BR112017000304B1 - Processo para a preparação dos compostos de fórmula ii - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere a um processo para a preparação de compostos de oxirano de fórmula ii a partir de compostos ceto iii utilizando o sulfureto de dimetila (ch3)2s e sulfato de dimetila (ch3)2so4, formando o reagente iv, metilssulfato de trimetilssulfônio [(ch3)3s+ ch3so4-], em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (koh).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um processo para o fornecimento dos oxiranos que compreende a reação de uma cetona respectiva com o sulfato de dimetila (CH3)2SO4 e sulfureto de dimetila (CH3)2S em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (KOH), em que o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila são utilizados em uma proporção molar de 1:1 a 2:1 e em que, além dos reagentes utilizados, no máximo 10% em peso de solvente orgânico em relação à quantidade de composto III são adicionados. Além disso, a presente invenção se refere a um processo para a conversão dos oxiranos resultantes em compostos de triazol reagindo os oxiranos substituídos com o 1H-1,2,4-triazol sob condições básicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os oxiranos substituídos fornecidos através do processo, de acordo com a presente invenção, são compostos intermediários valiosos para a síntese de compostos de triazol que possuem a atividade pesticida, em especial, a atividade fungicida. A publicação WO 2013/007767 (PCT / EP 2012/063.626) se refere aos compostos de 2-[2-halogenoalquil-4-fenoxifenil]-1- [1,2,4]triazol-1-il-etanol substituídos por fungicidas, que podem ser sintetizados através de um respectivo composto de oxirano intermediário. Um processo comum para a síntese de oxiranos a partir de compostos de carbonila tais como os aldeídos e cetonas é a reação com o iodeto de trimetilssulfônio na presença de uma base (JACS 1965, 87, página 1.353 ff). Este reagente é muito dispendioso e não é adequado para as escalas industriais.

[003] A Synthetic Communications 15, 1985, página 749 ff., em geral, descreve a reação de sulfato de metila de trimetilssulfônio com os aldeídos e cetonas utilizando uma solução de NaOH a 50%. No entanto, não com cada cetona ou aldeído, os rendimentos satisfatórios podem ser alcançados, em especial, são reagidos os aldeídos que são mais reativos. De acordo com este documento, é utilizado o NaOH como base para a reação e quantidades elevadas de água são utilizadas uma vez que a base é adicionada como uma solução aquosa a 50%. Além disso, um excesso elevado de base e, de preferência, o cloreto de metileno são utilizados no processo o que não é adequado para um processo industrial também devido às questões ambientais. A.A. Afonkin et al., em Russian Journal of Organic Chemistry, volume 44, no. 1.776 a 1.779, se refere à síntese de alguns oxiranos de arila (heteroaril) ricos em elétrons sob condições de transferência de fase e homogêneas utilizando o sulfato de trimetilssulfônio como reagente. Nesta referência, está descrita a reação de aldeídos que, em geral, são mais reativos do que as cetonas. É utilizado o NaOH como solução aquosa a 50%.

[004] A patente DE 3.315.681 se refere a um processo para a preparação de determinados oxiranos a partir de cetonas utilizando o metilssulfato de trimetilssulfônio na presença de terc-butanol como solvente orgânico e uma base, tal como o terc-butilato de Kalium.

[005] A patente DE 3.733.755 se refere a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil-etil)-2-terc-butil-oxirano a partir da respectiva cetona utilizando o metilssulfato de trimetilssulfônio na presença de hidróxido de potássio, sulfureto de dimetila e água. De acordo com este documento, o sulfureto de dimetila é utilizado em excesso como solvente orgânico. A desvantagem da utilização de grandes quantidades de solventes orgânicos tais como o sulfureto de dimetila é que após a conclusão da reação tais solventes precisam ser removidos da mistura de reação. Além disso, é necessária maior reação e equipamento de processamento.

[006] A publicação WO 2014/108286 (PCT / EP 2013/077.083) se refere a um processo aprimorado para a preparação de oxiranos a partir de cetonas utilizando o metilssulfato de trimetilssulfônio.

[007] Os métodos conhecidos da literatura algumas vezes não são adequados para a síntese eficiente de oxiranos substituídos uma vez que o rendimento não é suficiente e/ou as condições e parâmetros de reação tais como a utilização de solventes e/ou a proporção dos reagentes e ingredientes entre si não são adequados para um nível elevado em quantidades industrialmente relevantes. Inter alia, uma vez que alguns oxiranos são intermediários valiosos para a síntese de compostos de triazol com atividade fungicida prometedora, existe uma necessidade contínua de processos aprimorados que facilmente tornam tais intermediários e compostos disponíveis.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[008] Um objeto da presente invenção era fornecer um processo aprimorado para a síntese de oxiranos que são intermediários valiosos para a preparação de compostos de triazol ativos fungicidas iniciando a partir dos respectivos compostos que contêm os grupos oxo. Além disso, o objeto subjacente à presente invenção era otimizar a síntese de compostos ativos de triazol utilizando ditos oxiranos.

[009] Surpreendentemente foi descoberto no momento uma síntese altamente eficiente para a conversão de compostos que contêm os grupos oxo específicos em oxiranos que são úteis como intermediários na síntese de determinados compostos pesticidas de triazol.

[010] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é um processo para a preparação dos compostos de Fórmula II

- em que - R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; e - R4 é o F ou Cl - que compreende a seguinte etapa: (i) da reação de um composto oxo de Fórmula III

- com o sulfureto de dimetila (CH3)2S e sulfato de dimetila (CH3)2SO4, formando o reagente IV, metilssulfato de trimetilssulfônio [(CH3)3S+ CH3SO4-], em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (KOH), em que o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila são utilizados em uma proporção molar de 1:1 a 2:1 e em que são adicionados no máximo 10% em peso de solvente orgânico em relação à quantidade de composto III.

[011] Utilizando o processo da presente invenção, menos quantidades de solventes são utilizadas do que em processos convencionais, o que conduz a um volume menor das misturas de reação e rendimentos mais elevados de espaço-tempo. Além disso, a reação da presente invenção possibilita uma conversão mais rápida dos reagentes para os produtos desejados, o que é favorável, em especial, em relação à aplicabilidade industrial.

[012] Na etapa de processo (i), de acordo com a presente invenção, um composto oxo de Fórmula III reage com o sulfureto de dimetila (CH3)2S e sulfato de dimetila (CH3)2SO4, formando o reagente IV, metilssulfato de trimetilssulfônio [(CH3)3S+ CH3SO4-], em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (KOH), em que são utilizados o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila em uma proporção molar de 1:1 a 2:1 e em que no máximo 10% em peso de solvente orgânico em relação à quantidade de composto III, são adicionados além dos reagentes utilizados.

[013] No composto oxo III, R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3- C8; e R4 é o F ou Cl. De acordo com uma realização, R1 é a alquila C1-C6, mais especificamente, a alquila C1-C4, em especial, selecionado a partir de CH3, C2H5, n-C3H7, CH(CH3)2, n-butila, isobutila e terc-butila, mais especialmente selecionado a partir de CH3, C2H5, CH(CH3)2 e C(CH3)3. De acordo com uma outra realização, R1 é a cicloalquila C3-C8, em especial, a cicloalquila C3-C6, tal como o C3H5 (ciclopropila), C4H7 (ciclobutila), ciclopentila ou cicloexila. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R1 é o C3H5 (ciclopropila) ou C4H7 (ciclobutila). R4 é o F ou Cl, em especial, o Cl. Em especial, R1 é selecionado a partir de CH3, CH(CH3)2 e ciclopropila e R4 é o Cl. O mesmo se aplica para as variáveis R1 e R4 no composto II.

[014] O reagente de Fórmula IV é formado a partir de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila. Em especial, o reagente IV é preparado in situ. O sulfureto de dimetila ou o sulfato de dimetila é carregado em primeiro lugar e o outro reagente, em seguida, é adicionado. Pode ser de preferência, de acordo com a presente invenção, adicionar o sulfureto de dimetila a uma mistura de reação que contém o sulfato de dimetila.

[015] O sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, de preferência, são utilizados em quantidades tais que o reagente IV está presente na mistura de reação em uma quantidade de 1,1 a 2,5, em especial, de 1,2 a 2, mais especificamente, de 1,3 a 1,6 equivalentes de IV por 1 equivalente (mol) do composto III.

[016] De acordo com o processo da presente invenção, o sulfureto de dimetila é utilizado em quantidades de maneira que o reagente IV é suficientemente formado durante a reação. No estado da técnica, foi relatado que a adição de um solvente tal como o terc-butanol ou tolueno ou a utilização de sulfureto de dimetila em grande excesso é necessária. O sulfureto de dimetila, nesses casos, atua como solvente orgânico. De acordo com a presente invenção, a proporção molar entre o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila para a formação do reagente IV é de 1:1 a 2:1. De preferência, a proporção molar entre o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila é de 1:1 a 1,5:1, de maior preferência, de 1:1 a 1,4:1. Também pode ser de preferência utilizar de 1 a 1,3, em especial, de 1 a 1,25, mais especificamente, de 1 a 1,1 de sulfureto de dimetila em relação a um equivalente de sulfato de dimetila.

[017] De acordo com o processo da presente invenção, além dos reagentes utilizados, a etapa de reação (i) surpreendentemente pode ser realizada com resultados muito bons, embora sejam adicionados no máximo 10% em peso de solventes orgânicos em relação à quantidade de composto III [quantidade de solvente: (quantidade de solvente + quantidade de composto III)]. Em especial, a reação pode ser realizada utilizando no máximo 8% em peso, mais especificamente, no máximo 5% em peso, ainda mais especificamente, no máximo 3% em peso, de solventes orgânicos em relação à quantidade de composto III. Mais especificamente, na mistura de reação, são adicionados no máximo 2% em peso, mais especificamente, no máximo 1% em peso de solventes orgânicos em relação à quantidade de composto III.

[018] Em uma realização específica, na etapa (i) do processo da presente invenção, essencialmente, não é adicionado nenhum solvente orgânico. Em especial, na etapa (i) do processo da presente invenção, não é adicionado nenhum solvente orgânico além dos reagentes utilizados.

[019] Por conseguinte, o processo para a preparação dos oxiranos a partir de compostos ceto é simplificado e uma aplicação industrial se torna mais eficiente.

[020] Os solventes orgânicos são compostos orgânicos líquidos que diluem os reagentes sem tomar parte na reação ou catalisar a reação. O técnico no assunto no campo da síntese orgânica está familiarizado com os “solventes orgânicos” e é evidente para o técnico no assunto que tipo de solventes são “solventes orgânicos”. Os exemplos para solventes orgânicos, por exemplo, são os álcoois, nitrilas e hidrocarbonetos aromáticos. Os álcoois, por exemplo, são o metanol, etanol, propanol e butanol (por exemplo, o terc- butanol). Os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, são o tolueno ou xilenos. Um exemplo para nitrila é a acetonitrila.

[021] A etapa de reação (i) é realizada em solução aquosa. De preferência, a água é utilizada em uma quantidade de 0,5 a 4 eq, em especial, de 0,9 a 4, em relação a um equivalente do composto III. De acordo com uma realização da presente invenção, são utilizadas quantidades relativamente baixas de água, por exemplo, de 0,5 a 0,95 eq, mais especificamente, de 0,6 a 0,94, ainda mais especificamente, de 0,7 a 0,93 eq em relação a um equivalente do composto III. Também pode ser vantajoso utilizar de 0,8 a 0,92 eq, mais especificamente, de 0,85 a 0,91, ainda mais especificamente, de 0,85 a 0,9 eq em relação a um equivalente do composto III no processo da presente invenção. De acordo com uma outra realização, são utilizados de 0,9 a 4 equivalentes, mais especificamente, de 1 a 4, em especial, de 1,2 a 3,5 eq, mais especificamente, de 1,5 a 3,3 eq de água em relação a um equivalente do composto III. Em especial, as proporções de 1,6 a 3,8, mais especificamente de 1,8 a 3,3 eq, mais especificamente, de 1,9 a 2,8 eq ou de 1,9 a 2,5 de água por mol de composto III podem ser favoráveis, de acordo com a presente invenção. Em uma outra realização especial, vantagens podem ser obtidas se as quantidades de água utilizadas na etapa (i) forem de 0,5 a 0,95 eq ou superiores a 1,5 eq de água a 4 eq por mol de composto III.

[022] Na etapa (i), é utilizado o KOH. De preferência é se forem utilizados, pelo menos, 2 equivalentes de base, mais especificamente, pelo menos, 2,5 equivalentes de base, ainda mais especificamente, pelo menos, 3 equivalentes de base por 1 equivalente de composto III. Pode ser de preferência se forem utilizados, pelo menos, 3,2 eq, mais especificamente, pelo menos, 3,4 eq por 1 equivalente de composto III. Além disso, pode ser vantajoso, se a quantidade de base for de 2 a 6 eq, em especial, de 2,5 a 5,5 eq, mais especificamente, de 2,5 a 5 eq, ainda mais especificamente, de 3 a 5 eq por mol de composto III.

[023] O KOH especialmente é utilizado na forma sólida, de preferência, como pellets sólidos, flocos, micropílulas e/ou pós.

[024] A base, em especial, o KOH sólido é utilizado, de tal maneira que o intervalo da presente invenção de água presente na reação é mantido. Em seguida, parte da base é dissolvida na solução de reação e alguma ainda está presente na forma sólida durante a reação.

[025] O KOH pode ser adicionado em uma ou mais porções, por exemplo, de 2 a 8 porções, à mistura de reação. O KOH também pode ser adicionado de uma maneira contínua. De preferência, o KOH é adicionado após o composto III ser carregado para o vaso de reação. No entanto, a ordem também pode ser alterada e o composto III é adicionado à mistura de reação que contém o KOH.

[026] A temperatura de reação quando se adiciona o KOH na etapa (i), de preferência, é mantida a um máximo de 60° C, mais especificamente, a um máximo de 50° C. Em geral, também é de preferência possuir uma temperatura de reação quando se adiciona o KOH de, pelo menos, 20° C, em especial, pelo menos, a temperatura ambiente, em especial, pelo menos, 25° C. Em uma outra realização, a temperatura é de, pelo menos, 30° C. Pode ser de preferência se a temperatura for, pelo menos, 35° C ou, pelo menos, 45° C. A temperatura da mistura de reação, por exemplo, pode ser mantida nestes intervalos através da adição de KOH em porções ou continuamente.

[027] A temperatura de reação global na etapa (i), de preferência, é mantida a um máximo de 70° C, em especial, a um máximo de 60° C, de maior preferência, a um máximo de 50° C. Em geral, também é de preferência possuir uma temperatura de reação de, pelo menos, 20° C, em especial, pelo menos, a temperatura ambiente, em especial, pelo menos, 25° C. Em uma outra realização, a temperatura é de, pelo menos, 30° C. Pode ser de preferência se a temperatura for de, pelo menos, 35° C.

[028] No caso de um processamento da mistura de reação ser adequado após a etapa (i), este pode ser realizado através de processos conhecidos de uma maneira geral para o técnico no assunto. Pode ser de preferência se a água for adicionada à mistura de reação após a conclusão da etapa (i) e a mistura resultante for aquecida enquanto se agita, dependendo do ponto de fusão do teor orgânico. A temperatura durante este aquecimento, de preferência, é mantida entre 30° C e 70° C, mais especificamente, entre 40° C e 60° C, ainda mais especificamente, entre 50° C e 60° C. A fase orgânica, por exemplo, pode ser separada e dissolvida em um solvente adequado tal como a formamida de dimetila (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO) ou acetamida de dimetila (DMAC). O sulfureto de dimetila, caso ainda presente, de preferência, é removido através da destilação antes ou após a adição de solvente. A mistura de reação, em seguida, pode ser utilizada diretamente para a etapa seguinte (vide abaixo) ou, caso adequado, adicionalmente tratada e/ou purificada, por exemplo, através da recristalização e/ou cromatografia.

[029] Por meio do processo da presente invenção, os oxiranos de Fórmula II podem ser preparados com rendimentos elevados. De preferência, os rendimentos são, pelo menos, 60%, de maior preferência, pelo menos, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.

[030] Um produto secundário que pode ocorrer, se R1 for a isopropila é o composto II'' seguinte

- em que R4 é definido acima. Em especial, na Fórmula II', R4 é o Cl.

[031] O oxirano II obtido, de acordo com o processo da presente invenção (etapa (i)) ainda pode ser convertido em um triazol de Fórmula I. Consequentemente, de acordo com uma outra realização da presente invenção, o processo ainda compreende a seguinte etapa: (ii) a reação do oxirano de Fórmula II resultante da etapa (i) com o 1H-1,2,4-triazol e uma base, resultando em compostos de Fórmula I,

- em que as variáveis R1 e R4 são conforme definidas e, de preferência, definidas para os compostos II e III acima.

[032] Uma realização da presente invenção, por conseguinte, se refere a um processo para a preparação dos compostos I,

- em que as variáveis R1 e R4 são conforme definidas e, de preferência, definidas para os compostos II e III acima; que compreendem as seguintes etapas: (1) da reação de um composto oxo de Fórmula III

- com o sulfureto de dimetila (CH3)2S e sulfato de dimetila (CH3)2SO4, formando o reagente IV, metilssulfato de trimetilssulfônio [(CH3)3S+ CH3SO4-], em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (KOH), em que o sulfureto de dimetila e o sulfato de dimetila são utilizados em uma proporção molar de 1:1 a 2:1, e em que são adicionados, no máximo, 10% em peso de solvente orgânico selecionado a partir de álcoois, nitrilas e hidrocarbonetos aromáticos em relação à quantidade de composto III, com exceção dos reagentes utilizados; e (ii) da reação do produto de reação resultante da etapa (i) com o 1H-1,2,4-triazol e uma base.

[033] Os compostos I estão descritos na publicação WO 2013/007767.

[034] Na etapa (ii), o oxirano é reagido com o 1H-1,2,4-triazol e uma base.

[035] De preferência, uma base inorgânica é utilizada e dita base inorgânica, de preferência, é selecionada a partir de NaOH, KOH, Na2CO3 e K2CO3, mais especificamente, a partir de NaOH e KOH. De acordo com uma realização, é utilizado o NaOH. De acordo com uma outra realização, é utilizado o KOH.

[036] De acordo com uma outra realização, uma base orgânica é utilizada na etapa (ii). Por exemplo, a 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, N,N-diisopropiletilamina, tripropilamina, N,N-dimetilcicloexilamina ou morfolina. De preferência, são o DMAP e DABCO.

[037] De acordo com uma realização específica, é utilizado o sal de sódio de 1H-1,2,4-triazol como uma base, em que dito sal de sódio é preparado utilizando o triazol e uma base, de preferência, selecionada a partir de NaOH, NaH e álcoolatos de Na. Também vide patente DE 3.042.302.

[038] A quantidade de base utilizada na etapa (ii) de preferência, é igual ou inferior a 1 eq, em especial, inferior a 1 eq, de maior preferência, igual ou inferior a 0,8 eq, de maior preferência ainda, igual ou inferior a 0,6 equivalentes por 1 equivalente do composto II. Também são de preferência as quantidades de base iguais ou inferiores a 0,4 equivalentes, em especial, iguais ou inferiores a 0,2 equivalentes, especificamente, iguais ou inferiores a 0,1 equivalentes por 1 equivalente de composto II. De preferência, são utilizados, pelo menos, 0,1 eq, de maior preferência, pelo menos, 0,2 equivalentes, em especial, pelo menos, 0,3 eq de base por 1 equivalente de composto II.

[039] Pode ser de preferência, se for utilizada uma quantidade inferior a 1 eq de base em relação ao composto II. Em suas realizações específicas, é utilizado o NaOH como base, de preferência, em uma quantidade conforme indicada acima, em especial em uma quantidade de 0,1 a 0,55 eq em relação ao oxirano de Fórmula II.

[040] Para possuir tempos de reação de preferência baixos, as temperaturas de, pelo menos, 100° C, de maior preferência, pelo menos, 110° C. Também é uma realização de refluxo da mistura de reação. De preferência, a temperatura de reação não é superior a 150° C, em especial, não superior a 130° C. Especificamente, é utilizada uma temperatura de reação de 110° C a 130° C.

[041] A quantidade de 1H-1,2,4-triazol utilizada na etapa (ii), em geral, é pelo menos, 1 eq por mol de oxirano II. De acordo com uma realização, o 1H-1,2,4-triazol é utilizado em excesso em relação ao oxirano II. De preferência são superiores a 1 eq a 2 eq, de maior preferência, superior a 1 eq a 1,8 eq, de maior preferência ainda, superior a 1 eq a 1,6 eq. Principalmente por razões econômicas, pode ser de preferência utilizar, pelo menos, 1,1 eq, especificamente, 1,15 eq, a 1,5 eq de triazol em relação ao oxirano II.

[042] O solvente utilizado na etapa (ii), de preferência, é selecionado a partir de formamida de dimetila, acetamida de dimetila, N- metilpirrolidona e sulfóxido de dimetila. De maior preferência é a formamida de dimetila.

[043] Em geral, um outro produto secundário indesejado na síntese dos compostos I que pode ocorrer em quantidades não desejadas é o triazol simétrico I” que é formado em conjunto com o triazol desejado de Fórmula I, consequentemente, conduzindo a rendimentos mais baixos do produto desejado de Fórmula I.

- m que R1 e R4 são definidos e, de preferência, definidos acima.

[044] Foi descoberto que se o produto de reação I resultante da etapa (ii) for cristalizado conforme descrito, de acordo com a presente invenção, o produto I pode ser obtido com rendimentos e pureza elevados.

[045] Consequentemente, de acordo com uma realização de preferência da invenção, os compostos I resultantes da etapa (ii) são cristalizados a partir de um solvente adequado. Esta etapa é denominada etapa de processamento final (ii-1). Os solventes adequados, por exemplo, são selecionados a partir de tolueno, orto-xileno, um álcool alifático, acetonitrila, éster de ácido carbônico e cicloexano, ou quaisquer suas misturas, em especial, a partir de tolueno, álcool alifático e éster de ácido carbônico e quaisquer de suas misturas.

[046] De acordo com a presente invenção, é possível reduzir a quantidade de I'' em favor do produto desejado I. Consequentemente, de acordo com o processo da presente invenção, é possível extremamente aprimorar o rendimento do triazol I em comparação com os processos comuns do estado da técnica anterior.

[047] Em especial, o álcool alifático é selecionado a partir de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol e quaisquer de suas misturas. Em especial, o álcool alifático é selecionado a partir de metanol e etanol e quaisquer de suas misturas.

[048] Os exemplos de ésteres de ácido carbônico adequados são o acetato de n-butila ou acetato de etila e quaisquer de suas misturas.

[049] Em geral, para a etapa de cristalização, o solvente de reação, em especial, o formeto de dimetila, conforme descrito acima, primeiramente é evaporado em grande parte, de preferência, sob pressão reduzida. De preferência, pelo menos, 55% do solvente, de maior preferência, pelo menos, 60% do solvente, mais especificamente, pelo menos, 70% do solvente são removidos. Especificamente, pode ser de preferência, se pelo menos, 80%, mais especificamente, pelo menos, 90% do solvente, tal como o DMF, forem removidos. O solvente, em seguida, pode ser reciclado para ser novamente utilizado na etapa (ii) do processo, caso necessário após ainda ter sido retificado anteriormente.

[050] Em seguida, são adicionados a água e o respectivo solvente adequado tal como um éter, por exemplo, o éter de dietila, éter de diisopropila, éter de metil-terc-butila (MTBE), cloreto de metileno e/ou toluleno, em especial, o tolueno. Também podem ser adequados acetato de etila e/ou acetato de n- butila como solvente. O produto I, em seguida, é obtido de preferência, através da cristalização diretamente a partir do concentrado, por exemplo, a mistura de reação de tolueno. Também de preferência e adequado, de acordo com a presente invenção, é a mudança de solvente, por exemplo, para metanol ou etanol (vide acima) para a cristalização dos produtos.

[051] De acordo com uma realização, os cristais de semente são adicionados para a etapa de cristalização.

[052] Utilizando a etapa de cristalização da presente invenção, de acordo com o processo da presente invenção, em especial quando se realizam as etapas do processo (ii), o teor do triazol simétrico I'' indesejado pode ser reduzido a igual ou inferior a 10%, de maior preferência, igual ou inferior a 8%, de maior preferência ainda, igual ou inferior a 5%, ainda de maior preferência, igual ou inferior a 2%.

[053] De preferência, a proporção do composto isolado I para I” é, pelo menos, 20:1, de maior preferência, pelo menos, 30:1, de maior preferência ainda, 50:1, mais especificamente, 70:1. Em especial, a proporção do composto I para I” é, pelo menos, 30:1.

[054] É especialmente surpreendente que a cristalização de um produto de reação que compreende o composto I, conforme descrito e, de preferência, descrito no presente a partir de ésteres de ácido carbônico, tal como em especial, o acetato de n-butila ou acetato de etila ou quaisquer de suas misturas, resulte em uma pureza muito elevada do produto, isto é, teores elevados do produto desejado I são obtidos.

[055] Consequentemente, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para a purificação de um produto de reação que compreende um composto de Fórmula I, que compreende a etapa (iia) da cristalização de dito produto de reação a partir de um ou mais éster(es) de ácido carbônico

- em que R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; e R4 é o F ou Cl.

[056] Foi descoberto que se o produto da reação que compreende o composto I for cristalizado, de acordo com a presente invenção, o produto I pode ser obtido com rendimentos e pureza elevados.

[057] Os exemplos de ésteres de ácido carbônico adequados são o acetato de n-butila ou acetato de etila e quaisquer de suas misturas.

[058] De acordo com uma realização, os cristais de semente são adicionados para a etapa de cristalização.

[059] Utilizando a etapa de cristalização da presente invenção, o teor do triazol simétrico I'' indesejado pode ser reduzido a igual ou inferior a 10%, de maior preferência, igual ou inferior a 8%, de maior preferência ainda, igual ou inferior a 5%, ainda de maior preferência, igual ou inferior a 2%.

[060] De preferência, a proporção do composto isolado I para I” é, pelo menos, 20:1, de maior preferência, pelo menos, 30:1, de maior preferência ainda, 50:1, mais especificamente, 70:1. Em especial, a proporção do composto I para I” é, pelo menos, 30:1.

[061] Seguindo o processo da presente invenção que compreende a etapa (i), também podem ser realizados os métodos comuns de reação adicional dos oxiranos II em produtos finais I.

[062] Por exemplo, o anel epóxido dos compostos II pode ser clivado através da reação com os álcoois R2OH, de preferência, sob condições acídicas para resultar em compostos V:

[063] Em seguida, os compostos V resultantes são reagidos com os agentes de halogenação ou agentes de sulfonação tais como o PBr3, PCl3 cloreto de mesila, cloreto de tosila ou cloreto de tionila, para se obter os compostos VI em que LG' é um grupo de saída nucleofilicamente substituível tal como o halogênio, alquilssulfonila, alquilssulfonilóxi e arilssulfonilóxi, de preferência, o cloro, bromo ou iodo, especialmente de preferência, o bromo ou alquilssulfonila. Em seguida, os compostos VI são reagidos com o 1H-1,2,4- triazol para obter os compostos I como são conhecidos no estado da técnica e/ou descritos acima:

[064] Para obter os compostos de Fórmula I, em que o grupo álcool é derivatizado (resultando em “OR2”, compostos I-1, vide abaixo), a seguinte etapa posteriormente pode ser realizada: (iii) derivatizar o composto de Fórmula I da etapa (ii) sob condições básicas com o R2-LG, em que LG é um grupo de saída nucleofilicamente substituível;

- em que as variáveis R1 e R4 são conforme definidas e, de preferência definidas no presente, e em que - R2 é a alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8-alquila C1-C6, fenila, fenil-alquila C1-C4, alquenila C2C4 ou fenil-alquinila C2-C4; - em que as porções alifáticas de R2 não são ainda substituídas ou transportam um, dois, três ou até ao número máximo possível de grupos R12a idênticos ou diferentes que independentemente são selecionados a partir de: - R12a é o halogênio, OH, CN, nitro, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4; - em que os grupos cicloalquila e/ou fenila de R2 não são ainda substituídos ou transportam um, dois, três, quatro, cinco ou até ao número máximo de grupos R12b idênticos ou diferentes que independentemente são selecionados a partir de: - R12b é o halogênio, OH, CN, nitro, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4. - LG representa um grupo de saída nucleofilicamente substituível tal como o halogênio, alquilssulfonila, alquilssulfonilóxi e arilssulfonilóxi, de preferência, o cloro, bromo ou iodo, especialmente de preferência, o bromo. De preferência, é utilizada uma base na etapa (iii) tal como, por exemplo, o NaH.

[065] Os solventes adequados, por exemplo, são os éteres, em especial, os éteres cíclicos. Os solventes possíveis, por exemplo, são o tetraidrofurano (THF), 2-metil-tetraidrofurano (2-Me-THF), éter de dietila, TBME (éter de terc-butilmetila), CPME (éter de metila de ciclopentila), DME (1,2- dimetoxietano) e 1,4-dioxano. Outros solventes que podem ser adequados, por exemplo, são o éter de diisopropila, éter de di-n-butila e/ou diglima. Frequentemente, a utilização de THF ou 2-metil-THF é especialmente adequada. Além disso, também pode ser adequado utilizar as combinações de dois ou mais solventes diferentes, tais como, por exemplo, qualquer combinação dos solventes listados acima ou qualquer um dos éteres listados com os hidrocarbonetos alifáticos, tais como o n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos, tais como o tolueno ou xilenos.

[066] O técnico no assunto está familiarizado com a reação na etapa (iii) e pode variar as condições de reação de maneira análoga às sínteses conhecidas.

[067] Os compostos III que contêm os grupos oxo iniciais para os processos da presente invenção podem ser sintetizados conforme descrito na literatura e pedidos de patentes mencionados acima. De uma maneira geral, o técnico no assunto pode obter por diversas vias de maneira análoga aos processos do estado da técnica anterior conhecidos (vide J. Agric. Food Chem. (2009) 57, 4.854-4.860; patentes EP 0.275.955 A1; DE 4.003.180 A1; EP 0.113.640 A2, EP 0.126.430 A2). A seguir, são fornecidas as vias de síntese para a obtenção dos precursores. Também vide patente PCT / EP 2014/076.839 para as condições de processo específicas.

[068] Em um primeiro processo, por exemplo, os fenóis A são reagidos, em uma primeira etapa, com os derivados B, em que X1 representa o I ou Br, em especial, o Br, de preferência, na presença de uma base para resultar em compostos C.

[069] Em seguida, os compostos resultantes C, em especial, X1 é o Br, em seguida, são transformados em reagentes de Grignard através da reação com os reagentes de transmetalação tais como os halogenetos de isopropilmagnésio e posteriormente reagidos com o cloreto de acetila, de preferência, sob condições anidras e, de preferência, na presença de um catalisador tal como o CuCl, CuCl2, AlCl3, LiCl e suas misturas, para se obter as acetofenonas D.

[070] Em um segundo processo para obter os precursores é como se segue. Em uma primeira etapa, um derivado halo E, em que X2 é o halogênio, em especial, o F e X3 é o halogênio, em especial, o Br, é reagido com um agente de transmetalação tal como, por exemplo, o brometo de isopropilmagnésio seguido por um agente de cloreto de acila R1COCl (por exemplo, o cloreto de acetila), de preferência, sob condições anidras e opcionalmente na presença de um catalisador tal como o CuCl, CuCl2, AlCl3, LiCl e suas misturas, para obter as cetonas F.

[071] Em seguida, as cetonas F são reagidas com os fenóis A, de preferência, na presença de uma base para se obter os compostos III, em que R1 é conforme definido e, de preferência, definido, respectivamente, no presente.

[072] Os compostos III também podem ser obtidos por analogia com o primeiro processo descrito para os compostos D (condições de preferência para a etapa do processo, vide acima). Isto é ilustrado no seguinte:

[073] As cetonas III especificamente podem ser obtidas pelas seguintes etapas: (a) reagindo um composto de Fórmula (E)

- em que X2 é o halogênio, em especial, o Cl ou F, mais especificamente, o F e X3 é o halogênio, em especial, o Br, com R'-Mg-Hal ou Mg e R1C(=O)Cl na presença de um catalizador Cu(I) em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol de composto (E), para resultar em compostos (F)

- e (b) reagindo o composto (F), conforme definido na etapa (a), com um derivado de fenol de Fórmula (A')

[074] Na presença de uma base se R'' for o hidrogênio; - em que as variáveis são definidas como se segue: - R4 é o F ou Cl; - R' é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e - R'' é o hidrogênio ou uma mistura de metal alcalino.

[075] De acordo com uma realização de preferência, o reagente de Grignard R'-Mg-Hal é utilizado no processo. R' no reagente de Grignard é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, em especial é selecionado a partir de metila, etila, isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Especificamente, R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Em uma realização específica, R’ é a isopropila. Em uma outra realização, R’ é a sec-butila. Hal significa halogênio, em especial, o Cl ou Br. Também podem ser utilizados mais de um reagente de Grignard na mesma reação, tal como, por exemplo, o reagente, em que Hal é o Br juntamente com o respectivo reagente (que possui o mesmo R’), em que Hal é o Cl. De acordo com uma realização, Hal é o Cl e R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. De acordo com uma outra realização, Hal é o Br e R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Em uma realização de preferência, no processo da presente invenção, o reagente de Grignard é o (isopropil)-Mg-Cl ou (isopropil)-Mg-Br. Em uma outra realização de preferência, no processo da presente invenção, o reagente de Grignard é o (sec-butil)-Mg- Cl ou (sec-butil)-Mg-Br.

[076] De preferência, o reagente de Grignard é utilizado em uma quantidade de 1 eq a 2 eq, em especial, de 1,1 a 1,8 eq, mais especificamente, de 1,2 a 1,6 eq, em relação a um equivalente do composto (E). Em especial, as quantidades de 1,3 a 1,5, mais especialmente, de 1,2 a 1,4 por mol de composto (E) podem ser favoráveis de acordo com a presente invenção. Normalmente, o reagente de Grignard é utilizado em excesso, de preferência, em ligeiro excesso.

[077] No cloreto de carbonila R1C(=O)Cl, R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8, em especial, selecionado a partir de CH3, CH(CH3)2 e ciclopropila.

[078] O cloreto de carbonila R1C(=O)Cl de preferência, é utilizado em uma quantidade equimolar ou em excesso em comparação com o reagente de Fórmula (E). Especificamente, o cloreto de carbonila é utilizado em uma quantidade de 1 eq a 3 eq, em especial, de 1,1 a 2,5 eq, mais especificamente, de 1,2 a 2 eq, em relação a um equivalente do composto (E). Em especial, as quantidades de 1,3 a 1,8 eq, mais especificamente, de 1,4 a 1,6 eq por mol de composto (E) podem ser favoráveis, de acordo com a presente invenção. Normalmente, o cloreto de carbonila é utilizado em excesso, de preferência, em ligeiro excesso.

[079] O reagente de Grignard é adicionado da maneira como é comum ao técnico no assunto. Em especial, pode ser adicionado como solução em um solvente adequado tal como o tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter de dietila e 2-metil-tetraidrofurano.

[080] Os exemplos de solventes adequados para a etapa (a) são os solventes orgânicos apróticos tais como, por exemplo, o éter de dietila, tetraidrofurano (THF), éter de metil-terc-butila (MTBE), tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno e suas misturas.

[081] A temperatura de reação ao adicionar o reagente de Grignard, de preferência, é mantida a um máximo de 50° C, em especial, a um máximo de 40° C, de maior preferência, a um máximo de 35° C. Em geral, de preferência, é possuir uma temperatura de reação de 20° C a 45° C, em especial, a temperatura ambiente a 45° C, em especial, de 25° C a 40° C. Em uma outra realização, a temperatura é de 20° C a 35° C, especificamente, de 25° C a 30° C.

[082] Um catalisador adequado de Cu(I) para o processo da presente invenção é um sal de Cu(I) ou óxido de Cu(I), em especial, um sal de Cu(I) tal como o Cu(I)Cl ou Cu(I)Br ou qualquer sua mistura. De acordo com uma realização específica, é utilizado o Cu(I)Cl. Nesta realização, o catalisador de Cu(I) está presente em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol de composto (E). Pode ser de preferência se forem utilizados de 0,005 a 0,055 equivalentes molares por 1 mol de composto (E). Também, pode ser de preferência se forem utilizados 0,055 a 0,045 equivalentes molares por 1 mol de composto (E), mais especificamente, de 0,005 a 0,04 equivalentes molares por 1 mol de composto (E). Em especial, a quantidade de catalisador de Cu(I) é de 0,01 a 0,03 equivalentes molares por 1 mol de composto (E), mais especialmente, de 0,015 a 0,025 equivalentes molares, ainda mais especialmente, de 0,015 a 0,02, por 1 mol de composto (E), Especificamente de 0,018 a 0,023 equivalentes molares por 1 mol de composto (E). De acordo com uma realização, o catalisador de Cu(I) é adicionado em diversas porções à mistura de reação, por exemplo, em duas porções à metade da quantidade total.

[083] Os exemplos de solventes adequados para a etapa (b) são os solventes orgânicos apróticos tais como, por exemplo, a formamida de dimetila (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), imidazolidinona de dimetila (DMI), tolueno, o-xileno, acetamida de dimetila (DMA) e quaisquer de suas misturas. Em especial, o DMF, NMP, tolueno e DMA ou quaisquer misturas são especialmente adequados, mais especificamente, o DMF.

[084] A base utilizada na etapa (b), de preferência, é uma base inorgânica, de acordo com uma realização selecionada a partir de NaOH, KOH, Na2CO3 e K2CO3, mais especificamente, a partir de Na2CO3 e K2CO3. De acordo com uma realização especial, o Na2CO3 é utilizado. De acordo com uma outra realização especial, é utilizado o K2CO3.

[085] A base pode ser utilizada na forma sólida ou como uma solução, por exemplo, como solução aquosa.

[086] Os reagentes para a etapa (b), de preferência, são adicionados à temperatura ambiente e a temperatura de reação em seguida, é elevada, em que a temperatura de reação, após os reagentes serem adicionados, de preferência, é mantida a um máximo de 150° C, em especial, a um máximo de 140° C, de maior preferência, a um máximo de 130° C. Em geral, de preferência, é possuir uma temperatura de reação de 20° C a 135° C, em especial, de 50° C a 135° C, mais especialmente, de 100° C a 130° C.

[087] Vide patente PCT / EP 2014/076.839 para detalhes sobre as condições.

[088] Os compostos de partida (E) podem ser sintetizados conforme é conhecido do técnico no assunto ou também estão parcialmente comercialmente disponíveis.

[089] Se os compostos individuais não puderem ser diretamente obtidos pelas vias descritas acima, podem ser preparados através da derivatização de outros compostos.

[090] No caso de um processamento da mistura de reação em qualquer uma das etapas da reação do processo da presente invenção ou os outros processos descritos ser adequado, pode ser efetuado através dos procedimentos conhecidos de uma maneira geral para o técnico do assunto. Normalmente, a mistura de reação é extraída com um solvente orgânico adequado (por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno e xilenos) e o resíduo, caso adequado, é purificado através da recristalização e/ou cromatografia.

[091] Nas definições das variáveis apresentadas acima, os termos coletivos que são utilizados, em geral, são representativos para os substituintes em questão. O termo “Cn-Cm” indica o número de átomos de carbono possíveis em cada um dos casos no substituinte ou na porção substituinte em questão.

[092] O termo “halogênio” se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo.

[093] O termo “alquila C1-C6” se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, a metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, 1- metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetil-butila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-di- metilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1- etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila. Da mesma maneira, o termo “alquila C2-C4” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tais como a etila, propila (n-propila), 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (isobutila), 1,1- dimetiletila (terc-butila).

[094] O termo “haloalquila C1-C6” se refere a um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, conforme definido acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, conforme mencionado acima. Os exemplos são os grupos “haloalquila C1-C2”, tais como a clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro- difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila ou pentafluoroetila.

[095] O termo “alquenila C2-C6” se refere a um radical de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição. Os exemplos são os grupos “alquenila C2-C4”, tais como a etenila, 1-propenila, 2-propenila (alila), 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1 metil-1-propenila, 2- metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila.

[096] O termo “alquinila C2-C6” se refere a se refere a um radical de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo, pelo menos, uma ligação tripla. Os exemplos são os grupos “alquinila C2-C4”, tais como a etinila, prop-1-inila, prop-2-inila (propargila), but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-2 inila.

[097] O termo “cicloalquila C3-C8” se refere aos radicais de hidrocarbonetos monocíclicos saturados contendo de 3 a 8 membros de anel de carbono, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila.

[098] O termo “cicloalquila C3-C8-alquila C1-C4” se refere à alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído por um radical cicloalquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono (conforme definido acima).

[099] O termo “alcóxi C1-C6” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono que está ligado por meio de um átomo de oxigênio, em qualquer posição no grupo alquila. Os exemplos são os grupos “alcóxi C1-C4”, tais como o metóxi, etóxi, n- propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metil-propóxi, ou 1,1-dimetiletóxi.

[0100] O termo “haloalcóxi C1-C6” se refere a um grupo alcóxi C1C6, conforme definido acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, conforme mencionado acima. Os exemplos são os grupos “haloalcóxi C1-C4”, tais como o OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCI3, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2- bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2- fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, OC2F5, 2-fluoropropóxi, 3-fluoropropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 2,3-difluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3- bromopropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 3,3,3-tricloropropóxi, OCH2-C2F5, OCF2- C2F5, 1-fluorometil-2-fluoroetóxi, 1-clorometil-2-cloroetóxi, 1-bromometil-2- bromoetóxi, 4-fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi ou nonafluorobutóxi.

[0101] O termo “fenil-alquila C1-C6” se refere à alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído por um radical fenila. Da mesma maneira, os termos “fenil-alquenila C2-C6” e “fenil-alquinila C2-C6” se referem à alquenila e alquinila, respectivamente, em que um átomo de hidrogênio dos radicais mencionados acima é substituído por um radical fenila.

[0102] Os significados e significados de preferência descritos a seguir para as variáveis R1, R2 e R4 se aplicam aos compostos e aos precursores dos compostos I e aos produtos secundários em qualquer um dos processos da presente invenção detalhado acima.

[0103] R2 nos compostos I-1 preparados, de acordo com a presente invenção ou em seus precursores, é conforme definido acima. As realizações especialmente de preferência de R2, de acordo com a presente invenção, estão na Tabela P2 abaixo, em que cada linha das linhas de P2-1 a P2-87 corresponde a uma realização especial da presente invenção, em que de P2-1 a P2-87 também estão em qualquer combinação, uma realização de preferência da presente invenção.

[0104] Especificamente, os compostos de IC.1 a IC.8 seguintes, de maneira vantajosa, podem ser preparados utilizando o processo, de acordo com a presente invenção: - Composto IC.1: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1- (1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol; (R1 = metila, R4 = Cl, R2 = H)

- Composto IC.2: 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1- ciclopropil-2-(1,2,4-triazol-1-il)etanol; (R1 = ciclopropila, R4 = Cl, R2 = H)

- Composto IC.3: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-3- metil-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol; (R1 = i-propila, R4 = Cl, R2 = H)

- Composto IC.4: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1- (1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol; (R1 = etila, R4 = Cl, R2 = H)

- Composto IC.5: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2- metoxi-propil]-1,2,4-triazol; (R1 = metila, R4 = Cl, R2 = CH3)

- Composto IC.6: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2- ciclopropil-2-metoxi-etil]-1,2,4-triazol; (R1 = ciclopropila, R4 = Cl, R2 = CH3)

- Composto IC.7: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2- metoxi-butil]1,2,4-triazol; (R1 = etila, R4 = Cl, R2 = CH3)

- Composto IC.8: 2-[4-(4-fluorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1- (1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol; (R1 = metila, R4 = F, R2 = H)

[0105] Também vide publicação WO 2013/007767.

[0106] Os componentes I compreendem os centros quirais e, em geral, são obtidos sob a forma de racematos. Os enantiômeros R e S dos compostos podem ser separados e isolados na forma pura com os métodos conhecidos pelo técnico do assunto, por exemplo, utilizando HPLC quiral. Além disso, os componentes que podem estar presentes em diferentes modificações cristalinas, que podem diferir em atividade biológica.

[0107] Além disso, utilizando a etapa de cristalização da presente invenção, os solvatos podem ocorrer, em especial, a partir de qualquer um dos compostos de IC.1 a IC.18 que estão igualmente compreendidos pela presente invenção. Um outro aspecto da presente invenção, por conseguinte, é um solvato cristalino do composto I, em especial, de um seu solvato cristalino, com um composto de Fórmula I selecionado a partir de IC.1, IC.2, IC.3, IC.4, IC.5, IC. 6, IC.7 e IC.8.

[0108] O processo da presente invenção possibilita preparar uma forma cristalina específica de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-3-metil- 1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (composto IC.3), daqui em diante também denominado Forma A do composto IC.3, que possui propriedades benéficas. Também vide patente PCT / EP 2013/077.083.

[0109] O IC.3 é conhecido da publicação WO 2013/007767.

[0110] A Forma A do composto IC.3 pode ser caracterizada pelo seu difractograma de raios X a 25° C utilizando a radiação Cu-Kα. Dito difractograma em pó de raios X mostra, pelo menos, seis, em especial, pelo menos, 8, mais especialmente, pelo menos, 10 ou 12 e especialmente todas as quatorze seguintes posições de pico, fornecidas na seguinte Tabela 1a como valores 2θ e espaçamentos d: TABELA 1A - Reflexões relevantes no padrão XRPD da Forma A do composto IC.3

[0111] A Forma cristalina A do composto IC.3 é fácil de manusear uma vez que durante a produção a Forma A é obtida na forma de cristais ou cristais discretos que possuem tamanho de partícula aumentado. O tamanho de partícula aumentado e o hábito compacto da Forma A facilitam a filtração do líquido mãe e possibilitam a secagem mais fácil do material sólido. A Forma A pura de IC.3 é provável de apresentar uma estabilidade aumentada em relação à conversão em uma outra modificação. A estabilidade das formulações que contêm o composto IC.3 na Forma A provavelmente é mais elevada que a estabilidade das formulações que contêm as misturas de diferentes modificações do composto IC.3. O termo “Forma A pura” deve ser entendido no sentido de que a proporção da modificação em questão, com base na quantidade total do composto IC.3, é, pelo menos, 80% em peso, em especial, pelo menos, 90% em peso, e especialmente, pelo menos, 95% em peso. Além disso, a Forma A do composto IC.3 pode apresentar uma ou mais das seguintes propriedades favoráveis: solubilidade, pressão de vapor, taxa de dissolução, estabilidade contra uma alteração de fase para uma alteração diferente, estabilidade durante a moagem, estabilidade da suspensão, propriedades mecânicas e óticas, higroscopicidade, forma e tamanho do cristal, filtrabilidade, densidade, ponto de fusão, estabilidade para a decomposição, cor e até a reatividade química ou atividade biológica.

[0112] Os estudos em cristais únicos de Forma A demonstram que a estrutura cristalina subjacente é monoclínica. A célula unitária possui o grupo de espaços P21/n. Os dados característicos da estrutura cristalina da Forma A (determinada a 100 K, radiação Cu-Kα) estão compilados na Tabela 1b seguinte. TABELA 1B - Características cristalográficas da Forma A do composto IC.3

- a, b, c = comprimento da célula unitária - α, β, Y = ângulo da célula unitária - Z = número de moléculas na célula unitária

[0113] A Forma A do composto IC.3 exibe um termograma com um pico de fusão característico no intervalo a partir de 109 a 116° C. O ponto de fusão, determinado como o início do pico de fusão, normalmente está no intervalo a partir de cerca de 114° C a 115° C. Os valores indicados no presente se referem aos valores determinados através da calorimetria diferencial (calorimetria diferencial de varredura: DSC, tampas de alumínio fechadas e ventiladas, taxa de aquecimento de 10 K/min, ventiladas com o nitrogênio de 150 mL/min).

[0114] A Forma A do composto IC.3 foi preparada através do Exemplo M3, conforme descrito a seguir, seguido pela cristalização a partir de uma solução do composto IC.3 em alcanol inferior, tal como o metanol. De preferência, a cristalização é alcançada através do resfriamento de uma solução quente do composto IC.3 no alcanol. De preferência, a solução quente possui uma temperatura de, pelo menos, 50°, por exemplo, a partir de 50 a 70° C. De preferência, o resfriamento é realizado com uma taxa de resfriamento controlada, a taxa de resfriamento, em especial, sendo a partir de 1 a 20 K/h, em especial, a partir de 2 e 10 K/h. Os cristais individuais da Forma A do composto IC.3 foram obtidos através da difusão de heptano em uma solução do composto IC.3 em 2-propanol.

[0115] A cristalização da Forma A pode ser promovida ou acelerada através da semeadura com os cristais de semente de Forma A do composto IC.3, por exemplo, através da adição de cristais de semente de Forma A antes ou durante a cristalização. Se os cristais de semente forem adicionados durante a cristalização, a sua quantidade normalmente é de 0,001 a 10% em peso, muitas vezes, de 0,005 a 5% em peso, em especial a partir de 0,01 a 1% em peso e, especialmente, de 0,05 a 0,5% em peso, com base na quantidade total do composto IC.3 a ser cristalizado.

[0116] A Forma A do composto IC.3 é adequada como fungicida, isto é, para o controle de fungos nocivos, em especial, para o controle de fungos patogênicos dos vegetais.

[0117] Foram encontradas outras formas do composto IC.3, isto é, as Formas B, C e D. Elas representam aspectos separados da presente invenção.

[0118] A Forma B de IC.3 pode ser obtida através do resfriamento brusco a partir de solventes aromáticos (por exemplo, o tolueno ou p-xileno). TABELA 2A - Reflexões relevantes no padrão XRPD da Forma B de IC.3

[0119] A Forma C pode ser obtida através da evaporação das soluções de IC.3 a partir de diversos solventes, muitas vezes, em conjunto com a Forma A. Os cristais únicos são obtidos a partir da experiência de evaporação com o DMF. TABELA 3A

[0120] Reflexões relevantes no padrão XRPD da Forma C de IC.3

- a, b, c = comprimento das arestas da célula unitária - α, β, Y = ângulo da célula unitária - Z = número de moléculas na célula unitária

[0121] A Forma D pode ser obtida através da evaporação de uma solução de IC.3 em DMSO. TABELA 4A - Reflexões relevantes no padrão XRPD da Forma D de IC.3

[0122] As Formas A, B, C e D de IC.3 são adequadas como fungicidas, isto é, para o controle de fungos nocivos, em especial, para o controle de fungos patogênicos dos vegetais. Podem apresentar vantagens em relação às suas propriedades de manuseio e de formulação. Por conseguinte, a presente invenção se refere à utilização da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 para o controle de fungos nocivos, em especial, para o controle de fungos patogênicos dos vegetais.

[0123] Por conseguinte, a presente invenção também se refere às composições agroquímicas que contém a(s) Forma(s) cristalina(s) A, B, C e/ou D do composto IC.3 e também um ou mais auxiliares, convencionalmente utilizados para a formulação dos agentes de proteção dos vegetais, em especial, os agentes de proteção dos vegetais sob a forma de concentrados em suspensão aquosa (denominados SC) ou concentrados em suspensão não aquosa (denominados OD), e agentes de proteção dos vegetais sob a forma de pós (denominados WP) e os grânulos (denominados WG) dispersíveis em água.

[0124] A presente invenção também se refere a um método para o controle de fungos nocivos, em especial, para o controle de fungos patogênicos dos vegetais, esse método compreende o tratamento dos fungos ou dos vegetais, solo, sementes ou materiais não vivos com a(s) Forma(s) cristalina(s) A, C e/ou D do composto IC.3, de preferência, como uma preparação da substância ativa adequada, é utilizada nos vegetais, seu habitat e/ou sobre as sementes.

[0125] Podem ser utilizadas para o combate dos fungos em um amplo espectro de fungos fitopatogênicos, incluindo os fungos do solo, que especialmente derivam das classes dos Plasmodiophoromycetes, Peronosporomycetes (syn. Oomycetes), Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes e Deuteromycetes (syn. Fungi imperfecti). Algumas são sistemicamente eficazes e podem ser utilizadas na proteção dos vegetais como fungicidas foliares, fungicidas para o revestimento das sementes e fungicidas do solo. Além disso, elas são adequadas para o combate dos fungos nocivos, que ocorrem, inter alia, na madeira ou raízes dos vegetais.

[0126] Elas são especialmente importantes no controle de uma grande variedade de fungos fitopatogênicos em diversos vegetais de cultura, tais como os cereais, por exemplo, o trigo, centeio, cevada, triticale, aveia ou arroz; beterraba, por exemplo, a beterraba de açúcar ou beterraba de forragem; os frutos, tais como os pomos, frutas de caroço ou frutos de baga, por exemplo, as maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas, amoras e groselhas; os vegetais leguminosos, tais como as lentilhas, ervilhas, alfafa ou soja; os vegetais oleaginosos, tais como a colza, mostarda, azeitonas, girassóis, coco, cacau, vegetais do óleo de rícino, óleo de palma, amendoim ou soja moída; as cucurbitáceas, tais como as abóboras, pepino ou melões; os vegetais de fibras, tais como o algodão, linho, cânhamo ou juta; as frutas cítricas, tais como as laranjas, limões, toranjas e tangerinas; os legumes, tais como o espinafre, alface, aspargo, repolho, cenouras, cebolas, tomates, batatas, abóboras ou páprica; os vegetais lauráceos, tais como os abacates, canela ou cânfora; os vegetais de matérias primas e energia, tais como o milho, soja, colza, cana de açúcar ou de óleo de palma; milho; tabaco; nozes; café; chá; bananas; as vinheiras (uvas de mesa e suco de uva de videiras); lúpulo; gramado, folha doce (também denominada Stevia); vegetais de borracha natural ou os vegetais ornamentais e florestais, tais como as flores, arbustos, árvores de folha larga ou sempre verdes, por exemplo, as coníferas, e no material de propagação dos vegetais, tais como as sementes, e o material de cultura destes vegetais.

[0127] Também podem ser utilizadas para a proteção do material de propagação dos vegetais contra a infecção por fungos fitopatogênicos. O termo “material de propagação do vegetal” deve ser entendido como designando todas as partes generativas do vegetal, tais como as sementes e o material vegetal vegetativo, tais como os enxertos e tubérculos (por exemplo, as batatas), que podem ser utilizados para a multiplicação do vegetal. Isto inclui as sementes, raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas, caules, brotos e outras partes dos vegetais, incluindo as plântulas e os vegetais jovens, que serão transplantados após a germinação, ou após a emergência a partir do solo. Estes vegetais jovens também podem também podem ser protegidos antes do transplante de um tratamento total ou parcial através da imersão ou despejamento.

[0128] Também podem ser utilizadas para o controle dos fungos nocivos na proteção dos produtos armazenados ou culturas e na proteção dos materiais. O termo “proteção dos materiais” deve ser entendido para indicar a proteção dos materiais técnicos e não vivos, tais como os adesivos, colas, madeira, papel e cartão, têxteis, couro, dispersões de pintura, plásticos, lubrificantes de resfriamento, fibra ou tecidos, contra a infestação e destruição através dos microrganismos nocivos, tais como os fungos e bactérias. Em relação à proteção de madeira e outros materiais.

[0129] Além disso, ditas formas cristalinas do composto IC.3 e as composições agroquímicas que contêm as mesmas também podem ser utilizadas nas culturas cuja reprodução, incluindo os métodos de engenharia genética são tolerantes ao ataque de insetos ou fungos. Os vegetais que foram modificados através da reprodução, mutagênese ou engenharia genética, por exemplo, se tornaram tolerantes às aplicações de classes específicas de herbicidas, tais como os herbicidas de auxina, tais como a dicamba ou 2,4-D; herbicidas branqueadores, tais como os inibidores da dioxigenase da hidroxifenilpiruvato (HPPD) ou inibidores da desaturase de fitoeno (PDS); inibidores da sintetase de acetolactato (ALS) tais como as ureias de sulfonila ou imidazolinonas; os inibidores da sintetase de 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSPS), tal como o glifosato; os inibidores da sintetase da glutamina (GS), tal como o glufosinato; inibidores da oxidase do protoporfirinogênio, inibidores da biossíntese de lipídeos, tais como os inibidores da carboxilase de acetila CoA (ACCase), ou herbicidas de oxinila (isto é, o bromoxinila ou ioxinila), como resultado de métodos padrão de reprodução ou engenharia genética. Além disso, os vegetais foram tornados resistentes a diversas classes de herbicidas através de múltiplas modificações genéticas, tais como a resistência ao glifosato e glufosinato ou para o glifosato e um herbicida, a partir da outra classe, tais como os inibidores de ALS, inibidores de HPPD, herbicidas de auxina, inibidores de ACCase. Essas tecnologias de resistência aos herbicidas, por exemplo, estão descritas em Pest Management Science 61, 2005, 246, 61, 2005, 258, 61, 2005, 277, 61, 2005, 269, 61, 2005, 286, 64, 2008, 326; 64, 2008, 332; Weed Science 57, 2009, 108; Austral.J. of Agricult. Res. 58, 2007, 708; Science 316, de 2007, 1.185, e referências citadas acima. Diversos vegetais cultivados foram tornados tolerantes aos herbicidas através dos métodos padrão de reprodução (mutagênese), por exemplo, a colza de verão Clearfield® (Canola, BASF SE, Alemanha), sendo tolerante às imidazolinonas, por exemplo, a imazamox, ou os girassóis ExpressSun® (DuPont, EUA), sendo tolerante às ureias de sulfonila, por exemplo, a tribenurona. Os métodos de engenharia genética foram utilizados para tornar os vegetais cultivados, tais como a soja, algodão, milho, beterraba e colza, tolerantes aos herbicidas, tais como o glifosato e glufosinato, alguns dos quais estão comercialmente disponíveis sob o nome comercial RoundupReady® (tolerante ao glifosato, Monsanto, EUA), Cultivance® (tolerante às imidazolinonas, BASF SE, Alemanha) e LibertyLink® (tolerante ao glufosinato, Bayer CropScience, Alemanha).

[0130] Ditas Formas do composto IC.3 e as suas composições, respectivamente, podem ser utilizadas para aprimorar a saúde de um vegetal. A presente invenção também se refere a um método para aprimorar a saúde do vegetal através do tratamento de um vegetal, seu material de propagação e/ou local em que o vegetal cresce ou deve crescer com uma quantidade eficaz de ditas formas cristalinas de IC.3 e suas composições, respectivamente. O termo “saúde do vegetal” deve ser entendido para indicar uma condição do vegetal e/ou dos seus produtos, que é determinada por diversos indicadores isolados ou em combinação entre si, tais como o rendimento (por exemplo, aumento da biomassa e/ou aumento do teor dos ingredientes valiosos), vigor do vegetal (por exemplo, o crescimento aprimorado do vegetal e/ou folhas mais verdes (“efeito verde”)), qualidade (por exemplo, o teor aprimorado ou composição de determinados ingredientes) e tolerância à tensão abiótica e/ou biótica. Os indicadores identificados acima para a condição de saúde de um vegetal podem ser interdependentes ou podem resultar entre si.

[0131] Ditas Formas do composto IC.3 são empregadas como tal ou na forma de composições através do tratamento dos fungos ou vegetais, do material de propagação dos vegetais, tais como tais como as sementes, solos, superfícies, materiais ou lugares a serem protegidos do ataque dos fungos com uma quantidade fungicida eficaz das substâncias ativas. A aplicação pode ser realizada antes e após a infecção dos vegetais, materiais de propagação do vegetal, tais como as sementes, solos, superfícies, materiais ou lugares pelos fungos. Os materiais de propagação dos vegetais podem ser tratados com dita(s) Forma(s) cristalina(s) do composto IC.3 como tal ou como tal ou uma composição que compreende dita(s) Forma(s) do composto IC.3 profilaticamente ou antes ou durante a plantação ou o transplante.

[0132] As Formas cristalinas do composto IC.3 e as composições agroquímicas que as contêm podem ser utilizadas, por exemplo, na forma de soluções aquosas diretamente pulverizáveis, pós, suspensões e também as suspensões aquosas, oleosas de concentração elevada ou outras suspensões, suspensões em óleo, pastas, agentes de polvilhação, agentes de espalhamento ou grânulos através da pulverização, nebulização, polvilhação, dispersão ou despejamento. As formas de utilização são determinadas através dos propósitos de utilização que; em cada caso, devem garantir a melhor distribuição possível das substâncias ativas, de acordo com a presente invenção.

[0133] A presente invenção também se refere às composições agroquímicas que compreendem um auxiliar e a(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3.

[0134] As composições agroquímicas, de acordo com a presente invenção, contêm qualquer uma das Formas A, B, C e D do composto IC.3. A pureza, com base na modificação em questão, de preferência, é, pelo menos, 80% em peso, em especial, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95%, com base na quantidade total de composto IC.3. No entanto, a pureza, com base na modificação em questão, também pode ser tão baixa quanto 5% ou, pelo menos, 10%, com base na quantidade total do composto IC.3.

[0135] As composições agroquímicas, de acordo com a presente invenção, também contêm um ou mais auxiliares, que são habituais para a formulação de agentes de proteção dos vegetais. Em tais composições agroquímicas, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total do composto IC.3 e de outras substâncias ativas, caso presente, normalmente está no intervalo a partir de 1 a 98% em peso, em especial, no intervalo a partir de 5 a 95% em peso, com base no peso total das composições agroquímicas, o restante sendo um ou mais auxiliares.

[0136] Os auxiliares adequados são os veículos líquidos, veículos sólidos ou excipientes, tensoativos, dispersantes, emulsionantes, molhantes, adjuvantes, solubilizantes, promotores de penetração, coloides protetores, agentes de adesão, espessantes, umectantes, repelentes, atrativos, estimulantes de alimentação, compatibilizantes, bactericidas, agentes anticongelantes, agentes antiespumantes, corantes, adesivos e ligantes.

[0137] Todas as substâncias sólidas e líquidas, que normalmente são utilizadas como veículos nos agentes de proteção dos vegetais, em especial, nas formulações herbicidas são possíveis como veículos.

[0138] Os veículos sólidos, por exemplo, são os minerais terrosos, tais como os silicatos, géis de sílica, talco, caulim, calcário, cal, giz, fuste, loess, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio e de magnésio, óxido de magnésio, tais como o sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e os produtos vegetais, tais como a farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira, farinha de casca de noz, pó de celulose e outros veículos sólidos.

[0139] Os veículos líquidos, bem como a água, também são líquidos orgânicos, por exemplo, as frações de óleo mineral de ponto de ebulição de médio a elevado, tais como o querosene e óleo diesel, também óleos de alcatrão e os óleos de origem vegetal ou animal, hidrocarbonetos alifáticos, cíclicos e aromáticos, por exemplo, as parafinas, tetraidronaftaleno, naftalenos alquilados e seus derivados, benzenos alquilados e seus derivados, incluindo as misturas de hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos, por exemplo os produtos comercializados sob os nomes comerciais Exxsol e Solvesso, os álcoois, tais como o propanol, butanol e cicloexanol.

[0140] Outros auxiliares típicos incluem as substâncias ativas de superfície, em especial, os agentes umectantes, emulsionantes e dispersantes (aditivos) normalmente utilizados nos agentes de proteção dos vegetais, e também os aditivos modificadores de viscosidade (espessantes e modificadores de reologia), agentes antiespumantes, agentes anticongelantes, agentes de ajuste do pH, estabilizadores, agentes antiaglomerantes e biocidas (conservantes).

[0141] As substâncias ativas de superfície possíveis, de preferência, são os tensoativos aniônicos e não iônicos. Os coloides protetores também são substâncias ativas de superfície adequadas.

[0142] A quantidade de substâncias ativas de superfície, como regra, será de 0,1 a 50% em peso, em especial, de 0,5 a 30% em peso, com base no peso total dos agentes de proteção dos vegetais, de acordo com a presente invenção, ou de 0,5 a 100% em peso, com base na quantidade total das substâncias ativas sólidas na formulação. De preferência, a substância ativa de superfície inclui, pelo menos, uma substância ativa de superfície aniônica e, pelo menos, uma substância ativa de superfície não iônica, e a proporção de substância ativa de superfície aniônica e a substância ativa de superfície não iônica normalmente está no intervalo a partir de 10:1 a 1:10.

[0143] Os compostos ativos de superfície, também denominados tensoativos podem ser os tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e anfotéricos, polímeros em bloco, polieletrólitos, e suas misturas. Esses tensoativos podem ser utilizados como emulsificante, dispersante, solubilizante, molhante, promotor de penetração, o coloide de proteção, ou adjuvante. Os exemplos de tensoativos estão listados em McCutcheon, Vol.1: Emulsifiers & Detergents, McCutcheon's Directories, Glen Rock, EUA, 2008 (Edição International ou Edição Norte Americana).

[0144] Os exemplos dos tensoativos aniônicos incluem os sulfonatos de alquilarila, sulfonatos aromáticos, por exemplo, os ligninssulfonatos (tipos Borresperse, Borregaard), fenilssulfonatos, naftalenossulfonatos (tipos Morwet, Akzo Nobel), dibutilnaftalenossulfonatos (tipos Nekal, BASF), sulfatos de alquila, em especial, os sulfatos de álcoois graxos, sulfatos de lauril, e sulfatados hexadeca-, heptadeca- e octadecanois, alquilssulfonatos, sulfatos de éter de alquila, em especial, os sulfatos de álcool graxo de éter (poli)glicol, sulfatos de éter de arilalquila, fosfatos de éter de poliglicol de alquila, fosfatos de éter de poliarilfenila, alquilssulfossucinatos, sulfonatos de olefinas, sulfonatos de parafina, sulfonatos de petróleo, tauretos, sarcosídeos, ácidos graxos, ácidos alquilnaftalenossulfônico, ácidos naftalenossulfônicos, ácidos ligninssulfônicos, produtos de condensação de naftalenos sulfonados com o formaldeído, produtos de condensação de naftalenos sulfonados com o formaldeído e fenol e opcionalmente, ureia e, os produtos de condensação do ácido fenolssulfônico com a ureia e formaldeído, licor de resíduos sulfito de lignina, fosfatos de alquila, fosfatos de alquilarila, por exemplo, os fosfatos de tristirila, e os policarboxilatos, tais como, por exemplo, os poliacrilatos, copolímeros anidridos maleicos / olefinas (por exemplo, o Sokalan® CP9, BASF), incluindo os sais de metais alcalinos, alcalino terrosos, amônio e amina de tais substâncias. As substâncias ativas de superfície aniônicas de preferência são aquelas que suportam, pelo menos, um grupo sulfonato e, em especial, o metal alcalino e seus sais de amônio.

[0145] Os exemplos das substâncias ativas de superfície não iônicas são os alcoxilatos de alquilfenóis, em especial, os etoxilatos e etoxilados-copropoxilatos de octilfenol, isooctilfenol, nonilfenol, e tributilfenol, alcoxilatos de di- e tristirilfenol, alcoxilatos de álcool, em especial, os etoxilados de álcoois graxos e os etoxilados-copropoxilatos de álcoois graxos, por exemplo, os alcoxilados de isotridecanol, alcoxilatos de aminas graxas, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno glicerol, alcoxilatos de óleo de rícino, alcoxilatos de ácidos graxos, alcoxilatos de amida de ácido graxo, polidietanolamidas de ácidos graxos, etoxilatos de lanolina, ésteres de poliglicol de ácidos graxos, álcool isotridecílico, amidas etoxiladas de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos etoxilados, poliglicosídeos de alquila, poliglicosídeos de alquila etoxilados, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos de sorbitano etoxilados, ésteres de ácidos graxos de glicerol, óxidos de polialquileno de baixo peso molecular tais como o polietileno glicol, óxido de polipropileno, di- e tri- copolímeros em bloco do óxido de polietileno coóxido de propileno, e suas misturas. As substâncias ativas de superfície não iônicas de preferência são os etoxilatos de álcoois graxos, poliglicosídeos de alquila, ésteres de ácidos graxos de glicerol, etoxilatos de óleo de rícino, etoxilatos de ácidos graxos, etoxilatos de amidas de ácidos graxos, etoxilatos de lanolina, ésteres de poliglicol de ácidos graxos, copolímeros em bloco de etileno óxido de propileno de óxido e suas misturas.

[0146] Os tensoativos catiônicos adequados são os tensoativos quaternários, por exemplo, os compostos de amônio quaternário com um ou dois grupos hidrofóbicos, ou sais das aminas primárias de cadeia longa. Os tensoativos anfotéricos adequados são as alquilbetaínas e imidazolinas. Os polímeros em bloco adequados são os polímeros em bloco do tipo A-B ou A-B- A que compreende os blocos do óxido de polietileno e do óxido de polipropileno ou do tipo A-B-C que compreende o alcanol, óxido de polietileno e óxido de polipropileno. Os polielectrólitos adequados são os poliácidos ou polibases. Os exemplos de poliácidos são os sais alcalinos do ácido poliacrílico. Os exemplos de polibases são as polivinilaminas ou polietilenaminas.

[0147] Os coloides protetores normalmente são os polímeros anfifílicos, hidrossolúveis que, ao contrário dos tensoativos mencionados acima normalmente possuem pesos moleculares superiores a 2.000 daltons (número médio). Os seus exemplos são as proteínas e as proteínas desnaturadas, tais como a caseína, polissacarídeos tais como os derivados de amido hidrossolúveis e derivados de celulose, amidos e celuloses hidrofobicamente modificados, por exemplo, a celulose de metila, e também os policarboxilatos tais como o ácido poliacrílico, copolímeros de ácido acrílico e copolímeros de ácido maleico (tipo BASF SOKALAN), álcool polivinílico (tipo Mowiol de Clariant), copolímeros de polialcoxilatos, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona, aminas de polivinila, polietilenoiminas (tipo Lupasol de BASF) e os óxidos de polialquileno de peso molecular mais elevado, tais como o polietileno glicol, óxidos de polipropileno, óxido de polietileno e di- e tri- copolímeros em bloco de óxido de copolipropileno.

[0148] As composições agroquímicas, de acordo com a presente invenção também podem conter um ou mais aditivos modificadores da viscosidade (agentes modificadores da reologia). Estas são entendidas, em especial, para significar as substâncias e as misturas das substâncias que conferem um comportamento de fluxo modificado para a formulação, por exemplo, uma viscosidade elevada no estado de descanso e viscosidade baixa no estado em movimento. A natureza do modificador de reologia é determinada pela natureza da formulação. Como exemplos de agentes modificadores da reologia, as substâncias inorgânicas, por exemplo, os silicatos da camada e os silicatos da camada organicamente modificada, tais como as bentonitas ou atapulgitas (por exemplo, Attaclay®, Engelhardt Co.), e as substâncias orgânicas, tais como os polissacarídeos e heteropolissacarídeos tais como a goma xantano® (Kelzan® de Kelco Co.), Rhodopol® 23 (Rhone Poulenc) ou Veegum® (RT Vanderbilt Co.) devem ser mencionados. A quantidade dos aditivos modificadores de viscosidade frequentemente é de 0,1 a 5% em peso, com base no peso total do agente de proteção dos vegetais.

[0149] Os exemplos dos agentes antiespumantes são as emulsões de silicone conhecidas para este propósito (Silikon® SRE, Wacker Co. ou Rhodorsil® da Rhodia Co.), os álcoois de cadeia longa, ácidos graxos e seus sais, supressores de espuma do tipo dispersão aquosa de cera, supressores sólidos de espuma (denominados compostos) e compostos de organofluorina e suas misturas. A quantidade do agente antiespumante, normalmente, é de 0,1 a 1% em peso, com base no peso total do agente de proteção dos vegetais.

[0150] As composições agroquímicas, de acordo com a presente invenção, também podem conter os conservantes para a estabilização. Os conservantes adequados são aqueles com base em isotiazolonas, por exemplo, Proxel® de ICI Co., ou Acticide® de Thor Chemie Co. ou Kathon® MK de Rohm & Hass Co. A quantidade de conservante normalmente é de 0,05 a 0,5% em peso, com base no peso total de SC.

[0151] As composições agroquímicas aquosas, isto é, aquelas com um veículo aquoso, muitas vezes contêm os agentes anticongelantes. Os agentes anticongelantes adequados são os polióis líquidos, por exemplo, o etileno glicol, propileno glicol ou glicerina, e ureia. A quantidade de agente anticongelante, como regra, é de 1 a 20% em peso, em especial, de 5 a 10% em peso, com base no peso total do agente aquoso de proteção dos vegetais.

[0152] Se a composição agroquímica, que contém a(s) Forma(s) cristalina(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, for utilizada para o tratamento das sementes, ela também pode conter os componentes normais, tais como aqueles que são utilizados para o tratamento de sementes, por exemplo, cobertura ou revestimento. Além dos componentes referidos acima, em especial, incluem os corantes, adesivos, excipientes e plastificantes.

[0153] Todos os corantes e pigmentos usuais para esses propósitos são possíveis como corantes. Os pigmentos de baixa solubilidade em água e também os corantes hidrossolúveis são utilizáveis no presente. Como exemplos, os corantes e pigmentos conhecidos sob os nomes de Rhodamin B, C. I. Pigmento Vermelho 112 e C.I. Solvente Vermelho 1, Pigmento Azul 15:4, Pigmento Azul 15:3, Pigmento Azul 15:2, Pigmento Azul 15:1, Pigmento Azul 80, Pigmento Amarelo 1, Pigmento Amarelo 13, Pigmento Vermelho 48:2, Pigmento Vermelho 48:1, Pigmento Vermelho 57:1, Pigmento Vermelho 53:1, Pigmento Laranja 43, Pigmento Laranja 34, Pigmento Laranja 5, Pigmento Verde 36, Pigmento Verde 7, Pigmento Branco 6, Pigmento Marrom 25, Violeta Básico 10, Violeta Básico 49, Vermelho Ácido 51, Vermelho Ácido 52, Vermelho Ácido 14, Azul Ácido 9, Amarelo Ácido 23, Vermelho Básico 10 e Vermelho Básico 108 podem ser mencionados. A quantidade do corante normalmente não irá consistir em uma quantidade superior a 20% em peso da formulação e, de preferência, está no intervalo a partir de 0,1 a 15% em peso, com base no peso total da formulação.

[0154] Todos os ligantes normalmente utilizáveis em coberturas estão sob consideração como adesivos. Os exemplos de ligantes adequados incluem os polímeros termoplásticos tais como a polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, álcool de polivinila e tilose e também os poliacrilatos, polimetacrilatos, polibutenos, poliisobutenos, poliestireno, aminas de polietileno, amidas de polietileno, os coloides de proteção referidos acima, os poliésteres, ésteres de poliéter, polianidridos, uretanos de poliéster, amidas de poliéster, polissacarídeos termoplásticos, por exemplo, os derivados de celulose, tais como os ésteres de celulose, éteres de celulose, ésteres de éter de celulose, incluindo a celulose de metila, celulose de etila, hidroxicelulose de metila, carboxicelulose de metila, hidroxipropilcelulose e os derivados de amido e amidos modificados, as dextrinas, maltodextrinas, alginato e quitosanas, e também as gorduras, óleos, proteínas, incluindo a caseína, gelatina e zeina, goma arábica e goma-laca. Os adesivos, de preferência, são os vegetais compatíveis, isto é, eles não apresentam nenhum, ou nenhum efeito fitotóxico significativo. Os adesivos, de preferência, são biodegradáveis. O adesivo, de preferência, é selecionado de tal maneira que atua como uma matriz para os componentes ativos da formulação. A quantidade de adesivo normalmente não irá consistir em uma quantidade superior a 40% em peso da formulação e, de preferência, está no intervalo a partir de 1 a 40% em peso e, em especial, no intervalo a partir de 5 a 30% em peso, com base no peso total da composição agroquímica.

[0155] Além do adesivo, a composição agroquímica para o tratamento de sementes também pode conter os excipientes inertes. Seus exemplos são os veículos sólidos referidos acima, em especial, os materiais inorgânicos finamente divididos tais como as argilas, giz, bentonita, caulim, talco, perlite, mica, gel de sílica, terra de diatomáceas, quartzo em pó e montmorilonita, mas também os materiais orgânicos de partículas finas, tais como a farinha de madeira, farinha de cereais, carvão ativado e similares. A quantidade de excipiente, de preferência, é selecionada de tal maneira que a quantidade total do excipiente não excede 70% em peso, com base no peso total de todos os componentes não voláteis da formulação. Muitas vezes, a quantidade de excipiente está no intervalo a partir de 1 a 50% em peso, com base no peso total de todos os componentes não voláteis da composição agroquímica.

[0156] Além disso, a composição agroquímica para o tratamento das sementes também pode conter um plastificante que aumenta a flexibilidade do revestimento. Os exemplos de plastificantes são os polialquileno glicóis oligoméricos, glicerina, ftalatos de dialquila, ftalatos de alquilbenzila, benzoatos de glicol e compostos similares. A quantidade de plastificante no revestimento muitas vezes está no intervalo a partir de 0,1 a 20% em peso, com base no peso total de todos os componentes não voláteis da composição agroquímica.

[0157] Uma realização de preferência da presente invenção se refere às formulações líquidas das Formas A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, respectivamente. Além da fase sólida da substância ativa, elas possuem, pelo menos, uma fase líquida, em que ditas formas do composto IC.3 estão presentes sob a forma de partículas dispersas. As fases líquidas possíveis, essencialmente, são a água e os solventes orgânicos em que as formas dos compostos IC.3, respectivamente, são apenas ligeiramente solúveis ou insolúveis, por exemplo, aquelas em que as solubilidades das formas dos compostos IC.3, respectivamente, a 25°C e 1.013 mbar não é superior a 1% em peso, em especial, não superior a 0,1 em peso, e especialmente, não superior a 0,01% em peso.

[0158] De acordo com uma primeira realização de preferência, a fase líquida é selecionada a partir da água e solventes aquosos, isto é, as misturas de solventes que, além de água, também contêm até 20% em peso, de preferência, no entanto, não superior a 10% em peso, com base na quantidade total de água e de solvente, de um ou mais solventes orgânicos miscíveis em água, por exemplo, os éteres miscíveis em água, tais como o tetraidrofurano, glicol de metila, diglicol de metila, alcanois, tais como o isopropanol ou polióis tais como o glicol, glicerina, glicol de dietileno, propileno glicol e similares. Tais formulações também são referidas abaixo como concentrados em suspensão (SCs).

[0159] Esses concentrados em suspensão contêm o composto IC.3 em uma forma em partículas, em que as partículas das Formas A, B, C e/ou D presentes estão suspensas em uma fase aquosa. O tamanho das partículas da substância ativa, isto é, o tamanho em que 90% em peso das partículas da substância ativa não excede, normalmente, no presente é inferior a 30 μm, em especial, inferior a 20 μm. De maneira vantajosa, em SCs, de acordo com a presente invenção, pelo menos, 40% em peso e, em especial, pelo menos, 60% em peso das partículas possuem diâmetros inferiores a 2 μm.

[0160] Em tais SCs, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total de tembotriona e de outras substâncias ativas, caso necessário, normalmente está no intervalo a partir de 5 a 70 % em peso, em especial no intervalo a partir de 10 a 50 % em peso, com base no peso total do concentrado em suspensão.

[0161] Além da substância ativa, os concentrados em suspensão aquosa normalmente contêm as substâncias ativas de superfície, e também, caso necessário, os agentes antiespumante, espessantes (= modificadores de reologia, agentes anticongelantes), estabilizadores (biocidas), agentes para ajuste do pH e agentes antiaglomerantes.

[0162] As substâncias ativas de superfície possíveis são as substâncias ativas de superfície anteriormente nomeadas. De preferência, os agentes de proteção dos vegetais aquosos, de acordo com a presente invenção, contêm, pelo menos, um dos tensoativos aniônicos, anteriormente nomeados e, caso necessário, um ou mais tensoativos não iônicos, caso necessário, em combinação com um coloide protetor. A quantidade de substâncias ativas de superfície, como regra, será de 1 a 50% em peso, em especial, de 2 a 30% em peso, com base no peso total de SCs aquosos, de acordo com a presente invenção. De preferência, as substâncias ativas de superfície incluem, pelo menos, uma substância ativa de superfície aniônica e, pelo menos, uma substância ativa de superfície não iônica, e a proporção de substância substância ativa de superfície aniônica e não iônica normalmente está no intervalo a partir de 10:1 a 1:10.

[0163] Em relação à natureza e à quantidade dos agentes antiespumantes, espessantes, agentes anticongelantes e biocidas, o mesmo se aplica conforme referido acima.

[0164] Caso necessário, os SCs aquosos, de acordo com a presente invenção, podem conter os tampões para a regulação do pH. Os exemplos de tampões são os sais de metais alcalinos de ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos, tais como, por exemplo, o ácido fosfórico, ácido bórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.

[0165] De acordo com uma segunda realização de preferência, a fase líquida consiste em solventes orgânicos não aquosos em que a solubilidade das Formas A, B, C e/ou D do composto IC.3 a 25° C e 1.013 mbar não é superior a 1% em peso, em especial, não superior a 0,1%, e especialmente, não superior a 0,01%. Estes, em especial, incluem os hidrocarbonetos e óleos alifáticos e cicloalifáticos, em especial, aqueles de origem vegetal, também os ésteres de alquila C1-C4 dos ácidos graxos saturados ou insaturados ou misturas de ácidos graxos, em especial, os ésteres de metila, por exemplo, o oleato de metila, estearato de metila e éster de metila de óleo de colza, mas também os óleos minerais de parafina e similares. Por conseguinte, a presente invenção também se refere aos agentes de proteção dos vegetais, na forma de um concentrado em suspensão não aquosa, que também será referida abaixo como OD (dispersão de óleo). Tais ODs contêm a(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, respectivamente, sob a forma de partículas, em que as partículas estão presentes suspensas em uma fase não aquosa. O tamanho das partículas de substância ativa, isto é, o tamanho que 90% em peso das partículas de substância ativa não excede, normalmente, no presente é inferior a 30 μm, em especial, inferior a 20 μm. De maneira vantajosa, os concentrados em suspensão não aquosa, pelo menos, 40% em peso e em especial, pelo menos, 60% em peso aas partículas possuem diâmetros inferiores a 2 μm.

[0166] Em tais ODs, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total do composto IC.3 e de outras substâncias ativas, caso necessário, normalmente está no intervalo a partir de 10 a 70% em peso, em especial no intervalo a partir de 20 a 50% em peso, com base no peso total do concentrado em suspensão não aquosa.

[0167] Além da substância ativa e do veículo líquido, os concentrados em suspensão não aquosa normalmente contêm as substâncias ativas de superfície, também os agentes antiespumante, caso necessário, os agentes modificadores da reologia e estabilizadores (biocidas).

[0168] As substâncias ativas de superfície possíveis, de preferência, são os tensoativos aniônicos e não iônicos anteriormente nomeados. A quantidade de substâncias ativas de superfície, como regra, será de 1 a 30% em peso, em especial, de 2 a 20% em peso, com base no peso total dos SCs não aquosos, de acordo com a presente invenção. De preferência, as substâncias ativas de superfície incluem, pelo menos, uma substância ativa de superfície aniônica e, pelo menos, uma substância ativa de superfície não iônica, e a proporção da substância ativa de superfície aniônica para a superfície ativa de superfície não iônica normalmente está no intervalo a partir de 10:1 a 1:10.

[0169] As Formas A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, respectivamente, também podem ser formuladas como agentes de proteção dos vegetais sólidos. Estes incluem os agentes em pó, de espalhamento e de polvilhação, mas também os pós dispersíveis em água e grânulos, por exemplo, os grânulos revestidos, impregnados e homogêneos. Tais formulações podem ser produzidas através da mistura ou moagem simultânea das Formas A, B, C e/ou D do composto IC.3, com um veículo sólido e, caso necessário, outros aditivos, em especial, as substâncias ativas de superfície. Os grânulos podem ser produzidos através da ligação das substâncias ativas aos veículos sólidos. Os veículos sólidos são as terras minerais tais como os ácidos silícicos, géis de sílica, silicatos, talco, caulim, calcário, cal, giz, fuste, loess, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio e sulfato de magnésio, óxido de magnésio, plásticos moídos, os fertilizantes tais como o sulfato de amônio, fosfato de amônio e nitrato de amônio, ureias, e produtos de origem vegetal, tais como a farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pós de celulose e outros veículos sólidos. As formulações sólidas também podem ser produzidas através da secagem por pulverização, caso necessário, na presença de auxiliares de secagem inorgânicos ou poliméricos e, caso necessário, na presença dos veículos sólidos. Para a produção das formulações sólidas da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, respectivamente, os processos de extrusão, granulação em leito fluidizado, granulação de pulverização e as tecnologias comparáveis são adequados.

[0170] As substâncias ativas de superfície possíveis são os tensoativos, anteriormente nomeados e coloides protetores. A quantidade de substâncias ativas de superfície, como regra, será de 1 a 30% em peso, em especial, de 2 a 20% em peso, com base no peso total da formulação sólida, de acordo com a presente invenção.

[0171] Em tais formulações sólidas, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total de tembotriona e de outras substâncias ativas caso necessário, normalmente está no intervalo a partir de 10 a 70% em peso, em especial no intervalo a partir de 20 a 50% em peso, com base no peso total da formulação sólida.

[0172] Os exemplos de formulação seguintes ilustram a produção de tais preparações: (I) Pó dispersável em água

[0173] 20 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são bem misturadas com 3 partes em peso do sal de sódio de ácido diisobutilnaftalenossulfônico, 17 partes em peso do sal de sódio de um ácido ligninssulfônico a partir de um sulfito de licor residual e 60 partes em peso de gel de sílica em pó e moído em um moinho martelo. Desta maneira, é obtido um pó dispersável em água que contém a respectiva Forma A. (II) Agente de polvilhação

[0174] 5 partes em peso das Formas A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são misturadas com 95 partes em peso de caulino finamente dividido. Desta maneira, é obtido um agente de polvilhação, que contém 5% em peso da respectiva Forma A. (III) Concentrado em suspensão não aquosa

[0175] 20 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são intimamente misturadas com 2 partes em peso do sal de cálcio do ácido dodecilbenzenossulfônico, 8 partes em peso de éter de álcool graxo poliglicólico, 2 partes em peso de sal de sódio de um condensado de ácido fenolssulfônico de ureia formaldeído e 68 partes em peso de um óleo mineral parafínico. É obtido um concentrado em suspensão estável não aquosa da respectiva Forma A. (IV) Concentrado em suspensão não aquosa

[0176] 20 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são moídas em uma suspensão substância ativa fina em um moinho de esferas agitadas, com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e umectantes e 70 partes em peso de um óleo mineral parafínico. Um concentrado em suspensão estável não aquosa, da respectiva Forma A é obtido. Na diluição com água, é obtida uma suspensão estável da respectiva Forma A. O teor de substância ativa na formulação é de 20% em peso. (V) Concentrado de suspensão aquosa

[0177] 10 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são formuladas como um concentrado de suspensão aquosa em uma solução de 17 partes em peso de um copolímero em bloco de poli(etileno glicol)(propileno glicol), 2 partes em peso de um ácido fenolssulfônico condensado de formaldeído e cerca de 1 parte em peso de outros aditivos (agentes espessantes, supressores de espuma) em uma mistura de 7 partes em peso de propileno glicol e 63 partes em peso de água. (VI) Concentrado em suspensão aquosa

[0178] 20 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são moídas em uma suspensão substância ativa fina em um moinho de esferas agitadas com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e umectantes e 70 partes em peso de água. Na diluição com água, é obtida uma suspensão estável da respectiva Forma A. O teor de substância ativa na formulação é de 20% em peso. (VII) Grânulos dispersáveis em água e hidrossolúveis

[0179] 50 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são finamente moídas com a adição de 50 partes em peso de dispersantes e umectantes e formuladas como grânulos hidrossolúveis ou dispersáveis em água por meio de dispositivos industriais (por exemplo, a extrusão, torre de pulverização, leito fluidizado). Na diluição com água, é obtida uma solução ou dispersão estável da respectiva Forma A. A formulação possui um teor de substância ativa de 50% em peso. (VIII) Pó dispersível em água e hidrossolúvel

[0180] 75 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são moídas em um moinho de rotor-estator, com a adição de 25 partes em peso de dispersantes e umectantes e também gel de sílica. Na diluição com água, é obtida uma solução ou dispersão estável da respectiva Forma A. O teor de substância ativa da formulação é de 75% em peso. (IX) Formulações em gel

[0181] 20 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, 10 partes em peso de dispersante, 1 parte em peso de agente gelificante e 70 partes em peso de água ou um solvente orgânico são moídas para uma suspensão fina em um moinho de esferas. Na diluição com água, é obtida uma suspensão estável da respectiva Forma A. O teor de substância ativa da formulação é de 20% em peso. (X) Grânulos diretamente utilizáveis (GR, FG, GG, MG)

[0182] 0,5 partes em peso da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 são finamente moídas e combinadas com 99,5 partes em peso de veículos. Os processos comuns no presente são de extrusão, secagem por atomização ou leito fluidizado. Por conseguinte, os grânulos para aplicação direta com 0,5% em peso do teor de substância ativa são obtidos.

[0183] A aplicação da(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3 ou a composição agroquímica que os contêm é efetuada, se a formulação ainda não estiver pronta para utilização, sob a forma de fluidos de pulverização aquosa. Estas são preparadas através da diluição de ditas composições que contêm a(s) Forma(s) A, B, C e/ou D dos compostos IC.3, com água. Os fluidos de pulverização, também podem conter outros componentes na forma dissolvida, emulsionada ou suspensa, por exemplo, os fertilizantes, outras substâncias ativas de herbicidas ou grupos das substâncias ativas de regulação de crescimento, outras substâncias ativas, por exemplo, as substâncias ativas para o combate das pragas animais ou fungos fitopatogênicos ou bactérias, e também os sais minerais que são utilizados para a eliminação das deficiências nutricionais e dos elementos vestigiais, e os óleos não fitotóxicos e concentrados de óleo. Como regra, estes componentes são adicionados ao fluido de pulverização, antes, durante ou após a diluição das formulações, de acordo com a presente invenção. O usuário aplica a composição, de acordo com o processo da presente invenção, em geral, a partir de um dispositivo de pré-dosagem, um pulverizador mochila, um tanque de pulverização, um avião de pulverização, ou um sistema de irrigação. Normalmente, a composição agroquímica consiste em água, tampão e/ou outros auxiliares para a concentração de aplicação desejada e a solução de pulverização pronta para a utilização ou a composição agroquímica, de acordo com a presente invenção, por conseguinte, é obtida. Normalmente, de 20 a 2.000 litros, de preferência, de 50 a 400 litros, da solução de pulverização pronta para a utilização são aplicados por hectare da área agrícola útil.

[0184] Quando empregadas na proteção dos vegetais, as quantidades dos compostos IC.3 são aplicadas, dependendo do tipo de efeito desejado, a partir de 0,001 a 2 kg por ha, de preferência, a partir de 0,005 2 kg por hectare, de maior preferência, a partir de 0,05 a 0,9 kg por ha, e em especial, a partir de 0,1 a 0,75 kg por ha.

[0185] No tratamento de materiais de propagação dos vegetais, tais como as sementes, por exemplo, através do polvilhamento, revestimento ou imersão das sementes, as quantidades dos compostos IC.3 a partir de 0,1 a 1.000 g, de preferência, a partir de 1 e 1.000 g, de maior preferência, a partir de 1 a 100 g e de maior preferência, a partir de 5 a 100 g, por 100 quilograma de material propagação dos vegetais (de preferência, as sementes), em geral, são necessárias).

[0186] Quando utilizadas na proteção de materiais ou produtos armazenados, as quantidades de compostos IC.3 aplicadas dependem do tipo de área de aplicação e do efeito desejado. As quantidades normalmente aplicadas dos materiais de proteção são de 0,001 g a 2 kg, de preferência, de 0,005 g a 1 kg, de substância ativa por metro cúbico de material tratado.

[0187] Diversos tipos de óleos, agentes umectantes, adjuvantes, fertilizantes, ou micronutrientes e outros pesticidas (por exemplo, os herbicidas, inseticidas, fungicidas, reguladores de crescimento, agentes de proteção, biopesticidas) podem ser adicionados às substâncias ativas, ou às composições que as compreendem como uma pré-mistura ou, caso adequado, não até imediatamente antes da utilização (mistura em tanque). Estes agentes podem ser misturados com as composições, de acordo com a presente invenção, em uma proporção em peso de 1:100 a 100:1, de preferência, de 1:10 a 10:1. EXEMPLOS E FIGURAS

[0188] As seguintes Figuras e Exemplos ainda ilustram a presente invenção e não limitam a presente invenção de nenhuma maneira.

[0189] A Figura 1-1 mostra um diagrama de difração em pó de raios X da Forma A do composto IC.3.

[0190] A Figura 1-2 mostra um traço DSC da Forma A do composto IC.3, ponto de fusão a 114° C

[0191] A Figura 2-1 ilustra um diagrama de difração em pó de raios X da Forma B do composto IC.3 [(os sinais marcados com * podem ser devidos a um teor menor da Forma A)].

[0192] A Figura 3-1 ilustra um diagrama de difração em pó de raios X da Forma C do composto IC.3.

[0193] A Figura 4-1 ilustra um diagrama de difração em pó de raios X da Forma D do composto IC.3.

[0194] A Figura 4-2 mostra um traço DSC da Forma D do composto IC.3, ponto de fusão a cerca de 55° C ANALÍTICO

[0195] O difractograma em pó de raios X foi registrado com um difractômetro Panalytical X'Pert Pro na geometria de reflexão no intervalo a partir de 2θ = 3° a 3° com uma largura de etapa de 0,0167° utilizando a radiação Cu-Kα (1,54178 A) a 25°C. Os valores 2θ gravados foram utilizados para calcular os valores d. A intensidade dos picos (contagem da intensidade linear) é representada graficamente em função do ângulo 2θ (eixo x em 2θ).

[0196] Os dados de difração de raios X de cristal único foram coletados a 100 K em um detector Bruker AXS CCD, utilizando a radiação Cu- Kα monocromada de grafite (À = 1,54178 A). A estrutura foi resolvida com os métodos diretos, refinados e expandidos através de técnicas de Fourier com o pacote de software SHELX (GM Sheldrick, SHELX-97, da Universidade de Gottingen, 1997). A correção da absorção foi realizada com o software SADABS.

[0197] O DSC foi realizado em um módulo 823e Mettler Toledo DSC. A amostra foi colocada em tampas de alumínio fechadas, mas, ventiladas. O tamanho da amostra foi de 3 mg. O comportamento térmico foi analisado no intervalo de 30 a 200° C utilizando uma taxa de aquecimento de 10° C/min e uma corrente de nitrogênio de 150 mL min. Os valores do ponto de fusão e transições polimórficas foram confirmados por um Mettler Hot Stage em combinação com um microscópio de luz. EXEMPLOS

[0198] Os Exemplos seguintes ilustram ainda mais a presente invenção e não restringem a presente invenção de nenhuma maneira. Outros compostos II e I, respectivamente, conforme descrito acima, podem ser preparados de maneira análoga aos seguintes exemplos. EXEMPLO N1 - Síntese de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- oxirano

[0199] São carregados 65 g de água (3,61 mol) à temperatura ambiente. São adicionados 346,6 g (2,72 mol) de sulfato de dimetila sob agitação. A temperatura é aumentada para 33° C.

[0200] São dissolvidos 180,3 g (2,87 mol) de sulfureto de dimetila dentro de 90 minutos a de 33 a 39° C (controle de temperatura interna do recipiente). Os primeiros 50 g são mais lentamente dosados (em 30 minutos) do que o restante devido à reação altamente exotérmica. Período de pós- agitação após o término da dosagem: 15 minutos a 38° C.

[0201] A 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]etanona fundida (1,77 mol) (cerca de 60° C) é adicionada. 400 g de pellets de KOH (85% em peso, 6,06 mol) são adicionados enquanto se agita em 6 porções (30 g, 30 g, 40 g, 100 g, 100 g, 100 g) a de 35 a 45° C. Em seguida, a agitação foi continuada durante 2 h a 38° C. Uma amostra da mistura de reação mostrou uma conversão completa da cetona (HPLC).

[0202] Foram adicionados 2.500 g de água a 60° C e a mistura foi agitada ao longo de 20 minutos. A fase de produto orgânico inferior é separada e dissolvida em DMF. O sulfureto de dimetila é removido através da destilação. O 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano foi determinado através da cromatografia de HPLC quantitativa em solução de DMF (1,75 mol), 99,2% da teoria em relação ao material do produto de partida de cetona. EXEMPLO N2 - Síntese de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- oxirano

[0203] Foram carregados 4,8 g de água (0,27 mol) à temperatura ambiente. Foram adicionados 25,5 g (0,2 mol) de sulfato de dimetila sob agitação. A temperatura foi aumentada para 33° C.

[0204] São dissolvidos 13,3 g (0,21 mol) de sulfureto de dimetila dentro de 90 minutos a de 33 a 39° C (controle de temperatura interna do recipiente). Os primeiros 5 g foram mais lentamente dosados (em 30 minutos) do que o restante devido à reação altamente exotérmica. Período de pós- agitação após o término da dosagem: 15 minutos a 38° C.

[0205] A 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]etanona fundida (0,13 mol) (a cerca de 60° C) a 35° C foi adicionada. Foram adicionados 31 g de pellets de KOH, 85% em peso (0,47 mol) com agitação em uma porção a de 35 a 45° C. Em seguida, a agitação foi continuada durante 1,5 h a 40° C. Uma amostra da mistura de reação mostrou uma conversão completa da cetona (HPLC).

[0206] Foram adicionados 220 g de água a 41° C e a mistura foi aquecida a 60° C durante 10 minutos. O agitador foi interrompido e a fase de produto orgânico inferior foi separada, dissolvida em DMF e o sulfureto de dimetila foi removido através da destilação. O 2-[4-(4-clorofenoxi)-2- (trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano foi determinado através da cromatografia de HPLC quantitativa em 50 g de solução de DMF (0,122 mol), 96,9% da teoria em relação ao material do produto de partida da cetona. EXEMPLO N3 - Síntese de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- oxirano

[0207] Foram adicionados 40 g (0,314 mol) de sulfato de dimetila à temperatura ambiente e foram adicionados 8 g (0,444 mol) de água sob agitação.

[0208] 22,5 g (0,359 mol) de sulfureto de dimetila foram dosados a de 20 a 44° C dentro de cerca de60 minutos (controle de temperatura interna do recipiente). Período de pós-agitação após o término da dosagem: 1 h a 37° C e durante a noite à temperatura ambiente.

[0209] Foram adicionados 43 g (0,651 mol, 85% p/p) de pellets de KOH como 25° C (exotérmica, aumento de temperatura para 32° C). Em seguida, a 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]etanona fundida (0,13 mol) (cerca de 60° C) foi dosada a de 30 a 43° C durante 15 minutos. Em seguida, a agitação foi continuada durante 2 h a 39° C. Uma amostra da mistura de reação mostrou uma conversão completa da cetona (HPLC).

[0210] 310 g de água foram adicionados a 38° C e a mistura foi aquecida a 60° C durante 10 minutos. O agitador foi interrompido e a fase de produto orgânico inferior foi separada e dissolvida em 33,7 g de DMF. O 2-[4- (4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano foi determinado através da cromatografia HPLC quantitativa em solução com 96,4% (0,122 mol) em relação ao material de partida cetona. EXEMPLO N4 - Síntese de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- oxirano

[0211] 15 g de sulfureto de dimetila (0,239 mol) e 5,4 g de água (0,3 mol) foram carregados à temperatura ambiente. A temperatura foi aumentada para 35° C.

[0212] Foram adicionados 26 g (0,204 mol) de sulfato de dimetila sob agitação a de 35 a 39° C durante 30 minutos. Período de pós-agitação após o término da dosagem: 3 h a 36° C.

[0213] A 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]etanona fundida (0,13 mol) foi adicionada como massa fundida. 31 g de pellets de KOH (85% em peso, 0,47 mol) foram lentamente dosados a partir de 20° C. Devido à reação exotérmica, a temperatura aumentou para 35° C. Em seguida, a agitação foi continuada durante 2 h a 37° C. Uma amostra da mistura de reação mostrou uma conversão completa da cetona (HPLC).

[0214] Foram adicionados 205 g de água a 37° C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A fase aquosa inferior foi separada a 30° C. A fase do produto orgânico foi concentrada através da destilação para a remoção do sulfureto de dimetila. O resíduo foi dissolvido em 50 g de DMF e a quantidade de produto de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano foi determinada através da cromatografia HPLC quantitativa em solução de DMF com 98,4 % em relação ao material de partida de cetona (0,128 mol). EXEMPLO M1 - Preparação 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-(1,2,4- triazol-1-il)propan-2-ol

[0215] Foram diluídos 109 g (51,3% em peso em DMF, 0,1701 mol) de 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano com 105,6 g de DMF à temperatura ambiente. Foram adicionados 15,6 g (98% em peso, 0,221 mol) de 1,2,4-triazol e 3,47 g (0,085 mol) de flocos de NaOH sob agitação. A mistura de reação foi aquecida a de 125 a 126° C e, em seguida, agitada durante 5 h no total a esta temperatura. Uma amostra de HPLC mostrou conversão completa no produto desejado (proporção de triazol-1-il / triazol-4-il de cerca de 10:1). Cerca de 93% de DMF foi evaporado a 125° C / de 300 a 60 mbar. À mistura de reação concentrada, foram adicionados 150 g de acetato de butila e 92,3 g de água e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, a fase aquosa foi separada a 80° C.

[0216] A fase orgânica foi concentrada a 85° C / de 400 a 130 mbar por 50% (destilado de 117,6 g de acetato de butila). A solução foi resfriada a 60° C e semeada com o produto e agitada a esta temperatura durante 30 minutos para que o produto cristalizasse lentamente. O resfriamento adicional até 0° C com uma taxa de 7,5° K/h seguida da filtração por sucção do produto, lavagem com 42,8 g de acetato de n-butila a 0° C e secagem em um gabinete de secagem a 55° C / 15 mbar conduziu a 52,1 g de produto (78,1% da teoria, com uma pureza de 98,9% determinada através da cromatografia HPLC quantitativa, Isômero de triazol-4-il: 0,74%). EXEMPLO M2 - Preparação 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-(1,2,4- triazol-1-il)propan-2-ol

[0217] Foram dissolvidos 50 g (83% em peso, 0,1263 mol) de 2- [4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-oxirano em 102,9 g de DMF à temperatura ambiente. Foram adicionados sob agitação 11,6 g (0,98% em peso, 0,164 mol) de 1,2,4-triazol e 11,68 g (0,095 mol) de 4- dimetilaminopiridina. A mistura de reação foi aquecida a 129° C durante 22 h. Uma amostra HPLC mostrou conversão completa no produto desejado. O rendimento bruto foi determinado através de HPLC quantitativa da mistura de reação final (172,4 g com um teor de 24,9%) com 85,6%.

[0218] Foram destilados 165 g da mistura de reação sem utilizar uma coluna (13 mbar, temperatura final de 150° C). As primeiras frações continham a maior parte de DMAP. A reciclagem desta base utilizando uma coluna, por conseguinte, deve ser viável. O resíduo da destilação continha o produto desejado com uma pureza de 83,6%. Espera-se que a cristalização a partir de um solvente orgânico tal como o tolueno ou acetato de n-butila significativamente aprimore a pureza, de acordo com a experiência com o composto. EXEMPLO M3 - 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol

[0219] O 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-isopropil- oxirano (92,9 g, 76,9% em peso, 0,217 mol) foi dissolvido em 180,6 g de DMF. A esta solução, foram adicionados 27,4 g (98% em peso, 0,391 mol) de triazol e 4,7 g (0,117 mol) de NaOH em pó a 25° C. Após o aquecimento a 125° C, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 22,5 h no total. Uma amostra de HPLC ainda mostrou o oxirano remanescente e uma proporção dos produtos de triazol de 10,3: 1 (triazol-1-il / triazol-4-il). A adição de 0,3 eq adicional de triazol e agitação durante 2 h adicionais a 125° C não aprimorou a conversão. Cerca de 79% do DMF foram evaporados até 60° C / 4 mbar. 413 g de tolueno e 205 g de água foram adicionados à mistura de reação concentrada a 80° C. Em seguida, a fase aquosa foi separada a 55° C. A solução de tolueno foi concentrada até 90° C / 40 mbar até permanecer um resíduo de 108 g. Foram adicionados 111 g de metanol ao resíduo a 60° C. A solução obtida foi resfriada até -1° C com uma taxa de 5° C/h. Foram adicionados os cristais de sementes a 45° C. A suspensão de sólidos foi facilmente agitada e foi separada através da filtração por sucção e lavada 1 vez com 25 g de metanol fresco e frio (0° C). O composto sólido foi secado a 55° C e 50 mbar. Rendimento: 64,8 g (96,9% em peso, proporção de triazol-1-il / triazol-4-il de cerca de 100:1); 73% da teoria. Os cristais continham o metanol residual, conforme detectado como NMR 1H; Ponto de fusão: de 114 a 115° C.

Claims (9)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA II:

- em que: - R1 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; e - R4 é F ou Cl - o processo sendo caracterizado por compreender a seguinte etapa: (1) reação de um composto oxo de Fórmula III

- com sulfureto de dimetila (CH3)2S e sulfato de dimetila (CH3)2SO4 formando o reagente IV, metilssulfato de trimetilssulfônio [(CH3)3S+ CH3SO4-], em solução aquosa na presença de hidróxido de potássio (KOH), em que - o sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila são utilizados em uma proporção molar de 1:1 a 2:1, e em que são adicionados no máximo 10% em peso de solvente orgânico em relação à quantidade de composto III.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, essencialmente, nenhum solvente orgânico ser adicionado.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pela formação do reagente de Fórmula IV e a reação de IV com o composto III serem realizadas como uma reação de um recipiente.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por pelo menos 2 equivalentes de base por 1 equivalente de composto III serem utilizados.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ainda compreender a seguinte etapa: (ii) a reação do oxirano de Fórmula II resultante da etapa (i) com o 1H-1,2,4-triazol e uma base, resultando em compostos de Fórmula I

- em que as variáveis R1 e R4 são conforme definidas na reivindicação 1.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por uma base inorgânica ser utilizada e uma quantidade inferior a 1 equivalente da dita base inorgânica ser utilizada por 1 equivalente de composto II.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizado pelo produto resultante da etapa (ii) ser cristalizado a partir de tolueno e/ou orto-xileno e/ou um álcool alifático e/ou éster de ácido carbônico.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo álcool alifático ser selecionado a partir de metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou quaisquer misturas dos mesmos.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo acetato de n-butila ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos ser utilizada para a cristalização.

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