BR112017017346B1 - Composição estéril, implantável de modo subdérmico ou supraperiosteal na área de queixo, linha da mandíbula ou nariz, usos de uma quantidade eficaz de ácido hialurônico (ha) reticulado com bdde e kit - Google Patents

Abstract

implantes para esculpir, aumentar ou corrigir atributos faciais tais como o queixo. é fornecido um dispositivo injetável que compreende uma composição à base de ácido hialurônico, utilizável para escultura facial de longa duração e correção de atributos faciais, por exemplo, para aumentar e conformar o perfil, incluindo, por exemplo, o queixo, linha da mandíbula ou o nariz, em um ser humano. os métodos de tratamento também são fornecidos.

Description

[001] A presente invenção refere-se, em geral, a composições injetáveis e, mais especificamente, se refere a implantes injetáveis para acrescentar estrutura e contorno à face inferior.

[002] Os preenchimentos dérmicos são composições injetáveis biocompatíveis que são bem conhecidas para corrigir rugas e dobras e acrescentar volume à face. O ácido hialurônico (HA) ainda é considerado por muitos como um dos preenchimentos dérmicos mais desejáveis em que não representa o risco de uma reação alérgica e é temporário e reversível. A grande maioria de preenchimentos dérmicos à base de ácido hialurônico tem sido especificamente desenvolvida para tratar rugas e dobras na pele. Para ser utilizável para contorno facial ou volumização substancial, seria vantajoso aumentar o efeito de volume das composições, também denominado “levantamento”. Seria também vantajoso maximizar as resistências das composições à deformação normal e de cisalhamento que ocorre nos tecidos macios da face. Uma das desvantagens de maximizar essas resistências, por exemplo, elasticidade e coesividade, é que se espera que, ao realizar isso, a viscosidade das composições aumente ao ponto em que as mesmas se tornam difíceis de serem injetadas com uma agulha fina.

[003] Há, portanto, uma grande necessidade de um implante injetável à base de HA que seja especificamente projetado para ser eficaz em adicionar volume substancial à face, por exemplo, para contornar a face inferior, por exemplo, para aumentar ou corrigir o queixo, por exemplo, para correção de retrusão de queixo, ou por exemplo, para aumentar ou corrigir o nariz. Seria altamente vantajoso se tal implante, apesar de sua alta viscosidade, permanecesse fácil de ser injetado com uma agulha fina.

[004] O formato do queixo tem sido há muito tempo reconhecido como um atributo importante da face que provoca uma forte percepção estética que tende a ser associada a traços de personalidade de um indivíduo. Um queixo deficiente que carece de projeção é comumente classificado como um “queixo fraco”, enquanto queixos proeminentes são classificados como “queixos fortes”, ambos implicando força de personalidade.

[005] Diversos estudos têm sugerido que faces com proporções médias são vistas como as mais atraentes e que pequenos atributos incluindo um pequeno queixo são interpretados como atraentes em mulheres, enquanto o queixo e a mandíbula expandidos, como resultado de amadurecimento, são interpretados como atraentes em homens. A aparência do queixo é um determinante de atratividade percebida e pode até mesmo influenciar no bem-estar psicossocial de um indivíduo.

[006] O aumento de queixo é convencionalmente realizado colocando-se cirurgicamente um implante permanente acima da mandíbula. O procedimento está atualmente entre os procedimentos cirúrgicos estéticos mais realizados, com base na Sociedade Americana para Cirurgia Plástica Estética (ASAPS), e aumentou 71% desde 2010.

[007] Um queixo retraído pode ser o resultado de mudanças no crescimento do terço inferior da face durante amadurecimento, trauma, ou envelhecimento facial, sendo que o último pode exacerbar as deformidades ou assimetrias causadas pelos outros dois. O formato da mandíbula afeta a boca, o queixo e o pescoço. Conforme um indivíduo envelhece, a redução no suporte esquelético dessa região torna a atrofia de tecido macio proeminente, exagerando mandíbulas, diminuindo protrusão de queixo, e fazendo com que a linha da mandíbula pareça fraca. As deformidades do queixo estão entre as anormalidades ósseas mais comuns da face, sendo que a mais comum é microgenia horizontal distinguida pela presença de altura vertical normal com um queixo ósseo retraído.

[008] Visto que a mandíbula e queixo formam a estrutura da face inferior, os métodos de aumento para tratar retrusão de queixo relacionada à idade e mudanças de contorno da área de queixo ou para tratar microgenia têm sido explorados por décadas. Quando a abordagem na correção de retrusão de queixo é para adicionar volume, os métodos de tratamento incluíram implantes de queixo, genioplastia e injeção de silicone e preenchimentos semipermanentes, tais como microsferas de polimetilmetacrilato, e hidroxiapatita de cálcio. Entretanto, todos esses métodos de tratamento têm desvantagens. Por exemplo, os implantes de queixo e genioplastia envolvem cirurgia dolorosa que pode não resultar em correção de retrusão de queixo e mescla estética da área. Essa abordagem pode exacerbar reabsorção e infecção óssea, resultando na necessidade de remoção de implante. A injeção de preenchimentos semipermanentes tem implicações entre capacidade volumizadora e eventos adversos associados a preenchimentos semipermanentes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Consequentemente, um implante injetável é fornecido para escultura facial, por exemplo, para aumentar, corrigir, restaurar ou criar volume no queixo e outros atributos faciais em um ser humano.

[010] A presente invenção fornece géis estruturais à base de HA reversíveis temporários fabricados especificamente para fornecer um método seguro minimamente invasivo para criar volume facial ou contornos faciais. Os presentes implantes fornecem propriedades volumizadoras e de levantamento aperfeiçoadas em relação a outros injetáveis à base de HA, devido a uma combinação de propriedades mecânicas incluindo alta elasticidade e alta coesividade, enquanto ainda é facilmente injetável com uma agulha fina. Os presentes implantes podem ser usados para injeção no espaço subcutâneo e/ou supraperiosteal. Em muitas modalidades, os implantes são moldáveis após a injeção e, portanto, permitem escultura, contorno e conformação através das áreas injetadas, por exemplo, o queixo e área de mandíbula.

[011] Os implantes geralmente compreendem uma composição que compreende um ácido hialurônico (HA) reticulado com um agente de reticulação selecionado a partir do grupo que consiste em 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano, 1,4- bisglicidiloxibutano, 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno e 1(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexanote. Em algumas modalidades, os implantes geralmente compreendem uma composição que compreende um ácido hialurônico (HA) reticulado com BDDE. As composições são adequadas para injeção, por exemplo, através de uma agulha de calibre fino, e têm a capacidade de aumentar, corrigir ou criar volume ou levantamento na face, por exemplo, a face inferior, por exemplo, o queixo ou mandíbula, ou para a face mediana, por exemplo, o nariz.

[012] Em algumas modalidades, a concentração de HA é maior do que 20 mg/g. Em algumas modalidades, a concentração de HA é cerca de 21 mg/g, ou cerca de 22 mg/g, ou cerca de 23 mg/g, ou cerca de 24 mg/g, ou cerca de 25 mg/g, ou cerca de 26 mg/g, ou cerca de 27 mg/g, ou cerca de 28 mg/g, ou cerca de 29 mg/g, ou cerca de 30 mg/g ou mais. Em outras modalidades, a composição tem uma concentração de HA entre 22,5 mg/g a 27,5 mg/g, por exemplo, 25,0 mg/g.

[013] Em algumas modalidades, o método adiciona volume e levantamento ao queixo ou linha da mandíbula ou nariz do paciente durante um período de tempo na faixa de cerca de 9 meses a cerca de 24 meses após a administração ou injeção no queixo ou linha da mandíbula do paciente. A composição pode ser moldável, por exemplo, por manipulação física do tecido próximo ao implante durante um período de tempo após a injeção. As composições podem ter um tempo de estabelecimento, quando a composição não é mais moldável e retém substancialmente seu formato durante a duração do implante, dentro de cerca de 24 a cerca de 48 horas após ser implantada ou injetada.

[014] Em algumas modalidades, as composições incluem adicionalmente um agente anestésico, por exemplo, HCl de lidocaína. Por exemplo, as composições podem incluir cerca de 0,3% p/p de HCl de lidocaína.

[015] Em modalidades preferenciais, as composições compreendem um gel de ácido hialurônico, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 25 mg; e cloridrato de lidocaína, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 3 mg, em um tampão de fosfato (pH 7,2), preferencialmente em um volume q.s. 1 ml.

[016] Em algumas modalidades, as composições são feitas com uma mistura de ácido hialurônico de peso molecular baixo e ácido hialurônico de peso molecular alto. Por exemplo, o ácido hialurônico reticulado pode ser feito de cerca de 50% e cerca de 100% de um ácido hialurônico de peso molecular baixo antes de ser reticulado com o agente de reticulação. Em algumas modalidades, o ácido hialurônico reticulado é produzido a partir de cerca de 70% a cerca de 90% de um ácido hialurônico de peso molecular baixo antes de ser reticulado com o agente de reticulação. Em algumas modalidades, o ácido hialurônico reticulado é produzido a partir de cerca de 90% de um ácido hialurônico de peso molecular baixo antes de ser reticulado com o agente de reticulação.

[017] O uso essencialmente de um HA de peso molecular baixo antes de reticulação, por exemplo cerca de 50% ou mais, por exemplo, cerca de 70% ou cerca de 90% de HA de peso molecular baixo, em vez de usar essencialmente um HA de peso molecular alto, produz um hidrogel moldável mais robusto de duração mais longa, que tem uma coesividade e elasticidade mais altas, e mais especificamente adequado para escultura facial e aumento por meio de injeção subcutânea ou supraperiosteal.

[018] Em algumas modalidades, o HA tem um grau de reticulação entre cerca de 4% e cerca de 12%. Por exemplo, o HA tem um grau de reticulação de cerca de 4%, ou cerca de 6%, ou cerca de 8%, ou cerca de 10%. Em algumas modalidades, o HA tem um grau de reticulação de cerca de 6,5%. Em outras modalidades, o HA tem um grau de reticulação de cerca de 7,5%, ou cerca de 8,5%, ou cerca de 9,5%, ou cerca de 10,5%.

[019] Em outro aspecto da invenção, os métodos para corrigir retrusão de queixo em um paciente são fornecidos. Os métodos geralmente compreendem administrar de modo supraperiosteal no queixo do paciente, uma quantidade eficaz de uma composição que compreende ácido hialurônico (HA) reticulado com BDDE, sendo que o HA tem um grau de reticulação de cerca de 10%, e tem uma concentração de HA maior do que 20 mg/g. Por exemplo, em uma modalidade preferencial, a concentração de HA é cerca de 25 mg/g.

[020] Em uma modalidade específica, as composições compreendem ácido hialurônico de peso molecular baixo (NaHA) reticulado com cerca de 10% de BDDE (p/p), e formulado a uma concentração de cerca de 25 mg/g com 0,3% de cloridrato de lidocaína (p/p) em um tampão de fosfato, pH 7,2, e suprido em uma seringa de COC (copolímero de olefina cíclico) de 1 ml.

[021] As composições são extrudáveis através de uma agulha de calibre fino, por exemplo, uma agulha que tem um calibre de 25G, 26G, 27G, 28G, 29G ou 30G. Em uma modalidade específica, a agulha é uma agulha de calibre 27 X 13 mm / 27 G1/2 X 26 mm.

[022] Uma força de extrusão é a força (em Newtons N) necessária para extrudar a composição de sua seringa em uma determinada taxa. Por exemplo, com a seringa de COC de 1 ml fornecida e uma agulha de TSK 27G X 13 mm, a força de extrusão de algumas das composições desta invenção pode ser entre cerca de 4 N e cerca de 15 N a 13 mm/min, que é considerado muito baixo. Por exemplo, a força de extrusão pode ser entre cerca de 7 N e cerca de 12 N e, preferencialmente, entre cerca de 8 N e cerca de 10 N.

[023] Em outro aspecto da invenção, os métodos são fornecidos para contornar ou corrigir um atributo facial, por exemplo, um queixo retraído, de um indivíduo. Os métodos compreendem, por exemplo, a etapa de administrar de modo subdérmico em uma área de tratamento do paciente, uma quantidade eficaz, por exemplo, cerca de 1,0 ml, ou mais, por exemplo, cerca de 2,0 ml ou mais, por exemplo, cerca de 3,0 ml ou mais, por exemplo, 4,0 ml, de uma composição da invenção. O atributo facial a ser aperfeiçoado ou contornado pode ser um queixo, por exemplo, um queixo retraído de um paciente. A área de tratamento pode incluir uma área selecionada a partir do grupo que consiste no pogônio, no mento, no sulco pré-mandibular esquerdo, no sulco pré- mandibular direito e no vinco sublabial. O tratamento pode compreender administrar a composição em duas ou mais dentre as áreas de tratamento.

[024] Cada e todo atributo descrito no presente documento, e cada e toda combinação de dois ou mais de tais atributos, é incluído dentro do escopo da presente invenção desde que os atributos incluídos em tal combinação não sejam mutuamente inconsistentes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[025] A Figura 1 mostra um perfil facial e pontos de referência para calcular o ângulo G-Sn-Pog de um paciente.

[026] A Figura 2 mostra o ângulo de Burstone de um queixo médio.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[027] Determinados termos, conforme usados no relatório descritivo, se destinam a se referir às definições a seguir, conforme detalhado abaixo. Quando a definição de termos se afasta do significado usado comumente do termo, o requerente pretende utilizar as definições fornecidas abaixo, a menos que indicado especificamente.

[028] O termo “cerca de” no contexto de valores numéricos será prontamente entendido por uma pessoa versada na técnica, e significa preferencialmente que valores específicos podem ser modificados por +/- 10%. Em relação a pontos finais de faixas, o modificador “cerca de” preferencialmente significa que o ponto final inferior pode ser reduzido em 10% e o ponto final superior aumentado em 10%. Contempla-se também que cada valor ou faixa numérica revelada neste pedido pode ser absoluto, isto é, que o modificador “cerca de” pode ser excluído.

[029] Todos os números no presente documento que expressam “peso molecular” de HA devem ser entendidos como que indicam o peso molecular de média ponderal (Mw) em Daltons.

[030] O peso molecular de HA é calculado a partir de uma medição de viscosidade intrínseca com o uso da relação de Mark Houwink a seguir: Petição 870190014410, de 12/02/2019, pág. 12/54 10/38 Viscosidade Intrínseca (l/g) = 9,78 x 10-5 x Mw0,690

[031] A viscosidade intrínseca é medida de acordo com o procedimento definido pela European Pharmacopoeia (HA monograph N° 1472, 01/2009).

[032] A menos que estabelecido de outra maneira, o peso molecular se refere ao peso molecular de média ponderal (Mw). O HA usado para produzir as presentes composições pode compreender uma mistura de HA de peso molecular alto, HA de peso molecular baixo e/ou HA de peso molecular médio, em que o HA de peso molecular alto tem um peso molecular maior do que cerca de 2.000.000 Da (ou uma viscosidade intrínseca maior do que 2,2 l/g) e em que o HA de peso molecular baixo tem um peso molecular de menos do que cerca de 1.000.000 Da (ou uma viscosidade intrínseca menor do que 1,4 l/g). Por exemplo, o HA de peso molecular alto nas presentes composições pode ter um peso molecular médio na faixa de cerca de 2 MDa a cerca de 4,0 MDa, por exemplo, cerca de 3,0 MDa (2,9 l/g). Em outro exemplo, o HA de peso molecular alto pode ter uma média de peso molecular entre cerca de 2,4 MDa a cerca de 3,6 MDa, por exemplo, cerca de 3,0 MDa. O HA de peso molecular alto pode ter uma viscosidade intrínseca maior do que cerca de 2,2 l/g, por exemplo, entre cerca de 2,5 l/g a cerca de 3,3 l/g.

[033] O HA de peso molecular baixo pode ter um peso molecular entre cerca de 200.000 Da (0,2 MDa) a menos do que 1,0 MDa, por exemplo, entre cerca de 300.000 Da (0,3 MDa) a cerca de 750.000 Da (1,1 l/g), até, mas sem exceder, 0,99 MDa (1,4 l/g). O HA de peso molecular baixo pode ter uma viscosidade intrínseca de menos do que cerca de 1,40 l/g, por exemplo, entre cerca de 0,6 l/g e cerca de Petição 870190014410, de 12/02/2019, pág. 13/54 11/38 1,2 l/g.

[034] Preferencialmente, não há sobreposição entre a distribuição de peso molecular dos materiais de HA de peso molecular alto e baixo.

[035] Preferencialmente, a mistura do HA de peso molecular baixo e HA de peso molecular alto tem uma distribuição de peso molecular bimodal. A mistura também pode ter uma distribuição multimodal.

[036] Em um aspecto da invenção, as composições compreendem HA que tem um componente de peso molecular alto e um componente de peso molecular baixo, e o componente de peso molecular alto tem um peso molecular médio ponderal pelo menos duas vezes o peso molecular médio ponderal do componente de peso molecular baixo.

[037] “Grau de reticulação”, conforme usado no presente documento, se refere às junções intermoleculares que unem as moléculas de polímero de HA individuais, ou cadeias de monômero, em uma estrutura permanente ou, conforme revelado no presente documento, a composição de preenchedor de tecido macio. Ademais, o grau de reticulação para propósitos da presente revelação é definido adicionalmente como a razão de peso percentual do agente de reticulação para unidades monoméricas de HA dentro da porção reticulada da composição à base de HA. O mesmo é medido pela razão de peso de reticulador para monômeros de HA.

[038] “HA não reticulado”, conforme usado no presente documento, se refere a moléculas de polímero de HA individuais que não são reticuladas. HA não reticulado geralmente permanece solúvel em água. Uma fração de HA não reticulado também pode ser opcionalmente incluída nas composições, por exemplo, para atuar como um lubrificante e facilitar a injeção nos tecidos faciais. Tal composição pode compreender uma fração de HA não reticulado em que o HA não reticulado adicionado está presente a uma concentração entre cerca de 0,1 mg/g e cerca de 3 mg/g. Preferencialmente, o HA não reticulado pode estar presente a uma concentração entre cerca de 0,2 mg/g e cerca de 1,5 mg/g.

[039] Em outras modalidades, nenhum HA não reticulado está presente nos géis, ou pelo menos nenhum HA não reticulado é adicionado aos géis para atuar como um lubrificante.

[040] As composições descritas no presente documento exibem um alto nível de elasticidade, expresso como um valor de módulo elástico (G’) medido por reologia de oscilação com uma deformação de 0,8%, com o uso de um sistema de placa e cone e medido sobre uma faixa de frequências. Em algumas modalidades, o módulo elástico das composições medido à frequência de 5Hz é de cerca de 500 Pa a cerca de 900 Pa. Isso é considerado como alta elasticidade no contexto de preenchimentos dérmicos à base de HA e contribui para o efeito de levantamento tornando-se o implante mais resistente à deformação de cisalhamento.

[041] Coesividade se refere à capacidade do gel de permanecer preso a si mesmo, por exemplo, que significa a resistência a corte e a capacidade de alongar ou comprimir o gel sem o mesmo se separar em partes. A coesividade dos géis, de acordo com a presente invenção, pode ser quantificada conforme a seguir (consultar Derek Jones “Injectable Filers: Principles and Practice”, Wiley, 2011, capítulo 3). Uma pequena amostra do gel (por exemplo, 1 ml) é colocada sobre a superfície plana de um reômetro. A amostra é colocada de modo que a mesma forme uma pequena pilha. Uma placa superior móvel é colocada sobre a amostra de modo que a amostra seja completamente coberta, por exemplo, ao olhar para a placa em uma direção perpendicular à superfície do reômetro, a amostra não pode ser vista. A fim de garantir isso, é preciso escolher um tamanho de placa que seja maior do que o tamanho de amostra. De modo ideal, o centro da placa é colocado sobre a amostra. Tipicamente, para 1 ml de material de gel, uma placa superior de 25 mm de diâmetro é usada.

[042] Na etapa seguinte da medição, ajusta-se então o vão entre a placa móvel e a superfície para 2,5 mm. Ao mover lenta e continuamente a placa a partir dessa posição inicial para uma largura de vão de 0,9 mm dentro de 2 min, registra-se a força (Fn) exercida pela amostra na direção normal na placa.

[043] Uma vez que uma largura de vão de 0,9 mm é alcançada, permite-se que o sistema relaxe por 12 minutos. Durante esse tempo, a medição é continuada. Cinco medições são realizadas. Para normalizar as forças medidas, é feita a média de todos os 5 valores Fn iniciais medidos quando o teste inicia (média aritmética) e essa média resultante é subtraída de todos os outros pontos de dados. A força máxima no fim na parte compressiva desse teste (ao alcançar a largura de vão mínima 0,9 mm entre a placa superior e o plano) é denominada a força de compressão e é o valor característico para determinar a coesividade do gel.

[044] Especificamente, uma força de 20 gmf (0,1962 N) ou mais indica um material coesivo no sentido da presente invenção. Os géis com valores de força de compressão inferiores geralmente não são considerados coesivos no contexto da presente invenção. A precisão dessa medição é na ordem de ±5 gmf (0,0490 N). No contexto desta invenção, a formulação injetável tem uma alta coesividade de pelo menos cerca de 60 gmf (0,5884 N), por exemplo cerca de 60 gmf (0,5884 N) a cerca de 200 gmf (1,9613 N). Por exemplo, em uma modalidade preferencial, a coesividade está entre cerca de 60 gmf (0,5884 N) e cerca de 100 gmf (0,9807 N), que dará ao implante uma alta resistência à pressão e forças normais nos tecidos macios da face.

[045] No contexto de um preenchimento dérmico, a coesividade, conforme definido acima, contribuirá para a capacidade de levantamento (clinicamente denominado o efeito volumizador / volume) fornecida pelo gel clinicamente, juntamente com seu módulo elástico G’. Embora os géis coesivos possam mostrar um bom efeito volumizador, os materiais não coesivos ou pouco coesivos com um módulo elástico similar exibem capacidade de levantamento inferior devido ao material de gel não coesivo espalhar mais do que um material mais coesivo quando submetido à compressão vertical. No contexto desta invenção, as composições exibem tanto altos níveis de módulo elástico quanto altos níveis de coesividade, para maximizar o efeito de levantamento mediante implantação.

[046] Em determinadas modalidades exemplificativas vantajosas, os presentes implantes ou preenchimentos geralmente compreendem uma composição coesiva, estéril que é implantável de modo subdérmico ou supraperiosteal na área do queixo, nariz ou linha da mandíbula do paciente que necessita da mesma, por exemplo, um paciente que deseja um perfil facial aperfeiçoado ou queixo mais forte. A composição geralmente compreende um ácido hialurônico reticulado (HA) reticulado com 1,4- butanodiol diglicidil éter (BDDE); e a concentração de HA da composição é maior do que 20 mg/g. Por exemplo, em algumas modalidades, a concentração de HA é cerca de 22,5 mg/g, ou cerca de 25 mg/g, ou cerca de 27,5 mg/g. O HA usado para reticulação pode ser produzido com uma mistura de ácido hialurônico de peso molecular baixo e ácido hialurônico de peso molecular alto. Em algumas modalidades, as composições têm um módulo elástico entre cerca de 500 Pa e cerca de 900 Pa a 5Hz, e uma coesividade acima de cerca de 60 gmf (0,5884 N). De modo vantajoso, em algumas modalidades, as composições exibem uma força de extrusão entre cerca de 4N e cerca de 15N, por exemplo, entre cerca de 8N e cerca de 10 N, a 13 mm/min com o uso de uma seringa COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm.

[047] Em um aspecto da invenção, implantes à base de HA injetáveis que têm uma capacidade de levantamento aperfeiçoada, em relação a preenchimentos dérmicos à base de HA comerciais, são fornecidos. Os presentes implantes são, em alguns casos na presente revelação, denominados alternativamente como preenchimentos dérmicos e preenchimentos subdérmicos. Os implantes e preenchimentos da presente invenção são baseados em ácidos hialurônicos (HA) e sais farmaceuticamente aceitáveis de Petição 870190014410, de 12/02/2019, pág. 18/54 16/38 HA, por exemplo, hialuronato de sódio (NaHA). Os métodos para produzir essas composições, e métodos de uso dessas composições, também são fornecidos.

[048] Conforme usado no presente documento, o ácido hialurônico (HA) pode se referir a qualquer um de seus sais de hialuronato, e inclui, mas sem limitação, hialuronato de sódio (NaHA), hialuronato de potássio, hialuronato de magnésio, hialuronato de cálcio, e combinações dos mesmos. Tanto HA quanto sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser usados nesta invenção.

[049] Além disso, em modalidades com anestésicos, a concentração de um ou mais anestésicos é em uma quantidade eficaz para mitigar dor experimentada mediante a injeção da composição. O pelo menos um anestésico local pode ser selecionado a partir do grupo de ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodon, diciclomina, ecgonidina, ecgonina, cloreto de etila, etidocaína, beta- eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutila, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaine, octocaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina e sais dos mesmos. Em uma modalidade, o pelo menos um agente anestésico é lidocaína, tal como na forma de HCl de lidocaína. As composições descritas no presente documento podem ter uma concentração de lidocaína entre cerca de 0,1% e cerca de 5% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,2% a cerca de 1,0% em peso da composição. Em uma modalidade, a composição tem uma concentração de lidocaína de cerca de 0,3% em peso (p/p %) da composição. A concentração de lidocaína nas composições descritas no presente documento pode ser terapeuticamente eficaz que significa a concentração é adequada para fornecer um benefício terapêutico sem infligir dano ao paciente.

[050] As presentes composições podem ser fabricadas através das etapas de fornecer material de HA purificado por exemplo, na forma de fibras de NaHA; o material de HA que tem um peso molecular desejado, por exemplo, uma mistura de HA de peso molecular baixo e peso molecular alto a uma razão desejada, hidratar o material de HA; e reticular o material de HA hidratado com um agente de reticulação adequado na razão desejada para formar um gel à base de HA reticulado. O gel pode, então, ser neutralizado e inchado. Se desejado, uma solução contendo lidocaína, preferencialmente um sal ácido de cloridrato de lidocaína, pode ser adicionada para formar um gel de HA/lidocaína. O gel pode ser homogeneizado, por exemplo, batendo ou misturando com uma força de cisalhamento. A composição homogeneizada pode, então, ser embalada em seringas. As seringas são, então, esterilizadas por autoclave a uma temperatura e pressão eficazes. Por exemplo, as composições são esterilizadas por autoclave, por exemplo, sendo expostas a temperaturas de pelo menos cerca de 120 °C a cerca de 130 °C e/ou pressões de pelo menos cerca de 8,4 kg por metro quadrado (12 libras por polegada quadrada (PSI)) a cerca de 14 kg por metro quadrado (20 PSI) durante um período de pelo menos cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos. As seringas esterilizadas são embaladas juntamente com uma agulha de calibre fino para uso por um médico.

[051] Mais especificamente, o material de HA bruto inicial pode compreender fibras ou pó de NaHA, por exemplo, fibras de NaHA com fonte bacteriana. Alternativamente, o material de HA pode ser derivado de animal, por exemplo, de cristas de galo. Contempla-se que o material de HA pode ser uma combinação de materiais brutos incluindo HA e pelo menos um outro polissacarídeo, por exemplo, outro glicosaminoglicano (GAG).

[052] Em um método de fabricação das composições, fibras de NaHA secas e puras são hidratadas em uma solução alcalina para produzir um gel de NaHA não reticulado. Qualquer solução alcalina adequada pode ser usada para hidratar o NaHA nessa etapa, por exemplo, mas sem limitação, soluções aquosas contendo hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), bicarbonato de sódio (NaHCO3), hidróxido de lítio (LiOH), e similares. O gel alcalino resultante terá um pH acima de 7,5. O pH do gel alcalino resultante pode ter um pH maior do que 9, ou um pH maior do que 10, ou um pH maior do que 12, ou um pH maior do que 13.

[053] A etapa seguinte no processo de fabricação pode incluir a etapa de reticular o gel de NaHA alcalino hidratado com um agente de reticulação adequado. O agente de reticulação pode ser qualquer agente conhecido por ser adequado para reticular polissacarídeos e seus derivados por meio de seus grupos hidroxila. Um agente de reticulação adequado particular é 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE).

[054] Em outra modalidade, a reticulação do HA é alcançada durante a hidratação das fibras de HA, hidratando-se as fibras de peso molecular baixo e alto combinadas em uma solução alcalina contendo um agente de reticulação, por exemplo, BDDE.

[055] O grau de reticulação no componente de HA das presentes composições é pelo menos cerca de 4% e é até cerca de 12% de BDDE/HA, p/p, por exemplo, cerca de 10%, por exemplo, cerca de 8%, por exemplo, cerca de 6%, por exemplo, cerca de 4%. Em uma modalidade específica, o grau de reticulação é cerca de 6,5%. Em algumas modalidades, o HA tem um grau de reticulação de cerca de 6,5%. Em outras modalidades, o HA tem um grau de reticulação de cerca de 7,5%, ou cerca de 8,5%, ou cerca de 9,5%, ou cerca de 10,5%.

[056] Os géis de HA hidratados reticulados podem ser inchados para obter a concentração de HA desejada. Essa etapa pode ser executada neutralizando-se o gel de HA reticulado hidratado, por exemplo, adicionando-se uma solução aquosa que contém um ácido, tal como HCl. Os géis são, então, inchados em uma solução salina tamponada de fosfato (PBS) durante um tempo suficiente e em uma baixa temperatura.

[057] Os géis podem ser agora purificados por meios convencionais tais como, diálise contra um tampão de fosfato, ou precipitação de álcool, para recuperar o material reticulado, para estabilizar o pH do material e para remover qualquer agente de reticulação não reagido. Água adicional ou uma solução aquosa levemente alcalina pode ser adicionada para trazer a concentração do HA na composição para uma concentração desejada. Em algumas modalidades, a concentração de HA das composições é ajustada para acima de 20 mg/g, por exemplo, para cerca de 25 mg/g. Em outras modalidades, a concentração de HA é ajustada para proporcionar uma concentração de HA de cerca de 21 mg/g, cerca de 22 mg/g, cerca de 23 mg/g, cerca de 24 mg/g, cerca de 26 mg/g, cerca de 27 mg/g, cerca de 28 mg/g, cerca de 29 mg/g, ou cerca de 30 mg/g.

[058] Em modalidades em que um agente anestésico deve ser incluído na composição final, tal como lidocaína, o pH dos géis de HA reticulado purificado pode ser ajustado para fazer com que o gel se torne levemente alcalino de modo que os géis tenham um pH maior do que cerca de 7,2, por exemplo, cerca de 7,5 a cerca de 8,0. Essa etapa pode ser executada por qualquer meio adequado, por exemplo, adicionando-se uma quantidade adequada de NaOH, KOH, NaHCO3 ou LiOH diluído, aos géis ou qualquer outra molécula, solução e/ou composição de tamponamento alcalina.

[059] Uma quantidade eficaz do anestésico, por exemplo, lidocaína, tal como HCl de lidocaína, é, então, adicionada aos géis de NaHA reticulado purificado. Por exemplo, em algumas modalidades, o HCl de lidocaína é fornecido em uma forma de pó que é solubilizada com o uso de água para injeção (WFI). Os géis são mantidos neutros com um tampão ou por ajuste com NaOH diluído a fim de que a composição final de HA/lidocaína tenha um pH substancialmente neutro desejado. As composições finais incluindo lidocaína podem ter uma concentração de lidocaína entre pelo menos cerca de 0,1% e cerca de 5%, por exemplo, cerca de 2% em peso da composição ou, em outro exemplo, cerca de 0,3%.

[060] Após a adição do HCl de lidocaína ou, alternativamente, durante a adição do HCl de lidocaína, os géis de HA/lidocaína, ou composições, são homogeneizados para criar géis altamente homogêneos de HA/lidocaína que têm uma consistência e estabilidade desejadas. Preferencialmente, a etapa de homogeneização compreende misturar, agitar ou bater os géis com uma força de cisalhamento controlada para obter misturas substancialmente homogêneas.

[061] Após homogeneizar a composição de HA, uma quantidade de solução ou gel de HA não reticulado pode ser adicionada à composição para aumentar a lubrificação.

[062] Em algumas modalidades, nenhuma solução de HA não reticulado é adicionada à composição após a homogeneização.

[063] As composições podem, então, ser introduzidas em seringas e esterilizadas. As seringas utilizáveis, de acordo com a presente descrição, incluem qualquer seringa conhecida na técnica com a capacidade de entregar composições de preenchimento dérmico viscosas. As seringas geralmente têm um volume interno de cerca de 0,4 ml a cerca de 3 ml, mais preferencialmente, entre cerca de 0,5 ml e cerca de 1,5 ml ou entre cerca de 0,8 ml e cerca de 2,5 ml. Esse volume interno é associado a um diâmetro interno da seringa que desempenha uma função importante na força de extrusão necessária para injetar composições de preenchimento dérmico de alta viscosidade. Os diâmetros internos são geralmente cerca de 4 mm a cerca de 9 mm, mais preferencialmente, de cerca de 4,5 mm a cerca de 6,5 mm ou de cerca de 4,5 mm a cerca de 8,8 mm. Adicionalmente, a força de extrusão necessária para entregar as composições de HA a partir da seringa é dependente do calibre de agulha. Os calibres de agulhas usadas geralmente incluem calibres entre cerca de 18G e cerca de 40G, mais preferencialmente cerca de 25G a cerca de 33G, ou de cerca de 25G a cerca de 30G. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições são acondicionadas em uma seringa de 1 ml e injetadas com o uso de uma agulha de 27 G.

[064] Um método preferencial de esterilização das seringas carregadas é por autoclave. A autoclave pode ser realizada aplicando-se uma mistura de calor, pressão e umidade a uma amostra que necessita de esterilização. Muitas temperaturas de esterilização, pressões e tempos de ciclo diferentes podem ser usadas para essa etapa. Por exemplo, as seringas carregadas podem ser esterilizadas a uma temperatura de pelo menos cerca de 120°C a cerca de 130°C ou mais. A umidade pode ou não ser utilizada. A pressão aplicada é, em algumas modalidades, dependente da temperatura usada no processo de esterilização. O ciclo de esterilização pode ser pelo menos cerca de 1 minuto a cerca de 20 minutos ou mais.

[065] Outro método de esterilização incorpora o uso de uma espécie gasosa que é conhecida por matar ou eliminar agentes transmissíveis. Preferencialmente, o óxido de etileno é usado como o gás de esterilização e é conhecido na técnica por ser utilizável na esterilização de dispositivos médicos e produtos.

[066] Um método adicional de esterilização incorpora o uso de uma fonte de irradiação que é conhecida na técnica por matar ou eliminar agentes transmissíveis. Um feixe de irradiação é alvejado na seringa que contém a composição de HA, e o comprimento de onda de energia mata ou elimina os agentes transmissíveis indesejados. A energia preferencial utilizável inclui, mas sem limitação, luz ultravioleta (UV), irradiação gama, luz visível, microondas ou qualquer outro comprimento de onda ou banda de comprimentos de onda que mata ou elimina os agentes transmissíveis indesejados, preferencialmente sem substancialmente alterar a degradação da composição de HA.

[067] Preferencialmente, as presentes composições também permanecem estáveis quando armazenadas durante períodos de tempo longos. Por exemplo, muitas das presentes composições têm uma vida de prateleira de cerca de 6 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, ou cerca de 24 meses ou mais, quando armazenadas a uma temperatura entre cerca de 2 a 25 graus C. Em uma modalidade específica, as composições são estáveis em uma temperatura entre 2 a 25 graus C durante um período de pelo menos 18 meses. Em outra modalidade específica, as composições são estáveis a uma temperatura ou entre 2 a 25 graus C durante um período de pelo menos 24 meses.

[068] A técnica para injeção das presentes composições pode variar em relação ao ângulo e orientação do bisel, e a quantidade administrada. Em geral, as presentes composições são injetadas de modo subcutâneo e/ou supraperiosteal para aumentar a projeção de queixo, limitando o tratamento ao pogônio, ao mento (aspecto inferior do queixo), sulcos pré-mandibulares (esquerdo e direito) e vinco sublabial (mental) para alcançar correção ideal e contorno de queixo estético. O volume de injeção apropriado será determinado pelo investigador, mas geralmente não deve exceder um volume máximo total de cerca de 4,0 ml para tratamentos iniciais e top-up combinados. Até cerca de 4,0 ml total é permitido para tratamento de repetição. Não mais do que cerca de 2,0 ml é permitido para ser injetado em uma única área de tratamento em qualquer sessão de tratamento, em que as áreas de tratamento são definidas como o pogônio, o mento, os sulcos prémandibulares (esquerdo e direito) e o vinco sublabial (mental).

[069] Antes de injeção das presentes composições, a área de tratamento tem que ser cuidadosamente desinfetada para garantir que não haja contaminação do preenchimento injetável com bactéria ou um corpo estranho (por exemplo, maquiagem, talco de luvas).

[070] Em seguida, a agulha de 27G 1/2"/27 G x 13 mm suprida deve ser fixada à seringa (de acordo com Direções para Uso). Antes de injetar as presentes composições, a haste de êmbolo tem que ser pressionada até o produto fluir visivelmente para fora da agulha e enxugar qualquer excesso com gaze estéril.

[071] As presentes composições são injetadas conforme a seguir: Injetar as presentes composições lentamente, e observar a pele por sinais de mudança de cor ou descoloração. Observar o indivíduo por dor ou desconforto. Injetar as presentes composições de um modo suave e medido. Inserir a agulha estando ciente da anatomia vascular local no sítio de injeção. Aspirar para garantir que não haja contrafluxo sanguíneo para sugerir uma localização intravascular da ponta da agulha.

[072] O pogônio pode ser injetado de modo supraperiosteal com o uso de múltiplos bolus pequenos. O mento pode ser injetado de modo supraperiosteal com o uso de múltiplos bolus pequenos. Os sulcos pré-mandibulares (esquerdo e direito) podem ser injetados com o uso de uma técnica em leque (fanning) subcutânea profunda. O vinco sublabial (mental) pode ser injetado com o uso de retroinjeção subcutânea superficial linear, retrógrada ou anterógrada.

[073] Quando o tratamento está concluído, o sítio tratado pode ser gentilmente massageado para garantir que o produto seja distribuído de modo uniforme e se conforme com o contorno dos tecidos circundantes. Se supercorreção ocorrer, massagear gentilmente a área entre os dedos ou contra um osso subjacente para obter resultados ideais.

[074] As presentes composições não devem ser injetadas nos vasos sanguíneos (intravascular). A introdução de ácido hialurônico na vasculatura pode ocluir os vasos e pode causar infarto ou embolização. Os sintomas de oclusões vascular e embolização incluem dor que é desproporcional ao procedimento ou remota ao sítio de injeção, branqueamento imediato que se estende além da área injetada e que pode representar distribuição tributária vascular, e mudanças de cor que refletem tecido isquêmico tal como uma aparência escura ou reticular.

[075] Injetar o produto muito superficialmente ou em grandes volumes sobre uma pequena área pode resultar em nódulos visíveis e persistentes e/ou descoloração.

[076] Ao usar uma técnica retrógrada, injetar as presentes composições aplicando pressão uniforme na haste de êmbolo ao puxar lentamente a agulha para trás. É importante que a injeção seja interrompida imediatamente antes de a agulha passar na interface subcutânea/dérmica para impedir que material vaze ou termine muito superficialmente na pele. Ao usar uma técnica anterógrada, se certificar de que a agulha esteja no tecido subcutâneo antes de a injeção ser iniciada.

[077] Se a agulha for bloqueada, não aumentar a pressão na haste de êmbolo, mas interromper a injeção e substituir a agulha.

[078] Se a área tratada ficar inchada imediatamente após a injeção, uma bolsa de gelo pode ser aplicada ao sítio durante um período curto. Se os indivíduos relatarem reações inflamatórias que persistirem por mais do que 1 semana, ou qualquer outro efeito colateral que possa se desenvolver, o médico deve usar um tratamento apropriado.

[079] Em modalidades preferenciais, as presentes composições compreendem um gel de ácido hialurônico, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 25 mg; e cloridrato de lidocaína, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 3 mg, em um tampão de fosfato (pH 7,2), preferencialmente em um volume q.s. 1 ml, précarregada em, por exemplo, uma seringa de 1 ml de uso único, em que o gel de ácido hialurônico é reticulado com BDDE. Essa seringa pré-carregada, por exemplo, de 1 ml de uso único pode estar contida em um kit (embalagem blister) juntamente com duas agulhas de uso único (por exemplo, agulhas de 27G 1/2"/27 G x 13 mm). O conteúdo da seringa pode ser esterilizado por umidade de calor. As agulhas de uso único podem ser esterilizadas por radiação.

[080] As presentes composições são implantes injetáveis destinados para restauração e criação de volume facial, por exemplo, no queixo e área de mandíbula. A presença de lidocaína se destina a reduzir a dor do indivíduo durante o tratamento. EXEMPLO 1 FABRICAÇÃO DE UM IMPLANTE INJETÁVEL EM CONFORMIDADE COM UMA MODALIDADE DA INVENÇÃO

[081] As fibras Pré-secas de hialuronato de sódio (NaHA) (0,9 g) que tem um peso molecular de cerca de 0,9 MDa são pesadas em um primeiro receptáculo.

[082] As fibras pré-secas de NaHA (0,1 g) que tem um peso molecular de cerca de 3,0 MDa são pesadas em um segundo receptáculo.

[083] Os dois graus diferentes de NaHA são combinados e diluídos em uma solução de 1% de hidróxido de sódio e misturados por uma a duas horas entre 20°C e 50°C para obter um gel de HA alcalino substancialmente homogêneo.

[084] Em um receptáculo separado, o agente de reticulação escolhido, 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), é diluído em uma solução de 1% de hidróxido de sódio a uma concentração final de 10% de BDDE (p/p).

[085] Ao gel de HA alcalino foi adicionado 10% (p/p) de BDDE (1 g da solução de BDDE previamente preparada). A mistura resultante é mecanicamente homogeneizada.

[086] A mistura é, então, mantida a 50 °C durante 3 a 4,5 horas.

[087] O polímero de HA reticulado resultante é, então, imerso em um tampão de fosfato (PB) contendo ácido clorídrico para estabilizar o pH.

[088] O polímero de HA reticulado assim obtido é, então, imerso em banhos de tampão de fosfato para remover agente de reticulação não reagido e HA, fornecendo o hidrogel purificado, em que o grau de reticulação é cerca de 6,5%.

[089] Opcionalmente, o material de HA seco que tem um peso molecular alto é hidratado em 1 litro de tampão de fosfato para obter um gel de HA não reticulado. Esse gel de HA não reticulado pode ser adicionado à composição de HA reticulado para representar até 5% (p/p) da concentração de HA total.

[090] O hidrogel obtido é, então, homogeneizado mecanicamente para garantir a homogeneidade final, e acondicionado em seringas que são esterilizadas em uma autoclave.

[091] O gel obtido é uma composição injetável que pode ser administrada de modo subdérmico ou supraperiosteal através de uma agulha de calibre fino (por exemplo calibre 27). A composição é utilizável para restaurar, contornar ou criar volume facial, por exemplo, no queixo, área de mandíbula ou nariz de uma pessoa, conforme descrito alhures no presente documento.

[092] Em um aspecto da invenção, os métodos são fornecidos para aperfeiçoar o perfil facial um paciente. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos são fornecidos para mudar o ângulo facial G-Sn-Pog de uma pessoa, por exemplo, para aumentar um ângulo facial G-SnPog de uma pessoa. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos de tratamento são fornecidos para corrigir retrusão de queixo em um paciente. Em algumas modalidades da invenção, o paciente tratou um ângulo facial G-Sn-Pog de pré-tratamento inicial de menos do que cerca de 165°. Após o tratamento, o paciente tem um ângulo facial G-Sn-Pog aumentado, ou seja, um ângulo facial maior do que o ângulo facial de pré- tratamento inicial. Em uma modalidade, o paciente tem um ângulo G-Sn-Pog de cerca de 169° ou mais após a etapa de administração. O ângulo G-Sn-Pog pode ser medido com o uso de equipamento convencional e cálculos, por exemplo, pode ser baseado em cálculos de ângulo facial derivados de imagens digitais do paciente, por exemplo, com o uso de equipamento de imageamento facial científico Canfield. A Figura 1 mostra perfil facial e pontos de referência para calcular ângulo G- Sn-Pog de um paciente, que pode ser usado para diagnosticar ou determinar a presença e/ou grau de queixo retrusão, com o uso de métodos conhecidos.

[093] Os métodos geralmente compreendem administrar em pelo menos uma área de tratamento da face do paciente, uma quantidade eficaz de uma composição que compreende ácido hialurônico reticulado com BDDE (HA), sendo que o HA tem um grau de reticulação de cerca de 6,5%, ou cerca de 10%, e tem uma concentração de HA de maior do que 20 mg/g.

[094] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento são fornecidos, sendo que os métodos compreendem administrar de modo supraperiosteal uma composição, tal como descrita no presente documento, em pelo menos uma área de tratamento da face de um paciente, em que o paciente tem um ângulo facial G-Sn-Pog de 145° a 165°. O valor de ângulo facial pode ser baseado em cálculos de ângulo facial derivados de imagens digitais do paciente, ou com o uso de outras técnicas. Em conformidade com algumas modalidades, a etapa de administrar resulta no paciente ter um ângulo GSn- Pog aumentado em relação ao ângulo facial G-Sn-Pog de paciente antes do tratamento, por exemplo, imediatamente antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o paciente tem um ângulo G-Sn-Pog aumentado durante um período de tempo na faixa de pelo menos cerca de 3 meses, ou mais preferencialmente, durante pelo menos cerca de 6 meses, por exemplo, durante cerca de 9 meses a cerca de 24 meses, após a etapa de administração. Por exemplo, o paciente tem um ângulo G-Sn-Pog aumentado durante pelo menos cerca de 6 meses, ou durante pelo menos cerca de 9 meses, ou durante pelo menos cerca de 12 meses ou durante pelo menos cerca de 18 meses ou durante pelo menos cerca de 24 meses após a etapa de administração.

[095] Em algumas modalidades, a área de tratamento é uma área selecionada a partir do grupo que consiste no pogônio, no mento, no sulco pré-mandibular esquerdo, no sulco pré-mandibular direito e no vinco sublabial. O tratamento pode compreender administrar a composição em duas ou mais das áreas de tratamento. A administração compreende injetar de modo supraperiosteal ou subdérmico as composições em uma quantidade entre cerca de 0,5 ml e cerca de 3,0 ml por área de tratamento. Em algumas modalidades, a quantidade injetada em uma determinada área de tratamento não é maior do que 2,0 ml. Em algumas modalidades, a quantidade total injetada em uma única sessão de tratamento, sobre todas as áreas de tratamento, é entre 2,0 ml a cerca de 6,0 ml, por exemplo, cerca de 2,5 ml, cerca de 3,0 ml, cerca de 3,5 ml. cerca de 4,0 ml, cerca de 4,5 ml, cerca de 5,0 ml, cerca de 5,5 ml, ou cerca de 6,0 ml. Em algumas modalidades, a quantidade administrada em uma única sessão de tratamento é cerca de 4,0 ml ou menos.

RESTAURAÇÃO E CRIAÇÃO DE VOLUME NO QUEIXO E MANDÍBULA

[096] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para restaurar e criar volume no queixo e mandíbula, por exemplo, em esculpir, conformar e contornar através de áreas de tratamento específicas da face. As áreas de tratamento podem incluir um ou mais dentre o pogônio (o ponto mais projetante na superfície anterior do queixo), mento (o ponto mais inferior no queixo), sulcos pré- mandibulares esquerdo e direito (entalhe de antigônio esquerdo e entalhe de antigônio direito) e vinco sublabial (mental) (o vinco entre o lábio inferior e o mento).

[097] O formato e projeção do queixo contribuem para o equilíbrio proporcional da face que subjaz atratividade. Um queixo que carece de projeção é comumente classificado como um “queixo fraco” enquanto queixos proeminentes são classificados como “queixos fortes” e implicam força de personalidade. Diversos estudos sugeriram que faces com proporções médias são vistas como as mais atraentes e que atributos juvenis incluindo um queixo pequeno são interpretados como atraentes em mulheres enquanto um queixo e mandíbula fortes são interpretados como atraentes em homens. A aparência do queixo é um determinante de atratividade percebida e pode influenciar um bem-estar psicossocial de indivíduo.

[098] As proporções médias são ditadas por análise de uma representação de perfis faciais em uma população e incluem as distâncias e ângulos entre o nariz, lábio e mento. Diversos pontos de referência de tecido macio têm sido usados em análise cefalométrica para medir e diagnosticar desvios de retrusão e protrusão de queixo de parâmetros faciais médios. A intersecção dos componentes faciais inferior anterior e facial superior e o ângulo formado pelo ponto na glabela, subnasal e pogônio (G-SnPog) foi extensivamente analisada para entender a projeção de queixo média comum entre populações. O ângulo Burstone (Figura 2) foi definido como aproximadamente 169° para o queixo médio, e o ângulo aproximado (168° a 169°) foi confirmado em diversos estudos.

[099] De modo incrementar, desvios do queixo médio resultam na percepção de falta de atratividade facial. A análise da relação entre perfil facial e percepção de atratividade mostra que proeminência de queixo desempenha uma função importante nessa percepção. Para entender a relação entre o grau de prominência de queixo e atratividade, uma série de imagens de perfil alteradas em 2 mm de incrementos de uma imagem de perfil idealizada foi apresentada a um grupo de pacientes ortognático de prétratamento, médicos e leigos. Pediu-se que os indivíduos classificassem cada imagem em uma escala Likert de 7 pontos na faixa de extremamente pouco atraente a extremamente atraente. As classificações de atratividade percebida diminuíram uma média de 0,15 na Escala Likert para cada 2 mm de retrusão de queixo e foram evidentes após 4 mm de mudança. O grau de retrusão de queixo à qual a cirurgia foi desejada foi 11 mm para pacientes e profissionais e 10 mm para leigos. A imagem mais atraente foi aquela que exibiu um perfil ortognático ideal com o pogônio de tecido macio repousando na linha vertical verdadeira.

EXEMPLO 2 MÉTODO PARA AUMENTAR O ÂNGULO FACIAL G SN POG EM UM INDIVÍDUO QUE TEM RETRUSÃO DE QUEIXO OU UM QUEIXO FRACO

[100] Uma composição da invenção é administrada como um implante injetável, por injeção subdérmica ou supraperiosteal no queixo e/ou área de mandíbula de um indivíduo homem de 32 anos. O indivíduo reclama que tem um “queixo fraco”. O médico mede o ângulo facial de indivíduo e determina o ângulo G-Sn-Pog de cerca de 150°, que é substancialmente menor do que o ângulo Burstone clássico do queixo médio (aproximadamente 169°). A medição é baseada em cálculos de ângulo facial derivados de imagens digitais obtidas com o uso de equipamento de imageamento Canfield e software.

[101] O médico considera a retrusão de queixo/mandíbula de indivíduo ser acessível à correção com uma meta de tratamento consistente com projeção de queixo crescente de modo horizontal (na vista de perfil), não alongamento ou alargamento de queixo.

[102] O médico acredita que o mesmo pode fornecer ao indivíduo um perfil facial mais atraente e uma linha da mandíbula mais forte usando-se as composições implantáveis descritas no presente documento.

[103] O indivíduo é submetido a três sessões de tratamento, incluindo tratamento inicial, tratamento top- up e tratamento de repetição, conforme descrito abaixo.

[104] Para cada tratamento, as áreas de tratamento incluem pelo menos uma ou mais dentre as áreas de tratamento a seguir: o pogônio (o ponto mais projetante na superfície anterior do queixo), o mento (o ponto mais inferior no queixo), o sulco pré-mandibular esquerdo (entalhe de antigônio esquerdo), o sulco pré-mandibular direito (entalhe de antigônio direito), e/ou o vinco sublabial (o vinco entre o lábio inferior e o mento).

[105] O médico implanta não mais do que 2,0 ml em uma única área de tratamento em qualquer uma das sessões de tratamento.

[106] O tratamento inicial é realizado no indivíduo conforme a seguir. O médico usa preparação de pele asséptica e administra anestesia seguindo sua prática padrão. A aplicação de gelo e anestesia tópica pode reduzir o desconforto de injeção. A anestesia injetável é limitada às áreas de tratamento apenas é e administrada com um grau de certeza para não alterar as áreas de tratamento planejadas.

[107] Com o uso de agulhas (calibre 27 x 13 mm / 27G ^’ ’ ) fornecidas com um kit, o médico injeta as composições descritas no presente documento de modo subcutâneo e/ou supraperiosteal para aumentar a projeção de queixo (horizontalmente na vista de perfil), bem como esculpir esteticamente, contornar e conformar, limitando o tratamento ao pogônio, mento, sulcos pré-mandibulares e vinco sublabial (mental). As técnicas de injeção adequadas foram descritas acima. O objetivo do tratamento é aumentar a projeção de queixo (horizontalmente na vista de perfil) e alcançar contorno de queixo estético. O médico determina o volume de injeção apropriado até cerca de 4,0 ml para tratamentos iniciais e possíveis top-up combinados.

[108] O médico molda gentilmente a área tratada com o uso de manipulação manual do tecido suprajacente para alcançar o contorno facial desejado.

[109] Um tratamento top-up ocorre aproximadamente 30 dias após o tratamento inicial se desejado pelo indivíduo, ou se na opinião do médico, aumento ideal (total) na projeção de queixo e/ou contorno estético não foi alcançado pelo tratamento inicial. Se um tratamento top-up for realizado, o volume da composição administrada como um total combinado (tratamento inicial e tratamento top-up) é entre cerca de 2,0 ml a cerca de 4,0 ml.). Durante essa visita, o médico avalia as áreas de tratamento por qualquer reação localizada e discute quaisquer sintomas relatados. As imagens digitais faciais 3D (imagens frontal e perfil) são capturadas para cálculo objetivo do ângulo de retrusão de queixo. Se o médico determinar em visita subsequente top- up que o aumento ideal (total) na projeção de queixo ou contorno estético não foi alcançado após o tratamento inicial, então, o indivíduo é aconselhado que pode receber um tratamento top-up.

[110] Um único tratamento de repetição é administrado em uma visita agendada entre os meses 18 e 24 se o tratamento de repetição for garantido na opinião do médico e/ou for desejado pelo indivíduo. O volume de injeção para o queixo não excede um volume total de 4,0 ml para o tratamento de repetição.

[111] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com um determinado grau de particularidade, entende-se que a presente revelação foi produzida apenas a título de exemplo, e que inúmeras mudanças na combinação e disposição de partes podem ser recorridas por aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo da invenção, conforme doravante reivindicado.

[112] A menos que indicado de outra maneira, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, condições de reação, e assim por diante usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Assim, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades que se buscam ser obtidas pela presente invenção. Minimamente, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser pelo menos interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando-se técnicas de arredondamento comuns.

[113] Não obstante que as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o escopo amplo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados o mais precisamente possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente determinados erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. Não obstante que as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o escopo amplo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados o mais precisamente possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente determinados erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[114] As modalidades específicas reveladas no presente documento podem ser limitadas adicionalmente nas reivindicações com o uso de que consiste em ou que consiste essencialmente em linguagem. Quando usado nas reivindicações, tanto como depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “que consiste essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e àqueles que não afetam materialmente a característica (ou características) básica e inovadora. As modalidades da invenção assim reivindicadas são inerente ou expressamente descritas e capacitadas no presente documento.

[115] Por fim, deve-se entender que as modalidades da invenção reveladas no presente documento são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo da invenção. Desse modo, a título de exemplo, mas não de limitação, as configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os ensinamentos no presente documento. Assim, a presente invenção não é limitada àquela precisamente conforme mostrado e descrito.

Claims (14)

1. Composição estéril, implantável de modo subdérmico ou supraperiosteal na área de queixo, linha da mandíbula ou nariz de um paciente que necessita da mesma, sendo que a composição é caracterizada por compreender um ácido hialurônico (HA) reticulado com 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE); em que a concentração de HA da composição é de 20 mg/g a 30,25 mg/g; em que o HA usado para reticulação é feito com uma mistura de ácido hialurônico de peso molecular baixo, em que o ácido hialurônico de peso molecular baixo tem um peso molecular entre 0,2 MDa e 1,0 MDa, e ácido hialurônico de peso molecular alto, em que o ácido hialurônico de peso molecular alto tem um peso molecular entre 2,0 MDa e 4,0 MDa; onde o HA usado para reticulação é uma mistura que contém de 50% a 100% em peso de HA de peso molecular baixo, com base no peso total do HA; em que a composição tem um módulo elástico entre 500 Pa (+/- 50 Pa) e 900 Pa (+/- 90 Pa) a 5Hz; em que a composição tem uma coesividade acima de 60 gmf (0,5884 N) a 220 gmf (1,9613 N); em que a composição exibe uma força de extrusão entre 4 N (+/- 0,4N) e 15 N (+/- 1,5N) a 13 mm/min com o uso de uma seringa de COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração de HA ser 22,5 mg/g (+/2,25 mg/g), 25 mg/g (+/- 2,5 mg/g), ou 27,5 mg/g (+/- 2,75 mg/g).

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o HA usado para a reticulação ser uma mistura que contém de 70% a 90% em peso de HA de peso molecular baixo, com base no peso total do HA.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por (i) a coesividade ser entre 60 gmf (0,5884 N) (+/- 6 gmf) e 200 gmf (1,9613 N) (+/- 20 gmf) ou entre 60 gmf (0,5884 N) (+/- 6 gmf) e 100 gmf (0,9807 N) (+/- 10 gmf), (ii) a força de extrusão ser entre 7 (+/- 0,7N) e 12 N (+/- 1,2N) a 13 mm/min com o uso de uma seringa de COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm ou entre 8N (+/- 0,8N) e 10N (+/- 1N) a 13 mm/min com o uso de uma seringa de COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a composição incluir adicionalmente um agente anestésico, tal como cloridrato de lidocaína, em que a composição inclui adicionalmente 0,3% em peso (+/- 0,03% em peso) de cloridrato de lidocaína, com base no peso total da composição.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o HA ter um grau de reticulação entre 4% (+/- 0,4%) e 10% (+/- 1%), tal como 4% (+/- 0,4%), 6% (+/- 0,6%), 8% (+/- 0,8%), 10% (+/- 1%) ou 6,5% (+/- 0,65%).

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender 25 mg (+/- 2,5 mg) de HA reticulado e 3 mg de lidocaína em um tampão de fosfato pH 7,2 q.s. 1 ml, e em que o HA reticulado tem preferencialmente um grau de reticulação de 6,5% (+/65%).

8. Uso de uma quantidade eficaz de ácido hialurônico (HA) reticulado com BDDE caracterizado por ser na preparação de uma composição formulada para administração de modo supraperiosteal para a correção de retrusão de queixo em pelo menos uma área de tratamento da face do paciente; em que o HA tem um grau de reticulação de 6,5% (+/- 0,65%), e tem uma concentração de 20 mg/g a 30,25 mg/mg; em que o HA usado para reticulação é uma mistura que contém de 50% a 100% em peso de HA de peso molecular baixo, em que o HA de peso molecular baixo tem um peso molecular entre 0,2 MDa e 1,0 MDa, com base no peso total do HA; em que a área de tratamento é selecionada a partir do grupo que consiste no pogônio, no mento, no sulco prémandibular esquerdo, no sulco pré-mandibular direito e no vinco sublabial.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por, antes da administração, o paciente ter um ângulo G-SnPog de menos do que 165° (+/- 16,5°) com base em cálculos de ângulo facial derivados de imagens digitais do paciente.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por: a concentração de HA da composição ser 25 mg/g (+/- 2,5 mg/g); em que o HA usado para reticular a composição é feito com 90% em peso (+/- 9% em peso) de ácido hialurônico de peso molecular baixo e 10% em peso (+/- 1% em peso) de ácido hialurônico de peso molecular alto, em que o ácido hialurônico de peso molecular alto tem um peso molecular entre 2,0 MDa e 4,0 MDa, com base no peso total do HA; em que a composição tem um módulo elástico compreendido entre 500 Pa (+/- 50 Pa) e 800 Pa (+/- 80 Pa) a 5Hz, em que a composição tem uma coesividade entre 60 gmf (0,5884 N) (+/- 6 gmf) e 100 gmf (0,9807 N) (+/- 10 gmf); em que a composição tem uma força de extrusão entre 8 N (+/- 0,8N) e 10 N (+/- 1N) a 13 mm/min com o uso de uma seringa de COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm.

11. Uso de um ácido hialurônico (HA) reticulado com 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE) caracterizado por ser na preparação de uma composição estéril formulada para injeção de modo subdérmico ou supraperiosteal para criação ou restauração do volume ao queixo ou mandíbula na área de queixo ou linha da mandíbula do paciente que necessita da mesma; onde o HA usado para a reticulação é uma mistura que contém de 50% a 100% em peso de HA de peso molecular baixo, em que o HA de peso molecular baixo tem um peso molecular entre 0,2 MDa e 1,0 MDa, com base no peso total do HA; em que a composição tem um módulo elástico entre 500 Pa (+/- 50 Pa) e 800 Pa (+/- 80 Pa) a 5 Hz; em que a composição tem uma coesividade entre 60 gmf (0,5884 N) (+/- 6gmf) e 100 gmf (0,9807 N) (+/- 10gmf); e em que o uso adiciona volume ao queixo ou linha da mandíbula do paciente durante um período de tempo na faixa de 9 meses (+/- 0,9 meses) a 24 meses (+/- 2,4 meses) após a injeção da composição no queixo ou linha da mandíbula do paciente.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a composição ter uma força de extrusão entre 8 N (+/- 0,8 N) e 10 N (+/- 1N) a 13 mm/min com o uso de uma seringa de COC de 1 ml e uma agulha de 27G x 13 mm.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por o HA ter um grau de reticulação entre 4% (+/- 0,4%) e 12% (+/- 1,2%), tal como 6% (+/- 0,6%), 8% (+/- 0,8%), 8,5% (+/- 0,85%), 10% (+/- 1%) ou 10,5% (+/- 1,05%).

14. Kit caracterizado por compreender a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, pré-carregado em uma seringa de uso único tal como uma seringa de COC de 1 ml, e uma agulha de uso único tal como uma agulha de 27G x 13 mm.

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