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BR112019011074B1 - Compostos heterocíclicos tricíclicos inibidores de hiv integrase, composição que oscompreende e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos heterocíclicos tricíclicos inibidores de hiv integrase, composição que oscompreende e uso dos mesmos Download PDF

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BR112019011074B1
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Tao Yu
Sherman T. Waddell
John A. Mccauley
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Merck Sharp & Dohme Corp.
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Abstract

A presente invenção se refere a Compostos Heterocíclicos Tricíclicos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, X, Y, Z, R1, R7A, R7B e R8 são conforme definidos no presente documento. A presente invenção também se refere a composições que compreendem pelo menos um Composto Heterocíclico Tricíclico e métodos para usar os Compostos Heterocíclicos Tricíclicos para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos tricíclicos, composições que compreendem pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e métodos para usar os compostos heterocíclicos tricíclicos para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Um vírus da imunodeficiência humana (HIV) designado por retrovírus, particularmente as estirpes conhecidas como vírus de HIV do tipo 1 (HIV-1) e vírus do tipo 2 (HIV-2), é o agente etiológico da doença complexa que inclui destruição progressiva do sistema imunológico (síndrome da imunodeficiência adquirida; AIDS) e degeneração do sistema nervoso central e periférico. Uma característica comum de replicação de retrovírus é a inserção por meio de integrase viralmente codificada de DNA +proviral no genoma da célula hospedeira, uma etapa exigida na replicação de HIV em células T-linfóides e monocitóides humanas. Acredita-se que a integração seja mediada por integrase em três etapas: montagem de um complexo nucleoproteico estável com sequências de DNA virais; clivagem de dois nucleotídeos a partir dos terminais 3' do DNA pró-viral linear e união covalente dos terminais 3' OH em recesso do DNA pró-viral em um corte escalonado feito no sítio-alvo hospedeiro. A quarta etapa no processo, a síntese de reparo da lacuna resultante, pode ser realizada por meio de enzimas celulares.
[003] O sequenciamento de nucleotídeos de HIV mostra a presença de um gene pol em um quadro de leitura aberto [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. A homologia de sequência de aminoácidos fornece evidência de que a sequência pol codifica transcriptase inversa, integrase e uma protease HIV [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Todas as três enzimas foram mostradas como sendo essenciais para a replicação de HIV.
[004] Sabe-se que alguns compostos antivirais que atuam como inibidores de replicação de HIV são agentes eficazes no tratamento de AIDS e doenças semelhantes, incluindo inibidores de transcriptase inversa, como azidotimidina (AZT) e inibidores de efavirenz e protease, como indinavir e nelfinavir. Os compostos desta invenção são inibidores de HIV-integrase e inibidores de replicação de HIV.
[005] As referências a seguir podem ser de interesse como antecedente:
[006] As Publicações Internacionais nos WO 11/045330 e WO 11/121105 revelam compostos macrocíclicos que têm atividade inibitória de HIV-integrase.
[007] Kinzel et al., Tet. Letters 2007, 48(37): pp. 6552-6555 revela a síntese de tetrahidropiridopirimidonas como uma estrutura para inibidores de HIV-1- integrase.
[008] Ferrara et al., Tet. Letters 2007, 48(37), pp. 8379-8382 revela a síntese de um derivado de hexa-hidropirimido[1,2-a]azepina-2-carboxamida útil como um inibidor de HIV-integrase.
[009] Muraglia et al., J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874 revela o projeto e a síntese de pirimidinonas bicíclicas como inibidores de HIV-1-integrase potentes e oralmente biodisponíveis.
[010] O documento no US 2004/229909 revela determinados compostos que têm atividade inibitória de integrasse.
[011] Os documentos nos US 7232819 e US 2007/0083045 revelam determinadas 5,6-di-hidroxipirimidina-4-carboxamidas como inibidores de HIV- integrase.
[012] Os documentos nos US 7169780, US 7217713 e US 2007/0123524 revelam determinadas 5-hidroxi-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-4-carboxamidas N-substituídas como inibidores de HIV-integrase.
[013] O documento no US 7279487 revela determinadas hidroxinaftiridinona carboxamidas que podem ser úteis como inibidores de HIV- integrase.
[014] Os documentos no US 7135467 e US 7037908 revelam determinadas carboxamidas de pirimidina que podem ser úteis como inibidores de HIV- integrase.
[015] O documento no US 7211572 revela determinados compostos em anel condensados nitrogenosos que são inibidores de HIV-integrase.
[016] O documento no US 7414045 revela determinadas carboxamidas de tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, carboxamidas de hexa-hidropirimido[1,2- a]azepina e compostos relacionados que podem ser úteis como inibidores de HIV-integrase.
[017] O documento no US 8129385 revela determinadas hexa-hidro-2H- pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazina-9-carboxamidas e compostos relacionados que podem ser úteis como inibidores de HIV-integrase.
[018] O documento no WO 2006/103399 revela determinadas carboxamidas de tetrahidro-4H-pirimidooxazepina, carboxamidas de tetrahidropirazinopirimidina, carboxamidas de hexa-hidropirimidodiazepina e compostos relacionados que podem ser úteis como inibidores de HIV-integrase.
[019] O documento no US 2007/0142635 revela processos para preparar hexa-hidropirimido[1,2-a]azepina-2-carboxilatos e compostos relacionados.
[020] O documento no US 2007/0149556 revela determinados derivados de hidroxipirimidinona que têm atividade inibitória de HIV-integrase.
[021] Diversos compostos de pirimidinona úteis como inibidores de HIV- integrase também são revelados nos documentos nos US 7115601, US 7157447, US 7173022, US 7176196, US 7192948, US 7273859 e US 7419969.
[022] O documento no US 2007/0111984 revela uma série de compostos de pirimidinona bicíclicos úteis como inibidores de HIV-integrase.
[023] Os documentos nos US 2006/0276466, US 2007/0049606, US 2007/0111985, US 2007/0112190, US 2007/0281917, US 2008/0004265 revelam, cada um, uma série de compostos de pirimidinona bicíclicos úteis como inibidores de HIV-integrase.
[024] Os documentos nos US 7462608 e US 7649015 revelam, cada um, heterociclos substituídos com fosfato e fosfonato úteis como inibidores de HIV nNRTI e inibidores de HIV protease, respectivamente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[025] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I):
Figure img0001
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: A é -C(R2)-; X é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros ou -N(R5)C(O)-; Y é selecionado a partir de -O-, -N(R5)- ou -CH(R3)-, ou -A-Y- é -C(R2)=CH-; Z é -C(O)-, -CH(R4)- ou uma ligação, de forma que: (i) quando Y é -O- ou - N(R5)-, então, Z é C(O), (b) quando Y é -CH(R3)-, então, Z é uma ligação ou -CH(R4) e (iii) quando -A-Y- é -C(R2)=CH-, então, Z é uma ligação; R1 é um grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de C1-C6 alquila, halo, -O-(C1-C6 alquila), C1-C6 haloalquila, -O-(C1-C6 haloalquila), -CN, -NO2, -N(R4)2, -C(O)OR6, - C(O)N(R4)2 e -NHC(O)R6; R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, -O-(C1-C6 alquila) e -N(R4)2; R3 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila e -O-(C1-C6 alquila); cada ocorrência de R4 é independentemente selecionada a partir de H, C1C6 alquila e -O-(C1-C6 alquila); cada ocorrência de R5 é independentemente H ou C1-C6 alquila; cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada a partir de H, C1C6 alquila e C3-C7 cicloalquila; R7A é H; R7B é H, ou R7Ae R7B, em conjunto com o átomo de carbono comum ao qual os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo C3-C7 cicloalquila espirocíclico ou um grupo heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros espirocíclico; e R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquila), C3-C7 cicloalquila e -(C1-C6 alquileno)-C3-C7 cicloalquila.
[026] Os compostos da fórmula (I) (também denominados na presente invenção como “compostos heterocíclicos tricíclicos”) e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos podem ser úteis, por exemplo, para inibir replicação de HIV viral ou atividade de replicon ou para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo. Sem estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se que os compostos heterocíclicos tricíclicos inibem a replicação de HIV viral inibindo a HIV-Integrase.
[027] Consequentemente, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo, que compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico.
[028] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição detalhada anexa abaixo.
[029] Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes àqueles descritos na presente invenção possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são descritos agora. Outras modalidades, outros aspectos e outras características da presente invenção são adicionalmente descritos em ou estarão evidentes a partir da descrição, dos exemplos e das reivindicações anexas subsequentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[030] A presente invenção inclui compostos heterocíclicos tricíclicos, composições que compreendem pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e métodos para usar os compostos heterocíclicos tricíclicos para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo.
Definições e Abreviações
[031] Os termos usados na presente invenção têm seu significado comum e o significado de tais termos é independente a cada ocorrência dos mesmos. Isso é, não obstante e exceto quando se é declarado de outro modo, as seguintes definições se aplicam por todo o relatório descritivo e as reivindicações. Os nomes químicos, os nomes comuns e as estruturas químicas podem ser usados de modo intercambiável para descrever a mesma estrutura. Essas definições se aplicam independentemente da possibilidade de um termo ser usado por si próprio ou em combinação com outros termos, a menos que indicado de outro modo. Logo, a definição de "alquila" se aplica a "alquila", assim como às porções de "alquila" de "hidroxialquila", "haloalquila", "-O-alquila", etc...
[032] Conforme usado aqui, e por toda esta invenção, os seguintes termos, a menos que indicado de outro modo, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:
[033] Um “indivíduo” é um mamífero humano ou não humano. Em uma modalidade, um indivíduo é um ser humano. Em outra modalidade, um indivíduo é um primata. Em outra modalidade, um indivíduo é um macaco. Em outra modalidade, um indivíduo é um chimpanzé. Em ainda outra modalidade, um indivíduo é um macaco-rhesus.
[034] O termo "quantidade eficaz", conforme usado na presente invenção, se refere a uma quantidade de composto heterocíclico tricíclico e/ou um agente terapêutico adicional, ou uma composição do mesmo que é eficaz na inibição da replicação de HIV e na produção do efeito terapêutico, melhorador, inibitório ou preventivo quando administrado a um indivíduo que sofre com infecção por HIV ou AIDS. Nas terapias de combinação da presente invenção, uma quantidade eficaz pode se referir a cada agente individual ou à combinação como um todo, em que as quantidades de todos os agentes administrados são, em conjunto, eficazes, mas em que o agente componente da combinação pode não estar presente individualmente em uma quantidade eficaz.
[035] O termo “prevenir”, conforme usado na presente invenção em relação a uma infecção por HIV viral ou AIDS, se refere a reduzir a probabilidade ou a gravidade de infecção por HIV ou AIDS.
[036] O termo "alquila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo hidrocarboneto alifático que tem um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação. Um grupo alquila pode ser linear ou ramificado e conter de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo alquila contém de cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Em modalidades diferentes, um grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquila) ou de cerca de 1 a cerca de 4 átomos de carbono (C1-C4 alquila). Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neopentila, isopentila, n-hexila, iso-hexila e neo-hexila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, -O-alquila, -O-arila, -alquileno-O-alquila, alquiltio, -NH2, -NH(alquila), - N(alquila)2, -NH(cicloalquila), -O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(O)OH e -C(O)O-alquila. Em uma modalidade, um grupo alquila é linear. Em outra modalidade, um grupo alquila é ramificado. A menos que indicado de outro modo, um grupo alquila é não substituído.
[037] O termo "alquenila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo hidrocarboneto alifático que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação. Um grupo alquenila pode ser linear ou ramificado e conter de cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo alquenila contém de cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquenila contém de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n- butenila, 3-metilbutila-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, -O-alquila, -O-arila, -alquileno-O-alquila, alquiltio, - NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NH(cicloalquila), -O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, - O-C(O)-cicloalquila, -C(O)OH e -C(O)O-alquila. O termo “C2-C6 alquenila” se refere a um grupo alquenila que tem de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que indicado de outro modo, um grupo alquenila é não substituído.
[038] O termo "alquinila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo hidrocarboneto alifático que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que tem um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação. Um grupo alquinila pode ser linear ou ramificado e conter de cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo alquinila contém de cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquinila contém de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alquinila incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, -O-alquila, -O-arila, - alquileno-O-alquila, alquiltio, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NH(cicloalquila), - O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(O)OH e -C(O)O-alquila. O termo “C2-C6 alquinila” se refere a um grupo alquinila que tem de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que indicado de outro modo, um grupo alquinila é não substituído.
[039] O termo "alquileno”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por uma ligação. Exemplos não limitantes de grupos alquileno incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- e -CH2CH(CH3)CH2-. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquileno tem de cerca de 3 a cerca de 5 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquileno é ramificado. Em outra modalidade, um grupo alquileno é linear. Em uma modalidade, um grupo alquileno é -CH2-. O termo “C1-C6 alquileno” se refere a um grupo alquileno que tem de 1 a 6 átomos de carbono. O termo “C1-C3 alquileno” se refere a um grupo alquileno que tem de 1 a 3 átomos de carbono.
[040] O termo "alquenileno”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo alquenila, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila foi substituído por uma ligação. Exemplos não limitantes de grupos alquenileno incluem -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, - CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CH- e -CH(CH3)CH=CH-. Em uma modalidade, um grupo alquenileno tem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquenileno tem de cerca de 3 a cerca de 5 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquenileno é ramificado. Em outra modalidade, um grupo alquenileno é linear. O termo “C2-C6 alquileno” se refere a um grupo alquenileno que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O termo “C3-C5 alquenileno” se refere a um grupo alquenileno que tem de 3 a 5 átomos de carbono.
[041] O termo "arila", conforme usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático que compreende de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo arila contém de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Um grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. Em uma modalidade, um grupo arila pode ser opcionalmente fusionado a um grupo cicloalquila ou cicloalcanoíla. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila e naftila. Em uma modalidade, um grupo arila é fenila. A menos que indicado de outro modo, um grupo arila é não substituído.
[042] O termo "arileno", conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo bivalente derivado a partir de um grupo arila, conforme definido acima, por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono em anel de um grupo arila. Um grupo arileno pode ser derivado a partir de um sistema de anel monocíclico ou multicíclico que compreende de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo arileno contém de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo arileno é um grupo naftileno. Em outra modalidade, um grupo arileno é um grupo fenileno. Um grupo arileno é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. Um grupo arileno é divalente e qualquer ligação disponível em um grupo arileno pode se conectar a qualquer grupo paralelo ao grupo arileno. Por exemplo, o grupo “A-arileno-B”, em que o grupo arileno é:
Figure img0002
é entendido como representando ambos:
Figure img0003
[043] Em uma modalidade, um grupo arileno pode ser opcionalmente fusionado a um grupo cicloalquila ou cicloalcanoíla. Exemplos não limitantes de grupos arileno incluem fenileno e naftaleno. Em uma modalidade, um grupo arileno é não substituído. Em outra modalidade, um grupo arileno é:
Figure img0004
A menos que indicado de outro modo, um grupo arileno é não substituído.
[044] O termo "cicloalquila", conforme usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel saturado mono ou multicíclico não aromático que compreende de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono em anel. Em uma modalidade, uma cicloalquila contém de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono em anel. Em outra modalidade, uma cicloalquila contém de cerca de 3 a cerca de 7 átomos do anel. Em outra modalidade, uma cicloalquila contém de cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. O termo “cicloalquila” também abrange um grupo cicloalquila, conforme definido acima, que é fusionado a um anel de arila (por exemplo, benzeno) ou heteroarila. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicas incluem 1-decalinila, norbornila e adamantila. Um grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. Em uma modalidade, um grupo cicloalquila é não substituído. O termo “cicloalquila de 3 a 7 membros” se refere a um grupo cicloalquila que tem de 3 a 7 átomos de carbono em anel. A menos que indicado de outro modo, um grupo cicloalquila é não substituído. Um átomo de carbono em anel de um grupo cicloalquila pode ser funcionalizado como um grupo carbonila. Um exemplo ilustrativo de tal grupo cicloalquila (também é denominado na presente invenção como um grupo “cicloalcanoíla") inclui, mas sem limitação, ciclobutanoíla:
Figure img0005
[045] O termo “halo”, conforme usado na presente invenção, significa -F, - Cl, -Br ou -I.
[046] O termo "haloalquila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um halogênio. Em uma modalidade, um grupo haloalquila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo haloalquila é substituído por 1 a 3 átomos de F. Exemplos não limitantes de grupos haloalquila incluem -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI e -CCl3. O termo “C1-C6 haloalquila” se refere a um grupo haloalquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[047] O termo "hidróxialquila", conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com um grupo -OH. Em uma modalidade, um grupo hidróxialquila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos hidróxialquila incluem -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH e -CH2CH(OH)CH3. O termo “C1-C6 hidróxialquila” se refere a um grupo hidróxialquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[048] O termo "heteroarila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático que compreende de cerca de 5 a cerca de 14 átomos do anel, em que 1 a 4 dos átomos do anel são independentemente O, N ou S e os átomos do anel restantes são átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico e tem 9 ou 10 átomos do anel. Um grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. Um grupo heteroarila é unido por meio de um átomo de carbono em anel e qualquer átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. O termo “heteroarila” também abrange um grupo heteroarila, conforme definido acima, que é fusionado a um anel de benzeno. Exemplos não limitantes de heteroarilas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (que inclui piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, benzimidazolila, tieopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e semelhantes, e todas as formas isoméricas das mesmas. O termo “heteroarila” também se refere a porções químicas de heteroarila parcialmente saturadas, como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila e semelhantes. Em uma modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila de 5 membros. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila monocíclica de 6 membros. Em outra modalidade, um grupo heteroarila compreende um grupo heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros fusionado a um anel de benzeno. A menos que indicado de outro modo, um grupo heteroarila é não substituído.
[049] O termo "heterocicloalquila", conforme usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático que compreende 3 a cerca de 11 átomos do anel, em que de 1 a 4 dos átomos do anel são independentemente O, S, N ou Si, e o restante dos átomos do anel são átomos de carbono. Um grupo heterocicloalquila pode ser unido por meio de um carbono em anel, átomo de silício em anel ou átomo de nitrogênio em anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem de cerca de 3 a cerca de 7 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico tem de cerca de 5 a cerca de 8 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico e tem de cerca de 8 a cerca de 11 átomos do anel. Em ainda outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos do anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Qualquer grupo -NH em um anel heterocicloalquila pode existir protegido, como, por exemplo, um grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) e semelhantes; tais grupos heterocicloalquila protegidos são considerados como parte desta invenção. O termo “heterocicloalquila” também abrange um grupo heterocicloalquila, conforme definido acima, que é fusionado a um anel arila (por exemplo, benzeno) ou heteroarila. Um grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterocicloalquila pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitantes de anéis heterocicloalquila monocíclicos incluem oxetanila, piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, delta-lactam, delta-lactona e semelhantes, e todos os isômeros dos mesmos.
[050] Um átomo de carbono em anel de um grupo heterocicloalquila pode ser funcionalizado como um grupo carbonila. Um exemplo ilustrativo de tal grupo heterocicloalquila é:
Figure img0006
[051] Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica de 5 membros. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica de 6 membros. O termo “heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros” se refere a um grupo heterocicloalquila monocíclico que tem de 4 a 7 átomos do anel. O termo “heterocicloalquila monocíclica de 5 a 8 membros” se refere a um grupo heterocicloalquila monocíclico que tem de 5 a 8 átomos do anel. O termo “heterocicloalquila bicíclica de 8 a 11 membros” se refere a um grupo heterocicloalquila bicíclico que tem de 8 a 11 átomos do anel. A menos que indicado de outro modo, um grupo heterocicloalquila é não substituído.
[052] O termo "heterocicloalquenila", conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo heterocicloalquila, conforme definido acima, que é não aromático e contém pelo menos uma ligação dupla endocíclica entre dois átomos do anel adjacentes. Um grupo heterocicloalquenila pode ser unido por meio de um carbono em anel, átomo de silício em anel ou átomo de nitrogênio em anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquenila é monocíclico e tem de cerca de 3 a cerca de 7 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquenila é monocíclico tem de cerca de 5 a cerca de 8 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquenila é bicíclico e tem de cerca de 8 a cerca de 11 átomos do anel. Em ainda outra modalidade, um grupo heterocicloalquenila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos do anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquenila é monocíclico. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquenila é bicíclico. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Qualquer grupo -NH em um anel heterocicloalquenila pode ser substituído ou pode existir protegido, como, por exemplo, um grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) e semelhantes; tais grupos heterocicloalquenila protegidos são considerados parte desta invenção. O termo “heterocicloalquenila” também abrange um grupo heterocicloalquenila, conforme definido acima, que é fusionado a um anel arila (por exemplo, benzeno) ou heteroarila. Um grupo heterocicloalquenila é opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção abaixo. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterocicloalquenila pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido, correspondentes.
[053] Um átomo de carbono em anel de um grupo heterocicloalquenila pode ser funcionalizado como um grupo carbonila. Um exemplo ilustrativo de tal grupo heterocicloalquenila é:
Figure img0007
[054] Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila monocíclica de 5 membros. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila monocíclica de 6 membros. O termo “heterocicloalquenila monocíclica de 4 a 7 membros” se refere a um grupo heterocicloalquenila monocíclico que tem de 4 a 7 átomos do anel. O termo “heterocicloalquenila monocíclica de 5 a 8 membros” se refere a um grupo heterocicloalquenila monocíclico que tem de 5 a 8 átomos do anel. O termo “heterocicloalquenila bicíclica de 8 a 11 membros” se refere a um grupo heterocicloalquenila bicíclico que tem de 8 a 11 átomos do anel. A menos que indicado de outro modo, um grupo heterocicloalquenila é não substituído.
[055] O termo "substituinte de sistema de anel", conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo substituinte fixado a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, -alquileno- arila, -arileno-alquila, -alquileno-heteroarila, -alquenileno-heteroarila, - alquinileno-heteroarila, -OH, hidróxialquila, haloalquila, -O-alquila, -O- haloalquila, -alquileno-O-alquila, -O-arila, -O-alquileno-arila, acila, -C(O)-arila, halo, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-alquila, -C(O)O-arila, -C(O)O-alquileno- arila, -S(O)-alquila, -S(O)2-alquila, -S(O)-arila, -S(O)2-arila, -S(O)-heteroarila, - S(O)2-heteroarila, -S-alquila, -S-arila, -S-heteroarila, -S-alquileno-arila, -S- alquileno-heteroarila, -S(O)2-alquileno-arila, -S(O)2-alquileno-heteroarila, - Si(alquila)2, -Si(arila)2, -Si(heteroarila)2, -Si(alquila)(arila), - Si(alquila)(cicloalquila), -Si(alquila)(heteroarila), cicloalquila, heterocicloalquila, - O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, - C(=NH)-NH(alquila), -N(Y1)(Y2), -alquileno-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) e - S(O)2N(Y1)(Y2), em que Y1 e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila e -alquileno-arila. “Substituinte de sistema de anel” também pode significar uma única porção química que substitui simultaneamente dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção química são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e semelhantes que formam porções químicas, como, por exemplo:
Figure img0008
[056] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Pretende-se que “composto estável’ ou “estrutura estável” signifique um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação e formulação para um agente terapêutico eficaz.
[057] O termo "em forma substancialmente purificada”, conforme usado na presente invenção, se refere ao estado físico de um composto após o composto ser isolado a partir de um processo sintético (por exemplo, a partir de uma mistura de reação), uma fonte natural ou uma combinação dos mesmos. O termo "em forma substancialmente purificada”, também se refere ao estado físico de um composto após o composto ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação descrito na presente invenção ou bem conhecido pelo técnico no assunto (por exemplo, cromatografia, recristalização e semelhantes), em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrões descritas na presente invenção ou bem conhecidas pelo técnico no assunto.
[058] Deve ser observado que se presume que qualquer carbono, assim como heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas aqui apresentadas, tem o número suficiente de átomo (ou átomos) de hidrogênio para satisfazer as valências.
[059] Quando um grupo funcional em um composto é denominado “protegido”, isso significa que o grupo está em forma modificada para evitar reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por técnicos no assunto assim como a título de referência a manuais padrão, como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova York.
[060] Quando qualquer substituinte ou variável (por exemplo, R4 e R5) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula (I), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências, a menos que indicado de outro modo.
[061] Conforme usado na presente invenção, o termo “composição” é destinado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[062] Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção também são contemplados na presente invenção. Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Desing, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. O termo “pró-fármaco” significa um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para fornecer um composto heterocíclico tricíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por meio de diversos mecanismos (por exemplo, por meio de processos metabólicos ou químicos), como, por exemplo, através de hidrólise em sangue. Por exemplo, se um composto heterocíclico tricíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contém um grupo ácido carboxílico funcional, um pró-fármaco pode compreender um éster formado por meio da substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com um grupo, como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2-Ci2)alcanoilóximetila, 1- (alcanoilóxi)etila que tem de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metila-1-(alcanoilóxi)- etila que tem de 5 a 10 átomos de carbono, alcóxicarbonilóximetila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcóxicarbonilóxi)etila que tem de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metila-1-(alcóxicarbonilóxi)etila que tem de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcóxicarbonil)aminometila que tem de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcóxicarbonil)amino)etila que tem de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (como, β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di (C1- C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2- C3)alquila e semelhantes.
[063] De modo semelhante, se um composto heterocíclico tricíclico contiver um grupo álcool funcional, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do um ou mais dos átomos de hidrogênio dos grupos álcool com um grupo, como, por exemplo, (C1-C6)alcanoilóximetila, 1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1- metila-1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcóxicarbonilóximetila, N-(C1- C6)alcóxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, α-amino(C1-C4)alquila, α-amino(C1-C4)alquileno-arila, arilacila e α-aminoacila ou α-aminoacila-α- aminoacila, em que cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado a partir dos L-aminoácidos de ocorrência natural ou glicosila (o radical que resulta da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).
[064] Se um composto heterocíclico tricíclico incorporar um grupo amina funcional, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo, como, por exemplo, R-carbonila-, RO- carbonila-, NRR’-carbonila- em que R e R’ são, cada um, independentemente, (C1- C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, uma α-aminoacila natural, - C(OH)C(O)OY1, em que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila; carbóxi(C1-C6)alquila; amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila; -C(Y4)Y5, em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino morfolino; piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila e semelhantes.
[065] Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por meio de esterificação do grupo hidróxi de um composto de hidroxila, em que a porção química não carbonila da porção de ácido carboxílico do agrupamento de éster é selecionado a partir de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, sec-butila ou n-butila), alcóxialquila (por exemplo, metóximetila), aralquila (por exemplo, benzila), arilóxialquila (por exemplo, fenóximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, C1-4alquila, -O-(C1-4alquila) ou amino); (2) ésteres de sulfonato, como alquila- ou aralquilssulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido, que incluem aqueles que correspondem tanto a aminoácidos naturais quanto não naturais (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser adicionalmente esterificados por meio de, por exemplo, um C1-20 álcool ou derivado reativo dos mesmos, ou por meio de um 2,3-di (C6-24)acil glicerol.
[066] Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e semelhantes, e pretende-se que a invenção abranja formas tão solvatadas quanto não solvatadas. “Solvato” significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associação física envolve graus variantes de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente estão incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. “Solvato" abrange tanto a fase de solução quanto solvatos isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos incluem etanolatos, metanolatos e semelhantes. Um "hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é água.
[067] Um ou mais compostos da invenção podem ser opcionalmente convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Dessa forma, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila assim como de água. Preparações semelhantes de solvatos, hemissolvatos, hidratos e semelhantes são descritos por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico e não limitante envolve dissolver o composto da invenção em quantidades desejadas do solvente desejado (substância orgânica ou água ou misturas dos mesmos) em uma temperatura maior que ambiente e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são, então, isolados por meio de métodos padrões. Técnicas analíticas, como, por exemplo espectroscopia por IR, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[068] Os compostos heterocíclicos tricíclicos podem formar sais que também são abrangidos pelo escopo desta invenção. Referência a um composto heterocíclico tricíclico na presente invenção é entendida como incluindo referência a sais do mesmo, a menos que indicado de outro modo. O termo "sal (ou sais)", conforme emprega na presente invenção, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto heterocíclico tricíclico contém tanto uma porção básica, como, mas sem limitação, uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, como, mas sem limitação, um ácido carboxílicos, zwitterions ("sais internos") pode ser formada e são incluídos dentro do termo "sal (ou sais)", conforme usado na presente invenção. Em uma modalidade, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável (isto é, não tóxico, aceitável fisiologicamente). Em outra modalidade, o sal é diferente de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto heterocíclico tricíclico com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio, como um em que o sal se precipita, ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[069] Sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforssulfonatos, fumaratos, hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e semelhantes. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu sítio da web). Essas revelações são incorporadas ao presente documento a título de referência às mesmas.
[070] Sais básicos exemplificativos incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, como sódio, lítio e sais de potássio, sais de metal alcalinoterroso, como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), como dicicloexilamina, t-butilamina, colina e sais com aminoácidos, como arginina, lisina e semelhantes. Grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes, como haletos de alquila de teor mais baixo (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila e estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[071] Todos tais sais de ácido e sais de base são destinados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.
[072] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças químicas e físicas por meio de métodos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, como, por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por meio de reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolizando-se) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Compostos esteroquimicamente puros também podem ser preparados usando-se matérias-primas quirais ou empregando-se técnicas de resolução de sal. Além disso, alguns dos compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros também podem ser diretamente separados com o uso de técnicas cromatográficas quirais.
[073] Também é possível que os compostos heterocíclicos tricíclicos possam existir em formas tautoméricas diferentes e todas tais formas são abrangidas pelo escopo da invenção. Por exemplo, todas as formas ceto-enol e imino- enamina dos compostos são incluídas na invenção.
[074] A menos que indicado de outro modo, todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, hidratos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), como aqueles que possam existir devido a carbonos assimétricos em diversos substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diasteroméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção. Se um composto heterocíclico tricíclico incorporar uma ligação dupla ou um anel fusionado, as formas tanto cis- quanto trans-, assim como misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção.
[075] Quando um substituinte em um átomo de carbono quiral é retratado como um racemato (usando-se uma ligação de linha reta a um centro quiral), deve ser entendido que as configurações, tanto alfa quanto beta, do dito grupo substituinte devem ser consideradas parte da presente invenção. Por exemplo, o composto da presente invenção, que é desenhado como a seguir:
Figure img0009
é entendido como abrangendo ambos os estereoisômeros no centro quiral indicado, cujas estruturas são como a seguir: 
Figure img0010
[076] Na seção de Exemplos abaixo, compostos da presente invenção que foram purificados como estereoisômeros individuais são algumas vezes retratados na forma racêmica, mas identificados com o uso de um ou mais dentre os termos: “diastereômero 1”, “diastereômero 2”, “enantiômero A” e “enantiômero B”. Nesse caso, a estereoquímica absoluta de cada diastereômero e centro enantiomérico isolado não foi determinada e os termos usados acima são usados para representar cada composto estereoquimicamente puro purificado individual.
[077] Estereoisômeros dos compostos individuais da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R, conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", “éster”, "pró- fármaco" e semelhantes é direcionado a se aplicar igualmente ao sal, ao solvato, ao éster e ao pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
[078] Nos compostos da fórmula (I) os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais ou um ou mais dentre os átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo em particular que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção é destinada a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da fórmula genérica I. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas, como aumento da vida útil in vivo ou redução das exigências de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos da fórmula (I) podem ser preparados sem experimentos indevidos por técnicas convencionais bem conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos esquemas e exemplos na presente invenção com o uso de reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos apropriados. Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem um ou mais de seus átomos de hidrogênio substituídos com deutério.
[079] Os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis em medicina humana e veterinária para tratar ou prevenir infecção por HIV em um indivíduo. Em uma modalidade, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser inibidores de replicação de HIV viral. Em uma modalidade específica, os compostos heterocíclicos tricíclicos são inibidores de HIV-1. Consequentemente, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis para tratar infecções por HIV e AIDS. De acordo com a invenção, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser administrados a um indivíduo em necessidade de tratamento ou prevenção de infecção por HIV.
[080] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar infecção por HIV em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece métodos para tratar AIDS em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. LISTA DE ABREVIAÇÕES Ac = acetila ACN = acetonitrila AcOH = ácido acético Bn = benzila Boc = t-butilóxicarabonila Boc2O = anidreto de t-butilóxicarabonila CDI = N,N'-carbonila di-imidazol DAST = (dietilamino)sulfutrifluoreto Reagente de Dess-Martin = 1,1,1-Triacetóxi-1,1di-hidro-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona DIPEA = N,N-di-isopropiletilamino DMB = 2,4-dimetoxibenzila DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetila Et = etila EtOAc = acetato de etila H = hora(s) HATU = 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-oxid hexafluorofosfato HCl = ácido clorídrico HOAT = 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HPLC = cromatografia líquida de alta pressão KHMDS = hexametildissilazano de potássio LCMS = cromatografia líquida-espectrometria de massa IPA = isopropanol LiHMDS = hexametildissilazano de lítio m-CPBA = ácido meta-cloroperoxicobenzoico MeOH = metanol MS = espectrometria de massa Me = metila MeI = iodometano min = minuto(s) MsCl = cloreto de metanossulfonila NBS = N-bromosuccinimida NIS = N-iodo succinimida NHS = soro humano normal NMO = N-metilmorfolina-N-óxido RMN = espectroscopia de ressonância magnética nuclear Pd/C = paládio em carbono Pd(OAc)2 = paládio(II)acetato Ph = fenila py^SO3 = complexo de trióxido de enxofre e piridina Pd(PPh3)4 = tetraquis (trifenilfosfino) paládio(0)  RP-HPLC = cromatografia líquida de alta pressão de fase inversa ta = temperatura ambiente SFC = cromatografia fluida supercrítica TBAF = fluoreto de-tetra-n-butilamônio TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano THP = tetrahidropiranila TLC = cromatografia de camada delgada
COMPOSTOS DA FÓRMULA (I)
[081] A presente invenção fornece compostos heterocíclicos tricíclicos da fórmula (I):
Figure img0011
(I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A, X, Y, Z, R1, R7A, R7B e R8 são definidos acima para os compostos da fórmula (I).
[082] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) têm a fórmula:
Figure img0012
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo -A-Y-Z- é selecionado a partir de é -CH(R2)-, -CH2-N(R5)-C(O)-CH2-, - CH(R2)-CH(R3)- CH(R4)- e -C(R2)=CH-; X é diazolila ou -N(R5)C(O)-; R1 é um grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de Cl e F; R2 é H ou -O-(C1-C6 alquila); cada ocorrência de R4 é independentemente selecionada a partir de H e C1C6 alquila; cada ocorrência de R5 é independentemente H ou C1-C6 alquila; R7A é H; R7B é H, ou R7Ae R7B, em conjunto com o átomo de carbono comum ao qual os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros espirocíclico; e R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquila) e -(C1-C6 alquileno)-C3-C7 cicloalquila.
[083] Em uma modalidade, A é -CH2-.
[084] Em outra modalidade, A é -CH(-O-C1-C6 alquila)-.
[085] Em outra modalidade, A é -CH(-OCH3)-.
[086] Em uma modalidade, Y é -CH2-.
[087] Em outra modalidade, Y é -N(C1-C6 alquila)-.
[088] Em outra modalidade, Y é -N(CH3)-.
[089] Em uma modalidade, Z é -CH2-.
[090] Em outra modalidade, Z é -C(O)-
[091] Em outra modalidade, Z é uma ligação.
[092] Em uma modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH(R2)-CH2-.
[093] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH2-N(R5)-C(O)-CH2-.
[094] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH(R2)-CH(R3)- CH(R4)-.
[095] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -C(R2)=CH-.
[096] Em uma modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH(-OCH3)-CH2-.
[097] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH2-N(CH3)-C(O)-.
[098] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH2-CH2-CH2-.
[099] Em outra modalidade, o grupo -A-Y-Z- é -CH=CH-.
[0100] Em uma modalidade, X é -NHC(O)-.
[0101] Em outra modalidade, X é heteroarila de 5 ou 6 membros.
[0102] Em outra modalidade, X é heteroarila de 5 membros.
[0103] Em ainda outra modalidade, X é diazolila ou tiadiazolila.
[0104] Em outra modalidade, X é diazolila.
[0105] Em uma modalidade, R1 é fenila, que é substituída por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de C1-C6 alquila, halo e -O-(C1- C6 alquila);
[0106] Em uma modalidade, R1 é fenila, que é substituída por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de Cl e F.
[0107] Em outra modalidade, R1 é selecionado a partir de:
Figure img0013
[0108] Em uma modalidade, R7A e R7B são, cada um, H.
[0109] Em outra modalidade, R7A e R7B, em conjunto com os átomos de carbono comuns aos quais os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo heterocicloalquila espirocíclico de 4 a 7 membros.
[0110] Em outra modalidade, R7A e R7B, em conjunto com os átomos de carbono comuns aos quais os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo tetrahidrofuranila espirocíclico.
[0111] Em uma modalidade, R8é C1-C6 alquila.
[0112] Em outra modalidade, R8é -(C1-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquila).
[0113] Em outra modalidade, R8é -(C1-C6 alquileno)-C3-C7 cicloalquila
[0114] Em ainda outra modalidade, R8 é selecionado entre metila, etila, isopropila, -CH2CH2OCH3 e -CH2-ciclopropila.
[0115] Em uma modalidade, variáveis A, X, Y, Z, R1, R7A, R7B e R8 para os compostos da fórmula (I) são selecionados independentemente uns dos outros.
[0116] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) estão em forma substancialmente purificada.
[0117] Deve ser entendido que qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas pode ser combinada com uma ou mais modalidades separadas.
[0118] Outras modalidades da presente invenção incluem as seguintes: (a) Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. (b) A composição farmacêutica de (a), que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (c) A composição farmacêutica de (b), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (d) Uma combinação farmacêutica que é (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos; em que o composto da fórmula (I) e o segundo agente terapêutico são empregados, cada um, em uma quantidade que torna a combinação eficaz para inibir replicação de HIV, ou para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV. (e) A combinação de (d), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (f) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). (g) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). (h) O método de (g), em que o composto da fórmula (I) é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (i) O método de (h), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (j) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e). (k) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e).
[0119] Modalidades adicionais da presente invenção incluem o seguinte: (l) Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. (m) A composição farmacêutica de (I), que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (n) A composição farmacêutica de (m), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (o) Uma combinação farmacêutica que é (i) um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e (ii) um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos; em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) e o segundo agente terapêutico são empregados, cada um, em uma quantidade que torna a combinação eficaz para inibir replicação de HIV, ou para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV. (p) A combinação de (o), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (q) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). (r) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). (s) O método de (r), em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (t) O método de (s), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NS5B polimerase. (u) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (I), (m) ou (n) ou a combinação de (o) ou (p). (v) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (I), (m) ou (n) ou a combinação de (o) ou (p).
[0120] Modalidades adicionais da presente invenção incluem o seguinte: (w) Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. (x) A composição farmacêutica de (w), que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (y) A composição farmacêutica de (x), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (z) Uma combinação farmacêutica que é (i) um composto da fórmula (I) e (ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos; em que o composto da fórmula (I) e o segundo agente terapêutico são empregados, cada um, em uma quantidade que torna a combinação eficaz para inibir replicação de HIV, ou para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV. (aa) A combinação de (z), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (bb) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (cc) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (dd) O método de (cc), em que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antivirais de HIV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos. (ee) O método de (dd), em que o agente antiviral de HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease e inibidores de HIV NNRTI. (ff) Um método para inibir replicação de HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (w), (x) ou (y) ou a combinação de (z) ou (aa). (gg) Um método para tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (w), (x) ou (y) ou a combinação de (z) ou (aa).
[0121] A presente invenção também inclui um composto da presente invenção para uso (i) em, (ii) como um medicamento para, ou (iii) na preparação de um medicamento para: (a) remédio; (b) inibir replicação de HIV ou (c) tratar infecção por HIV e/ou reduzir a probabilidade ou a gravidade de sintomas de infecção por HIV. Nesses usos, os compostos da presente invenção podem ser opcionalmente empregados em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos selecionados a partir de agentes antivirais de HIV, agentes anti- infecciosos e imunomoduladores.
[0122] Modalidades adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas, combinações e métodos apresentados em (a) a (gg) acima e os usos apresentados no parágrafo anterior, em que o composto da presente invenção empregado no mesmo é um composto de uma das modalidades, dos aspectos, das classes, sub-classes ou características dos compostos descritos acima. Em todas essas modalidades, o composto pode ser opcionalmente usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato conforme apropriado.
[0123] Deve ser adicionalmente entendido que as modalidades de composições e métodos fornecidas como (a) a (gg) acima são entendidos como incluindo todas as modalidades dos compostos, incluindo tais modalidades como resultado de combinações de modalidades.
[0124] Exemplos não limitantes dos compostos da fórmula (I) incluem compostos 2 a 40 conforme apresentado nos Exemplos abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Métodos para Fazer os Compostos da Fórmula (I)
[0125] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de matérias-primas conhecidas ou prontamente preparadas, seguindo métodos conhecidos por um técnico no assunto de síntese orgânica. Métodos úteis para fazer os compostos da fórmula (I) são apresentados nos Exemplos abaixo e generalizados nos Esquemas abaixo. Trajetos sintéticos alternativos e estruturas análogas serão evidentes para os técnicos no assunto de síntese orgânica.
[0126] O Esquema 1 descreve métodos úteis para preparar os compostos da fórmula (I), em que o grupo -A-Y-Z- é -CH(-O-CI-C6 alquila)-CH2-. Esquema 1
Figure img0014
[0127] Um composto de pirona da fórmula A adequadamente funcionalizada para fornecer amida B que é convertida em piridona C na presença de hidróxido de amônio. Composto C é, então, convertido no composto D com um reagente de aminotransferência adequado. O Composto D é, então, tratado com um aldeído ou uma cetona na presença de ácido para fornecer aminal E, que é protegido no nitrogênio como o t-butilcarbamato F. A desproteção ácida leve fornece o composto G que é oxidado para fornecer o composto H. A transferência de metileno sob condições básicas fornece composto I que é halogenado para fornecer o composto J. O-alquilado fornece o composto K que é submetido a carbonilação mediada por metal de transição ou acoplamento cruzado para fornecer o composto L. Finalmente, a desproteção fornece o composto M.
[0128] O Esquema 2 descreve métodos úteis para preparar os compostos da fórmula (I), em que o grupo -A-Y-Z- é -CH2-O-C(O)-. Esquema 2
Figure img0015
Em que RA é -X-CH2-R1.
[0129] O Composto C (do Esquema 1) é submetido a um reagente de transferência de halogênio adequado para fornecer o composto N. O Composto N é, então, convertido no composto O com um reagente de aminotransferência adequado. O Composto O é, então, tratado com um aldeído ou uma cetona na presença de ácido para fornecer P aminal, que é submetido a carbonilação mediada por metal de transição ou acoplamento cruzado para fornecer o composto Q. A desproteção ácida leve fornece o composto R que é ciclizado com o uso de um reagente de transferência de carbonila para fornecer o composto S. Finalmente, a desproteção fornece o composto T.
[0130] O Esquema 3 descreve métodos úteis para preparar os compostos da fórmula (I), em que o grupo -A-Y-Z- é -CH2-N(R5)-C(O)-. Esquema 3
Figure img0016
Em que RA é -X-CH2-R1.
[0131] A desproteção ácida leve do composto E (do Esquema 1) fornece o composto U que é convertido no composto V com o uso de um reagente, como cloreto de tionila. O Composto V é, então, tratado com uma amina adequadamente funcionalizada para fornecer o composto W, que é ciclizado com o uso de um reagente de transferência de carbonila para fornecer o composto X. A transferência de halogênio, então, fornece o composto Y, que é submetido a carbonilação mediada por metal de transição ou acoplamento cruzado para fornecer o composto Z. Finalmente, a desproteção fornece o composto AA.
[0132] Esquema 4 descreve métodos úteis para preparar os compostos da fórmula (I) em que o grupo -A-Y-Z é -CH2-CH2-. Esquema 4
Figure img0017
Em que RA É -X-CH2-R1.
[0133] Alilação de BB produz CC, que é, então, convertida em DD por clivagem oxidativa. DD submetido à aminação, com um reagente, como metanamina em THF, para produzir EE. Mesilação de EE fornece FF, que é, então, desprotegido para produzir GG. Aminotransferência e ciclização de GG fornece HH, que é, então, tratado com um aldeído ou cetona na presença de ácido para fornecer II. II é submetido à halogenação com um reagente, como NIS, para produzir JJ. JJ é submetido à carbonilação ou acoplamento cruzado para fornecer KK, que é, então, desprotegido para fornecer LL.
EXEMPLOS Métodos Gerais
[0134] Os compostos descritos na presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, com o uso de materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados por meio dos seguintes exemplos específicos. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem ser, entretanto, interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos ilustram adicionalmente detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os técnicos no assunto entenderão prontamente que variações conhecidas das condições e dos processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usados para preparar esses compostos. A concentração se refere à remoção dos componentes voláteis na pressão reduzida (por exemplo, evaporação rotativa) a menos que observado de outro modo. Todas as temperaturas são graus Celsius a menos que observado de outro modo. Espectros de massa (MS) foram medidos por meio de eletropulverização de íons-espectrometria de massa (ESI) em modo de detecção de íons positivos e m/z se refere ao íon [M+H]+ a menos que observado de outro modo. Os espectros 1H RMN foram registrados em 400 a 500 MHz a temperatura ambiente a menos que observado de outro modo. RP-HPLC se refere a HPLC de fase inversa em colunas preparativas ou semi-preparativas funcionalizadas em C18 com eluição gradiente com o uso de acetonitrila e água modificado com ácido trifluoroacético como eluentes e frações foram liofilizados ou concentrados a vácuo por meio de evaporação rotativa a menos que observado de outro modo. A purificação por meio de cromatografia em coluna em gel de sílica foi realizada com o uso de um sistema de cromatografia em flash (por exemplo, ISCO ou Biotage) e colunas de gel de sílica pré-embaladas comerciais com eluição com o uso dos sistemas de solvente declarados. Os compostos descritos na presente invenção foram sintetizados como os racematos a menos que observado de outro modo nos procedimentos experimentais e tabelas de composto. Para estereoisômeros, enantiômero A se refere ao enantiômero de eluição anterior e enantiômero B se refere ao enantiômero de eluição posterior no ponto de separação e essa nomenclatura é mantida por todo o restante de uma sequência sintética para uma dada série enantiomérica independentemente da possibilidade que intermediários subsequentes e compostos finais possam ter as mesmas ordens ou ordens opostas de eluição. O diastereômero 1 se refere ao diastereômero de eluição anterior e o diastereômero 2 se refere ao diastereômero de eluição posterior e essa nomenclatura é mantida através do restante de uma sequência sintética para uma dada série diastereomérica independentemente da possibilidade que intermediários subsequentes e compostos finais possam ter as mesmas ordens ou ordens opostas de eluição. Exemplo 1 Preparação do Composto Intermediário 1
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Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-1a
[0135] Em um reator de 100 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi carregada uma solução de 5-hidróxi-2-(hidróximetila)-4H- piran-4-ona (5 kg, 35,18 mol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 L) e 3,4-di-hidro- 2H-pirano (3,54 kg, 42,08 mol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (60 g, 315 mmol, 0,01 equiv) em diversos lotes a 10°C em 20 min. A solução resultante foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi ajustada para pH 7 com hidróxido de sódio (5 mol/L). A fase orgânica foi lavada com 1x10 L de salmoura e concentrado a vácuo para fornecer Int-1a, que foi usado sem purificação adicional. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-1b
[0136] Em um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 50 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de Int-1a (5,5 kg, 24,31 mol, 1,00 equiv) em água (27,5 L), hidróxido de sódio (973,5 g, 24,34 mol, 1,00 equiv), formaldeído (2,15 kg, 26,49 mol, 1,09 equiv, 37% aquoso). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, então, ajustada para pH 5 com o uso de ácido acético. A solução resultante foi extraída com 5x20 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 5 L de salmoura, então, seca através de sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer Int-1b, que foi usado sem purificação adicional. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-1c
[0137] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 50 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de Int-1b (5,6 kg, 21,85 mol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 L), carbonato de potássio (6,04 kg, 43,70 mol, 2,00 equiv) e brometo de benzila (3,93 kg, 22,98 mol, 1,05 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida bruscamente despejando- se a mesma em 100 L de água. A solução resultante foi extraída com 3x20 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas a vácuo para fornecer Int-1c, que foi usado sem purificação adicional. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário 1
[0138] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 50 L, foi carregada uma solução de Int-1c (5 kg, 14,44 mol, 1,00 equiv) em diclorometano (25 L), uma solução de KBr (343,6 g, 2,89 mol, 0,20 equiv) em água (5 L), uma solução de KHCO3 (5,058 kg, 50,58 mol, 3,50 equiv) em água (20 L) e 2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPO) (40,75 g, 0,02 equiv). Isso foi seguido pela adição gota a gota de NaClO (30 kg, 32%) com agitação a 5°C ao longo de 4 h. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 2x10 L de diclorometano e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com cloreto de hidrogênio aquoso (6 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x20 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas através de sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer o Composto Intermediário 1. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,50 (5H, m), 6,66 (1H, s), 5,65 (2H, s), 4,76 (1H, s), 4,64 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,58 (1H, m), 1,69-1,90 (6H, m). Massa Calculada para C19H20O7: 360,1, encontrada 361,1 (M+H)+. Exemplo 2 Preparação do Composto 2 .OTHP
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Figure img0020
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-2a
[0139] A uma solução de composto intermediário 1 (3,0 g, 8,3 mmol) em N,N-dimetilformamida anidrosa (30 mL) foi adicionada 2-metóxietanamina (750 mg, 10,0 mmol), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio 3-oxid (1,7g, 10,0 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (2,6 g, 20 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a uma temperatura ambiente por 16 horas, diluída com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado com o uso da cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para fornecer Int-2a. Massa Calculada para C22H27NO7: 417,2, encontrada 418,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-2b
[0140] A uma solução de composto Int-2a (2,5 g, 5,9 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (28% aquoso, 3 mL) e permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi concentrada para fornecer o composto bruto Int-2b, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C22H28N2O6: 416,2, encontrada 417,2 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-2c
[0141] A uma solução de Int-2b (2,0 g, 4,8 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (885 mg, 5 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas, arrefecida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com diclorometano. As porções orgânicas combinadas foram combinadas a vácuo para fornecer Int-2c, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C22H27BrN2O6: 494,1, 496,1 encontrada 495,1, 497,1 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-2d
[0142] A uma solução de Int-2c (1,9 g, 3,85 mmol) e K2CO3 (690 mg, 5 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada O-(2,4- dinitrofenil)hidróxilamina (895 mg, 4,5 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 3 dias. Após filtração e concentração, o resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-2d. Massa Calculada para C22H28BrN3O6: 509,1, 511,1 encontrada 510,1, 512,1 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-2e
[0143] A uma solução de Int-2d (700 mg, 1,38 mmol) e ácido acético (3 mL) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado paraformaldeído (41 mg, 1,38 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 70°C por 12 horas. Após concentração, o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-2e. 1H RMN (400MHz, CD3CN) δ 7,55-7,57(m, 2H), 7,31-7,40(m, 3H), 5,89-5,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17(s, 2H), 5,06-5,09(m, 1H), 4,84-4,87 (m, 1H), 4,75-4,77 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,52-4,54 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,58-1,78 (m, 2H), 1,53-1,57 (m, 4H). Massa Calculada para C23H28BrN3O6: 521,1, 523,1, encontrada 522,1, 524,1, (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-2f
[0144] A uma solução de Int-2e (100 mg, 0,19 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado 1-(2,4-difluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (96 mg, 0,3 mmol), Cs2CO3(78 mg, 0,24 mmol) e Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,019 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C por 16 horas, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-2f, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C33H35F2N5O6: 635,3, encontrada 636,1 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-2g
[0145] A uma solução de Int-2f (80 mg, 0,13 mmol) em acetato de etila (15 ml) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 1 ml, 4,0 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 1 hora e concentrada a vácuo para fornecer Int-2g, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C28H27F2N5O5: 551,2, encontrada 552,1 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-2h
[0146] A uma solução de Int-2g (60 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (24 mg, 0,15 mmol) a 0°C. Permitiu- se que a mistura fosse agitada a 20°C por 3 horas e, então, concentrada a vácuo para fornecer Int-2h, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C29H25F2N5O6: 577,2, encontrada 578,1 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto 2
[0147] A uma solução de Int-2h (43 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer composto 2. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,74-3,76 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60-3,62 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H). Massa Calculada para C22H19F2N5O6: 487,1, encontrada 488,1 (M+H)+. Exemplo 3 Preparação do Composto 3
Figure img0021
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-3a
[0148] A uma solução de Int-2e (40 mg, 0,08 mmol) em dimetilssulfóxido (1 mL) e metanol (4 mL) foi adicionada (2,4-diflorofenil)metanamina (55 mg, 0,38 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C sob monóxido de carbono (1 atm) por 16 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (diclorometano: acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto Int-3a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 7,44-7,63 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 4H), 6,80-7,26 (m, 1H), 5,31-5,54 (m, 1H), 5,23-5,29 (m, 3H), 4,67-4,80 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79-3,81 (m, 1H ), 3,67-3,70 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,25 (m, 2H). Massa Calculada para C31H34F2N4O7: 612,2, encontrada 613,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-3b
[0149] A uma solução de Int-3a (30 mg, 0,05 mmol) em acetato de etila (1 mL) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 0,3 ml) a 0oC. Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 5 min e, então, concentrada a vácuo para fornecer Int-3b bruto, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C26H26F2N4O6: 528,2, encontrada 529,1 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-3c
[0150] A uma solução de Int-3b (20 mg, 0,04 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (40 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (40 mg, 0,24 mmol) a 20°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20oC por 16 horas e, então, extraída de água com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de HCl aquoso, concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (diclorometano: acetato de etila = 1:1) para fornecer Int-3c. Massa Calculada para C27H24F2N4O7: 554,2, encontrada 555,1 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto 3
[0151] Permitiu-se que uma solução de Int-3c (16 mg, 0,032 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL) e diclorometano (1 mL) fosse agitada a 20°C por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer composto 3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,44-7,48 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,38 (s, 3H). Massa Calculada para C20H18F2N4O7: 464,1, encontrada 465,1 (M+H)+. Exemplo 4 Preparação do Composto 4
Figure img0022
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-4a
[0152] A uma solução de composto intermediário 1 (2,1 g, 6,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado HOAT (1,6 g, 12,0 mmol), HATU (4,5 g, 12,0 mmol) e propan-2-amina (1 mL) a 25°C. A mistura foi agitada por 36 horas a 25°C, arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso e concentradas. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna com gel de sílica (éter de petróleo/ acetato de etila 5:1 para 1:1) para fornecer Int-4a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35-7,39 (m, 5H), 6,57 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,39-4,44 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 3,493,54 (m, 1H), 1,84-1,50 (m, 6H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Massa Calculada para C22H27NO6: 401,2, encontrada 402,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-4b
[0153] Uma solução de Int-4a (1,4 g, 3,0 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com hidróxido de amônio (28% aquoso, 30 mL) a 25°C. A mistura foi agitada por 20 horas a 25°C e, então, concentrada para fornecer Int-4b, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C22H28N2O5: 400,2, encontrada 401,2 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-4c
[0154] Uma solução de Int-4b (1,4 g, 3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi tratada com K2CO3 (828 mg, 6,0 mmol) e O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (716 mg, 3,6 mmol). A mistura foi agitada por 20 horas a 25°C e, então, filtrada. O produto bruto foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-4c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,07-5,11 (m, 2H), 4,68-4,73 (m, 2H), 4,49 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 1,54-1,86 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Massa Calculada para C22H29N3O5: 415,2, encontrada 416,2 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-4d
[0155] A uma solução de composto Int-4c (100 mg, 0,24 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado paraformaldeído (18 mg, 0,6 mmol) e ácido acético (0,8 mL). A mistura foi aquecida a 80°C por 3 horas e, então, concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto Int-4d que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,46 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,76-4,78 (m, 2H), 4,61-4,64 (s, 3H), 4,07-4,08 (m, 1H), 3,82-3,84 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 1,57-2,00 (m, 6H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); Massa Calculada para C23H29N3O5: 427,2, encontrada 428,2 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-4e
[0156] A uma solução de composto Int-4d (52 mg, 0,121 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 1,5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 20 min a 0°C e, então, concentrada a vácuo para fornecer Int-4e bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa Calculada para C18H21N3O4: 343,2, encontrada 344,2 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-4f
[0157] A uma solução de composto Int-4e (40 mg, 0,116 mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionado SOCl2 (0,1 mg, 0,166 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 4 horas a 25°C e, então, concentrada a vácuo para fornecer Int-4f bruto, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C18H20ClN3O3: 361,1, encontrada 362,2 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-4g
[0158] Composto Int-4f (40 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido com MeNH2 em metanol (5 mL), permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto Int-4g (37 mg, rendimento: 94,8%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa Calculada para C19H24N4O3: 356,2, encontrada 357,2 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-4h
[0159] A uma solução de Int-4g bruto (37 mg, 0,103 mmol) em dimetilssulfóxido/diclorometano (1 mL/10 mL) foi adicionada 4- dimetilaminopiridina (101 mg, 0,82 mmol) e CDI (101 mg, 0,62 mmol). Permitiu- se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 3 dias e, então, diluída com diclorometano (20 mL), lavada com 0,5% de HCl aquoso e água (15 mL), seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para render Int-4h bruto, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C20H22N4O4: 382,2, encontrada 383,2 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-4i
[0160] A uma solução de composto Int-4h (30 mg, 0,078 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (20 mg, 0,12 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa (100% de acetato de etila) para fornecer composto Int-4i. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,55 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,64-4,65 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,30 (d, J = 8 Hz, 6H). Massa Calculada para C20H21BrN4O4: 460,1, encontrada 461,1 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-4j
[0161] Uma solução de Int-4i (17 mg, 0,037 mmol) em dimetilssulfóxido (2 ml) e metanol (6 mL) foi tratada com (2,4-diflorofenil)metanamina (26 mg, 0,184 mmol), N,N-di-isopropiletilamino (24 mg, 0,18 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,53 mg, 0,0013 mmol). A mistura foi agitada sob monóxido de carbono (1 atm) a 80oC por 15 horas, resfriada a ta e arrefecida bruscamente com água (4 mL). A mistura extraída com acetato de etila e as porções orgânicas foram lavadas com água e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC prepativa em gel de sílica (diclorometano:MeOH = 20:1) para fornecer Int-4j. Massa Calculada para C28H27F2N5O5: 551,2, encontrada 552,2 (M+H)+. Etapa K - Síntese do Composto 4
[0162] A solução de Int-4j (17 mg, 0.031 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL) a 25oC. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25oC por 1 hora e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,50 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,75-4,80 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 6H). Massa Calculada para C21H21F2N5O5: 461,2, encontrada 462,2 (M+H)+. Exemplo 5 Preparação do Composto 5
Figure img0023
5
[0163] O Composto 5 foi feito com o uso dos métodos descritos no Exemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,51 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,82 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,02 (s, 3H). Massa Calculada para C21H21F2N5O6: 477,1, encontrada 478,2 (M+H)+. Exemplo 6 Preparação do Composto 6
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Figure img0025
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-6a
[0164] A uma solução de composto Int-4i (25 mg, 0,053 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado Cs2CO3 (35 mg, 0,108mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02mmol) e 1-(2,4-difluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (34 mg, 0,108 mmol) a ta. A mistura foi aquecida com irradiação por microondas a 130°C por 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto Int-6a. Massa Calculada para C30H28F2N6O4: 574,2, encontrada 575,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto 6
[0165] A uma solução de composto Int-6a (18 mg, 0,031 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) a 25°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 1 hora e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer composto 6. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 2H), 5,45-5,48 (m, 4H), 4,77-4,84 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 6H). Massa Calculada para C23H22F2N6O4: 484,2, encontrada 485,2 (M+H)+. Exemplo 7 Preparação do Composto 7
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Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-7a
[0166] A uma solução de Int-4d (900 mg, 2,105 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (25,7 mg, 0,211 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (689 mg, 3,16 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 16 horas e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para fornecer Int-7a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,48 (m, 2H), 7,30-7,31 (m, 3H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,71-4,73 (m, 5H), 4,42-4,57 (m, 1H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,523,54 (m, 1H), 1,57-1,87 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H). Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-7b
[0167] Uma solução de Int-7a (450 mg, 0,855 mmol) em acetato de etila (20 mL) foi tratada com uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 6 mL). Permitiu- se que a mistura fosse agitada a 0°C por 2 horas e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa (100% de acetato de etila) para fornecer Int-7b. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,48 (m, 2H), 7,30-7,31 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,16-5,34 (m, 2H), 4,60-4,68 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H). Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-7c
[0168] A uma solução de Int-7b (250 mg, 0,564 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (947 mg, 7,33 mmol), dimetilssulfóxido (881 mg, 11,27 mmol) e piridina-SO3 (219 mg, 1,378 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 16 horas, lavada com HCl aquoso (0,5 M), seca através de Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o Int-7c bruto, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,48 (m, 2H), 7,30-7,31 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,16-5,19 (m, 2H), 4,56-4,61 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (m, 6H). Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-7d
[0169] A uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (285 mg, 1,812 mmol) em dimetilssulfóxido (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (54,4 mg, 2,265 mmol) e permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 40 min. Uma solução de Int-7c (200 mg, 0,453 mmol) em dimetilssulfóxido (2 mL) foi adicionada à mistura e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluída com água (4 mL) a 0°C e filtrada. O filtrado foi purificado com o uso de HPLC preparativa para fornecer Int-7d. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,49-7,50 (m, 2H), 7,33-7,34 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,54 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,804,82 (m, 1H), 4,50-4,59 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,38-3,42 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 1H); Massa Calculada para C19H21N3O4: 355,2, encontrada 356,2 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-7e
[0170] A uma solução de Int-7d (30 mg, 0,084 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (22,54 mg, 0,127 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 30 min, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-7e. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,51 (m, 2H), 7,30-7,32 (m, 3H), 5,51 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H), 4,67-4,70 (m, 3H), 4,18-4,19 (m, 1H), 3,61-3,64 (m, 1H), 1,18-1,26 (m, 6H); Massa Calculada para C19H20BrN3O4: 433,1, encontrada 434,2 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-7f
[0171] A uma solução de Int-7e (20 mg, 0,046 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,105 mg, 0,046 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 0°C por 30 min, tratada com iodometano (6,54 mg, 0,046 mmol), agitada a 0°C por 2 horas, arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-7f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,50 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 3H), 5,51 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 5,17-5,25 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 3H), 3,83-3,86 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 1,16 ( d, J = 7,2 Hz, 6H); Massa Calculada para C20H22BrN3O4: 447,1, encontrada 448,2 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-7g
[0172] A uma solução de Int-7f (20 mg, 0,045 mmol) em metanol (3 mL) e dimetilssulfóxido (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (11,60 mg, 0,010 mmol), (2,4- diflorofenil)metanamina (12,8 mg, 0,09 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (5,6 mg, 0,05 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 90°C por 2 h sob monóxido de carbono (1 atm), filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa (acetato de etila) para fornecer Int-7g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,43-7,60 (m, 6H), 6,91-6,95 (m, 2H), 5,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H), 4,77-4,79 (m, 2H), 4,584,63 (m, 3H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 1,16-1,24 (m, 6H); Massa Calculada para C28H28F2N4O5: 538,2, encontrada 539,3 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto 7
[0173] Uma solução de Int-7g (15 mg, 0,028 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi tratada com cloreto de lítio (11,8 mg, 0,28 mmol) a ta. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 110°C por 30 min, resfriada a ta e diretamente purificada com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,46 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 5,98-6,00 (d, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 4,63-4,66 (m, 2H), 4,29-4,32 (m, 3H), 3,943,97 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 1,24-1,35 (m, 6H); Massa Calculada para C21H22F2N4O5: 448,2, encontrada 449,2 (M+H)+. Exemplo 8 Preparação do Composto 8
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Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-8a
[0174] A uma solução de composto 1 (72 g, 199,7 mmol), 2- metóxietanamina (30 g, 398 mmol), HOAT (35,4 g, 259,7 mmol), HATU (98,78 g, 261,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (500 mL) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamino (71,02 g, 600 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas, diluída com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1,5:1) para fornecer Int-8a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (brs, 1H), 7,28-7,51 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,69-4,78 (m, 1H), 4,61 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 3H), 3,36-3,43 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,51-1,78 (m, 6H). Massa Calculada para C22H27NO7: 417,2, encontrada 418,1 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-8b
[0175] Permitiu-se que uma solução de Int-8a (24 g, 57,5 mmol) e hidróxido de amônio (28% aquoso, 77mL) em etanol (50 mL) fosse agitada a 25oC por 20 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-8b, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,23-7,52 (m, 5H), 6,29-6,43 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,35-4,77 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 3,39-3,69 (m, 4H), 3,18-3,36 (m, 3H), 1,54-1,92 (m, 6H). Massa Calculada para C22H28N2O6: 416,2, encontrada 417,2 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-8c
[0176] A uma solução de Int-8b (23 g, 45,2 mmol) e K2CO3 (12,50 g, 90 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionada O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (13,51 g, 67,8 mmol) em porções com agitação a 25°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 26 horas. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC (acetato de etila). A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa (água com 0,05% de NH4OH/acetonitrila) para fornecer Int-8c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,1510,35 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,20-7,48 (m, 5H), 6,36 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,45-4,69 (m, 3H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,36-3,64 (m, 4H), 3,21-3,34 (m, 3H), 1,47-1,86 (m, 6H). Massa Calculada para C22H29N3O6: 431,2, encontrada 432,3 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-8d
[0177] A uma solução de Int-8c (12,5 g, 29,0 mmol) em ácido acético (10 mL) e tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado paraformaldeído (0,869 g, 29,0 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca através de Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila para acetato de etila: metanol = 9:1) para fornecer Int-8d. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,37 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,49-3,62 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,47-1,86 (m, 6H). Massa Calculada para C23H29N3O6: 443,2, encontrada 444,2 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-8e
[0178] Uma solução de Int-8d (9 g, 20,3 mmol), trietilamina (8,49 mL, 60,9 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (9,42 mL, 40,6 mmol) em diclorometano (100 mL) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,248 g, 2,029 mmol). Permitiu- se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1 para 1: 2) para fornecer Int-8e. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,20-7,57 (m, 5H), 6,63 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,105,36 (m, 3H), 4,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,67-4,73 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 6,26, 12,5 Hz, 1H), 3,29 (brs, 6H), 1,54-1,98 (m, 6H), 1,06-1,50 (m, 9H). Massa Calculada para C28H37N3O8: 543,3, encontrada 544,2 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-8f
[0179] A uma solução de Int-8e (9 g, 16,56 mmol) em acetato de etila (10 ml) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 4,14 mL) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 10 min e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 100:2) para fornecer Int-8f. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 5,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,77 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,26-3,34 (m, 3H), 1,42 (s, 9H). Massa Calculada para C23H29N3O7: 459,2, encontrada 460,2 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-8g
[0180] Uma solução de Int-8f (9 g, 10,88 mmol), dimetilssulfóxido (15,44 mL, 217 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (24,7 mL, 141,6 mmol) em diclorometano (150 mL) foi tratada com complexo de trixóxido de enxofre e piridina (37,4 g, 235 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas, diluída com diclorometano, lavada com HCl aquoso (1 N) e salmoura, seca através de Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-8g, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 6,81-6,88 (m, 1H), 5,50 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,24-5,36 (m, 2H), 4,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 3H), 3,26-3,31 (m, 3H), 1,35 (s, 9H). Massa Calculada para C23H27N3O7: 457,2, encontrada 458,2 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-8h
[0181] A uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (2,140 mg, 10,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado NaH (840 mg, 21 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 25°C por 2 horas. A mistura foi tratada gota a gota com uma solução de Int-8g (1,2 g, 2,62 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C e permitiu-se que a mistura fosse agitada a 0°C por 10 min sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água (4 mL) a 0°C e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP- HPLC preparativa para fornecer Int-8h. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,37 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 1H). Massa Calculada para C19H21N3O5: 371,1, encontrada 372,2 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-8i
[0182] N-bromosuccinimida (144 mg, 0,808 mmol) foi adicionada a uma solução de Int-8h (200mg, 0,539 mmol) em acetonitrila (10 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 3 horas e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 8: 1) para fornecer Int-8i. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 7,49-7,51 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 5,47-5,49 (m, 1H), 5,28 (d, J = 10,4 Hz 1H), 5,20 (d, J = 10,4 Hz 1H), 4,63-4,66 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 3,64-3,84 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 4H), 3,32-3,34 (m, 4H). Massa Calculada para C19H20BrN3O5: 449,1, 451,1, encontrada 450,1, 452,1 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-8j-1 (enantiômero A) e Int- 8j-2 (enantiômero B)
[0183] Uma solução de Int-8i (100 mg, 0,222 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi tratada com hidreto de sódio (6,92 mg, 0,289 mmol) a 0°C. Após agitação a 0°C para 30 min, iodometano (47,3 mg, 0,332 mmol) foi adicionado. Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada a 0°C por 10 min, diluída com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% acetato de etila) para fornecer Int-8j como o racemato. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 5,25-5,35 (m, 2H), 5,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,62-4,73 (m, 2H), 4,39 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,79-3,96 (m, 3H), 3,50-3,64 (m, 5H), 3,36 (s, 3H). Massa Calculada para C20H22BrN3O5: 463,1, 465,1, encontrada 464,0, 466,0 (M+H)+.
[0184] A resolução para os enantiômeros foi realizada com SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2/metanol = 55/45 a 80 mL/min) para fornecer Int-8j- 1(enantiômero A) e Int-8j-1 (enantiômero B). Etapa K - Síntese do Composto Intermediário Int-8k
[0185] A uma solução de Int-8j-1 (enantiômero A) (20 mg, 0,043 mmol), (2,4-diflorofenil)metanamina (18,50 mg, 0,129 mmol) e N,N-di- isopropiletilamino (0,038 ml, 0,215 mmol) em dimetilssulfóxido (2 mL) e metanol (2 mL) foi tratada com Pd(Ph3P)4 (24,89 mg, 0,022 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 89°C sob monóxido de carbono (1 atm) por 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com HCl aquoso (1N, 5 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-8k. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,59 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 6,94-7,04 (m, 2H), 5,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,20-5,35 (m, 2H), 4,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35-4,39 (m, 1H), 3,84-3,94 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 5,2, 11,0 Hz, 1H). Massa Calculada para C28H28F2N4O6: 554,2, encontrada 555,2 (M+H)+. Etapa L - Síntese do Composto 8
[0186] Permitiu-se que a solução de Int-8k (5 mg, 0,009 mmol) e cloreto de lítio (3,82 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) fosse agitada a 80oC por 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 8. 1H RMN 0361628-0112-1: (400 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,48 (m, 1H), 6,83-7,01 (m, 2H), 5,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,44-4,70 (m, 3H), 3,88 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,52-3,75 (m, 3H), 3,30-3,51 (m, 6H), 3,09-3,27 (m, 2H). Massa Calculada para C21H22F2N4O6: 464,2, encontrada 465,2 (M+H)+. Exemplo 9 Preparação do Composto 9
Figure img0029
[0187] O Composto 9 foi preparado a partir de Int-8j-2 (enantiômero B) com o uso dos métodos descritos no Exemplo 8.
[0188] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,49 (m, 1H), 6,82-7,02 (m, 2H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,45-4,71 (m, 3H), 3,88 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,50-3,73 (m, 3H), 3,29-3,49 (m, 6H), 3,09-3,19 (m, 1H). Massa Calculada para C21H22F2N4O6: 464,2, encontrada 465,2 (M+H)+.
[0189] Os seguintes compostos da presente invenção foram preparados com o uso dos métodos descritos nos Exemplos 8 e 9 e com a substituição dos reativos e/ou reagentes apropriados.
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Figure img0031
Exemplo 10 Preparação do Composto 17
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Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-10a
[0190] A uma solução de composto 1 (15 g, 41,6 mmol) em N,N- dimetilformamida (200 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 6-cloro- benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio (34,6 g, 62,4 mmol), N,N-di- isopropiletilamino (10,76 g, 83 mmol) e ciclopropilmetanamina (5,92 g, 83 mmol), permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=5:1) para fornecer o composto Int-10a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,46 (m, 2H), 7,36-7,37 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,75-4,77 (m, 1H), 4,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 6H), 1,12-1,14 (m, 1H), 0,59-0,60 (m, 2H), 0,36-0,37 (m, 2H). Massa Calculada para C23H27NO6: 413,2, encontrada 414,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-10b
[0191] Permitiu-se que uma solução de composto Int-10a (8 g, 19,35 mmol) e hidróxido de amônio (28% aquoso, 60 mL) em etanol (30 mL) fosse agitada a 22°C por 20 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto bruto Int-10b, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,32 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,424,59 (m, 3H), 3,79-3,81 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 2H), 1,45-1,65 (m, 6H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,09-0,10 (m, 2H). Massa Calculada para C23H28N2O5: 412,2, encontrada 413,2 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-10c
[0192] A uma solução de Int-10b (3 g, 7,3 mmol) e K2CO3 (3,0 g, 21,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada O-(2,4- dinitrofenil)hidróxilamina (2,2 g, 10,9 mmol) em porções com agitação a 25°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa (água com 0,05% de NH4OH/acetonitrila) para fornecer Int-10c. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,117,14 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,43-4,57 (m, 3H), 3,643,68 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 2,96-2,97 (m, 2H), 1,37-1,68 (m, 6H), 0,71-0,75 (m, 1H), 0,22-0,24 (m, 2H), 0,09-0,10 (m, 2H). Massa Calculada para C23H29N3O5: 427,2, encontrada 428,2 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-10d
[0193] A uma solução de Int-10c (4 g, 3,96 mmol) em ácido acético (2 mL) e tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionado paraformaldeído (0,309 g, 10,3 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 mL), lavada com NaHCO3, salmoura, seca através de Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o Int-10d que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C24H29N3O5: 439,2, encontrada 440,2 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-10e
[0194] A uma solução de Int-10d (3,5 mg, 7,9 mmol), trietilamina (2,22 mL, 15,9 mmol) e di-t-butila dicarbonato (3,70 mL, 15,93 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,097 g, 0,796 mmol). Permitiu- se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1 para 1: 2) para fornecer Int-10e. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,48 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 6,64 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,18-5,42 (m, 3H), 4,42-4,73 (m, 5H), 3,78-3,80 (m, 1H), 3,503,55 (m, 2H), 3,19-2,21 (m, 1H), 1,57-1,77 (m, 6H), 1,45 (s, 1H), 1,05-1,09 (m, 1H), 0,54-0,61 (m, 2H), 0,34-0,35 (m, 2H). Massa Calculada para C29H37N3O7: 539,3, encontrada 540,1 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-10f
[0195] A uma solução de Int-10e (3,2 g, 5,93 mmol) em acetato de etila (30 mL) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 4 mL) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 10 min. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 100: 2) para fornecer Int-10f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,12-7,13 (m, 2H), 6,95-6,96 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,08 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,20-0,27 (m, 2H), 0,05-0,10 (m, 2H). Massa Calculada para C24H29N3O6: 455,2, encontrada 456,2 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-10g
[0196] A uma solução de Int-10f (2,2 g, 4,83 mmol), dimetilssulfóxido (6,86 mL, 97 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (10,97 mL, 62,8 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado o complexo de trixóxido de enxofre e piridina (9,22 g, 58 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (150 mL). As fases orgânicas foram lavadas com HCl aquoso (1 N, 3 x 25 mL) e salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int- 10g que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,54 (s, 1H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 5,10-5,23 (m, 2H), 4,364,49 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,26-0,30 (m, 2H), 0,10-0,16 (m, 2H). Massa Calculada para C24H27N3O6: 453,2, encontrada 454,2 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-10h
[0197] Uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (360 mg, 1,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi tratada com NaH (152 mg, 3,79 mmol) e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 20°C por 1,5 horas. Uma solução de Int-10g (200 mg, 0,441 mmol) em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a 20°C e permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 30 min sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água (2 ml) a 0°C e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-10h. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,167,17 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 5,20 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,00-3,16 (m, 3H), 0,70-0,78 (m, 1H), 0,22-0,27 (m, 2H), 0,14-0,26 (m, 2H). Massa Calculada para C20H21N3O4: 367,2, encontrada 368,2 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-10i
[0198] N-bromosuccinimida (145 mg, 0,817 mmol) foi adicionada a uma solução de Int-10h (200 mg, 0,554 mmol) em acetonitrila (5 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 20 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 14: 1) para fornecer Int-10i. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54-7,56 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 3H), 5,51-5,54 (m, 1H), 5,31 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,76-4,76 (m, 1H), 4,44-4,46 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 1,12-1,14 (m, 1H), 0,57-0,61 (m, 2H), 0,35-0,38 (m, 2H). Massa Calculada para C20H20BrN3O4: 445,1, encontrada 446,1 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-10j-1(enantiômero A) e Int- 10j-2(enantiômero B)
[0199] A uma solução de Int-10i (142 mg, 0,318 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (25,5 mg, 0,636 mmol) a 25oC. Após agitação a 25oC por 2 min, iodometano (90 mg, 0,636 mmol) foi adicionado. Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada a 25°C por 5 min e, então, diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 12:1) para fornecer Int-10j como o racemato. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,32-7,34 (m, 3H), 5,22-5,35 (m, 3H), 4,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 4H), 3,36-3,38 (m, 2H), 1,12-1,14 (m, 1H), 0,57-0,62 (m, 2H), 0,35-0,37 (m, 2H). Massa Calculada para C21H22BrN3O4: 459,1, encontrada 460,0 (M+H)+.
[0200] A resolução foi realizada com SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC- CO2/metanol = 60/40 a 80 mL/min) para fornecer Int-10j-1 (enantiômero A) e Int-10j-2 (enantiômero B). Etapa K - Síntese do Composto Intermediário Int-10k
[0201] A uma solução de composto Int-10j-1 (14 mg, 0,030 mmol), (2,4- diflorofenil)metanamina (8,71 mg, 0,061 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (0,010 mL, 0,061 mmol) em dimetilssulfóxido (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado Pd(Ph3P)4 (3,51 mg, 3,04 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 90°C sob monóxido de carbono (1 atm) por 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com HCl aquoso (1 N, 4 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O bruto foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-10k. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,29-7,52 (m, 6H), 6,95-6,97 (m, 2H), 5,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,19-5,32 (m, 2H), 4,60-4,64 (m, 3H), 4,33-4,36 (m, 1H), 3,62-3,89 (m, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 0,73-0,75 (m, 1H), 0,56-0,58 (m, 2H), 0,35-0,37 (m, 2H). Massa Calculada para C29H28F2N4O5: 550,2, encontrada 551,2 (M+H)+. Etapa L - Síntese do Composto 17
[0202] Permitiu-se que a solução de Int-10k (16 mg, 0,029 mmol) e cloreto de lítio (4,93 mg, 0,116 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) fosse agitada a 80°C por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 17. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41-7,47 (m, 1H), 7,91-6,99 (m, 2H), 5,95 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,64-4,68 (m, 2H), 4,53-4,61 (m, 2H), 3,92 (d, J = 10,06 Hz, 1H), 3,63-3,65 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,183,21 (m, 1H), 1,12-1,14 (m, 1H), 0,59-0,60 (m, 2H), 0,36-0,37 (m, 2H). Massa Calculada para C22H22F2N4O5: 460,2, encontrada 461,2 (M+H)+. Exemplo 11 Preparação do Composto 18
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18 (enantiômero B)
[0203] O Composto 18 foi preparado a partir do Int-10j-2 (enantiômero B) com o uso da metodologia descrita no Exemplo 10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41-7,47 (m, 1H), 7,91-6,99 (m, 2H), 5,95 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,64-4,68 (m, 2H), 4,54-4,61 (m, 2H), 3,93 (d, J = 10,10 Hz, 1H), 3,63-3,65 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,18-3,21 (m, 1H), 1,12-1,14 (m, 1H), 0,59-0,60 (m, 2H), 0,36-0,37 (m, 2H). Massa Calculada para C22H22F2N4O5: 460,2, encontrada 461,2 (M+H)+.
[0204] Os seguintes compostos da presente invenção foram preparados com o uso dos métodos descritos nos Exemplos 10 e 11 e com a substituição dos reativos e/ou reagentes apropriados.
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Exemplo 12 Preparação do Composto 22
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Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-12a
[0205] A uma mistura do composto 1 (25 g, 69,4 mmol), cloridrato de etanamina(11,31 g, 139 mmol) e hexafluorofosfato de 6-cloro-benzotriazol-1-il- oxi-tris-pirrolidinofosfônio (61,6 g, 111 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (36,3 mL, 208 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1,5: 1) para fornecer Int-12a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (brs, 1H), 7,307,50 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,41-4,63 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 6H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Massa Calculada para C21H25NO6: 387,2, encontrada 388,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-12b
[0206] A uma solução de Int-12a (20 g, 46,5 mmol) em etanol (70 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (28% aquoso, 17,89 mL, 465 mmol). Permitiu- se que a mistura resultante fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-12b, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,50 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,50-5,00 (m, 3H), 3,80-4,00 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50-1,70 (m, 6H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Massa Calculada para C21H26N2O5: 386,2, encontrada 387,2 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-12c
[0207] A uma solução de Int-12b (19 g, 41,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (80 mL) foi adicionado K2CO3 (11,55 g, 84 mmol) e O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (12,48 g, 62,7 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada a 25°C por 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila em éter de petróleo 33% para 100%, então, MeOH em acetato de etila: 0 para 15%) para fornecer Int- 12c. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,55 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,50-4,80 (m, 3H), 3,83-3,86 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 1,552,02 (m, 6H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Massa Calculada para C21H27N3O5: 401,2, encontrada 402,1 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-12d
[0208] A uma solução de Int-12c (11 g, 20,90 mmol) em THF (40 mL) e AcOH (4,00 mL) foi adicionado paraformaldeído (1,556 mL, 20,90 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (2*50 mL). O aquoso foi extraído com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo em acetato de etila: 25% para 80%) para fornecer Int-12d. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,49 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,75-4,78 (m, 2H), 4,60 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,77- 3,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,49-3,56 (m, 3H), 1,60-1,78 (m, 6H), 1,19-1,26 (m, 3H). Massa Calculada para C22H27N3O5: 413,2, encontrada 414,2 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-12e
[0209] A uma solução de Int-12d (8,14 g, 17,72 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (8,14 mL, 35,4 mmol), trietilamina (5,38 g, 53,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,216 g, 1,772 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila em éter de petróleo: 25% para 50%) para fornecer Int-12e. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 6,60 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,32-4,50 (m, 2H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,40-3,54 (m, 2H), 1,52-2,05 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Massa Calculada para C27H35N3O7: 513,2, encontrada 514,3 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-12f
[0210] A uma solução de Int-12e (6 g, 11,68 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 3 mL) e permitiu- se que a mistura fosse agitada a 20°C por 10 min. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em gel de sílica (acetato de etila: MeOH = 100:2) para fornecer Int-12f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,50 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,10-5,30 (m, 2H), 4,37-4,60 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-12g
[0211] A uma solução de Int-12f (4,4 g, 10,25 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (23,26 mL, 133 mmol), DMSO (14,54 mL, 205 mmol) e complexo de piridina e trióxido de enxofre(19,55 g, 123 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi lavada com HCl aquoso (0,5 M, 50 mL), seca através de Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-12g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,80 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 4,80-5,50 (m, 4H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa Calculada para C22H25N3O6: 427,2, encontrada 428,1 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-12h
[0212] A uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (344 mg, 1,684 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado NaH (135 mg, 3,37 mmol) e permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 1,5 horas. A mistura foi tratada com uma solução de Int-12g (200 mg, 0,421 mmol) em N,N- dimetilformamida (12,00 mL) e agitada a 20°C por 30 min. A mistura foi tratada com água e filtrada. O filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-12h. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,51-7,52 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,55-5,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,833,85 (m, 1H), 3,62-3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41-3,43 (m, 1H), 1,24-1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Massa Calculada para C18H19N3O4: 341,1, encontrada 341,9 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-12i
[0213] A uma solução de Int-12h (60 mg, 0,176 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (37,5 mg, 0,211 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 30 min, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-12i. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,53 (m, 2H), 7,31-7,32 (m, 3H), 5,49-7,52 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,58-3,61 (m, 3H), 3,35-3,39 (m, 1H), 1,23 (t, J = 14 Hz, 3H); Massa Calculada para C18H18BrN3O4: 419,0, 421,0, encontrada 420,0, 422,0 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-12j
[0214] A uma solução de Int-12i (50 mg, 0,119 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,86 mg, 0,119 mmol) a 0oC. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 0°C por 30 min, tratada com iodometano (16,89 mg, 0,119 mmol) e agitada a 0°C por 20 min. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos através de Na2SO4, concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa (100% de acetato de etila) para fornecer Int-12j. Massa Calculada para C19H20BrN3O4: 433,1, 435,1, encontrada 434,1, 436,1 (M+H)+. Etapa K - Síntese do Composto Intermediário Int-12k-1 (enantiômero A) e Int-12k-2 (enantiômero B)
[0215] A uma solução de Int-12j (40 mg, 0,092 mmol) em metanol (3 mL) e dimetilssulfóxido (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (11,60 mg, 0,010 mmol), (2,4- diflorofenil)metanamina (26,4 mg, 0,184 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (11,90 mg, 0,092 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 90°C por 40 min sob monóxido de carbono (1 atm). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com HCl aquoso (1N, 4 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O bruto foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% acetato de etila) para fornecer Int-12k como o racemato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,56 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 4H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,26 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70-3,72 (m, 1H), 3,58-3,59 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,41 (m, 1H), 2,88-2,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 14 Hz, 3H); Massa Calculada para C27H26F2N4O5: 524,2, encontrada 525,2 (M+H)+.
[0216] A resolução para os enantiômeros foi realizada com SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2/metanol 55/45 a 80 mL/min) para fornecer Int-12k- 1(enantiômero A) e Int-12k-2 (enantiômero B). Etapa L - Síntese do Composto 22
[0217] A uma solução de Int-12k-1 (enantiômero A) (15 mg, 0,028 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado cloreto de lítio (12,12 mg, 0,286 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 110°C por 30 min, resfriada a ta e diretamente purificada com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 22. 1H RMN 0346110-0182-1: (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,46 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 5,93-5,94 (m, 1H), 4,82-4,83 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,61-3,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,14-3,17 (m, 1H), 1,25 (t, J = 14,0 Hz, 3H); Massa Calculada para C20H20F2N4O5: 434,1, encontrada 435,2 (M+H)+. Exemplo 13 Preparação do Composto 23
Figure img0039
[0218] O Composto 23 foi preparado a partir de Int-12k-2 (enantiômero B) com o uso dos métodos descritos no Exemplo 12. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,46 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 5,93-5,95 (m, 1H), 4,82-4,85 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,61-3,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,14-3,19 (m, 1H), 1,25 (t, J = 14,0 Hz, 3H); Massa Calculada para C20H20F2N4O5: 434,1, encontrada 435,2 (M+H)+.
[0219] Os seguintes compostos da presente invenção foram preparados com o uso dos métodos descritos nos Exemplos 12 e 13 e com a substituição dos reativos e/ou reagentes apropriados.
Figure img0040
Figure img0041
SFC (AD, 250mmx30mm , 10μm, SC-CO2/ etanol+0,1% NH4OH 65: 35 a 80 mL/min) b SFC (OJ, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2/ etanol 65:35 a 80 mL/min)
Figure img0042
Exemplo 14 Preparação do Composto 28 
Figure img0043
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-14a
[0220] A uma solução de composto 1 (53,75 g, 149,21 mmol), (2,4- dimetoxifenil)metanamina (49,88 g, 298,42 mmol), HOAT(26,40 g, 193,9 mmol) e HATU (73,75 g, 193,93 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (57,83 g, 447,2 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi diluída com água (150 mL), extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (100% de acetato de etila: éter de petróleo = 1: 1,5) para fornecer Int-14a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,11-7,33 (m, 5H), 6,42-6,62 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,33-4,56 (m, 4H), 3,64-3,87 (m, 7H), 3,50 (dd, J = 5,2, 10,4 Hz, 2H), 1,61 (dd, J = 5,1, 10,4 Hz, 6H). Massa Calculada para C28H31NO8: 509,2, encontrada 510,2. (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-14b
[0221] Permitiu-se que uma solução de Int-14a (30,1 g, 59,08 mmol) e hidróxido de amônio (28% aquoso, 40 mL) em etanol (30 mL) fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-14b, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,07-7,29 (m, 5H), 6,39-6,60 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 4,57-4,72 (m, 3H), 4,35-4,46 (m, 2H), 3,70-3,94 (m, 7H), 3,38-3,59 (m, 2H), 1,57 (s, 6H). Massa Calculada para C28H32N2O7: 508,2, encontrada 509,2. (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-14c
[0222] A uma solução de Int-14b (30,1 g, 47,34 mmol) e K2CO3 (13,09 g, 94,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi adicionada O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (14,15 g, 70,95 mmol) em porções com agitação a 20°C. Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada a 20°C por 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa (água com 0,05% de NH4OH/acetonitrila) para fornecer Int-14c. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,17-7,35 (m, 5H), 6,58-6,66 (m, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,00-5,14 (m, 2H), 4,55-4,81 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,633,94 (m, 7H), 3,54 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,50-1,85 (m, 6H). Massa Calculada para C28H33N3O7: 523,2, encontrada 524,2. (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-14d
[0223] Paraformaldeído (0,614 g, 20,53 mmol) foi adicionado a uma solução de Int-14c (10,75 g, 20,53 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) e ácido acético (10,75 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-14d, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,18-7,34 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,12-5,21 (m, 2H), 4,534,73 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,73-3,84 (m, 7H), 3,41-3,58 (m, 2H), 1,52-1,74 (m, 6H). Massa Calculada para C29H33N3O7: 535,2, encontrada 536,2. (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-14e
[0224] A uma solução de Int-14d (6,02 g, 11,2 mmol), trietilamina (4,69 mL, 33,71 mmol) e di-terc-butila dicarbonato (5,220 mL, 22,49 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,137 g, 1,12 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1 para 1: 2) para fornecer Int-14e. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,07-7,48 (m, 6H), 6,42-6,69 (m, 3H), 5,11-5,35 (m, 3H), 4,60-4,75 (m, 3H), 4,35-4,53 (m, 2H), 3,72-3,92 (m, 6H), 3,37-3,64 (m, 3H), 1,54-1,92 (m, 6H), 1,07-1,49 (m, 9H). Massa Calculada para C34H41N3O9: 635,3, encontrada 636,2. (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-14f
[0225] A uma solução de Int-14e (4,95 g, 9,10 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado HCl em acetato de etila (4 M, 4,14 mL) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 10 min. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 100:2) para fornecer Int-14f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,99- 7,26 (m, 6H), 6,45-6,62 (m, 3H), 6,15-6,31 (m, 2H), 4,66-4,79 (m, 4H), 4,25-4,41 (m, 2H), 3,74 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,06-1,56 (m, 9H). Massa Calculada para C29H33N3O8: 551,2, encontrada 552,1. (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-14g
[0226] A uma solução de Int-14f (2,75 g, 4,99 mmol), dimetilssulfóxido (7,09 mL, 99,7 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (11,33 mL, 64,8 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado o complexo de trixóxido de enxofre e piridina (9,53 g, 59,9 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi diluída com HCl aquoso (1 N, 15 mL), lavada com HCl aquoso (1 N, 3 x 20 mL) e salmoura, seca através de Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-14g que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,19-7,32 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,30-6,51 (m, 3H), 5,48 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,83-4,90 (m, 1H), 4,55 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 9,8 Hz, 6H), 1,29 (s, 9H). Massa Calculada para C29H31N3O8: 549,2, encontrada 550,1. (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-14h
[0227] A uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (1.093 mg, 5,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (26 mL) foi adicionado NaH (215 mg, 5,33 mmol) com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio e permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 2 horas. Uma solução de Int-14g (2330 mg, 5,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a 0°C e permitiu-se que a mistura fosse agitada a 0°C por 10 min sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água (2 mL) a 0°C e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-14h. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,37 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,62 (s, 1H), 3,55 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 1H). Massa Calculada para C25H25N3O6: 463,2, encontrada 464,1 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-14i
[0228] A uma solução de Int-14h (600 mg, 1,294 mmol) e hidreto de sódio (156 mg, 6,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado iodometano (1102 mg, 7,76 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca através de Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (diclorometano: metanol = 10:1) para fornecer Int- 14i. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,41-6,58 (m, 2H), 5,03-5,13 (m, 1H), 4,88-4,91 (m, 2H), 4,55-4,69 (m, 3H), 4,40 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,54-4,00 (m, 9H), 3,43 (s, 3H). Massa Calculada para C26H27N3O6: 477,2, encontrada 478,2 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-14j
[0229] Permite-se que a mistura de Int-14i (200 mg, 0,498 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL) fosse agitada sob irradiação por microondas a 110°C por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (diclorometano: metanol = 10:1) para fornecer Int-14j. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,28 (s, 1H), 4,37-4,63 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). Massa Calculada para C11H13N3O4: 251,1, encontrada 252,2 (M+H)+. Etapa K - Síntese do Composto Intermediário Int-14k
[0230] A uma solução de Int-14j (60 mg, 0,238 mmol) e K2CO3 (66,0 mg, 00,478 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado MeI (0,044 ml, 0,716 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi purificada com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-14k. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,40-5,55 (m, 1H), 4,73-4,90 (m, 3H), 4,12-4,30 (m, 3H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,55-3,64 (m, 3H), 3,19-3,27 (m, 3H). Massa Calculada para C12H15N3O4: 265,1, encontrada 266,2 (M+H)+. Etapa L - Síntese do Composto Intermediário Int-14l
[0231] A uma solução de Int-14k (40 mg, 0,159 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (42,5 mg, 0,239 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 3 horas. A mistura foi diretamente purificada com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer Int-14l. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,30 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,31-3,34 (m, 2H), 3,15 (s, 3H). Massa Calculada para C12H14BrN3O4: 343,0, 345,0, encontrada 344,1, 346,1 (M+H)+. Etapa M - Síntese do Composto Intermediário Int-14m-1 (enantiômero A) e Int-14m-2 (enantiômero B)
[0232] A uma solução de Int-14l (30 mg, 0,087 mmol), (2,4- diflorofenil)metanamina (37,42 mg, 0,261 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (0,076 mL, 0,436 mmol) em dimetilssulfóxido (1 mL) e metanol (3 mL) foi adicionado Pd(Ph3P)4 (50,4 mg, 0.0435 mmol) em uma porção. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 90°C sob monóxido de carbono (1 atm) por 5 horas. A mistura foi resfriada a ta e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int-14m como o racemato. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,40-7,50 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,6 Hz , 1H), 4,58-4,70 (m, 2H), 4,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 2,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H). Massa Calculada para C20H20F2N4O5: 434,1, encontrada 435,2 (M+H)+.
[0233] A resolução para os enantiômeros foi realizada com SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2/i-PrOH = 60/40 a 80 mL/min) para fornecer Int-14m-1 (enantiômero A) e Int-14m-2 (enantiômero B) Etapa N - Síntese do Composto 28
[0234] Permitiu-se que uma solução de Int-14m-1 (3,0 mg, 6,9 μmol) e cloreto de lítio (2,9 mg, 0,069 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) fosse agitada a 80°C por 5 horas. A mistura foi resfriada a ta e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 28. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,61 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,81-4,00 (m, 2H), 3,37-3,56 (m, 3H), 3,04-3,24 (m, 3H). Massa Calculada para C19H18F2N4O5: 420,1, encontrada 421,2 (M+H)+. Exemplo 15 Preparação do Composto 29
Figure img0044
OH o 29 (enantiômero B)
[0235] O Composto 29 foi preparado a partir de Int-14m-2 (enantiômero B) com o uso dos métodos descritos no Exemplo 14. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (dd, J = 7,6, 14,7 Hz, 1H), 6,85-7,01 (m, 2H), 5,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,534,67 (m, 2H), 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,39-3,57 (m, 3H), 3,03-3,21 (m, 3H). Massa Calculada para C19H18F2N4O5: 420,1, encontrada 421,2 (M+H)+.
[0236] Os seguintes compostos da presente invenção foram preparados com o uso dos métodos descritos nos Exemplos 14 e 15 e com a substituição dos reativos e/ou reagentes apropriados.
Figure img0045
Figure img0046
a SFC (OJ, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2/etanol = 65/35 a 80 mL/min) b SFC (AS, 250 mm x 30 mm, 50 μm, SC-CO2/etanol = 60/40 a 40 mL/min)
Figure img0047
Exemplo 16 Preparação do Composto 34 
Figure img0048
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-16a
[0237] Permitiu-se que uma solução de Int-12i (50 mg, 0,119 mmol) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (19,2 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (5 ml) fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com diclorometano. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa (acetato de etila: metanol = 10:1) para fornecer Int-16a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (brs, 1H), 7,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 6,59-6,68 (m, 1H), 5,51 (brs, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Massa Calculada para C18H16BrN3O3: 401,0, 403,0, encontrada 402,1, 404,1 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-16b
[0238] A uma mistura de Int-16a (40 mg, 0,28 mmol), N,N-di- isopropiletilamino (0,081 mL, 0,49 mmol), (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfino) (DPEphos) (15,1 mg, 0,03 mmol) foi adicionado dimetilssulfóxido (2 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 5 min e, então, tratada com Pd(OAc)2 adicionado (4,2 mg, 0,02 mmol). A mistura foi agitada sob monóxido de carbono (1 atm) a 90°C por 3 horas. A mistura foi resfriada, diluída com HCl aquoso (1 N, 3 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O bruto foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 9:1) para fornecer Int-16b. 1H RMN RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (brs, 1H), 7,54-7,65 (m, 1H), 7,187,53 (m, 5H), 6,92 (brs, 2H), 6,41-6,61 (m, 1H), 5,40-5,62 (m, 2H), 5,15-5,40 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 3,65 (brs, 1H), 3,44 (brs, 1H), 1,26 (brs, 3H). Massa Calculada para C26H22F2N4O4: 492,2 encontrada, 493,3 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto 34
[0239] Permitiu-se uma solução de cloreto de lítio (8,1 mg, 0,19 mmol) e Int-16b (18,7 mg, 0,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) fosse agitada a 80°C por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diretamente purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 34. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,84-8,05 (m, 1H), 7,43 (brs, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 5,62-5,74 (m, 1H), 4,85-4,89 (m, 2H), 4,65 (brs, 2H), 3,69-3,85 (m, 2H), 1,30 (d, J = 11,7Hz, 3H). Massa Calculada para C19H16F2N4O4: 402,1, encontrada 403,2 (M+H)+. Exemplo 17 Preparação do Composto 35
Figure img0049
[0240] Permitiu-se que uma mistura de composto 34 (30 mg, 0,061 mmol) e Pd/C (5 mg) em metanol (10 mL) fosse agitda a 20°C sob hidrogênio (1 atm) por 13 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer composto 35. 1H RMN (400 MHz, dimetilssulfóxido-d6) δ 10,77-10,80 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 4,46-4,48 (m, 4H), 3,45- 3,90 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,08-1,14 (m, 3H). Massa Calculada para C19H18F2N4O4: 404,1, encontrada 405,2 (M+H)+. Exemplo 18 Preparação do Composto 36
Figure img0050
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-18a
[0241] A uma solução de 2-(trifenilfosforanilideno)acetaldeído (256 mg, 0,842 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado Int-12g (300 mg, 0,702 mmol) a 10°C sob nitrogênio. Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 10°C por 18 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (30 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-18a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,95-9,97 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,31-5,33 (m, 1H), 5,14-5,17 (m, 1H), 5,02-5,05 (m, 1H), 4,81-4,84 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,08-1,14 (m, 3H). Massa Calculada para C24H27N3O6: 453,2, encontrada 454,1 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-18b
[0242] A uma solução de Int-18a (200 mg, 0,442 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionada NaBH4 (50,06 mg, 1,324 mmol). Permitiu- se que a mistura fosse agitada a 10°C por 3 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (15 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 10:1) para fornecer Int-18b. RM de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,47 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 5,17-5,34 (m, 3H), 4,79-4,82 (m, 1H), 3,62-3,63 (m, 3H), 3,553,59 (m, 1H), 3,16-3,17 (m, 1H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,65-2,68 (m, 1H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,20-1,24 (m, 3H). Massa Calculada para C24H31N3O6: 457,2, encontrada 458,1 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-18c
[0243] A uma solução de Int-18b (100 mg, 0,218 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada trietilamina (66,4 mg, 0,656 mmol), seguida por cloreto de metanossulfonila (50,08 mg, 0,438 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 10°C por 18 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água (10 mL), extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer Int-18c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53-7,55 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 5,14-5,15 (m, 1H), 5,00-5,03 (m, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,15-4,19 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,29-3,30 (m, 1H), 3,06-3,07 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,12-1,37 (m, 3H). Massa Calculada para C25H33N3O8S: 535,2, encontrada 536,2 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-18d
[0244] Permitiu-se que uma solução de Int-18c (100 mg, 0,185 mmol) em 1% de HCl em metanol (5 mL) fosse agitada a 55°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-18d, que foi usado sem purificação adicional. Massa Calculada para C20H25N3O6S: 435,1, encontrada 436,1 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-18e
[0245] A uma solução de Int-18d (80 mg, 0,185 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi adicionado carbonato de césio (297,5 mg, 0,920 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 55°C por 4 horas e, então, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-18e, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN 0356873-0093-1a: (400 MHz, CD3OD) δ 7,397,40 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,36-4,50 (m, 3H), 3,463,56 (m, 3H), 3,15-3,19 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,10-1,13 (m, 3H). Massa Calculada para C19H21N3O3: 339,2, encontrada 339,9 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-18f
[0246] A uma solução de Int-18e (40 mg, 0,117 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (105 mg, 0,589 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 10 min. O produto bruto foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-18f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,49-7,50 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 2,092,12 (m, 2H), 1,19-1,22(m, 3H). Massa Calculada para C19H20BrN3O3: 417,1, 419,1, encontrada 418,1, 420,1 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-18g
[0247] A uma solução de Int-18f (33 mg, 0,079 mmol) em dimetilssulfóxido (1 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado (2,4-diflorofenil)metanamina (22,4 mg, 0,16 mmol), DIPEA (0,3 mL) e Pd(PPh3)4 (44 mg). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 80°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (3 ml) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 14:1) para fornecer Int-18g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,39-7,49 (m, 3H), 7,21-7,23 (m, 3H), 6,84-6,89 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,46-3,48 (m, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,15-3,17 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 1,10-1,14 (m, 3H). Massa Calculada para C27H26F2N4O4: 508,2, encontrada 509,3 (M+H)+. Etapa H - Síntese do Composto 36
[0248] A uma solução de Int-18g (13,2 mg, 0,026 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionada LiCl (11,04 mg, 0,259 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 30 min, resfriada a ta e filtrada. O filtrado foi diretamente purificado com uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 36. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,56 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,20-3,23 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,22-1,25(m, 3H). Massa Calculada para C20H20F2N4O4: 418,1, encontrada 419,0 (M+H)+. Exemplo 19 Preparação do Composto 37
Figure img0051
Figure img0052
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-19a
[0249] A uma solução de composto 1 agitada(10 g, 27,8 mmol), hexafluorofosfato de 6-cloro-benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio (24,63 g, 44,4 mmol) e cloridrato de metanamina(3,75 g, 55,5 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (14,54 mL, 83 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi despejada em água (500 mL) e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de sulfato de sódio anidroso, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila em éter de petróleo: 0 para 50%) para fornecer Int-19a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (brs, 1H), 7,39-7,41 (m, 5H), 6,61(s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,74-4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,56-3,04 (m, 6H). Massa Calculada para C20H23NO6: 373,2, encontrada 374,2 (M+H)+. Etapa B - Síntese do Composto Intermediário Int-19b
[0250] Permitiu-se que uma solução de Int-19a (9,85 g, 20,06 mmol) e hidróxido de amônio (28% aquoso, 170 mL) em etanol (100 mL) fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer Int-19b, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (brs, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,40(s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,68-4,69 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,99-4,00 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,59-1,88 (m, 6H). Massa Calculada para C20H24N2O5: 372,2, encontrada 373,1 (M+H)+. Etapa C - Síntese do Composto Intermediário Int-19c
[0251] A uma solução agitada de Int-19b (9,35 g, 20,09 mmol) e K2CO3 (3,78 g, 20,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada O-(2,4- dinitrofenil)hidróxilamina (8,00 g, 40,2 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada a 20°C por 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa (água com 0,05% de NH4OH/acetonitrila) para fornecer Int-19c. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,287,41 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,85-4,86 (m, 1H), 4,76-4,84 (m, 1H), 3,823,88 (m, 1H), 3,54-3,57 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,57-1,58 (m, 6H). Massa Calculada para C20H25N3O5: 387,2, encontrada 388,1 (M+H)+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário Int-19d
[0252] A uma solução de Int-19c (168 mg, 0,412 mmol) e ácido acético (0,1 mL) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionada di-hidrofuran-3(2H)-ona (643 mg, 7,47 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 75°C por 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado com o uso de RP-HPLC preparativa (água com 0,05% de NH4OH/acetonitrila) para fornecer Int-19d. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,484,87 (m, 2H), 4,50-4,56 (m,1H), 3,98-3,99 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,56-1,89 (m, 8H). Massa Calculada para C24H29N3O6: 455,2, encontrada 456,0 (M+H)+. Etapa E - Síntese do Composto Intermediário Int-19e
[0253] A uma solução de Int-19d (2 g, 4,53 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,055 g, 0,453 mmol), trietilamina (1,263 mL, 9,06 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (3,104 ml, 9,06 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=1:1) para fornecer Int-19e. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 6,60-6,65 (m, 1H), 5,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,614,74 (m, 2H), 4,51-4,54 (m, 1H), 3,81-3,98 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,40-3,08 (m, 8H), 1,39 (s, 9H). Massa Calculada para C29H37N3O8: 555,3, encontrada 556,1 (M+H)+. Etapa F - Síntese do Composto Intermediário Int-19f
[0254] A uma solução de Int-19e (1,8 g, 3,24 mmol) em acetato de etila (20 mL) foi adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 1 mL), permitiu- se que a mistura fosse agitada a 20°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado com o uso de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 100: 2) para fornecer Int-19f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,32 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 5,19-5,28 (m, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 4,36-4,40 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,623,75 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,17-3,20 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Massa Calculada para C24H29N3O7: 471,2, encontrada 473,1 (M+H)+. Etapa G - Síntese do Composto Intermediário Int-19g
[0255] A uma solução de Int-19f (1,1 g, 3,333 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamino (5,30 mL, 30,3 mmol), dimetilssulfóxido (3,31 mL, 46,7 mmol) e complexo de trixóxido de enxofre e piridina (4,46 g, 28,0 mmol), permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi lavada com HCl aquoso (0,5 M, 10 mL), seca através de sulfato de sódio anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer Int-19g, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,55-5,61 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,17-3,20 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Massa Calculada para C24H27N3O7: 469,2, encontrada 488,3 (M+H3O)+. Etapa H - Síntese do Composto Intermediário Int-19h
[0256] Uma solução de iodeto de trimetilssulfônio (348 mg, 1,704 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL)) foi tratada com hidreto de sódio (147 mg, 3,66 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 20°C por 1,5 horas. Uma solução de Int-19g (200 mg, 0,426 mmol) em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 10 min sob atmosfera de nitrogênio e, então, diluída com água (3 mL) a 0°C. A mistura foi diretamente purificada com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer Int- 19h. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,45 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,43-5,47 (m, 1H), 5,32 (m, 2H), 3,63-3,99 (m, 6H), 3,10-3,15 (m, 3H), 3,09 (s, 3H). Massa Calculada para C20H21N3O5: 383,1, encontrada 384,1 (M+H)+. Etapa I - Síntese do Composto Intermediário Int-19i
[0257] Uma solução de Int-19h (84 mg, 0,219 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (58,5 mg, 0,329 mmol). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 20°C por 10 min e, então, diretamente purificada com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol=14:1) para fornecer Int-19i. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,42-7,43 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 5,45-5,49 (m, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 5,23-5,33 (m, 1H), 3,59-4,08 (m, 6H), 3,63-3,99 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 3H). Massa Calculada para C20H20BrN3O5: 461,1, 463,1, encontrada 462,1, 464,2 (M+H)+. Etapa J - Síntese do Composto Intermediário Int-19j
[0258] A uma solução de Int-19i (100 mg, 0,216 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (26,0 mg, 0,649 mmol) e iodometano (307 mg, 3,163 mmol) a 18°C, permitiu-se que a mistura fosse agitada a 18°C por 5 minutos. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (acetato de etila: metanol = 14:1) para fornecer Int-19j. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,39-7,42 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 3H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,18-5,23 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 3H). Massa Calculada para C21H22BrN3O5: 475,1, 477,1, encontrada 476,1, 478,1 (M+H)+. Etapa K - Síntese do Composto Intermediário Int-19k-1a, Int-19k-1b, Int- 19k-2a e Int-19k-2b
[0259] Uma solução de Int-19j (90 mg, 0,189 mmol) em dimetilssulfóxido (2 mL) e metanol (2 mL) foi tratada com (2,4-diflorofenil)metanamina (54,1 mg, 0,378 mmol), N,N-di-isopropiletilamino (0,066 mL, 0,378 mmol) e Pd(Ph3P)4 (21,83 mg, 0,019 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C sob monóxido de carbono (1 atm) por 3 horas. Acetato de etila (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi filtrado. O filtrado foi lavado com HCl aquoso (0,5 M, 4 mL), seco através de sulfato de sódio anidroso, filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com o uso de TLC preparativa em gel de sílica (100% de acetato de etila) para fornecer Int-19k-1 (diastereômero 1, Rf mais alto em gel de sílica ) e Int-19k-2 (diastereômero 2, Rf mais baixo em gel de sílica ).
[0260] Int-19k-1 (diastereômero 1) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,19-7,62 (m, 7H), 6,83-6,88 (m, 1H), 5,81-5,82 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,13-5,16 (m, 1H), 4,49-4,55 (m, 2H), 3,73-4,05 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,04 (s,3H), 3,09-3,12 (m, 2H). Massa Calculada para C29H28F2N4O6: 566,2, encontrada 567,3 (M+H)+.
[0261] Int-19k-2 (diastereômero 2) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,19-7,66 (m, 7H), 6,86-6,88 (m, 1H), 5,76-5,77 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 5,13-5,16 (m, 1H), 4,53-4,59 (m, 2H), 3,46-4,02 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (s,3H), 3,05-3,23 (m, 2H). Massa Calculada para C29H28F2N4O6: 566,2, encontrada 567,3 (M+H)+.
[0262] A resolução de Int-19k-1 (diastereômero 1) foi realizada com SFC (OJ, 250mm x 30mm, 5μm, 30% de metanol com 0,05% de NH4OH em SC-CO2, 80 mL/min) para fornecer Int-19k-1a (diastereômero 1, enantiômero A) e Int-19k- 1b (diastereômero 1, enantiômero B)
[0263] A resolução de Int-19k-2 (diastereômero 2) foi realizada com SFC (OJ, 250mm x 30mm, 5μm, 30% de metanol com 0,05% de NH4OH em SC-CO2, 80 mL/min) para fornecer Int-19k-2a (diastereômero 2, enantiômero A) e Int-19k- 2b (diastereômero 2, enantiômero B) Etapa L - Síntese do Composto 37 (diastereômero 1, enantiômero A)
[0264] A uma solução de Int-19k-1a (diastereômero 1, enantiômero A) (5 mg, 8,83 μmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado cloreto de lítio (0,374 mg, 8,83 μmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 3 horas, resfriada a ta e diretamente purificada com o uso de RP-HPLC preparativa para fornecer o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,46 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 5,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60-4,68 (m, 3H), 4,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,84-4,12 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H). Massa Calculada para C22H22F2N4O6: 476,2, encontrada 477,2 (M+H)+.
[0265] Os seguintes compostos da presente invenção foram preparados com o uso dos métodos descritos no Exemplo 19 e com a substituição dos reativos e/ou reagentes apropriados.
Figure img0053
Exemplo 20 Preparação de Composto Int-20f 
Figure img0054
Etapa A - Síntese do Composto Intermediário Int-20a
[0266] A uma solução de ácido 3-hidróxipicolínico (340 g, 2,44 mol) em 2,8 L de MeOH agitado a 15°C, foi adicionado H2SO4(720 g, 7,33 mol). A reação foi aquecida a 65°C com um banho de óleo e agitada por 2 horas. Após ter sido resfriada à temperatura ambiente, o teor de reação foi neutralizado para pH = 7 pela lenta adição de solução aquosa de Na2CO3 saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto Int-20a. O material bruto foi usado na próxima reação sem purificação adicional. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,62 (s, 1H), 6.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H). Etapa B - Síntese de Composto Int-20b
[0267] A uma mistura do Composto Int-20a (50 g, 327 mmol) em H2O (5,0 L) agitado a 15°C, foi adicionado bromo (157 g, 979 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 5 horas. A mistura resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com água e seca em vácuo para gerar o Composto Int-20b. O material bruto foi usado na próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,37 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,07 (s, 3H). Etapa C - Síntese de Composto Int-20c
[0268] A uma solução de Composto Int-20b (200 g, 643 mmol) em acetona (4,0 L) agitada a 15°C, foi adicionado Cs2CO3(377 g, 1,160 mol) seguido de adição em gotas de iodometano (274 g, 1930 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por 2 horas. Após ter sido resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetona e purificada por cromatografia de gel de sílica eluindo com éter de petróleo: EtOAc=25:1 a 10:1 para gerar o Composto Int-20c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). Etapa D - Síntese de Composto Int-20d
[0269] A uma solução de Composto Int-20c (350 g, 1080 mmol, 1,0 eq) em THF (1,8 L) agitada a 15°C, foi adicionado H2O (350 ml) seguido de monohidrato de hidróxido de lítio (54 g, 1300 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o Composto Int-20d como um sólido amarelo. O material bruto foi usado na próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). Etapa E- Síntese de Composto Int-20e
[0270] A uma solução de Composto Int-20d (240 g, 757 mmol) e DMF (1,50 L) agitada a 0~5°C, foi lentamente adicionado NaH (115 g, 2,88 mol, 60% em peso). A mesma foi agitada a 0~5°C por 30 min e, então, uma solução de (4- metóxifenil)metanol (157 g, 1.14 mol) em DMF (1,50 L) foi adicionada. A reação foi agitada a 0~5 °C por 30 min, então, aquecida para 15°C e agitada por 2 horas. A reação foi arrefecida pela adição de 1 L de solução aquosa de H4Cl saturada, e acidificada com 4 N de solução aquosa de HCl até pH = 4 a 5. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidroso, então, concentrada sob vácuo para gerar o Composto Int-20e. Massa Calculada para 367,0, encontrada 389,8 (M+Na)+. Etapa F- Síntese de Composto Int-20f
[0271] A uma mistura de Composto 6 (290 g, 788 mmol) e K2CO3(272 g, 1970 mmol) em DMF (2,5 L) agitada a 15°C, foi lentamente adicionado iodometano (355 g, 2360 mmol). A reação foi agitada a 15°C por 12 h. A mistura de reação foi diluída com 1,5 L de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidroso, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com éter de petróleo:acetato de etila:diclorometano = 10:1 ~ 2:1. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo para gerar o Composto Int-20f. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 21 Preparação de Composto 41
Figure img0055
Etapa A - Síntese de Composto Int-21a
[0272] A uma solução de Composto Int-20f (10 g, 26,2 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado aliltributilstanano (17,33 g, 52,3 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,512 g, 1,308 mmol) a 25°C. A solução foi degaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e a mistura resultante foi agitada a 110°C por 16 h sob um balão de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com água (40 mL), e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com éter de petróleo/EtOAc = 3/1 para gerar o Composto Int-21a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,35 (m, 2H), 6,88-6,94 (m, 3H), 5,94-6,04 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), Massa Calculada para C19H21NO5: 343,1, encontrada 344,1 (M+H)+. Etapa B - Síntese de Composto Int-21b
[0273] A solução de Composto Int-21a (6,2 g, 18,06 mmol) em diclorometano (60 mL) foi borbulhada com gás a -78°C por 15 min. Então, boroidreto de sódio (1,025 g, 27,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (40 mL), e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH = 10/1 para gerar o Composto Int- 21b. Massa Calculada para C18H21NO6: 347,1, encontrada 348,1 (M+H)+. Etapa C - Síntese de Composto Int-21c
[0274] A uma solução de Composto Int-21b (2,4 g, 6,91 mmol) em THF (35 mL) agitada a 25°C, foi adicionada a solução de 2 N de metanamina em THF (34,5 mL, 69,1 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH=10/1 para gerar o Composto Int-21c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 2,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 3H), Massa Calculada para C18H22NO5: 346,1, encontrada 347,0 (M+H)+. Etapa D - Síntese de Composto Int-21d
[0275] A uma solução agitada do Composto Int-21c (2,3 g, 6,64 mmol) em diclorometano (30 mL) agitada a 0°C, foi adicionada trietilamina (2,78 mL, 19,92 mmol) e anidrido metanossulfônico (1,735 g, 9,96 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mesma foi arrefecida com água (20 mL), e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH = 10/1 para o Composto Int-21d. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,64 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 3,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,89 (s, 3H), Massa Calculada para C19H24N2O7S: 424,1, encontrada 424,9 (M+H)+. Etapa E - Síntese de Composto Int-21e
[0276] A uma solução do Composto Int-21d (2,1 g, 4,95 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado Pd/C (0,526 g, 0,495 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h sob um balão de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH = 10/1 para gerar o Composto Int-21e. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,31 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,04 (m, 5H). Massa Calculada para C11H16N2O6S: 304,1, encontrada 304,9 (M+H)+. Etapa F - Síntese de Composto Int-21f
[0277] A uma solução de Composto Int-21e (300 mg, 0,986 mmol) em MeCN (6 mL) foi adicionado carbonato de césio (1285 mg, 3,94 mmol) e O-(2,4- dinitrofenil)hidróxilamina (393 mg, 1,972 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi purificado por uma HPLC preparativa (Coluna: Waters XSELECT CI 8 150 mm * 30 mm * 5 um, Condição: água (0,1% de TFA)-ACN Começo B 0% Fim B 20% Tempo de Gradiente (min) 10, 100% B Tempo de Retenção (min) 2, Taxa de Fluxo (ml/min) 25) para gerar o Composto Int-21f. Massa Calculada para C10H13N3O3: 223,1, encontrada 224,0 (M+H)+. Etapa G - Síntese de Composto Int-21g
[0278] A uma solução do Composto Int-21f (60 mg, 0,269 mmol) em 1,1- dicloroetano (3 mL) foi adicionado dimetoximetano (614 mg, 8,06 mmol) e ácido metanossulfônico (155 mg, 1,613 mmol) a 25°C. A solução foi agitada a 120°C por 4 h sob um balão de nitrogênio. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters XSELECT C18 150 mm * 30 mm * 5 um, Condição: água (0,1% de TFA)-ACN Começo B 0% Fim B 20% Tempo de Gradiente (min) 10, 100% B Tempo de Retenção (min) 2, Taxa de Fluxo (mL/min) 25) para gerar o Composto Int-21g. Massa Calculada para C11H13N3O3: 235,1, encontrada 236,1 (M+H)+. Etapa H - Síntese de Composto Int-21h
[0279] A uma solução do Composto Int-21g (37 mg, 0,157 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado NIS (70,8 mg, 0,315 mmol) e m-CPBA (27,1 mg, 0,157 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 70°C por 1 h sob um balão de nitrogênio e, então, resfriada para ta. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters XSELECT C18 150 mm * 30 mm * 5 um, Condição: água (0,1% de TFA)-ACN Começo B 0% Fim B 40% Tempo de Gradiente (min) 10 100% B Tempo de Retenção (min) 2 Taxa de Fluxo (mL/min) 25) para gerar o Composto Int-21h como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,59 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,15 (s, 3H). Massa Calculada para C11H13N3O3: 361,0, encontrada 362,0 (M+H)+. Etapa I - Síntese de Composto Int-21i
[0280] A uma solução do Composto Int-21h (28 mg, 0,078 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionada (2,4,6-trifluorofenil)metanamina (125 mg, 0,775 mmol), DIPEA (0,135 mL, 0,775 mmol) e Pd(PPh3)4 (17,92 mg, 0,016 mmol). A mistura foi degaseificada e purgada com CO três vezes. A mistura resultante foi agitada a 90°C sob um balão de monóxido de carbono por 2 h. A mesma foi arrefecida com água (10 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH = 10/1 para gerar o Composto Int-21i. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,82 (s, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,12 (s, 3H). Massa Calculada para C19H17F3N4O4: 422,1, encontrada 422,9 (M+H)+. Etapa J - Síntese de Composto 41
[0281] A uma solução do Composto Int-21i (18 mg, 0,043 mmol) em ACN (2 mL) agitada a 25°C, foi adicionado brometo de magnésio (23,54 mg, 0,128 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h sob um balão de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com MeOH (1 mL), e a solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (Colman: Boston Green ODS 150 mm * 30 mm, 5 um, Condição: água (0,1% de TFA)-ACN Começo B 30%, Fim B 60%, Tempo de Gradiente (min) 10, 100%) B Tempo de Retenção (min) 2, Taxa de Fluxo (mL/min) 25) para gerar o Composto 41 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,75 (s, 1H), 6,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,18 (s, 3H). Massa Calculada para C18H15F3N4O4: 408,1, encontrada 408,9 (M+H)+. Exemplo 22 Preparação de Composto 42 e Composto 43
Figure img0056
Composto 42 Composto43
[0282] Os Compostos 42 e 43 foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 21, substituindo (2,4,6-trifluorofenil)metanamina por benzilaminas apropriadas na Etapa I.
[0283] Composto 42: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,80 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (s, 3H). Massa Calculada para C18H16F2N4O4: 390,1, encontrada 391,0 (M+H)+.
[0284] Composto 43: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,80 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (s, 3H). Massa Calculada para C18H15C1F2N4O4: 424,1, encontrada 425,0 (M+H)+. Ensaio para inibição de replicação de HIV
[0285] O ensaio é um ensaio cinético que emprega uma linhagem de célula repórter (MT4-gag-GFP) para quantificar o número de novas células infectadas em cada rodada de replicação.
[0286] As células MT4-GFP (250.000 células/mL) são infectadas em estado total com HIV-1 (estirpe NL4-3) em baixa multiplicidade de infecção (MOI) em RPMI + 10% de FBS por 24 horas. As células são, então, lavadas uma vez em RPMI + 10% de FBS e ressuspensas em RPMI + 0% ou 10% ou 100% de soro humano normal (NHS). Os compostos de teste são diluídos em série em DMSO em ECHO. As células MT4-GFP infectadas são adicionadas a uma placa negra revestida com poli-D-lisina com 384 cavidades com fundo claro na qual os compostos de teste diluídos são colocados. As células são semeadas a 8.000 células por cavidade e a concentração de DMSO final é ajustada para 0,4%. As células infectadas (células Green GFP) são, então, quantidicadas tanto a 24 quanto a 48 horas pós- incubação com o uso de Acumen eX3. A razão reprodutora viral (R0) é determinada com o uso do número de células infectadas a 48 horas dividido pelo número de células infectadas a 24 horas. A inibição de crescimento viral percentual é calculada por meio de [1-(R-Rfármaco triplo)/(RDMSO-Rfármaco triplo)]*100. A potência IP ou IC50 do Composto pode ser determinada com o uso de uma análise de curva responsiva a dose de 4 parâmetros.
[0287] Os compostos ilustrativos da presente invenção podem ser testados com o uso desse protocolo de ensaio.
Figure img0057
Tratamento ou Prevenção de Infecção por HIV
[0288] Os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis na inibição de HIV, a inibição de HIV-integrase, no tratamento de infecção por HIV e/ou na redução da probabilidade ou gravidade de sintomas de infecção por HIV e na inibição de replicação de HIV viral e/ou produção viral de HIV em um sistema baseado em célula. Por exemplo, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita de exposição anterior a HIV por tais meios como transfusão de sangue, troca de fluidos corporais, mordidas, perfuramento por agulha acidental ou exposição a sangue do indivíduo durante cirurgia ou outros procedimentos médicos.
[0289] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar infecção por HIV em um indivíduo, os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico ou um de sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade específica, a quantidade administrada é eficaz para tratar ou impedir a infecção por HIV no indivíduo. Em outra modalidade específica, a quantidade administrada é eficaz para inibir replicação de HIV viral e/ou produção viral no indivíduo. Em uma modalidade, a infecção por HIV progrediu para AIDS.
[0290] Os compostos heterocíclicos tricíclicos também são úteis na preparação e na execução de ensaios de triagem para compostos antivirais. Por exemplo, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis para identificar linhagens celulares de HIV resistentes que portam mutações, as quais são ferramentas de triagem excelentes para compostos antivirais mais potentes. Além disso, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser úteis no estabelecimento ou na determinação do sítio de ligação de outros antivirais ao HIV-Integrase.
[0291] As composições e combinações da presente invenção podem ser úteis para tratar um indivíduo que sofre de infecção relacionada a qualquer genótipo de HIV.
Terapia de Combinação
[0292] Em outra modalidade, os presentes métodos para tratar ou prevenir infecção por HIV podem compreender adicionalmente a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que não são compostos heterocíclicos tricíclicos.
[0293] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente antiviral.
[0294] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente imunomodulatório, como um agente imunossupressor.
[0295] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos para tratar uma infecção viral em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo: (i) pelo menos um composto heterocíclico tricíclico (que pode incluir dois ou mais heterocíclico tricíclico diferentes) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo e (ii) pelo menos um agente terapêutico adicional que é diferente de um composto heterocíclico tricíclico, em que as quantidades administradas são eficazes em conjunto para tratar ou prevenir uma infecção viral.
[0296] Quando se administra uma terapia de combinação da invenção a um indivíduo, agentes terapêuticos na combinação, ou uma composição farmacêutica ou composições que compreendem agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem, como, por exemplo, sequencialmente, concomitantemente, em conjunto, simultaneamente e semelhantes. As quantidades dos diversos agentes ativos em tal terapia de combinação podem ser quantidades diferentes (quantidades de dosagem diferentes) ou as mesmas quantidades (mesmas quantidades de dosagem). Dessa forma, para propósitos de ilustração não limitantes, um composto heterocíclico tricíclico e um agente terapêutico adicional podem estar presentes em quantidades fixas (quantidades de dosagem) em uma única unidade de dosagem (por exemplo, uma cápsula, um comprimido e semelhantes).
[0297] Em uma modalidade, pelo menos um composto heterocíclico tricíclico é administrado durante um tempo em que o agente (ou agentes) terapêutico adicional exerce seu efeito profilático ou terapêutico ou vice-versa.
[0298] Em outra modalidade, pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional são administrados em doses comumente empregadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar uma infecção viral.
[0299] Em outra modalidade, pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional são administrados em doses menos que as doses comumente empregadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar uma infecção viral.
[0300] Em ainda outra modalidade, pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional atuam sinergisticamente e são administrados em doses menores que as doses comumente empregadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar uma infecção viral.
[0301] Em uma modalidade, pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional estão presentes na mesma composição. Em uma modalidade, essa composição é adequada para administração oral. Em outra modalidade, essa composição é adequada para administração intravenosa. Em outra modalidade, essa composição é adequada para administração subcutânea. Em ainda outra modalidade, essa composição é adequada para administração parenteral.
[0302] Infecções virais e distúrbios relacionados a vírus que podem ser tratados ou prevenidos com o uso da terapia de combinação métodos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, aqueles listados acima.
[0303] Em uma modalidade, a infecção viral é infecção por HIV.
[0304] Em outra modalidade, a infecção viral é AIDS.
[0305] O pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional podem atuar aditiva ou sinergisticamente. Uma combinação sinérgica pode permitir o uso de dosagens menores de um ou mais agentes e/ou a administração menos frequente de um ou mais agentes de uma terapia de combinação. Uma dosagem menor ou uma administração menos frequente de um ou mais agentes pode abaixar a toxicidade de terapia sem reduzir a eficácia de terapia.
[0306] Em uma modalidade, a administração de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e o agente (ou agentes) terapêutico adicional podem inibir a resistência de uma infecção viral a esses agentes.
[0307] Conforme observado acima, a presente invenção também é direcionada ao uso de um composto da fórmula I com um ou mais agentes antiHIV. Um "agente anti-HIV" é qualquer agente que é direta ou indiretamente eficaz na inibição de transcriptase reversa do HIV ou outra enzima exigida para a replicação ou infecção do HIV, o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV e/ou o tratamento, a profilaxia ou o atraso no surgimento ou progressão de AIDS. Entende-se que um agente anti-HIV é eficaz no tratamento, na prevenção ou no atraso do surgimento ou da progressão de infecção por HIV ou AIDS e/ou doenças ou afecções que surgem da mesma ou são associadas à mesma. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes de um ou mais agentes anti-HIV selecionados a partir de agentes antivirais de HIV, imunomoduladores, anti-infecciosos ou vacinas úteis para tratar infecção por HIV ou AIDS. Os antivirais de HIV adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, aqueles listados na Tabela A, conforme a seguir: Tabela A
Figure img0058
EI = inibidor de entrada; FI = inibidor de fusão; PI = inibidor de protease; nRTI = inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo; II =inibidor de integrase; nnRTI = inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo. Alguns dos fármacos listados na tabela são usados em uma forma de sal; por exemplo, sulfato de abacavir, sulfato de indinavir, sulfato de atazanavir, mesilato de nelfinavir.
[0308] Em uma modalidade, um ou mais fármacos anti-HIV são selecionados a partir de lamivudina, abacavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, rilpivirina e lopinavir.
[0309] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com lamivudina.
[0310] Em ainda outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com atazanavir.
[0311] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com darunavir.
[0312] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com rilpivirina.
[0313] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com lamivudina e abacavir.
[0314] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com darunavir.
[0315] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com emtricitabina e tenofovir.
[0316] Em ainda outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com atazanavir.
[0317] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com ritonavir e lopinavir.
[0318] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com abacavir e lamivudina.
[0319] Em outra modalidade, o composto da fórmula (I) é usado em combinação com lopinavir e ritonavir.
[0320] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem (i) um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo; (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável; e (iii) um ou mais agentes anti-HIV adicionais selecionados a partir de lamivudina, abacavir, ritonavir e lopinavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco dos mesmos, em que as quantidades presentes de componentes (i) e (iii) são, em conjunto, eficazes para o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV ou para o tratamento, a profilaxia ou o atraso no surgimento ou na progressão de AIDS no indivíduo em necessidade do mesmo.
[0321] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV ou para o tratamento, a profilaxia ou o atraso no surgimento ou na progressão de AIDS em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo (i) um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco thereof e (ii) um ou mais agentes anti-HIV adicionais selecionados a partir de lamivudina, abacavir, ritonavir e lopinavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em que as quantidades administradas dos componentes (i) e (ii) são, em conjunto, eficazes para o tratamento ou profilaxia de infecção por HIV ou para o tratamento, profilaxia, ou atraso no surgimento ou progressão de AIDS no indivíduo em necessidade do mesmo.
[0322] Entende-se que o escopo de combinações dos compostos desta invenção com agentes anti-HIV não é limitado aos antivirais de HIV listados na Tabela A, mas inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento ou a profilaxia de AIDS. Os agentes antivirais de HIV e outros agentes serão tipicamente empregados nessas combinações em suas faixas e regimes de dosagem convencionais conforme relatado na técnica, incluindo, por exemplo, as dosagens descritas em Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57a edição (2003), a 58a edição (2004), a 59a edição (2005) e semelhantes. As faixas de dosagem para um composto da invenção nessas combinações são as mesmas que aquelas apresentadas acima.
[0323] As doses e o regime de dosagem dos outros agentes usados nas terapias de combinação da presente invenção para o tratamento ou a prevenção de infecção por HIV podem ser determinadas pelo médico principal, levando em consideração as doses e o regime de dosagem apropriados na escrita da embalagem; a idade, o gênero e a saúde geral do indivíduo; e o tipo e a gravidade da infecção viral ou doença ou distúrbio relatado. Quando administrado em combinação, o Composto (ou Compostos) Heterocíclico Tricíclico e o outro agente (ou agentes) podem ser administrados simultaneamente (isto é, na mesma composição ou em composições separadas uma logo após a outra) ou sequencialmente. Isso é particularmente útil quando os componentes da combinação são dados em programações de dosagem diferentes, por exemplo, um componente é administrado uma vez ao dia e outro componente é administrado a cada seis horas, ou quando as composições farmacêuticas são diferentes, por exemplo, uma é um comprimido e uma é uma cápsula. Um kit que compreende as formas de dosagem separadas é, portanto, vantajoso.
Composições e Administração
[0324] Quando administrados a um indivíduo, os compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser administrados como um componente de uma composição que compreende um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico e um carreador farmaceuticamente aceitável. Nas composições farmacêuticas e nos métodos da presente invenção, os ingredientes ativos serão tipicamente administrados em mistura por adição com materiais carreadores adequados adequadamente selecionados em relação à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas (com preenchimento sólido, preenchimento semi-sólido ou preenchimento líquido), pós para constituição, géis orais, elixires, grânulos dispersíveis, xaropes, suspensões e semelhantes, e consistente com práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com qualquer carreador inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico oral, como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (formas líquidas) e semelhantes. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, pílulas e supositórios. Pós e comprimidos podem compreender de cerca de 0,5 a cerca de 95 porcento da composição da invenção. Os comprimidos, pós, pílulas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
[0325] Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes também podem ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio, carbóximetilcelulose, polietilenoglicol e ceras. Dentre os lubrificantes podem ser mencionados para uso nessas formas de dosagem, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Desintegrantes incluem amido, metilcelulose, goma guar e semelhantes. Agentes adoçantes e de sabor agentes e conservadores também podem ser incluídos quando apropriado.
[0326] As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem incluir água ou soluções de propilenoglicol em água para injeção parenteral.
[0327] As preparações de forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
[0328] Também são incluídas as preparações de forma sólida que pretende- se que sejam convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[0329] Para preparar supositórios, uma cera de ponto de fusão baixo, como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é, primeiro, fusionada e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente na mesma como por meio de agitamento. A mistura homogênea fusionada é, então, despejada em moldes de tamanho conveniente, permitida a resfriar e, desse modo, solidificar.
[0330] Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas em forma de liberação sustentada para fornecer a liberação de taxa controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativos para otimizar efeitos terapêuticos, isto é, atividade antiviral e semelhantes. As formas de dosagem adequadas para liberação sustentada incluem comprimidos em camadas que contêm camadas de taxas de desintegração variadas ou matrizes poliméricas de liberação controladas impregnadas com os componentes ativos e conformadas em forma de comprimido ou cápsulas que contêm tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
[0331] Em uma modalidade, o um ou mais compostos heterocíclicos tricíclicos são administrados por via oral.
[0332] Em outra modalidade, o um ou mais compostos heterocíclicos tricíclicos são administrados por via intravenosa.
[0333] Em uma modalidade, uma preparação farmacêutica que compreende pelo menos um composto heterocíclico tricíclico está em forma de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade que contêm quantidades eficazes dos componentes ativos.
[0334] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulamento ou revestimento convencional, respectivamente, e as presentes composições podem conter, em uma modalidade, de cerca de 0,1% a cerca de 99% do Composto (ou Compostos) Heterocíclico Tricíclico em peso ou volume. Em diversas modalidades, as presentes composições podem conter, em uma modalidade, de cerca de 1% a cerca de 70% ou de cerca de 5% a cerca de 60% do composto (ou compostos) heterocíclico tricíclico em peso ou volume.
[0335] Os compostos da fórmula I podem ser administrados por via oral em uma faixa de dosagem de 0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por exemplo, ser humano) por dia em uma dose única ou em doses divididas. Uma faixa de dosagem é 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia por via oral em uma dose única ou em doses divididas. Outra faixa de dosagem é 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia por via oral em doses únicas ou divididas. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou cápsulas que contêm 1,0 a 500 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. O nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o comprimento de ação daquele composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o gênero, a dieta, o modo e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da afecção particular e a terapia que à qual o hospedeiro está se submetendo.
[0336] Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado. Em uma modalidade, a dosagem diária é administrada em uma porção. Em outra modalidade, a dosagem diária total é administrada em duas doses divididas ao longo de um período de 24 horas. Em outra modalidade, a dosagem diária total é administrada em três doses divididas ao longo de um período de 24 horas. Em ainda outra modalidade, a dosagem diária total é administrada em quatro doses divididas ao longo de um período de 24 horas.
[0337] As dosagens de unidade dos compostos heterocíclicos tricíclicos podem ser administradas em frequências variantes. Em uma modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez por dia. Em outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada duas vezes na semana. Em outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez na semana. Em ainda outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez a cada duas semanas. Em outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez no mês. Em ainda outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez a cada dois meses. Em outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez a cada 3 meses. Em uma modalidade adicional, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez a cada 6 meses. Em outra modalidade, uma dosagem de unidade de um composto heterocíclico tricíclico pode ser administrada uma vez no ano.
[0338] A quantidade e a frequência de administração dos compostos heterocíclicos tricíclicos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico principal que considera tais fatores como idade, afecção e tamanho do indivíduo, assim como a gravidade dos sintomas sendo tratados. As composições da invenção podem compreender adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionadas a partir daquelas listadas acima na presente invenção. Kits
[0339] Em um aspecto, a presente invenção fornece um kit que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do dito composto e um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0340] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um kit que compreende uma quantidade de pelo menos um composto heterocíclico tricíclico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do dito composto e uma quantidade de pelo menos um agente terapêutico adicional listado acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredientes ativos resultam em um efeito de produto terapêutico desejado. Em uma modalidade, o um ou mais compostos heterocíclicos tricíclicos e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são fornecidos no mesmo recipiente. Em uma modalidade, o um ou mais compostos heterocíclicos tricíclicos e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são fornecidos em recipientes separados.
[0341] A presente invenção não deve ser limitada pelas modalidades específicas reveladas nos exemplos que são destinadas a serem ilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalentes são abrangidas pelo escopo desta invenção. De fato, diversas modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas na presente invenção se tornarão evidentes para os técnicos no assunto e são destinadas a serem abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.
[0342] Diversas referências foram citadas na presente invenção, todas as revelações das mesmas estão incorporadas na presente invenção a título de referência.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é -CH(R2)-; X é heteroarila monocíclica de 5 membros compreendendo dois átomos de N como heteroátomos ou -N(H)C(O)-; Y é selecionado a partir de -O-, -N(CI-C6 alquila)- ou -CH2-, ou -A-Y- é - C(R2)=CH-; Z é -C(O)-, -CH2- ou uma ligação, de forma que: (i) quando Y é -O- ou -N(C1- C6 alquila)-, então Z é C(O), (ii) quando Y é -CH2-, então Z é uma ligação ou -CH2 e (iii) quando -A-Y- é -C(R2)=CH-, então Z é uma ligação; R1 é um grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de halo; R2 é selecionado a partir de H e -O-(C1-C6 alquila); R7A é H; R7B é H, ou R7A e R7B, em conjunto com o átomo de carbono comum ao qual os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo heterocicloalquila monocíclica de 5 membros espirocíclico compreendendo um átomo de O como heteroátomo; e R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquila) e -(C1-C6 alquileno)-C3-C7 cicloalquila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o grupo -A-Y-Z- é selecionado a partir de -CH(R2)CH2-, -CH2-N(Ci-C6 alquila)- C(O)-, -CH(R2)-CH2-CH2- e -C(R2)=CH-; X é diazolila ou -N(H)C(O)-; R1 é um grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de Cl e F; R2 é H ou -O-(C1-C6 alquila); R7A é H; R7B é H, ou R7Ae R7B, em conjunto com o átomo de carbono comum ao qual os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo heterocicloalquila monocíclico de 5 membros espirocíclico compreendendo um átomo de O como heteroátomo; e R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquila) e -(C1-C6 alquileno)-C3-C7 cicloalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo -A-Y-Z- é -CH(R2)-CH2-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo -A-Y-Z- é -CH2-N(C1-C6 alquila)-C(O)-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo -A-Y-Z- é -CH(R2)-CH2-CH2-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo -A-Y-Z- é -C(R2)=CH-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X é -NHC(O)-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X é heteroarila de 5 membros compreendendo dois átomos de N como heteroátomos.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, que é substituída por 1 a 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de F e Cl.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de:
Figure img0060
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7A e R7B são, cada um, H.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7A e R7B, em conjunto com os átomos de carbono comuns aos quais os mesmos são fixados, se unem para formar um grupo heterocicloalquila de 5 membros compreendendo um átomo de O como heteroátomo.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R8é metila, etila, isopropila, -CH2CH2OCH3 e -CH2- ciclopropila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
16. Uso do composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação da mesma composição ou composições separadas para o tratamento de infecção por HIV ou para o tratamento, profilaxia ou atraso no surgimento ou progressão de AIDS.
17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de um medicamento para a inibição de HIV-integrase, para o tratamento ou profilaxia de infecção por HIV, ou para o tratamento, profilaxia ou atraso no surgimento ou progressão de AIDS em um indivíduo em necessidade do mesmo.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de lamivudina, abacavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, rilpivirina e lopinavir.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de abacavir, lamivudina, ritonavir e lopinavir.
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