BR112019013292A2

BR112019013292A2 - polimorfos, composições farmacêuticas, processo para preparar um polimorfo, método para o tratamento de câncer, uso de um polimorfo e invenção

Info

Publication number: BR112019013292A2
Application number: BR112019013292A
Authority: BR
Inventors: Han Chong; Nagapudi Karthik; Chakravarty Paroma; Savage Scott; M Kelly Sean
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2019-12-10
Also published as: US11591345B2; CN110650963B; IL298518A; KR102342776B1; US20210094970A1; IL267464B2; US11028100B2; CA3048591A1; JP6998969B2; AU2018259089A9; AU2018259089B2; AU2018259089A1; US20230167128A1; IL267464B1; KR20190133724A; EP3615541A1; US20180339997A1; WO2018197653A9; TWI826373B; TW201843160A

Abstract

a presente invenção refere-se a formas polimorfas cristalinas de (s)-2-((2-((s)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida (gdc-0077), que tem a estrutura, fórmula i: i (gdc-0077) ou estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e processos para preparar as formas polimorfas.

Description

“POLIMORFOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, PROCESSO PARA PREPARAR UM POLIMORFO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE

CÂNCER, USO DE UM POLIMORFO E INVENÇÃO”

Referência Remissiva aos Pedidos de Depósitos Correlatos [001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido provisório de patente US 62/491.812, depositado em 28 de abril de 2017, cujo conteúdo deste é integralmente incorporada ao presente pedido como referência.

Campo da Invenção [002] A invenção refere-se a formas polimorfas de um composto GDC-0077 inibidor de PI3K, chamado de (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/|imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)amino)propanamida. A invenção também se refere a processos para obter formas polimorfas de GDC-0077.

Antecedentes da Invenção [003] Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) são lipídeos quinases que fosforilam lipídeos no resíduo hidroxila 3 de um anel inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Os fosfolipídeos 3-fosforilados (PIP3s) gerados por PI3 quinases atuam como segundos mensageiros que recrutam quinases com domínios de ligação de lipídeos (incluindo regiões de homologia de plequistrina (PH)), como Akt e quinase 1 dependente de fosfatidilinositol (PDK1). A ligação de Akt à membrana PIP3s provoca a translocação de Akt para a membrana plasmática, trazendo Akt em contato com PDK1, que é responsável pela ativação de Akt. A fosfatase supressora de tumor, PTEN, desfosforila PIP3 e, portanto, atua como um regulador negativo da ativação de Akt. A Pi3 quinase Akt e PDK1 são importantes na regulação de muitos processos celulares, incluindo regulação do ciclo celular, proliferação, sobrevivência, apoptose e motilidade e são componentes significativos dos mecanismos moleculares de doenças como

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2/53 câncer, diabetes e inflamação imune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer

2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).

[004] A isoforma de PI3 quinase principal em câncer é a PI3 quinase Classe I, p110 α (alfa) (patentes US 5824492, US 5846824, US 6274327). Outras isoformas estão envolvidas na doença cardiovascular e imuneinflamatória (Workman P (2004) Biochem Sec Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Resumo LB-247) 95^s Annual Meeting, 27 a 31 de março, Orlando, Flórida, EUA; Ahmadi K e Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press). A via PI3 quinase/Akt/PTEN é um alvo atraente para o desenvolvimento de drogas contra câncer, uma vez que se espera que esses agentes inibitórios ou moduladores inibam a proliferação, revertam a repressão de apoptose e vençam a resistência a agentes citotóxicos em células cancerosas (Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532; Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556). A via de sinalização PI3K-PTEN-AKT é desregulada em uma ampla variedade de cânceres (Samuels Y, et al. (2004) Science 304 (5670):554; Carpten J, et al (2007) Nature; 448:439-444).

[005] GDC-0077, também conhecido pelo nome IUPAC: (S)-2-((2((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/|imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida, tem atividade de PI3K potente (documento WO 2017/001645, patente US 2017/0015678, Edgar K. et al, #156, “Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development” e Staben. S. #DDT02-0 “Discovery of GDC-0077, a highly isoform selective inhibitor of PI3Kalpha that promotes selective loss of mutantpl 10alpha”, American Assoc, for Cancer Res. (AACR) annual meeting, 2 de abril de 2017, Washington, DC), e está sendo estudada em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos.

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3/53 [006] Múltiplas formas cristalinas com diferentes propriedades de estado sólido de uma substância droga pode apresentar diferenças na biodisponibilidade, vida útil e comportamento durante o processamento. A difração de raios X em pó é uma poderosa ferramenta na identificação de diferentes fases cristalinas por seus padrões de difração únicos.

[007] A indústria farmacêutica é frequentemente confrontada com o fenômeno de múltiplos polimorfos da mesma entidade química cristalina. O polimorfismo é muitas vezes caracterizado como a capacidade de uma substância droga, isto é, Ingrediente Farmacêutico Ativo (API), existir como duas ou mais fases cristalinas que têm diferentes disposições e/ou conformações das moléculas no retículo cristalino que dão aos cristais de diferentes propriedades físico-químicas. A capacidade de ser capaz de fabricar a forma polimórfica selecionada confiável é um fator chave na determinação do sucesso do produto droga.

[008] As agências reguladoras no mundo todo exigem um esforço razoável para identificar os polimorfos da substância droga e verificar interconversões de polimorfo. Devido ao frequente comportamento imprevisível de polimorfos e suas respectivas diferenças nas propriedades físico-químicas, a consistência na fabricação entre lotes do mesmo produto deve ser demonstrada. A devida compreensão do cenário e natureza de polimorfismo dos polimorfos de um produto farmacêutico contribuirá para a consistência de fabricação.

[009] A determinação da estrutura cristalina no nível atômico e interações intermoleculares oferece informações importantes para estabelecer a configuração absoluta (enantiômeros), identificação de fase, controle de qualidade, e controle e otimização do desenvolvimento do processo. A difração de raios-X é amplamente reconhecida como uma ferramenta confiável para a análise da estrutura cristalina de produtos farmacêuticos sólidos e identificação da forma cristalina.

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4/53 [0010] A disponibilidade de um único cristal da substância droga é preferencial devido à velocidade e precisão da determinação da estrutura. No entanto, nem sempre é possível obter um cristal de tamanho adequado para a coleta de dados. Nestes casos, a estrutura cristalina pode ser solucionada a partir de dados de difração de raios X em pó, obtidos por medições em condições ambientais e/ou em temperatura ou umidade variável.

Descrição Resumida da Invenção [0011] A invenção refere-se a formas polimorfas do GDC-0077 inibidor de PI3K (Número de Registro CAS 2060571-02-8, Genentech, Inc.), chamada de (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida, que tem a estrutura de Fórmula I:

o

I (GDC-0077) [0012] ou estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0013] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica de uma forma polimorfa de GDC-0077.

[0014] Um aspecto da invenção é um método para tratar uma disfunção hiperproliferativa em um mamífero com uma forma polimorfa de GDC0077.

[0015] Um aspecto da invenção é um processo para preparar um polimorfo cristalino de GDC-0077.

[0016] Um aspecto da invenção é o polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6

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5/53 diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem um pico característico expresso em graus 2-teta em aproximadamente 5,7. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma A exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4 e 19,0. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma A exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4.

[0017] Um aspecto da invenção é o polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó obtido com o uso de um feixe incidente de radiação Ka do Cu que tem um pico característico expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4 e 19,0; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4.

[0018] Um aspecto da invenção é um polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó obtido com o uso de um feixe incidente de radiação Ka do Cu (1,541904 Â) gerada com o uso de ópticas de Feixe Cruzado (40 kVx44 mA) que tem um pico característico expresso em graus 2-teta em aproximadamente 5,7; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4 e 19,9; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4.

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6/53 [0019] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito no presente pedido caracterizado pelo padrão de difração de raios X em pó conforme substancialmente mostrado na Figura 4.

[0020] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito no presente pedido caracterizado pelos picos de difração de raios X em pó mostrado na Figura 2.

[0021 ] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito, em que uma de calorimetria diferencial de varredura DSC mostra uma endoterma de fusão em aproximadamente 212 a 215^SC.

[0022] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito, em que uma de calorimetria diferencial de varredura DSC mostra uma endoterma de fusão em aproximadamente 214^SC.

[0023] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito no presente pedido caracterizado pelo espectro de SSNMR (ressonância magnética nuclear no estado sólido) de ¹³C conforme substancialmente mostrado na Figura 7A.

[0024] Um aspecto da invenção é o polimorfo de Forma A conforme descrito no presente pedido caracterizado pelo espectro de SSNMR (ressonância magnética nuclear no estado sólido) de ¹⁹F conforme substancialmente mostrado na Figura 7B.

[0025] Um aspecto da invenção é um polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo Forma D que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 10,8, 16,8 e 20,4. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma D exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 8,6, 10,8, 16,8, 19,2 e 20,4. Em algumas

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7/53 realizações, o polimorfo de Forma D conforme descrito no presente pedido é caracterizado pelo padrão de difração de raios X em pó mostrado na Figura 15A. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma D conforme descrito no presente pedido é caracterizado pelos picos de difração de raios X em pó mostrado na Tabela 3.

[0026] Um aspecto da invenção é um polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma D que exibe um padrão de difração de raios X em pó obtido com o uso de um feixe incidente de radiação Ka do Cu que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 10,8, 16,8 e 20,4; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 8,6, 10,8, 16,8, 19,2 e 20,4.

[0027] Um aspecto da invenção é um polimorfo anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma D que exibe um padrão de difração de raios X em pó usando um feixe incidente de radiação Ka do Cu (1,541904 Â) gerada com o uso de ópticas de Feixe Cruzado (40 kVx44 mA) que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 10,8, 16,8 e 20,4; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 8,6, 10,8, 16,8, 19,2 e 20,4.

[0028] Um aspecto da invenção é um polimorfo triidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma B que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5 e 25,2. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma B exibe um padrão

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8/53 de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5, 19,5, 20,1, 21,6 e 25,2. Em algumas realizações, o polimorfo Forma B conforme descrito no presente pedido é caracterizado pelo padrão de difração de raios X em pó mostrado na Figura 12C. Em algumas realizações, o polimorfo de Forma B conforme descrito no presente pedido é caracterizado pelos picos de difração de raios X em pó mostrado na Tabela 2A.

[0029] Um aspecto da invenção é um polimorfo triidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma B que exibe um padrão de difração de raios X em pó usando um feixe incidente de radiação Ka do Cu que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5 e 25,2; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5, 19,5, 20,1,21,6 e 25,2.

[0030] Um aspecto da invenção é um polimorfo triidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo Forma B que exibe um padrão de difração de raios X em pó usando um feixe incidente de radiação Ka do Cu (1,541904 Â) gerada com o uso de ópticas de Feixe Cruzado (40 kVx44 mA) que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5 e 25,2; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5, 19,5, 20,1,21,6 e 25,2.

[0031] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo anidrato cristalino de Forma A conforme descrito acima, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

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9/53 [0032] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo anidrato cristalino de Forma D conforme descrito acima, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0033] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo triidrato cristalino de Forma B conforme descrito acima, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0034] Um aspecto da invenção é a composição farmacêutica, conforme descrito acima, sob a forma de um comprimido.

[0035] Um aspecto da invenção é a composição farmacêutica, conforme descrito acima, em que a quantidade terapeuticamente efetiva é de cerca de 1 a cerca de 100 mg.

[0036] Um aspecto da invenção é a composição farmacêutica, conforme descrito acima, em que o polimorfo anidrato ou triidrato cristalino é moido.

[0037] Um aspecto da invenção é o processo para preparar um polimorfo cristalino que compreende aquecer uma pasta fluida de (S)-2-(2-((S)4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida em etanol (com ou sem água) ou npropanol (com ou sem água) e, em seguida, resfriar a mistura através da qual é formado o polimorfo cristalino de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem um pico característico expresso em graus 2-teta em aproximadamente 5,7; ou que tem picos característicos expressos em graus 2teta em aproximadamente 5,7, 11,4 e 19,0; ou que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4. Em algumas realizações, o processo compreende aquecer uma pasta fluida de GDC-0077 em etanol na presença de menos de 40% (ou menos de

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20%, ou menos de 10%) de água e, em seguida, resfriar a mistura, através do qual forma o polimorfo de Forma A. Em algumas realizações, o processo ainda compreende disseminar a mistura com GDC-0077 cristalino (por exemplo, um solvato THF cristalino).

[0038] Um aspecto da invenção é o processo para preparar um polimorfo triidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida que compreende formação de pasta fluida (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9il)amino)propanamida em água (por exemplo, água Dl). Em algumas realizações, o processo compreende formação de pasta fluida de um polimorfo de Forma A (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida em água Dl por 4 dias à temperatura ambiente.

[0039] Um aspecto da invenção é um método para o tratamento de câncer em um sujeito com necessidade do mesmo que compreende administrar ao sujeito uma quantidade efetiva de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, um Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), ou uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, um Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo que expressa uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, o método ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, fulvestranto, palbociclibe e/ou letrozol).

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0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), ou uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), para uso no tratamento de câncer. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama HR-positivo e HER2negativo que expressa uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, os polimorfos para uso ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, fulvestranto, palbociclibe e/ou letrozol).Um aspecto da invenção é o uso de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), ou uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo que expressa uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, o uso ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, fulvestranto, palbociclibe e/ou letrozol).

[0041] Um aspecto da invenção é a invenção conforme descrita no presente pedido.

Breve Descrição das Figuras [0042] A Figura 1 mostra um padrão de XRPD do material de partida GDC-0077.

[0043] A Figura 2 mostra traços de DSC e TGA do material de partida GDC-0077. A endoterma de dessolvatação/vaporização e a endoterma de recristalização ocorrem em 64 e 141^SC, respectivamente (início), seguida pela endoterma de fusão a 214^SC. A TGA mostra uma perda de peso de

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12/53 aproximadamente 2,5% p/p antes do evento de fusão.

[0044] A Figura 3 mostra a sobreposição dos padrões de XRPD dos diferentes êxitos (hits) de forma sólida, Formas 1 -VI, obtidas na triagem de polimorfos HTS de 96 poços para GDC-0077.

[0045] A Figura 4 mostra XRPD de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A).

[0046] A Figura 5A mostra a imagem SEM em ampliação de 1000X (benchtop Phenom SEM (Nanoscience Instruments, Inc., AZ) de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A).

[0047] A Figura 5B mostra a imagem PLM (microscópio Leica DM 4000B equipado com uma câmara CCD de alta resolução e estágio motorizado (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canadá) em ampliação de 200x) de GDC-0077 Forma I anidra (Forma A).

[0048] A Figura 6A mostra a análise Térmica de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A).

[0049] A Figura 6B mostra TGA das Formas IV a VI.

[0050] A Figura 6C mostra DSC das Formas IV a VI. Várias transições, atribuíveis à dessolvatação, formação de forma metaestável e subsequente conversão para a Forma A e sua fusão, foram observadas nos traços de DSC e foram indicadas.

[0051] A Figura 6D mostra XRPD de fase de produto obtida após aquecimento da Forma B (triidrato) a 195^SC, com o padrão de Forma A incluído para comparação. Conforme indicado, o triidrato, em última análise, converte-se para Forma A anidra nesta temperatura.

[0052] A Figura 7A mostra espectros de SSNMR de ¹³C (ressonância magnética nuclear do estado sólido) de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A).

[0053] A Figura 7B mostra SSNMR de ¹⁹F de GDC-0077 de Forma

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I anidra (Forma A).

[0054] A Figura 8 mostra o comportamento de sorção de água de GDC-0077de Forma I anidra (Forma A).

[0055] A Figura 9 mostra traços de TGA isotérmico de GDC-0077 de Forma B triidrato antes e após o equilíbrio à RT a 60^sC.

[0056] A Figura 10A mostra o comportamento de sorção de água de GDC-0077 de Forma B triidrato a 25^SC.

[0057] A Figura 10B mostra DSC e TGA da Forma III.

[0058] A Figura 11 mostra sobreposição dos padrões de XRPD de Forma A e formas sólidas de Forma III. Os padrões de XRPD da Forma III a RT, e quando aquecido a 165 e 195^SC são mostrados. Em temperaturas mais altas (>165^SC), a Forma lll/C se converte em Forma l/A.

[0059] A Figura 12A mostra conversão de anidrato (Forma A) em hidrato (Forma B) mediante formação de pasta fluida em água Dl por 4 dias. A conversão começa dentro de 12 h, conforme indicado por pico marcador de hidrato (*) que aparece no padrão de XRPD de anidrato. A conversão de Forma é concluída em 96 horas. O padrão de XRPD da Forma B é incluído para referência.

[0060] A Figura 12B mostra dados experimentais de ligação de pasta fluida para o sistema hidrato-anidrato de GDC-0077 em misturas de etanolágua à RT (temperatura ambiente). A zona de equilíbrio de RH (umidade relativa) para as duas formas foi identificada como 82 a 86%, equivalente ao teor de água de 65 a 83% p/p.

[0061] A Figura 12C mostra XRPD de GDC-0077 de Forma B triidrato.

[0062] A Figura 13A mostra XRPD de solvato THF de GDC-0077.

[0063] A Figura 13B mostra a análise Térmica de solvato THF de GDC-0077.

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14/53 [0064] A Figura 13C mostra sobreposição dos padrões de XRPD de solvato THF (RT), aquecido a 175 e 210^sC e Forma A. O solvato se dessolvata para intermediar a Forma anidra que no final se converte em Forma A.

[0065] A Figura 14 mostra a análise Térmica da Forma D, uma segunda forma anidra obtida por dessolvatação de solvato THF (polimorfo de Forma A). As transições de fase são marcadas contra as respectivas endotermas.

[0066] A Figura 15A mostra XRPD de GDC-0077 de Forma D anidra.

[0067] A Figura 15B mostra a sobreposição dos padrões XRPD das Formas A, D e forma sólida final de GDC-0077 obtida após formação de pasta fluida das Formas A e D (mistura 1:1) durante a noite em n-propanol (RT). A Forma D se converte em Forma A na pasta fluida.

[0068] A Figura 16A mostra PLM de GDC-0077 moído. A Forma A permanece estável mediante moagem.

[0069] A Figura 16B mostra traços de DSC e MDSC do lote moído de GDC-0077. A moagem induz a desordem que é evidenciada por surgimento de uma exoterma (marcado em detalhe a 113^SC) que indicou a recristalização da fase desordenada e subsequente fusão da Forma A (endoterma a 214^SC). MDSC não revela uma Tg próxima à exoterma.

[0070] A Figura 17 mostra o cenário da forma Sólida para GDC-0077.

Descrição Detalhada das Realizações da Invenção [0071] A menos que definido de outra forma, termos técnicos e científicos usados no presente pedido possuem o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto para o qual essa invenção pertence, e são consistentes com:

Definições [0072] As palavras “compreender”, “que compreende”, “incluir”,

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15/53 “que inclui” e “inclui”, quando usadas nesse relatório descritivo e reivindicações se destinam a especificar a presença de características fixas, unidades, componentes ou etapas, mas não excluem a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas ou grupos dos mesmos.

[0073] Como usado no presente, o termo “cerca de” quando usado em referência às posições de pico do padrão de difração de raios x em pó referese à variabilidade inerente dos picos dependendo, por exemplo, da calibração do equipamento usado, do processo usado para produzir o polimorfo, da idade do material cristalizado, e similares, dependendo da instrumentação usada. Neste caso, a medida de variabilidade do instrumento foi cerca de +- 0,2 graus 2-theta (Θ). Um técnico no assunto, tendo o benefício da divulgação, entendería o uso de “cerca de” neste contexto. O termo “cerca de” em referência a outros parâmetros definidos, por exemplo, teor de água, Cmáx, Tmáx, AUC, taxas de dissolução intrínseca, temperatura e tempo, indica a variabilidade inerente, por exemplo, na medição do parâmetro ou obtenção do parâmetro. Um técnico no assunto, tendo o benefício desta divulgação, entendería a variabilidade de um parâmetro como conotado pelo uso da palavra cerca de.

[0074] “Polimorfo”, como usado no presente pedido, refere-se à ocorrência de diferentes formas cristalinas de um composto que difere no empacotamento, conformação/configuração, mas com a mesma composição química. Formas cristalinas têm diferentes disposições e/ou conformações da molécula no retículo cristalino. Solvatos são formas cristalinas contendo tanto quantidades estequiométricas como não estequiométricas de um solvente. Se o solvente incorporado for água, o solvato é comumente conhecido como um hidrato. Hidratos/solvatos podem existir como polimorfos para compostos com o mesmo teor de solvente, mas diferente empacotamento ou conformação do retículo. Portanto, um único composto pode dar origem a uma variedade de

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16/53 formas polimórficas onde cada forma tem propriedades físicas diferentes e distintas, como perfis de solubilidade, temperaturas de ponto de fusão, higroscopicidade, formato de partícula, densidade, fluidez, compactabilidade e/ou picos de difração de raios x. A solubilidade de cada polimorfo pode variar, dessa forma, identificar a existência de polimorfos farmacêuticos é essencial para fornecer produtos farmacêuticos com perfis de solubilidade previsíveis. É desejável investigar todas as formas de estado sólido de uma droga, incluindo todas as formas polimórficas, e determinar a estabilidade, dissolução e propriedades de fluxo de cada forma polimórfica. Formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas em um laboratório por difractometria de raiosX e por outros métodos como, infravermelho ou espectrometria NMR de estado sólido ou Raman. Para uma revisão geral de polimorfos e aplicações farmacêuticas de polimorfos consulte G. M. Wall, Pharm Manuf. 3:33 (1986); J. K. Haleblian e W. McCrone, J. Pharm. Sei., 58:911 (1969); “Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Segunda Edição (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)”, Harry G. Brittain, Ed. (2011) CRC Press (2009); e J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), todos os quais são incorporados ao presente pedido como referência.

[0075] A sigla “XRPD” significa difração de raios X em pó, uma técnica analítica que mede a difração de raios-X na presença de um componente sólido. Materiais que são cristalinos e têm arranjos de átomos de repetição regular geram um padrão de pó distinto. Materiais com células unitárias similares resultarão em padrões de pó que são similares na posição, conforme medido em °2θ (theta). Solvatos que exibem esta propriedade são chamados de solvatos isoestruturais ou isomorfos. A intensidade das reflexões varia de acordo com a densidade de elétrons que causa a difração, bem como da amostra, preparação da amostra e parâmetros dos instrumentos. Análise de dados de XRPD é baseada na aparência geral do padrão de pó medido em relação à resposta

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17/53 conhecida do sistema de difração de raios X usado para coletar os dados. Para picos de difração que podem estar presentes no padrão de pó, suas posições, formato, larguras e distribuições de intensidade relativa podem ser usadas para caracterizar o tipo de ordem de estado sólido na amostra em pó. A posição, formato e intensidade de qualquer dispersão difusa ampla (halos) na parte superior do fundo do instrumento pode ser usada para caracterizar o nível e o tipo de distúrbio de estado sólido. A interpretação combinada da ordem e desordem do estado sólido presentes em uma amostra em pó fornece uma medida qualitativa da macroestrutura da amostra.

[0076] O termo “bula” é usado para se referir às instruções incluídas como de costume em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou advertências referentes ao uso desses produtos terapêuticos.

[0077] A expressão “sal farmaceuticamente aceitável”, como usada no presente pedido, refere-se aos sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplares incluem, mas não se limitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, bromida, iodido, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato “mesilato”, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato (isto é, sais de 1,1’-metilenobis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, como um ion acetato, um ion succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer componente orgânico ou inorgânico que estabiliza a carga no composto parental. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua

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18/53 estrutura. Casos em que múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Então, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.

[0078] Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido hidrobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, como ácido glucorônico ou ácido galacturônico, alfahidróxi ácido, como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p-tolueno sulfônico ou ácido etanosulfônico, ou similares.

[0079] Se o composto da invenção é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal de terras alcalinas, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não se limitam a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, amina primária, secundária e terciária, e aminas cíclicas, como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e litio.

[0080] O sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica. Por exemplo,

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19/53 tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido hidrobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, como ácido glucorônico ou ácido galacturônico, alfahidróxi ácido, como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p-tolueno sulfônico ou ácido etanosulfônico, ou similares. Ácidos que geralmente são considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis ou aceitáveis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^a ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no website). Essas divulgações são incorporadas ao presente pedido como referência.

[0081] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente com outros ingredientes que compreendem uma formulação, e/ou com o mamífero sendo tratado com a mesma.

[0082] Um “solvato” refere-se a uma associação ou complexo de um ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não se limitam a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e

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20/53 etanolamina. O termo “hidrato” refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água.

[0083] O termo “quiral” refere-se a moléculas que têm a propriedade de não gerar imagem especular do parceiro, enquanto o termo “aquiral” refere-se a moléculas que geram imagem especular do parceiro.

[0084] O termo “estereoisômeros” refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[0085] “Diastereômeros” referem-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares de outras. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, ponto de fusão, ponto de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereômeros podem se separar mediante procedimentos analíticos de alta resolução, como eletroforese e cromatografia.

[0086] “Enantiômeros” referem-se a dois estereoisômeros de um composto que não gera imagem especular de outro.

[0087] Definições e convenções estereoquímicas usadas no presente pedido geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou assimétricos e, então, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, que incluem, mas não se limitam a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas das mesmas, como misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos

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D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens especulares um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser citado como um enantiômero, e uma mistura desses isômeros é frequentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é citada como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereoseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químico. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.

[0088] O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” refere-se aos isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

Polimorfos de GDC-0077 [0089] A presente invenção inclui polimorfos de GDC-0077, e processos, métodos e reagentes para a produção de polimorfos de GDC-0077, mostrados como Fórmula I (Número de Registro CAS 2060571-02-8):

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22/53 [0090] e chamado como: (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)amino)propanamida (documento WO 2017/001645, patente US

2017/0015678) que são expressamente incorporados como referência). Como usado no presente pedido, GDC-0077 inclui estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. GDC-0077 é o API (Ingrediente Farmacêutico Ativo) em formulações sendo desenvolvidas para o tratamento clínico de câncer de mama e outras doenças.

Análise da Difração de Raios X em Pó [0091 ] A análise de padrões de Difração de Raios X em Pó (XRPD) foi realizada com software analítico comercialmente disponível. XRPD é útil para fingerprinting de diferentes fases cristalinas, polimorfos, hidratos ou solvatos por seu padrão de difração exclusivo. Ao longo da abcissa (eixo horizontal) são plotados os assim chamados valores 2Theta, a série de ângulos entre os feixes incidentes e retratados. A ordenada (eixo vertical) registra a intensidade dos raios-X dispersos registrados pelo detector. O conjunto de picos age como um fingerprint exclusivo da célula unitária cristalográfica dentro de uma substância cristalina. A célula unitária cristalográfica é o menor fragmento 3D de escala atômica que é repetida periodicamente em três dimensões em todo o cristal. Todas as substâncias cristalinas distinguem-se pelas suas células unitárias cristalográficas (e, portanto, posições de pico). Comparando-se as posições de pico medidas com as mantidas em um banco de dados, a substância cristalina pode ser identificada exclusivamente. Para substâncias puras, as posições de todos os picos são geralmente uma função de três parâmetros: a,b,c e três ângulos: alfa, beta, gama (α, β, γ) que definem o paralelepípedo elementar que constitui a célula unitária cristalográfica.

[0092]0 padrão de XRPD de GDC-0077 como material de partida, preparado como no Exemplo 1, é mostrado na Figura 1. Como é

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23/53 evidente a partir do aumento das contagens de referência e picos de difração mal solucionados, o material de partida é pouco cristalino. A Figura 2 mostra DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) e traços de TGA (Termogravimetria) de material de partida GDC-0077. A endoterma de dessolvatação/vaporização e a endoterma de recristalização ocorrem em 64 e 141^SC, respectivamente (início), seguida pela endoterma de fusão a 214^SC. A TGA mostra uma perda de peso de aproximadamente 2,5% p/p antes do evento de fusão. Os dados de TGA (Figura 2) mostram uma perda de peso de aproximadamente 2,5% até 150^sC. O termograma DSC mostra um forte endoterma de fusão com um início extrapolado de aproximadamente 214^SC, precedido por uma endoterma superficial proeminente (possivelmente dessolvatação/vaporização) e uma exoterma (cristalização/rearranjo/transformação de fase) na faixa de 50 a 175^SC. A endoterma de dessolvatação/vaporização e a endoterma de recristalização ocorrem em 64 e 141^SC, respectivamente (início), seguida pela endoterma de fusão a 214^SC. A TGA mostra uma perda de peso de aproximadamente 2,5% p/p antes do evento de fusão.

[0093] Padrões de XRPD de diversos êxitos de formas sólidas diferentes obtidos a partir da triagem de alto rendimento da placa completa (96 poços), conforme detalhado no Exemplo 2. A Figura 3 mostra a sobreposição dos padrões de XRPD dos diferentes êxitos de forma sólida, Formas 1 -VI, obtidos na triagem de polimorfos HTS de 96 poços para GDC0077.As duas formas mais frequentemente obtidas foram Formas I e II, das quais a Forma II correspondeu ao material de partida (Figura 3). Vários outros novos êxitos de polimorfos foram identificados a partir da evaporação, precipitação e placas de resfriamento que foram colocados em aumento de escala de 10X vezes, isto é, 150 a 200 mg cada uma para caracterização adicional. A Tabela 1 resume a condição de aumento de escala para seis

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24/53 formas diferentes I a VI.

TabelaI

Condições de Aumento de Escala para Êxitos (Hits) de Polimorfos de

Triagem de Alto Rendimento para GDC-0077

Forma	Condições de cristalização
1	Pasta fluida em etanol (prova 200) a 50^sC por 4 horas, resfriada à RT e evaporada com o uso de purga de nitrogênio
II	Pasta fluida a 50^sC por 4 horas em mistura de água-DMA (4:1 v/v), seguido por evaporação (RT)
III	Pasta fluida a 50^sC por 2 horas em mistura de água-THF (1:1 v/v), filtrar a solução e resfriar a solução saturada fria a partir de 50 até 20^sC (resfriamento controlado), evaporada com o uso de purga de nitrogênio (2 a 3 horas) seguido por evaporação durante a noite (RT)
IV	Pasta fluida a 50^sC por 2 horas em água-etanol (3:7, v/v), filtrar solução saturada em 2X volume de etanol (anti-solvente), resfriada à RT, evaporada com o uso purga de nitrogênio (2 a 3 horas) seguido por evaporação durante a noite (RT)
V	Pasta fluida a 50^sC por 2 horas em mistura de água-acetona (3:7 v/v), filtrar a solução seguido por evaporação com o uso de purga de nitrogênio (2 a 3 horas) e evaporação durante a noite (RT)
VI	Pasta fluida a 50^sC por 2 horas em mistura de DCE-MeNO2 (4:1, v/v), filtrar solução saturada em 2X volume de etanol (anti-solvente), resfriada à RT, evaporada com o uso purga de nitrogênio (2 a 3 horas) seguido por evaporação durante a noite (RT)

Formas Sólidas de GDC-0077 [0094] A Figura 4 mostra XRPD de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A). A Tabela 2 mostra o Relatório de Busca de Pico de XRPD para GDC0077 de Forma l/A. A Figura 5A mostra microscopia eletrônica de Varredura (SEM) em ampliação de 1000x de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A). A Figura 5B mostra a microscopia de luz Polarizada (PLM) em ampliação de 200X de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A). Descobriu-se que a Forma I é substancialmente cristalina, com pequenos cristais em forma de haste de 30 a 40 pm (microns) de comprimento. A análise térmica de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A) mostra perda de peso desprezível por TGA (aproximadamente 0,25% p/p) e uma endoterma de fusão a 214^SC por DSC e foi, assim, considerada anidra (Figura 6A). A sorção de água a 25^SC, com o uso do protocolo rigoroso da taxa de alteração de massa (dm/dt), mostrou uma absorção de umidade desprezível < 0,3% p/p durante a escala de tempo experimental (Exemplo 5).

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Visto que a Forma I foi razoavelmente bem caracterizada como sendo uma forma anidra cristalina, é citada como Forma A.

Tabela 2

Relatório de Busca de Pico de XRPD para GDC-0077 de Forma l/A

2-Teta	d(À)	BG	Altura	H%
5,734	15,3997	1099	93701	100,0
11,434	7,7324	1215	76458	81,6
17,162	5,1625	1535	25735	27,5
19,000	4,6671	1692	35455	37,8
19,684	4,5064	1692	19728	21,1
20,184	4,3959	1692	13315	14,2
24,390	3,6466	2257	20616	22,0
28,142	3,1683	2003	10879	11,6
34,681	2,5844	2243	18146	19,4

[0095] A Tabela 2 mostra um Relatório de Busca de Pico para GDC0077, picos marcadores da Forma l/A substancialmente cristalina, com 31 Picos, Máx P/N = 152,2), a partir da XRPD da Figura 4: Lote GMP @Fi = 136,1. PICO: 13 (pontos)/Filtro Parabólico, Limiar = 2,0, Corte = 5,0%, BG = 3/1,0, PicoSuperior=Ápice.

[0096] As Formas IV a VI pareceram similares por XRPD (Figura 3) com diferenças em intensidades de picos relativas na faixa 2Θ de 5 a 20°. Estas três formas mostraram uma perda de peso de aproximadamente 13% p/p de até 150^sC por TGA (Figura 6B), e as transições múltiplas até o ponto de fusão a 214^SC por DSC (Figura 6C). Especula-se que estas transições sejam perda de solvente (primeira endoterma, 88^SC para Formas IV e V) seguido por cristalização da forma intermediária e sua subsequentemente fusão/conversão para a Forma A, que se funde a 214^SC. A Forma VI mostra uma tendência similar de dessolvatação seguida por uma exoterma de recristalização para Forma A por DSC. Várias transições, atribuíveis à dessolvatação, formação de forma metaestável e subsequente conversão para a Forma A e sua fusão, foram observadas nos traços de DSC. Estas transições são descritas na Figura 6C. Os

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26/53 dados de qNMR para solventes residuais determinou que estas formas são hidratos com teor de água variando de 13,4 a 13,8% p/p, que compatibilizou muito com a perda de peso observada através de TGA. Todas as três formas foram aquecidas até 195^SC na TGA e analisadas por XRPD e a fase de produto foi confirmado para ser Forma A, a forma anidra estável final (Figura 6D). Uma vez que se descobriu que todas as três formas estequiometricamente as mesmas com padrões de XRPD similares variando somente em intensidade relativa dos picos de difração, elas foram consideradas como sendo a mesma forma, isto é, um triidrato (3 rnols de água/mol de anidrato) que será daqui em diante citado como Forma Β. A XRPD obtida mediante aquecimento da Forma B (triidrato) a 195^SC, indicou o triidrato, em última análise, converteu a Forma A anidra nesta temperatura.

[0097] O comportamento de dessolvatação da Forma B, bem como a sua capacidade para se reidratar foi ainda caracterizado. O composto foi então mantido isotermicamente em TGA a 60^sC até que se descobriu que a perda de peso era constante, seguido por equilíbrio do sólido dessolvatado em RT a 4 h, após o qual o experimento foi repetido. A Figura 9 mostra a desidratação isotérmica e o perfil de perda de peso do sólido equilibrado. Em particular, a Figura 9 mostra traços de TGA Isotérmico de GDC-0077 de Forma B triidrato antes e após o equilíbrio à RT a 60^sC. Como é evidente a partir dos dados, o hidrato se desidratou facilmente, perdendo quase toda sua água do retículo (12%) a 60^sC e se reidrata após 4 horas de equilíbrio que indica fácil passagem de água para dentro e para fora do retículo. O comportamento de dessorção de sorção de água de GDC-0077 de Forma B triidrato a 25^SC é descrito na Figura 10A. O experimento de sorção dinâmica de vapor fornece informações sobre o comportamento de desidratação da Forma Β. A desidratação da Forma B começa rapidamente abaixo de 40% de RH (curva de dessorção) e é concluída pelo tempo que a amostra é exposta à 0% de RH. Embora exista uma histerese

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27/53 que mostra uma defasagem no equilíbrio, o produto anidro reidrata além de 40% de RH, igualmente facilmente. Ao contrário da curva de reabsorção, onde a forma anidra mostra um “salto” claro indicando conversão de anidro-triidrato além de 40% de RH, a dessorção parece ser escalonada, com uma forma intermediária desidratada evidente entre 20 a 50% de RH. O triidrato desidrata em 2 a 3 etapas enquanto que o anidrato para formação de hidrato ocorre principalmente em uma etapa a >40% de RH (25^SC).

[0098] A XRPD da Forma III foi diferente das Formas IV a VI (Figura 3). Os traços de TGA e DSC da análise térmica da Forma III na Figura 10B mostra várias transições (dessolvatação/vaporização endotérmica), similar à Forma B na Figura 6C, seguido por recristalização exotérmica e fusão da forma final, que foi confirmada ser Forma A por XRPD (Figura 11). A Figura 11 mostra sobreposição dos padrões de XRPD de Forma A e formas sólidas de Forma III. Os padrões de XRPD da Forma III a RT, e quando aquecido a 165 e 195^SC são mostrados. A Forma III se converte em Forma A mediante aquecimento a > 165^SC (Figura 11). Embora a Forma III mostrou somente uma perda de peso de 3% p/p por TGA, descobriu-se que seu teor de água era de 11% por qNMR. Por outro lado, descobriu-se que a Forma II é a mesma do material de partida caracterizado nas Figuras 1 e 2. Foi observado similaridade substancial mediante comparação dos padrões de XRPD da Forma II, Forma III e a fase de produto obtida mediante desidratação isotérmica da Forma B a 60^sC, indicando que as Formas II e III são simplesmente intermediárias parcialmente dessolvatadas da Forma B, e diferindo somente em seus graus de dessolvatação. A forma é a intermediária parcialmente desidratada do triidrato de Forma Β. A possibilidade de existência de uma forma hidrato intermediária também é sugerida a partir do perfil de dessorção passo a passo da Forma B (Figura 10A). Para a conveniência de nomenclatura, as Formas ll/lll (forma parcialmente desidratada) são citadas como Forma C. Em temperaturas mais

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28/53 altas (>165^SC), a Forma lll/C se converte em Forma l/A.

[0099] É evidente a partir da caracterização de triidrato (Forma B) que ele se dissolva em Forma A mediante exposição a temperatura mais alta e/ou umidade relativa (RH) baixa conforme visto nas Figuras 9, 10A e 6D. A conversão de Forma A anidra em Forma B foi investigada. Experimentos de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) não representam condições termodinâmicas, uma vez que são conduzidos em uma escala de tempo menor onde o equilíbrio pode não ser alcançado. Para verificar a formação de hidrato, a Forma A foi transformada em pasta fluida em água Dl por 4 dias (RT). A conversão da Forma (anidrato para hidrato) foi iniciado em 12 horas e foi concluída no prazo de 4 dias, conforme detectado por XRPD com referência à Forma Β. A conversão de anidrato (Forma A) para hidrato (Forma B) foi medida mediante formação de pasta fluida em água Dl por 4 dias. A Figura 12A mostra o início da conversão dentro de 12 h, conforme indicado por um pico marcador de hidrato em cerca de Dois Teta 5,5 (graus) que aparece no padrão de XRPD anidrato. A conversão de Forma é concluída em 96 horas.

[00100] A Figura 12B resume os resultados dos experimentos de ligação de pasta fluida de misturas de hidrato-anidrato, onde a atividade de água é plotada contra a composição do veículo composição (% de água, v/v). A Figura 12B mostra dados experimentais de ligação de pasta fluida para o sistema hidrato-anidrato de GDC-0077 em misturas de etanol-água à RT (temperatura ambiente). A zona de equilíbrio de RH (umidade relativa) para as duas formas foi identificada como 82 a 86%, equivalente ao teor de água de 65 a 83% p/p. Descobriu-se que a forma anidra (Forma A) é estável até a atividade de água (a_w) de 0,82, enquanto que descobriu-se que o hidrato (Forma B) é a forma estável em a_w > 0,86. Dessa forma, a_w de equilíbrio anidrato-hidrato situa-se na faixa 0,82 a 0,86.

[00101] Os padrões de XRPD das formas sólidas obtidas

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29/53 nestas diferentes atividades de água mostrou que anidrato/Forma A permanece estável até 0,82 a_w, enquanto que hidratado/Forma B é estável em a_w > 0,86.

[00102] A Figura 12C mostra XRPD de GDC-0077 de Forma Btriidrato. A Tabela 2A mostra o Relatório de Busca de Pico de XRPD para GDC0077 de Forma B.

Tabela 2A

Relatório de Busca de Pico de XRPD para GDC-0077 de Forma B Triidrato

2-Teta	d(À)	BG	Altura	H%
5,359	16,4771	162	3466	100,0
9,470	9,3316	137	574	16,6
10,470	8,4424	136	1467	42,3
16,958	5,2242	115	813	23,5
19,511	4,5460	100	877	25,3
20,118	4,4102	100	1260	36,4
21,634	4,1045	112	1381	39,8
25,234	3,5265	148	1474	42,5

[00103] A Figura 13A mostra o padrão de XRPD de solvato

THF de GDC-0077, que descobriu-se conter 10% p/p de THF conforme analisado por LC-MS. Observou-se uma perda de peso de 14% p/p por TGA. DSC mostrou várias transições que foram ainda investigadas pelo aquecimento da amostra a 175^SC e 201^SC, antes da ocorrência das endotermas (Figura 13B). Uma sobreposição dos padrões de XRPD de solvato THF, e as fases do produto obtidas após aquecimento a 175 e 210^sC mostram que o solvato se dessolvata para intermediar a Forma anidra que no final se converte em Forma A (Figura 13C). Em 175^eC e como é evidente a partir de TGA, o solvato THF se dissolvata completamente para formar uma forma anidra intermediária (Forma D) que subsequentemente se funde e recristaliza para a Forma A que se funde a 215^SC (início). Os traços de TGA e DSC da Forma D anidra, uma segunda forma anidra obtida por dessolvatação de solvato THF (Polimorfo de Forma a), são mostrados na Figura 14. A Figura 14 mostra a análise Térmica da Forma D. As transições de fase são marcadas contra as respectivas endotermas. A perda de peso

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30/53 desprezível (< 1% p/p) antes da fusão confirma que a forma D é anidra. Conforme indicado por DSC, esta forma anidra se funde a aproximadamente 188^SC, recristaliza para a Forma A que subsequentemente se funde a 215^SC. A Forma D também é obtida por formação de pasta fluida do GDC-077 de partida bruto, como o Ingrediente Farmacêutico Ativo (API), em n-propanol:água (99:1 v/v). Descobriu-se que o solvato THF se dessolvata para a Forma D anidra. A Forma D e a Forma A são monotropicamente relacionadas, com a Forma A sendo a forma termodinamicamente estável sobre a faixa de temperatura estudada. A Figura 15A mostra XRPD de GDC-0077 de Forma D anidra. A Tabela 3 mostra os picos de XRPD representativos da Forma D.

Tabela 3

Relatório de Busca de Pico de XRPD para GDC-0077 de Forma D

2-Teta	d(À)	BG	Altura	H%
7,481	11,8070	107	2400	59,5
8,560	10,3211	92	370	9,2
10,760	8,2155	70	4031	100,0
16,837	5,2615	44	760	18,8
19,198	4,6194	63	401	10,0
20,392	4,3516	55	875	21,7

[00104] Com base em Burger e Ramberger’s “Heat of Fusion

Rule” de polimorfismo, dois polimorfos são considerados como sendo monotrópicos se um com o ponto de fusão mais alto tiver também um calor de fusão maior (Burger and Ramberger, Mikrochimica Acta (1979), 256). Neste caso, a Forma A que se funde a aproximadamente 213 a 215^SC tem um calor de fusão de aproximadamente 100 J/g (Figura 6A), enquanto que a Forma D mostra um início de fusão de 190^sC com um calor de fusão de aproximadamente 82 a 48 J/g (Figura 14) por análise térmica do solvato THF GDC-0077, dependendo do histórico e pureza da amostra. Embora ο ΔΗ (mudança na entalpia de fusão, ou calor de fusão) para a forma D não pode ser determinado com precisão, os valores fornecem uma boa aproximação à regra, sugerindo que as duas formas

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31/53 podem ser monotropicamente relacionadas. Para confirmar isto ainda, um experimentais de ligação de pasta fluida foi conduzido à RT em n-propanol, que já tinha produzido anteriormente a forma D a partir do API bruto. A Figura 15B mostra sobreposição dos padrões de XRPD das Formas A, D e forma sólida final de GDC-0077 obtida após formação de pasta fluida das Formas A e D (mistura 1:1) durante a noite em n-propanol (RT). A Forma D se converte em Forma A na pasta fluida. A Figura 15B mostra o padrão de XRPD da forma sólida isolada da pasta fluida após 12 h de agitação, que corresponde à da Forma A. Isto confirma que a Forma D se converte em Forma A. Em outras palavras, a Forma A é a forma mais estável entre RT e 214^SC.

[00105] A Figura 17 mostra o cenário de forma sólida para GDC-0077, e fornece um instantâneo abrangente das formas sólidas diferentes identificadas através de triagem de alto rendimento e durante a otimização de cristalização. O cenário de forma, conforme mostrado na Figura, mostra a transformação de fase entre as diferentes formas e detalha as condições experimentais que permitem estas transformações como um guia para cristalização e aumento de escala da forma apropriada. XRPD (Figura 4) e NMR do estado sólido (Figuras 7A e 7B) confirmaram a Forma A. A Figura 7A mostra espectros de SSNMR de ¹³C (ressonância magnética nuclear do estado sólido) de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A). A Figura 7B mostra SSNMR de ¹⁹F de GDC-0077 de Forma I anidra (Forma A). A análise térmica de DSC e traços de TGA estão incluídos na Figura 6. Com base na perda de peso desprezível e ausência de qualquer evento de desidratação antes da fusão a 212^SC, a Forma A é confirmado como sendo anidra. Dados de microscopia eletrônica (SEM e PLM) são mostrados nas Figuras 5A e 5B, onde as partículas API da Forma GDC-0077 parecem ser como placas. A Tabela 4 mostra os dados de distribuição de tamanho de partícula (PSD) para sonicação de 5, 15 e 30 segundos. Os dados de sorção de água de GDC-0077 de forma I anidra (Forma

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A) são mostrados na Figura 8. O composto absorve umidade desprezível (0,25% p/p), até 90% de RH (25^SC).

Tabela 4

Distribuição de Tamanho de Partícula (PSD) para GDC-0077 de Forma A como uma Função do Tempo de Sonicação

Amostra	D10 (pm)	D50 (pm)	D90 (pm)	D[4,3] (pm)
GDC-0077 de Forma A	4,76	27,73	208,16	74,60
sonicação de 5 s	3,24	14,87	40,92	19,09
sonicação de 15 s	2,70	10,93	27,59	13,44

Efeito de Redução de Tamanho na Forma A [00106] A moagem da Forma A pode otimizar certas propriedades PK. Uma escala aumentada do lote da Forma A foi moída e também colocada nos estudos de estabilidade (40^sC/75% de RH, 25°C/60% de RH, frascos abertos). Mais três lotes também foram moídos, que se comportaram de forma semelhante mediante moagem. Um lote moído representativo foi caracterizado e a forma física foi determinada. Este lote foi transformado em pasta fluida em etanol 100% para obter a Forma A e moído com o uso de um moinho rápido por 3,5 horas com pressão de 60 psi. Descobriu-se produção de 91%. A análise de tamanho de partícula (PSD) foi determinada como sendo D10 = 0,7 pm, D50 = 2,7 pm, D90 = 6,7 pm. Após moagem, uma porção do API (Ingrediente Farmacêutico Ativo, isto é, GDC0077) foi colocada em estabilidade a 40^sC/75% de RH e 25^sC/60% de RH em frascos abertos. Os dados de estado sólido foram coletados em 4 e 8 semanas para avaliar o efeito da temperatura e umidade sobre a forma física. As amostras moídas e com estabilidade foram caracterizadas por XRPD, PLM, DSC, TGA, análise de sorção de água e análise de área superficial. Execuções de DSC foram realizadas no modo modulado com o uso de bandejas cravadas não herméticas, uma taxa de aquecimento de 1^sC/min de 0 a 175^SC, amplitude de modulação de ± 1^SC e um período de

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33/53 segundos.

[00107] Para caracterizar os efeitos de moagem através de XRPD, a análise térmica e sorção de água mostraram que a forma permanece inalterada mediante moagem, mas as contagens de referência parecem ter sofrido um aumento juntamente com uma diminuição na resolução de pico. A imagem PLM (Figura 16A) mostra os cristalitos de tamanho uniforme e da ordem de cerca de 5 pm, o que corrobora os dados de PSD, e demonstram que a Forma A de GDC-0077 moída permanece estável mediante moagem. A indicação de geração de disfunção é mais óbvia no traço de DSC, onde uma pequena exoterma é observada em 113^SC (inserção da Figura 16B), seguido pela endoterma de fusão de Forma A a 214^SC (Figura 16B). Esta endoterma pode ser atribuída à desordem, que é mais provável sobre a superfície, como é o caso de materiais moídos. A MDSC (calorimetria diferencial de varredura) não revelou uma temperatura de transição vítrea (Tg), mas a simples ausência de uma Tg não exclui a possibilidade de uma amortização de superfície, visto que a superfície desordenada altamente móvel tende a cristalizar-se quase que instantaneamente em Tg. A perda de peso antes da fusão é maior para o material moído, em comparação ao lote não moído, devido à geração de desordem, conforme medido por termogravimetria (TGA). A moagem gera um aumento acentuado (10X) na área superficial de 0,78 a 6,68 m²/g mediante moagem (Tabela 5). Descobriu-se que esta área superficial determinada por análise BET é simplesmente duas vezes aquela gerada levando em conta o diâmetro médio de Sauter (D3,2), método de dinâmica de fluidos de definição de tamanho de partícula, que foi de 3,42 m²/g. Isto indica que o aumento acentuado na área superficial é contribuído por geração de desordem de superfície. Além disso, 1% p/p aumento na absorção de umidade é observada no perfil de sorção de água do lote moído

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34/53 em comparação ao material não moído (ganho de peso 0,25% até 90% de

RH, Figura 8), o que confirma a presença de desordem por moagem.

Tabela 5

Área de Superfície de GDC-0077 Moído e Não Moído

GDC-0077	Área de Superfície BET (m²/g)
Não moído	0,78 ± 0,03
Moído por jato	6,68 ±0,16

[00108] Os padrões de XRPD, DSC e TGA de amostras moídas em T0, 4 e 8 semanas, pontos no tempo mostram que a forma física de GDC-0077 permanece inalterada por condições de estabilidade de estresse (frascos abertos) como evidente a partir de XRPD. A redução ou desaparecimento de desordem induzida por moagem após exposição à umidade é evidente a partir da diminuição em ΔΗ (25°C/60% de RH) ou completa ausência da endoterma de recristalização (40^sC/75% de RH) nas amostras de estabilidade por DSC. Isto não é inesperado, uma vez que o recozimento ou recristalização de uma fase desordenada pode ocorrer mediante exposição à umidade que age como plastificante. Dessa forma, a Forma A de GDC-0077 mostra desordem induzida por moagem, mas a forma cristalina permanece inalterada mediante redução de tamanho. A desordem é especulada como sendo relacionada à superfície e reduzida/recozida para forma cristalina mediante exposição à umidade. A forma física permanece estável sob condições aberta até 8 semanas a 40^sC/7% de RH e 25^sC/60% de RH.

Métodos de Tratamento [00109] Formas cristalinas de GDC-0077 detalhadas no presente pedido são úteis para tratar um paciente humano ou animal que sofre de uma doença ou disfunção que surge do crescimento celular, função ou comportamento anormal associado com PI3K, como câncer, que podem ser assim tratados por um método que compreende a administração a estes de um

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35/53 polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente (por exemplo, anidrato cristalino de Forma A, anidrato cristalino de Forma D ou triidrato cristalino de Forma B). Um paciente humano ou animal que sofre de câncer também pode ser tratado por um método que compreende a administração a estes de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido. A condição do paciente pode ser assim aprimorada ou melhorada.

[00110] Os métodos da invenção também incluem o tratamento de câncer selecionado a partir de mama, ovário, colo do útero, próstata, testículo, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermoide, carcinoma de grandes células, carcinoma de pulmão de célula não pequenas (NSCLC), carcinoma de célula pequenas, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireoide, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rim, pancreático, disfunções mieloides, linfoma, células cabeludas, cavidade bucal, nasofaringeal, faringe, lábios, língua, boca, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e do sistema nervoso central, de Hodgkin, leucemia, brônquios, tireoide, fígado e duetos biliares intra-hepáticos, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, rim e renal, pelve, bexiga urinária, corpo uterino, cérvix uterino, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mieloide, cavidade oral e faringe, linfoma não-Hodgkin, melanoma, e adenoma de cólon viloso.

[00111] Com base em análise de expressão, análise imunohistoquímica e perfil de linhagem celular, as malignidades do cólon, mama, colo uterino, estômago, pulmão e mieloma múltiplo são mais prováveis em responder a moduladores ou inibidores de PI3K.

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Terapia de Combinação [00112] Os polimorfos de GDC-0077 podem ser empregados isoladamente ou em combinação com agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de uma doença ou disfunção descrita no presente pedido, como uma inflamação ou uma disfunção hiperproliferativa (por exemplo, câncer). Em certas realizações, um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalina, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino) é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou um regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto terapêutico adicional que tem propriedades anti-inflamatórias ou antiproliferativas ou que é útil para tratar uma inflamação, disfunção de resposta imune ou disfunção hiperproliferativa (por exemplo, câncer). O terapêutico adicional pode ser um inibidor de CDK4/6, inibidor de Bcl-2, um inibidor JAK, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um potencializador de apoptose, um fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar doenças hepáticas, um agente antiviral, um agente para tratar disfunções do sangue, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar disfunções de imunodeficiência. O segundo agente terapêutico pode ser um agente antiinflamatório NSAID. O segundo agente terapêutico pode ser um agente quimioterapêutico. O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferencialmente tem atividades complementares ao GDC-0077, de modo que não afete contrariamente um ao outro. Esses compostos estão adequadamente presentes em combinação, em quantidades que são efetivas para o propósito pretendido. Em uma realização, uma composição desta invenção compreende um polimorfo cristalino de GDC0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), em combinação com

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37/53 um agente terapêutico como um inibidor de CDK4/6.

[00113] A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui coadministração, com o uso de formulações separadas ou uma única formulação farmacêutica e administração consecutiva em qualquer ordem, preferencialmente onde há um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos simultaneamente exerçam suas atividades biológicas.

[00114] Dosagens adequadas para qualquer um dos agentes coadministrados acima são os atualmente usados e podem ser reduzidos devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificado e outros agentes terapêuticos ou tratamentos.

[00115] A terapia de combinação pode fornecer “sinergia” e “provar” ser sinérgica, isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjunto é maior que a soma dos efeitos que resultam com o uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou distribuídos simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) distribuídos por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando distribuídos em terapia de alternância, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou distribuídos sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas, comprimidos separados ou cápsulas, ou infusões separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dose efetiva de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, enquanto que, em terapia de combinação, dosagens efetivas de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.

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38/53 [00116] Em uma realização particular de terapia, um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), pode ser combinado com outros agentes terapêuticos, hormonais ou anticorpos como os descritos no presente pedido, bem como combinado com terapia cirúrgica e radioterapia. Terapias de combinação de acordo com a presente invenção, desta forma, compreendem a administração de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), e o uso de pelo menos um método de tratamento de câncer. As quantidades do polimorfo cristalino de GDC-0077 e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) farmaceuticamente ativo(s) e os momentos relativos de administração serão selecionados a fim de obter o efeito terapêutico combinado desejado.

[00117] Agentes terapêuticos adicionais utilizados em combinação com um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma B anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), incluem 5-FU, docetaxel, eribulina, gencitabina, cobimetinibe, ipatasertibe, paclitaxel, tamoxifeno, fulvestrant, GDC-0810, dexametasona, palbociclibe, bevacizumabe, pertuzumabe, trastuzumabe entansina, trastuzumabe e letrozol.

[00118] Em algumas realizações, é fornecido um método para tratar câncer em um sujeito com necessidade do mesmo que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino). Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR+). Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama positivo para

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39/53 receptor de estrogênio (ER+). Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama negativo para HER2. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama metastático HR+. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama avançado positivo para HR, para HER2. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama negativo para HER2, negativo para ER e negativo para receptor de progesterona (PR). Em algumas realizações, o sujeito é humano. Em algumas realizações, o sujeito é uma mulher pós-menopausa. Em algumas realizações, o subtipo de câncer de mama é Basal ou Luminal. Em algumas realizações, a câncer tem uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, o câncer expressa um mutante PIK3CA selecionado a partir de E542K, E545K, Q546R, H1047L e H1047R. Em algumas realizações, o câncer expressa um mutante PTEN.

[00119] Em algumas dessas realizações, o método para tratar câncer (por exemplo, câncer de mama) ainda compreende administrar ao sujeito um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas realizações, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe), um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD) (por exemplo, fulvestranto) e um inibidor de aromatase (por exemplo, letrozol). Em algumas realizações, o câncer expressa um mutante PTEN. Em algumas realizações, o agente terapêutico adicional é fulvestranto. Em algumas realizações, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são palbociclibe e/ou letrozol.

[00120] Um aspecto da invenção é um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), ou uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), para uso no tratamento de

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40/53 câncer. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama HR-positivo e

HER2-negativo que expressa uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, os polimorfos para uso ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, fulvestranto, palbociclibe e/ou letrozol).

[00121] Um aspecto da invenção é o uso de um polimorfo cristalino de GDC-0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), ou uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo cristalino de GDC0077 detalhado no presente pedido (por exemplo, Forma A anidrato cristalino, Forma D anidrato cristalino ou Forma B triidrato cristalino), na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer. Em algumas realizações, o câncer é um câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo que expressa uma mutação PIK3CA. Em algumas realizações, o uso ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, fulvestranto, palbociclibe e/ou letrozol).

Composições e Formulações Farmacêuticas [00122] Uma forma polimorfa de GDC-0077, Fórmula I, pode ser formulada de acordo com a prática farmacêutica padrão para uso em uma combinação terapêutica para tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de disfunções hiperproliferativas em mamíferos, incluindo humanos. A invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende GDC-0077 em associação a um ou mais carreadores, fluidificantes, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00123] Carreadores, diluentes, fluidificantes e excipientes adequados são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e incluem materiais como carboidratos, ceras, água solúvel e/ou polímeros porosos, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares.

[00124] As formulações podem ser preparadas com o uso de

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41/53 dissolução convencional e procedimentos de mistura. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável da droga e para permitir a adesão do paciente ao tratamento com o regime prescrito.

[00125] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada em uma variedade de formas dependendo do método usado para a administração da droga. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que tem depositado no mesmo a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e incluem materiais como garrafas (de plástico e vidro), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros metálicos e similares. O recipiente também pode incluir um conjunto inviolável para evitar acesso imprudente ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo também pode incluir avisos apropriados.

[00126] Formulações farmacêuticas de uma forma polimorfa de GDC-0077 podem ser preparadas por várias rotas e tipos de administração com diluentes, carreadores, excipientes, fluidificantes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18^aedição, Mack Publ. Co., Easton, PA), sob a forma de uma formulação liofilizada, pó moído ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida por mistura à temperatura ambiente no pH apropriado e no grau de pureza desejado, com carreadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, carreadores que não são tóxicos a receptores nas dosagens e concentrações empregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de 8.

[00127] A formulação farmacêutica é preferencialmente estéril. Em particular, as formulações a serem usadas para administração in vivo

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42/53 devem ser estéreis. Essa esterilização é facilmente realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis.

[00128] A formulação farmacêutica normalmente pode ser armazenada como uma composição sólida, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.

[00129] As formulações farmacêuticas da invenção serão dosadas e administradas de um modo, isto é, quantidades, concentrações, programações, curso, veículos e rota de administração, consistente com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem a disfunção específica a ser tratada, a condição clínica do paciente individual, a causa da disfunção, o local de distribuição do agente, o método de administração, a programação de administração e outros fatores conhecidos pelos médicos especialistas.

[00130] Diluentes, carreadores, excipientes e estabilizantes aceitáveis são atóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como octadecildimetilbenzil cloreto de amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil, etanol ou álcool benzílico; alquil parabenos como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos que cerca de 10 resíduos); proteínas, albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares como lactose, sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra íons formadores de sais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexo proteína-Zn); e/ou surfactantes não-iônicos como

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TWEEN™, incluindo Tween 80, PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG), incluindo PEG400. Os ingredientes farmacêuticos ativos também podem ser retidos em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de distribuição de droga coloidal (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Essas técnicas são divulgadas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 18^â edição, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Outros exemplos das formulações de droga podem ser encontrados em Liberman, H. A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^a Ed., Nova York, NY.

[00131] Comprimidos podem compreender um ou mais carreadores fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de celulose microcristalina, lactose, glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio.

[00132] Fluidificantes farmaceuticamente aceitáveis podem selecionados a partir de dióxido de silicone, celulose em pó, celulose microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato de sódio, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, silicato de cálcio, amido de milho, carbonato de magnésio, talco livre de asbesto, stearowet C, amido, amido 1500, lauril sulfato de magnésio, óxido de magnésio e combinações dos mesmos.

[00133] As formulações farmacêuticas incluem as adequadas para as rotas de administração detalhadas no presente pedido. As formulações podem ser apresentadas de maneira conveniente em dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. As técnicas e as formulações geralmente são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 18^a Ed. (1995) Mack Publishing Co.,

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Easton, PA. Esses métodos incluem a etapa de indução da associação do ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo de maneira uniforme e íntima em associação ao ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.

[00134] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica com o uso dos agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser uma solução ou uma suspensão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, como uma solução em 1,3-butanediol ou preparada a partir de um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como ácido oleico podem ser usados do mesmo modo na preparação de injetáveis.

Administração de Composições Farmacêuticas [00135] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por qualquer rota apropriada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, parenteral (incluindo, técnicas subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, inalação, intradérmica, intratecal, epidural e infusão), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vagina, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. A administração tópica também pode envolver o uso de administração transdérmica, como os

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45/53 emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. A formulação de drogas é discutida em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^a Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Outros exemplos das formulações de droga podem ser encontrados em Liberman, H. A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^a Ed., Nova York, NY. Para o tratamento imunossupressor local, os compostos podem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfusão ou de outro modo entrando em contato com o enxerto com o inibidor antes do transplante. Será apreciado que a via preferida possa variar com a condição do receptor, por exemplo. Onde o composto é administrado oralmente, ele pode ser formulado como uma pílula, cápsulas, comprimido etc. com um veículo, fluidificante ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é administrado por via parenteral, ele pode ser formulado com um veículo ou diluente parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária, conforme detalhado abaixo.

[00136] Uma dose para tratar pacientes humanos pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de uma forma polimorfa de GDC-0077, como cerca de 2 mg a cerca de 50 mg, cerca de 3 mg a cerca de 20 mg, cerca de 3 mg a cerca de 15 mg, cerca de 3 mg a cerca de 20 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 9 mg, cerca de 12 mg, cerca de 15 mg ou cerca de 20 mg do composto. A dose pode ser administrada uma vez por dia (QD), duas vezes por dia (BID), ou mais frequentemente, dependendo das propriedades farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD), incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto específico. Além disso, os fatores de toxicidade podem influenciar na dosagem e na administração do regime de dosagem. Quando administrada por via oral, a pílula, cápsula, ou comprimido pode ser ingerido duas vezes ao dia, diariamente ou menos frequentemente como semanalmente

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46/53 ou uma vez a cada duas ou três semanas, por um determinado período de tempo. O regime pode ser repetido por uma série de ciclos de terapia.

Exemplos

Exemplo 1

Isolamento e Características Físico-Químicas de (Difluorometil)-2-Oxooxazolidin-3-il)-5,6-Diidrobenzo[F]Imidazo[1 ,2Din ,41Oxazepin-9-Il)Amino)Propanamida, GDC-0077 [00137] O GDC-0077 foi preparado de acordo com o documento WO 2017/001645, patente US 2017/0015678, cada uma das quais é incorporada como referência.

[00138] (S)-3-(9-Bromo-5,6-diidrobenzo[/]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-2-il)-4-(difluorometil)oxazolidin-2-ona (600 mg, 1,50 mmol), Lalanina (267 mg, 3,00 mmol), iodeto cuproso (57 mg, 0,30 mmol) e fosfato de potássio tribásico (637 mg, 3,00 mmol) foram suspensos em dimetilsulfóxido (6,0 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100^sC por 2 horas. Mediante resfriamento à temperatura ambiente, dimetilsulfóxido (4,0 mL), cloreto de amônio (480 mg, 9,00 mmol) e trietilamina (3,1 mL, 22,5 mmol) foram adicionados. Para a suspensão agitada resultante, foi adicionado, 3-óxido de hexafluorofosfato de 1 -[b/s(dimetilamino)metileno]-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5b]piridínio (5,10 g, 13,5 mmol), em porções por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, filtrada através de Celite®, lavagem com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrados e evaporados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida em gel de silica (gradiente de solvente: 0 a 5% de metanol em diclorometano) e, em seguida, por cromatografia de fluido supercrítico para produzir 294 mg (46%) de GDC-0077 como um sólido

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47/53 quase branco. LCMS (ESI): Rt (min) = 2,89 [M+H]⁺ = 408, Método = A; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,00 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,71 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 4H), 3,76 (quinteto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[00139] O GDC-0077 de Forma A (anidrato) foi obtido por formação de pasta fluida de GDC-0077 em etanol a 50^sC por 4 horas e, em seguida, evaporando o solvente mediante purga de nitrogênio para resultar na Forma A altamente cristalina. O termograma de DSC mostrou uma transição endotérmica com início em aproximadamente 212 a 214^SC com um calor associado de fusão de aproximadamente 107 J/g. A solubilidade em água da Forma A à temperatura ambiente é de 30,8 pg/mL em um pH de 7,06. A forma de triidrato foi obtida por formação de pasta fluida da Forma A em água Dl por 4 dias (RT), centrifugando a pasta fluida para remover o sobrenadante e, em seguida, secando o sólido à RT por algumas horas.

[00140] A granulação seca de GDC-0077 de Forma A com o uso de um rolo compactador foi seguida por uma operação de formação de comprimido. Ingredientes adicionais nos comprimidos incluíram celulose microcristalina (Avicel® PH 102, FMC BioPolymer), lactose (FastFlo® 316 Foremost Farms EUA), glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB®, JRS Pharma), e estearato de magnésio (Hyqual®, Macron Fine Chemicals).

Exemplo 2

Triagem de Polimorfo de Alto Rendimento (HTS) [00141] HTS automatizado com placas de 96 poços com o uso do sistema Symyx CM2 (Freeslate Inc., CA) foi conduzido para identificar formas polimórficas potenciais para GDC-0077. Aproximadamente 20 mg de API foram adicionados a cada poço, para os quais 800 μΙ_ (microlitres) de solvente (puro ou mistura) foram adicionados e a pasta fluida foi agitada por 2 horas a 50^sC. Solventes

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48/53 incluíram água, 1,2-dicloroetano, heptano, ciclohexano, etanol, 1-propanol, acetonitrila, butilamina, nitrometano, 1,4-dioxano, benzeno, perfluoroheptano, acetato de etila, (trifluorometil)benzeno, butan-2-ona (MEK), 1,2-dimetóxietano, 2metiltetrahidrofurano, tetracloreto de carbono, dimetilacetamida, tetrahidrofurano (THF), acetona, anisol, tolueno e 2-etoxietanol. A partir desta placa “mestre”, o sobrenadante foi filtrado e distribuído para três placas separadas para evaporação, precipitação por adição de anti-solvente e resfriamento controlado por 8 a 10 horas de 50 a 20^sC. Detalhes sobre solventes, bem como anti-solventes são descritos na Figura 2. Em todos os casos, solventes residuais foram tanto evaporados como sifonados, e o sólido foi examinado com o uso de microscopia de luz polarizada e difratometria de raios X em pó. Padrões de XRPD de êxitos cristalinos foram comparados seguido por aumento de escala dos êxitos potencialmente “diferentes” e sua caracterização.

Exemplo 3

Ligação de Pasta Fluida [00142] Misturas de água desionizada (Dl)-etanol (álcool absoluto) de diferentes composições variando de 0 a 100% de água foram preparadas e suas atividades de água foram medidas com o uso de um medidor de atividade de água. Experimentos de pasta fluida foram ajustados à RT em que misturas 1:1 de formas de triidrato e anidro de GDC-0077 (total 40 mg) foram adicionadas a estas misturas de solventes (1,5 mL líquido) e agitadas à RT por 4 dias. Após 4 dias amostras foram aliquotadas e centrifugadas. Os sólidos foram analisados por XRPD e o sobrenadante foi analisado quanto à atividade de água. Mistura 1:1 de Formas A e D foram transformadas em pasta fluida em n-propanol durante a noite à RT. A pasta fluida foi centrifugada e a forma sólida foi analisada por XRPD.

Exemplo 4

Ambiente de Difratometria de Raios X em Pó (XRPD) [00143] Padrões de XRPD foram coletados com um

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49/53 difratômetro Rigaku SmartLab® (Rigaku Corp., Tóquio, Japão), com o uso de urn feixe incidente de radiação de Cu Ka (1,541904 Â) gerado com o uso de Cross Beam optics (kV 40 χ 44 mA). Amostras em pó de GDC-0077 foram embaladas com o uso do método de preenchimento superior sobre suporte de fundo zero (top fill method onto zero-background holders) foram adquiridas a uma velocidade de leitura de 1 ou 3,0°/min e tamanho de etapa 2Θ de 0,02 ou 0,04° (2-teta) sobre faixa 2Θ de 2 a 40° na configuração bragg-brentano ou de feixe paralelo (geometria de reflexão). Os dados foram analisados com o uso do software comercial (JADE®, versão 9, Materials Data Inc., Livermore, CA).

Exemplo 5

Análise de Sorção de Água [00144] Cerca de 5 a 6 mg da amostra em pó foram colocados na bandeja de amostra de um analisador de sorção de água automatizado (Q5000SA, TA Instruments, Castelo Branco, New Castle, DE) a 25^SC e umataxa de fluxo de nitrogênio de 200 mL/min. A amostra foi inicialmente “seca” em 0% de RH por urn total de 600 minutos (em 60 seguido por 25^SC), após o qual foi submetido ao aumento progressiva na RH de 0 a 90%, em incrementos de 10%, com um tempo de permanência de 240 minutos em cada RH com um janela dm/dt de 0,001 % por 30 minutos. Isto foi seguido por uma diminuição progressiva na RH em alíquotas de 10% voltando para 0% de RH, com o uso do mesmo protocolo. Para hidratar amostras, o processo foi invertido, onde a RH de partida foi mantida a 90%, seguido por uma diminuição progressiva passo a passo para 0%, seguido por etapa de aumento passo a passo similar voltando para 90%. Isto foi feito para garantir que a água de hidratação seja mantida no início do experimento.

Exemplo 6

Atividade de Água [00145] Um Aqualab 4TEV (Decagon Devices, WA) foi usado

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50/53 como o medidor de atividade de água no modo de sensor de capacitância para adquirir dados a 25 ± 0,2^sC para misturas de solventes e sobrenadante de pasta fluida. O instrumento foi calibrado com o uso dos padrões fornecidos pelo fornecedor (soluções salinas saturadas) sobre todas as faixas de 0,25 a 1. Todos os valores são obtidos após a estabilização de três leituras consecutivas.

Exemplo 7

Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) [00146] Aproximadamente 3 a 8 mg da amostra em pó foram analisados com o uso de um DSC Q2000TM (TA instruments, New Castle, DE) equipado com um acessório de resfriamento refrigerado. As amostras foram acondicionadas em bandejas não herméticas (Tzero™, aluminum pans) e aquecidas normalmente a partir de 20 a 250^sC na purga de nitrogênio seco. O instrumento foi calibrado com o uso de safira (referência) e índio (temperatura e constante celular). Os dados foram analisados com o uso do software comercial (Universal Analysis 2000, versão 4.7a, TA Instruments). As condições experimentais e as configurações da bandeja são da seguinte forma:

Exemplo 8

Termogravimetria (TGA) Experimentos Não Isotérmicos [00147] Em um analisadortermogravimétrico (Discovery TGA, TA instruments), 3 a 4 mg de amostras de GDC-0077 foram aquecidos em uma bandeja de alumínio aberta a partir de RT até 350^sC a uma taxa de aquecimento de 10^sC/min e RT até 350^s em purga de nitrogênio seco. A calibração de temperatura foi realizada com o uso de Alumel® e Níquel. Pesos padrão de 100 mg e 1 gm foram usados para calibração de peso.

Experimentos Isotérmicos [00148] Em um analisador termogravimétrico (Q500 TGA, TA instruments), 3 a 4 mg de amostras de GDC-0077 foram aquecidas em uma

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51/53 bandeja de alumínio aberta a partir de RT até 60^sC a uma taxa de aquecimento de 10^sC/min mantida isotermicamente até 60^sC durante a noite. As amostras foram então tanto analisadas por XRPD como deixadas equilibrar à RT por 4 horas na bandeja de amostra e, em seguida, executadas novamente isotermicamente a 60^sC com o uso dos mesmos parâmetros experimentais conforme mencionado acima.

Exemplo 9

Microscopia de Luz Polarizada (PLM) [00149] As amostras foram dispersas em óleo de silicone e observadas sob polarizadores cruzados de um microscópio DM 4000B Leica aprimorado com vídeo equipado com uma câmara CCD de alta resolução e estágio motorizado (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canadá) em ampliação de 200 x. Fotomicrografias foram obtidas com o uso do software Clemex Vision PE (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canadá).

Exemplo 10

Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) [00150] Amostra em pó foram pulverizadas revestidas sobre stub SEM e, em seguida, examinadas com o uso de um Phenom SEM em bancada (Nanoscience Instruments, Inc., AZ). Micrografias foram adquiridas em diferentes ampliações.

Exemplo 11

Análise de Distribuição de Tamanho de Partícula (PSD) [00151] Análises de tamanho de partículas foram realizadas com o uso de um instrumento Malvern Mastersizer 2000 equipado com um anexo de dispersão úmida Hydros 2000SM (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido). Aproximadamente 30 mg de API foram pesados em um frasco e 1 mL de Span 85 0,1% em heptano foi adicionado. O frasco foi sonicado por 5 segundos, cerca de 0,3 mL foi adicionado ao amostrador

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52/53 em uma velocidade de agitação de 1500 rpm, e uma PSD foi realizada em um obscurecimento de 10 a 20%. A amostra foi então sonicada por mais 10 segundos (um total de 15 segundos), cerca de 0,3 mL foi adicionado ao amostrador, uma imagem PLM foi adquirida e PSD foi realizada. A mesma amostra foi então sonicada por mais 15 segundos (de um total de 30 segundos), cerca de 0,3 mL foi adicionado, uma foto PLM foi tirada e PSD foi realizada. A partir do estudo de sonicação, um período de sonicação apropriado foi escolhido. As imagens de PLM e PSDs foram usadas para determinar quanto de sonicação a amostra necessitou para dispersar acúmulos, mas evitar ou minimizar a fratura do cristal. Mais três amostras de aproximadamente 10 mg foram pesadas em frascos e 1 mL de Span 85 0,1% em heptano foi adicionado. As amostras foram sonicadas para o período de sonicação determinado no estudo de sonicação. A análise PSD final foi realizada em triplicata com o uso do período de sonicação predeterminado. O instrumento foi lavado duas vezes com álcool isopropílico (IPA) e uma vez com heptano antes de ser preenchido com Span 85 0,1% em heptano para cada amostra. Após a última amostra ter sido analisada, o instrumento foi lavado com IPA uma vez.

Exemplo 12

Análise de Área Superficial [00152] A medição de área superficial foi conduzida com o uso de um Micromeritics ASAP 2460 com um anexo Micromeritics Smart VacPrep (Micromeritics Instrument Corp., GA). Uma amostra de 500 mg g-1 foi pesada em um tubo vazio ASAP 2460 e colocada sobre a Smart VacPrep, desgaseificada por 24 horas sob condições ambientais e, em seguida, exposta à adsorção de gás Krypton a 25^SC e pressão mantida a 100 mm Hg. Um ponto de medição 11 foi feito na faixa de pressão relativa de 0,050 a 0,300 e os dados foram analisados com o uso do software MicroActive

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53/53 fornecido pelo fornecedor.

Exemplo 13 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear do Estado Sólido (SSNMR) [00153] Todos os experimentos de SSNMR de ¹³C (em velocidade de rotação de 8 kHz) foram realizados com o uso do instrumento Bruker 500 MHz (Bruker BioSpin GmbH, Karlsruhe, Alemanha), os dados de ¹³C foram adquiridos com o uso de uma sequência de CP/TOSS. Varreduras de 1 a 2 K foram coletadas para a média do sinal. Um tempo de contato de 4 ms (milissegundos) e um atraso de reciclagem de 5 segundos foi usado. 64 sequências espinhais foram usadas para o desacoplamento com um comprimento de pulso de 5,3 microssegundos. O comprimento de pulso de ¹H 90 graus de 2,9 microssegundos foi empregado. Todos os experimentos 19F SSNMR (em velocidade de rotação de 14 kHz) foram conduzidos com o uso do instrumento Bruker a 500 MHz. Os dados 19F foram adquiridos com o uso de uma sequência CP. Varreduras de 64 a 256 K foram coletadas para a média do sinal. Um tempo de contato de 750 microssegundos e um atraso de reciclagem de 7 segundos foi usado. O comprimento de pulso de ¹H 90 graus de 3,54 microssegundos foi empregado.

[00154] Embora a invenção supracitada tenha sido descrita em algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, as descrições e exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção. Consequentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser consideradas como se enquadrando dentro do escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações a seguir. As divulgações de todas as patentes e literatura científica citadas no presente pedido são expressamente incorporadas em sua totalidade como referência.

Claims

Reivindicações

1. POLIMORFO, anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d\ [1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma A, caracterizado pelo fato de exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem um pico característico expresso em graus 2-teta em aproximadamente 5,7.
2. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo fato do polimorfo de Forma A exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4 e 19,0.
3. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato do polimorfo de Forma A exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4.
4. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do padrão de difração de raios X em pó ser mostrado na Figura 4.
5. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato dos picos de difração de raios X em pó serem mostrados na Tabela 2.
6. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato da calorimetria diferencial de varredura DSC mostrar uma endoterma de fusão em 212 a 215^SC.
7. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato dos espectros de SSNMR de ¹³C (ressonância magnética nuclear no estado sólido) serem mostrados na Figura 7A.

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8. POLIMORFO, de Forma A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato dos espectros de SSNMR de ¹⁹F (ressonância magnética nuclear no estado sólido) serem mostrados na Figura 7B.
9. POLIMORFO, anidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/|imidazo[1,2-d\ oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma D, caracterizado pelo fato de exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 10,8, 16,8 e 20,4.
10. POLIMORFO, de Forma D, de acordo com a reivindicação

9, caracterizado pelo fato do polimorfo de Forma D exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 7,5, 8,6, 10,8, 16,8, 19,2 e 20,4.
11. POLIMORFO, triidrato cristalino de (S)-2-(2-((S)-4(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/|imidazo[1,2-

d]oxazepin[1,4]-9-il)amino)propanamida designado o polimorfo de Forma B, caracterizado pelo fato de exibir um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,4, 10,5 e 25,2.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo anidrato cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo anidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

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14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva do polimorfo triidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 11, e um carreador, fluidificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de estar sob a forma de um comprimido.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato da quantidade terapeuticamente efetiva ser de 1 a 110 mg.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato do polimorfo anidrato cristalino ou do polimorfo triidrato cristalino serem moídos.
18. PROCESSO PARA PREPARAR UM POLIMORFO cristalino de (S)-2-(2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6diidrobenzo[/]imidazo[1,2-d\ [1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida em etanol ou n-propanol, e então resfriar a mistura, caracterizado pelo fato de ser formado o polimorfo cristalino de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem um pico característico expresso em graus 2-teta em aproximadamente 5,7.
19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser formado o polimorfo cristalino de Forma A que exibe um padrão de difração de raios X em pó que tem picos característicos expressos em graus 2-teta em aproximadamente 5,7, 11,4, 17,2, 19,0, 19,7 e 24,4.
20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato do etanol ou n-propanol serem usados com água.
21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18 ou 19,

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4/4 caracterizado pelo fato do etanol ou n-propanol serem usados sem água.
22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de compreender aquecer uma pasta fluida de (S)-2-((2((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-diidrobenzo[/|imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)amino)propanamida em etanol na presença de menos de 40% de água.
23. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER em um sujeito com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao sujeito uma quantidade efetiva de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17.
24. POLIMORFO, cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
25. USO DE UM POLIMORFO cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de serem usados na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
26. INVENÇÃO, caracterizada pelo fato de ser conforme descrita anteriormente no presente pedido.