 mL, 2.149 mmol), Base de Hunig (2 x 0.563 mL, 3.22 mmol) e anidreto de ácido propano fosfδnico (2 x 1.266 mL, 2.149 mmol) foram adicionados. Após 24 h adicionais, A reação foi parada, dividida entre EtOAc e NaHCO3, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar um óleo laranja pesando 0.739 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 0.448 g (88 %) de 88E como uma espuma amarela pálida. MS (ESI) m / z: 467.3 (M+H)+.
[000792] 88F. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-pent-4-enoilamino-fenil}- carbâmico : A uma solução amarela clara de 88E (0.330 g, 0.707 mmol) em MeOH (14.15 mL) foi adicionado pó de zinco (0.463 g, 7.07 mmol) e cloreto de amδnio (0.378 g, 7.07 mmol). A suspensão cinza foi agitada vigorosamente em ta. Após 2 h, A reação foi parada e em seguida filtrada através de um filtro de 0.45 micron, eluindo com metanol. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo amarelo claro pálido. O resíduo foi dividido entre EtOAc e 0.25 M HCl (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com HCl a 0.25 M (2 x 10 mL). A camada de ácido foi basificada com 1.5 M K2HPO4 e em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar a anilina como uma espuma amarela pálida pesando 0.3047 g. MS (ESI) m / z: 437.3 (M+H)+. À solução amaerla clara pálida resfriada (-5 °C) de anilina (0.3047 g, 0.698 mmol) em diclorometano (6.98 mL) foi adicionado piridina (0.056 mL, 0.698 mmol) e cloroformiato de metila (0.054 mL, 0.698 mmol). A solução amarela brilhante resultate foi agitada em -5 °C por 1h. A reação foi diluída com EtOAc e lavado com NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar uma espuma branca pesando 0.345 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 0.312 g (90 %) de 88F, como uma espuma branca. MS (ESI) m / z: 495.3 (M+H)+.
[000793] 88G. metil éster de ácido ((E)-(S)-15-terc- Butoxicarbonoilamino-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.02,7]icosa- 1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il)-carbâmico, 1 TFA sal: A 500 mL de RBF seco me chama foi adicionado 88F (0.116 g, 0.235 mmol), PTsOH monohidrato (0.049 g, 0.258 mmol), e DCM (235 mL). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e a solução incolor foi degaseificada com argδnio por 30 min. A reação foi em seguida aquecida a 40 °C por 1 h. Em um RBF seco à chama separado, foi adicionado Grubbs (II) (0.020 g, 0.023 mmol) e o frasco foi purgado com argδnio por alguns minutos. DCM degaseificado (2 mL) foi adicionado para dar uma solução clara. A solução de Grubbs (II) foi adicionada gota a gota por 5 à reação mencionada acima. A solução amarela clara resultante foi agitada em 40 °C. A reação foi parada após um total de 1.5 h. Após o resfriamento à ta, A reação foi lavada com NaHCO3, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para dar um sólido marrom escuro pesando 0.134 g. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 0.102 g (75 %) de 88 G, como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z: 467.3 (M+H)+.
[000794] 88H. Exemplo 88 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 88G; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6 e D2O) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.98 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.37 - 5.48 (m, 1 H), 5.18 - 5.28 (m, 1 H), 4.93 (dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.17 - 2.37 (m, 5 H). MS (ESI) m / z: 599.3 (M+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.57 min. Exemplo 89. metil éster de ácido {(E)-17-Cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-9-oxo-8,18,19-triaza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa- 1 (20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbâmico
Figure img0256
[000795] 89A. terc-Butil 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)but-3- enilcarbamato: A uma solução resfriada (-78oC) de (3,6- dicloropiridazin-4-ila)metilcarbamato de terc-butila (3.28 g, 11.79 mmol) preparado por meio dos seguintes procedimentos de acordo com a literatura (Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)) em THF (15 mL) foi adicionado TMEDA (1.780 mL, 11.79 mmol). Em seguida sec-butil lítio (1.4M em ciclo-hexano, 21.06 mL, 29.5 mmol) foi adicionado gota a gota em -78 °C. A reação foi aquecida a - 40 °C por 30 min antes da mesma ter sido resfriada a -78 °C. Brometo de alila (1.496 mL, 17.69 mmol) foi adicionado em -78 °C. A reação foi agitada com argδnio em -78 °C por 30 min e em seguida foi interrompida com solução NH4Cl. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCL a 1M, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 89A (1.49 g, 40 % de rendimento) como um sólido. LC-MS (ESI) m / z: 318.1 (M+H)+.
[000796] 89B. 1-(6-(2-amino-4-nitrofenil)-3-cloropiridazin-4-il)but-3- enilcarbamato de terc-Butila: Um frasco contendo 89A (1.49 g, 4.68 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-nitroanilina (1.756 g, 7.02 mmol) e Cs2CO3 (3.81 g, 11.71 mmol) foi purgado com argδnio. Ao mesmo foram adicionados dioxano (40 mL), tetrafluorborato de tri- terc-butilfosfina (0.204 g, 0.702 mmol) e Pd2dba3 (0.429 g, 0.468 mmol) em ta. A reação foi agitada com argδnio em 90 °C por 3 h. A reação foi resfriada a ta. O sólido foi filtrado e o solvente foi extraído para dar um sólido escuro. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 89B (0.66 g, 34 % de rendimento) como um sólido marrom escuro. LC-MS (ESI) m / z: 420.2 (M+H)+.
[000797] 89C. 1-(3-cloro-6-(4-nitro-2-pent-4-enamidofenil)piridazin-4- il)but-3-enilcarbamato de terc-Butila : A uma solução de 89B (0.66 g, 1.572 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados TEA (0.438 mL, 3.14 mmol) e cloreto de pent-4-enoíla (0.208 mL, 1.886 mmol) em 0 °C. A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 1.5 h. A mistura dA reação foi diluída com DCM, lavada com HCL a 1M, NaHCO3saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 89C (0.79 g, 100 % de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (ESI) m / z: 502.2 (M+H)+.
[000798] 89D. 1-(6-(4-amino-2-pent-4-enamidofenil)-3-cloropiridazin- 4-il)but-3-enilcarbamato de terc-Butila : A uma solução de 89C (0.79 g, 1.574 mmol) em metanol (30 mL) foram adicionado zinc em pó (0.515 g, 7.87 mmol) e cloreto de amδnio (0.842 g, 15.74 mmol) em 0 °C. A reação foi agitada com argδnio em ta por 4 h. O sólido foi filtrado através de uma almofada de CELITE® e O filtrado foi concentrado para dar 89D (0.74 g, 100 % de rendimento) como um sólido marrom- escuro. LC-MS (ESI) m / z: 472.4 (M+H)+.
[000799] 89E. metil éster de ácido {4-[5-(1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-pent-4- enoilamino-fenil}-carbâmico : A uma solução de 89D (0.74 g, 1.568 mmol) em DCM (20 mL) e DMF (2 mL) (para torná-la solúvel) foram adicionados piridina (0.254 mL, 3.14 mmol) e cloroformiato de metila (0.121 mL, 1.568 mmol) em 0 °C. A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 30 min. Água foi adicionada para interromper A reação. A maioria de DCM foi evaporada. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCL a 1M, NaHCO3saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 89E (501 mg, 60 % de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (ESI) m / z: 530.3+.
[000800] 89F. terc-butil éster de ácido ((E)-17-Cloro-5- metoxicarbonoilamino-9-oxo-8,18,19-triaza-triciclo[14.3.1.02,7]icosa- 1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-15-il)-carbâmico : A uma solução de 89E (350 mg, 0.660 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado Grubbs (II) (168 mg, 0.198 mmol) em ta. A solução foi purgada com argδnio por 3 min e em seguida foi agitada com argδnio em refluxo por 1 h. Solvente foi extraído. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, o qual foi lavado com água e salmoura. Fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um sólido escuro. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 89F (185 mg, 56 % de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (ESI) m / z: 502.3 (M+H)+.
[000801] 89G. Exemplo 89 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 89F; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.11 (m, 2H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 17.9, 11.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m / z: 634.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.596 min. Exemplo 90. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(4-Aminometil-ciclo-hexanocarbonoil)- amino]-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa- 1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0257
[000802] Exemplo 90 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 88G; seguido por meio das etapas 3B; e 3C. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.46 - 5.59 (m, 1 H), 5.36 (dd, J=15.7, 5.5 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.77 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 2.44 - 2.58 (m, 2 H), 2.30 - 2.44 (m, 4 H), 1.79 - 1.97 (m, 4 H), 1.51 - 1.65 (m, 1 H), 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 0.99 - 1.15 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 506.4 (M+H)+. HPLC analítica (Método C): TA = 6.97 min. Exemplo 91. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa- 1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0258
[000803] 91A. metil éster de ácido ((S)-15-Amino-9-oxo-8,17-diaza- triciclo[14.3.1.02,7]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-5-il)-carbâmico, 2 TFA sal: Composto 91A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com 88G; seguido por meio da etapa 3C. MS (ESI) m / z: 369.1 (M+H)+.
[000804] 91B. Exemplo 91 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa1G, por meio da substituição de 1F com 91A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.93 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.30 - 1.42 (m, 1 H), 1.07 - 1.26 (m, 3 H), 0.70 - 0.82 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 601.3 (M+H)+ e 603.2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.56 min. Exemplo 92. metil éster de ácido {15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]- 9-OXO-8,18,19-triaza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa-1(20),2,4,6,16,18-hexaen- 5-il}-carbâmico
Figure img0259
[000805] Exemplo 92 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E com 89F; seguido por meio das etapas 3C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.17 (m, 6H). LC-MS (ESI) m / z: 602.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.253 min. Exemplo 93. metil éster de ácido {(E)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8-aza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa-1 (20),2,4,6,12,16,18- heptaen-5-il}- carbâmico
Figure img0260
[000806] 93A. terc-butil éster de ácido [1-(3-Bromo-fenil)-but-3-enil]- carbâmico : A solução de hexametildisilazina de lítio (1M em THF, 7.30 mL, 7.3 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (0 °C) THF (25 mL) do 3-bromobenzaldeído (1.33 g, 7.3 mmol) e agitada por 0.5 h. A mistura da reação foi resfriada a -78 °C, seguido por meio a adição de allil MgBr (1M, 7.30 mL, 7.3 mmol) gota a gota. A mistura gelada da reação foi agitada nesta temperatura por 1.5 h, ten, interrompida com NH4Cl e, de maneira gradual, permitida aquecer até a temperatura ambiente. Os materiais orgânicos foram extraídos com EtOAc (2x100 mL), secos (MgSO4) e evaprados como um óleo (1.1 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52(s, 1H), 7.45-7.2(m, 3H), 5.77-5.68(m, 1H), 5.15-5.09(m, 2H), 3.99-3.95(m, 1H), 2.49-2.30(m, 2H). MS (ESI) m / z: 326.0 (M+H)+. A mistura bruta da reação foi dissolvida em dioxano (50 mL), e, a mesma foi adicionada Boc2O (0.74g, 3.4 mmol) seguido por meio da adição de TEA (1 mL) e subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura da reação foi interrompida com água (100 mL) e o produto desejado foi extraído com EtOAc (2x100 mL), dried (MgSO4) e evaporado a uma massa semi- sólida a qual, de maneira gradual, solidificou (1.25 g, 79 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45-7.18(m, 4H), 5.66-5.61(m, 1H), 5.17- 5.08(m, 2H), 4.89(bs, 1H), 4.68(bs, 1H), 2.48(bm, 2H), 1.41(bs, 9H)ppm. MS (ESI) m / z: 3499 (M+Na)+.
[000807] 93B. Exemplo 93 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 88C, por meio da substituição 88B com 93A; seguido por meio das etapas 88E; 88F, por meio da substituição metanol com acetum e por meio da substituição de sólido de cloreto de amδnio com uma solução de cloreto de amδnio saturada aquosa; 88G, por meio da execução da reação sem pTsOH; 3C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.68(bs, 1H), 9.12(s, 1H), 8.61(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.40-7.10(m, 4H), 6.95(s, 1H), 6.81(q, 2H), 5.40-5.20, m, 2H), 4.78(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.25(m, 4H), 1.16(m, 2H)ppm. MS (ESI) m / z: 598.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.851 min. Exemplo 94. metil éster de ácido 16-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-oxo-8-oxa-11,17,18-triaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-5- carboxílico
Figure img0261
[000808] 94A. metil éster de ácido 4-[5-(2-Benziloxicarbonoil-1-terc- butoxicarbonoilamino-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-[2-(1,3-dioxo-1,3- dihidro-isoindol-2-il)-etóxi]-benzoico : A uma solução de 3-(terc- butoxicarbonoilamino)-3-(3,6-dicloropiridazin-4-ila)propanoato de benzila (200 mg, 0.469 mmol) preparado por meio dos seguintes procedimentos de acordo com a literatura (Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)) em dioxano (10 mL) foram adicionados Intermediário 13 (308 mg, 0.704 mmol), Cs2CO3 (382 mg, 1.173 mmol) e tetrafluorborato de tri-terc-butilfosfina (13.61 mg, 0.047 mmol). A solução foi purgada com argδnio por 2 min e em seguida Pd2dba3 (21.48 mg, 0.023 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada com argδnio em 90 °C por 2 h. O sólido foi filtrado e o solvente foi extraído. A mistura bruta foi purificada por meio da cromatografia de fase normal para dar 94A (128 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m / z: 715.2 (M+H)+.
[000809] 94B. metil éster de ácido 4-[5-(1-terc-Butoxicarbonoilamino- 2-carboxi-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-etóxi]-benzoico: A uma solução de 94A (128 mg, 0.179 mmol) em MeOH (5 mL) e acetato de etila (5 mL) (mais solúvel em EtOAc) foi adicionado uma quantidade catalítica de 10 % Pd / C. A reação foi agitada com um balão de hidrogênio em ta por 3 h. O catalisado foi filtrado e o solvente foi extraído para dar 94B (102 mg, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m / z: 625.2 (M+H)+.
[000810] 94C. metil éster de ácido 3-(2-Amino-etóxi)-4-[5-(1-terc- butoxicarbonoilamino-2-carboxi-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-benzoico, TFA sal: A uma solução de 94B (102 mg, 0.163 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado hidrazina (0.1 mL, 3.19 mmol) em ta. A reação foi agitada com argδnio em refluxo por 30 min. o solvente foi extraído. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 94C (25 mg, 25.2 % de rendimento) como um sólido. LC-MS (ESI) m / z: 495.1 (M+H)+.
[000811] 94D. metil éster de ácido 14-terc-Butoxicarbonoilamino-16- cloro-12-oxo-8-oxa-11,17,18-triaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-5- carboxílico : A uma solução de reagente BOP (36.3 mg, 0.082 mmol), DIEA (0.036 mL, 0.205 mmol) e DMAP (5.02 mg, 0.041 mmos) em DCM (30 mL) foi adicionado uma solução de 94C (25 mg, 0.041 mmol) em DMF (2.0 mL) através de uma bomba de seringa por 2 h em ta. Após a adição, A reação foi agitada por outra 30 min e o solvente foi extraído. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para dar 94D (3.0 mg, 15.32 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (ESI) m / z: 477.1 (M+H)+.
[000812] 94E. Exemplo 94 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 94D; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 9.84 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=8.03 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.19 - 8.28 (1 H, m), 8.11 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.73 - 7.80 (4 H, m), 7.00 - 7.09 (1 H, m), 6.90 - 6.99 (1 H, m), 5.47 - 5.63 (1 H, m), 4.24 (2 H, dd, J=5.65, 1.88 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J=5.90 Hz), 3.03 - 3.14 (2 H, m). LC-MS (ESI) m / z: 609.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.620 min. Exemplo 95. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0262
[000813] 95A. metil éster de ácido Butoxicarbonoilamino-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il)-carbâmico, 1 TFA sal: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 88E, por meio da substituição ácido pent-4-enoico com but-3-enoico ácido; seguido por meio das etapas 88F; e 88G. MS (ESI) m / z: 453.3 (M+H)+.
[000814] 95B. Exemplo 95 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 95A; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.79 - 5.90 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.89 - 4.99 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.98 (dd, J=11.5, 8.8 Hz, 1 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 585.3 (M+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 5.07 min. Exemplo 96. {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-9-oxo-8,16- diaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il}- carbâmico metil éster de ácido, 1 TFA sal
Figure img0263
[000815] 96A. metil éster de ácido ((S)-14-Amino-9-oxo-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il)- carbâmico, 2 TFA sal: Composto 96A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2G, por meio da substituição de 2E / 2F com 95A; seguido por meio da etapa 3C. MS (ESI) m / z: 355.2 (M+H)+.
[000816] 96B. Exemplo 96 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa1G, por meio da substituição de 1F com 96A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.66 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.68 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.06 - 5.15 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.47 - 2.56 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.63 - 2.02 (m, 4 H), 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 0.66 - 0.81 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 587.3 (M+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.37 min. Exemplo 113. metil éster de ácido {(R)-16-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-14-oxa-8,18,20-triaza-triciclo[ 15.2.1.02,7]icosa- 1(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0264
[000817] Exemplo 113 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de 10C com 52F; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.59 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 1 H) 7.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.16 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=4.14 Hz, 1 H) 3.84 - 3.97 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.43 - 3.55 (m, 1 H) 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 1.54 - 1.75 (m, 4 H). MS(ESI) m / z: 606.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.28min. Exemplo 115. metil éster de ácido {(S)-16-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-14-oxo-8,13,18,20-tetraaza-triciclo[ 15.2.1.02,7]icosa- 1(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0265
[000818] Exemplo 115 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Exemplo 79 por meio da substituição de 3-aminopropilcarbamato de benzila sal de HCl com 4- aminobutilcarbamato de benzila sal de HCl em 79A. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.57 - 7.62 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J=15.56 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.54 (1 H, dd, J=8.53, 5.02 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.19 - 3.43 (4 H, m), 2.80 - 2.93 (1 H, m), 1.56 - 1.81 (4 H, m). LC-MS (ESI) m / z: 605.2 (M+H)+. HPLC analítica, TA = 4.950 min. Exemplo 116. metil éster de ácido {(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico,1TFA sal, diastereômero A
Figure img0266
[000819] 116A. Uma solução do Exemplo 10C (5 g, 9.40 mmol) e trietilamina (1.564 ml, 11.28 mmol) em EtOAc (Volume: 30 ml) foi resfriada a a 0 °C sob Ar, anidreto 2,2,2-trifluoracético (1.458 ml, 10.34 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1hr, A mistura da reação foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 5.26 g (97 %) de 116A como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 628.1 (M+H)+.
[000820] 116B. 2-metilbut-3-enoato de benzila : A uma solução de ácido 2-metilbut-3-enoico (2 g, 18.98 mmol) em CH2Cl2 (38.0 ml) foi adicionado fenilmetanol (1.966 ml, 18.98 mmol), DCC (3.92 g, 18.98 mmol) e DMAP (0.232 g, 1.898 mmol) (levemente exotérmico). A reação foi agitada em ta por quatro horas. A reação foi filtrada, lavada com hexano, concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 3.55 g (98 %) de 116B as a colorless oila.
[000821] 116C. 6-(terc-butoxicarbonoilamino)-6-(4-(4- (metoxicarbonoilamino)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)fenil)-1-((2- (trimetilsilila)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilhex-3-enoato de (6S,E)-Benzila: Uma solução de 116A (0.841 g, 1.340 mmol) em DCM (Volume: 26.8 ml) foi adicionado pTsOH (0.255 g, 1.340 mmol) . A mistura da reação foi degaseificada por meio de borbulhamento em Ar por 30 mins, em seguida a mistura foi agitada com Ar em 40 °C por 40 mins, 116B (1.53 g, 8.04 mmol) foi adicionado, seguido por meio de Grubbs(II) (0.341 g, 0.402 mmol) em 2 ml DCM degaseificado gota a gota. A reação foi agitada em 40 °C durante toda a noite. A reação foi interrompida com NaHCO3 aq., extraída com DCM, lavada com salmoura, e A camada orgânica seca com MgSO4, filtrada, concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 522 mg (49 %) de 116C como um óleo amarronzado . MS (ESI) m / z: 790.4 (M+H)+.
[000822] 116D. ácido (6S)-6-(terc-Butoxicarbonoilamino)-6-(4-(4- (metoxicarbonoilamino)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)fenil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilhexanoico: Uma solução de 116C (810 mg, 1.025 mmol) em MeOH (20.5 ml) foi selado a vácuo e preenchido com Ar, em seguida Pd / C 10 % em peso (109 mg, 0.103 mmol) foi adicionado, selado a vácuo e preenchido com H2, agitada com balão H2 em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi filtrada, lavada e concentrada para dar 116D como uma espuma esverdeada clara (709 mg, 99 %) sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 702.5 (M+H)+.
[000823] 116E. (ácido 6S)-6-(4-(2-Amino-4- (metoxicarbonoilamino)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 2-il)-6-(terc-butoxicarbonoilamino)-2-metilhexanoico: A uma solução de 116D (709 mg, 1.010 mmol) em MeOH (10.100 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (2N aq) (3.54 ml, 7.07 mmol), selado e aquecido em 60 °C por 5 h. A reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi ajustado com HCL a 1N em aq to pH ~6, extraído com EtOAc até não ter mais nenhum produto em camada aquosa. A camada EtOAc lavada com salmoura, seco com MgSO4, filtrada, concentrada para dar 116E como uma espuma preta (640 mg, 100 %) e usada na seguida etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 606.4 (M+H)+.
[000824] 116F. A uma solução de BOP (1.117 g, 2.53 mmol) e DMAP (0.518 g, 4.24 mmol) em CH2Cl2 (Taxa: 25, Volume: 324 ml) e DMF (Taxa: 1.000, Volume: 12.95 ml) foi adicionado gota a gota via bomba de seringa uma solução de 116E (0.612 g, 1.010 mmol) e DIEA (1.235 ml, 7.07 mmol) em 8 ml DMF por 8 h. Agitada em ta durante toda a noite. A reação foi transferida para uma garrafa selada e aquecida em 60 °C por 5 h em seguida resfriada à ta e agitada em ta por todo o final de semana. MeOH foi adicionado para interromper A reação. A reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com H2O (2x), salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 116F (287 mg, 48 %) como um sólido amarelo claro. Separado de 116F por meio da cromatografia de fase reversa forneceu dois diastereômeros.
[000825] 116G. terc-butil éster de ácido [(10R,14S)-5- Metoxicarbonoilamino-10-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen- 14-il]-carbâmico : rápida eluição do isômero. MS (ESI) m / z: 588.3 (M+H)+.
[000826] 116H. terc-butil éster de ácido [(10S,14S)-5- Metoxicarbonoilamino-10-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen- 14-il]-carbâmico : lenta eluição do isômero. MS (ESI) m / z: 588.3 (M+H)+.
[000827] 116I. Exemplo 116 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1F, por meio da substituição de 1D com 116G; seguido por meio 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 - 2.56 (m, 1 H), 2.16 - 2.29 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.57 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 590.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.16 min. (Método B). Exemplo 117. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-9-oxo-8,11,16,18-tetraaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0267
[000828] 117A. metil éster de ácido {3-Bromo-4-[2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-3-oxo-propil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : A uma solução de 10B (100 mg, 0.168 mmol) em acetonitrila (4.00 ml) foram adicionados água (1 ml), sódio (144 mg, 0.672 mmol) e tetróxido (0.105 ml, 8.39 μmol) em 0 °C. A mistura da reação foi agitada e permitida aquecer lentamente à ta, em seguida diluída com acetato de etila, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrads e concentrads para um sólido marrom. Cromatografia de fase normal deu 117A como um sólido marrom (50 mg, 49.8 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 631.5(M+H)+.
[000829] 117B. ácido ({(S)-3-[4-(2-Bromo-4-metoxicarbonoilamino- fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-terc- butoxicarbonoilamino-propil}-metil-amino)- acético: A uma solução de 117A (300 mg, 0.502 mmol) em DCE (6 mL) foi adicionado ácido 2- (metilamino) acético (67.1 mg, 0.753 mmol) e 1 gota de ácido acético (0.01 mL, 0.175 mmol). A mistura da reação foi sonificada e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxiborohidreto de sódio (319 mg, 1.506 mmol) foi adicionado e A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi interrompida com bicabornato de sódio saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para render 117B. MS (ESI) m / z: 672.3(M+H)+.
[000830] 117C. Exemplo 117 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C alternativa), por meio da substituição de 10B com 117B; seguido por meio das etapas 20F; 10H; e 1G. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.53, 2.2 Hz, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.52, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=15.68 Hz, 1H) 6.69 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 5.26 (br s, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 3.75 (m, 4 H) 3.27 (m, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H). MS (ESI) m / z: 591.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.48min. Exemplo 118. metil éster de ácido {(10S,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico 1 TFA sal
Figure img0268
[000831] Exemplo 118 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 116H; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.68 - 2.80 (m, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 1.51 - 1.72 (m, 3 H), 1.03 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 0.70 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / z: 590.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.08 min. (Método B). Exemplo 119. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-oxo-8,11,16,18-tetraaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0269
[000832] Exemplo 119 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Exemplo 79 por meio da substituição 3- aminopropilcarbamato de benzil Sal de HCL com 2- aminoetilcarbamato de benzila em 79A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.55 - 7.61 (2 H, m), 7.34 (1 H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 7.21 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.48 - 5.64 (1 H, m), 3.78 - 3.93 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.33 - 3.72 (3 H, m), 2.81 (2 H, d, J=7.03 Hz). LC-MS (ESI) m / z: 577.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.621 min. Exemplo 120. (E)-N-((E)-(S)-5-Amino-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 2 TFA sal
Figure img0270
[000833] Exemplo 120 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 39A e por meio da execução da reação em 75 °C por 20 h; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 3 H), 5.50 - 5.60 (m, 1 H), 5.35 - 5.44 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=9.9, 4.9 Hz, 1 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 2.31 - 2.61 (m, 5 H). MS (ESI) m / z: 530.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.24 min. Exemplo 121. (E)-N-((E)-(S)-18-Cloro-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0271
[000834] Exemplo 121 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 87. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 - 2.60 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 4.37 (br. s., 2 H), 5.05 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1 H), 5.60 - 5.73 (m, 1 H), 5.76 - 5.89 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H) MS (ESI) m / z: 551.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.25 min. Exemplo 122. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)- acrilamida, e (Z)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-19-oxa- 8,17,18-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1( 18),2,4,6,12,16-hexaen- 15-il)-acrilamida
Figure img0272
[000835] 122A. 1-(2-(2-nitrobenzoila)hidrazinil)-1-oxopent-4-en-2- ilcarbamato de (S)-terc-Butila: A mistura de ácido [(S)-2-(terc- butoxicarbonoilamino) pent-4-enoico (0.500 g, 2.323 mmol), HEMU (1.060 g, 2.79 mmol), e DIPEA (1.623 mL, 9.29 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada em ta com o nitrogênio por 3 d. A mistura da reação foi diluída com DCM adicional, em seguida lavada com água, 5 % de ácido cítrico aq., sem'd aq. NaHCO3 e salmoura, em seguida seca com Mg2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. Resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer a acilhidrazida (0.7 g,, 79.6.0 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 379.3 (M+H)+; 323.3 (M+H- tBu)+; 279.3 (M+H-Boc)+.
[000836] 122B. 1-(5-(2-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but-3- enilcarbamato de (S)-terc-Butila: Um vaso de pressão de 150mL foi carregado uma solução de 122A (0.57 g, 1.506 mmol) em THF anidroso (30 mL), e reagente de Burgess (1.077 g, 4.52 mmol) foi adicionado. O vaso foi selado com Ar, e a mistura foi aquecida em a 75 °C com estireno por 2 h. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, ventilada e ten deixada descansar em temperatura ambiente durante toda a noite. Mistura da reação foi transferida para um frasco de fundo redondo com o auxílio de um pouco de MeOH e evaporado até secar. Resíduo foi purificado por meio da cromatografia de sílica gel para fornecer o produto de oxadiazol (0.327 g, 0.907 mmol, 60.2 % de rendimento) MS (ESI) m / z 383.3 (M+Na)+ 305.3 (M+H-tBu)+.
[000837] 122C. 1-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but-3- enilcarbamato de (S)-terc-Butila: 122B (0.325 g, 0.902 mmol) foi dissolvido em etanol (4.5 mL) e ferro em pó (1.007 g, 18.04 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1-2 min em seguida HCl a 0.1 M (4.51 mL, 0.451 mmol) foi adicionado, e A reação foi aquecida com nitrogênio a 50 °C por 1.5 h. Reação foi resfriada a temperatura ambiente e em seguida filtrada duas vezes através de uma almofada de CELITE® e sólidos lavados com água, EtOH e EtOAc em seguida descartadas. Filtrato foi evaporado e o remanescente aquoso foi diluído com NaHCO3 (to pH 8), e extraído 3x com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3 aq. e salmoura, secos com Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para fornecer a amina como um sólido cristalino branco, (0.216 g, 0.654 mmol, 72.5 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 331.4 (M+H)+;275.3 (M+H-tBu)+; 231.3 (M+H-Boc)+.
[000838] 122D. 1-(5-(2-pent-4-enamidofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but- 3-enilcarbamato de (S)-terc-Butila: 122C foi dissolvido em DCM (3.5 mL) e piridina (0.105 mL, 1.302 mmol foi adicionado. A solução foi resfriada em ~ 0 °C, em seguida cloreto de 4-penoíla (0.072 mL, 0.651 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em 0-5 °C por 1 h em seguida permitida aquecer a temperatura ambiente. Após 2h, A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, HCL a 1M, NaHCO3 saturado aq. e salmoura, em seguida seco com Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado. Resíduo foi purificado por meio da cromatografia de sílica gel para fornecer a amida (0.242 g, 0.587 mmol, 90 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 413.4 (M+H)+; 357.3 (M+H-tBu)+; 313,4 (M+H-Boc)+.
[000839] 122E. terc-butil éster de ácido ((E)-(S)-9-Oxo-19-oxa- 8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen- 15-il)-carbâmico; e terc-butil éster de ácido ((Z)-(S)-9-Oxo-19-oxa- 8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen- 15-il)-carbâmico : 122D (135 mg, 0.327 mmol) foi dividido entre cinco vasos de micro-ondas de 20mL. O vasos foram em seguida enchidos com argδnio por 10-15 min seguido por meio da adição de DCM anidroso (4.8 mM) e Grubbs (II) (36 % em mol). Todas as operações foram realizadas com argδnio e os vasos completamente cheios foram enchidos por poucos minutos adicionais com argδnio, em seguida fechados, selados, e aquecidos por 90 min em 75 °C no micro-ondas em seguida permitido descansar durante toda a noite. Os cinco vasos foram combinados e concentrados para extrair DCM, redissolvido em MeOH, filtrados e purificados por meio da fase reversa de HPLC para fornecer o alqueno macrocíclico como uma mistura de trans / cis isômeros (34 mg, 27 %). MS (ESI) m / z: 385.2 (M+H)+; 329.1 (M+H- tBu)+.
[000840] 122E. Exemplo 122: 122E (34 mg, 0.088 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente com N2 por ~ 5 h, em seguida levada à secura. Resíduo foi tomado em MeOH e partido (2X) em seguida seco em uma bomba a vácuo. O sal de amina do ácido trifluoracético bruto (MS (ESI) m / z: 285.2 (M+H)+; 33 mg, 0.116 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e (E)-2,5-dioxopirrolidin-1-il 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato (46 mg, 0.132 mmol) e DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol) foram adicionado. A solução escura resultante foi agitada com um manto de argδnio durante toda a noite. Mistura dAa reação foi diluída com água e extraída 3X com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com 5 % de ácido cítrico aq., NaHCO3 saturado aq. e salmoura, em seguida seco com sulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado. Resíduo foi suspenso em MeOH, sonificado e filtrado. Sólido foi dissolvido em uma mistura 1: 1 de DMSO / MeOH, filtrado e purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer o composto do título (14 mg, 23 %). MS (ESI) m / z: 517.3 (M+H)+ como uma mistura ~ 5: 1 da dupla ligação trans / cis isômeros como determinado por meio de RMN e HPLC. HPLC analítica: principal trans isômero: TA = 7.53min; menor isômero TA = 7.41. Exemplo 123. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,13,17,19-tetraaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0273
[000841] Exemplo 123 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 117B, por meio da substituição de 117A com ácido 4-oxobutanoic e por meio da substituição de ácido 2- (metilamino) acético com 20B; seguido por meio das etapas 20D; 10C (alternativa); 20F; 2G; 1G; e 10H. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.24 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 2.50 - 2.78 (m, 2 H), 2.02 - 2.33 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 591.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.88min. (Método B). Exemplo 124. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-5-flúor-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0274
[000842] Exemplo 124 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 2A, por meio da substituição de 2- bromo-1-(2-bromofenil)etano com Intermediário 17; seguido por meio das etapas 2B; 2C; 10C; 10D, por meio da substituição com but-3- enoico ácido com ácido pent-4-enoico; 2E; 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 - 2.62 (m, 5 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 5.05 - 5.12 (m, 1 H), 5.37 - 5.47 (m, 1 H), 5.52 - 5.62 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 3 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 9.51 (br. s., 1 H). 19F RMN (471 MHz, CD3OD) δ ppm -111.20. MS (ESI) m / z: 533.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.03 min. Exemplo 125. metil éster de ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0275
[000843] Exemplo 125 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituiçãode de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2F; 10H, por meio da execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.57 - 5.64 (m, 1 H), 5.42 - 5.50 (m, 1 H), 5.16 - 5.22 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 2.47 - 2.64 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 588.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.86 min. Exemplo 126. (E)-N-((E)-(S)-18-Cloro-5-flúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0276
[000844] Exemplo 126 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 124. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.31 - 2.50 (m, 5 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 4.96 (dd, J=10.5, 4.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.40 (m, 1 H), 5.50 - 5.59 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 3 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). 19F RMN (471 MHz, CD3OD) δ ppm -112.21. MS (ESI) m / z: 567.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.41 min. Exemplo 127. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-12-metil-9-oxo-8,12,17,19-tetraaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-5-il}-
Figure img0277
[000845] metil éster de ácido 127A. [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-carbâmico : A uma suspensão de 10C (200 mg, 0.376 mmol) em DCM (3 ml) em 0 °C foi adicionado trietilamina (0.157 ml, 1.128 mmol), seguido por meio de anidreto trifluoracético (0.064 ml, 0.451 mmol). A mistura da reação foi permitida agitar em ta por 1 h, em seguida diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N e salmoura, e seca com sulfato de magnésio. O solvente foi extraído com pressão reduzida para dar 127A (271 mg, 0.432 mmol, 115 % de rendimento) como uma espuma amarela. MS (ESI) m / z: 628.5(M+H)+.
[000846] 127B. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-3-oxo-propil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 117A, por meio da substituição de 10B com 127A. MS (ESI) m / z: 630.4(M+H)+.
[000847] 127C. ácido 3-({(S)-3-terc-Butoxicarbonoilamino-3-[4-[4- metoxicarbonoilamino-2-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)- propiδnico: A uma solução de 127B (97 mg, 0.154 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado ácido 3-(metilamino)propanoico (23.83 mg, 0.231 mmol) e 1 gota de ácido acético, em seguida cianoborohidreto de sódio (4.84 mg, 0.077 mmol) foi adicionado e A reação foi agitada em ta durante toda a noite. A reação foi interrompida com bicabornato de sódio, extraída com EtOAc e lavado A camada orgânica com salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 127C (86 mg, 0.120 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido laranja claro. MS (ESI) m / z: 717.5(M+H)+.
[000848] 127D. terc-butil éster de ácido [(S)-5-Metoxicarbonoilamino- 11-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,11,16,18-tetraaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico : A uma mistura de 127C (86 mg, 0.120 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (116 mg, 0.840 mmol). A mistura resultante foi agitada em ta por 1 h, ten armazenada em -10 °C por todo o final de semana. Água (0.150 mL) e hidróxido de sódio aq. A 1 N (0.4 mL, 0.400 mmol) foram adicionados e A reação foi aquecida a 50 °C por quatro horas. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa rendeu 127D (41 mg, 0.066 mmol, 55.0 % de rendimento) como um sólido escuro laranja. MS (ESI) m / z: 621.2(M+H)+.
[000849] 127E. Exemplo 127 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 23E, por meio da substituição de 23D com 127D; seguido por meio das etapas 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.19 (1 H, d, J=15.7 Hz), 6.69 (1 H, d, J=15.7 Hz), 5.40 (1 H, dd, J=7.4, 3.9 Hz), 3.71 - 3.78 (3 H, m), 3.60 (1 H, br. s.), 3.39 - 3.49 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (2 H, m). MS (ESI) m / z: 605.4(M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.55 min. Exemplo 128. metil éster de ácido {(E)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-flúor-9-oxo-8-aza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa- 1 (20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbâmico
Figure img0278
[000850] Exemplo 128 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 93A, por meio da substituição de 3- bromobenzaldeído com 3-bromo-6-fluorbenzaldeído; seguido por meio das etapas 88C; 88E; 88F, por meio da substituição metanol com acetum e por meio da substituição sólido cloreto de amδnio com a saturado aquoso solução de cloreto de amδnio; 88G, por meio da execução da reação sem PTsOH; 3C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, MeOD / DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.01(d, J = 2.0Hz, 1H), 6.72-6.63(dd, J = 2.0 & 8.3Hz, 3H), 6.63(dd, J = 2.0 & 8.2Hz, 1H), 6.32-6.20m, 5H), 6.09-6.05(d, J = 15.4Hz, 1H), 5.94-5.91(d, J = 15.6Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.47(m, 2H), 2.80(s, 3H), 1.67(m, 1H), 1.51- 1.46(m, 4H)ppm. MS (ESI) m / z: 616.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.55 min. Exemplo 129. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(4-Aminometil-ciclo-hexanocarbonoil)- amino]-10,10-diflúor-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0279
[000851] Exemplo 129 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com 2,2-difluorácido pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E; 10H; 3B; e 3C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 5.66 - 5.80 (m, 1 H), 5.20 - 5.31 (m, 1 H), 4.99 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.73 - 3.00 (m, 5 H), 2.48 - 2.61 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 3 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.38 - 1.54 (m, 2 H), 1.01 - 1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 531.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 1.73 min. (Método B). Exemplo 130. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-5-flúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0280
[000852] Exemplo 130 foi preparado de acordo com os seguintes te procedimentos da etapa 2A, por meio da substituição de 2-bromo-1-(2- bromofenil)etano com Intermediário 17; seguido por meio das etapas 2B; 2C; 10C; 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; 2F; 10G, por meio da substituição do balão de hidrogênio com hidrogênio (55 psi); 10H; e 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 0.94 - 1.05 (m, 1 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). 19F RMN (471 MHz, CD3OD) δ ppm -111.56. MS (ESI) m / z: 535.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.18 min. Exemplo 131. metil éster de ácido {15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]- 17-flúor-9-oxo-8-aza-triciclo[ 14.3.1.02,7]icosa-1(20),2,4,6,16,18-hexaen- 5-il}-carbâmico
Figure img0281
[000853] Exemplo 131 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 93A, por meio da substituição de 3- bromobenzaldeído com 3-bromo-6-fluorbenzaldeído; seguido por meio das etapas 88C; 88E; 88F, por meio da substituição metanol com acetato e por meio da substituição de sólido de cloreto de amδnio com uma solução de cloreto de amδnio saturado aquosa; 88G, por meio da execução da reação sem PTsOH; 2G, por meio da substituição do balão de hidrogênio com hidrogênio (55 psi); 3C, substituindo TFA e DCM com 4M HCl em dioxano; e 1G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.77(bs, 1H), 8.54(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.29-7.23(m, 3H), 6.83(s, 2H), 4.98(m, 1H), 3.69(s, 3H), 2.50-2.25(m, 4H), 1.90(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.50-1.01(m, 4H). MS (ESI) m / z: 618.1 (M+Na)+. HPLC analítica: TA = 7.95 min. Exemplo 132. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-5-flúor-9-oxo-8,17-diaza- triciclo[14.3.1.02,7]icosa-1 (20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-15-il)- acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0282
[000854] 132A. 2-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-flúor- fenilamina: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Intermediário 12, por meio da substituição de 2-bromo-5-nitroanilina com 2-bromo-5-fluoranilina. MS (ESI) m / z: 224.3(M+H)+.
[000855] 132B. 2-Metil-propano-2-sulfinic ácido {(S)-1-[4-(2-amino-4- flúor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}-amida: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 88B (0.377 g, 1.314 mmol), 132A (0.586 g, 2.63 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aduto (0.107 g, 0.131 mmol), e Fosfato de potássio, tribasic (0.558 g, 2.63 mmol), em seguida evacuado e descarregado com Ar por três vezes. DMSO (6.57 mL) e água (0.118 mL, 6.57 mmol) foram adicionados, e A reação foi mais uma vez evacuada e descarregada com Ar por três vezes. A reação foi aquecida em 90 °C por 2 horas, em seguida deixada em temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi diluída com água e extraída por três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, em seguida seca com MgSO4, filtrada, e condensada para render um resíduo marrom. O resíduo bruto foi redissolvido em MeOH, filtrado através de pequenas almofadas de CELITE® e purificado por meio da cromatografia de fase reversa. Os extratos a partir de um pico principal foram neutralizados com NaHCO3saturado, parcialmente condensados para extrair o MeOH, em seguida extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada para render um resíduo laranja, 132B (0.280 g, 0.775 mmol, 58.9 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 362.3(M+H)+.
[000856] 132C. terc-butil éster de ácido ((E)-(S)-5-flúor-9-oxo-8,17- diaza-triciclo[14.3.1.02,7]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-15-il)- carbâmico : Este composto foi preparado a partir de 132B em quatro etapas por meio da clivagem do t-butilsulfinamida e introdução de um grupo de proteção Boc-, redução do nitro à anilina correspondente, acoplamento com ácido 4-tanoico e subsequente RCM do dieno resultante, de acordo com os seguintes procedimentos descritos por compostos 88D, 52D, 88E e 88G. MS (ESI) m / z: 412.3(M+H)+.
[000857] 132D. Exemplo 132 foi preparado a partir de 132C por meio da extração do grupo de proteção Boc e acoplamento to Intermediário 1, de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapas 3C e 1G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1 H, s) 9.46 (1 H, s) 8.64 (1 H, d, J=7.70 Hz) 8.61 (1 H, d, J=4.95 Hz) 7.97 (1 H, d, J=1.65 Hz) 7.69 - 7.76 (2 H, m) 7.40 (1 H, dd, J=7.97, 6.32 Hz) 7.28 (1 H, d, J=4.95 Hz) 7.17 - 7.25 (2 H, m) 7.06 (1 H, d, J=15.39 Hz) 7.01 (1 H, s) 6.81 (1 H, d, J=15.39 Hz) 5.44 (1 H, ddd, J=15.12, 7.42, 7.15 Hz) 5.22 (1 H, ddd, J=15.53, 5.22, 5.08 Hz) 4.87 - 4.96 (1 H, m) 2.19 - 2.40 (6 H, m). MS (ESI) m / z: 544.3(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.18min. Exemplo 133. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-5-flúor-9-oxo-8,17-diaza- triciclo[14.3.1.02,7]icosa-1 (20),2(7),3,5,16,18-hexaen-15-il)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0283
[000858] Exemplo 133 foi preparado a partir de 132C por meio da hidrogenização de dupla ligação, desproteção do Grupo de proteção Boc e acoplamento com Intermediário 1, de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapas 2G, 3C e 1G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (1 H, s) 9.50 (1 H, s) 8.67 (1 H, d, J=4.95 Hz) 8.62 (1 H, d, J=7.70 Hz) 7.94 (1 H, d, J=1.65 Hz) 7.69 - 7.77 (2 H, m) 7.48 (1 H, dd, J=9.07, 6.32 Hz) 7.33 (1 H, dd, J=4.95, 1.65 Hz) 7.21 - 7.28 (2 H, m) 7.15 (1 H, s) 6.99 (1 H, d, J=15.39 Hz) 6.79 (1 H, d, J=15.94 Hz) 4.88 (1 H, ddd, J=11.54, 7.42, 4.12 Hz) 2.21 (2 H, t, J=5.77 Hz) 1.88 (1 H, dd, J=13.19, 9.34 Hz) 1.71 (2 H, t, J=12.09 Hz) 1.42 (1 H, dd, J=13.74, 4.40 Hz) 1.32 (1 H, br. s.) 1.11 - 1.26 (2 H, m) 0.91 (1 H, d, J=4.40 Hz). MS (ESI) m / z: 546.4(M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.34 min. Exemplo 134. (E)-N-((S)-18-Cloro-5-flúor-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, 1 TFA sal
Figure img0284
[000859] Exemplo 134 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 17A, por meio da substituição de 16A com Exemplo 130. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.81 - 0.94 (m, 1 H), 1.04 - 1.21 (m, 1 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 4.91 - 4.95 (m, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H). 19F RMN (471 MHz, CD3OD) δ ppm -112.04. MS (ESI) m / z: 569.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.54 min. Exemplo 135. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1 (17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0285
[000860] Exemplo 135 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com but-3-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 10E; 1F, por meio da substituição de etanol com metanol e execução da reação em 75 °C; e 1G. 1H RMN (500 MHz, 50 °C, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.87 - 5.96 (m, 1 H), 5.20 - 5.28 (m, 1 H), 5.13 (ddd, J=15.3, 7.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29 - 3.35 (m, 2 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 560.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.53 min. Exemplo 136. metil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(4-ciano-benzoilamino)-9-oxo- 8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)- hexaen-5-il]-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0286
[000861] Exemplo 136 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 15D, por meio da substituição de 15C com 76B, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 4-ciano-benzoico, por meio da substituição da base de Hunig com trietilamina e execução da reação em 55 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1 drop de D2O) δ ppm 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 5.51 (ddd, J=15.3, 7.6, 7.4 Hz, 1 H), 5.22 - 5.32 (m, 1 H), 5.07 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.19 - 2.61 (m, 6 H). MS (ESI) m / z: 519.0 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.12 min. Exemplo 137. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal, Diastereômeros A: B (1: 1.3)
Figure img0287
[000862] 137A. terc-butil éster de ácido [(S)-11,12-Dihidroxi-5- metoxicarbonoilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18- triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]- carbâmico, 1 TFA sal, Diastereômeros A: B (1: 1.3) e 137B. terc-butil éster de ácido [(S)-11,12-Dihidróxi-5-metoxicarbonoilamino-9-oxo-16- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico, 1 TFA sal, Diastereômero C: O conteúdo do frasco selado de 1 g de OsO4 foi dissolvido em 200 ml de t-butanol. A solução verde pálida foi tratada com 3 gotas de 30 % de H2O2, e deixada permanecer à temperatura ambiente durante a noite. Se a solução se tornou escura, a adição gota a gota de H2O2 a 30% foi repetida, até que o verde pálido persisestase. O composto 10E (67 mg, 0,117 mmol) em acetona (1,17 mL) foi resfriado até 0 ° C. Subsequentemente NMO H2O (0,021 mL, 1,172 mmol), (21,23 mg, 0,176 mmol) e tetróxido de ósmio (0,293 mL, 5,86 mmol) foram adicionados. A reacção foi agitada a 0 ° C e gradualmente aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. MgSO4 foi adicionada à mistura de reação. O sólido foi filtrado, lavado com MeOH, e o filtrado foi concentrado para render um produto bruto escuro. A purificação por cromatografia de fase reversa desde 9 mg de 137A, como uma mistura diastereômeros A : B (1 : 1,3), como um sólido branco e 7 mg de 137B (Diastereômero C), como um sólido branco. Para 137A : MS (ESI) m / z : 606,4 (M + H) +. Para 137B : MS (ESI) m / z : 606,4 (M + H) +.
[000863] 137c. Exemplo 137 foi preparado seguindo os procedimentos descritos na etapa 1F, substituindo 1D com 137A; seguido por meio da etapa 1G. MS (ESI) m / z : 608,3 (M + H) +. HPLC analítica : RT = 3,90, 4,06 min, a razão de 1,3 : 1. (Método B). Exemplo 138. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-5,8,16-triaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)- acrilamida, 2 TFA sal
Figure img0288
[000864] 138A. [(S)-1-(3'-amino-[4,4']bipiridinil-2-il)-but-3-enil]-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfinico: 088B (591 mg, 2.483 mmol) em um tubo micro-ondas foi adicionado Dioxano (9 ml) e fosfato de potássio tribásico (2.483 ml, 4.97 mmol). A mistura foi degaseificada por meio de borbulhamento através de Ar por alguns minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)potássio (0) (191 mg, 0.166 mmol) foi adicionado e continuado a borbulhar por alguns poucos minutos. Fechado e aquecido em 100 °C durante toda a noite. Mais Tetraquis(trifenilfosfina)potássio (0) (80 mg) foi adicionado e A reação foi aquecida em 100 °C por 5 h adicionais. A reação foi resfriada a ta e concentrada para render dioxano, diluído com EtOAc / H2O, extraído mais duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 350 mg (50 %) de 138A como uma espuma levemente amarronzada. MS (ESI) m / z: 345.2 (M+H)+.
[000865] 138B. Exemplo 138 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 88D, por meio da substituição 88C com 138A; seguido por meio das etapas 88E, por meio da substituição ácido pentanoico com but-3-enoico ácido; 88G, por meio da substituição de 1.1 eq. de PTsOH com 2.2 eq. de PTsOH; 2G; 3C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.62 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.87 - 7.95 (2 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=5.5, 2.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=15.4 Hz), 6.81 (1 H, d, J=15.4 Hz), 5.12 (1 H, dd, J=11.0, 5.5 Hz), 2.47 - 2.59 (1 H, m), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 1.53 - 2.01 (5 H, m), 1.29 - 1.49 (1 H, m), 0.63 (1 H, em um). MS (ESI) m / z: 515.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.17 min (Método B). Exemplo 144. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-6,8,16-triaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida, 2 TFA sal
Figure img0289
[000866] Exemplo 144 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 138A, por meio da substituição de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato de terc- butila com 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- ilcarbamato de terc-butila; seguido por meio das etapas 88D; 88E, por meio da substituição de ácido pentanoico com ácido but-3-enoico; 88G, por meio da substituição de 1.1 eq. de PTsOH com 2.2 eq. de PTsOH; 2G; 3C; e 1G. MS (ESI) m / z: 515.2(M+H)+. Exemplo 145 metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal, Diastereômero C
Figure img0290
[000867] Exemplo 145 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 137B; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=10.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.01 (m, 1 H), 2.63 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1 H), 2.42 - 2.58 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 608.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.21 min. (Método B). Exemplo 152. carbâmico metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-12-hidróxi-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-, 1 TFA sal
Figure img0291
[000868] 152A. terc-butil éster de ácido [(S)-11-hidróxi-5- metoxicarbonoilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18- triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]- carbâmico : A uma solução de 10E / 10F (56 mg, 0.098 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado complexo de borano tetra-hidrofurano (0.294 mL, 0.294 mmol) em 0 °C gota a gota. Após a adição, o banho de água gelada foi extraído e A reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 2 h, mistura da reação foi resfriada a 0 °C e solução de acetato de sódio aquosa (0.653 mL, 1.959 mmol) foi adicionada. Peróxido de Hidrogênio (0.300 mL, 2.94 mmol) foi adicionado gota a gota. Após adição, A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi extraída com EtOAc duas vezes. A camada EtOAc combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 152A (3.8 mg, sólido amarelo pálido), 152B (3 mg, sólido amarelo pálido) e 152C (7.8 mg, sólido amarelo pálido).
[000869] 152A: MS (ESI) m / z: 590.4 (M+H)+ . HPLC analítica(Método B): TA = 6.09 min.
[000870] 152B: MS (ESI) m analítica(Método B): TA = 6.17 min. / z: 590.4 (M+H)+ . HPLC
[000871] 152C: MS (ESI) m analítica(Método B): TA = 6.44 min. / z: 590.4 (M+H)+ . HPLC
[000872] 152D. Exemplo 152 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F , por meio da substituição de 1D com 152A; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.18 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.11 - 5.18 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 592.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.76 min (Método B). Exemplo 153. (E>3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-5-flúor-9-oxo-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)-
Figure img0292
[000873] 153A. terc-butil éster de ácido ((E)-(S)-5-flúor-9-oxo-8,16- diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14- il)-carbâmico : Este composto foi preparado a partir de 132B por meio da clivagem de t-butilsulfinamida e introdução de um grupo de proteção Boc, acoplamento com ácido 3-butenoico e subsequente RCM do dieno resultante, de acordo com os seguintes procedimentos descritos por compostos 88D, 88E (substituindo ácido pentanoico com ácido but-3-enoico), e 88G. MS (ESI) m / z: 398.3(M+H)+.
[000874] 153B. Exemplo 153 foi preparado a partir de 153A por meio da hidrogenização, Boc-desproteção e acoplamento to Intermediário 1 de acordo com os seguintes procedimentos descritos por compostos 2G, 3C e 1G. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1 H, s) 9.84 (1 H, s) 8.74 (1 H, d, J=6.60 Hz) 8.71 (1 H, d, J=5.23 Hz) 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.70 - 7.77 (2 H, m) 7.62 - 7.68 (2 H, m) 7.53 (1 H, d, J=4.40 Hz) 7.31 (1 H, td, J=8.46, 2.61 Hz) 7.11 (1 H, dd, J=9.77, 2.61 Hz) 6.93 - 6.99 (1 H, m) 6.81 - 6.86 (1 H, m) 4.99 - 5.06 (1 H, m) 2.35 (1 H, dd, J=10.32, 6.74 Hz) 1.85 - 1.93 (1 H, m) 1.73 - 1.81 (1 H, m) 1.61 - 1.73 (2 H, m) 1.48 (1 H, ddd, J=11.14, 6.74, 4.40 Hz) 1.21 (1 H, dd, J=6.33, 4.40 Hz) 0.51 - 0.62 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 532.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.90min. Exemplo 154. metil éster de ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-trifluormetil-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal N-N N } N O Cl
Figure img0293
[000875] 154A. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-[2,2,2-triflúor-eth-(E)-ilidenoamino]-fenil}-carbâmico : A uma solução de 10C (0.805 g, 1.514 mmol) em DCM (30.3 mL) foi adicionado 1-etóxi-2,2,2-trifluoretanol (0.436 g, 3.03 mmol), peneiras moleculares de 5 Â (5 g, 1.514 mmol) e monohidrato de ácido p- toluenossulfδnico (0.014 g, 0.076 mmol). A reação foi aquecida a 40 °C. Após 2 dias adicionais 1-etóxi-2,2,2-trifluoretanol (0.436 g, 3.03 mmol) foi adicionado. Após 12 dias, A reação foi filtrada através de um filtro GMF de 0.45 micron e a torta filtrada foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e em seguida tolueno (3 mL) foi adicionado e em seguida concentrado. Este processo repetido por mais um tempo para render 154A (0.926 g, 100 % de rendimento) como um óleo marrom e como uma mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 612.6 (M+H)+. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[000876] 154B. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(1-trifluormetil-but-3-enilamino)-fenil]-carbâmico : To a coold (0 °C) solução de 154A (0.926 g, 1.514 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado allilmagnesium bromida (1M em Et2O, 5.00 mL, 5.00 mmol). Após 30 min, A reação foi permitidas aquecer to ta. Após 1.5 h, A reação foi interrompida com NH4Cl. Em seguida A mistura dA reação foi diluída com EtOAc, lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase normal rendeu 154B (0.49 g, 49.5 % de rendimento) como um sólido amarelo e as a mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 654.5 (M+H)+.
[000877] 154C. metil éster de ácido [(9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5- il]-carbâmico, 2 TFA sal (Diastereômero A) e 154D. metil éster de ácido [(9S,14S)-14-terc-Butoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-16-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbâmico, 2 TFA sal (Diastereômero B). Os produtos da metástase do anel de fecho (uma mistura de isômeros E e Z alceno, bem como diastereômeros na amina alfa) foram preparados seguindo os procedimentos descritos nas etapas 2E / 2F, através da substituição 2D com 154B. A uma solução do produto de metátese do anel de fecho (1,01 g, 1,614 mmol) em EtOAc (32,3 mL) foi adicionado TFA (0,249 ml, 3,23 mmol) e paládio a 10 % sobre carbono (0,172 g, 0,161 mmol). O vaso de reação foi pressurizada com hidrogênio a 55 psi. Após 3 dias a reação foi interrompida e a reação foi filtrada através de 0,45 uM de GMF e o catalisador foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado. A purificação por cromatografia de fase reversa proporcionou 0,074 g (5,4%) de 154 C (diastereômero A) e 0,410 g (30%) de 154 D (diastereômero B). MS (ESI) m / z : 628,4 (M + H) +. Alternativamente, o catalisador de paládio em carbono pode ser substituído com óxido de platina.
[000878] 154E. Metil éster de ácido ((9R,14S)-14-Amino-9- trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]octadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico. Um frasco de alta pressão, com uma tampa de rosca revestida de Teflon, contendo uma mistura ligeiramente turva de 154D (diastereômero B) (0,0590 g, 0,069 mmol) e ácido 2 -amino-3-mercaptopropanoico (0,042 g, 0,345 mmol) em HCl a 4M em dioxano (1,551 mL, 6,20 mmol) foi aquecida a 75 ° C. Um precipitado branco foi deixado por horas extras. Após 1,5 h, a reação foi parada e concentrada para dar um sólido. O sólido foi dissolvido em NaHCO3 e depois extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secassobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 154E como uma espuma amarela pálida. MS (ESI) m / z : 398,1 (M + H) +
[000879] 154F. Exemplo 154 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com 154 E. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.13 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 0.48 - 0.59 (m, 1 H). 19F RMN (470 MHz, CD3OD) δ ppm -75.22. MS (ESI) m / z: 630.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.13 min.
[000880] De uma maneira alternativa, 10C pode ser condensado com 1-etóxi-2,2,2-trifluoretanol para dar 154G com a imina (154A) de acordo com os seguintes procedimento. Composto 154G pode substituir 154A na etapa 154B.
[000881] 154G. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(1-etóxi-2,2,2-triflúor-etilamino)-fenil]-carbâmico : A uma solução amarela clara espessa de 10C (2.0 g, 3.76 mmol) em EtOH (7.52 mL) foi adicionado 1-etóxi-2,2,2-trifluoretanol (1.734 ml, 15.05 mmol). A reação foi aquecida em 120 °C em um micro-ondas por 3 h. A reação foi resfriada a TA e em seguida A reação foi concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.75 g (66 %) de 154A, como uma espuma laranja e as a mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 658.4 (M+H)+. Exemplo 155. metil éster de ácido {(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-trifluormetil-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0294
[000882] 155A. metil éster de ácido (9S,14S)-14-Amino-9- trifluormetil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico. Composto 155A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com 154C (diastereômero A). MS (ESI) m / z: 398.1 (M+H)+.
[000883] 155B. Exemplo 155 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com 155A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=11.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 3 H), 0.30 - 0.42 (m, 1 H). 19F RMN (470 MHz, CD3OD) δ ppm -74.66. MS (ESI) m / z: 630.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.29 min. Exemplo 156. metil éster de ácido {(S)-17-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0295
[000884] Exemplo 156 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrita em Exemplo 7, por meio da substituição do Exemplo 6 com Exemplo 11. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 1.97 - 2.19 (m, 3 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 - 1.43 (m, 1 H), 0.76 - 0.87 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 596.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.01 min. Exemplo 159. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-ilmetil}-carbâmico, TFA sal
Figure img0296
[000885] 159A. 3-Amino-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)- benzonitrila: Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos por Intermediário 12, por meio da substituição de 2-bromo-5-nitroanilina com 3-amino-4-bromobenzonitrila. MS (ESI) m / z: 163.1(M+H)+.
[000886] 159B. terc-butil éster de ácido ((E)-(S)-5-Ciano-9-oxo-8,16- diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14- il)-carbâmico : Este composto foi preparado a partir de 159A em quatro etapas por meio do acoplamento Suzuki para 88B, a clivagem do t- butilsulfinamida e a introdução de um Grupo de proteção Boc, acoplamento com ácido 3-butanoico e subsequente RCM do dieno resultante, de acordo com os seguintes procedimentos descritos por compostos 88C, 88D, 88E (substituindo o ácido 3-butanoico por 4- ácido pentanoico), e 88G. MS (ESI) m / z: 405.2(M+H)+.
[000887] 159C. terc-butil éster de ácido ((S)-5-Aminometil-9-oxo- 8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen- 14-il)-carbâmico : 155B (0.023 g, 0.057 mmol) foi dissolvido em MeOH (2.0 mL) e transferido para um frasco contendo a suspensão de 10 % Pd / C em 1-2 mL MeOH com argδnio. A mistura foi evacuada e enchida com Ar 3x, em seguida agitada com 1 mm de hidrogênio por 3 ® dias. O catalisado foi extraído por meio da filtração através deCELITE e lavado com MeOH; O filtrado foi condensado para render 155C (0.023 g, 99 %), MS (ESI) m / z 411.3(M+H)+.
[000888] 159D. terc-butil éster de ácido [(S)-5- (Metoxicarbonoilamino-metil)-9-oxo-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]- carbâmico : 155C (0.023 g, 0.056 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (0.5 mL), e TEA (0.016 mL, 0.112 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada com Ar em um banho de água gelada / sal. Cloroformiato de metila (4.56 μL, 0.059 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura gelada. A reação foi permitida, de maneira gradual, assumir a temperatura ambiente por 2 horas como o banho de água gelada derreteu. A reação foi interrompida com água e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com NaHCO3saturado e salmoura, seca rapidamente por MgSO4 anidroso, filtrada e evaporada para render 159D como um vidro amarelo claro (0.017 g, 64.8 %). MS (ESI) m / z: 469.3(M+H)+.
[000889] 159E. Exemplo 159 foi preparado a partir de 159D pr meio da Boc-desproteção e acoplamento com Intermediário 1, de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelas etapas 3C e 1G. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.48 (1 H, s) 8.71 (1 H, d, J=5.78 Hz) 7.97 (2 H, d, J=1.93 Hz) 7.77 (1 H, dd, J=5.64, 1.51 Hz) 7.62 - 7.69 (2 H, m) 7.57 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.42 (1 H, d, J=7.98 Hz) 7.23 (1 H, s) 7.10 (1 H, d, J=15.68 Hz) 6.79 (1 H, d, J=15.68 Hz) 5.11 (1 H, dd, J=10.87, 5.64 Hz) 4.36 (2 H, s) 3.67 (3 H, s) 2.46 - 2.53 (1 H, m) 2.07 - 2.18 (1 H, m) 1.83 - 2.00 (2 H, m) 1.70 - 1.81 (1 H, m) 1.60 - 1.70 (1 H, m) 1.35 - 1.44 (1 H, m) 0.70 - 0.81 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 601.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.54min. Exemplo 160. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -hidróxi-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0297
[000890] Exemplo 160 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 152B; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.08 - 5.19 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 592.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.86 min (Método B). Exemplo 161. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -hidróxi-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 1 TFA sal
Figure img0298
[000891] Exemplo 161 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1F, por meio da substituição de 1D com 152C; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.92 - 8.04 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.26 - 5.38 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 1 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 592.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.69 min (Método B). Exemplo 167. metil éster de ácido {(E)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca- 1 (19),2,4,6,11,15,17-heptaen-5-il}-carbâmico
Figure img0299
[000892] 167A. (S)-4-terc-Butoxicarbonoilamino-3-oxo-hept-6-enoico ácido etil éster. A uma solução de ácido (S) -2 - (terc- butoxicarbonilamino) pent-4-enoico (5,0 g, 23,23 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado carbonildiimida (4,52 g, 27,9 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada sob argδnio à temperatura ambiente durante 5 h. Para um outro frasco contendo uma solução de ácido 3- etóxi-3-oxopropanoico (4,60 g, 34,8 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de isopropilmagnésio (34,8 mL, 69,7 mmol) a 0 ° C. Após a adição, a reação foi agitada a 0 ° C durante 30 min, à temperatura ambiente durante 30 min e depois a 48 ° C durante 30 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para a solução resfriada (0 ° C), preparada no primeiro balão para dar uma suspensão leitosa. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi lentamente vertida em HCl a 1,0 N (200 ml) a 0 ° C e gás foi evoluído. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um óleo límpido incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal para dar 167a (5,36 g, 81% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.61 - 5.78 (1 H, m), 5.17 (1 H, d, J=3.26 Hz), 5.13 (2 H, d, J=2.26 Hz), 4.32 - 4.50 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J=7.28 Hz), 3.47 - 3.64 (2 H, m), 2.52 - 2.70 (1 H, m), 2.35 - 2.52 (1 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.28 (3 H, t, J=7.15 Hz). MS (ESI) m / z: 308.1 (M+Na)+.
[000893] 167B. terc-butil éster de ácido [1-(6-Hidróxi-2-metil- pirimidin-4-il)-but-3-enil]-carbâmico. A uma solução de Sal de HCL de acetimidamida (0.928 g, 9.81 mmol) em MeOH (30 mL) foram adicionados solução de metóxido de sódio (25 % p / p, 4.49 mL, 19.63 mmol) e uma solução de 167a (2.0g, 7.01 mmol) dissolvido em MeOH (15mL) em ta. A reação foi agitada com argδnio em ta por 3 h. A reação foi neutralizada com HCl a 1.0 N. A maioria de solvente foi extraído. A mistura da reação foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 167B (1.82 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 280.1 (M+H)+.
[000894] 167C. terc-butil éster de ácido [1-(6-Cloro-2-metil-pirimidin- 4-il)-but-3-enil]-carbâmico. Aum frasco contendo 167B (1.82 g, 6.52 mmol) foi adicionado POCl3 (12.15 mL, 130 mmol) em ta. A suspensão foi agitada com argδnio em 50 °C e a suspensão tornou-se uma solução marrom clara. Após 2 h, o excesso de POCl3 foi extraído com pressão reduzida e o resíduo foi co-evaporado duas vezes com tolueno para dar uma solução escura. Este intermediário foi dissolvido em acetonitrila (30 mL), o qual foram adicionados Na2CO3 (3.46 g, 32.6 mmol) e BOC2O (1.817 mL, 7.82 mmol) em 0 °C. A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 1.5 h. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar 167C (0.65 g, 34 % de rendimento) as a light sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.30 (1 H, s), 5.70 - 5.88 (1 H, m, J=17.13, 10.16, 6.93, 6.93 Hz), 5.02 - 5.15 (2 H, m), 4.63 (1 H, dd, J=8.28, 5.27 Hz), 2.64 (3 H, s), 2.54 - 2.62 (1 H, m), 2.36 - 2.49 (1 H, m), 1.43 (9 H, s). MS (ESI) m / z: 298.1 (M+H)+.
[000895] 167D. metil éster de ácido {3-But-3-enoilamino-4-[6-(1-terc- butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-2-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-carbâmico : Este composto foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 88C, por meio da substituição 88B com 167C; seguido por meio das etapas 88E; e 88F. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (1 H, s), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.40 (1 H, s), 5.92 - 6.07 (1 H, m, J=17.07, 10.10, 7.00, 7.00 Hz), 5.61 - 5.72 (1 H, m), 5.19 - 5.30 (2 H, m), 5.08 (2 H, d, J=12.05 Hz), 4.62 - 4.78 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.18 (2 H, d, J=7.03 Hz), 2.73 (3 H, s), 2.45 - 2.64 (2 H, m), 1.40 (9 H, br. s.). MS (ESI) m / z: 496.1 (M+H)+.
[000896] 167E. terc-butil éster de ácido ((E)-5-Metoxicarbonoilamino- 17-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il)-carbâmico. Uma solução de 167D (25mg, 0.050 mmol) em DCM (100mL) foi purgada com argδnio e em seguida foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0.1 mL, 0.400 mmol) em ta. A solução foi aquecida até o refluxo e em seguida catalisador de Grubbs (II) (17.13 mg, 0.020 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada com argδnio em refluxo por 4 h. A reação foi resfriada a ta e solvente foi extraído. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 167E (5.1 mg, 22 % de rendimento) como um sólido marrom escuro. MS (ESI) m / z: 468.0 (M+H)+.
[000897] 167F. Exemplo 167 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 167E; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.55 (1 H, s), 9.50 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.66, 2.13 Hz), 7.11 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.96 (1 H, s), 6.89 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.74 - 5.85 (1 H, m), 4.96 - 5.03 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.00 (1 H, dd, J=11.80, 9.29 Hz), 2.75 - 2.85 (2 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.21 - 2.33 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 600.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.383 min. Exemplo 168.
Figure img0300
[000898] 168A. 4-amino-2-nitrobenzoato de metila : A suspensão de ácido 4-amino-2-nitrobenzoico (1.0 g, 5.49 mmol) em MeOH (25 mL) foi resfriada em um banho de água gelada / sal com agitação com nitrogênio enquanto que SOCl2 (0.601 mL, 8.24 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota. A solução âmber resultante foi aquecida em refluxo durante toda a noite. Reação foi resfriada a temperatura ambiente e evaporada para extrair MeOH. Resíduo foi dividido entre EtOAc e solução NaHCO3 aquosa, e a camada orgânica aquosa reextraída 2X com EtOAc. Os extratos da camada orgânica foram lavados com salmoura, secos com. Na2SO4, filtrados e evaporados para dar o éster como um sólido laranja (0.95 g, 88 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.61 (1 H, d, J=8.53 Hz) 6.83 (1 H, d, J=2.20 Hz) 6.74 (1 H, dd, J=8.67, 2.34 Hz) 6.54 (2 H, s) 3.72 (3 H, s).
[000899] 168B. 4-(hidrazinacarbonoil)-3-nitrofenilcarbamato de metila: 168A (0.94 g, 4.79 mmol) foi suspenso em DCM (25 mL), piridina (0.775 mL, 9.58 mmol) foi adicionado, e a mistura foi resfriada em um banho de água gelada com agitação com nitrogênio. Cloroformiato de Metila (0.390 mL, 5.03 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura gelada. A agitação continuou durante ~ 30 min no banho de água gelada, em seguida, à temperatura ambiente durante 4 h. A reacção foi diluída com DCM adicional, lavada 2X com HCl a 1M, água e salmoura, em seguida, seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada até um sólido laranja claro. O sólido obtido (1,2 g, 4,72 mmol) foi suspenso em etanol (24 ml), e hidrazina (2,4 ml, 76 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo sob nitrogênio com agitação durante a noite em um banho de óleo 80 ° C, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. Sólido amarelo pálido foi lavado com EtOH e Et2O, em seguida, seco ao ar. O filtrado foi evaporado e o resíduo suspenso em EtOAc / H2O. Sólido que se separou foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc e Et2O, secou e combinado com sólido inicial. A hidrazida em bruto foi suspensa em MeOH e sonificada durante 10-15, o sólido insolúvel foi removido por meio da filtração e lavado com MeOH. A evaporação do filtrado deu o produto, 168B, como um sólido amarelo brilhante. (0,363 g, 30,2%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,28 (1 H, s) 9,609,71 (1 H, m) 8,13 (1 H, d, J = 1,93 Hz) 7,71 (1 H, dd, J = 8,39, 2,06 Hz) 7,51 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 4,45 (2 H, d, J = 4,13 Hz) 3,72 (3 H, s).
[000900] 168C. Metil éster de ácido {4 - [5 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil) -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-nitro-fenil}- carbâmico : 168B (0,3 g, 0,393 mmol) e (S) -2 - (terc- butoxicarbonilamino) de ácido pent-4-enoico (0,085 g, 0,393 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) em um 15 mL rbf e TEA (0,274 mL, 1,967 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente enquanto que o propano anidrido de ácido fosfónico (T3P), 50% em EtOAc (0,293 mL, 0,983 mmol) foi adicionado gota a gota. O balão foi equipado com um condensador de refluxo, e a mistura resultante foi agitada em um banho de óleo 80 ° C durante 5 h. A mistura de reacção foi vertida em água gelada e extraída 3X com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com uma solução saturada NaHCO3 aq., água e salmoura, seca com Na2SO4 anh., filtrada e evaporada para fornecer ácido {4 - [N'-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-pent-4-enoil)-hidrazinocarbonil]-3-nitro-fenil}- carbâmico, (0,46 g, 86%) como um sólido amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. O sólido (0,46 g, 1,019 mmol) foi dissolvido em THF anidro (20 mL) sob argδnio e a solução transferida para um balão de pressão 75 mL. O reagente de Burgess (1,33 g, 5,58 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado com uma tampa em rosca de pressão e, em seguida, aquecida em um banho de óleo 75 ° C durante 2h por trás de um escudo de explosão, em seguida, deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi evaporada em evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal para dar 168C como uma espuma amarela clara (0,315 g, 71,3%). MS (ESI) m / z : 434,3 (M + H) + 378,3 (M + H-tBu) +.
[000901] 168L. Metil éster de ácido {3-Amino-4-[5 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil) -1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-carbâmico : 168C (0,315 g, 0,727 mmol) foi dissolvido em etanol (4,5 mL) e ferro em pó (0,812 g, 14,54 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1-2 min, em seguida, HCl a 0,1 M (3,63 mL, 0,363 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida com agitação sob nitrogênio em um banho de óleo 50 ° C durante 1,5 h. A reação foi refsriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite ®, e os sólidos lavados com água, EtOH e EtOAc, em seguida, descartados. Filtrado foi evaporado e o remanescente aquoso foi diluído com NaHCO3 até pH 8, em seguida, extraído 3x com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secos com Na2SO4 anidro e filtrados. A evaporação dos solventes rendeu 168L como um sólido cristalino. (0,257 g, 88%). MS (ESI) m / z : 404,3 (M + H) + 348,3 (M + H-tBu) +.
[000902] 168E. Metil éster de ácido {3-Amino-4-[5 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil) -1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-carbâmico : 168L (0,275 g, 0,682 mmol) foi dissolvido em DCM (3,5 mL) e piridina (0,110 mL, 1,363 mmol) foi adicionado. A solução foi resfriada em um banho de água gelada / sal para ~ 0 ° C, em seguida, cloreto de 4- pentenoíla (0,075 mL, 0,682 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0-5 ° C durante 1 h, em seguida, deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após mais 2 h adicionais à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, HCl a 1M, NaHCO3 saturado e salmoura, então seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal para fornecer 168E como um sólido branco (0,276 g, 83%). MS (ESI) m / z : 486,3 (M + H) + 430,3 (M + H- tBu) +
[000903] 168F. Metil éster de ácido {3-Amino-4-[5 - ((S)-1-terc- butoxicarbonilamino-but-3-enil) -1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-carbâmico : 168E (0,15 g, 0,309 mmol) foi dissolvido em DCE (500 mL) em um balão seco à chama de 1L de 3 tubuladuras equipado com um septo, condensador de refluxo e uma entrada de argδnio. A solução foi desgaseificada por borbulhamento de Ar através da solução durante 30 min. O catalisador Grubbs (II) (0,094 g, 0,111 mmol) foi pesado para fora, sob argδnio, e dissolvido em 5 mL de DCE desgaseificado e a solução vermelha escura foi adicionada gota a gota durante 5-10 min à solução acima. A mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo 75 ° C durante ~ 2h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido em evaporador rotativo. Resíduo foi levado de volta para cima em DCM e 0,375 g de tris (hidroximetil) fosfina e 0,78 mL de TEA foram adicionados. A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida, foi adicionada água e a agitação vigorosa foi continuada durante 15 min. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. A mistura do produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 168F, o isómero trans, como produto principal (27 mg, 19,1%). MS (ESI) m / z : 458,3 (M + H) + 402,1 (M + H-tBu) +.
[000904] 168g : Exemplo 168 foi preparado a partir 168F por remoção do grupo protector Boc e acoplamento com o intermediário 1, seguindo os procedimentos descritos para os compostos 3C e 1G. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,04 (1 H, s) 9,91 (1 H, s) 9,84 (1 H, s) 9,04 (1 H, d, J = 7,33 Hz) 7,96 (1 H, d, J = 1,77 Hz) 7,64-7,81 (3 H, m) 7,52 (1 H, s) 7,41 (1 H, dd, J = 8,46, 1,64 Hz) 6,91 (1 H, d, J = 16,00 Hz) 6,81 (1 H, d, J = 16,00 Hz) 5,43-5,63 (2 H, m) 5,11-5,22 (1 H, m) 3,70 (3 H, s) 2,57-2,70 (1 H, m) 2,35-2,47 (3 H, m) 2,15-2,27 (2 H, m). MS (ESI) m / z : 590,2 (M + H) +. HPLC analítica RT = 5,80 min.
[000905] A menos quando indicado de uma outra maneira, os compostos listados nas tabelas seguintes podem ser preparados por aquele que é versado na técnica da síntese orgânica utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 1-168.
[000906] Exemplos I-1 a I-17 (Tabela I-1) foram preparados por meio do acoplamento 10H apropriadamente substituído com derivados de ácido carboxílico (R-CO2H), utilizando as condições de acoplamento descritas na etapa 15D. No caso dos Exemplos I-4, I-12, e I-15, uma etapa de desproteção Boc- adicional, tal como descrito na etapa 3C foi requerida. Exemplo I-18 foi preparado por meio do acoplamento 10H com um derivado de ácido carboxílico adequadamente substituído (R- CO2H), utilizando condições de acoplamento descritas na etapa 15D seguido por cloração, tal como descrito no Exemplo 7. Exemplo I-20. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-flúor-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, sal de ácido trifluoracético
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[000907] I-20A. metil éster de ácido ((S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico : A uma solução marrom de 10H (74.1 mg, 0.178 mmol) em THF (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (98 mg, 0.712 mmol), seguido por meio de dicarbonato de di-terc-butila (0.062 mL, 0.267 mmol). A reação foi agitada em ta por 12h. A uma solução foi adicionado NH4Cl aquoso (10 mL) e 100 ul de NH4OH para interromper A reação. A mistura da reação foi em seguida extraída com EtOAc (30 mL x 2). A solução orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo, rendendo uma mistura oleosa, a qual foi purificada na cromatografia de coluna de fase normal (EtOAc / Hex) para fornecer 40 mg (0.090 mmol, 50.7 % de rendimento) de I-20A como um óleo marrom claro. MS (ESI) m / z: 444.2 (M+1)+.
[000908] I-20B. metil éster de ácido ((S)-14-Amino-17-flúor-9-oxo- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5- il)-carbâmico : A uma solução de I-20A (40 mg, 0.090 mmol) em DMF (3mL) foi adicionado carbonato de sódio (12.43 mg, 0.117 mmol) e 1- flúor-4-hidróxi-1,4 diazoniabiciclo[2,2,2]otanobis(tetrafluorborato) (50 % em alumina) (62.9 mg, 0.090 mmol) em uma porção, respectivamente e a solução resultante foi agitada por 2h em ta. A mistura da reação foi diluída com MeOH e purificada por meio da cromatografia de fase reversa a qual deu ambos metil éster de ácido ((S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-17-flúor-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico e metil éster de ácido ((S)-14-Amino-17-flúor-9-oxo-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico. A mistura foi dissolvido em HCl a 4N dioxano (10 mL) e agitada durante toda a noite em 50 °C. Concentração do solução forneceu 11 mg de I-20B (34 %).
[000909] I-20C. Exemplo I-20 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1G, por meio da substituição de 1F com I-20B. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 - 9.59 (m, 1 H), 7.88 - 8.10 (m, 1 H), 7.62 - 7.85 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.31 - 7.52 (m, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 1 H), 6.71 - 6.94 (m, 1 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 2.36 - 2.50 (m, 1 H), 1.94 - 2.30 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 2 H), 1.45 (br. s., 2 H), 0.99 (br. s., 1 H). MS(ESI) m / z: 594.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.79 min. Exemplo I-22. N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil]prop-2- enamido]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metila, trifluorácido acético.
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[000910] I-22A. N-[(14S)-17-bromo-5- [(metoxicarbonoil)amino]-9- oxo-16-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-14- il]carbamato de terc-Butila : A uma solução resfriada (< 0 °C) de 10G (0.53 g, 0.924 mmol) em CHCl3 (10 mL) foi adicionado NBS (0.164 g, 0.924 mmol). A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 30 min. O solvente foi extraído. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar I-22A (0.58 g, 96 %) como um sólido. MS (ESI) m / z: 652.2 (M+H)+ e 654.2 (M+2+H)+.
[000911] I-22B. N-[(14S)-5-[(metoxicarbonoil)amino]-17-metil-9-oxo- 16-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-Butila: A uma solução de I-22A (0.53g, 0.812 mmol) em dioxano (15 mL) foram adicionado Na2CO3 (0.430 g, 4.06 mmol), ácido metilborδnico (0.097 g, 1.624 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina) potássio(0) (0.042 g, 0.081 mmol) em TA. A mistura da reação foi purgada com argδnio e em seguida a reação foi agitada com argδnio em 80 °C por 5 h. A reação foi resfriada a TA. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrado e concentrada. A fim de extrair o produto pprotegido para uma melhor purificação, o mesmo foi convertido de volta ao material de partida de bromoimidazol de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-22A. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para dar I-22B (44 mg, 10 % de rendimento). MS (ESI) m / z: 588.4 (M+H)+.
[000912] I-22C. Exemplo I-22 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 10H, por meio da substituição de 10G com I-22B; seguido por meio da etapa1G. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.57 (1 H, s, br), 9.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.55 - 7.61 (2 H, m), 7.39 - 7.47 (2 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.73 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.03 (1 H, dd, J=10.16, 6.40 Hz), 3.76 (3 H, s), 2.37 - 2.48 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.15 - 2.28 (1 H, m), 2.00 - 2.12 (1 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 1.41 - 1.66 (3 H, m), 0.96 - 1.18 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 590.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.38 min. Tabela I-1: Exemplos I-1 a I-23
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[000913] Exemplos I-24 e I-25 (Tabela I-2) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Exemplos 116 e 118 por meio da substituição de ácido 2-metilbut-3-enoico com ácido 3-metilbut-3-enoico. Tabela I-2: Exemplos I-24 e I-25
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[000914] Exemplos I-26 a I-34 (Tabela I-3) foram preparados seguindo os procedimentos gerais descritos nos Exemplos 116 e 118. Exemplo I-26 e I-27 foram preparados por substituição de 2-metilbut-3- enoato de benzila com 2-hidroxibut-3-enoato de etila como descrito no Exemplo 116C, seguido da etapa 116D adicional de substituição do grupo hidroxila com fluoreto por DAST, seguido das etapas 116E; 116f; e 116i. Exemplos I-30 e I-31 foram preparados por substituição de 2-metilbut-3-enoato de metila com 2-metoxibut-3-enoato de etila como descrito no Exemplo 116C. Exemplos I-28, 29 e I-I-33 foram preparados por substituição de 2-metilbut-3-enoato de etila com 2- benzil-3-etilbutenoato de benzila ou 2-isopropilbut-3-enoato de etila como descrito no Exemplo 116C. Exemplo I-32 foi preparado por substituição de 2-metilbut-3-enoato de etila com 2-hidroxibut-3-enoato de etila como descrito no 116C Exemplo; seguido por 116D; a etapa adicional de oxidação do grupo hidroxila na cetona pelo reagente Dess-Martin seguido pormeio da fluoração com DAST, seguido por meio das etapas116E; 116f; e 116i. Exemplos I35-I38 foram preparados por meio da clorinação dos Exemplos 116g e 116H, I-33, e I-34 conforme descrito no Exemplo 7. Exemplos I-39 a I-59 foram preparados por meio do acoplamento de núcleos macrocíclicos apropriadamente substituídos com derivados de ácido carboxílico (R- CO2H), utilizando condições de acoplamento descritas na etapa 15D. Exemplo I-40, I-44, I-49 a I-51, I-54, I-55, I-57, I-59 foram preparados por meio do acoplamento de núcleo macrocíclico com um derivado de ácido carboxílico adequadamente substituído (R-CO2H) utilizando as condições de acoplamento descritas na etapa 15D seguido por cloração, tal como descrito no Exemplo 7. Tabela I-3: Exemplos I-26 a I-59
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[000915] Exemplo I-60 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Exemplo 7, por meio da substituição do Exemplo 6 com Exemplo 154. Exemplo I-61. metil éster de ácido {(9S,14S)-17-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1- il-fenil)-acrilamino]-9-trifluormetil-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
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[000916] I-61A e I-61AA. terc-butil éster de ácido [(9S,14S)-17-Cloro- 5-metoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen- 14-il]-carbâmico, 2TFA sal (I-61A) e terc-butil éster de ácido [(9S,14S)- 4,17-Dicloro-5-metoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-14-il]-carbâmico, 2TFA sal (I-61AA): A uma solução de 154C (diastereômero A) (0.124 g, 0.145 mmol) em acetonitrila (1 mL) / clorofórmio (1.000 mL) foi adicionado NCS (0.029 g, 0.217 mmol) e DIPEA (0.076 mL, 0.435 mmol). A mistura da reação foi agitada em ta por 44 h. Outro NCS (0.029 g, 0.217 mmol) foi adicionado. Após outras 2.5 h, A mistura da reação foi concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu 0.024 g (18.6 %) de I-61A como um sólido amarelo e 0.010 g (7.5 %) de I-61AA como um sólido branco. For I-61A: MS (ESI) m / z: 662.4 (M+H)+. Para I-61AA: MS (ESI) m / z: 696.3 (M+H)+.
[000917] I-61B. metil éster de ácido ((9S,14S)-14-Amino-17-cloro-9- trifluormetil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbâmico, 3TFA sal: A uma solução de I-61A (0.032 g, 0.036 mmol) em MeOH (0.5 mL) foi adicionado HCl a 5 N (0.5 mL, 2.5 mmol) e cloridrato de metoxilamina (25-30 % em peso em água, 0.055 mL, 0.180 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 75 °C por 1 h e em seguida a mesma foi resfriada a ta. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu I-61B (0.02 g, 71.9 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 432.2 (M+H)+.
[000918] I-61C. Exemplo I-61 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com I-61B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, J=13.0, 13.0, 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.63 - 1.81 (m, 2 H), 1.39 - 1.55 (m, 3 H), 0.44 - 0.55 (m, 1 H). 19F RMN (471MHz, CD3OD) δ -74.96, - 77.49. MS (ESI) m / z: 664.3 (M+H)+. HPLC analítica, TA = 8.89 min.
[000919] Exemplos I-62 a I-64 foram sintetizados por meio do acoplamento da amina 155A, com os derivados de ácido carboxílico apropriadamente substituídos (R-CO2H) usando as condições de acoplamento descritas na etapa 15D. No caso do Exemplos I-62 e I-63 uma etapa de desproteção Boc como descrita na etapa 3C foi requirida. Exemplo I-67. etil éster de ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA sal
Figure img0314
[000920] I-67A. etil éster de ácido 2-{2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-fenilamino}- pent-4-enoico. A uma solução marrom - amarelada clara de 10C (4.50 g, 8.46 mmol) e maleic ácido (0.982 g, 8.46 mmol) em acetonitrila (33.9 mL) foi adicionado a 50 % da solução de 2-oxoacetato de etila em tolueno (2.52 mL, 12.69 mmol) seguido por meio de alliltributiltina (4.72 mL, 15.23 mmol). A solução laranja resultante foi agitada vigorosamente. Após 18 h, A reação foi diluída com EtOAc e em seguida A reação foi lavada com NaOH a 1.0 N (75 mL x 2), salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um óleo laranja viscoso. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 3.96 g (76 %) de I-67A como uma espuma laranja. 1H RMN indicou aproximadamente a mistura 1: 1 de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 658.4 (M+H)+.
[000921] I-67B. etil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaeno-9- carboxílico (Diastereômero A), 2 TFA sal e I-67C. etil éster de ácido (9S,14S)-14-terc-Butoxicarbonoilamino-5- metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico (Diastereômero B), 2 TFA sal.
[000922] Compostos I-67B (diastereômero A) e I-67C (diastereômero B) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-74C, por meio da substituição de I-74B com I-67A; seguido por meio da etapa I-74D. Os diastereômeros foram separados por meio da cromatografia de fase reversa. MS (ESI) m / z: 632.5 (M+H)+.
[000923] I-67D. Exemplo I-67 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com I-67C (diastereômero B); seguido por meio da etapa 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.15 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.12 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 1.56 - 1.79 (m, 2 H), 1.44 - 1.55 (m, 3 H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.54 - 0.66 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 634.3 (M+H)+ e 636.2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 4.9 min. Exemplo I-68. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA sal
Figure img0315
[000924] I-68A. etil éster de ácido (9R,14S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico : Composto I-68A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com I-67B (diastereômero A). MS (ESI) m / z: 632.5 (M+H)+.
[000925] I-68B. Exemplo I-68 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com I-68A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.77 (dd, J=15.4, 2.2 Hz, 1 H), 5.20 - 5.30 (m, 1 H), 3.94 - 4.11 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.05 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.72 - 1.93 (m, 2 H), 1.37 - 1.62 (m, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.30 - 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 634.3 (M+H)+ e 636.2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TA = 5.2 min.
[000926] Exemplo I-69 foi preparado por meio dos seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição de 15C com I-68A e por meio da substituição do Intermediário 2 com Intermediário 3A. Tabela I-4: Exemplos I-60 a I-69
Figure img0316
Figure img0317
Figure img0318
[000927] Exemplos I-72 e I-73 foram preparados de acordo com te procedimentos descritos pelo exemplo I-67, por meio da substituição de 2-oxoacetato de etila com os aldeídos apropriadamente substituídos. Exemplo I-74. metil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA sal
Figure img0319
[000928] I-74A. ácido (R)-2-(2-(2-((S)-1-(terc- Butoxicarbonoilamino)but-3-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-il)-5-(metoxicarbonoilamino)fenilamino) pent-4-enoico: Um frasco foi carregado com 10B (5 g, 8.39 mmol), iodeto de cobre(I) (0.160 g, 0.839 mmol), carbonato de potássio (2.90 g, 20.99 mmol), (R)-2-aminoácido pent-4-enoico (1.160 g, 10.07 mmol) e DMSO (16.8 mL). O frasco foi selado a vácuo e fechado com argδnio três vezes e ten o frasco foi selado com uma tampa revestida com teflon. A reação foi fechada, aquecida a 90 °C por 18 h, e ten A reação foi resfriada a TA. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas para dar I-74A (5.5 g, 83 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 630.4 (M+H)+. O material foi realizado na ten etapa sem purificação adicional.
[000929] I-74B. metil éster de ácido (R)-2-{2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-fenilamino}-pent-4-enoico : A uma solução de I-74A (5.5 g, 6.99 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (0.966 g, 6.99 mmol) e MeI (0.437 mL, 6.99 mmol). A reação foi agitada em TA por 24 h. A reação foi dividida entre EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-74B (2.36 g, 52.5 %) como um sólido marrom. MS (ESI) m / z: 644.5 (M+H)+.
[000930] I-74C. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaeno-9- carboxílico : Uma solução de I-74B (0.4 g, 0.621 mmol), Grubbs (II) (0.211 g, 0.249 mmol) em DCE (15.53 ml) foi aquecida em um micro-ondas em 120 °C por 20 min. A reação foi resfriada a TA. A mesma reação foi repetido oito mais vezes. Todas as noves reações foram combinadas, lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-74C (1.03 g, 30 %) como um sólido marrom. MS (ESI) m / z: 616.5 (M+H)+.
[000931] I-74D. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaeno-9- carboxílico (diastereômero A), 2 TFA sal e I-74E. metil éster de ácido (9S,14S)-14-terc-Butoxicarbonoilamino-5- metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico (diastereômero B), 2 TFA sal. A uma solução de I-74C (1.03 g, 1.673 mmol) em EtOAc (15 mL) / EtOH (5.00 mL) foi adicionado TFA (0.258 ml, 3.35 mmol) e 10 % potássio no carbono (0.178 g, 0.167 mmol). Hidrogênio foi borbulhado através da mistura da reação por 5 min. A reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 4 dias. A reação foi filtrada através de 0.45μm GMF contendo almofadas de CELITE®. O sólido foi lavado com MeOH, e O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3, salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-74D (0.3 g, 29.0 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 618.4 (M+H)+. A mistura de I74D e I-74E (0.55 g) foi também obtida como um sólido amarelo. Esta mistura foi purificada por meio da cromatografia de fase reversa para dar 0.325 g (23.0 %) de I-74D (diastereômero A) como um sólido branco e 0.23 g (16.3 %) I-74E (diastereômero B) como um sólido branco. For I-74D: MS (ESI) m / z: 618.5 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 5.66 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 5 H), 3.51 (s, 3 H), 3.03 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.31 - 1.55 (m, 12 H), 0.90 - 1.04 (m, 2 H), 0.26 - 0.38 (m, 1 H), 0.01 (s, 9 H). [α] = -6.9 (c = 1.23, MeOH).
[000932] Para I-74E: MS (ESI) m / z: 618.4 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 5.85 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 5.13 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 5 H), 3.52 - 3.57 (m, 3 H), 3.09 (dd, J=9.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.31 - 1.69 (m, 13 H), 0.89 - 1.07 (m, 2 H), 0.43 - 0.54 (m, 1 H), 0.00 (s, 9 H).
[000933] I-74F. (9R,14S)-14-Amino-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18- triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9-ácido carboxílico metil éster: Composto I-74F foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com I-74D (diastereômero A). MS (ESI) m / z: 388.1 (M+H)+.
[000934] I-74G. Exemplo I-74 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com I-74F. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J=11.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.07 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.72 - 1.90 (m, 2 H), 1.38 - 1.62 (m, 3 H), 0.30 - 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 620.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.66 min.
[000935] Exemplo I-75 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Exemplo 7, por meio da substituição do Exemplo 6 com Exemplo I-74 e por meio da execução da reação em ta em acetonitrila. Exemplo I-76. ácido (9R, 14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA sal
Figure img0320
[000936] I-76A. ácido (9R,14S)-14-Amino-5-metoxicarbonoilamino- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno- 9- carboxílico, 3 Sal de HCL: A uma solução amarela pálida, clara de I- 74F (0.079 g, 0.204 mmol) em MeOH (2.0 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1N (0.408 ml, 0.408 mmol). A solução foi agitada vigorosamente em 55 °C por 1.5 h, resfriada a TA, acidificada com HCl a 1.0 N (1 mL), e concentrada para dar I-76A (0.098 g, 0.187 mmol, 92 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m / z: 374.1 (M+H)+. O material foi realizado na ten etapa sem purificação adicional.
[000937] I-76B. Exemplo I-76 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com I-76A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=11.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.04 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, J=13.3, 13.3, 7.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 - 1.94 (m, 2 H), 1.44 - 1.63 (m, 3 H), 0.35 - 0.46 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 606.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.47 min. Exemplo I-77. metil éster de ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-hidroximetil-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0321
[000938] I-77A. metil éster de ácido [(9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-9-hidroximetil-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5- il]-carbâmico : A uma solução resfriada (0 °C) de I-74D (0.22 g, 0.356 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LAH (0.178 ml, 0.356 mmol) (2M em THF). A reação foi permitida agitar em 0 °C. Após 1 h, LAH adicional (0.05 ml, 0.1 mmol) (2M em THF) foi adicionado. Após 1 h adicional, A reação foi interrompida com HCL a 1N (aq, 1 mL). A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 0.217 g (103 %) de I-77A como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 590.5 (M+H)+. O material foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000939] I-77B. Exemplo I-77 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com I-77A; seguido por meio da etapa 15D. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=11.1, 6.7 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 (dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, J=13.0, 13.0, 6.9, 3.4 Hz, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.44 - 1.64 (m, 3 H), 0.58 - 0.69 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 592.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.62 min. Exemplo I-78. metil éster de ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-dimetilcarbamoil-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0322
[000940] I-78A. ácido (9R,14S)-14-terc-Butoxicarbonoilamino-5- metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 Sal de HCL: Composto I-78A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-76A, por meio da substituição I-74F com I-74D. MS (ESI) m / z: 604.5 (M+H)+. O material foi realizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
[000941] I-78B. terc-butil éster de ácido [(9R,14S)-9- Dimetilcarbamoil-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-14-il]-carbâmico : A uma solução de I-78A (0.088 g, 0.074 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado EDC (0.028 g, 0.148 mmol), HOBT (0.023 g, 0.148 mmol), dimetilamina, HCl (7.26 mg, 0.089 mmol) e TEA (0.041 mL, 0.297 mmol). A reação foi agitada em TA. Após18h, A reação foi diluída com EtOAc e em seguida lavada com água, NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 0.047 g (100 %) de I-78B como um sólido marrom. MS (ESI) m / z: 631.5 (M+H)+. O material foi realizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
[000942] I-78C. Exemplo I-78 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 154E, por meio da substituição de 154D com I-78B; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.52 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 0.32 - 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 633.5 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.64 min. Exemplo I-79. metil éster de ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-metilcarbamoil-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0323
[000943] Exemplo I-79 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com Exemplo I-76 e por meio da substituição15C com cloridrato de metanamina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=11.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.03 (dd, J=11.7, 1.5 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 1.76 - 2.03 (m, 3 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H), 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 0.43 - 0.54 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 619.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.78 min.
[000944] Exemplos I-80 e I-81 foram preparado de acordo com Exemplo I-79 por meio da substituição cloridrato de metanamina com as aminas apropriadamente substituídas. Exemplos I-82 to I-85 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos pelos exemplos I-74 to I-77. Exemplos I-86 a I-100 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos pelo exemplo I-67, por meio da substituição de 2-oxoacetato de etila com os aldeídos apropriadamente substituídos. Para a preparação de compostos I-99 e I-100, desproteção de Boc e SEM foi realizada por meio da substituição de HCl a 4M em dioxano, cisteína em 75 °C com H2SO4 aquoso a 5M, cisteina em metanol em 75 °C. Tabela I-5: Exemplos I-70 a I-100
Figure img0324
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Figure img0327
Exemplo I-103. metil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico
Figure img0328
[000945] I-103A metil éster de ácido. 2-{(E)-2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-fenilimino}-3,3,3-triflúor- propiδnico : A uma solução de Exemplo 10C (164 mg, 0.308 mmol), 3,3,3-triflúor-2-oxopropanoato de metila (39 mg, 0.250 mmol) e trietilamina (95 μl, 0.679 mmol) em 1 ml Tolueno (Volume: 1028 μl) em 0 °C com Ar foi adicionado cloreto de titânio (IV) (1M em DCM) (308 μl, 0.308 mmol) gota a gota. Após adição, o banho de água gelada foi extraído e A reação foi agitada em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi interrompida com NaOH a 1N (aq), dividida entre água e DCM, camada DCM seca com Na2SO4, filtrada, concentrada para render um óleo laranja. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-103A (95 mg, 46 %) como um sólido laranja. MS (ESI) m / z: 670.4 (M+H)+.
[000946] I-103B. metil éster de ácido 2-{2-[2-((S)-1-Amino-but-3-enil)- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino- fenilamino}-2-trifluormetil-pent-4-enoico : A uma solução de I-103A (87 mg, 0.130 mmol) em CH2Cl2 (Volume: 2 mL) foi adicionado alliltrimetilsilano (0.15 mL, 0.940 mmol). A reação foi resfriada a a -78 °C com Ar. Percloroestanho (1M em DCM) (0.162 mL, 0.162 mmol) foi adicionado gota a gota. Após adição, o banho de água gelada de acetato foi extraído e A reação foi aquecido até a ta e agitada por 2 dias. A mistura da reação foi concentrada com vacuo para render um produto sólido bruto. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu I-103B (35 mg, 44 %) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 612.3 (M+H)+.
[000947] I-103C. metil éster de ácido 2-{2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-fenilamino}-2-trifluormetil-pent-4- enoico : A uma solução de I-103B (35 mg, 0.057 mmol) em Dioxano (Volume: 0.3 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0.020 mL, 0.086 mmol) e hidróxido de sódio (1N em aq) (0.229 mL, 0.229 mmol). A reação foi agitada em TA por 3 h, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-103C (20 mg, 49 %) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 712.5 (M+H)+.
[000948] I-103D. Exemplo I-103 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-74C por meio da substituição I-74B com I-103C; seguido por meio das etapas I-74D / I-74E; I-74F; I- 74G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.36 (s, 3 H), 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 6.71 - 6.81 (m, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.55 - 1.73 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 0.93 - 1.07 (m, 1 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 688.3 (M+H)+. Exemplo I-106. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1 (17),2,4,6,10,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico (90755-098)
Figure img0329
[000949] I-106A. terc-butil éster de ácido [(S)-5- Metoxicarbonoilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18- triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,10,15(18)-hexaen-14-il]- carbâmico : A uma solução de mistura de 152A,152B e 152C (20 mg, 0.034 mmol) em 0.5 ml DCM em -78 °C com Ar foi adicionado cloreto de metanossulfonila (5.83 mg, 0.051 mmol) em 0.5 ml DCM gota a gota. Após 5 mins, trietilamina (10.29 mg, 0.102 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi re-substituída com banho de água gelada, de maneira gradual, aquecida a 0 °C. A mistura da reação foi dividida entre água e DCM. A camada DCM lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu I-106A (5.3 mg, 27 %) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 572.3 (M+H)+.
[000950] I-106B. Exemplo I-106 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1F, por meio da substituição de 1D com I-106A; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.65 - 9.77 (m, 1 H), 9.51 - 9.56 (m, 1 H), 7.92 - 8.06 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.36 - 7.55 (m, 3 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 6.61 - 6.76 (m, 1 H), 5.21 - 5.48 (m, 1 H), 4.40 - 4.64 (m, 1 H), 3.74 - 3.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.61 (m, 4 H). MS (ESI) m / z: 574.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 3.91 min. (Método B). Exemplo I-107. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-flúor-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,8,15(18)-hexaen-5-il}-carbâmico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0330
[000951] I-107A. metil éster de ácido ((E)-(S)-14-Amino-17-flúor- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,8,15(18)-hexaen- 5-il)-carbâmico : A uma suspensão amarela de I-20B (18.67 mg, 0.043 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado complexo de borano-THF (1M) (0.430 mL, 0.430 mmol) gota a gota. O mesmo foi selado e aquecido em 60 °C por 1 h e em seguida resfriado à ta. A uma solução foi adicionado MeOH, seguido por meio de 0.5 ml de HCl (4M em dioxano). A mistura da reação foi selada e armazenada em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi em seguida concentrada e purificada por meio da cromatografia de fase reversa para render I- 107A (4 mg, 25 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=9.98, 3.41 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=11.37, 4.04 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 3 H) 2.11 - 2.32 (m, 1 H) 1.43 - 2.03 (m, 6 H) 0.68 - 0.97 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 329.3 (M+H-NH3)+.
[000952] I-107B. Exemplo 1-107 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1G, por meio da substituição de 1F com I-107A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ αppm 9.52 (s, 1 H) 8.02 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 6.73 - 6.90 (m, 2 H) 5.74 (br. s., 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 1.55 - 1.97 (m, 5 H) 1.07 - 1.23 (m, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -139.71 (br. s., 1 F). MS(ESI) m / z: 578.3 (M+H)+. Exemplo I-109. metil éster de ácido {(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-10-metil-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2TFA sal
Figure img0331
[000953] metil éster de ácido I-109A. ((10R,14S)-14-Amino-10-metil- 9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-5-il)-carbâmico, 3 Sal de HCL: I-109A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1F, por meio da substituição de 1D com 116G.
[000954] I-109B. metil éster de ácido ((10R,14S)-14-Amino-10-metil- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen- 5-il)-carbâmico, 3 TFA sal: A uma suspensão amarela de I-109A Sal de HCL (0.05 g, 0.116 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado complexo Borano-THF (1M) (1.162 mL, 1.162 mmol), A reação tornou incolor. A mesma foi selada e aquecida em 60 °C por 1 h antes do resfriamento até a ta. MeOH foi adicionado seguido por meio adição de 1 ml de HCl (4M em dioxano). A reação foi selada e aquecida em 60 °C durante toda a noite. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida em MeOH, filtrada. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu I-109B (5.3 mg, 27 %) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m / z: 344.3 (M+H)+.
[000955] I-109C. Exemplo I-109 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com I-109B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 3 H), 6.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=11.3, 6.3 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.02 - 3.04 (m, 1 H), 2.99 - 3.02 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 1 H), 2.24 - 2.39 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 0.96 (d, J=7.2 Hz, 3 H). MS (ESI) m / z: 576.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.26 min. Exemplo I-115. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-ciano-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0332
[000956] I-115A. terc-butil éster de ácido [(S)-5- Metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico : I-115A foi preparado a partir de 10B de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10C, por meio da substituição de hidróxido de amδnio com but-3-enilamina e execução da reação em 90 °C; seguido por meio das etapas 2E / F; e 10G, por meio da adição de 2 equiv. de TFA e substituindo a mistura de metanol / EtOAc com EtOAc. MS (ESI) m / z: 560.5 (M+H)+.
[000957] I-115B. [(S)-5-Metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)- 16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbâmico terc-butil éster de ácido: A mistura de 115A (1.21 g, 2.162 mmol) e TEA (0.362 ml, 2.59 mmol) em EtOAc (10.81 ml) foi resfriada a 0 °C com argδnio, e em seguida TFAA (0.336 ml, 2.378 mmol) foi adicionado gota a gota. Após ~2 h em 0 °C, A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (2x) e salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de coluna instantânea para render I-115B como uma espuma esbranquiçada (1.14 g, 80 %). MS (ESI) m / z: 656.5 (M+H)+.
[000958] I-115C. terc-butil éster de ácido [(S)-17-Bromo-5- metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-14-il]-carbâmico: A uma solução resfriada (< 0 °C) de I-115B (1.14 g, 1.738 mmol) em CHCl3 (5.79 ml) foi adicionado NBS (0.325 g, 1.825 mmol). A reação foi agitada com argδnio em 0 °C por 20 min. A mistura da reação foi evaporada e o resíduo purificado por meio da cromatografia de coluna instantânea para render I-115C como uma espuma clara (1.3 g, 102 %). MS (ESI) m / z: 734.5 (M+H)+.
[000959] I-115D. terc-butil éster de ácido [(S)-17-Ciano-5- metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-14-il]-carbâmico : Em um vaso de micro-ondas, I-115C (0.1 g, 0.136 mmol) foi adicionado A uma solução de cianeto de zinco (0.016 g, 0.136 mmol) em DMF (2.72 ml). A mistura foi evacuada / enxagada com Ar três vezes, e em seguida tetraquis(trifenilfosfina)potássio(0) (7.86 mg, 6.81 μmol) foi adicionado. O vaso foi novamente evacuada / enxagada com Ar três vezes, em seguida fechada e aquecida em 120 °C no micro-ondas por 20 min. Outro 0.05 eq. de catalisador (7.86 mg) foi adicionado, A reação vaso foi fechada e evacuada / enxagada com Ar três vezes, em seguida aquecida em 120 °C nos micro-ondas por outros 20min. A reação foi evaporada a secura e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para render I115D como uma espuma branca, (0.088 g, 95 %). MS (ESI) m / z: 681.5 (M+H)+.
[000960] I-115E. Exemplo I-115 foi preparado a partir de I-115D de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa I-61B e 1G para fornecer Exemplo 115 como um sólido branco (0.0077 g, 19.8 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.91 (1 H, s) 9.55 (1 H, d, J=1.10 Hz) 8.07 (1 H, br. s.) 8.02 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.97 (1 H, dd, J=8.25, 4.40 Hz) 7.69 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.59 - 7.63 (1 H, m) 7.41 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.19 - 7.25 (1 H, m) 6.83 (1 H, dd, J=15.95, 2.20 Hz) 5.29 (1 H, dd, J=11.00, 6.05 Hz) 3.76 (3 H, s) 3.28 (1 H, br. s.) 2.99 - 3.07 (1 H, m) 2.14 - 2.23 (1 H, m) 2.04 - 2.14 (2 H, m) 1.85 - 1.93 (1 H, m) 1.69 (2 H, t, J=12.92 Hz) 1.42 (1 H, t, J=9.62 Hz) 0.88 (1 H, q, J=11.18 Hz). MS (ESI) m / z: 587.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.83 min. Exemplo I-116. metil éster de ácido {(S)-17-Bromo-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA
Figure img0333
[000961] Exemplo I-116 foi preparado a partir de I-115C de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa I-61B e 1G, como um sólido branco (0.046 g, 78 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.75 (1 H, s) 9.55 (1 H, s) 8.88 (1 H, d, J=4.40 Hz) 8.02 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.98 (1 H, d, J=8.80 Hz) 7.96 (1 H, br. s.) 7.70 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.60 - 7.64 (1 H, m) 7.33 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.24 (1 H, d, J=15.40 Hz) 6.81 (1 H, d, J=15.40 Hz) 5.22 (1 H, dd, J=11.00, 6.60 Hz) 3.73 (3 H, s) 3.19 - 3.25 (1 H, m) 2.95 (1 H, t, J=12.10 Hz) 2.10 - 2.19 (1 H, m) 1.97 - 2.09 (2 H, m) 1.82 - 1.91 (1 H, m) 1.68 (2 H, t, J=12.37 Hz) 1.37 (1 H, br. s.) 0.72 - 0.84 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 640.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.34 min. Exemplo I-118. etil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-17- carboxílico 2 TFA
Figure img0334
[000962] I-118A. etil éster de ácido (S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-17- carboxílico, 3TFA: I-115D (0.086 g, 0.126 mmol) foi dissolvido em EtOH (0.5 ml), e em seguida concentrada H2SO4 (10.10 µl, 0.189 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação foi refluxada em 90 °C com Ar durante toda a noite. EtOH adicional (2 mL) e H2SO4 conc. (0.2 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida em 90 °C por 18 h adicionais em seguida resfriada a temperatura ambiente e derramada em água gelada. A camada aquosa foi adjustada a pH ~10 com NaOH a 1N e extraída 3x com EtOAc; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seco com MgSO4, filtradas, e evaporadas. O resíduo foi purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer I-118A (0.019 g, 20.2 %). MS (ESI) m / z: 402.3 (M+H)+.
[000963] I-118B. Exemplo I-118 foi obtido como um sólido amarelo claro a partir dos seguintes procedimentos I-118A descritos na etapa 1G (0.014 g, 58.5 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.78 (1 H, s) 9.52 (1 H, s) 8.32 (1 H, dd, J=8.67, 1.51 Hz) 8.03 (1 H, d, J=2.20 Hz) 8.01 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.68 (1 H, dd, J=8.39, 2.34 Hz) 7.60 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.32 (1 H, d, J=8.80 Hz) 7.19 (1 H, d, J=15.41 Hz) 6.80 (1 H, d, J=15.41 Hz) 5.32 (1 H, dd, J=10.04, 6.46 Hz) 4.32 - 4.41 (2 H, m) 3.77 (3 H, s) 3.21 (1 H, ddd, J=12.52, 4.13, 3.99 Hz) 2.93 - 3.03 (1 H, m) 2.09 - 2.19 (1 H, m) 1.81 - 2.05 (3 H, m) 1.68 (2 H, t, J=12.24 Hz) 1.37 (3 H, t, J=7.15 Hz) 1.30 (1 H, d, J=6.88 Hz) 0.69 - 0.81 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 634.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.46 min. Exemplo I-119. metil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-9,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 1TFA sal
Figure img0335
[000964] metil éster de ácido I-119A. {4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-formil-fenil}-carbâmico : A uma solução de 10B (351 mg, 0.589 mmol) em THF (3 ml) em -78 °C foi adicionado metilítio (0.786 ml, 1.179 mmol). A reação foi agitada em -78 °C por 30 min, em seguida butil lítio (0.552 ml, 0.884 mmol) em hexanos foi adicionado gota a gota. Após 30 mins, DMF (0.055 ml, 0.707 mmol) foi adicionado a uma mistura da reação. A reação foi agitada em -78 °C antes da mesma ter sido interrompida com conc. NH4Cl (aq), extraída com éter (2x), camada de éter foi lavada com salmoura, seco com MgSO4, filtrada, e concentrada para render um óleo amarelo. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-119A como uma espuma amarelo pálida (187 mg, 58 %). MS (ESI) m / z: 545.2 (M+H)+.
[000965] I-119B. metil éster de ácido {3-Allilaminometil-4-[2-((S)-1- terc-butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico : A uma solução de I-119A (187 mg, 0.343 mmol) em DCM (3.433 ml) foi adicionado prop-2-en-1-amina (19.60 mg, 0.343 mmol) e uma gota de AcOH. A reação foi agitada em ta por 30 min, sódio triacetoxiborohidreto (109 mg, 0.515 mmol) foi adicionado. Após 3 h, A reação foi diluída com DCM, lavado com Na2CO3, salmoura, seca com MgSO4. Filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-119B como uma espuma branca (145 mg, 72 %). MS (ESI) m / z: 586.5 (M+H)+.
[000966] I-119C. terc-butil éster de ácido [(S)-5- Metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]- carbâmico : I-119C foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com I-119B; seguido por meio 2G. MS (ESI) m / z: 560.4 (M+H)+.
[000967] I-119D. metil éster de ácido (S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-9,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico : A uma solução de I-119C (14 mg, 0.021 mmol) em CH2Cl2 (Volume: 1 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (1.967 μl, 0.025 mmol) em 0.4 ml DCM, seguido por meio TEA (0.014 mL, 0.099 mmol). A reação foi agitada em ta. por 30min. A mistura da reação foi concentrada, redissolvida em EtOAc, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu I-119D como um sólido branco (7 mg, 55 %). MS (ESI) m / z: 618.5 (M+H)+.
[000968] I-119E. Exemplo I-119 seguintes procedimentos descritos 1D com I-119D; seguido por meio ppm 9.51 - 9.53 (m, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.92 - 4.98 (m, 1 H), 4.31 - 4.52 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.62 - 3.65 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 2.98 - 3.01 (m, 1 H), 2.13 - 2.28 (m, 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 1.51 - 1.69 (m, 1 H), 1.20 - 1.43 (m, 2 H). MS (ESI) m / z: 620.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.56 min. (Método B). Tabela I-6: Exemplos I-101 a I-121
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Exemplo I-123. 2-metóxi-etil éster de ácido {(S)-17-Cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol- 1 -il-fenil)-acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA
Figure img0339
[000969] I-123A. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(4-Amino-2-bromo- fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}- carbâmico : A uma solução agitada de 10B (1.5 g, 2.52 mmol) dissolvida em MeOH (36 mL) foi adicionado NaOH a 1N (50.4 mL, 50.4 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. A reação foi agitada em 85 °C com um condensador de refluxo durante toda a noite. O solvente foi extraído por pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc / água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3x, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para render O produto bruto, I- 123A (1.42 g, 105 %), como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: = 537.2 (M+H)+.
[000970] I-123B. 2-metóxi-etil éster de ácido {3-Bromo-4-[2-((S)-1- terc-butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: I-123A (1.42 g, 2.64 mmol) foi dissolvido em DCM (26.4 ml). Piridina (0.855 ml, 10.57 mmol) foi adicionado seguido por meio da adição gota a gota de carbonocloridrato de 2- metoxietila em 0 °C. A reação foi permitida aquecer a TA e agitada ON. Outros 2 equiv. de carbonocloridrato de 2-metoxietila (0.439 g, 3.17 mmol) foram adicionados e agitados e foi continuado em TA por 2 horas. A reação foi interrompida com bicabornato de sódio e extraída com EtOAc 3x. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto Bruto foi purificado por meio da cromatografia de sílica gel para fornecer I-123B (1.23 g, 72.8 %) como um sólido oleoso amarelo. MS (ESI) m / z: = 639.3 / 641.3 (M+H)+.
[000971] I-123C. 2-metóxi-etil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro- 2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico : I-123C foi preparado a partir de I-123B usando os procedimentos descritos por 115A, 61B e 1G. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa. MS (ESI) m / z: = 606.4 (M+H)+.
[000972] I-123D. Exemplo I-123: I-123C (.085 g, 0.140 mmol]) foi dissolvido em acetonitrila (1 ml) / clorofórmio (1 ml) e TFA (0.086 ml, 1.122 mmol) foi adicionado seguido por meio de NCS (0.022 g, 0.168 mmol) e a mistura foi agitada em 65 °C com Ar por 1.75 h. Reação foi diluída com água e extraída com EtOAc 2x. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer Exemplo I-123 (0.056 g, 44.6 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.79 (1 H, br. s.), 9.54 (1 H, s), 8.90 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.93 (1 H, br. s.), 7.86 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.67 - 7.72 (1 H, m), 7.58 - 7.64 (1 H, m), 7.32 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 7.18 - 7.28 (1 H, m), 6.81 (1 H, d, J=15.95 Hz), 5.20 (1 H, dd, J=11.27, 6.32 Hz), 4.17 - 4.29 (2 H, m), 3.61 (2 H, t, J=4.67 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.18 - 3.26 (1 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 1.94 - 2.21 (3 H, m), 1.78 - 1.91 (1 H, m), 1.62 - 1.74 (2 H, m), 1.30 - 1.45 (1 H, m), 0.72 - 0.91 (1 H, m). MS (ESI) m / z: = 640.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.9 min. Tabela I-7: Exemplos I-122 a I-127
Figure img0340
N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil]prop-2- enamido]-9-oxo-18-oxa-8,16-diazatriciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metila, sal de ácido trifluoracético
Figure img0341
[000973] I-134A. 4-(2-aminoacetil)-3-bromofenilcarbamato de metila: A uma solução de Intermediário 8 (3.0 g, 8.55 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi adicionado diformilamida de sódio (0.975 g, 10.26 mmol). A suspensão foi agitada com argδnio em TA por 5 h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MeCN aquecido. O filtrado foi concentrado para dar um sólido castanho. Ten, HCl aq. A 4 N (25 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a refluxo. Após 2 h, a reação clara foi resfriada a TA e a solução foi concentrada para dar 2.45 g (100 %) de I-134A como um sólido castanho claro. MS (ESI) m / z: 287.0 (M+H)+ e 288.9 (M+2+H)+.
[000974] I-134B. N-[(1S)-1-[(2-{2-bromo-4- [(metoxicarbonoil)amino]fenil}-2-oxoetil)carbamoil]but-3-en-1- il]carbamato de terc-Butila : A uma solução de ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonoilamino) pent-4-enoico (515 mg, 2.393 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado HOBt (476 mg, 3.11 mmol) e EDC (596 mg, 3.11 mmol). Após 5 min, uma solução de I-134A (774 mg, 2.393 mmol) e DIEA (0.418 ml, 2.393 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada com argδnio em TA por 2 h. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCL a 1M, sem NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 1.05 g (91 %) de I-134B como um sólido castanho. MS (ESI) m / z: 484.0 (M+H)+ e 485.9 (M+2+H)+.
[000975] I-134C. N-[(1S)-1-(5-{2-bromo-4- [(metoxicarbonoil)amino]fenil}-1,3-oxazol-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-Butila : Uma solução de I-134B (900 mg, 1.858 mmol) e reagente de Burgess (1771 mg, 7.43 mmol) em THF(10 mL) foi selada em micro-ondas em 120 °C por 12 min. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal o qual deu 398 mg (46 %) de I-134C como um sólido. MS (ESI) m / z: 466.0 (M+H)+ e 468.0 (M+2+H)+.
[000976] I-134D. Exemplo I-134 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 10C (alternativo), por meio da substituição de 10B com I-134C; seguido por meio das etapas 10D; 2E / 2F, por meio da substituição DCM com DCE e execução da reação em 70 °C; 2G; 3C; e 1G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (1 H, s), 9.70 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=7.53 Hz), 7.78 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.27 (1 H, dd, J=8.66, 1.88 Hz), 7.16 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.13 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.68 (1 H, d, J=15.56 Hz), 4.91 - 5.02 (1 H, m), 3.53 (3 H, s), 1.84 - 1.94 (1 H, m), 1.73 - 1.84 (1 H, m), 1.60 - 1.73 (2 H, m), 1.40 - 1.54 (1 H, m), 1.12 - 1.25 (1 H, m), 0.73 - 0.91 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 577.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.39 min. Exemplo I-136.
Figure img0342
[000977] I-136A. 5-Bromo-6-nitro-1H-indazol: Uma solução de nitreto de sódio (2.189 g, 31.7 mmol) em água (6.29 mL) foi adicionado gota a gota A uma solução de 4-bromo-2-metil-5-nitroanilina preparado de acordo com J. Org. Chem., 44: 4609 (1979) (7.33 g, 31.7 mmol) em ácido acético glacial (793 ml), e A mistura da reação foi agitada com argδnio em temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi concentrada para dar um resíduo oleoso. Água foi adicionado ao precipitado produto bruto o qual foi coletado via filtração e lavado com água, em seguida seco a vácuo para render um sólido laranja. O sólido foi seco por meio da liofilização para render I-136A (6.77 g, 88 %). (M+H)+ MS (ESI) m / z: 242.1 (M+H)+.
[000978] I-136B. 5-(1-Etóxivinil)-6-nitro-1H-indazol: Uma solução de I-136A (7.65 g, 31.6 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanho (12.81 ml, 37.9 mmol), e (Ph3P)2PdCl2 (1.109 g, 1.580 mmol) em tolueno (63.2 ml) foi aquecida em 115 °C com Ar. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e seco com vácuo para render um óleo marrom escuro, o qual foi dissolvido em DCM e absorvido em uma almofada seca de sílica-gel. A almofada foi lavada sequencialmente com Hex e EtOAc. O EtOAc foi condensado como um óleo marrom escuro, o qual foi adicionalmente purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer uma mistura ~ 3: 1 mistura do produto SM. Esta mistura foi dissolvida em dioxano, e tributil(1-etoxivinil)estanho (3.46 ml, 10.23 mmol), CuI (0.162 g, 0.852 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)potássio(0) (0.492 g, 0.426 mmol) foram adicionados. A mistura foi degaseificadas e em seguida aquecida em 110 °C com Ar por 3 h, em seguida permitidas a agitar em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi filtrada e o sólido lavado com EtOAc. O filtrado foi agitado a um óleo marrom o qual foi purificado por meio da cromatografia instantânea para render I-136B como um óleo laranja, (1.93 g, 61.1 %). MS (ESI) m / z: 234.1 (M+H)+.
[000979] I-136C. 2-Bromo-1-(6-nitro-1H-indazol-5-ila)etano: A uma solução de I-136B (1.39 g, 5.96 mmol) em THF (8.83 ml) e água (3.09 ml) foi adicionado NBS (1.061 g, 5.96 mmol). A reação foi agitada em ta por ~45 min, ten dividida entre EtOAc / salmoura. A camada de salmoura foi re-extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada, concentrada, e seca a vácuo para render um 2.01 g de um sólido laranja o qual foi combinado com 0.698 g a partir de um segundo precipitado e dissolvido em pequenas quantidades de cloreto de metileno. O sólido castanho insolúvel foi filtrado para fornecer 0.381 g (16.6 %) do produt. O filtrado foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer um adicional 0.783 de I-136C (34 %). MS (ESI) m / z: 284.1 (M+H)+.
[000980] Exemplo I-136D. O composto do título foi preparado a partir de I-136C de acordo com os seguintes procedimentos descritos por 2A; 1B; 10B; 122C; 10D; 2E; 2G; 10H; e 1G. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.27 (1 H, br. s.) 13.26 (1 H, s) 9.86 (1 H, s) 9.63 (1 H, br. s.) 8.89 (1 H, br. s.) 8.17 (1 H, s) 7.99 (1 H, s) 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.72 - 7.80 (2 H, m) 7.64 (1 H, br. s.) 7.43 (1 H, br. s.) 6.91 - 6.97 (1 H, m) 6.80 - 6.85 (1 H, m) 5.04 (1 H, dt, J=9.83, 4.85 Hz) 2.34 - 2.40 (1 H, m) 2.10 (1 H, br. s.) 2.00 (1 H, br. s.) 1.82 (1 H, br. s.) 1.63 (1 H, br. s.) 1.39 (1 H, br. s.) 1.28 (1 H, br. s.) 0.89 (1 H, br. s.). MS (ESI) m / z: 543.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.8 min. Exemplo I-140.
Figure img0343
[000981] I-140A. 3-Amino-N-metóxi-N,4-dimetilbenzamida: ácido 3- amino-4-metilbenzoico (5.0 g, 33.1 mmol) foi dissolvido em DMF (165 ml) e TEA (23.05 ml, 165 mmol), EDC (7.93 g, 41.3 mmol), HOBT (6.33 g, 41.3 mmol), e cloreto de N,O-dimetilhidroxilamina (8.07 g, 83 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada com Ar em temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada 3x com água. As camadas aquosas combinadas foram re- extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, em seguida secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo laranja resultante foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para render o produto como um óleo incolor (2.87 g, 44.7 %). MS (ESI) m / z: 195.1 m / z (M+H)+.
[000982] I-140B. 5-Amino-2-bromo-N-metóxi-N,4-dimetilbenzamida: NBS (2.52 g, 14.16 mmol) foi adicionado A uma solução de I-140A (2.75 g, 14.16 mmol) em DMF (28.3 ml), e a mistura foi agitada durante toda a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com H2O e extraída 3x com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, em seguida secos com MgSO4, filtrados, e evaporados. Resíduo foi dissolvido em pequenas quantidade de cloreto de metileno e o precipitado foi filtrado para fornecer o produto como um sólido branco (1.53 g, 39.6 %). O filtrado foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer produto adicional (1.13g, 29.2 %). MS (ESI) m / z: 273.1 m / z (M+H)+.
[000983] I-140C. 5-Bromo-N-metóxi-N-metil-1H-indazol-6- carboxamida: Este composto foi preparado a partir dos (2.66 g, 9.74 mmol) seguintes procedimentos I-140B descritos por meio da etapa I- 136A do produto que foi isolado como um sólido amarelo (2.55g, 92 %). MS (ESI) m / z: 284.1 m / z (M+H)+.
[000984] I-140D. 5-bromo-6-(metóxi(metil)carbamoil)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-Butila : Uma solução de I-140C (2.55 g, 8.98 mmol), (Boc)O2 (4.79 ml, 20.64 mmol), TEA (5.00 ml, 35.9 mmol), e DMAP (0.658 g, 5.39 mmol) em THF (44.9 ml) foi agitada com Ar em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi concentrada para extrair THF e dividido entre EtOAc e solução saturada aq. NH4Cl. As camadas foram separadas, e a fase aquosa re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, em seguida secas com MgSO4, filtradas, e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer I-140D como uma espuma amarela clara (3.23 g, 94 %). MS (ESI) m / z: 384.1 m / z (M+H)+
[000985] I-140E. 1-(5-Bromo-1H-indazol-6-ila)etano: A uma solução de I-140D (3.1 g, 8.07 mmol) em THF (81 ml) em um rbf de 3 gargalos em 0 °C foi adicionado 4 eq. de brometo de metilmagnésio (1.4 M em THF: Tolueno, 23.05 ml, 32.3 mmol) gota a gota por 20min. A solução amarela resultante foi agitada com argδnio em 0 °C. Após ~1.5 h a partir do início da adição de um adicional de 3 eq de brometo de metilmagnésio (1.4 M em THF: Tolueno, 17.29 ml, 24.20 mmol) foi adicionado gota a gota à solução resfriada. A mistura foi em seguida agitada com Ar durante toda a noite permitindo a reação , de maneira gradual, assumir a temperatura ambiente. Outros 1.5 eq. de brometo de metilmagnésio (1.4 M em THF: Tolueno. 8.64 ml, 12.10 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota por ~10min em ta, e a reação foi agitada em ta com Ar por um adicional de 3 h antes da realização. A reação foi interrompida em 0 °C com MeOH seguido por meio de um pouco de água, em seguida diluída com EtOAc. A suspensão foi ajustada ao pH5 para dissolver os sólidos e em seguida evaporada para extrair THF. EtOAc adicional foi adicionado, e os orgânicos foram lavados com ácido aq. diluído (pH ~5). NaHCO3, e salmoura, em seguida seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer I- 140E como um sólido branco (1.45 g, 75 %). MS (ESI) m / z: 239.1 m / z (M+H)+
[000986] I-140F. 2-Bromo-1-(5-bromo-1H-indazol-6-ila)etano: I-140E (1.45 g, 6.07 mmol) foi tomado em THF (30.3 ml), e tribrometo de piridínio (1.959 g, 6.13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada com Ar em ta por 15min em seguida em 40 °C por 20min. A reação foi evaporada e o sólido amarelo pálido resultante foi dividido entre EtOAc / água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer o produto bruto desejado, I- 140F (1.14 g, 59 %). MS (ESI) m / z: 319.0 m / z (M+H)+
[000987] Exemplo I-140. O composto do título foi preparado a partir de I-140F de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelas etapas 2A; 1B; 10B; 10C por meio da substituição de 3-butanamina por hidróxido de amδnio; 2E / F; 154C / D; I-61B; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.56 (1 H, s) 8.18 (1 H, d, J=1.10 Hz) 8.02 (1 H, d, J=2.75 Hz) 7.79 (1 H, s) 7.69 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.62 (1 H, d, J=8.25 Hz) 7.60 (1 H, br. s.) 7.51 (1 H, s) 7.25 (1 H, d, J=15.40 Hz) 6.85 (1 H, d, J=15.95 Hz) 5.28 (1 H, dd, J=11.00, 6.60 Hz) 3.20 (1 H, d, J=12.65 Hz) 2.94 (1 H, t, J=12.37 Hz) 2.13 - 2.22 (1 H, m) 2.09 (2 H, t, J=12.65 Hz) 1.86 - 1.94 (1 H, m) 1.61 - 1.79 (2 H, m) 1.30 - 1.40 (1 H, m) 0.73 (1 H, d, J=12.65 Hz). MS (ESI) m / z: 529.4 m / z (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.43 min. Exemplo I-141. amida de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]- 8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaeno-
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[000988] I-141-A. ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-5- carboxílico, 2 TFA: I-141A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos por exemplo 142 substituindo ácido 3-bromo-4-metilbenzoico por ácido 4- bromo-3-metilbenzoico. MS (ESI) m / z: 533.3 m / z (M+H)+.
[000989] Exemplo I-141. I-141A (.012 g, 0.016 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL). Base de Hunig (0.028 mL, 0.158 mmol) foi adicionado, seguido por meio de cloreto de amδnio (8.43 mg, 0.158 mmol), HOBT (2.90 mg, 0.019 mmol) e EDC (3.63 mg, 0.019 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h, levada à secura, e o resíduo purificado por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.91 - 7.98 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.18 (1 H, d, J=15.40 Hz), 6.80 (1 H, d, J=15.95 Hz), 5.30 (1 H, dd, J=10.72, 6.32 Hz), 3.24 - 3.29 (1 H, m), 2.95 - 3.06 (1 H, m), 1.98 - 2.22 (3 H, m), 1.80 - 1.96 (1 H, m), 1.58 - 1.78 (2 H, m), 1.24 - 1.44 (1 H, m), 0.76 - 1.00 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 532.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.94 min. Exemplo I-142. ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-8,16,18- triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-4- carboxílico, 2TFA
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[000990] I-142A. 4-bromo-3-metilbenzoato de terc-Butila : A uma suspensão de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (2.8 g, 13.02 mmol) em THF (20 mL) e hexano (20 mL) em an banho de água gelada com N2, foi adicionado 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butila (3.50 mL, 19.53 mmol). Após 10 min, BF3»OEt2 (0.165 mL, 1.302 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida aquecer lentamente ateé a ta e agitada durante toda a noite. A mistura foi diluída com Et2O, lavada com 1.5 M K2HPO4 solução, seca com anh. Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com 20 % Et2O / hexano, e o sólido foi filtrado. Filtrado foi evaporado. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer I-142A como um óleo incolor (2.141 g, 60.6 %). MS (ESI) m / z: 293.1 / 295.1 (M+Na)+ 271.2 / 273.1 (M+H)+ 215,1 / 217.1 (M+H-tBu)+.
[000991] I-142B. 4-bromo-3-formilbenzoato de terc-Butila : I-142A (2.14 g, 7.89 mmol) foi dissolvido em CCl4 (39.5 ml) e NBS (3.09 g, 17.36 mmol) e peróxido de benzoíla (0.191 g, 0.789 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada com nitrogênio em refluxo em a 90 °C em óleo durante toda a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. O produto bruto (3.39 g, 7.90 mmol) foi dissolvido em morfolina (10 ml, 115 mmol), e a mistura foi aquecida com agitação em a 60 °C de óleo com nitrogênio durante toda a noite. Após o refriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, em seguida agitada por ~30 min. Os sólidos foram extraídos por meio da filtração e lavados com EtOAc. O filtrado foi transferido a um funil separado e lavado 3X com 5 % de ácido cítrico aq. e uma vez com salmoura, em seguida seco com Na2SO4 anidro, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer I-142B como um sólido branco (1.885 g, 84 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.39 (1 H, s) 8.47 (1 H, d, J=2.20 Hz) 8.05 (1 H, dd, J=8.25, 2.20 Hz) 7.73 (1 H, d, J=8.53 Hz) 1.61 (9 H, s).
[000992] I-142C. 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoato de terc-Butila : I- 142B foi dissolvido em THF (50 mL) e resfriado em um banho de gelo / acetato. A uma solução resfriada foi adicionado cloreto de metilmagnésio (3.0 M em THF, 2.86 ml, 8.59 mmol) gota a gota por 1015 min. A agitação foi continuada em -78 °C por 1 h em o qual o ponto A da reação foi interrompido com 10 % de solução aquosa KHSO4 e aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída 3x com EtOAc. Os extratos foram combinados e lavados com água e salmoura, secos com anh. Na2SO4, filtrados e evaporados. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer o produto desejado (1.18 g, 59.6 %) ao longo do material de partida (0.425g, 22 %). MS (ESI) m / z: 301.1 / 303.1 (M+H)+ 245.1 / 247.1 (M+H-tBu)+.
[000993] I-142D. 3-acetil-4-bromobenzoato de terc-Butila : I-142C (1.186 g, 3.94 mmol) foi dissolvido em DCM (50 ml) e tratado com PCC (1.02 g, 4.73 mmol) com agitação com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h em seguida filtrada através de uma almofada de CELITE®. O filtrado foi evaporado à secura, e resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer o produto como um líquido incolor (0.938g, 80 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.88 (1 H, dd, J=8.25, 2.20 Hz) 7.67 (1 H, d, J=8.25 Hz) 2.65 (3 H, s) 1.59 (9 H, s).
[000994] I-142E. 4-bromo-3-(2-bromoacetil)benzoato de terc-Butila : I-142D (0.209 g, 0.699 mmol) foi dissolvido em THF (3.5 ml) e tribrometo de piridínio (0.226 g, 0.706 mmol) foi adicionado com agitação com nitrogênio. Mistura foi agitada em temperatura ambiente por ~ 30 min. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para render I-142E (0.214g, 81 %) contaminado com as pequenas quantidade do material de partida. MS (ESI) m / z: 323.0 (M+H-tBu)+.
[000995] Exemplo 142. I-142E foi convertido em um composto do título usando as mesmas séries de etapas já descritas por conversão de I-140F no Exemplo 140. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s) 8.29 (1 H, d, J=1.65 Hz) 7.95 - 8.03 (2 H, m) 7.64 - 7.74 (2 H, m) 7.59 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.43 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.18 (1 H, d, J=15.68 Hz) 6.78 (1 H, d, J=15.68 Hz) 5.28 (1 H, dd, J=10.45, 6.33 Hz) 3.07 - 3.17 (1 H, m) 2.83 - 2.94 (1 H, m) 2.10 - 2.26 (1 H, m) 1.86 - 2.05 (3 H, m) 1.55 - 1.72 (2 H, m) 1.32 - 1.45 (1 H, m) 0.78 - 0.95 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 533.2 (M+H)+ HPLC analítica: TA = 5.71 min. Tabela I-8: Exemplos I-128 a I-142
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Figure img0347
Figure img0348
[000996] Exemplos I-143 a I-147 foram preparados de acordo com as seguintes sequências de procedimentos descritas na etapa10H, por meio da substituição de 10G com 39A; seguido por meio da etapa 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com derivados de ácido carboxílico apropriadamente substituídos (R-CO2H). Exemplos I148 a I-157 foram preparados de acordo com as seguintes sequências de procedimentos descritas na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com 39A; seguido por meio da etapa 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com derivados de ácido carboxílico apropriadamente substituídos (R-CO2H); e Boc-desproteção de acordo com o procedimento descrito em 3C. Exemplos I-158 a I-161 foram preparados por meio do acoplamento de 76B com derivados de ácido carboxílico apropriadamente substituídos (R-CO2H) usando condições de acoplamento descrita na etapa 15D. No caso do Exemplo I-158, uma etapa adicional de Boc-desproteção como descrita na etapa 3C foi requirida. Exemplos I-162 a I-176 foram preparados em uma maneira similar como descrito acima. Tabela I-9: Exemplos I-143 a I-176
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Exemplo I-177. N-((E)-(S)-5-Acetilamino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-2,6- diflúor-4-metil-benzamida, TFA
Figure img0353
[000997] I-177A e 177-B. (E)-(S)-5,15-Diamino-18-cloro-8,17,19- triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-9- ona e etil éster de ácido ((E)-(S)-15-amino-18-cloro-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il)- carbâmico: 76B (0.377g, 0.815 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (3.3 ml), água (9.8 ml), e THF (3.3 ml), e LiOH (0.156 g, 6.52 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em 60 °C por 48 h, resfriada a temperatura ambiente, neutralizada com HCL a 1M e concentrada. Os produtos brutos foram isolados por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer I-177A (0.559 g) e I-177B (30 mg) o qual foram usado sem purificação adicional.
[000998] I-177C. 2,6-diflúor-4-metilbenzoato de 2,5-Dioxopirrolidin-1- ila : A uma solução de ácido 2,6-diflúor-4-metilbenzoico (2.0 g, 11.62 mmol) em THF (61.8 mL) foi adicionado 1-hidroxipirrolidina-2,5-dio (1.471 g, 12.78 mmol) e 1,3-diisopropilcarbodiimida (2.00 mL, 12.78 mmol) em ta. A mistura da reação foi agitada com N2 em ta durante toda a noite. A mistura da reação foi filtrada, e O filtrado foi evaporado. O resíduo foi resuspenso em MeOH, filtrado, e lavado por muitas vezes com MeOH. O sólido branco remanescente foi seco a vácuo para render I-177C (2.80 g, 90 %). MS (ESI) m / z: 155.1 (M+H)+.
[000999] I-177D (Exemplo I-184. N-((E)-(S)-5-Amino-18-cloro-9-oxo- 8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)- hexaen-15-il)-2,6-diflúor-4-metil-benzamida): I-177D foi preparado a partir dos seguintes procedimentos I-177A descritos na etapa 1G, por meio da substituição do Intermediário 1 com I-177C. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.17 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.68 (1 H, dd, J=8.25, 2.20 Hz), 6.60 (1 H, d, J=2.20 Hz), 5.49 - 5.61 (1 H, m), 5.23 - 5.34 (1 H, m), 5.14 (1 H, dd, J=9.35, 3.85 Hz), 2.55 - 2.66 (1 H, m), 2.41 - 2.52 (1 H, m), 2.33 - 2.41 (7 H, m). MS (ESI) m / z: 486.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.92 min.
[0001000] Exemplo I-177. I-177D (0.03 g, 0.062 mmol) foi dissolvido em DCM (0.5 ml) e uma solução de acético anidreto (6.30 mg, 0.062 mmol) em DCM (0.1 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante toda a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título (12.6 mg, 31.6 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (1 H, br. s.), 10.08 - 10.13 (1 H, m), 9.32 (1 H, br. s.), 9.21 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.63 (1 H, br. s.), 7.44 (1 H, d, J=10.45 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.41 - 5.61 (1 H, m), 5.20 - 5.35 (1 H, m), 5.04 - 5.19 (1 H, m), 2.39 - 2.45 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.29 - 2.40 (2 H, m), 2.16 - 2.31 (2 H, m), 2.04 (3 H, s). MS (ESI) m / z: 528.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.05 min. Exemplo I-178. 2-metóxi-etil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, TFA
Figure img0354
[0001001] I-177C foi dissolvido em DCM (5mL) e piridina (0.02mL, 0.247 mmol) foi adicionado, seguido por meio gota a gota adição de uma solução de carbonocloridrato de 2-metoxietila (8.55 mg, 0.062 mmol) em DCM (0.5 mL). A mistura resultante foi agitada durante toda a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada à secura, e o resíduo purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer Exemplo I-178 como um sólido branco (10.6 mg, 24.21 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (1 H, br. s.), 9.96 (1 H, br. s.), 9.33 (1 H, br. s.), 9.22 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.45 (1 H, br. s.), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.27 - 7.35 (1 H, m), 6.99 (2 H, d, J=8.25 Hz), 5.45 - 5.58 (1 H, m), 5.20 - 5.34 (1 H, m), 5.05 - 5.18 (1 H, m), 4.17 - 4.27 (2 H, m), 3.47 - 3.61 (2 H, m), 3.27 (3 H, s), 2.43 - 2.50 (2 H, m), 2.31 - 2.38 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.18 - 2.28 (2 H, m). MS (ESI) m / z: 588.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.8 min. Exemplo I-179. etil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, TFA
Figure img0355
[0001002] Exemplo I-179 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos por I-177D por meio da substituição de I-177A com I-177B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (1 H, br. s.), 9.65 (1 H, s), 9.19 (1 H, br. s.), 9.00 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.50 (1 H, br. s.), 7.38 - 7.45 (1 H, m), 7.31 - 7.36 (1 H, m), 6.92 - 7.03 (2 H, m), 5.49 - 5.62 (1 H, m), 5.23 - 5.36 (1 H, m), 5.07 - 5.22 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=6.97 Hz), 2.40 - 2.50 (2 H, m), 2.33 - 2.43 (5 H, m), 2.25 - 2.33 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.02 Hz). MS (ESI) m / z: 558.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.35 min. Exemplo I-180. (R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15- (2,6-diflúor-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]- carbâmico, TFA
Figure img0356
[0001003] I-180A. Carbonato de (R)-4-Nitrofenil (tetra-hidrofuran-2- il)metila: Uma solução de carbonocloridrato de 4-nitrofenila (0.2 g, 1.998 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado gota a gota A uma solução de (R)-hidróxi(tetra-hidrofuran-2-il)metila (0.2 g, 1.998 mmol) em DCM (6.66 ml) / piridina (0.162 ml, 1.998 mmol) em 0 °C. A reação foi maintida a 0 °C por 2 horas em seguida permitida aquecer até a TA durante toda a noite. Reação foi interrompida com água e diluída com DCM. Fase orgânica foi lavada 3x com bicabornato de sódio, e uma vez com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. I- 180A (0.442 g, 83 %), foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 290.2 (M+Na)+
[0001004] Exemplo I-180. I-177D (0.026 g, 0.054 mmol) foi dissolvido em piridina. I-180A (0.029 g, 0.107 mmol) foi adicionado seguido por meio de DMAP (6.54 mg, 0.054 mmol). Reação foi agitada em TA durante toda a noite. Outros 2 equiv. de I-180A foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 mais horas, em seguida evaporada. Resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título (5.6 mg, 13.80 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.63 (1 H, br. s.), 7.55 (1 H, s), 7.36 - 7.46 (2 H, m), 6.91 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.45 - 5.64 (1 H, m), 5.29 - 5.46 (1 H, m), 5.06 - 5.23 (1 H, m), 4.04 - 4.32 (3 H, m), 3.85 - 3.96 (1 H, m), 3.70 - 3.84 (1 H, m), 2.70 - 2.84 (1 H, m), 2.21 - 2.62 (8 H, m), 2.00 - 2.14 (1 H, m), 1.81 - 2.01 (2 H, m), 1.52 - 1.80 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 614.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.65 min. Exemplos I-181. piridin-2-ilmetil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, TFA
Figure img0357
Exemplo I-182. N-[(E)-(S)-18-Cloro-9-oxo-5-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-2,6- diflúor-4-metil-benzamida, TFA
Figure img0358
[0001005] I-177D (0.013 g, 0.018 mmol) foi dissolvido em DCM (0.5 ml). TEA (0.018 ml, 0.127 mmol) foi adicionado, seguido por meio de trifosgeno (10.81 mg, 0.036 mmol). A mistura foi agitada por 30 min em TA, e em seguida uma solução de piridin-2-ilmetanol (9.93 mg, 0.091 mmol) em DCM (0.1 mL) foi adicionada. A agitação foi continuada em TA durante toda a noite. Mistura da reação foi evaporada, e resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa para fornecer Exemplo I-181 (1.6 mg, 9.83 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.22 (1 H, td, J=7.84, 1.37 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.64 - 7.70 (1 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.43 - 7.46 (2 H, m), 6.91 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.47 - 5.61 (1 H, m), 5.41 (2 H, s), 5.26 - 5.40 (1 H, m), 5.08 - 5.17 (1 H, m), 2.67 - 2.80 (1 H, m), 2.26 - 2.55 (8 H, m). MS (ESI) m / z: 623.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.31 min., e Exemplo I-182 (5.6 mg, 43.8 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.53, 2.20 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.53 Hz), 6.91 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.48 - 5.60 (1 H, m), 5.32 - 5.44 (1 H, m), 5.09 - 5.19 (1 H, m), 2.69 - 2.79 (1 H, m), 2.29 - 2.57 (8 H, m). MS (ESI) m / z: 582.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.06 min. Exemplo 183. 2-dimetilamino-etil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4- metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, 2 TFA
Figure img0359
[0001006] Exemplo I-183 foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo I-181 por meio da substituição de piridin-2- ilmetanol com 2-(dimetilamino)etanol. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.44 - 7.47 (2 H, m), 6.90 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.49 - 5.59 (1 H, m), 5.28 - 5.41 (1 H, m), 5.07 - 5.15 (1 H, m), 4.49 - 4.55 (2 H, m), 3.46 - 3.56 (2 H, m), 3.00 (6 H, s), 2.60 - 2.75 (2 H, m), 2.25 - 2.56 (7 H, m). MS (ESI) m / z: 601.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.66 min. Exemplo 185. azetidin-3-il éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, 2 TFA
Figure img0360
[0001007] Exemplo 186 foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (0.25 mL) foi adicionado. Após a agitação por 1h em TA, A mistura da reação foi evaporada à secura para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.44 - 7.50 (1 H, m), 7.33 - 7.41 (2 H, m), 6.80 - 6.86 (2 H, m), 5.38 - 5.52 (1 H, m), 5.23 - 5.34 (2 H, m), 5.00 - 5.07 (1 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 4.09 - 4.19 (2 H, m), 2.61 - 2.73 (1 H, m), 2.17 - 2.49 (8 H, m). MS (ESI) m / z: 585.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.53 min. Exemplo 186. terc-butil éster de ácido 3-[(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ilcarbamoilóxi]-azetidina-1- carboxílico, TFA
Figure img0361
[0001008] Exemplo 186 foi preparado usando os procedimentos descritos pelo Ex. I-180, por meio da substituição de (R)-hidróxi(tetra- hidrofuran-2-il)metila com 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila na etapa I-180A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.81 (1 H, br. s.), 7.52 - 7.58 (1 H, m), 7.37 - 7.48 (2 H, m), 6.90 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.45 - 5.59 (1 H, m), 5.29 - 5.41 (1 H, m), 5.16 - 5.24 (1 H, m), 5.07 - 5.16 (1 H, m), 4.23 - 4.35 (2 H, m), 3.85 - 3.99 (2 H, m), 2.68 - 2.78 (1 H, m), 2.25 - 2.56 (8 H, m), 1.44 (9 H, s). MS (ESI) m / z: 685.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.63 min. Exemplo I-187. ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil-benzoilamino)-9-oxo- 8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)- hexaen-5-ilcarbamoilóxi]- acético, TFA
Figure img0362
[0001009] Exemplo I-187 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos por exemplo 181, por meio da substituição de piridin-2-ilmetanol com 2-hidroxiacetato de etila, seguido por meio da hidrólise do etil éster bruto com LiOH em THF. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.80 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, s), 7.43 (2 H, s), 6.90 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.47 - 5.62 (1 H, m), 5.29 - 5.41 (1 H, m), 5.01 - 5.20 (1 H, m), 4.66 (2 H, s), 2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.25 - 2.56 (8 H, m). MS (ESI) m / z: 588.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.08 min. Exemplo I-188. 2-terc-butóxi-etil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4- metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, TFA
Figure img0363
[0001010] Exemplo 188 foi preparado De uma maneira similar ao Ex. I-180, por meio da substituição de (R)-hidróxi(tetra-hidrofuran-2- il)metilium com 2-terc-butoxietanol na etapa I-180A 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, s), 7.37 (2 H, s), 6.86 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.40 - 5.58 (1 H, m), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 5.08 (1 H, dd, J=10.17, 4.12 Hz), 4.13 - 4.21 (2 H, m), 3.56 - 3.64 (2 H, m), 2.59 - 2.70 (1 H, m), 2.34 (8 H, s), 1.17 (9 H, s). MS (ESI) m / z: 630.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.0 min. Exemplo I-189. 2-hidróxi-etil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6-diflúor-4-metil- benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbâmico, TFA
Figure img0364
[0001011] I-189A. Carbonocloridrato de 2-terc-Butoxietila: A uma solução de 2-terc-butoxietanol (0.444 mL, 3.38 mmol) e piridina (0.274 mL, 3.38 mmol) em éter (10 mL) foi adicionado trifosgeno (0.331 g, 1.117 mmol) dissolvido em 2 mL de éter. A mistura da reação foi maintida a 0 °C por uma hora. Mistura da reação foi filtrada e concentrada para fornecer carbonocloridrato de 2-terc-butoxietila bruto (0.424 g, 69.3 %), como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.38 - 4.43 (2 H, m), 3.60 - 3.65 (2 H, m), 1.20 (9 H, s).
[0001012] Exemplo I-189. Este composto foi preparado a partir de I177D de acordo com te procedimento descrito pela etapa I-123B, por meio da substituição de carbonocloridrato de 2-metoxietila com I-189A, seguido por meio da desproteção do t-butil éter bruto com TFA / DCM. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.57 (1 H, br. s.), 7.55 - 7.66 (1 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 6.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.48 - 5.61 (1 H, m), 5.32 - 5.46 (1 H, m), 5.16 (1 H, dd, J=10.59, 4.54 Hz), 4.21 - 4.34 (2 H, m), 3.77 - 3.86 (2 H, m), 2.74 - 2.84 (1 H, m), 2.31 - 2.59 (8 H, m). MS (ESI) m / z: 574.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.77 min. Exemplo 190. tetra-hidro-furan-3-ilmetil éster de ácido [(E)-(S)-18-Cloro-15-(2,6- diflúor-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]- carbâmico, TFA
Figure img0365
[0001013] Exemplo I-190 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelo Ex. I-189, por meio da substituição de 2- terc-butoxietanol com (tetra-hidrofuran-3-il)metanol na etapa I-189A e a missão do tratamento TFA. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (1 H, br. s.), 8.25 (1 H, d, J=9.35 Hz), 7.47 - 7.53 (1 H, m), 7.24 - 7.45 (2 H, m), 6.85 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.41 - 5.57 (1 H, m), 5.24 - 5.35 (1 H, m), 5.06 (1 H, dd, J=10.72, 4.12 Hz), 4.06 - 4.28 (1 H, m), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 3.74 - 3.87 (2 H, m), 3.63 - 3.73 (1 H, m), 3.53 - 3.62 (1 H, m), 2.62 - 2.74 (1 H, m), 2.53 - 2.63 (1 H, m), 2.20 - 2.50 (8 H, m), 1.90 - 2.10 (1 H, m), 1.58 - 1.75 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 614.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.86 min. Tabela I-10: Exemplos I-177 a I-190
Figure img0366
Figure img0367
[0001014] Exemplo I-192 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos no Exemplo 47. Exemplos I-193 a I-195 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em Exemplo 53, por meio da substituição de 15B com 10C. Exemplo I-196. metil éster de ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -hidróxi-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}- carbâmico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0368
[0001015] I-196A. metil éster de ácido {3-Amino-4-[2-((S)-1-terc butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico (0.15g, 0.28 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL). A esta solução foi adicionado ácido 3-Hidróxi-pent-4- enoico (0.064g, 0.55 mmol), seguido por meio de T3P (0.326g, 0.423 mmol) e Base de Hunig (0.073g, 0.56 mmol) e A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante toda a noite. A reação com água foi interrompida (100ml), e os orgânicos extraídos com EtOAc (2x100 mL), secos (MgSO4) e evaporados para uma massa semi- sólida esverdeada. O bruto foi purificado através da cromatografia de fase normal. As frações puras foram coletadas e concentradas a um sólido pálido amarelo (0.11g, 62 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.555.05 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (m. 2H), 2.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (ESI) m / z: 630.3 (M+H)+.
[0001016] I-196 B. O produto a partir de I-196A foi dissolvido em DCM (35 mL) e degaseificado. Após 0.5 h PTsOH (0.03g, 0.18 mmol) foi adicionado e A mistura da reação foi agitada por 0.5h adicional enquanto estava sendo degaseificada. A esta solução foi adicionado catalisador de Grubbs II (0.06g, 0.07 mmol) e A mistura da reação foi aquecida a 40 °C durante toda a noite. A mistura da reação foi resfriada e interrompida com fase de sódio da solução (10 %, 50 mL) e as camadas orgânicas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2x100ml), e os extratos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados para um óleo marrom. O material bruto foi purificado através da cromatografia de fase normal para render o macrociclo desejado como um óleo incolor. MS (ESI) m / z: 602.2 (M+H)+.
[0001017] I-196C. A extração do grupo de proteção Boc e Sem como no Exemplo 1 (etapa 1F) do produta a partir de I-196B, seguido por meio do acoplamento do macrociclo amino bruto com Intermediário 1 como descrito pelo exemplo 1 (etapa 1G) rendeu o composto do título como um sólido branco (10mg, 23 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.50 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.3 & 8.5Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.18-7.13 (dd, J = 4.3 & 8.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.555.43 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.9-2.45 (m, 5H). MS (ESI) m / z: 604.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.12 min. Exemplo I-197. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -hidróxi-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16( 19)-pentaen-5-il}- carbâmico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0369
[0001018] A redução de I-196B como no Exemplo 2 (etapa 2G), desproteção do grupo de proteção Boc e Sem como no Exemplo 1 (etapa 1F), e acoplamento com Intermediário 1 como descrito pelo exemplo 1 (etapa 1G) rendeu o composto do título como um sólido marrom (7 mg, 13 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.3 & 8.3Hz, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.61- 7.56(m, 1H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.16-7.10(t, 1H), 6.79-6.69 (dd, J = 15.6Hz, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H), 1.00-0.74 (m, 2H). MS (ESI) m / z: 606.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.36 min. Exemplo I-198. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9,11 -dioxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0370
[0001019] A redução de I-196B como no Exemplo 2 (etapa 2G), seguido por meio da oxidação do produto desejado (0.04g, 0.06 mmol) com Dess-Martin periodinano (0.03g, 0.076 mmol) em DCM (5 mL), desproteção do grupo de proteção Boc e SEM como no Exemplo 1 (etapa 1F), e acoplamento com Intermediário 1 como descrito pelo exemplo 1 (etapa 1G) rendeu o composto do título como um sólido marrom (6 mg, 15 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.04 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, 1H). 3.18-3.10 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.75 (bm, 2H). MS (ESI) m / z: 604.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.79 min. Exemplo I-199. (S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-5- metoxicarbonoilamino-9-oxo-8,17,19-triaza- triciclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-11-il éster de ácido acético, sal de ácido trifluoracético
Figure img0371
[0001020] A redução de I-196B como no Exemplo 2 (etapa 2G), seguido por meio da acetilação com acético anidreto do produto reduzido, desproteção do grupo de proteção Boc e SEM como no Exemplo 1 (etapa 1F), e acoplamento com Intermediário 1 como descrito por exemplo 1 (etapa 1G) rendeu o composto do título como um sólido marrom (4 mg, 5 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1H), 7.88-7.85 (dd, J = 2.3 & 8.8Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.69-6.57 (q, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.402.30 (m, 1H), 2.12 (bm, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.51-1.00 (m, 4H). MS (ESI) m / z: 648.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.93 min.
[0001021] Exemplos I-200 e I-201 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido2-metil pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 10H; e 1G. Exemplos I-202 e I203 foram preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido2-metil pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 2G; 10H; e 1G. Exemplos I-205 e I-206. metil éster de ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-11 -metil-8-oxa-17,19-diaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca- 1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbâmico, TFA, Diastereômero A e Diastereômero B
Figure img0372
[0001022] I-205A. 2-hidóxi-4-(metoxicarbonoilamino)benzoato de Metila : 4-amino-2-hidroxibenzoato de Metila (10 g, 59.8 mmol) foi dissolvido em DCM (120 mL), e piridina (5.32 mL, 65.8 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0 °C, e cloroformiato de metila (4.87 mL, 62.8 mmol) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada por 1.5h, em seguida interrompida com solução de fosfato de potássio dibásica a 1.5M, e extraída 2x com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 2x com HCL a 1M e 1x com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render I- 205A (14.2 g) o qual foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ESI) m / z: 226.2 (M+H)+.
[0001023] I-205B. 2-(allilóxi)-4-(metoxicarbonoilamino)benzoato de Metila : I-205A (14.22 g, 63.1 mmol) foi dissolvido em acetato (210 mL). Brometo de allila (16.39 mL, 189 mmol) foi adicionado seguido por meio de carbonato de potássio (43.6 g, 316 mmol). A reação foi aquecida em 60 °C com Ar e um condensador de refluxo por 8 horas. A reação foi concentrada com pressão reduzida e diluída com EtOAc / água. A fase aq. foi lavada com EtOAc 2x, em seguida as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer I-205B (8.03 g, 47.9 %), como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 266.1 (M+H)+
[0001024] I-205C. 3-(allilóxi)-4-(2-cloroacetil)fenilcarbamato de Metila : Ao cloreto de trimetilsulfoxδnio (12.12 g, 94 mmol) e t-butóxido de potássio a 1 M (99 mL, 99 mmol) foi adicionado an adicional 80 mL de THF. A mistura foi refluxada por 2 horas, em seguida permitida resfriar até a temperatura ambiente. Uma solução de I-205B (5 g, 18.85 mmol) dissolvida em 100 mL de THF foi adicionada gota a gota. A reação foi permitida agitar em TA durante toda a noite com Ar. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Resíduo foi tomado em cloreto de metileno e filtrada. Filtrato foi purificado por meio da cromatografia de fase normal, e o ftalato contendo o produto combinado com o sólido insolúvel acima para fornecer o intermediário das espécies de sulfδnio (5.76 g, 94 %, MS (ESI) m / z: 326.1 (M+H)+), o qual foi dissolvido em THF (89 mL). uma solução de HCl a 4M em Dioxano (8.85 mL, 35.4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em 70 °C durante toda a noite em um tubo selado. A mistura da reação foi concentrada, e resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer I-205C (2.01 g, 40.0 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 284.1 (M+H)+
[0001025] I-205D. metil éster de ácido {3-Allilóxi-4-[2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: I-205D foi preparado em três etapas de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelas etapas 2A, por meio da substituição de 2-bromo-1-(2-bromofenil)etano com I205C; 2B; e 10B. MS (ESI) m / z: 573.4 (M+H)+.
[0001026] I-205E. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-hidróxi-fenil}-carbâmico: I-205D (.663 g, 1.158 mmol) foi dissolvido em metanol (5.79 ml) e adicionado ao frasco de 3 gargalos com carbonato de potássio (0.480 g, 3.47 mmol) . O frasco foi degaseificado e enchido com Ar 3x. (Ph3P)4Pd (0.134 g, 0.116 mmol) foi adicionado com um vapor de Ar. A mistura foi degaseificada e enchida 3 mais vezes com Ar. A reação foi agitada por 10 min em TA, em seguida uma porção de carbonato de potássio adicional (0.480 g, 3.47 mmol) foi adicionado com um vapor de Ar, e a mistura foi agitada por 1 h com Ar. Reação foi diluída com EtOAc / água; aq. fase foi extraída 2x com EtOAc; As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, concentradas. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer I-205E (0.45 g, 0.845 mmol, 73.0 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 533.4 (M+H)+.
[0001027] I-205F. 5-Iodo-3-metilpent-1-eno: A uma solução resfriada (0 °C) de hidreto de alumínio de lítio a 1M em Et2O (21.90 mL, 21.90 mmol) e 10 mL de éter adicional, foi adicionado gota a gota ácido 3- metil pent-4-enoico (1.064 mL, 8.76 mmol) dissolvido em 15 mL de éter. Reação foi permitida aquecer até a TA e agitada durante toda a noite. A reação foi cuidadosamente derramada em gelo em pequenas porções, e 15 mL de H2SO4 a 5M foi adicionado para dissolver a maioria dos sais. A fase aquosa foi extraída 2x com éter e As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o 3-metilpent- 4-en-1-ol bruto, o qual foi tomado sem purificação adicional. O álcool (0.877 g, 8.76 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DCM anidro, e trifenilfosfina (2.99 g, 11.38 mmol) e imidazol (0.894 g, 13.13 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi resfriada a 0 °C, e uma solução de iodina (2.89 g, 11.38 mmol) em 20 mL de DCM foi adicionado gota a gota. Após 30 min em 0 °C, A reação foi aquecida a TA e agitada durante toda a noite. A reação foi lavada 3x com 10 % de sulfito de sódio aq. e 1x com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Resíduo foi purificado em uma almofada de sílica-gel eluída com pentano para fornecer o iodeto (0.937 g, 4.46 mmol, 50.9 %) como um óleo claro.
[0001028] I-205G. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(3-metil-pent-4-enilóxi)-fenil]-carbâmico: I-205E (.206 g, 0.335 mmol, 79 %) foi dissolvido em acetato (3 mL) e carbonato de potássio (0.292 g, 2.112 mmol) e I-205F (0.444 g, 2.112 mmol) foram adicionados. Mistura da reação foi agitada em 55 °C em um vaso selado por 1h, em seguida em 70 °C durante toda a noite. A reação foi concentrada e dividida entre água e a fase EtOAc. Aq. foi re-extraída 2x com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer I-205G (0.206 g, 79 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 615.5 (M+H)+.
[0001029] Exemplos I-205 e I-206. O composto do títulos foram preparado em quatro etapas a partir de I-205G usando os procedimentos descritos na etapas 2E / F e 2G, em o qual o ponto de diastereômeros foi separado por meio da cromatografia de fase reversa e realizado individualmente através da desproteção e acoplamento das etapas de amida usando os procedimentos descrito na etapas 10H e 1G. Exemplo I-205 (Diastereômero A): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.53, 2.48 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J=15.41 Hz), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.80 (1 H, d, J=15.41 Hz), 5.14 (1 H, dd, J=8.80, 4.40 Hz), 3.99 - 4.13 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 2.22 - 2.41 (1 H, m), 1.71 - 1.91 (3 H, m), 1.55 - 1.71 (2 H, m), 1.41 - 1.55 (1 H, m), 0.94 - 1.05 (2 H, m), 0.95 (3 H, d, J=6.60 Hz). MS (ESI) m / z: 591.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.98 min. Exemplo I-206 (Diastereômero B): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.79, 2.20 Hz), 7.52 - 7.62 (1 H, m), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.37 - 7.40 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.14 (1 H, d, J=15.39 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.25, 1.65 Hz), 6.70 (1 H, d, J=15.94 Hz), 5.01 (1 H, dd, J=9.89, 4.95 Hz), 3.94 - 4.12 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 1.99 - 2.25 (2 H, m), 1.47 - 1.81 (4 H, m), 0.96 - 1.34 (3 H, m), 0.94 - 1.03 (3 H, m). MS (ESI) m / z: 591.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.976 min
[0001030] Exemplos I-207 e I-208 foram preparados em uma maneira similar como nos exemplos I-205 e I-206 iniciando a partir de Intermediário I-205E e substituindo ácido 2-metil pent-4-enoico por ácido 3-metil pent-4-enoico na etapa I-205F.
[0001031] Exemplos I-209 a I-212 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos para a preparação dos Exemplos 154 e 155, substituindo o brometo de alilmagnésio com brometo de but-3-enilmagnésio. Exemplos I-213 a I-215 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos para a preparação do Exemplos 125, 39, e 34, substituindo ácido pent-4- enoico com ácido hex-5-enoico. Tabela I-11: Exemplos I-191 a I-215
Figure img0373
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Figure img0375
[0001032] Exemplo I-216 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 3-metil-4-petanoico ; seguido por meio das etapas 2E; 10H; e 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 2,6-diflúor-4-metilbenzoico. Exemplo I-217 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 3-metil-4- pentanoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 10G; 10H; e 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 2,6-diflúor-4- metilbenzoico. Exemplos I-218 a I-219 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 3-etil-pent-4-enoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 10H; e 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 2,6-diflúor-4-metilbenzoico. Exemplos I-220 e I-221 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido 2-metil-4- pentanoico; seguido por meio das etapas 2E / 2F; 10H; e 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com ácido 2,6-diflúor-4-metilbenzoico. Tabela I-12: Exemplos I-216 a I-221
Figure img0376
Exemplo I-226. (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-4-flúor-9-oxo-8,17,19- triaza-triciclo[ 14.2.1.02,7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)- acrilamida, sal de ácido trifluoracético.
Figure img0377
[0001033] I-226A. 2-Metil-propano-2-sulfinic ácido {(S)-1-[4-(5-flúor-2- nitro-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}- amida: Um vaso micro-ondas contendo a mistura de Intermediário 37 (409.6mg, 0.909 mmol), ácido 5-flúor-2-nitrofenilborônico (336 mg, 1.818 mmol) e carbonato de potássio (251 mg, 1.818 mmol) em dioxano (5.82 mL) e água (1.46 mL) foi degaseificado com argδnio por 5 min. Em seguida, bis(tri-t-butilfosfina)potássio (0) (23.23 mg, 0.045 mmol) foi adicionado e O vaso foi selado e aquecido em um microondas a 130 °C por 10 min. Ácido 5-flúor-2-nitrofenilborênico adicional (1 eq) e carbonato de potássio (1 eq) foi adicionado ao vaso e O vaso foi degaseificado com argδnio por 5 min. bis(tri-t-butilfosfina)potássio adicional (0) (23.23 mg, 0.045 mmol) foi adicionado e O vaso foi selado e aquecida em um micro-ondas em 130 °C por 10 min. Ácido 5- flúor-2-nitrofenilborênico Adicional (1 eq) e carbonato de potássio (1 eq) foi adicionado ao vaso e O vaso foi degaseificado com argδnio por 5 min. bis(tri-t-butilfosfina)potássio adicional (0) (23.23 mg, 0.045 mmol) foi adicionado e O vaso foi selado e aquecido em um microondas em 130 °C por 10 min. A reação foi dividida entre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3(aq), salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a um óleo marrom espesso. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 168.4 mg (36.3 %) de I-226A como um óleo amarelo. MS (ESI) m / z: 511.2 (M+H)+.
[0001034] I-226B. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(5-flúor-2-nitro- fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}- carbâmico: A uma solução amarela escura de I-226A (314.6 mg, 0.616 mmol) em MeOH (6.16 mL) foi adicionado gota a gota HCl a 4M em dioxano (0.77 mL, 3.08 mmol). A reação foi permitida agitar em TA. Após 30 min, A reação foi interrompida com a adição gota a gota de NaHCO3(aq) saturado e em seguida a mesma foi concentrada para dar um óleo marrom claro. O óleo foi em seguida dividido entre NaHCO3(aq) sat. e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (1x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas para dar 204.7 mg (82 %) de amina como um óleo laranja. MS (ESI) m / z: 407.1 (M+H)+.
[0001035] A uma solução de amina (196.9 mg, 0.444 mmol) em DCM (1.4 mL) foi adicionado trietilamina (0.248 mL, 1.778 mmol). Em seguida, BOC2O (0.114 mL, 0.489 mmol) foi adicionado. Após 30min, A reação foi dividida entre DCM e NaHCO3(aq) saturada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para um óleo laranja. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 195.7 mg (87 %) de I-226B como um resíduo amarelo - verde. MS (ESI) m / z: 507.3 (M+H)+.
[0001036] I-226C. Exemplo I-226 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15B, por meio da substituição de 15A com I-226B; seguido por meio das etapas 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; 2E / 2F; 10H; e 15D. MS (ESI) m / z: 533.1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 2.33 - 2.51 (m, 4 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=9.9, 4.7 Hz, 1 H), 5.37 - 5.46 (m, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). Tabela I-13: Exemplos I-222 a I-230
Figure img0378
Figure img0379
Exemplos I-241 e I-242. etil éster de ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-17-metil-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético, e etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-17- metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)- pentaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético
Figure img0380
[0001037] Estes compostos foram preparado usando a variação dos procedimentos empregados para fazer os compostos I-67 e I-68.
[0001038] I-241A. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-carbâmico: A uma suspensão de Exemplo 10C (3 g, 5.64 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) em 0 °C foi adicionado Et3N (0.944 ml, 6.77 mmol), seguido por meio (CF3CO)2O (0.797 ml, 5.64 mmol). O solvente foi extraído a vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar para dar uma espuma amarela (3.0 g, 4.54 mmol, 80 % de rendimento): MS (ESI) m / z: 628.5.
[0001039] I-241B. metil éster de ácido [4-[5-Bromo-2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-carbâmico: A uma solução de Exemplo I-241A (1.0 g, 1.593 mmol) em CHCl3 (10 mL) em 0 °C foi adicionado 1-bromopirrolidina-2,5-dio (0.284 g, 1.593 mmol) e agitada a mesma temperatura por 10 min. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e purificada por meio da cromatografia de fase normal: MS (ESI) m / z: 708.
[0001040] I-241C. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-4-il]-3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-carbâmico: A uma mistura do Exemplo I-241C (200 mg, 0.283 mmol), ácido metilborδnico (85 mg, 1.415 mmol) e K3PO4 (148 mg, 0.849 mmol) em um vaso micro-ondas foi adicionado dioxano (5 mL), o qual foi degaseificado por meio de borbulhamento de argδnio através do mesmo por 30 min. A mistura da reação foi novamente degaseificada por 15 mins. A esta mistura foi em seguida adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46.2 mg, 0.057 mmol) e selada imdediatamente e sujeita ao aquecimento de micro-ondas por 25 mins em 150 °C. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A secagem por Na2SO4, filtração, extração de solvente a vácuo e purificação do resíduo por meio da cromatografia de fase normal deu um óleo: MS (ESI) m / z = 642.3.
[0001041] I-241D. metil éster de ácido {3-Amino-4-[2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma solução de I-241C (420 mg, 0.654 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (7 mL, 7 mmol) e agitada em 60 °C por 1.5 h. A mistura da reação foi acidificada to pH 6 com HCL a 1N e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar um óleo. MS (ESI) m / z: 546.3.
[0001042] Exemplos I-241 e I-242. A síntese seguiu os procedimentos por I-67 e I-68 usando Exemplo I-241D ao invés do Exemplo 10C. Este deu um aumento dos diastereômeros de etil éster ao invés dos diastereômeros de metil éster. Cada diastereômero foi separado para realizar através do resto do sequência como descrito por exemplos I67 e I-68.
[0001043] Por exemplo I-241: 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ 9.11 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.75 - 0.65 (m, 1H).
[0001044] Por exemplo I-242, 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ: 10.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 5.84 (dt, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 2.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 3H), 0.44 - 0.32 (m, 1H). Exemplo I-243. metil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-17-metil-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético
Figure img0381
[0001045] I-243A. 2-(N-(2-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonoilamino)but-3- enil)-1-((2-(trimetilsilila)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-5- (metoxicarbonoilamino)fenil)-2,2,2-trifluoracetamido)pent-4-enoato de (R)-Metila : Exemplo I-74B (3.66 g, 5.68 mmol) foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e A mistura da reação foi resfriada a 0 °C. Et3N (1.585 ml, 11.37 mmol) foi adicionada seguida por meio (CF3CO)2O (0.964 ml, 6.82 mmol). A mistura da reação foi permitida aquecer até a TA por 72h. A mistura da reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal: Wt = 500 mg; MS (ESI) m / z: 740.
[0001046] I-243B. metil éster de ácido (E)-(9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)- 16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaeno-9- carboxílico: Exemplo I-243A (500 mg, 0.676 mmol) foi dissolvido em DCE (15 ml) e descansado com catalisador de Grubbs II de acordo com os procedimento descritos por I-74C. A realização e a purificação por meio da cromatografia de fase normal forneceu um sólido (Wt = 730 mg): MS (ESI) m / z: 712.5.
[0001047] I-243C. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)- 16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico: Exemplo I-243C foi preparado de acordo com o procedimento descrito por I-74D usando precursor I-243B (730 mg). Execução e cromatografia de fase normal forneceu o intermediário desejado (Wt = 520 mg): MS (ESI) m / z: 714.
[0001048] I-243D. metil éster de ácido (9R,14S)-17-Bromo-14-terc- butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)- 16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico: Exemplo I-243C (520 mg, 0.628 mmol) foi dissolvido em CHCl3 (10 mL). Mistura da reação resfriada a 0 °C e NBS (123 mg, 0.691 mmol) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em 0 °C. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal. (Wt = 225 mg): MS (ESI) m / z: 795, 793. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d3) δ ppm 9.57 (1 H, br. s.), 7.83 - 7.95 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=8.25, 1.65 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.25 Hz), 5.75 (1 H, d, J=11.55 Hz), 5.42 (1 H, d, J=11.00 Hz), 4.97 - 5.02 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 2.22 - 2.36 (1 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 1.64 - 1.81 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 0.84 - 1.05 (3 H, m), 0.00 (9 H, s).
[0001049] I-243E. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-17-metil-8-(2,2,2- triflúor-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico: A uma mistura do Exemplo I-243D (78 mg, 0.098 mmol), ácido metilborδnico (10.57 mg, 0.177 mmol) e K3PO4 (18.46 mg, 0.106 mmol) em um vaso micro-ondas foi adicionado dioxano (1 mL) o qual foi degaseificado por meio de borbulhamento argδnio através do mesmo por 30 min. A mistura da reação foi novamente degaseificada por 15 mins. A esta mistura foi em seguida adicionado aduto de PdCh(dppf)-CH2Ch (5.77 mg, 7.06 μmol) e A reação vaso foi selada imdediatamente e sujeita ao aquecimento de micro-ondas por 15 min em 150 °C. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, seco com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Cromatografia de fase normal forneceu um sólido (Wt = 33 mg): MS (ESI) m / z: 696.4.
[0001050] I-243F. metil éster de ácido (9R,14S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-17-metil-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, di-cloridrato de sal: Exemplo I-243F foi preparado a partir de Exemplo I-243E (42.7 mg, 0.227 mmol) usando o procedimento descrito por exemplo I-61B. Execução e cromatografia de fase reversa forneceu um sólido o qual foi um sal de ácido trifluoracético (Wt = 11 mg): MS (ESI) m / z: 402.3.
[0001051] Exemplo I-243. Exemplo I-243F (11 mg, 0.015) e 3-(5-cloro- 2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin-1-ila (5.2 mg, 0.015 mmol) foram rfeitos de acordo com o procedimento por exemplo 1G. Execução e cromatografia de fase reversa deu o produto desejado como um bis-sal de ácido trifluoracético (Wt = 6 mg): MS (ESI) m / z: 634.4. 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ 9.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.06 (m, 3H), 6.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.80 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 3H), 3.01 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2 H) 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 3H), 0.46 - 0.29 (m, 1H). Exemplo I-244. metil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-ciclopropil-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético
Figure img0382
[0001052] A síntese por este composto seguiu o procedimento do exemplo I-243 usando ácido ciclopropilborδnico ao invés de ácido metil borδnico na etapa para fazer o Exemplo I-243E. Exemplo I-244 foi isolado como um bis-sal de ácido trifluoracético. MS (ESI) m / z: 660.3; 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ 10.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.42 (m, 6H), 1.34 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 3H), 0.32 - 0.16 (m, 1H). Exemplo I-245. metil éster de ácido {(S)-17-Carbamoil-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA
Figure img0383
[0001053] I-115D (0.050 g, 0.073 mmol) foi dissolvido em DMSO (0.367 ml) e K2CO3 (0.030 g, 0.220 mmol) foi adicionado seguido por meio da adição gota a gota de 30 % de peróxido de hidrogênio (0.083 ml, 0.808 mmol). Um precipitado branco espesso foi formado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5.5 h com Ar. Mistura da reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x) e salmoura, em seguida seca com MgSO4, filtrada, e evaporada para render a mistura do produto, produto parcialmente desprotegido (perda de trifluoracetamida) e SM. Esta mistura foi purificada por meio da fase reversa de HPLC para extrair SM, e o produto da mistura foi totalmente desprotegido usando o procedimento descrito na etapa I- 61B, seguido por meio do acoplamento da amina resultando com Intermediário 1 usando o procedimento descrito na etapa 1G para render Exemplo I-245 como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.71 (1 H, s) 9.55 (1 H, s) 7.94 (1 H, d, J=1.65 Hz) 7.89 (1 H, d, J=8.25 Hz) 7.86 (1 H, br. s.) 7.61 - 7.67 (1 H, m) 7.55 - 7.60 (1 H, m) 7.26 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz) 7.23 (1 H, d, J=15.40 Hz) 6.79 (1 H, d, J=15.40 Hz) 5.15 (1 H, dd, J=10.45, 6.60 Hz) 3.73 (3 H, s) 3.20 (1 H, d, J=12.65 Hz) 2.97 (1 H, t, J=12.65 Hz) 2.09 - 2.18 (1 H, m) 2.00 (1 H, t, J=11.27 Hz) 1.79 - 1.92 (2 H, m) 1.61 (2 H, t, J=13.75 Hz) 1.32 (1 H, br. s.) 0.62 (1 H, d, J=12.65 Hz). MS (ESI) m / z: 605.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.98 min. Exemplo I-246. metil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaeno-17- carboxílico, 2TFA
Figure img0384
[0001054] I-115D (0.025 g, 0.037 mmol) foi dissolvido em MeOH (0.5 ml), e em seguida H2SO4concentrado (0.050 ml) foi adicionado em ta. A reação foi aquecida em 75 °C com Ar durante toda a noite em o qual o produto desejado, metil éster de ácido (S)-14-amino-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-17- carboxílico (I-246A) foi obtido com metil éster de ácido (S)-5,14-diamino-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-17- carboxílico (I-246B) a partir da clivagem do metilcarbamato. A mistura da reação foi resfriada à ta e diluída com MeOH, em seguida filtrada e purificada por meio da fase reversa de HPLC. I-246A foi desprotegida usando o procedimento descrito na etapa I-61B, e a amina acoplada resultante com Intermediário 1 usando o procedimento descrito pela etapa 1G para fornecer Exemplo I-246. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (1 H, br. s.) 10.76 (1 H, br. s.) 10.18 (1 H, br. s.) 9.86 (1 H, s) 8.43 (1 H, d, J=5.50 Hz) 8.03 (1 H, d, J=7.15 Hz) 7.99 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.95 (1 H, br. s.) 7.69 - 7.79 (2 H, m) 7.44 (1 H, d, J=7.70 Hz) 6.84 - 6.93 (2 H, m) 5.19 - 5.28 (1 H, m) 3.80 (3 H, s) 3.72 (3 H, s) 3.05 (1 H, d, J=11.00 Hz) 2.83 (1 H, t, J=11.28 Hz) 1.91 - 2.00 (1 H, m) 1.79 (2 H, br. s.) 1.66 (1 H, q, J=10.73 Hz) 1.36 - 1.49 (2 H, m) 1.17 (1 H, br. s.) 0.61 (1 H, d, J=13.75 Hz). MS (ESI) m / z: 620.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.55 min. Exemplo I-247. metil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 2TFA
Figure img0385
[0001055] I-247A. 2-(N-(2-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonoilamino)but-3- enil)-1-((2-(trimetilsilila)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-5- (metoxicarbonoilamino)fenil)-2,2,2-trifluoracetamido)pent-4-enoato de (R)-Metila : I-74B (12 g, 13.98 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (100 ml). Piridina (1.357 ml, 16.77 mmol) foi adicionado, e A reação foi resfriada a 0 °C. TFAA (2.172 ml, 15.38 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação, e reação permitida alcançar a TA, em seguida agitada em temperatura ambiente com Ar durante toda a noite. Reação foi diluída com EtOAc e água. Aq. fase foi extraída 3x com EtOAc, e As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer a trifluoracetamida desejada contendo impurezas menores o qual do não foram separadas em sílica-gel. Este produto bruto foi tomado sem purificação adicional.
[0001056] I-247B. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-trifluoracetil)- 16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico: I-247A (6.15 g, 8.31 mmol) foi dissolvido em DCE (208 ml) em um rbf equipped com uma entrada de argδnio e condensador de refluxo. A solução foi degaseificada por meio de borbulhamento com Ar por 15 minutos. A mistura da reação foi aquecida a 84 °C, e uma solução de Grubbs II (1.059 g, 1.247 mmol) dissolvida em 15 mL de DCE foi adicionada. Mistura da reação foi agitada em 84 °C com Ar por 15 horas. Reação foi interrompida por meio da adição de uma solução NaHCO3 saturada e diluída com DCM. A camada orgânica foi extraída por mais um tempo com solução NaHCO3 saturada e uma ez com salmoura. Fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer o produto RCM em ~37 % de rendimento como uma mistura de cis / trans isômeros. Uma porção deste intermediário (1.9 g, 2.67 mmol) foi tomada em MeOH (26.7 ml) e Pd / C (0.284 g, 0.267 mmol) adicionado. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente com 50 psi H2 por 48 h para fornecer I-127-B (1.66g, 87 %) após extração do catalisador e evaporação do solvente. MS (ESI) m / z: 714.3 (M+H)+.
[0001057] I-247C. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-17-ciano-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2- triflúor-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico : metil éster de ácido (9R,14S)-17-Bromo-14-terc- butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2-triflúor-acetil)- 16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, preparado a partir de I-247B usando o procedimento descrito por I-115C, (2.0 g, 2.52 mmol) foi dissolvido em DMF (12.61 ml). Cianeto de zinco (0.178 g, 1.514 mmol) foi adicionado e A reação foi degaseificada por meio de borbulhamento com Ar por 15 minutos. (Ph3)4Pd (0.292 g, 0.252 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em 120 °C por 10 horas com Ar. Mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada 4x com 10 % LiCl, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer 1.44 g de uma mistura 3: 1 do produto ciano para iniciar bromida. Esta mistura foi re-sujeita às condições da reação acima e o isolamento para render I-247C em ~60 % de rendimento após cromatografia. MS (ESI) m / z: 739.3 (M+H)+.
[0001058] I-247D. metil éster de ácido (9R,14S)-14-Amino-17-ciano-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, 3TFA: I-247C (0.106 g, 0.143 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e uma solução de O- metilhidroxilamina em H2O (25 % p / p, 0.135 mL, 0.717 mmol) foi adicionado seguido por meio HCl a 6M (2 mL). A mistura foi aquecida com agitação em um tubo selado em 75 °C ON. Mistura da reação foi concentrada, e HCl / Dioxano (0.5 mL) e MeOH (2 mL) foram adicionados seguido por meio da agitação durante toda a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e resíduo purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer I-247D (0.031 g, 28.6 %) como um sólido branco. MS (ESI) m / z: 413.3 (M+H)+.
[0001059] I-247E. Exemplo I-247 foi preparado a partir de I-247D por meio do acoplamento com Intermediário 1 usando o procedimento descrito pela etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.42 - 7.45 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 7.10 (1 H, d, J=15.40 Hz), 6.80 (1 H, d, J=15.95 Hz), 5.19 (1 H, dd, J=10.72, 6.87 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.58 (3 H, s), 3.01 - 3.07 (1 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.69 - 1.80 (1 H, m), 1.32 - 1.53 (4 H, m), 0.33 - 0.51 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 645.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.23 min. Exemplo I-248. dimetil éster de diácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9,17- carboxílico, 2TFA
Figure img0386
[0001060] I-248A. metil éster de ácido (9R,14S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-17-carbamoil-5-metoxicarbonoilamino-8-(2,2,2- trifluoracetil)-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico: I-247C (60 mg, 0.081 mmol), oxima de acetaldeído (9.90 μl, 0.162 mmol), trifenilfosfina (4.26 mg, 0.016 mmol) e acetato de potássio(II) (1.823 mg, 8.12 μmol) foram pesados em um vaso de extração da pressão, e etanol (0.2 mL) e água (0.050 mL) foram adicionados. O vaso foi enxaguado com argδnio e fechado, e A mistura da reação foi aquecida em 80 °C com agitação por ~1 h. Reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de seringa, o qual foi posteriormente lavado com uma mistura de MeOH / CH2Cl2, e O filtrado foi deixado à secura. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para fornecer I-248A (42.1 mg, 68.5 %). MS (ESI) m / z: 757.4 (M+H)+
[0001061] I-248B. dimetil éster de diácido (9R,14S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9,17- carboxílico, 3TFA: I-248B foi obtido a partir de I-248A usando o procedimento descrito pela etapa I-61B e isolado como sal tris-TFA após HPLC de fase reversa.
[0001062] I-248C. Exemplo I-248 foi preparado a partir de I-248B por meio do acoplamento com Intermediário 1 usando o procedimento descrito pela etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.09 - 7.16 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=15.4 Hz), 5.18 (1 H, dd, J=11.0, 7.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.59 (3 H, s), 3.05 (1 H, d, J=11.5 Hz), 2.21 - 2.33 (1 H, m), 1.99 - 2.08 (1 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m), 1.51 - 1.62 (1 H, m), 1.37 - 1.50 (2 H, m), 0.40 - 0.55 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 678.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.52 min. Exemplo I-250. ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-17- ciano-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico,
Figure img0387
[0001063] I-250A. ácido (9R,14S)-14-Amino-17-ciano-5- metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, 3 TFA: A mistura de I-247C (165 mg, 0.193 mmol), cloridrato de O-metoxiamina (30 % em água, 0.245 mL, 0.967 mmol), HCl a 6M (1.29 ml, 7.74 mmol) e MeOH (1.6 ml) foi aquecida com agitação em banho de óleo a 75 °C durante toda a noite em um vaso de extração da pressão selado de 5 mL. Reação foi resfriada à temperatura ambiente e determinada por meio de LCMS sendo uma mistura ~ 1: 1 de metil éster e produtos de ácido. A mistura foi deixada à secura, e resíduo foi redissolvido em uma mistura de 4 mL THF, 2.5 mL de LiOH a 1M e ~0.5 mL de MeOH, em seguida agitada durante toda a noite em temperatura ambiente com nitrogênio. Mistura da reação foi neutralizada com HCL a 1M e deixada à secura. Resíduo foi purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer I-250A (29.3 mg, 29.6 %) e o metil éster correspondente, I-247D (23.2 mg, 22.78 %). I-250A MS (ESI) m / z: 399.2 (M+H)+.
[0001064] I-250B. Exemplo I-250 foi preparado a partir de I-250A por meio do acoplamento com Intermediário 1 usando o procedimento descrito pela etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (1 H, br. s.), 9.86 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.67 - 7.80 (2 H, m), 7.34 (1 H, br. s.), 7.28 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.82 - 6.96 (2 H, m), 5.14 - 5.27 (1 H, m), 5.00 (1 H, br. s.), 3.67 (3 H, s), 2.68 - 2.85 (1 H, m), 1.99 (1 H, br. s.), 1.59 - 1.79 (3 H, m), 1.17 - 1.36 (3 H, m), 0.33 (1 H, br. s.). MS (ESI) m / z: 631.4 (M+H)+ HPLC analítica: TA = 7.66 min. Exemplo I-251. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA
Figure img0388
[0001065] Exemplo I-251. Exemplo I-250 (15.8 mg, 0.018 mmol) foi dissolvido em EtOH (0.5 ml) e TMS-Cl (5.64 μl, 0.044 mmol) foi adicionado com nitrogênio. Mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante toda a noite. Apenas pequenas quantidade de produto desejado foram observadas, portanto, a solução foi transferida para um vaso de taxa de pressão usando ~ 0.2 mL adicional de EtOH para enxaguar. 20 μL adicional de TMS-Cl foram adicionados, e O vaso foi fechado e aquecido com agitação em 75 °C por 4 h. LCMS mostra uma completa conversão ao etil éster. Mistura da reação foi deixada à secura e O produto bruto foi redissolvido em MeOH, filtrado e purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer Exemplo I-251 (6.8 mg, 40.4 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3CN) δ ppm 9.10 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.61 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.52 (2 H, dd, J=11.8, 8.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.01 (1 H, d, J=15.4 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.7 Hz), 5.30 (1 H, ddd, J=10.9, 7.0, 6.9 Hz), 3.92 - 4.07 (2 H, m), 3.71 (3 H, s), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 2.05 - 2.16 (1 H, m), 1.66 - 1.83 (3 H, m), 1.32 - 1.57 (3 H, m), 1.10 (3 H, t, J=7.2 Hz), 0.42 (1 H, d, J=12.7 Hz). MS (ESI) m / z: 659.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 9.00 min. Tabela I-14: Exemplos I-231 a I-251
Figure img0389
Figure img0390
Figure img0391
Exemplo I-252. terc-butil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-16,18-diaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1( 17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0392
[0001066] I-252A. terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-fenil}-propiδnico: (Molander, G.A., Organic Letters, 10(9): 1795 (2008).) Um frasco de tampa em rosca com paredes espessas de 150 mL foi enchido com terc-butil éster 3-trifluorboratopropionato de potássio (2.180 g, 9.23 mmol), 10B (5.0 g, 8.39 mmol), acetato de potássio (0.141 g, 0.630 mmol), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-di-i-propóxi-1,1‘-bifenila (Ru-Fos) (0.588 g, 1.259 mmol), e carbonato de potássio (3.48 g, 25.2 mmol) foi purgado com argδnio por alguns minutos. Em seguida, tolueno degaseificado (33.6 ml) e água degaseificada (8.4 ml) foram adicionados e com um cobertor de argδnio o mesmo foi reposto com uma tampa de rosca em reflon possuindo um anel Viton O. A mistura laranja bifásica foi aquecida a 85 °C. Após 24 h, A reação foi parada e resfriada a TA. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar uma espuma amarela pesando 6.63 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal (eluição do gradiente 0-20 % EtOAc / DCM) deu 1.45 g (27 %) de I-252A, como uma espuma branca. MS (ESI) m / z: 645.4 (M+H)+.
[0001067] I-252B. terc-butil éster de ácido 2-{2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-5-metoxicarbonoilamino-benzil}-pent-4-enoico: A uma solução resfriada (-78 °C) de diisopropilamina (1.167 ml, 8.19 mmol) em THF degaseificado (14 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (4.65 ml, 7.44 mmol). A solução amarela resultante clara, pálida foi agitada em -78 °C por 45 min. Em seguida, a solução amarela resultante clara, pálida de I-252A (1.20 g, 1.86 mmol) em THF (degaseificada, 9 ml) foi adicionada gota a gota por 30 min. A suspensão amarela resultante foi agitada vigorosamente em -78 °C. Após 1.5 h, brometo de allila (0.161 ml, 1.861 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi agitada em -78 °C. Após 1 h, a solução amarela resultante clara, pálida foi permitida aquecer lentamente a -15 °C. A reação foi interrompida com a adição gota a gota de cloreto de amδnio sat. e A reação foi permitida aquecer até a TA. A reação foi dividida entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar uma espuma amarela. A purificação por meio da cromatografia de fase normal (eluição do gradiente 0-20 % EtOAc / DCM) deu 1.04 g (70 %) como uma mistura 1: 2.6 de I-252A: I-252B. Composto I-252B é a mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 686.7 (M+H)+.
[0001068] I-252C. terc-butil éster de ácido (S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaeno-9- carboxílico, sal de ácido trifluoracético (Diastereômero A) e I-252D. terc-butil éster de ácido (S)-14-terc-Butoxicarbonoilamino-5- metoxicarbonoilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, sal de ácido trifluoracético (Diastereômero B). O composto do título I252C (Diastereômero A) e I-252D (Diastereômero B) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com a mistura 1: 2.6 de I-253A: I-253B; seguido por meio da etapa 2G, por meio da substituição metanol com etanol. Os diastereômeros foram separados por meio da cromatografia de fase reversa.
[0001069] I-252E. Exemplo I-252 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa10H, por meio da substituição de 10G com I-252C (diastereômero A) e por meio da execução da reação em 75 °C; seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 50 °C, δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 3 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.18 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.30 - 1.67 (m, 4 H), 1.05 - 1.16 (m, 1 H), 0.40 - 0.55 (m, 1 H). MS (ESI) m / z: 605.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 8.82 min.
[0001070] Exemplos I-253 a I-255 foram preparados a partir de I-252C (diastereômero A) de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos anteriores. Exemplos I-256 to I-259 foram preparados a partir de I-252D (diastereômero B) de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos anteriores. Tabela I-15: Exemplos I-252 a I-259
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Exemplo 266. metil éster de ácido (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-(2-metóxi-etoxicarbonoilamino)-8,16,18-triaza- triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaeno-17- carboxílico, 2TFA
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[0001071] Exemplo I-266 foi preparado a partir de anilina, I-246B seguinte similar ao procedimento descrito pela etapa I-123B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (1 H, s) 8.34 (1 H, d, J=8.80 Hz) 8.03 (1 H, br. s.) 8.02 (1 H, d, J=2.20 Hz) 7.67 - 7.71 (1 H, m) 7.59 - 7.62 (1 H, m) 7.31 (1 H, dt, J=8.80, 1.10 Hz) 7.19 (1 H, d, J=15.95 Hz) 6.80 (1 H, d, J=15.40 Hz) 5.31 (1 H, dd, J=10.17, 6.32 Hz) 4.26 - 4.32 (2 H, m) 3.89 (3 H, s) 3.65 (2 H, t, J=4.67 Hz) 3.39 (3 H, s) 3.18 - 3.24 (1 H, m) 2.98 (1 H, t, J=11.27 Hz) 2.09 - 2.19 (1 H, m) 1.99 (1 H, br. s.) 1.83 - 1.96 (2 H, m) 1.67 (2 H, t, J=12.10 Hz) 1.31 (1 H, br. s.) 0.69 - 0.82 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 664.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.65 min. Exemplo I-267. ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-5-(2- metóxi-etoxicarbonoilamino)-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaeno-9- carboxílico, 2 TFA
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[0001072] Exemplo I-131 (13 mg, 0.015 mmol) foi dissolvido em HCl / dioxano a 4M (2 mL) / água (0.5 mL) e aquecida a 55 °C em um vaso selado por 1.5 h. em seguida em 45 °C por 9h. Mistura da reação foi filtrada e o resíduo foi purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer Exemplo I-267 (4.41 mg, 32.7 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CD3CN) δ ppm 9.43 (1 H, br. s.), 9.09 (1 H, s), 7.73 - 7.89 (2 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=8.25, 2.20 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.21 - 7.29 (2 H, m), 7.09 - 7.18 (1 H, m), 6.82 - 6.93 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J=15.95 Hz), 5.59 - 5.76 (1 H, m), 4.13 - 4.31 (2 H, m), 3.58 (2 H, t, J=4.40 Hz), 3.33 (3 H, s), 3.26 (1 H, s), 3.01 (1 H, d, J=11.55 Hz), 2.08 - 2.18 (1 H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 1.64 - 1.77 (2 H, m), 1.35 - 1.55 (3 H, m), 0.21 - 0.37 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 650.4 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.18 min. Exemplo I-270. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9,9-diflúor-8-oxo-16,18-diaza-triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbâmico, TFA sal
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[0001073] I-270A. 2,2-diflúor-1-morfolinopent-4-en-1-um: A uma solução de ácido 2,2-difluorpent-4-enoico (701 mg, 5.15 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de DMF (0.05ml, 0.646 mmol). Em seguida, a mistura da reação foi resfriada em banho de água gelada. A uma solução foi adicionado cloreto de oxalila (0.460 ml, 5.15 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitada por 2 h em ta.
[0001074] Mistura da reação foi ten resfriada em banho de água gelada, TEA adicionado (1.436 ml, 10.30 mmol) e morfolina (0.497 ml, 5.7 mmol). A solução resultante foi agitada por 1.5 h em ta. A mistura da reação foi em seguida diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com NH4Cl aq. Solução orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo, rendendo resíduo oleoso, o qual foi purificado na cromatografia de fase normal para fornecer 633 mg (3.1 mmol, 60 % de rendimento) de I-270A como um óleo marrom-claro. MS (ESI) m / z: 206.1 (M+1)+.
[0001075] I-270B. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-4-il]-3-(2,2-diflúor-pent-4-enoil)-fenil]-carbâmico: A uma solução de 10B (0.145 g, 0.243 mmol) em THF (2 mL) com N2 foi adicionado BuLi a 2.5M em hex (0.487 mL, 1.217 mmol) em -78 °C. A solução resultante foi agitada por 0.5h e A uma solução foi adicionado I-270A em 3 ml de THF gota a gota por 10 min. A mistura da reação foi permitida aquecer até a TA. A reação foi em seguida interrompida por meio da adição de NH4Cl (2 mL) aq. A mistura da reação foi em seguida diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com NH4Cl aq. (10 mL). Solução orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo, rendendo resíduo oleoso, o qual foi purificado na cromatografia de fase normal para render I-270B. TFA para render I-270B. TFA (43 mg, 0.057 mmol, 23.6 %).
[0001076] I-270C. terc-butil éster de ácido [(E)-(S)-9,9-diflúor-5- metoxicarbonoilamino-8-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18- diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]- carbâmico: Composto I-270C foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos etapa 2E / 2F, por meio da substituição de 2D com I-270B. MS (ESI) m / z : 607.2 (M+1)+.
[0001077] I-270D. terc-butil éster de ácido [(S)-9,9-diflúor-5- metoxicarbonoilamino-8-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18- diaza-triciclo[13.2.1.02,7]otadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]- carbâmico: Uma solução de I-270C (14 mg, 0.023 mmol) e PtO2 (3 mg, 0.013 mmol) em EtOAc (5 mL) e MeOH (5ml) foi agitada com H2 (50 psi) por 14h. A mistura da reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer I-270D (14 mg, 100 %), o qual foi sujeita à seguinte reação sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 609.3 (M+H)+.
[0001078] I-270E. Exemplo I-270 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 10H, por meio da substituição de 10G com I-270D; seguido por meio da etapa 1G. 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ ppm -76.47 (2 F, br. s.). MS (ESI) m / z: 611.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 5.59 min. Exemplo I-280. metil éster de ácido [(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-17-ciano-9-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonoil)-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaen-5-il]-carbâmico, 2TFA
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[0001079] A mistura do Exemplo I-250 (0.020 g, 0.023 mmol), cloridrato de azetidin-3-ol (3.83 mg, 0.035 mmol), e BOP reagente (0.015 g, 0.035 mmol) em DMF (0.5 mL), foi tratado com DIPEA (0.020 mL, 0.116 mmol) e em seguida agitada em temperatura ambiente com Ar durante toda a noite. Reação foi evaporada para extrair DMF, e o resíduo foi purificado por meio da fase reversa de HPLC para fornecer Exemplo I-280 (0.0196 g, 92 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.55 - 7.61 (2 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=17.9, 1.9 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=15.7, 1.4 Hz), 6.80 (1 H, d, J=15.9 Hz), 5.22 (1 H, dd, J=11.0, 6.6 Hz), 4.33 - 4.47 (1 H, m), 4.04 - 4.12 (1 H, m), 3.79 - 4.06 (1 H, m), 3.59 - 3.67 (1 H, m), 3.38 - 3.62 (1 H, m), 3.13 - 3.18 (1 H, m), 2.12 - 2.21 (1 H, m), 1.77 - 2.01 (3 H, m), 1.45 - 1.56 (2 H, m), 1.31 (1 H, t, J=14.0 Hz), 0.42 - 0.55 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 686.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.98 min. Exemplo I-283. terc-butil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonoilamino-8,16,18-triaza- triciclo[ 13.2.1.02,7]otadeca-1 (17),2,4,6,15( 18)-pentaeno-9- carboxílico
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[0001080] A uma solução de Exemplo I-250 (0.03 g, 0.048 mmol) em THF (0.5 ml) / Diclorometano (0.5 ml) em TA foi adicionado t-BuOH (0.500 ml) e uma solução de N,N-diisopropilcarbamimidato de (E)-terc- butila (0.048 g, 0.238 mmol) dissolvido em DCM (0.3 mL). Reação foi permitida agitar em TA ON. Reação foi concentrada e resíduo foi purificado por meio da fase reversa de HPLC. Os ftalatos contendo o produto foram neutralizados por meio da passagem através de um cartucho PL-HCO3 MP SPE anterior à evaporação à secura para render Exemplo I-283 (12 mg, 36.4 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=2.48 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.53, 2.20 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.05 - 7.18 (2 H, m), 6.83 (1 H, d, J=15.68 Hz), 5.22 (1 H, dd, J=10.73, 6.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.77 - 2.87 (1 H, m), 2.09 - 2.19 (1 H, m), 1.78 - 1.96 (2 H, m), 1.64 - 1.78 (1 H, m), 1.40 - 1.53 (2 H, m), 1.28 - 1.40 (10 H, m), 0.39 - 0.55 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 687.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 9.28 min.
[0001081] Exemplo I-284 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em 88C, por meio da substituição 88B com Intermediário 37 e por meio da substituição do Intermediário 12 com Intermediário 39; seguido por meio das etapas I-226B; 10D, por meio da substituiçãode ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; 2E / 2F; 10H; e 1G. Exemplos I-286 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em 88C, por meio da substituição 88B com Intermediário 37 e por meio da substituição do Intermediário 12 com Intermediário 39; seguido por meio das etapas I-226B; 10D, por meio da substituição de ácido but-3-enoico com ácido pent-4-enoico; 2E / 2F; 10H; saponificação do metil éster com hidróxido de sódio a 1.0 M aquoso em metanol em 45 °C; e 1G. Tabela I-17: Exemplos I-265 a I-334
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[0001082] Exemplos II-1 e II-2 foram preparado em duas etapas por meio do acoplamento 91A com um derivado de ácido carboxílico apropriadamente substituído (R-CO2H) usando acoplamento as condições de descritas na etapa 15D, seguido por meio da etapa de desproteção Boc como descrito na etapa 3C. Exemplo II-3 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com 88G; seguido por meio da etapa 15D, por meio da substituição do Intermediário 2 com um ácido carboxílico apropriadamente substituído; seguido por meio da Boc-desproteção da etapa 3C. Exemplos II-4 e II-5 foram preparados por meio do acoplamento 96A com um derivado de ácido carboxílico apropriadamente substituído usando as condições de acoplamento descritas na etapa 15D. No caso de II-5 uma etapa Boc-desproteção adicional como descrito na etapa 3C foi exigida. Exemplo II-6. amida de (S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamino]-9-oxo- 8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno- 5-ácido carboxílico, TFA
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[0001083] II-6A. 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)- Benzila: 88B (1.135 g, 3.96 mmol) foi tomado em MeOH (39.6 mL) e HCl a 4M em dioxano (19.79 mL, 79 mmol) foi adicionado. Reação foi agitada em ta com Ar por ~2h em seguida foi evaporada para extrair MeOH e triturada com Et2O 2x para render (S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but- 3-en-1-amina, 2 HCl (1.005 g, 99 %, MS (ESI) m / z: 183.1 (M+H)+), o qual foi tomado em MeOH (13.11 mL) e tratada com 2,5- dioxopirrolidin-1-il carbonato de benzila (1.078 g, 4.33 mmol) e DIPEA (2.060 mL, 11.80 mmol). A mistura resultante foi agitada em ta por 5 min em seguida deixada à secura, diluída com EtOAc e lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para render II-6A (1.19 g, 96 %) como um óleo incolor. MS (ESI) m / z: 317.2 (M+H)+
[0001084] II-6B. ácido (S)-2-(1-(Benziloxicarbonoilamino)but-3- enila)piridin-4-ilborδnico, TFA: A mistura de II-6A (0.75 g, 2.368 mmol), bis(glicolato de neopentil)diboron (0.802 g, 3.55 mmol), acetato de potássio (0.697 g, 7.10 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1: 1) (0.193 g, 0.237 mmol) e DMSO (7.89 mL) em um tubo selado foi degaseificado por meio da evacuação e enchimento com Ar 3x, e em seguida A reação foi aquecida em 80 °C por 6-8 h, em seguida deixada em temperatura ambiente durante toda a noite. A segundo reação foi realizada identificadamente. As duas reações foram combinadas e diluídas com EtOAc, em seguida filtradas através de pequenas almofadas de CELITE® o qual foi lavado por diversas vezes com EtOAc. O filtrado foi transferido em um final separadamente e lavado 3x com H2O, refiltrado novamente através de CELITE®, em seguida lavado com salmoura, seco e concentrado para render um óleo marrom escuro o qual foi purificado por meio da fase reversa de HPLC para render II-6B como uma espuma branca (1.325 g, 63.6 %). MS (ESI) m / z: 327.3 (M+H)+.
[0001085] II-6C. 1-(4-(2-amino-4-cianofenil)piridin-2-il)but-3- enilcarbamato de (S)-Benzila, 2 TFA: A II-6B (0.44 g, 1.000 mmol), 3- amino-4-bromobenzonitrila (0.164 g, 0.833 mmol) (81378-051-01), brometo de tetrabutilamδnio (0.013 g, 0.042 mmol), e carbonato de sódio a 2M (1.249 mL, 2.499 mmol) em um tubo de micro-ondas 20mL foi adicionado tolueno (6.92 mL) e EtOH (2.88 mL), e a solução foi degaseificada por meio da evacuação / enxague com Ar 3x. (Ph3P)4Pd (0.048 g, 0.042 mmol) foi adicionado, e O vaso foi mais uma vez evacuado / enxagado com Ar 3x. Dois mais vasos foram preparado identificadamente. Todos os 3 vasos foram fechados e aquecidos em 95 °C em um baho de óleo durante toda a noite. Em seguida, a reação foi permitida agitar em ta por 3 dias. Contendo os ditos vasos foram combinados e diluídos com EtOAc e lavados com água, sem. NaHCO3, e salmoura, em seguida seco com sulfato de magnésio anidro, filtrados, e evaporados. Resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea para render II-6C (0.758 g, 48.4 %) como uma espuma amarela clara. MS (ESI) m / z: 399.3 (M+H)+.
[0001086] II-6D. benzil éster de ácido ((E)-(S)-5-Ciano-9-oxo-8,16- diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen- 14-il)-carbâmico: II-6D foi preparado em duas etapas a partir de II-6C usando os procedimentos descritos pelas etapas 10D e 2E / F. MS (ESI) m / z: 439.2(M+H)+.
[0001087] II-6E. benzil éster de ácido ((E)-(S)-5-Carbamoil-9-oxo-8,16- diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen- 14-il)-carbâmico: II-6D (0.015 g, 0.034 mmol) (81378-069-01) foi dissolvido em DMSO (0.171 mL) e K2CO3 (0.014 g, 0.103 mmol) foi adicionado. Em seguida 30 % H2O2 (0.038 mL, 0.376 mmol) foi adicionado gota a gota. A suspensão amarela clara foi agitada por ~1 h em temperatura ambiente com nitrogênio. Mistura da reação foi diluída com água e extraída 3x com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, e condensada para render a amida bruta como um resíduo incolor (0.022 g) o qual foi tomado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z: 457.3 (M+H)+.
[0001088] Exemplo II-6. O composto do título foi preparado a partir de II-6E usando os procedimentos descritos pelas etapas 10F e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s) 8.76 (1 H, d, J=5.78 Hz) 8.00 (1 H, d, J=1.10 Hz) 7.95 - 7.99 (2 H, m) 7.82 (1 H, dd, J=5.78, 1.65 Hz) 7.80 (1 H, d, J=1.65 Hz) 7.77 (1 H, d, J=8.25 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.39, 2.34 Hz) 7.57 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.10 (1 H, d, J=15.41 Hz) 6.79 (1 H, d, J=15.68 Hz) 5.12 (1 H, dd, J=10.73, 5.78 Hz) 2.50 (1 H, ddd, J=12.52, 6.74, 1.93 Hz) 2.07 - 2.19 (1 H, m) 1.93 - 2.01 (1 H, m) 1.82 - 1.92 (1 H, m) 1.70 - 1.80 (1 H, m) 1.60 - 1.69 (1 H, m) 1.33 - 1.42 (1 H, m) 0.71 - 0.86 (1 H, m). MS (ESI) m / z: 557.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 4.95 min.
[0001089] Exemplo II-7 foi preparado a partir de 88B de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelas etapas II-6A, por meio da substituição de carbonato de benzil 2,5-dioxopirrolidin-1-ila com di-t- butildicarbonato; 88C, por meio da substituição 88B com ácido (S)-2- (1-(terc-butoxicarbonoilamino)but-3-enila)piridin-4-ilborδnico e Intermediário 12 com 4-amino-3-bromobenzoato de metila ; 10D; 2E / F; e 2G; seguido por meio da hidrólise do metil éster com LiOH a 1M em THF; em seguida etapas 3A e 1G. Exemplo II-8 foi De uma maneira similar preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos pelas etapas II-6C, por meio da substituição de ácido (S)-2- (1-(terc-butoxicarbonoilamino)but-3-enila)piridin-4-ilborδnico por II6-B e 4-amino-3-bromobenzonitrila por 3-amino-4-bromobenzonitrila; 10D, 2E / F, 3C e 1G. Exemplo II-11. metil éster de ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-trifluormetil-8,16-diaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0411
[0001090] II-11A. 1-(4-(2-amino-4-nitrofenila)piridin-2-il)but-3- enilcarbamato de (S)-terc-Butila : Composto II-11A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 88C, por meio da substituição 88B com 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butila . MS (ESI) 385.1 (M+H)+.
[0001091] II-11B. 1-(4-(2,4-diaminofenila)piridin-2-il)but-3- enilcarbamato de (S)-terc-Butila: A uma solução laranja clara de II-11A (2.9 g, 7.54 mmol) em metanol (75 mL) foi adicionado sequencialmente zinco em pó (4.93 g, 75 mmol) e cloreto de amdnio (4.04 g, 75 mmol). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente por 4 h. A reação foi parada e filtrada através de um GMF de 0.45 micron eluindo com metanol para dar um filtrato amarelo, claro. Concentração do filtrato deu um resíduo amarelo - preto. O resíduo foi dividido entre EtOAc e HCl a 0.25 M (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com HCl a 0.25 M (1 x 50 mL). As camadas aquosas combinadas foram basificadas com 1.5M K2HPO4 e em seguida extraídas com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar II-11B (2.63 g, 98 %) como uma espuma marrom. MS (ESI) m / z: 355.2 (M+H)+.
[0001092] II-11C. metil éster de ácido {3-Amino-4-[2-((S)-1-terc- butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma solução marrom, clara resfriada (-78 °C) de II-11B (2.63 g, 7.42 mmol) e piridina (0.600 ml, 7.42 mmol) em diclorometano (74.2 ml) foi adicionado gota a gota por 30 min cloroformiato de metila (0.516 ml, 6.68 mmol). A reação foi agitada em -78 °C. Após 1.5 h, A reação ter sido interrompida com NH4Cl a reação foi permitida aquecer to TA. A reação foi diluída com DCM e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo dissolvido em DCM (~10 mL) e em seguida hexano (~300 mL) foi adicionado para dar uma suspensão marrom com uma substância grudenta marrom no fundo. A mistura foi sonificada para dar a a maioria da solução clara com a substância marrom no fundo . A solução decantada e a substância do fundo foi lavada com hexano, seca para dar II-11C (2.7 g, 88 %) como uma epsuma levemente marrom. LCMS (ES) 413.2 (M+H)+.
[0001093] II-11D. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(1-etóxi-2,2,2-triflúor- etilamino)-fenil]-carbâmico: Uma solução amarela clara de II-11C (2.296 g, 5.57 mmol), PTsOH (0.053 g, 0.278 mmol) e trifluoracetaldeído etil hemiacetal (2.63 ml, 22.27 mmol) em etanol (11.13 ml) foi selada em micro-ondas em 120 °C por 3h. A reação foi concentrada, purificada por meio da cromatografia de fase normal o qual deu II-11D (1.61 g, 53.7 %) como um sólido amarelo e como uma mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 539.2 (M+H)+.
[0001094] II-11E. metil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(1-trifluormetil-but-3- enilamino)-fenil]-carbâmico: A uma solução resfriada (-20 °C) de II-11D (1.816 g, 3.37 mmol) em THF (33.7 mL) foi adicionado gota a gota brometo de allilmagnésio (1M em Et2O, 15.17 ml, 15.17 mmol). A mistura avermelhada da reação foi agitada em -20 °C. Após 3h, outro brometo de allilmagnésio (0.8 mL, 0.8 mmol) foi adicionado. Após outra 20 min, A mistura da reação foi interrompida com NH4Cl e A reação foi aquecida a TA. A reação foi dividida entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu II-11E (1.45 g, 80 %) como uma espuma amarela e as a mistura de diastereômeros. MS (ESI) m / z: 535.3 (M+H)+.
[0001095] II-11F e II-11G. metil éster de ácido ((E)-(S)-14-terc- Butoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il)- carbâmico: Compostos II-11F (diastereômero A) e II-11G (diastereômero B) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 88G, por meio da substituição 88F com II- 11E. For II-11F: MS (ESI) m / z: 507.2 (M+H)+. Para II-11G: MS (ESI) m / z: 507.3 (M+H)+.
[0001096] II-11H. Exemplo II-11 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 3C, por meio da substituição de 3B com II-11F (diastereômero A); seguido por meio da etapa 1G. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.59 - 5.72 (m, 1 H), 5.06 - 5.24 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H). 19F RMN (471MHz, CD3OD) δ -75.49, -77.15 . MS (ESI) m / z: 639.2 (M+H)+. HPLC analítica, TA = 6.74 min. Tabela II-1: Exemplos II-1 a II-11
Figure img0412
Figure img0413
Figure img0414
Exemplo II-12. metil éster de ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-9-trifluormetil-8,16-diaza-triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il}-carbâmico, 2 TFA sal
Figure img0415
[0001097] II-12A. terc-butil éster de ácido ((S)-5- Metoxicarbonoilamino-9-trifluormetil-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)- carbâmico: A uma solução II-11F (diastereômero A) (0.46 g, 0.908 mmol) em EtOH (6 mL) foi adicionado TFA (0.070 mL, 0.908 mmol) e 10 % potássio no carbono (0.097 g, 0.091 mmol). Hidrogênio, a partir de um balão, foi borbulhado através da reação por poucos minutos, em seguida A reação foi agitada com H2-balão por 24 h. TFA adicional (0.070 mL, 0.908 mmol) foi adicionado, e A reação foi agitada com um balão H2- por outra 24 h. A reação foi filtrada através de 0.45 μm GMF enxaguada com MeOH. O filtrado foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3, salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu II-12A (0.4 g, 87 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m / z: 509.3 (M+H)+.
[0001098] II-12B. metil éster de ácido ((S)-14-Amino-9-trifluormetil- 8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5- il)-carbâmico, 3 TFA sal: Composto II-12B foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 3C, por meio da substituição de 3B com II-12A. MS (ESI) m / z: 409.1 (M+H)+.
[0001099] II-12C. Exemplo II-12 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos na etapa 1G por meio da substituição de 1F com II-12B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=11.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 0.33 - 0.45 (m, 1 H). 19F RMN (471MHz, CD3OD) δ -75.06, -77.30 . MS (ESI) m / z: 641.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.06 min.
[0001100] Exemplos II-13 e II-14 foram preparados em duas etapas por meio do acoplamento II-12B com um derivado ácido carboxílico apropriadamente substituído (R-CO2H) usando condições de acoplamento descritas na etapa 15D, seguido por meio da etapa Boc- desproteção como descrito na etapa 3C.
[0001101] Exemplo II-15 foram preparado de acordo com os procedimentos descritos em II-12, por meio da substituição II-11F com II-11G; seguido por meio II-14. Exemplo II-17. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diaza- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diaza triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-9- carboxílico, diastereômero A, 2 TFA sal
Figure img0416
[0001102] II-17A. etil éster de ácido 2-{2-[2-((S)-1-tercButoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-metoxicarbonoilaminofenilamino}- pent-4-enoico: Composto II-17A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-67A, por meio da substituição de 10C com II-11C. MS (ESI) m / z: 539 (M+H)+.
[0001103] II-17B. etil éster de ácido (E)-(9R,14S)-14-tercButoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaeno-9- carboxílico (diastereômero A) e II-17C. etil éster de ácido (E)-(9S,14S)- 14-terc-Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaeno-9- carboxílico (diastereômero B): Compostos II-17B (diastereômero A) e II-17C (diastereômero B) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 88G, por meio da substituição 88F com II-17A. Os diastereômeros foram separadsso por meio de HPLC quiral (coluna OJ, 20: 20: 60 EtOH: MeOH: heptano). For II-17B (diastereômero A): MS (ESI) m / z: 512, 511 (M+H)+. 1H RMN (MeOHd4, 400 MHz): δ ppm 8.56 (d, 1H, J = 5), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 5), 7.20 (d, 1H, J = 8), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 9), 5.44 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.12 (q, 2H, J = 7), 3.73 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (m, 3H). For II-17C (diastereômero B): MS (ESI) m / z: 512, 511 (M+H)+; 1H RMN (MeOHPetição 870220018413, de 04/03/2022, pág. 489/571 481/501 d4, 400 MHz): δ ppm 8.56 (d, 1H, J = 5), 7.49 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 9), 5.66 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (t, 3H, J = 7).
[0001104] II-17D. etil éster de ácido (9R,14S)-14-tercButoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-9- carboxílico: Composto II-17D foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em II-12A, por meio da substituição de II-11F com II-17B (diastereômero A). MS (ESI) m / z: 514, 513 (M+H)+.
[0001105] II-17E. etil éster de ácido (9R,14S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,5,17-hexaeno-9- carboxílico, 3 Sal de HCL: A mistura de II-17D (175 mg, 0.341 mmol) e cloreto de hidrogênio (1.71 ml, 6.83 mmol) (4 M em dioxano) e acetato de etila (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Solvente foi extraído a vácuo para dar um sólido amarelo cstanho claro (130 mg): MS (ESI) m / z: 414, 413 (M+H)+. O produto foi tomado sem purificação adicional.
[0001106] II-17F. Exemplo II-17 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 1G, por meio da substituição de 1F com II-17E. MS (ESI) m / z: 647, 645 (M+H)+. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz): 9.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 9), 7.97 (d, 1H, J = 2), 7.77 (d, 1H, J = 9), 7.67 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.57 (d, 1H, J = 9), 7.47 (d, 1H, J = 8),7.38 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.11 (d, 1H, J = 15), 6.80 (d, 1H, J = 15), 5.15 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 9), 2.20 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.12 (t, 3H, J = 7), 0.42 (m, 2H). Tabela II-2: Exemplos II-12 a II-22
Figure img0417
Figure img0418
Exemplo II-24. etil éster de ácido (R)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-18-oxo-8,16,17-triazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15-penteno-9- carboxílico
Figure img0419
[0001107] II-24A. dimetil éster de ácido ((S)-3-terc- Butoxicarbonoilamino-2-oxo-hex-5-enil)-fosfδnico: A uma solução de metilfosfonato de dimetila (6.99 ml, 65.4 mmol) em THF (43.6 ml) em - 78 °C foi adicionado BuLi (40.9 ml, 65.4 mmol) lentamente. Após adição, A reação foi agitada por 40 min e em seguida uma solução de 2-(terc-butoxicarbonoilamino)pent-4-enoato de (S)-metila (3 g, 13.08 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota. Agitação foi continuada por outros 40 min em -78 °C. A reação foi interrompida por meio da adição de água, em seguida EtOAc. A mesma foi lavada com HCL a 1M, sem NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um óleo claro. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu II-24A como um óleo incolor (4.19g, 99 %). MS (ESI) m / z: 344.0 (M+Na)+.
[0001108] II-24B. ácido (4-Metoxicarbonoilamino-2-nitro-fenil)-oxo- acético: A uma solução de 4-acetil-3-nitrofenilcarbamato de metila (10.5 g, 44.1 mmol) em piridina (44.1 ml) foi adicionado dióxido de selênio (7.34 g, 66.1 mmol) em porções. A reação foi agitada com argδnio em 60 °C durante toda a noite. Solvente foi evaporado e bombeado por algumas horas para extrair a maioria de piridina. HCl a 1.0N (60 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada, lavada com HCL a 1N. O sólido foi posto em um forno a vácuo em 45 °C durante toda a noite. MeOH (200 mL) foi adicionado, filtrado, O filtrado foi concentrado para dar 13.8g de II-24B como uma espuma amarronzada. MS (ESI) m / z: 269.0, 223.0 (M+NH)+.
[0001109] II-24C. metil éster de ácido (4-Metoxicarbonoilamino-2-nitro- fenil)-oxo- acético: A um óleo vermelho de II-24B (5 g, 16.03 mmol) em DCM (57.3 ml) em 0 °C foi adicionado TEA (3.13 ml, 22.45 mmol). A mistura foi sonificada para dissolver em uma solução vermelha. Carbonocloridrato de Metila (1.739 ml, 22.45 mmol) foi adicionado gota a gota em 0 °C. Após 5 min, A mistura da reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavada com HCL a 1M, NaHCO3 sat. e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um sólido vermelho. Triturado com DCM e EtOAc, filtrado. O sólido foi lavado com DCM / Hex e seco em um forno a vácuo em 45 °C para dar 2.79g (62 %) de II-24C como um sólido amarronzado. MS (ESI) m / z: 223.0 (fragmenteção).
[0001110] II-24D. metil éster de ácido {4-[6-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il]-3- nitro-fenil}-carbâmico: A uma solução clara de II-24A (911 mg, 2.84 mmol) em EtOH (30 ml) em ta foi adicionado carbonato de potássio (588 mg, 4.25 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 h. O solvente foi extraído por meio do solvente extraído e uma bomba a vácuo. THF (Volume: 30.0 ml) foi adicionado, seguido por meio da adição de II-24C. Após 3 h, hidrazina (0.356 ml, 11.34 mmol) foi adicionado e rxn foi agitado em ta por 3 dias. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N, salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu II-24D como uma espuma amarela (380 mg, 29 %). MS (ESI) m / z: 460.2 (M+NH)+.
[0001111] II-24E. metil éster de ácido {4-[6-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il]-3- amino-fenil}-carbâmico: Exemplo II-24E foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 15B por meio da substituição de 15A com II-24D.
[0001112] II-24F. Exemplo II-24 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em I-67A, por meio da substituição de 10C com II-24E; seguido por meio dos procedimentos descrios na etapas II-17B / II-17C; II-17D; II-17E; e II-17F. 1H RMN (500MHz, CD3OD) d 9.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=11.4, 5.9 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.63 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 1H). MS (ESI) m / z: 662.2 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 9.81 min. (Método D). Exemplo II-26. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-8,17-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-9- carboxílico, diastereômero A, 2 TFA sal
Figure img0420
[0001113] II-26A. (R,E)-N-((5-Bromopiridin-3-ila)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida: Exemplo II-26A foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 88A, por meio da substituição de 4-cloropicolinaldeído com 5-bromonicotinaldeído usando (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida. MS (ESI) m / z: 291.2 (M+H)+.
[0001114] II-26B. (R)-N-((S)-1-(5-Bromopiridin-3-il)but-3-enil)-2- metilpropano-2-sulfinamida: Referência: Lin (Organic Letters, 10: 1259 (2008)). A uma solução de bromida de sódio sat. aq. (600 ml) foi adicionada em II-26A (8.3 g, 28.7 mmol) e indio (13.18 g, 115 mmol). Bromida de asila (13.66 g, 115 mmol) foi adicionado através de uma bomba de seringa, e a suspensão laranja clara resultante foi permitida agitar em ta durante toda a noite, genando uma espuma bege. A reação foi interrompida com NaHCO3 saturada aquosa e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4anhidro, filtrada, concentrada para dar um sólido laranja macio pesando 8 g. A purificação por meio da cromatografia de fase normal deu 4.25 g de II- 26B como um sólido bege. MS (ESI) m / z: 333.0 (M+H)+.
[0001115] II-26C. Exemplo II-26 foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos descritos em 88D, por meio da substituição de 88C com II-26B; seguido por meio das etapas como descrito em 88C; 88F; I-67A; 88G; 2G; II-17E; e 1G. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 9.36 (1 H, d, J=13.5 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.54 (1 H, br. s.), 7.97 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J=15.7 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.7 Hz), 5.11 - 5.19 (1 H, m), 3.94 - 4.06 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.12 (1 H, d, J=11.6 Hz), 2.14 - 2.22 (1 H, m), 1.69 - 1.95 (3 H, m), 1.36 - 1.51 (3 H, m), 1.11 (3 H, t, J=7.2 Hz), 0.57 (1 H, d, J=11.6 Hz) MS (ESI) m / z: 645.1 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6.82 min. (Método D). Exemplo II-28. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-17-óxi-8,17-diaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico, diastereômero A, TFA sal
Figure img0421
[0001116] II-28A. Exemplo II-26 (15 mg, 0.017 mmol) foi diluído com MeOH e filtrada através de um cartucho sólido de bicabornato de sódio para formar uma base livre. O filtrado foi concentrado o sólido resultante foi adicionado DCM (1 mL) e mCPBA (5.78 mg, 0.026 mmol). A solução foi agitada em ta por 1 h. A mistura da reação foi lavada com Sulfito de sódio, NaHCO3 sat. aq., e salmoura, em seguida seco com MgSO4. Filtrado e concentrado. A purificação por meio da cromatografia de fase reversa deu II-28 (8.7 mg, 65 %) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.05 - 7.22 (2 H, m), 6.73 (1 H, d, J=15.4 Hz), 5.01 - 5.12 (1 H, m), 3.88 - 4.07 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.18 (1 H, dd, J=11.8, 1.4 Hz), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 1.79 - 1.94 (1 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.35 - 1.53 (3 H, m), 1.10 (3 H, t, J=7.0 Hz), 0.56 - 0.72 (1 H, m) MS (ESI) m / z: 661.3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 7.91 min. (Método D). Exemplo II-29. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-metoxicarbonoilamino-16-óxi-8,16-diaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico, sal de ácido trifluoracético
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[0001117] II-29A. etil éster de ácido 2-(terc-Butoxicarbonoil-{2-[2-((S)- 1-terc-butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5- metoxicarbonoilamino-fenil}-amino)- pent-4-enoico, di-cloridrato sal: A uma solução de Exemplo II-17A (125 mg, 0.232 mmol) em diclorometano (2.5 mL) foi adicionado DMAP (28.4 mg, 0.232 mmol) e Boc2O (0.119 mL, 0.511 mmol) seguido por meio de DIEA (0.101 mL, 0.580 mmol). A mistura da reação foi agitada em ta por 1.5h. A mistura da reação é concentrada a vácuo, dissolvido com acetato de etila e lavado com salmoura. O produto bruto é em seguida purificado usando cromatografia de fase normal. MS (ESI) m / z: 639.
[0001118] II-29B. 8-terc-butil éster 9-etil éster de diácido (E)-(S)-14- terc-Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaeno-8,9- carboxílico: Este composto foi preparado por meio dos seguintes procedimentos descritos por 88G, substituindo 88F com II-29A. O composto como uma mistura de diastereômeros foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa. MS (ESI) m / z: 611.
[0001119] II-29C. 8-terc-butil éster 9-etil éster de diácido (9R,14S)-14- terc-Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-8,16-diaza- triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-8,9- carboxílico: Esta Exemplo foi preparado por meio do procedimento usado em II-12A, por meio da substituição de II-11F com II-29B. Os diastereômeros do Exemplo II-29C foram separados por meio da cromatografia de fase reversa. MS (ESI) m / z: 613 por ambos diastereômero 1 e diastereômero 2; cada é um sal mono- trifluoracetato.
[0001120] II-29D. 8-terc-butil éster 9-etil éster de diácido (9R,14S)-14- terc-Butoxicarbonoilamino-5-metoxicarbonoilamino-16-óxi-8,16-diaza - triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-8,9- carboxílico: A uma solução de Exemplo II-29C, diastereômero 2 (21 mg, 0.034 mmol) em acetato de etila foi adicionado a solução saturada de carbonato de sódio em água. Após a mistura, as camadas foram separadas e A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio. Filtração e extração de solvente a vácuo deu a base livre. Esta foi em seguida diluída com DCM (0.5 mL). Ácido m-Cloroperbenzoico (mCPBA) (11.52 mg, 0.051 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em TA. A mistura da reação é diluída com acetato de etila e lavada com uma solução Na2SO3 saturada, solução NaHCO3 saturada, em seguida salmoura. A camada orgânica foi seco com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem qualquer purificação adicional. MS (ESI) m / z: 629.
[0001121] II-29E. etil éster de ácido (9R,14S)-14-Amino-5- metoxicarbonoilamino-16-óxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico: Exemplo II-29D foi misturado com uma solução de HCl em dioxano e A mistura da reação foi agitada em ta por 1 h. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e usado como o di-cloridrato de sal na seguinte etapa sem qualquer purificação adicional. MS (ESI) m / z: 429.
[0001122] Exemplo II-29. O procedimento usado para fazer o Exemplo 1G, 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin- 1-ila (18 mg, 0.052 mmol) e II-29E (26 mg, 0.052 mmol) foram dissolvidos em DMF (0.5 mL), e em seguida DIPEA (0.090 mL, 0.518 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente com argδnio por 4h. A mistura da reação é diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com 10 % da solução LiCl. Secagem por Na2SO4, filtração e extração de solvente a vácuo deu O produto bruto, o qual foi purificado por meio da cromatografia de fase reversa. Solvente foi extraído a vácuo por meio da liofilização para dar um sólido (wt = 9 mg, 21 % de rendimento): MS (ESI) m / z: 660.4; 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.23 (m, 2H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 2.32 (br. s., 1H), 1.95 (m, 1H) 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 3H), 1.15 - 0.93 (m, 3H). Tabela II-3: Exemplos II-23 a II-29
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Exemplo II-39. etil éster de ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-(2-metóxi-etoxicarbonoilamino)-8,16-diaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético
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[0001123] A síntese do Exemplo II-39 seguiu os procedimentos gerais descritos por II-17. Exemplo II-39AE (descrito abaixo) foi substituído por composto II-17A. Os diastereômeros correspondentes ao Exemplo II-17B, diastereômeros A e B, não foram separados. Eles foram hidrogenizados e em seguida separados por meio de HPLC para dar diastereômeros correspondentes ao composto II-17C e seu diastereômero. Os diastereômeros foram em seguida separadamente convertidos nos Exemplos II-39 e II-40 (descrita acima). Os seguintes dados foram coletados pelo exemplo II-39: MS (ESI) m / z 689.3, 691.3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 6), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2), 7.55 (dd, 1H, J = 8, 2), 7.46 (d, 1H, J = 8), 7.27 (d, 1H, J = 8), 7.24 (d, 1H, J = 2), 6.99 (d, 1H, J = 16), 6.74 (d, 1H, J = 16), 5.07 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 6), 3.94 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6), 3.29 (s, 3H), 3.20 (m, 5H), 3.12 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.03 (t, 3H, J = 7), 0.58 (m, 1H).
[0001124] II-39AA. terc-butil éster de ácido ((S)-1-{4-[4-Nitro-2-(2,2,2- triflúor-acetilamino)-fenil]-piridin-2-il}-but-3-enil)-carbâmico: A uma solução de Exemplo II-11A (0.40 g, 1.041 mmol) em THF (Volume: 9 mL) em -78 °C foi adicionado Et3N (0.435 mL, 3.12 mmol), seguido por meio (CF3CO)2O (0.154 mL, 1.093 mmol). A mistura da reação foi aquecida, de maneira gradual, até a ta e agitada por 20.75 h. A mistura da reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com água (10 mL) e extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com HCL a 1N (3 mL), em seguida secos com MgSO4. Filtração, extração de solvente a vácuo e purificação do resíduo por meio da cromatografia de fase normal forneceu um óleo (Wt = 239 mg): MS (ESI) m / z: 481.2.
[0001125] II-39AB. terc-butil éster de ácido ((S)-1-{4-[4-Amino-2- (2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-piridin-2-il}-but-3-enil)-carbâmico: A uma solução amarela clara de II-39AA (0.269 g, 0.560 mmol) em MeOH (5.60 ml) foi adicionado sequencialmente zinco (0.366 g, 5.60 mmol) e NH4Cl (0.300 g, 5.60 mmol). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente por 6.5 h. A mistura da reação foi filtrada através de 0.45 micron de GMF eluindo com metanol para dar um filtrado amarelo, claro. Concentração deu um resíduo amarelo escuro. O resíduo foi dividido três vezes entre EtOAc e HCl a 1 M (10 mL) e as camadas foram separadas. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com uma solução de NaOH a 1 N (pH ~ 8 por meio de papel) e em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas para dar um óleo (Wt = 200 mg): MS (ESI) m / z = 451.3.
[0001126] II-39AC. 2-metóxi-etil éster de ácido [4-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(2,2,2-triflúor- acetilamino)-fenil]-carbâmico: Uma solução de II-39AB (200 mg, 0.444 mmol) e piridina (0.180 mL, 2.220 mmol) em diclorometano (4 mL) foi resfriada a 0 °C com argδnio com agitação. Em seguida carbonocloridrato de 2-metoxietila (0.103 mL, 0.888 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi agitada por 50 min em 0oC por 2 h. Adicionou-se 50 μL do cloroformiato de reagente e agitado em temperatura ambiente por 17.75 h. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e lavada uma vez com 2.2 mL de HCl a 1 N, em seguida duas vezes com uma solução Na2CO3 saturadaO orgânico foi seco com MgSO4 e filtrado. Solvente foi extraído a vácuo para dar um óleo amarelo pálido (Wt = 160 mg). MS (ESI) m / z = 553.3. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 11.94 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 5), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 10, 2), 8.20 (d, 1H, J = 10), 8.17 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 17), 5.81 (d, 1H, J = 9), 5.48 (M, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (m, 1H).
[0001127] II-39AD. 2-metóxi-etil éster de ácido {3-Amino-4-[2-((S)-1- terc-butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-carbâmico: A mistura do Exemplo II-39AC (160 mg, 0.290 mmol), uma solução a 1M de LiOH em água (0.290 mL, 0.290 mmol) e THF 0.5 mL) foi agitada por ~20 h. Adicionou-se 0.2 mL da solução de LiOH a 1M e agitação continuada por 24 h. Uma solução de HCl a 1 N (0.5 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução Na2CO3 saturada, em seguida seca com MgSO4 e filtrada. Solvente foi extraído a vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer um óleo amarelo (Wt = 103 mg): MS (ESI) m / z = 457 (ES+) produto desejado.
[0001128] II-39AE. etil éster de ácido 2-[2-[2-((S)-1-terc- Butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-(2-metóxi- etoxicarbonoilamino)-fenilamino]- pent-4-enoico: A síntese do Exemplo II-39AE seguiu o procedimento geral descrito por II-17A onde o Exemplo II-39AD foi substituído por exemplo II-11C. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia de fase normal para fornecer um óleo amarelo: MS (ESI) m / z = 583.4 (ES+) produto desejado. Exemplo II-40. etil éster de ácido 9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-(2-metóxi-etoxicarbonoilamino)-8,16-diaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico, bis-sal de ácido trifluoracético
Figure img0428
[0001129] A síntese do Exemplo II-40 seguiu o procedimento geral descrito por II-17. Exemplo II-39AE (descrito acima) foi substituído pelo exemplo II-17A. Os diastereômeros correspondentes ao Exemplo II- 17B, diastereômeros A e B, não foram separados. Eles foram hidrogenizados e em seguida separados por meio da cromatografia de fase normal para dar os diastereômeros correspondentes ao Exemplo II-17C e seu diastereômero. Os diastereômeros foram em seguida separadamente convertidos aos Exemplos II-39 e II-40 (descritos abaixo). Os seguintes dados foram coletados pelo exemplo II-40: MS (ESI) m / z 689.3, 691.3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 6), 7.99 (d, 1H, J = 2), 7.72 (d, 1H, J = 3), 7.67 (dd, 1H, J = 8, 2), 7.57 (d, 1H, J = 9), 7.46 (d, 1H, J = 9), 7.38 (d, 1H, J = 2), 7.22 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.11 (d, 1H, J = 16), 6.81 (d, 1H, J = 16), 5.15 (dd, 1H, J = 11, 5), 4.28 (t, 2H, J = 5), 4.00 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 4), 3.40 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.08 (d, 1H, J = 11), 2.19 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7), 0.37 (m, 1H). Exemplo II-41. etil éster de ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrilamino]-5-(2-metóxi-etoxicarbonoilamino)-16-óxi-8,16-diaza- triciclo[ 13.3.1.02,7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaeno-9- carboxílico, sal de ácido trifluoracético
Figure img0429
[0001130] Esta Exemplo foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos gerais descritos pelo exemplo II-29.
[0001131] II-41A (descrita abaixo) foi substituído pelo exemplo II-29A. Os seguintes dados foram coletados prlo exemplo II-41. MS (ESI) m / z = 705.3, 707.3. 1H RMN (CD3CN, 500 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 8), 8.17 (d, 1H, J = 6), 7.85 (d, 1H, J = 3), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 11, 2), 7.41 (d, 1H, J = 8), 7.26 (d, 1H, J = 3), 7.19 (d, 1H, J = 8), 6.92 (d, 1H, J = 16), 6.66 (d, 1H, J = 16), 5.53 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6), 3.86 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6), 3.25 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 12), 2.38 (m, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 0.97 (t, 3H, J = 7).
[0001132] II-41A. etil éster de ácido 2-{terc-Butoxicarbonoil-[2-[2-((S)- 1-terc-butoxicarbonoilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-(2-metóxi- etoxicarbonoilamino)-fenil]-amino}- pent-4-enoico: A uma solução de Exemplo II-39AE (83 mg, 0.142 mmol) em DCM (1.5 mL) foi adicionado DMAP (17.40 mg, 0.142 mmol) e Boc2O (68.4 mg, 0.313 mmol) seguido por meio de DIEA (0.062 mL, 0.356 mmol). A mistura da reação foi agitada em ta por 3 h. A mistura da reação foi concentrada a vácuo, dissolvida com EtOAc e lavada com salmoura. O produto bruto foi em seguida purificado por meio da cromatografia de fase normal para dar um óleo (Wt = 98 mg): MS (ESI) m / z = 681.3.
[0001133] Compostos II-47 (diastereômero A) e II-48 (diastereômero B) foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos no acoplamento de amida etapa 88E, por meio da substituição de 88D com II-11C e por meio da substituição de ácido pent-4-enoico com ácido 2-metilbut-3-enoico; seguido por meio da metástase de fechamento do anel da etapa 88G; hidrogenização da etapa 2G onde os diastereômeros foram separados por meio da preparação quiral de hplc [Quiralcel OD, eluindo com 80 % isopropanol / heptano] para dar diastereômero A e diastereômero B; Boc- desproteção das etapas 3C; e 1G. Tabela II-5: Exemplos II-39 a II-72
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Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
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ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: anel A é, de uma maneira independente, um C3-10 carbociclo ou um heterociclo de 5- a 10-membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p; anel B é, de uma maneira independente, um anel benzeno ou uma heteroarila de 5- a 6-membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p; anel C é, de uma maneira independente, um anel benzeno ou um heterociclo de 5- a 10-membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p; II é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, - C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e - CR5R5-; L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno e C3-8 alquenileno; em que o dito alquileno ou alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e, de uma maneira opcional, um ou mais dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, S, NH, N(C1-4 alquila), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, -NHCONH-, SO2NH, NHSO2, CON(C1-4 alquila), ou N(C1- 4 alquila)CO; Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CH(C1- 4 alquila), CO, O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, - CONHCH2-, -OCONH-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2-, e -NHSO2-; de uma maneira alternativa, L-Y é -C3-6 alquileno-CH=N-; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -OCH2CO2H, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, e fenila substituída com 0-2 Ra; R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5- a 7 - membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a; R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, - CH2OH, C1-4 alcóxi, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -SO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), e - SO2N(C1-4 alquila)2; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =O, halogênio, OH, NH2, CN, C1-4 alquila, C14 alcóxi, C1-4 haloalquila, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -C(O)NH2, -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6cicloalquila; R4 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, e C1-4 alquila; R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila ; R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -CONH2, - CH2CONH2, e -NHCO2(CH2)0-2R9; R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 haloalquila, OCH2F, OCHF2, OCF3, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -OCO(C1-4 alquila), -CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CONH(C1- 4 alcóxi), -CO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2, C1-4 alquila, -(CO)0- 1(CH2)0-3-C3-6 carbociclo, e -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p); em que said carbociclo e heterociclo são substituídos com 0-2 R8; R8 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CHF2, CF3, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, e C1-4 alquila; R9 é a heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), O, e S(O)p; Ra é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CF3, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila ; W é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: O, NH e N(C1-4 alquila); e p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: anel A é, de uma maneira independente, um carbociclo de 6 membros, um carbociclo de 9- a 10-membros, ou um heterociclo de 5- a 10-membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p; anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol, oxazol, oxadiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, e benzeno; e anel C é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno, piridina, indazol, indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, tetra- hidroisoquinolina, e quinazolina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: anel A é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: benzeno, ciclo-hexano, indano, tetra- hidronaftaleno, naftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, e tetra-hidroisoquinolina;
Figure img0436
, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0437
Figure img0438
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0439
Figure img0440
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):
Figure img0441
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Figure img0442
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0443
L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C=C-, - OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, e -CR5R5-; L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-8 alquileno e C3-8 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, CO, S, NH, N(C1-4 alquila), CONH-, NHCO, OCONH, SO2NH, ou CON(C1-4 alquila); Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, CH(C1-4 alquila), O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, - CONHCH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-; de uma maneira alternativa, L-Y é -C3-6 alquileno-CH=N-; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, CO(C1-4 alquila), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -SO2NH2, e -C(=NH)NH2; R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, O, e S(O)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a; R2a é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, - CH2OH, C1-4 alcóxi, OH, CF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), COC1-4 alquila, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), e -CON(C1-4 alquila)2; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 alquila, C14 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C(O)NH2, -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6 cicloalquila; R4 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e C1-4 alquila; R5 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, e C1-4 alquila; R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), CONH2, -CH2CONH2, e -NHCO2(CH2)0-1R9; R7 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CH2CO2H, CONH2, CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2, -OCO(C1-4 alquila), - CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila), - CONH(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2, - CONH(C1-4 alcóxi), C1-4 alquila, e -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W) 0-1-(CH2)0-2- (heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p); em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R8; R8 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, OH, CHF2, CF3, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila ; R9 é a heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), O, e S(O)p; W é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: O e NH; e p é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: 0, 1, e 2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IIa) ou Fórmula (IIb):
Figure img0444
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IIc) ou Fórmula (IId):
Figure img0445
Figure img0446
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IIe) ou Fórmula (IIf):
Figure img0447
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável , ou um solvente.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, e -CH2NH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf); L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C3-7 alquileno e C3-7 alquenileno; em que o dito alquileno e alquenileno são substituídos com 0-2 R7 e , de uma maneira opcional, um ou dois dos átomos de carbono do dito alquileno e alquenileno pode ser substituído por meio de O, CO, NH, N(C1-4 alquila), CONH, NHCO, ou CON(C1-4 alquila); Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, CH(C1-4 alquila), O, S, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, - CONHCH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-; de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)3-6-CH=N-; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, C14 haloalquila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, - C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, e -SO2NH2; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 alquila, C14 alcóxi, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -CH2CO2H, e C3-6 cicloalquila ; e R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, - NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, - CH2NHCO2(C1-4 alquila), CONH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, - NHCOCF3, e -NHCO2(CH2)0-1R9.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que que: L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf); R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, CN, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CO(C1-4 alquila), NH2, NH(C1-4 alquila)2, N(C1-4 alquila)2, -CH2NH2, e - C(=NH)NH2; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, CN, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquila, CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 alquila), -CH2CO2H, NH2, -CH2NH2, - NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), - CONH2, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3,
Figure img0448
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que que: L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação e -CH=CH- na Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) ou (IIf); L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)3-6-, -(CH2)2-4CH(C1-4 alquil)(CH2)0-2-, - (CH2)1-2-CH=CH-(CH2)0-3-, -CH2-CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)1-2-, -CH2- C(C1-4 alquila)=CH-(CH2)1-2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2- CH=CH-CH(C1-4 alquil)-(CH2)0-2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2- CH=CH-(CH2)1-2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3-4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3- 4CH(C1-4 alcóxi)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4-5CH(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH2))-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, - (CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)4CH(CONH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(C1- 4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4-5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, - (CH2)1-3CH(OH)(CH2)1-2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)2-4-, - CH2NH(CH2)2-4-, -(CH2)2-3NH(CH2)1-2-, -(CH2)2-4N(C1-4 alquil)(CH2)0-2-, - CH2CONH(CH2)2-4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-4-, - CH2NHCOC(halo)2CH2-, -(CH2)4CH(3-C1-4 alquil-oxetan-3-il)-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3- il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - NH (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0449
Figure img0450
Figure img0451
Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, O, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, -N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1- 4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-; e de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)3-6-CH=N-; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2N(C1-4
Figure img0452
Figure img0453
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III) ou Fórmula (IIIa):
Figure img0454
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: 12. é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: uma ligação e -CH=CH- na Fórmula (IIIa); L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 alquil)- (CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, - (CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)5CH(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, - (CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, - CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, - CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-pirazol-3-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -CH2- CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3- C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0455
Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, CO, O, NH, N(C1-4 alquila), N(CO2(C1-4 alquila)), -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -OCONH-, -NHCONH-, e -SO2NH-; de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)4-CH=N-; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2 na Fórmula (IIIa); R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio na Fórmula (III); R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 membros selecionado a partir de: triazolila e tetrazolila na Fórmula (IIIa); R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, CO2(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCOCF3,
Figure img0456
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que que: L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2)6-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)-, - (CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2- CH=CH-CH2-, - CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2-, - CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2-, - CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, - CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, - (CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)-, - (CH2)4CH(C1-4 alcóxi)-, - (CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)5CH(CO2(C1- 4 alquila))-, - (CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, - (CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, - (CH2)3C(halo)2CH2-, - CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, - (CH2)3CH(OH)CH2-, - CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, - CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, - CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, - (CH2)2N(C1-4 alquil)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2CONH(CH2)2-, - CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)2-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)-, - (CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil- imidazol-2-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)-,
Figure img0457
Figure img0458
Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: CH2, O, NH, - CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -N(C1-4 alquil)CH2-, - N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, - OCONH-, -NHCONH-, e - SO2NH-; de uma maneira alternativa, L-Y é -(CH2)4-CH=N-; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), - NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila),
Figure img0459
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui Fórmula (III), em que: L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -(CH2)4CF2CO-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, - CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)4-, -(CH2)4N(C1- 4 alquil)CH2-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2O-, -CH2CONH(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, - CH2-CH=CH-(CH2)2O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, - (CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, - (CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, - (CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, - (CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2- CH=CH-CH2CH(CF3)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, - CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -CH2NHCOCF2CH2NH-, - CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, - (CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil- pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1- C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo- pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, - (CH2)6N(C1-4 alquil)-, -(CH2)5N(CO2(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CONH-, - (CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)CONH-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - (CH2)3OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -CH2- CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -
Figure img0460
Figure img0461
Figure img0462
R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e C3-6 cicloalquila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila),
Figure img0463
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (III), em que: L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 alquil)(CH2)3-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O- , -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, - (CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))NH-, - (CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH- , -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, - (CH2)4C(C1-4 alquil)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH(CONH2)NH-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, - (CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2- CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, - CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 alquil-oxetan-3-il)NH-, - (CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, - (CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol- 2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5- il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH- CH2CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, - (CH2)4N(CH2CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, - (CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2- CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alcóxi)CONH-, - (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH- CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-
Figure img0464
R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e ciclopropila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila), e
Figure img0465
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (III), em que: L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH- (CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(CH3)(CH2)3-, - (CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O- , -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, - CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, - (CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, - (CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, - (CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -CH2CONH(CH2)4NH-, Bu))NH-, (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, (CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, (CH2)4CH(CONH2)NH-, (CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, (CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, (CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-, (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, - (CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, - (CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, - (CH2)4CH(1-Me-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, - (CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, - (CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3- il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CONH-, - (CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, - (CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, - (CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2- CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH- CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CHCH(Me)CH2CONH-, -CH2- CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, - (CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, - (CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, - (CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, - (CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, - CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, - (CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, - CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-
Figure img0466
Figure img0467
Figure img0468
R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2, e ciclopropila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2Me, - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CH(Et)OMe, e O , e
Figure img0469
Figure img0470
16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (III), em que: L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 alquil))CH2-, -(CH2)6O-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, - (CH2)6NH-, -(CH2)4CH(C1-4 alquil)NH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2NH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, - (CH2)4CH(CH2(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, - (CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 alquil))NH-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alquil))NH- , -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 alcóxi))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquil))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4 alquil)2)NH-, - CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, - (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2- CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 alquil-oxetan-3-il)NH-, - (CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, - (CH2)4CH(4-C1-4 alquil-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-imidazol- 2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-3-C1-4 alquil-pirazol-5- il)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 alquil-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CONH-, - (CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)4CH(C1-4 alquil)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, - (CH2)3CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH- (CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 alquil)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 alquil)CH2CONH-, -CH2- CH=C(C1-4 alquil)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, (CH2)3CH(OCO(C1-4 alquil))CH2CONH-, CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 alquil)CH2CONH-, alquil)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, - CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH- CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-
Figure img0471
Figure img0472
R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halogênio; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, C1-4 alquila, CN, CO2(C1-4 alquila), CONH2, CON(C1-4 alquila)2, e ciclopropila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, -NHCO2(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CH(C1-4 alquila)O(C1-4 alquila), e
Figure img0473
17. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (III), em que: L-Y é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH- (CH2)4-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, - CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, - (CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, - (CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, - (CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, (CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, (CH2)5CH(CO2Me)NH-, (CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, (CH2)4CH(CONH(Me))NH-, (CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, (CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, (CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, - CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, - (CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3- Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, - (CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, - (CH2)4CH(1-Me-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, - (CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, - (CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3- il)NH-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, - (CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, - (CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, - (CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH- CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(Me)CH2CONH-, - CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, - (CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, - (CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2- CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, - CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, - (CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2- CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, (CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, - CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, (CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH- (CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2- CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -
Figure img0474
Figure img0475
R1b é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2, e ciclopropila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, NH2, CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, - NHCO2CH2CH(Et)OMe, e
Figure img0476
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IV):
Figure img0477
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Figure img0478
R é, de uma maneira independente, selecionado L1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0479
uma ligação, -CH2CH2- e -CH=CH-; L é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, - (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)3CH(C1-4 alquil)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, - (CH2)4CH(CO2(C1-4 alquila))-, -CH2CONH(CH2)2-, - (CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1- 4 alquil)(CH2)2O(C1-4 alquila))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 alquil)(CH2)2N(C1-4
Figure img0480
Figure img0481
Y é, de uma maneira independente, -CONH-, O, ou NH; R1 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir de: halogênio, CN, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, e -CH2NH2; R2 é, de uma maneira independente, um heterociclo de 5 membros selecionado a partir de: pirazolila, imidazolila, triazolila, e tetrazolila; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, e C1-4 alquila ; e R6 é, de uma maneira independente, em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, CN, - NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), CO2H, e CONH2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IVa):
Figure img0482
ou um esteroisômero, um tautômero, um sal ou um solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Figure img0483
é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0484
Y é, de uma maneira independente, -CONH- ou NH; R3 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, e C1-4 alquila ; e R6 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: F, -NHCO2(C1-4 alquila), -CH2NHCO2(C1-4 alquila), CO2H e CONH2.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (V):
Figure img0485
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: anel B é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: imidazol e piridina; e R1 é, de uma maneira independente, selecionado a partir do grupo consistindo em: C1-4 alquila e CH2NH2.
21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
Figure img0486
Figure img0487
Figure img0488
Figure img0489
Figure img0490
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Figure img0507
Figure img0508
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