BR112019023592A2

BR112019023592A2 - Formas cristalinas de seletalisibe

Info

Publication number: BR112019023592A2
Application number: BR112019023592-2A
Authority: BR
Inventors: Lambert Jozef Jan Aerts Luc; Assaf Georges; Edmond Carly Nicolas; Adolphe Carol Cool Vincent; Delatinne Jean-Pierre; Jacques Willy Delhaye Laurent; Paul Kestemont Jean; Le Meur Sarah
Original assignee: Ucb Biopharma Sprl
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2018-05-24
Publication date: 2020-05-26
Also published as: US11059820B2; MX2019013518A; JP2020521793A; RU2019143761A; EP3630760A1; IL270937A; CN110709399A; JP7264829B2; BR112019023592A8; KR20200012902A; AR112062A1; AU2018276243B2; AU2018276243A1; CL2019003510A1; EA201992839A1; CN114573580A; WO2018219772A1; CA3062533A1; GB201708856D0; CO2019014026A2

Abstract

as formas cristalinas de seletalisibe, designadas como forma b e forma f, e aqui caracterizadas, são inibidores seletivos das enzimas pi3 quinase, em particular da isoforma pi3kd humana, são adequadamente benéficas na medicina, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas ou oftálmicas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE SELETALISIBE

[0001] A presente invenção refere-se a formas cristalinas de seletalisibe e ao seu uso em terapia. Mais particularmente, a presente invenção fornece a Forma Bea Forma F de seletalisibe.

[0002] O nome químico sistemático do seletalisibe é N-{(R)-1-[8-cloro-2-(1oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-c/]pirimidin-4-ilamine. O seletalisibe, que é especificamente divulgado no documento n^s WO 2012/032334, tern a estrutura química representada pela fórmula (I):

0' (I)

[0003] O seletalisibe é um inibidor seletivo das enzimas fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), em particular da isoforma PI3KÕ humana. Consequentemente, o seletalisibe é benéfico como um agente farmacêutico, especialmente no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftalmológicas adversas.

[0004] A via PI3K está implicada em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas que se acredita serem operativas em uma série de doenças humanas. Assim, PI3Ks fornecem um sinal crítico para proliferação celular, sobrevivência celular, tráfego de membrana, transporte de glicose, crescimento de neurites, agitação da membrana, produção de superóxido, reorganização da actina e quimiotaxia (cf. S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003,10, 207 a 213; e S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426 a 434); e são conhecidos por estarem envolvidos na patologia do câncer e em doenças metabólicas, inflamatórias e

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2/19 cardiovasculares (cf. Μ. P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366 a 376). A regulação aberrante da via PI3K está implicada em uma ampla variedade de cânceres humanos (cf. S. Brader & S. A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2 a 8).

[0005] Sendo um potente e seletivo inibidor da PI3K, o seletalisibe é, portanto, benéfico no tratamento e/ ou prevenção de várias doenças humanas. Estas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios como a Síndrome de Sjõgren, Síndrome da Fosfoinositídeo 3-quinase Delta Ativado (APDS), artrite reumatoide, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, psoríase e rejeição de transplantes; distúrbios cardiovasculares incluindo trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão e contratilidade irregular do coração (por exemplo, durante insuficiência cardíaca); distúrbios neurodegenerativos como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, derrame, esclerose lateral amiotrófica, lesão medular, traumatismo craniano e convulsões; distúrbios metabólicos como obesidade e diabetes tipo 2; condições oncológicas incluindo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma e cânceres humanos do fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero; dor e distúrbios nociceptivos; e distúrbios oftálmicos incluindo degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

[0006] Atualmente, o seletalisibe está passando por testes clínicos separados para avaliar sua adequação ao tratamento da Síndrome de Sjõgren (incluindo a Síndrome de Sjõgren Primária) e APDS.

[0007] Conforme observado acima, o seletalisibe é especificamente divulgado no documento n^s WO 2012/032334. No entanto, não há divulgação nessa publicação de formas cristalinas específicas de seletalisibe.

[0008] O documento n^s WO 2012/032334 descreve o uso de seletalisibe para o tratamento da Síndrome de Sjõgren (incluindo a Síndrome de Sjõgren Primária).

[0009] O pedido de patente internacional copendente PCT/EP2017/061567 (publicado em 23 de novembro de 2017 como documento n^s WO 2017/198590) descreve o uso de seletalisibe para o tratamento da Síndrome da Fosfoinositídeo 3quinase Delta Ativado (APDS), também conhecida como PASLI (mutação ativadora

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3/19 da p110δ, causando células T senescentes, linfadenopatia e imunodeficiência).

[0010] As formas cristalinas da invenção - por exemplo, Forma B e Forma F de seletalisibe - possuem propriedades vantajosas, tornando-as particularmente favoráveis à formulação como agentes farmacêuticos. Em particular, as formas cristalinas da invenção demonstram alta estabilidade física termodinâmica (representando o estado de equilíbrio final) e/ ou alta estabilidade física cinética (representando a estabilidade real como um pó sólido exposto a um ambiente de temperatura e umidade relativa específicas).

[0011] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece a Forma B de seletalisibe. A Forma B é uma forma cristalina hidratada que pode ser preparada conforme descrito abaixo. A Forma B pode ser representada pela fórmula (IA):

N

I O (IA) em que n é, pelo menos, cerca de 0,1 e não mais que cerca de 2,1.

[0012] Adequadamente, n é, pelo menos, cerca de 0,9 e não mais que cerca de 2,1.

[0013] Em uma primeira modalidade, a Forma B existe como um mono-hidrato. Normalmente, n é, pelo menos, cerca de 0,9 e não mais que cerca de 1,5. Adequadamente, n é, pelo menos, cerca de 0,9 e não mais que cerca de 1,1. Geralmente, n é aproximadamente 1,0.

[0014] Em uma segunda modalidade, a Forma B existe como um di-hidrato. Normalmente, n é, pelo menos, cerca de 1,5 e não mais que cerca de 2,1. Adequadamente, n é, pelo menos, cerca de 1,9 e não mais que cerca de 2,1.

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Geralmente, n é aproximadamente 2,0.

[0015] Em uma terceira modalidade, a Forma B existe como um hidrato variável de teor de água em que n é, pelo menos, cerca de 0,9 e não mais que cerca de 2,1. Adequadamente, n é, pelo menos, cerca de 1,0 e não mais que cerca de 2,0. Geralmente, n é aproximadamente 1,5.

[0016] Os dados analíticos e de caracterização para a Forma B de seletalisibe são apresentados abaixo.

[0017] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece a Forma B de seletalisibe. A Forma F é uma forma de cristal anidro que pode ser preparada conforme descrito abaixo.

[0018] Os dados analíticos e de caracterização para a Forma F de seletalisibe são apresentados abaixo.

[0019] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende a Forma B ou a Forma F de seletalisibe (doravante denominado o ingrediente ativo) em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0020] Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

[0021] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido sódico ou croscarmelose sódica); ou agentes molhantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Grânulos (por exemplo, para incorporação em cápsulas) podem ser obtidos por

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5/19 métodos bem conhecidos da técnica. Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas com um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos ou conservantes. As preparações podem também conter sais tampão, aromatizantes, corantes ou adoçantes, conforme apropriado.

[0022] Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada ao ingrediente ativo.

[0023] Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas ou películas finas formuladas de maneira convencional.

[0024] O ingrediente ativo pode ser formulado para administração parenteral por injeção, por exemplo sob a forma de uma microssuspensão ou nanossuspensão para injeção ou infusão em bolus. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo em ampolas de vidro ou recipientes de múltiplas doses, por exemplo frascos de vidro. As composições para injeção podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização, conservação e/ ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.

[0025] Além das formulações descritas acima, o ingrediente ativo também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação ou por injeção intramuscular.

[0026] Para administração nasal ou administração por inalação, o ingrediente ativo pode ser convenientemente entregue na forma de uma apresentação em spray de aerossol para embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ou mistura de gases

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6/19 adequada.

[0027] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou um dispositivo distribuidor que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou o dispositivo de distribuição pode ser acompanhado de instruções para administração.

[0028] Para administração tópica, o ingrediente ativo pode ser convenientemente formulado em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos específicos incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propilenoglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em uma loção adequada contendo o ingrediente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos específicos incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2octildodecanol e água.

[0029] Para administração oftálmica, o ingrediente ativo pode ser convenientemente formulado como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, com ou sem conservante, como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato de fenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para administração oftálmica, o ingrediente ativo pode ser formulado em uma pomada, como o petrolato. [0030] Para administração retal, o ingrediente ativo pode ser convenientemente formulado como supositórios. Estes podem ser preparados misturando o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreta no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0031] A quantidade necessária de ingrediente ativo para a profilaxia ou tratamento de uma condição específica variará dependendo do ingrediente ativo escolhido, da indicação médica e da idade e condição do paciente a ser tratado. Em

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7/19 geral, no entanto, dosagens diárias de cerca de 10 ng/kg a 1000 mg/kg de peso corporal serão tipicamente apropriadas. A determinação da faixa de dosagem e dosagem ideal para um determinado paciente está dentro da capacidade comum do profissional qualificado.

[0032] A Forma F de seletalisibe pode ser preparada por um processo que compreende a reação do composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III):

I

O’ (II) (III) em que L¹ representa alcóxi C1-6, arilóxi opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída; sob condições anidras.

[0033] Em uma primeira modalidade, L¹ representa alcóxi C1-6, especialmente alcóxi C1-4. Em uma segunda modalidade, L¹ representa arilóxi não substituído ou arilóxi substituído. Em uma terceira modalidade, L¹ representa ariltio não substituído ou ariltio substituído. Em uma quarta modalidade, L¹ representa heteroarila não substituído ou heteroarila substituído.

[0034] O termo alquila, conforme usado aqui, inclui grupos alquila Ci ede cadeia linear e ramificada, por exemplo grupos alquila Ci-4. Exemplos típicos incluem grupos metila e etila, e grupos propila, butila e pentila de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquila específicos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. Expressões derivadas como alcóxi C1-6 devem ser interpretadas em conformidade.

[0035] Quando L¹ representa alcóxi C1-6, valores adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi e isobutóxi. Um valor particular de L¹ é etóxi.

[0036] Exemplos típicos de substituintes opcionais em L¹ incluem um a cinco

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8/19 (preferencialmente um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e dialquilamino C1-6.

[0037] Exemplos típicos de substituintes específicos em L¹ incluem um a cinco (preferencialmente um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do flúor, cloro, nitro, metila, metóxi e dimetilamina.

[0038] O termo arila, conforme usado aqui, refere-se a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de um único anel aromático ou de múltiplos anéis aromáticos condensados. Grupos arila adequados incluem fenila e naftila, preferencialmente fenila. Expressões derivadas tais como arilóxi e ariltio devem ser interpretadas em conformidade.

[0039] Quando L¹ representa arilóxi opcionalmente substituído, valores típicos incluem fenóxi não substituído e fenóxi substituído. Valores adequados incluem fenóxi, pentafluorofenoxi, clorofenoxi (especialmente 4-clorofenoxi), nitrofenoxi (especialmente 4-nitrofenoxi), metilfenoxi (especialmente 4-metilfenoxi), trimetilfenoxi (especialmente 2,4,6-trimetilfenoxi) e metoxifenoxi (especialmente 4-metoxifenoxi).

[0040] Quando L¹ representa ariltio opcionalmente substituído, valores típicos incluem feniltio não substituído e feniltio substituído. Valores adequados incluem feniltio.

[0041] O termo heteroarila, conforme usado aqui, refere-se a grupos aromáticos monovalentes que contêm pelo menos 5 átomos derivados de um único anel ou de múltiplos anéis condensados, em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados do oxigênio, enxofre e nitrogênio. Grupos heteroarila adequados incluem imidazolila, triazolila e piridinila.

[0042] Quando L¹ representa heteroarila, valores típicos incluem heteroarila não substituída e heteroarila substituída. Valores adequados incluem imidazolila (especialmente imidazol-1 -ila), triazolila (especialmente 1,2,4-triazol-1-ila) e dimetilaminopiridina (especialmente 4-(dimetilamino)piridina-1 -ila).

[0043] Valores adequados de L¹ incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, fenóxi, pentafluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-metilfenoxi, 2,2,6trimetilfenoxi, 4-metoxifenoxi, feniltio, imidazol-1-ila, 1,2,4-triazol-1-ila e 4

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9/19 (dimeti lam i no) pi ridina-1 -ila.

[0044] A reação entre os compostos (II) e (III) é geralmente realizada na presença de um ácido, por exemplo um ácido mineral como o ácido clorídrico. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura elevada em um solvente anidro, por exemplo um alcanol Ci-4 como o n-propanol anidro.

[0045] O intermediário da fórmula (II) pode ser preparado pelo método descrito nos exemplos anexos, ou por um procedimento análogo a qualquer um descrito no documento n^s WO 2012/032334.

[0046] Os intermediários da fórmula (III) podem ser preparados pelo método descrito nos exemplos anexos, ou por procedimentos análogos aos mesmos.

[0047] A Forma B de seletalisibe pode ser preparada por um processo que compreende o contato da Forma F de seletalisibe com água em um solvente orgânico (por exemplo, como uma solução ou pasta); seguido de cristalização da mesma.

[0048] Apropriadamente, a Forma F de seletalisibe pode ser dissolvida em uma mistura de água e um solvente éter cíclico, por exemplo 2-metiltetrahidrofurano, a uma temperatura elevada, por exemplo uma temperatura na região de 40°C. Normalmente, a mistura pode ser tratada com uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino como o hidróxido de sódio, para atingir um pH na região de 10,5. Após lavar a fase orgânica com meio aquoso, por exemplo água e/ ou solução salina, para restabelecer o pH neutro, a mistura pode normalmente ser dissolvida novamente em um solvente alternativo, por exemplo um alcanol Ci-4 como o 2-propanol, e então tratada com água e aquecida a uma temperatura superior a 65°C. Após resfriamento lento até uma temperatura na região de 20°C, mais água é adicionada lentamente. A mistura é, então, gradualmente resfriada e envelhecida, geralmente a uma temperatura na região de 0°C, antes que do produto poder ser cristalizado a partir da mistura e coletado.

[0049] A Forma B de seletalisibe pode ser convertida na Forma F por um processo que compreende o contato da Forma B de seletalisibe com um meio livre de água (por exemplo, como uma solução ou pasta); seguido de cristalização da mesma.

[0050] Apropriadamente, Forma B de seletalisibe pode ser dissolvida em um

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10/19 solvente substancialmente livre de água, por exemplo um alcanol C1-4 tal como 2propanol, a uma temperatura elevada, por exemplo uma temperatura na região de 50°C; seguido de destilação parcial do solvente e resfriamento lento até uma temperatura na região de 0°C; antes do produto poder ser cristalizado a partir da mistura e coletado.

[0051] Os exemplos a seguir ilustram a preparação, análise e caracterização da Forma B e da Forma F de seletalisibe.

EXEMPLOS PREPARATIVOS

INTERMEDIÁRIO 1

2,8-dicloroquinolina-3-carbaldeído

[0052] Um reator foi carregado com 2-metiltetrahidrofurano (50 ml). O reator foi resfriado a -10°C, depois n-butil-lítio (24 ml de uma solução 2,5M em hexano) foi carregado gota a gota no reator. A mistura foi agitada por 10 minutos, depois uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8,9 g) em 2-metiltetrahidrofurano (7,5 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por 10 minutos a -10°C, depois aquecida para 0°C. Após 1 h a 0°C, o reator foi resfriado a -78°C. Uma solução preparada separadamente de 2,8-dicloroquinolina (7,5 g) em 2-metiltetrahidrofurano (50 ml) foi carregada gota a gota no reator enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de -70°C. O reator foi carregado gota a gota com 4-formilmorfolina (7,2 g) enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de -70°C. Solução aquosa de ácido cítrico (25% em peso; 3,5 ml) foi adicionada gota a gota a -78°C. A mistura da reação pode ser aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de ácido cítrico (25% em peso; 30 ml) foi adicionada à temperatura ambiente, depois a mistura foi aquecida a 45 a 50°C e agitada por 1 h. A fase orgânica foi separada, depois lavada com 10% de ácido cítrico (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica lavada foi concentrada sob vácuo até aproximadamente 5,5 vol, depois mantida a 60°C até o começo da cristalização. A mistura foi envelhecida, depois filtrada e lavada com heptanos (30 ml). O material úmido foi seco a 40°C sob vácuo para fornecer o composto do título.

Notas

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[0053] A reação, conforme descrita acima, é executada em 2metiltetrahidrofurano. Um solvente alternativo que pode ser empregado na reação acima é o tetra-hidrofurano. Acredita-se que éter dietílico, éter metil terc-butílico e/ ou éter metil ciclopentílico também pode ser empregados como solventes alternativos.

[0054] A reação, conforme descrita acima, emprega o sal de lítio de 2,2,6,6tetrametilpiperidina. Um reagente alternativo que pode ser empregado é o sal de lítio de di-isopropilamina.

INTERMEDIÁRIO 2

8-cloro-2-(piridina-3-ila)quinolina-3-carbaldeído

[0055] Um reator com descarga de nitrogênio foi carregado com Intermediário 1 (10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (200 mg), tri-terc-butilfosfônio tetrafluoroborato (200 mg), ácido 3-piridinilborônico (6 g), etanol desgaseificado (120 ml), água desgaseificada (30 ml) e trietilamina (7,7 ml). A mistura foi aquecida a 70°C até a reação estar completa, depois a temperatura foi reduzida para 20°C e a mistura foi filtrada. O reator e o bolo do filtro foram lavados com água (2x5 volumes). O bolo úmido foi suspenso em uma mistura de água (5 volumes) e acetonitrila (5 volumes). A pasta foi aquecida a 60 a 65°C, depois o ácido clorídrico (33%; 1,3 equiv) foi adicionado, seguido por trietilamina (1,4 equiv). A mistura foi envelhecida por 1 h, depois resfriada a 20°C e filtrada. O bolo úmido foi lavado com água/ etanol (mistura 50:50). O bolo foi seco sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título. INTERMEDIÁRIOS (NE)-N-{[8-cloro-2-(piridina-3-ila)quinolina-3-ilalmetileno}-2-metilpropano-2sulfonamida

[0056] Para um reator purgado com nitrogênio, foram carregadas (S)-(-)-2-metil-2propanosulfinamida (27 g), K2HPO4(5,4 g) Intermediário 2 (50 g) e K3PO4 (31,5 g), seguidas de tetra-hidrofurano (165 ml). A suspensão foi aquecida a 40 a 45°C até a reação estar completa, depois a mistura foi resfriada a 10°C. Foram adicionados KH2PO4 (22,7 g) e água (13 volumes) e a pasta foi agitada a 20°C, depois filtrada. O resíduo sólido foi lavado com água e com uma solução aquosa de K2HPO4, depois seco sob vácuo a 40°C para fornecer 0 composto do título.

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INTERMEDIÁRIO 4

N-{(1 R)-1-[8-cloro-2-(piridina-3-ila)quinolina-3-ila1-2,2,2-trifluoroetil}acetamida, solvato de metanol

[0057] Um reator purgado com nitrogênio foi carregado com Intermediário 3 (20 g), acetato de tetrabutilamônio (3,24 g) e tolueno (140 ml). A mistura foi resfriada a 0°C e foi adicionado (trifluorometil)trimetilsilano (11,5 g), mantendo a temperatura da reação a 0 a 5°C. A mistura da reação foi agitada a 0 a 5°C até a reação estar completa. A mistura foi aquecida a 20°C, depois colocada em água (100 ml). A fase aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada novamente com água. A solução de tolueno resultante foi tratada com água (20 ml) e HCI aquoso concentrado (5,25 equiv). A mistura da reação foi aquecida a 50°C. Após a reação estar completa, a camada aquosa foi extraída com tolueno fresco (60 ml), a 50 a 70°C, em seguida foi adicionada uma quantidade neutralizante de solução aquosa NaOH de 30%. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída a 70°C com tolueno (3 volumes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas a 70°C com água (3 volumes), depois concentradas a uma diluição de, aproximadamente, 2,5 volumes. O resíduo foi resfriado a 5 a 10°C, depois foi adicionada trietilamina (1,5 equiv). Foi adicionado, gota a gota, anidrido acético (1,3 equiv), mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura da reação foi aquecida a 40 a 45°C por 1 h, depois foi adicionado metanol (~ 1,1 volume). Foi observada cristalização, em seguida a suspensão foi resfriada a -10°C e filtrada. O bolo foi lavado com metanol a -10°C. O sólido resultante foi seco sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título. INTERMEDIÁRIOS

N-{(1 R)-1 -[8-cloro-2-(1 -oxidopiridina-1 -ium-3-ila)quinolina-3-ilal-2,2,2-trifluoroetil}acetamida

[0058] Intermediário 4 foi introduzido em um reator. Transferiu-se acetonitrila (5 volumes) para o reator, depois adicionou-se ácido acético (1,42 equiv) e solução aquosa 1,5 M de KHCO3 (5 volumes). A mistura foi aquecida a 40°C, em seguida foi adicionado, gota a gota, ácido peracético (solução de 39% p/p em ácido acético, 2,0 equiv). A mistura foi agitada a 40°C até a reação estar completa. Foi adicionada, gota

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13/19 a gota, uma solução aquosa 1 M de Na2Ô2O3 (3,0 volumes) a 40°C. A mistura foi resfriada a 25°C, depois foi adicionada uma solução aquosa 1 M de NaOH (~ 7 volumes) até pH 7 a 13, seguida de água (5,0 volumes). A pasta foi resfriada a 0°C, em seguida filtrada. O bolo de filtro úmido foi lavado com água. O sólido úmido resultante foi seco sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título. INTERMEDIÁRIO 6

Pirido[3,2-dloirimidina-4-ol

[0059] Um reator foi carregado com isobutanol (50 g) e acetato de formamidina (45 g). A pasta foi aquecida a 75 a 85°C, em seguida foi adicionado ácido 3aminopicolínico (25 g). A pasta foi aquecida sob refluxo até a reação estar completa. A mistura da reação foi resfriada a 20°C, depois foi adicionada água (3,1 ml). A pasta foi agitada por 1 he filtrada, em seguida lavada e seca sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 7

4-etoxioirido[3,2-dloirimidina

[0060] A uma suspensão do Intermediário 6 (10 g) em acetato de etila (50 ml), foi adicionado N,N-dimetiletilamina (13,8 g). A mistura foi resfriada a 0 a 5°C, em seguida foi adicionado anidrido de trifluoroacético (15,8 g). Após a conclusão da reação, uma solução 2,7 M de etóxido de sódio (59 ml) foi adicionada lentamente. Após a conclusão da reação, foi adicionado ácido acético (1,94 ml) e a Ν,Ν-dimetiletilamina e o etanol restantes foram removidos por destilação. Foi adicionada uma solução aquosa de KCI a 20% (2x3 volumes), em seguida as fases foram separadas a 50°C. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2x3 volumes) a 50°C. As camadas orgânicas combinadas foram azeodrecidas, depois trocadas com solvente para metilcicloexano. A concentração foi ajustada para 7 a 8 volumes. O resíduo da destilação foi lavado a 90°C com solução aquosa KCI 20% (0,5 volumes). As camadas orgânicas foram resfriadas lentamente a 0°C. O sólido resultante foi filtrado e lavado com metilcicloexano, em seguida seco sob vácuo a 40°C para fornecer o composto do título.

EXEMPLO 1

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14/19

N-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxiiJiridina-3-ila)quinolina-3-ila1-2,2,2-trifluoroetil}Dirido[3,2dloirimidina-4-ilamina, Forma F de cristal

[0061] Uma solução de ácido sulfúrico concentrado (1,25 volumes) em água (volume total de solução ~ 4 volumes) foi preparada em um reator, depois o Intermediário 5 foi adicionado à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 70°C e mantida a esta temperatura até a reação estar completa. A mistura da reação foi resfriada a 0°C, em seguida foi adicionado 2-metiltetrahidrofurano (1,0 volume) e a mistura da reação foi neutralizada pela adição de amônia a 28%. Após separação de fases, a camada aquosa foi extraída com 2-metiltetrahidrofurano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, em seguida a solução resultante foi filtrada em carvão. O solvente foi mudado para n-propanol, depois azeodrecido. Ao resíduo da destilação (~ 3 volumes) foi carregado o Intermediário 7 (1,1 equiv), depois a temperatura interna foi aumentada para 60°C. À mistura da reação a 60°C, foi adicionada solução de 1 M de HCI (0,09 equiv) (preparada adicionando cloreto de acetil ao n-propanol em um vaso separado). A mistura resultante foi agitada e mantida a 60°C até a reação estar completa. A mistura foi resfriada lentamente para -5°C, depois o resíduo foi recolhido por filtração. O bolo úmido foi lavado com n-propanol, pré-resfriado a -5°C. O resíduo foi seco numa estufa a vácuo a 40°C, para dar o composto do título.

EXEMPLO 2

N-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxiDirídina-3-ila)quinolina-3-ilal-2,2,2-trifluoroetil}oirido[3,2dloirimidina-4-ilamina, Forma B de cristal (Hidrato)

[0062] O Exemplo 1 foi dissolvido em 2-metiltetrahidrofurano/ água (26 volumes: 4,5 volumes), a 40°C, por adição de NaOH até pH 10,5 ± 0,5. A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com solução salina, depois com água, até o pH da camada aquosa ser neutro. O solvente foi mudado para 2-propanol por destilação sob vácuo (se necessário, pode ser adicionado 2-propanol até dissolução a 65 a 75°C). Foi adicionada água lentamente à solução a > 65°C, até a proporção de 2-propanol: água ser de aproximadamente 80:20. A mistura foi resfriada lentamente até 20°C, depois foi adicionada água lentamente até a proporção de 2-propanol: água

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15/19 ser de aproximadamente 40:60. A mistura foi envelhecida durante 0,5 h, depois foi resfriada lentamente a 0°C. A pasta foi envelhecida durante a noite. O resíduo foi recolhido por filtração, em seguida lavado com 2-isopropanol/ água (40:60) a 0°C para fornecer o composto do título.

EXEMPLO 3

Conversão da Forma B de Cristal (Hidrato) para Forma F de Cristal

[0063] O Exemplo 2 foi disperso em 2-propanol (7 volumes). Após envelhecimento a 50°C durante 1 h, o solvente (1,0 a 1,5 volumes) foi removido por destilação. A mistura foi resfriada lentamente a 0°C, depois filtrada. O bolo úmido foi seco sob vácuo a40°C.

EXEMPLOS ANALÍTICOS

Difração em pó de raios X (XRPD)

[0064] Os padrões de XRPD foram coletados em um difratômetro Bruker D8 usando radiação Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniômetro Θ-2Θ, divergência de V12 e um detector Lynxeye. O software utilizado para a coleta de dados foi o Diffrac Plus XRD Commander 2.6.1 e os dados foram analisados pelo Diffrac Plus Eva 13.0.0.3.

[0065] As amostras foram colocadas em suportes de cristal único que foram rotacionados em seu próprio plano durante a análise com as seguintes configurações de coleta de dados:

• Faixa angular 4,5 a 30° 2Θ.

• Incremento: 0,02.

• Tempo por etapa: 0,5 s/ etapa.

Embalagem de cristal

[0066] As medidas de difração de cristal das formas sólidas foram coletadas em um único difratômetro de raios X de cristal, modelo Oxford Gemini R Ultra, ânodo Mo. A estrutura cristalina foi resolvida usando o método SHELXL-97.

Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

[0067] Os termogramas de DSC foram obtidos utilizando um calorímetro TA Instruments Q2000. A calibração para capacidade térmica foi realizada usando Sapphire e a calibração para temperatura e energia foi realizada usando Certified

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16/19

Indium. A panela perfurada de alumínio de 40 μΙ_ ou a panela de aço inoxidável fechada de 100 μΙ_ foram ambas aquecidas a 10°C/ minuto de 25°C a 300°C. Uma purga de nitrogênio seco a 50 ml/ minuto foi mantida sobre a amostra. Os dados foram coletados com o Thermal Advantage (série Q) versão 5.4.0 e analisados com o Universal Analysis versão 4.5A.

Análise Termogravimétrica (TGA)

[0068] Os termogramas de TGA foram coletados em um Mettler Toledo TGA/ SDTA851e. Uma panela de alumínio de 100 μΙ_ foi aquecida a 10°C/ minuto de 25°C a 500°C. Uma purga de nitrogênio a 50 ml/ minuto foi mantida na termobalança e no forno durante a medição. Os dados foram coletados e analisados no software Stare, versão 9.30.

Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)

[0069] Foram utilizados dois tipos diferentes de equipamentos DVS nos quais a absorção de peso da amostra é plotada contra a umidade relativa da amostra:

• SMS DVS controlado pelo software DVS Win. A temperatura da amostra é mantida a 25°C. A mudança de peso da amostra em função da % UR (umidade relativa expressa em porcentagem) foi monitorada pela microbalança. A amostra foi colocada em uma panela de vidro anexada à microbalança. Foi realizado um ciclo de umidade de 30 a 90 a 0 a 30% de UR a 25°C (dm/ dt 0,002 com uma etapa de varredura de 10%).

• Projekt Messtechnik Sorptions Prüfsystem SPS 11 -100n ou Sistemas de Medição de Superfície DVS-1; a amostra foi colocada em um suporte de alumínio (SPS 11) ou platina (DVS-1) no topo da microbalança e condicionada a 25% de UR e 25°C. Foi realizado um ciclo de umidade de 25 a 95 a 0 a 25% de umidade relativa a 5% de umidade relativa por hora a 25°C.

Forma B

[0070] As Figuras 1 a 3 ilustram os padrões de XRPD da forma sólida hidratada tendo diferentes proporções de hidratação: hydrate.nhteO com 0 <n < 2. Figura 1: n = 2. Figura 2: n = 1. Figura 3: n < 1. Os padrões de XRPD exibem picos característicos

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17/19 variáveis em: 11,0^o a 11,1 °, 12,5° a 12,6°, 20,9° a 21,1^o e 22,9° a 23,0° 2Θ ± 0,2° 2Θ.

[0071] A Figura 4 mostra o termograma DSC do hidrato.nHzO realizado em panela fechada. A forma sólida hidratada exibe um evento endotérmico a 146°C ± 6°C seguido por um evento exotérmico correspondente a uma recristalização na Forma F anidra e subsequente fusão da Forma F.

[0072] A Figura 5 mostra o termograma TGA do hidrato.nHzO. Foram observadas duas perdas de peso distintas, bem como uma inclinação contínua no início do espectro. A inclinação contínua representa a água na superfície dos cristais, enquanto a perda de peso (5,97% correspondente a 1,7 moléculas) identificada entre 25°C e 150°C corresponde à liberação da água associada ao empacotamento de cristais. A segunda importante perda de peso observada, a partir de ~ 210°C, corresponde à degradação do produto.

[0073] A Figura 6 representa a curva DVS, mostrando a sorção e dessorção de água do hidrato sob umidade relativa variável. De 25% UR a 95% UR, é observada uma captação contínua de água (~ 2,4% em peso). Na segunda parte do ciclo (95% UR a 0% UR), a amostra perde massa continuamente e uma perda de massa gradual de 3,3% de peso é observada a UR baixa. Na terceira parte (0% UR a 25% UR), a amostra mostra uma captação gradual de água de 3,6%. O perfil DVS mostra claramente o comportamento variável do conteúdo de água do hidrato.nHzO. A amostra foi verificada por XRPD pré e pós-medição, e foi observada uma pequena mudança nos picos de difração.

[0074] A Tabela 1 mostra uma comparação da estrutura cristalina para o hidrato.nHzO em que n = 1 e n = 2, como derivado da difração de raios X de cristal único. Eles parecem muito semelhantes.

	Grupo espacial	Hidrato. IH2O	Hidrato.2H₂O
ortorrômbico	ortorrômbico
P2i2i2i	P2i2i2i
Dimensão da célula unitária	Comprimentos das células [Â]	a 9.169(2)	a 9.0686(3)
B 14.9626(14)	b 14.8654(5)
C 16.545(5)	C 16.9944(6)
Ângulos das células	A 90.00	A 90.00
B 90.00	B 90.00
Y 90.00	Y 90.00

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18/19

	Volume das células	2269.84	2290.99
Z:4 Z':0	Z:4 Z':0

[0075] As Figuras 7 e 8 ilustram a embalagem de cristal do hidrato.nFteO com n = 2 e n = 1, respectivamente.

[0076] A Figura 9 fornece uma sobreposição estrutural do hidrato.nhteO com n = 1 e n = 2, mostrando a sobreposição perfeita de ambas as embalagens de cristal, sendo a única diferença o número de moléculas de água incorporadas.

Estabilidade termodinâmica e cinética da Forma B

[0077] Verificou-se que a forma sólida hidratada (Forma B) é termodinamicamente estável sob condições de ICH, o que significa 25°C/ 60% de UR e 40°C/ 75% de UR. A estabilidade termodinâmica foi verificada suspendendo os cristais da Forma B por 30 dias em misturas apropriadas de solvente/ água, criando assim ambientes com a atividade de água desejada. Como a atividade da água é equivalente à umidade relativa (por exemplo, 60% UR = atividade da água 0,6), e devido à troca mais rápida de moléculas entre os cristais e a solução saturada na suspensão, essa abordagem oferece a possibilidade de observar a condição de equilíbrio da forma sólida. Assim, a Forma B também foi considerada cineticamente estável por 7 semanas a 25°C/ 60% de UR e a 40°C/ 75% de UR. A estabilidade cinética foi verificada expondo amostras sólidas e em pó ao ar na temperatura e umidade relativa selecionadas.

Forma F

[0078] A Figura 10 ilustra o padrão XRPD da forma anidra. Picos característicos da forma anidra são observados em 6,4°, 8,7°, 15,2°, 15,5° e 20,3° 2Θ ± 0,2° 2Θ.

[0079] A Figura 11 mostra o termograma DSC da forma anidra. Esta forma sólida exibe um derretimento característico endotérmico a 238,5°C ± 5°C, seguido por um exotérmico. Isso sugere que a amostra se decompõe após a fusão.

[0080] A Figura 12 mostra o termograma TGA da forma anidra. A inclinação contínua rasa no início representa algum solvente na superfície dos cristais, enquanto a verdadeira perda de peso a partir de 210°C corresponde à fusão e decomposição.

[0081] A Figura 13 mostra a curva DVS, mostrando a sorção e dessorção de água da forma anidra sob umidade relativa variável. O diagrama mostra o comportamento

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19/19 não higroscópico da forma anidra com uma captação de água limitada de 1%, observada a partir de 70% de UR.

A Tabela 2 fornece os dados da estrutura cristalina para a forma anidra.

	Grupo espacial	Forma anidra
ortorrômbico
P2i2i2i
Dimensão da célula unitária	Comprimentos das células [Â]	a 11.4304(4)
B 18.3469(7)
C 20.3019(11)
Ângulos das células	A 90.00
B 90.00
Y 90.00
Volume das células	4257.56
Z:8 Z':0

[0082] A Figura 14 ilustra a embalagem de cristal da forma anidra.

Estabilidade termodinâmica e cinética da Forma F

[0083] Verificou-se que a forma sólida anidra (Forma F) não era termodinamicamente estável sob condições de ICH, o que significa 25°C/ 60% UR e 40°C/ 75% UR. A estabilidade termodinâmica foi verificada suspendendo os cristais da Forma F durante 30 dias em misturas apropriadas de solvente/ água, como explicado acima para os cristais da Forma B. A forma sólida anidra foi, no entanto, considerada cineticamente estável sob condições de ICH, o que significa expor amostras sólidas e em pó ao ar a uma temperatura e umidade relativa selecionadas. Assim, verificou-se que a Forma F era cineticamente estável durante 7 semanas a 25°C/ 60% de UR e a 40°C/ 75% de UR.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma B de seletalisibe representada pela fórmula (IA):

N'^N

I cr (IA) caracterizada pelo fato de que n é pelo menos cerca de 0,1 e não mais que cerca de 2,1.
2. Forma B de seletalisibe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que n é pelo menos cerca de 0,9 e não mais que cerca de 2,1.
3. Forma B de seletalisibe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que n é aproximadamente 1,0.
4. Forma B de seletalisibe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que n é aproximadamente 2,0.
5. Forma B de seletalisibe, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que tem um padrão XRPD que exibe picos característicos de 11,0^o a 11,1 °, 12,5° a 12,6°, 20,9° a 21,1 ° e 22,9° a 23,0° 2Θ ± 0,2° 2Θ usando radiação Cu Ka.
6. Forma B de seletalisibe, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que exibe um evento endotérmico a 146°C ± 6°C no termograma DSC.
7. Forma F de seletalisibe, sendo que a Forma F é caracterizada pelo fato de que é uma forma cristalina anidra da mesma.
8. Forma F de seletalisibe, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que tem um padrão XRPD que exibe picos característicos em 6,4°, 8,7°,

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2/3

15,2°, 15,5° e 20,3° 2θ ± 0,2° 2Θ usando radiação Cu Ka.
9. Forma F de seletalisibe, de acordo com a reivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que exibe uma endotérmica de fusão a 238,5°C ± 5°C no termograma DSC.
10. Processo para preparação da Forma F de seletalisibe que compreende reagir o composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III):

I O (II) (III) caracterizado pelo fato de que Li representa alcóxi C1-6, arilóxi opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída; sob condições anidras.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Li representa metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, fenóxi, pentafluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4,6-trimetilfenoxi, 4metoxifenoxi, feniltio, imidazol-1 -ila, 1,2,4-triazol-1 -ila ou 4- (dimetilamino) piridinio-1 ila.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Li representa etóxi.
13. Processo para a preparação da Forma B de seletalisibe caracterizado pelo fato de que compreende o contato da Forma F de seletalisibe com água em um solvente orgânico; seguido de cristalização da mesma.
14. Processo para a preparação da Forma B de seletalisibe caracterizado pelo fato de que compreende o contato da Forma B do seletalisibe com um meio livre de água; seguido de cristalização da mesma.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende

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3/3 a Forma B ou a Forma F de seletalisibe, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Forma B ou Forma F de seletalisibe, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadas pelo fato de que são para uso em terapia.
17. Forma B ou Forma F de seletalisibe, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadas pelo fato de que são para uso no tratamento e/ ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo da PI3K.
18. Uso da Forma B ou da Forma F de seletalisibe como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo da PI3K.
19. Método para o tratamento e/ou a prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo da PI3K caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado desse tratamento uma quantidade eficaz de Forma B ou Forma F de seletalisibe, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.