BR112017009326B1 - Forma de dosagem oral de um fármaco para reduzir o nível de glicose no sangue, e, kit - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL DE UM FÁRMACO PARA REDUZIR ONÍVEL DE GLICOSE NO SANGUE, E, KIT. A descrição refere-se a formas de dosagem e combinações deformas de dosagem úteis para administração oral efetiva de fármacos, que sãode outro modo inadequados para administração por via oral, devido ao ácidoe/ou degradação mediada por protease. As formas de dosagem incluem umsistema de dispensação de fármaco automicroemulsionante (SMEDDS) com oqual o fármaco é combinado e um antiácido. Quando coadministrado a ummamífero, a(s) forma(s) de dosagem pode(m) prevenir a degradação dofármaco pelo ácido forte e enzimas digestivas normalmente presentes noambiente gástrico e pode melhorar a absorção do fármaco solúvel em água notrato gastrointestinal (GI). As formas de dosagem podem ser utilizadas paraadministrar efetivamente insulina por via oral, por exemplo, tal como sob aforma de um pó que pode ser armazenado por períodos prolongados ereconstituído com água ou outro fluido pouco antes da administração.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se geralmente ao campo da administração oral de fármacos, tais como a insulina humana, que são instáveis no trato gastrointestinal (GI) ou mal absorvidos a partir do mesmo.

[002] Muitos fármacos são ineficazes quando administrados oralmente devido à instabilidade do fármaco no trato GI e baixa permeabilidade através de superfícies GI. As enzimas de digestão de proteínas, tais como pepsina e ácidos fortes, podem contribuir ainda mais para a instabilidade de fármacos peptídicos e de proteínas no estômago, o que pode inibir mais a estabilidade e a eficácia de tais fármacos. Além disso, fármacos com baixa lipofilicidade e/ou peso molecular alto tendem a não ser facilmente absorvidos através de camadas epiteliais no trato GI.

[003] Várias estratégias têm sido relatadas para melhorar a estabilidade e biodisponibilidade de agentes ativos administrados oralmente. Especificamente, a captação de fármacos em carreadores tais como lipossomas, micelas, nanopartículas, emulsões água em óleo (w/o) ou água em óleo em água (w/o/w) ou em microemulsões ou em cápsulas com revestimento entérico têm sido sugeridas para proteger os compostos ativos da exposição a ambientes químicos desfavoráveis (por exemplo, baixo pH ou enzimas digestivas). Tais abordagens podem ter desvantagens, tais como baixa estabilidade de fármaco, baixa carga de fármaco, ineficácia, requisitos de processamento complexos e alto custo.

[004] A Patente dos Estados Unidos 6.191.105 descreve a preparação de formulações de microemulsão w/o de insulina. A emulsão w/o pode ser instável devido à transição de fase que ocorre após dispensação oral, com a consequência de expor o fármaco diretamente ao ambiente GI severo.

[005] A Patente dos Estados Unidos da América 6.277.413 descreve emulsões w/o/w em que os fármacos solúveis em água foram incorporados na fase aquosa interna. Essas emulsões apresentaram baixa carga de fármaco.

[006] A Patente dos Estados Unidos 5.552.156 descreve o uso de lipossomas e micelas como carreadores de fármaco. A preparação de tais formulações foi complexa e dispendiosa.

[007] A Patente Australiana 2004305395 descreve composições de nanopartículas de fármacos solúveis em água para administração oral e preparação. O método de preparação das composições envolve a liofilização da nanopartícula, o que pode aumentar o custo de preparação.

[008] O pedido de Patente dos Estados Unidos número de série 13/561.105 descreve cápsulas com revestimento entérico contendo nanopartículas catiônicas para impedir a degradação ácida de substâncias ativas tais como insulina. O processo descrito para a preparação das cápsulas foi complexo, incluindo a liofilização e a preparação de cápsulas com revestimento entérico.

[009] O pedido de Patente dos Estados Unidos número de série 13/521.377 descreve composições para administração oral de peptídeos de insulina que usam sistemas de dispensação de fármaco automicroemulsionantes (SMEDDS) em uma cápsula mole com revestimento entérico. O peptídeo de insulina na formulação de SMEDDS é ainda instável (degradado ou inativado) em ambiente ácido do estômago. De modo a superar a estabilidade, o peptídeo de insulina em SMEDDS é colocado em um carreador com revestimento entérico para proteger os compostos ativos da clivagem ou outra degradação no estômago. No entanto, o carreador com revestimento entérico apresenta um início de ação indesejavelmente retardado quando administrado oralmente. Além disso, o tempo de esvaziamento gástrico difere entre os seres humanos, e isso irá afetar o momento da liberação de insulina a partir da formulação e a absorção correspondente através dos intestinos. Tais variações induzem grandes variações na absorção de insulina, levando potencialmente a níveis de açúcar no sangue fora de controle.

[0010] SMEDDS em formas de dosagem líquidas tem limitações tais como a incompatibilidade da cápsula excipiente (ver, por exemplo, Mu et al., 2013, Int. J. Pharm. 453(1):215-224 and Kallakunta et al., 2012, Powd. Technol. 221:375-382).

[0011] A publicação de pedido de patente dos Estados Unidos número de publicação 2011/0293714 descreve composições que incluem um solvente orgânico polar e um componente lipofílico e que são usadas para administração oral de peptídeos de insulina derivatizados. Uma dose oral alta (840 UI/kg) de tais composições deve ser usada para reduzir a glicose sanguínea.

[0012] O pedido de Patente dos Estados Unidos número de publicação 2009/0176691 descreve formulações monofásicas que incluem um agente tampão e um agente ativo de proteína em uma forma livre. Essas formulações monofásicas destinam-se a ser administradas oralmente, com o agente tampão fazendo com que o pH do estômago e/ou intestinos seja tamponado na faixa de pH 4-8 após administração oral.

[0013] Pelo menos algumas das tecnologias descritas por outros rendem composições que efetuam absorção de fármacos (por exemplo, insulina) após administração oral (por exemplo, Wong, 2010, J. Drug Target. 18(2):79-92; Arbit et al., 2009, Diabetes Sci. Technol. 3(3):562-567). No entanto, os requerentes acreditam que não foram projetadas formulações orais que apresentem um início rápido, uma biodisponibilidade alta e, opcionalmente, uma curta duração de atividade, como seria de particular utilidade para fármacos tais como insulinas. As formulações de insulina oral convencionais apresentam um tempo de início lento (mais de 1,5 hora) e uma duração eficaz longa (mais de 5 horas). Seria benéfico para médicos e pacientes terem acesso a fármacos de ação rápida (início dentro de 15 minutos) e curta duração (menos de 5 horas) tais como insulina de modo a proverem um controle metabólico eficaz usando uma forma de dosagem conveniente administrada oralmente.

[0014] A presente descrição descreve composições que superam pelo menos algumas deficiências de composições anteriores e proveem composições de fármaco de curta duração de ação rápida, mesmo para fármacos que são instáveis ou pouco biodisponíveis quando administrados oralmente usando formulações convencionais.

BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[0015] A descrição refere-se a uma forma de dosagem para administração oral de um fármaco hidrofílico à corrente sanguínea de um mamífero. A forma de dosagem inclui um bolo de um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico do mamífero para pelo menos cerca de 3 (preferivelmente pelo menos cerca de 3,4) após a ingestão da forma de dosagem (por exemplo, o bolo pode ser capaz de neutralizar 1 a 7 miliequivalentes dos ácidos do estômago). A forma de dosagem também inclui uma combinação substancialmente homogênea de uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco e um sistema tensoativo. O sistema tensoativo inclui um tensoativo não iônico.

[0016] A identidade e a quantidade do sistema tensoativo são selecionadas para serem suficientes para induzir emulsificação espontânea mediante o contato entre a combinação e um meio aquoso sob condições de agitação mecânica suave, tais como condições que ocorrem no estômago do mamífero ou em um recipiente (por exemplo, uma taça pequena) em que a combinação é revolvida com uma pequena quantidade de meio aquoso antes da administração. A título de exemplo, a identidade e a quantidade do sistema tensoativo podem ser selecionadas para serem suficientes para induzir emulsificação espontânea mediante o contato entre a combinação e um excesso de nove vezes de água destilada sob condições de agitação mecânica característica do estômago do mamífero. (O padrão objetivo preciso selecionado não é crítico, o sistema tensoativo pode ser selecionado para ser suficiente para induzir emulsificação espontânea mediante contato com um excesso de quatro ou duas vezes de água destilada ou de fluido gástrico simulado USP, por exemplo). Preferivelmente, a identidade e a quantidade do sistema tensoativo são selecionadas de modo que o tamanho médio das gotículas da emulsão formada mediante o contato entre a combinação e o meio aquoso não seja superior a cerca de 2000 nanômetros (ou menor, tal como preferivelmente não superior a cerca de 800, 500 ou 300 nanômetros).

[0017] Na forma de dosagem, o bolo pode ser incluído na combinação substancialmente homogênea. Alternativamente, o bolo e a combinação podem estar presentes em porções distintas da forma de dosagem, tal como na forma de sólidos, pós ou líquidos distintos.

[0018] A forma de dosagem é útil para administrar uma variedade de fármacos hidrofílicos, incluindo fármacos que são normalmente pouco biodisponíveis quando administrados oralmente. Exemplos de tais fármacos incluem peptídeos de insulina (por exemplo, insulinas antroterapêuticas tais como peptídeos de insulina humana isolados ou sintetizados), hormônios de crescimento, gentamicina, gemcitabina, penicilinas e vancomicina.

[0019] A forma de dosagem pode ser fornecida na forma de um kit que inclui a forma de dosagem e uma quantidade do meio aquoso suficiente para dissolver ou suspender o bolo do antiácido e para emulsionar a combinação. Alternativamente, pode ser fornecida na forma de um kit que inclui uma primeira forma de dosagem que inclui o bolo de antiácido e uma segunda forma de dosagem incluindo a combinação substancialmente homogênea do fármaco e do sistema tensoativo.

[0020] A descrição refere-se adicionalmente a um método para administração oral de um fármaco hidrofílico à corrente sanguínea de um mamífero. O método é realizado por combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco e do sistema tensoativo aqui descrito, mistura da combinação, do meio aquoso e de um bolo de um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico do mamífero até pelo menos cerca de 3 para produzir uma mistura emulsionada; e em seguida administração oral da mistura emulsionada ao mamífero.

[0021] Em um método alternativo, o fármaco e o sistema tensoativo são combinados para render uma combinação, o bolo de antiácido é administrado oralmente ao mamífero e a combinação é administrada oralmente ao mamífero suficientemente próximo no tempo da administração do bolo de modo que o pH gástrico do mamífero permanece pelo menos cerca de 3 enquanto a combinação é administrada.

BREVE SUMÁRIO DAS VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina em uma solução aquosa a 3,78% p/v de bicarbonato de sódio (NaHCO3) (círculos preenchidos), em solução salina tamponada com fosfato (PBS) (círculos abertos), ou na Formulação 1 suspensa em uma solução de NaHCO3 (concentração final a 3,78%; triângulos). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 8 camundongos cada.

[0023] A Figura 2 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 1 suspensa em soluções de NaHCO3 de concentração final variável. As concentrações de NaHCO3 finais foram: 0,90% (círculos preenchidos), 1,80% (círculos abertos), 2,70% (triângulos preenchidos) e 3,78% (triângulos abertos). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 8 camundongos cada.

[0024] A Figura 3 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para cães aos quais foram administrados oralmente 150 UI/kg de insulina na Formulação 1 suspensa em uma solução de NaHCO3 (concentração final a 3,78%; círculos abertos) ou para cães de controle não tratado (círculos preenchidos). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de dois cães beagle cada.

[0025] A Figura 4 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 2 suspensa em uma solução de NaHCO3 (concentração final a 3,78%). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 8 camundongos cada.

[0026] A Figura 5 é um gráfico dos níveis de glicose no sangue ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose no sangue, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 3 suspensa em uma solução de NaHCO3 (concentração final a 3,78%). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 8 camundongos cada.

[0027] A Figura 6, que consiste nas Figuras 6A e 6B, é um par de gráficos de níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculados como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, (Fig. 6A) e a concentração plasmática de insulina ao longo do tempo (Fig. 6B) para ratos Wistar aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 4 suspensa em NaHCO3 a 3,00%. Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 3 ratos cada. Os dados de comparação também são mostrados para ratos aos quais foi administrada insulina livre suspensa em uma solução de NaHCO3 a 3%.

[0028] As Figuras 7 e 8 são gráficos dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculados como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 50 UI/kg de insulina na Formulação 5, que incluía NaHCO3 a 8% (Fig. 7) ou 50 UI/kg de insulina na Formulação 6, que incluía NaHCO3a 2,1% e MgOH2 a 0,9% (Fig. 8).

[0029] A Figura 9, que consiste nas Figuras 9A e 9B, é um par de gráficos de níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculados como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, (Fig. 9A) e a concentração plasmática de insulina ao longo do tempo (Fig. 9B) para ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 4. Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 3 ratos cada.

[0030] A Figura 10 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina em suspensão após dispersão da Formulação 7 em água.

[0031] A Figura 11 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina em suspensão após dispersão da Formulação 8 em água.

[0032] A Figura 12 é um gráfico da concentração de insulina no plasma ao longo do tempo para ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 116 UI/kg de insulina na Formulação 9. Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de 5 ratos cada.

[0033] A Figura 13 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de insulina em uma solução aquosa a 3,78% p/v de bicarbonato de sódio (NaHCO3) que foi recém-preparada (quadrados preenchidos) ou que havia sido armazenada a 5 graus Celsius por três meses antes da administração (círculos preenchidos).

[0034] A Figura 14 é um gráfico dos níveis de glicose sanguínea ao longo do tempo, calculado como uma porcentagem dos valores iniciais de glicose sanguínea, para camundongos diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administrados oralmente 200 UI/kg de uma solução de insulina livre (quadrados preenchidos) ou insulina de formulação oral de ação rápida descrita em um exemplo aqui (círculos preenchidos).

[0035] A Figura 15 é uma concentração de insulina no plasma ao longo do tempo para cães Beagle aos quais foram administrados oralmente 25 UI/kg de insulina na Formulação 8 e insulina livre com 0,5 UI/kg de injeção subcutânea (SC). Os dados mostrados são médias e desvios padrão para grupos de três cães beagle cada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0036] Esta descrição se refere a formulações orais e formas de dosagem para fármacos (especialmente fármacos hidrofílicos) que são instáveis em soluções ácidas, que são susceptíveis à digestão por pepsina ou outra protease/peptidase gástrica, que apresentam baixa permeabilidade gastrointestinal, que apresentam um início de ação indesejavelmente retardado quando administrados oralmente, que apresentam uma duração de ação indesejavelmente longa quando administrados oralmente, ou qualquer combinação dos mesmos (coletivamente, “fármacos gastricamente impraticáveis”). As formulações orais incluem tanto i) um sistema de dispensação de fármaco auto(micro)emulsionante (SMEDDS) que inclui o fármaco quanto ii) um bolo de um antiácido que é suficiente para aumentar o pH gástrico para pelo menos cerca de 3, e preferivelmente para 3,4 ou mais, após a administração oral da formulação a um indivíduo, tal como um humano ou outro mamífero.

[0037] A tecnologia de SMEDDS é conhecida e compreendida (ver, por exemplo, Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:13-19; publicação de pedido de patente U.S. n° 2003/0022944; publicação de pedido de patente U.S. n° 2010/0273730). SMEDDS são misturas isotrópicas de um ou mais solventes relativamente hidrofóbicos, um ou mais tensoativos e fármaco que apresentam a capacidade de formar microemulsões finas (por exemplo, micelas ou lipossomas) após agitação suave depois de diluição em (por exemplo, contato com) uma fase aquosa. A intensificação da biodisponibilidade de fármacos hidrofóbicos e hidrofílicos através da incorporação de tais fármacos em formulações de SMEDDS foi descrita por outros. No entanto, a simples incorporação em um SMEDDS de um fármaco que apresenta biodisponibilidade ou farmacocinética indesejável quando administrado oralmente frequentemente não confere confiavelmente biodisponibilidade ou farmacocinética adequada para fins farmacêuticos. Isso é particularmente assim para fármacos que são sensíveis (isto é, degradados, clivados ou inativados por) às condições ácidas no estômago ou à ação de uma ou mais proteases ou peptidases (por exemplo, pepsina) que normalmente ocorrem no estômago.

[0038] É aqui descrita uma formulação que inclui tanto uma composição de SMEDDS contendo fármaco como um bolo de um antiácido. Esses dois componentes podem ser coadministrados oralmente a um indivíduo mamífero (ou administrados oralmente ao indivíduo suficientemente próximo no tempo em que o efeito antiácido do bolo se sobrepõe ao período em que a composição de SMEDDS contendo fármaco reside no estômago) para tanto dispensar eficazmente o fármaco através da barreira gastrointestinal quanto reduzir ou eliminar a degradação do fármaco por ácido gástrico e/ou enzimas.

[0039] A matéria aqui descrita inclui formas de dosagem para administração oral a um mamífero (por exemplo, um humano), um fármaco (preferivelmente um fármaco hidrofílico) que é pouco gastrodisponível quando o fármaco é administrado oralmente ao mamífero em uma forma simples de liberação imediata, (por exemplo, um comprimido, cápsula, coleção de grânulos, ou solução). A forma de dosagem inclui um bolo de um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico do animal até pelo menos cerca de 3 após a ingestão da forma de dosagem. A forma de dosagem também inclui (como uma parte adicional de uma forma de dosagem unitária ou como uma parte complementar de uma forma de dosagem de várias partes) uma combinação (preferivelmente uma combinação substancialmente homogênea) de i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco, ii) opcionalmente, um solvente poliol, e iii) um sistema tensoativo que inclui um tensoativo não iônico. Uma composição é “substancialmente homogênea” quando é bem misturada ou combinada, de modo que parece que um farmacêutico comum tem uma composição visualmente uniforme (ou seja, mesmo que a composição inclua componentes visualmente distinguíveis, esses componentes parecem estar uniformemente distribuídos por toda a composição). As identidades e quantidades do fármaco, qualquer solvente poliol e o sistema tensoativo são selecionados de modo que quando a combinação é colocada em contato com uma fase aquosa em condições de agitação mecânica suave, a combinação emulsiona espontaneamente. Dessa forma, por exemplo, quando a combinação é revolvida em um copo com água (ou outro líquido aquoso, tal como uma bebida) antes da administração oral, ou quando a combinação entra em contato com os conteúdos aquosos do estômago, a combinação emulsiona, produzindo uma emulsão contendo fármaco no trato GI do mamífero. Uma vez que o bolo de antiácido reduz a acidez no estômago e consequentemente reduz a atividade das enzimas proteolíticas gástricas, a estabilidade do fármaco na emulsão é aumentada e a captação do fármaco pelo mamífero (ou seja, na corrente sanguínea do mamífero) também é intensificada.

[0040] As formulações aqui descritas podem impedir a degradação do fármaco na presença de ácido forte e enzimas digestivas normalmente encontrados no ambiente gástrico de mamíferos. As formulações também podem melhorar a absorção de fármacos no trato GI. Essas formulações podem intensificar a taxa de captação de fármaco e podem, opcionalmente, limitar a duração da ação do fármaco (por exemplo, incluindo uma quantidade limitada de antiácido). No contexto de alguns fármacos, como a insulina, um início rápido de ação (dentro de 15 a 30 minutos após a administração de insulina, por exemplo) e uma duração de ação relativamente curta (caindo para menos de 25% da atividade máxima abaixo de 5 horas, e preferivelmente menos de cerca de 4 horas, após administração de insulina, por exemplo) são desejáveis. Dessa forma, as formulações contendo insulina administradas oralmente aqui descritas podem imitar a imediação relativa e a curta duração das características de ação da insulina subcutaneamente injetada, por exemplo. Em outras modalidades, o fármaco pode ser incluído em uma composição a partir da qual o fármaco será liberado durante um período de tempo prolongado (por exemplo, de 0 a 24 horas, tal como selecionando componentes de formulação a partir dos quais o fármaco transfere para fluidos gastrointestinais aquosos apenas lentamente).

[0041] Os componentes das composições e métodos aqui descritos são descritos abaixo em maior detalhe.

[0042] As composições aqui descritas para administração oral de fármacos que normalmente são mal absorvidos do trato GI têm dois componentes principais, que podem ser combinados em uma forma de dosagem unitária, acondicionados como um kit incluindo dois ou mais componentes, ou providos separadamente a um médico ou paciente para uso combinado. Os dois componentes primários das composições são uma “composição de SMEDDS” (isto é, uma combinação de um concentrado de microemulsão e um fármaco que pode, opcionalmente, ser homogêneo) e um bolo de antiácido. O bolo de antiácido é administrado a um paciente mamífero, como um humano, para aumentar o pH do estômago (e, opcionalmente, outras porções do trato GI). A composição de SMEDDS inclui o fármaco e emulsiona espontaneamente após contato com um meio aquoso para render gotículas (por exemplo, micelas) que incluem ou contêm o fármaco e que facilitam a administração de fármaco através de camadas celulares (por exemplo, epitélio gástrico ou de intestino delgado) ao longo do trato GI. O fármaco administrado através dessas camadas celulares pode entrar na circulação sanguínea sistêmica e ser dispensado em todo o corpo.

[0043] A composição de SMEDDS e os componentes de bolo de antiácido podem ser administrados a um indivíduo em uma forma de dosagem em que os dois componentes são combinados. A título de exemplos, eles podem ser administrados em uma forma de dosagem que inclui um líquido em que ambos os componentes são suspensos ou dissolvidos, um que inclui formas separadas em pó dos dois componentes que são misturados, ou um que inclui um adsorvente (por exemplo, um pó mineral insolúvel, tal como partículas de sílica) em que um ou ambos os componentes são adsorvidos. Alternativamente, os dois componentes podem ser administrados em uma forma de dosagem em que os dois componentes ocorrem em locais separados (por exemplo, um comprimido bicamada ou cápsula multicompartimentos em que os dois componentes ocorrem em compartimentos separados). Como outra alternativa, os dois componentes podem ser administrados em formas de dosagem separadas, desde que a composição de SMEDDS seja administrada durante o período de tempo em que o bolo de antiácido faz com que o pH gástrico esteja acima de cerca de 3. As composições sob a forma de líquidos que são preparadas antes da administração oral ou sob a forma de pós podem ser vantajosamente administradas a pacientes com dificuldade em engolir comprimidos ou cápsulas.

A composição de SMEDDS

[0044] Uma parte importante das composições e métodos aqui descritos refere-se a uma composição contendo fármaco que emulsiona espontaneamente após contato com água ou um meio aquoso para formar gotículas que incluem o fármaco. Uma vez que essa descrição é direcionada principalmente a intensificar a liberação de fármacos gastricamente impraticáveis (por exemplo, fármacos relativamente hidrofílicos) tais como polipeptídeos (por exemplo, insulinas antroterapêuticas), as gotículas que são formadas são preferivelmente micelas que incluem o fármaco ou uma fração do fármaco. Essas micelas são suspensas em um meio aquoso e a suspensão é administrada ao indivíduo. Alternativamente, as micelas podem ser formadas no trato GI administrando a composição de SMEDDS, opcionalmente (isto é, no caso de o estômago conter relativamente pouco fluido) juntamente com líquido aquoso suficiente (por exemplo, o bolo de antiácido dissolvido em água) para facilitar a emulsificação no estômago. No trato GI do indivíduo, as micelas facilitam o trânsito do fármaco através das camadas celulares GI, preferivelmente na corrente sanguínea do indivíduo, de onde podem ser levadas para um local de ação desejado (por exemplo, dentro do sangue ou para um local do corpo distante do trato GI).

[0045] A composição de SMEDDS é uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco a ser administrado e de um sistema tensoativo. O fármaco pode ser dissolvido ou suspenso em uma solução aquosa, um solvente poliol, ou ambos, antes de combiná-lo com o sistema tensoativo. O fármaco pode também, por exemplo, ser combinado com o sistema tensoativo em uma forma em pó (por exemplo, pó anidro ou hidratado). O sistema tensoativo inclui um tensoativo não iônico. A identidade e a quantidade de sistema tensoativo são selecionadas de tal modo que a combinação de SMEDDS emulsiona espontaneamente ao contatar um meio aquoso sob condições de agitação mecânica suave, tal como a composição de SMEDDS sendo revolvida suavemente em um recipiente (por exemplo, um copo de bebida ou taça de dosagem unitária) após a sua combinação com o meio. Em uma modalidade, a composição de SMEDDS é mantida discreta (por exemplo, na forma de uma composição em pó ou granulada contida dentro de uma cápsula que é engolida inteira e que posteriormente se dissolve dentro do trato GI) até pouco antes ou depois de ser engolida por um indivíduo, e a composição de SMEDDS emulsiona no trato gastrointestinal (GI) do indivíduo quando entra em contato com o fluido aquoso no mesmo (por exemplo, na forma de uma composição em pó ou granulada contida dentro de uma cápsula engolida inteira e que posteriormente se dissolve dentro do estômago ou intestino delgado). O tempo de combinação do fármaco e do sistema tensoativo não é crítico. Onde os interesses de estabilidade permitem, o fármaco pode ser misturado (por exemplo, de forma homogênea) com o sistema tensoativo; alternativamente, o sistema de fármaco e tensoativo pode ser combinado (por exemplo, misturando um fármaco em pó com um sistema tensoativo líquido) imediatamente antes ou simultaneamente com a combinação dos dois com o bolo de antiácido.

[0046] A composição de SMEDDS também pode incluir um solvente poliol, tal como glicerol, propileno glicol ou um polietilenoglicol (ou outro composto de poliéter) que seja líquido no seu estado puro a 20 graus Celsius e pressão atmosférica. O solvente poliol pode funcionar para auxiliar a combinação do fármaco com o sistema tensoativo, o revestimento do sistema de fármaco/poliol/tensoativo combinado sobre um adsorvente ou a dissolução do fármaco no meio aquoso, por exemplo. A quantidade do poliol que está incluído na composição de SMEDDS não é crítica e pode ser prontamente determinada empiricamente por um versado nesse campo, dependendo do(s) propósito(s) pretendido(s) do poliol. A título de exemplo, a composição de SMEDDS pode incluir cerca de 0 a 80% em peso de poliol antes da combinação com o meio aquoso. Nas formulações que incluem insulina humana como fármaco, são desejáveis composições de SMEDDS que incluem pelo menos cerca de 40% em peso de poliol.

[0047] Uma característica importante da composição de SMEDDS é que pelo menos algumas gotículas formadas após contato entre elas e um meio aquoso têm um tamanho apropriado para o trânsito através ou entre as camadas celulares do trato GI. As gotículas devem ter um tamanho (isto é, diâmetro) não superior a cerca de 500 nanômetros, preferivelmente não superior a cerca de 300 nanômetros, e preferivelmente tem um tamanho de pelo menos cerca de 10 nanômetros. O tamanho das gotículas que são formadas é determinado pela composição da composição de SMEDDS, principalmente pelo sistema tensoativo.

[0048] A formulação de composições autoemulsionantes é conhecida na técnica (ver, por exemplo, Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:1319; publicação de pedido de patente U.S. n° 2003/0022944; publicação de pedido de patente U.S. n° 2010/0273730; e outros). Inerentes à formulação de composições autoemulsionantes com distribuições de tamanho de gotícula selecionadas são ensaios de rotina de múltiplas combinações e proporções de ingredientes, como as identidades e as concentrações de tensoativos usados. Um certo grau de teste empírico é rotineiramente realizado na seleção das identidades e concentrações dos componentes usados.

[0049] A composição de SMEDDS pode ser preparada, acondicionada e/ou administrada a um indivíduo como uma composição substancialmente homogênea, sendo um líquido monofásico substancialmente homogêneo, um pó ou granulação substancialmente uniforme (por exemplo, solto, compactado em um comprimido ou contido dentro de uma cápsula), ou uma emulsão substancialmente homogênea (por exemplo, emulsão w/o, ou emulsão w/o/w). Quando na forma de uma emulsão, a composição de SMEDDS contém preferivelmente o fármaco na fase aquosa dispersa da emulsão (isto é, dentro da fase aquosa de uma emulsão w/o). Em uma modalidade, a composição de SMEDDS é preparada, acondicionada e/ou administrada na forma de uma mistura em pó ou granulada (incluindo opcionalmente o bolo de antiácido) que se pretende que seja misturado com água ou outro fluido aquoso (para facilitar a emulsificação da composição de SMEDDS) pouco tempo (dentro de 24 horas, preferivelmente dentro de 2 horas) ou imediatamente antes da administração oral.

[0050] A composição de SMEDDS é útil para intensificar a administração de fármacos através das membranas gástrica e intestinal, como através das junções apertadas que existem entre as células epiteliais intestinais. As composições podem ser usadas para intensificar a dispensação de fármacos de substancialmente qualquer hidrofilicidade/hidrofobicidade, mas essa descrição se concentra particularmente em fármacos relativamente hidrofílicos, que são normalmente submetidos a ácidos e enzimas que estão contidos no meio aquoso de fluidos gástricos de mamífero. Exemplos de tais fármacos incluem peptídeos de insulina, hormônios de crescimento, eritropoietina, anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais) e fragmentos de anticorpos, gentamicina, gemcitabina, penicilinas e vancomicina.

[0051] Os peptídeos de insulina representam uma classe particularmente importante de fármacos que são conhecidos como susceptíveis a degradação e/ou inativação em fluidos gástricos. A família de proteases gástricas referidas como pepsina genericamente é conhecida por clivagem de peptídeos de insulina em locais definidos sob condições ácidas (pH <3,4) que ocorrem normalmente em estômagos de mamífero. A pepsina tem atividade máxima em cerca de pH 2,0 e é substancialmente inativa a pH 6,5 ou superior. Assim, o bolo de antiácido pode ser selecionado para render um pH gástrico maior que cerca de 3, preferivelmente maior que 3,4, e mais preferivelmente ainda maior (pode haver benefícios adicionais insignificantes na indução de pH gástrico > 6,5). Os peptídeos de insulina também são conhecidos por estarem sujeitos a desamidação em condições ácidas. Os peptídeos de insulina clivados e/ou desamidados apresentam menos da atividade farmacêutica benéfica da insulina intacta, o que provavelmente explica a ineficácia da insulina para o tratamento de distúrbios sensíveis à insulina (por exemplo, diabetes) quando a insulina é administrada por via oral. As composições aqui descritas protegem a insulina (e outros fármacos) dos efeitos inativantes do ácido e proteases do estômago e também facilita o trânsito de insulina através das membranas GI. As composições e os métodos aqui descritos têm, portanto, utilidade particular para intensificar a biodisponibilidade de peptídeos de insulina quando são administrados por via oral.

[0052] Inúmeros peptídeos de insulina são conhecidos e esse termo é usado aqui para se referir a formas de insulina de ocorrência natural (por exemplo, insulina humana comum, não modificada) e insulinas sintéticas e peptídeos tipo insulina (por exemplo, aqueles gerados por modificação de insulina de ocorrência natural ou através de rotas sintéticas não bióticas). A identidade precisa do peptídeo de insulina não é crítica. Preferivelmente, o peptídeo de insulina é uma insulina antroterapêutica, na medida em que induz um ou mais efeitos fisiológicos em um ser humano a quem é administrado que são similares ou idênticos aos induzidos por injeção (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) de insulina humana de ocorrência natural.

[0053] As quantidades do fármaco e qualquer poliol ou solventes aquosos que são incorporados na composição de SMEDDS não são críticas, desde que a composição de SMEDDS mantenha a sua capacidade de emulsionar espontaneamente ao entrar em contato com um excesso de fluido aquoso. A composição de SMEDDS deve incluir pelo menos o suficiente do fármaco para ter um efeito farmacêutico desejado sobre um assunto quando uma dose unitária da composição de SMEDDS é administrada ao indivíduo. A solução aquosa deve ser selecionada para ser compatível com (isto é, não causar degradação significativa ou inativação de) o fármaco durante o período e nas condições de armazenamento antecipado entre a fabricação e a administração da composição de SMEDDS. As quantidades apropriadas da solução aquosa podem melhorar a capacidade de processamento da composição da SMEDDS durante a sua fabricação e tipicamente não excederão cerca de 30% (p/p) da composição de SMEDDS e, preferivelmente, comporão 20%, 10% ou menos da composição de SMEDDS. A composição de SMEDDS pode ser feita a granel e dispensada em alíquotas em formas de dosagem unitária apropriadas para administração a indivíduos individuais; em tais casos, a composição de SMEDDS a granel incluirá múltiplos de uma dose efetiva do fármaco, enquanto cada dose unitária incluirá uma única dose efetiva. A título de exemplo, uma composição de SMEDDS a granel pode ser preparada e acondicionada em um compartimento de várias formas de dosagem individuais de duplo compartimento (por exemplo, cápsulas).

[0054] A composição de SMEDDS pode incluir um solvente poliol, tal como um ou mais de glicerol, propileno glicol e polietilenoglicóis (PEG). Podem também ser usados outros compostos similares (por exemplo, outros poliéteres). Os solventes poliol podem facilitar a dissolução ou a suspensão de fármacos (por exemplo, insulina) nos outros componentes da composição de SMEDDS, intensificando assim o efeito indutor de captação de fármaco da composição de SMEDDS. Quando se inclui um solvente poliol, a composição de SMEDDS inclui preferivelmente pelo menos cerca de 5% (p/p) do(s) solvente(s) poliol, e preferivelmente não mais que cerca de 50% (p/p). Em algumas composições de SMEDDS, o conteúdo de poliol(óis) apropriado da composição está na faixa de cerca de 20 a 30% (p/p) da composição.

[0055] A composição de SMEDDS inclui um sistema tensoativo que, em combinação com o fármaco e qualquer solvente aquoso ou poliol incluído, torna a composição de SMEDDS emulsionante espontaneamente em contato com um meio aquoso. Não é necessário um grau ou velocidade precisa de emulsificação, mas é preferível que substancialmente toda a composição de SMEDDS emulsione dentro de uma hora quando é combinada com um excesso de nove vezes de água destilada a 20 graus Celsius sob agitação suave (ou seja, nove partes de água e uma parte da composição de SMEDDS agitada em um béquer de temperatura controlada com uma barra de agitação rotativa a 10 rotações por minuto). O sistema tensoativo inclui pelo menos um tensoativo não iônico, e inclui preferivelmente pelo menos um tensoativo selecionado dentre o grupo consistindo em glicerídeos poliglicolizados tendo pelo menos uma porção acila e propileno glicol ésteres de ácidos graxos. Um glicerídeo poliglicolizado, tal como aqui usado, refere-se a uma mistura de monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos com polietileno glicol (PEG) ésteres de monoácidos graxos e/ou ésteres de diácidos graxos, tendo valores de equilíbrio lipofílico hidrófilo (HLB) entre e incluindo 4 e 19. A(s) porção(ões) acila é/são um composto alcano ou alceno de cadeia linear ou ramificada (preferivelmente não tendo mais duas ligações alquenila) incluindo de 8 a 18 átomos de carbono. Porções acila preferidas incluem -CO- (CH2)7CH3, -CO-(CH2)9CH3, -CO-(CH2)11CH3, -CO-(CH2)13CH3, -CO- (CH2)7-CH=CH-(CH2)7CH3, e -CO-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH- (CH2)4CH3. Exemplos de glicerídeos poliglicolizados incluem oleoil polioxilglicerídeos (oleoil-polioxil-6 glicerídeos tais como Labrafil® M- 1944CS), linoleoil polioxilglicerídeos (linoleoil polioxil-6 glicerídeos, tais como Labrafil® M-2125CS), caprilocaproil polioxilglicerídeos (PEG-6 glicerídeos caprílicos/cápricos tais como SOFTIGEN® 767), caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos (por exemplo, Labrasol®), lauroil poliviniloxilglicerídeos (Gelucire® 44/14) e combinações desses.

[0056] Propilenoglicol ésteres de ácidos graxos, tal como aqui usados, referem-se a uma mistura de propileno glicol mono- e diésteres de ácidos graxos saturados e insaturados, preferivelmente derivados de óleos e gorduras comestíveis, que podem ser produzidos por esterificação direta de propileno glicol com ácidos graxos ou por transesterificação de propileno glicol com óleos ou gorduras. Quando preparado por transesterificação, o produto pode conter mono- e diglicerídeos residuais e glicerol, processo esse que pode ser seguido por destilação molecular para separar os monoésteres. Exemplos de propileno glicol ésteres de ácidos graxos incluem monocaprilato de propileno glicol, dilaurato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol, dicaprilocaprato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, caprilato de propileno glicol.

[0057] O sistema tensoativo pode incluir adicionalmente um tensoativo adicional (ou mais de um), tal como um selecionado do grupo que consiste em polissorbato, poloxâmeros, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, polioxietileno alquil éteres, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, gliceril mono-oleato, gliceril monolinoleato, triglicerídeos de cadeia média, poligliceril oleato, lauroil polioxilglicerídeo, estearoil polioxilglicerídeos e combinações desses.

[0058] A formulação de composições autoemulsionantes é conhecida na técnica, incluindo a seleção da(s) identidade(s) e a concentração de tensoativo(s) incluído(s) em tais composições. A identidade e a concentração do(s) tensoativo(s) incluído(s) no sistema tensoativo não são críticas, exceto que são selecionadas de modo que conferem à composição de SMEDDS a capacidade de emulsionar espontaneamente após contato com um meio aquoso (opcionalmente, com agitação suave). Preferivelmente, o sistema tensoativo representa cerca de 5 a 90% (p/p) da composição de SMEDDS, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 60% (por exemplo, 20 a 70%, 40 a 70% ou 50 a 70% p/p). Como é conhecido na técnica, as combinações de tensoativos são adequadas para conferir capacidade de emulsão espontânea a formulações contendo fármaco e tais combinações são apropriadas para o sistema tensoativo aqui descrito. As combinações de tensoativos podem ser selecionadas, por exemplo, com referência ao seu valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) (ver, por exemplo, publicação de pedido de patente U.S. Nos. 2003/0022944 e 2010/0273730). Quando os valores de HLB são usados para selecionar um sistema tensoativo, os valores de HLB na faixa de cerca de 8 a 19 são considerados apropriados para as composições aqui descritas.

[0059] A composição de SMEDDS pode ser feita combinando seus componentes em qualquer ordem que seja efetiva para render uma composição que emulsiona espontaneamente ao entrar em contato com um meio aquoso. Em um método apropriado, o fármaco é dissolvido ou suspenso em uma solução aquosa, e essa solução/suspensão é depois combinada com um solvente(s) poliol para formar uma mistura unifásica substancialmente homogênea. O(s) tensoativo(s) do sistema tensoativo são adicionados (individualmente ou após uma combinação prévia de tensoativos) a essa mistura. Dependendo do sistema tensoativo selecionado, agitação suave, balanço ou outro chacoalhão pode render uma segunda mistura unifásica substancialmente homogênea (por exemplo, se pouco ou nenhum solvente aquoso ou poliol for incluído) ou uma mistura multifásica, como uma emulsão w/o ou emulsão w/o/w (especialmente se forem incluídas quantidades relativamente grandes de solvente(s) aquoso(s)).

[0060] A composição de SMEDDS pode ser associada a um adsorvente. Os adsorventes são composições sólidas, mais frequentemente utilizadas na forma de pós finos que atuam principalmente como excipientes para facilitar a manipulação das composições das composições de fármaco aqui descritas. Como os adsorventes tendem a ser pós de fluxo livre ou outras substâncias facilmente manipuladas, a aglutinação, adsorção, secagem ou aderência de um componente, sobre ou dentro de um adsorvente facilita a manipulação desse componente. O uso de adsorventes é bem conhecido nas técnicas farmacêuticas. Exemplos de adsorventes adequados incluem sílica (por exemplo, pós de sílica, tais como sílica fumada) e outros pós minerais que são substancialmente insolúveis em água, celuloses (por exemplo, pós de celulose microcristalina) e amidos.

[0061] A título de exemplo, a composição de SMEDDS (incluindo o fármaco) pode ser solidificada em grânulos de celulose microcristalina (por exemplo, contactando os grânulos com uma composição de SMEDDS incluindo um solvente volátil e depois evaporando algum ou todo o solvente) e o os grânulos revestidos com composição de SMEDDS podem ser combinados com um antiácido em pó para render a forma de dosagem. Alternativamente, o antiácido também pode ser solidificado sobre os grânulos (por exemplo, como uma camada externa). Como ainda outra alternativa, a composição de SMEDDS (ainda não incluindo o fármaco) pode ser revestida nos grânulos, e o fármaco em pó e o antiácido em pó podem ser misturados com os grânulos. Um versado na técnica neste campo reconhece que muitas conformações conhecidas de adsorventes e os outros componentes das composições de fármaco aqui descritas podem ser utilizadas sem se afastar da matéria descrita aqui.

[0062] A composição de SMEDDS pode ser armazenada (preferivelmente a uma temperatura controlada, tal como menos que 20 graus Celsius e preferivelmente acima do ponto de congelamento de qualquer fase aquosa presente na mesma, tal como a 4-5 graus Celsius) como uma mistura substancialmente homogênea (seja emulsionada ou não) ou pode ser combinada com um meio aquoso (por exemplo, água ou uma solução/suspensão aquosa de um antiácido) para formar uma emulsão antes do armazenamento. As composições secas ou de baixa umidade são conhecidas por apresentar propriedades de armazenamento superiores sob uma ampla faixa de condições. As formas de dosagem aqui descritas em que um ou mais componentes estão presentes na forma de um pó seco (por exemplo, revestido ou aderido a um adsorvente) podem assim suportar condições de armazenamento mais rigorosas, tais como armazenamento a uma temperatura controlada (por exemplo, menos de 30 graus Celsius e acima de 0 graus Celsius) por longos períodos.

[0063] A composição de SMEDDS pode ser administrada diretamente a um indivíduo (isto é, de modo a que ela emulsione espontaneamente ao entrar em contato com o fluido estomacal aquoso do indivíduo) ou pode ser contactada com um meio aquoso (por exemplo, um copo de água, um copo de água em que o bolo de antiácido aqui descrito foi dissolvido, ou uma bebida aromatizada) antes da administração do meio ao indivíduo (isto é, de modo que a composição de SMEDDS emulsionará total ou parcialmente no meio antes da sua administração ao indivíduo).

O bolo de antiácido

[0064] As composições e os métodos aqui descritos envolvem um bolo de um ou mais antiácidos que é suficiente para elevar o pH gástrico do animal ao qual o bolo é administrado a pelo menos cerca de 3 após (isto é, preferivelmente não mais que 3 a 5 minutos depois) a administração oral do bolo. A identidade do antiácido não é crítica, e exemplos adequados incluem bicarbonato de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio e hidróxido de alumínio. Outros antiácidos adequados são descritos na Publicação do Pedido de Patente U.S. n° 2014/0127296, por exemplo. Em uma modalidade alternativa, o antiácido é fornecido em uma forma que não é liberada como um único bolo após administração oral, mas em vez disso libera antiácido durante um período prolongado de tempo (por exemplo, 2 a 24 horas) após administração oral. As preparações de antiácidos de liberação prolongada são conhecidas.

[0065] A seleção de um antiácido adequado (ou combinação de antiácidos) e quantidades adequadas do mesmo para atingir um pH gástrico não inferior a cerca de 3 (preferivelmente não inferior a 3,4) está dentro do conhecimento de um versado comum nesse campo e leva em consideração a quantidade de ácido que se espera estar presente no estômago de um indivíduo. A título de exemplo, normalmente espera-se que um humano em jejum tenha cerca de 1 a 7 miliequivalentes (mEq) de ácidos estomacais dentro do estômago. Um versado na técnica nesse campo é capaz de calcular quantidades de antiácidos necessárias para atingir um pH desejado no estômago de um indivíduo por um período de tempo desejado.

[0066] A forma na qual o bolo de antiácido é acondicionado e/ou administrado a um indivíduo não é crítica. Os líquidos são relativamente volumosos e apresentam dificuldades para acondicionamento e armazenamento, mas são relativamente simples de administrar. Os sólidos são mais compactos e, geralmente, estáveis à prateleira, mas requerem hidratação e dissolução antes da administração ou dentro do paciente após a administração.

[0067] A quantidade de antiácido no bolo afetará a duração em que o pH gástrico é aumentado acima de 3. De um modo geral, grandes quantidades de antiácidos resultarão em uma duração maior, pelo menos até um ponto. Quando uma duração de ação relativamente curta é desejada para o fármaco, incluindo na forma de dosagem, apenas o antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico durante o período de tempo desejado pode servir para limitar a duração da ação do fármaco ao permitir secreções gástricas que superam o efeito de aumento de pH do antiácido para degradar ou inativar o fármaco.

[0068] Um agente farmacêutico eficaz para reduzir a secreção de ácido gástrico pode ser administrado com (ou sobreposição no tempo com) as composições aqui descritas se for desejada uma proteção prolongada do fármaco contra os efeitos do ácido estomacal.

A forma de dosagem

[0069] A forma precisa ou a natureza da forma de dosagem em que as composições aqui descritas são administradas a um indivíduo não é crítica. Qualquer uma de uma grande variedade de formas de dosagem conhecidas pode ser usada, incluindo comprimidos, cápsulas, carreadores líquidos e formas de dosagem de múltiplas camadas ou de múltiplos compartimentos. Outras formas de dosagem contempladas incluem pós, grânulos e copos de dosagem com um material sólido contido ou afixado no mesmo, cada um dos quais pode ser combinado com um fluido aquoso antes da administração para emulsionar a composição de SMEDDS, suspender ou dissolver o antiácido, ou ambos. O que é importante é que o fármaco seja liberado da forma de dosagem que contém a composição de SMEDDS durante um período de tempo que se sobrepõe ao período de tempo para o qual o bolo de antiácido aumenta o pH gástrico acima de cerca de 3.

[0070] Em uma modalidade, as composições aqui descritas são acondicionadas como formas de dosagem unitária em pó nas quais uma dose unitária de composição de SMEDDS sólida (por exemplo, composição de SMEDDS em pó ou um adsorvente com as composições de SMEDDS adsorvidas sobre o mesmo ou secas sobre o mesmo) é combinada com dosagens unitárias do fármaco (na forma sólida) e antiácido (também na forma sólida). Os componentes sólidos da forma de dosagem são combinados com uma alíquota de fluido aquoso (provido pelo indivíduo ou incluído separadamente com a forma de dosagem sólida) de modo a formar uma dispersão, emulsão ou (preferivelmente) nanoemulsão suspensa no fluido aquoso antes de administrar a suspensão a um paciente.

[0071] Em uma outra modalidade, as composições aqui descritas são acondicionadas como formas de dose unitária em que uma dose unitária da composição de SMEDDS foi emulsionada por contato com um meio aquoso no qual uma dose unitária do bolo de antiácido foi dissolvida; a emulsão é administrada oralmente ao indivíduo (por exemplo, derramando ou espremendo o conteúdo da forma de dosagem unitária na boca do indivíduo ou pelo indivíduo engolindo toda a forma de dosagem, tal como na forma de uma cápsula).

[0072] Em uma outra modalidade, as composições são usadas por médicos e/ou pacientes na forma de um kit que contém a dose unitária do antiácido acondicionado separadamente (por exemplo, como um comprimido ou líquido) da dose unitária da composição de SMEDDS (por exemplo, provido dentro de uma cápsula); a forma de dosagem completa é administrada ao paciente administrando a dose unitária do antiácido e a dose unitária da composição de SMEDDS ao paciente.

[0073] Ainda em outra modalidade, a dose unitária do antiácido e a dose unitária da composição de SMEDDS são acondicionadas em compartimentos ou camadas separados de uma forma de dosagem única (por exemplo, um recipiente de múltiplos compartimentos, um comprimido revestido ou bicamada ou uma cápsula revestida ou multicompartimentos), de modo que a ingestão de toda a forma de dosagem por um indivíduo levará à liberação do bolo de antiácido do seu compartimento (ou seja, aumentando o pH gástrico para > 3) e a liberação da composição de SMEDDS do seu compartimento (levando à liberação ou formação de uma emulsão contendo fármaco no trato GI).

[0074] Ainda em outra modalidade, o fármaco e o antiácido são combinados e preparados na forma de um comprimido ou pó e providos ao paciente em conjunto com uma composição de SMEDDS que já foi combinada com um fluido aquoso (isto é, de modo que está na forma de uma nano ou microemulsão suspensa). Nessa modalidade, a forma de dosagem é administrada a um paciente combinando (ou fazendo o paciente combinar) o comprimido ou pó com a emulsão suspensa (para dissolver ou suspender o fármaco e o antiácido no mesmo) e administrando o líquido resultante ao paciente.

[0075] Ainda em outras configurações, a forma de dosagem pode ser uma cápsula que contém a composição de SMEDDS e que é revestida com um bolo de antiácido de dissolução rápida. A forma de dosagem pode ser vertida em um copo de água para formar uma solução antiácida (opcionalmente aromatizada), e essa solução pode ser usada como um meio para facilitar a deglutição da cápsula pelo indivíduo ou como um meio no qual a cápsula se dissolve (formando assim uma emulsão contendo fármaco no meio) e o meio é depois consumido pelo indivíduo.

[0076] Essa lista de modalidades exemplificativas não é limitante. Substancialmente, pode ser utilizada qualquer forma de dosagem ou método para administrar oralmente duas composições ao mesmo indivíduo. A administração da composição de SMEDDS deve, no entanto, ser efetuada durante um período em que o contato entre a composição de SMEDDS e os fluidos gástricos ocorre enquanto o pH gástrico foi aumentado acima de cerca de 3 por administração do bolo de antiácido.

Uso das composições

[0077] As composições aqui descritas podem ser usadas para administrar oralmente um fármaco gastricamente impraticável (Isto é, um fármaco pouco gastrodisponível, tal como um fármaco hidrofílico) à corrente sanguínea de um mamífero. Para conseguir isso, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco é dissolvida ou suspensa em água ou em uma solução aquosa. O fármaco dissolvido ou suspenso é combinado com o sistema tensoativo aqui descrito e, opcionalmente, um solvente poliol. Esses componentes são misturados suavemente para formar uma composição de SMEDDS substancialmente homogênea, que pode ser um líquido substancialmente unifásico, uma emulsão w/o (fármacos hidrofílicos que tendem a se localizar na fase aquosa) ou uma emulsão w/o/w (fármacos hidrofílicos que tendem a se localizar em uma ou ambas as fases aquosas). Em uma outra modalidade, o fármaco é combinado com um sistema tensoativo e um adsorvente para formar uma mistura em uma forma sólida (por exemplo, um grânulo ou pó sólido) que é combinado com um líquido aquoso (por exemplo, água ou uma suspensão do bolo de antiácido) antes da administração.

[0078] Tal como aqui descrito, as identidades e quantidades do fármaco, qualquer solvente aquoso, qualquer solvente poliol e o sistema tensoativo são selecionados de tal modo que a composição de SMEDDS emulsiona espontaneamente ao contactar um meio aquoso sob condições de agitação mecânica suave. A composição de SMEDDS é colocada em contato com tal meio aquoso para criar uma emulsão (ou para diluir a emulsão existente na composição de SMEDDS), e essa emulsão pode, opcionalmente, ser armazenada a temperatura reduzida (preferivelmente acima do ponto de congelamento das fases aquosas da emulsão). A emulsão assim formada é administrada oralmente a um mamífero, em conjunto com (ou seja, pouco antes, pouco depois ou simultaneamente com a administração de) um bolo de um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico do animal para pelo menos cerca de 3 (e preferivelmente acima de 3,4).

[0079] Opcionalmente, a emulsão pode ser formada no estômago do indivíduo administrando ao indivíduo uma forma de dosagem que libera a composição de SMEDDS diretamente no estômago. Se não estiver já na forma de uma emulsão na forma de dosagem, a composição de SMEDDS pode formar espontaneamente uma emulsão nos fluidos gástricos do indivíduo. A ingestão de água com a forma de dosagem pode intensificar a probabilidade de o conteúdo gástrico do indivíduo incluir água suficiente para formar uma emulsão.

[0080] A composição de SMEDDS deve ser administrada oralmente ao mamífero com uma precisão suficiente na hora da administração do bolo, de modo que o pH gástrico do animal permaneça pelo menos cerca de 3 enquanto a emulsão formada a partir da composição de SMEDDS permanece no estômago do mamífero.

[0081] Diabetes e outras doenças tratáveis pela administração de peptídeos de insulina a um indivíduo são distúrbios para os quais as composições e métodos aqui descritos são considerados particularmente adequados. O tratamento agudo eficaz de distúrbios sensíveis à insulina pode exigir um início rápido da ação após a administração de um peptídeo de insulina e pode ser desejável que a duração da ação do peptídeo de insulina não dure mais de algumas horas. Por essas razões, as composições injetáveis de peptídeos de insulina são comumente utilizadas, porque os peptídeos de insulina tendem a ser pouco biodisponíveis (se forem biodisponíveis) quando são administrados por outras vias (por exemplo, orais). Como a discussão e os exemplos aqui indicam, os peptídeos de insulina que são administrados oralmente em uma das formulações aqui descritas podem exercer um início de ação muito rápido (< 30 minutos) e uma duração de ação que dura por 2 a 4 horas. Por essas razões, as formulações aqui descritas podem ser usadas para dispensar peptídeos de insulina regularmente ou em uma base aguda, conforme necessário, para indivíduos que necessitem de terapia com insulina. A capacidade de indivíduos de ingerir as formulações por via oral, e não por injeção, também pode melhorar o conforto e facilidade de administração, incentivando a conformidade do paciente com regimes de dosagem prescritos ou instruções de emergência.

Exemplos

[0082] A matéria dessa descrição é agora descrita com referência aos seguintes Exemplos. Estes Exemplos são providos apenas para fins ilustrativos, e a matéria não está limitada a estes Exemplos, mas abrange todas as variações que são evidentes como resultado do ensino aqui provido.

Exemplo 1 Formulações

[0083] São descritas neste Exemplo formulações contendo insulina.

[0084] Cada uma das Formulações 1, 2 e 3 foi preparada da seguinte forma.

[0085] Insulina humana não modificada (28,8 UI/mg) foi pesada em um frasco de 7 mililitros e a quantidade indicada de 0,05 HCl normal foi adicionada ao frasco para dissolver a insulina. Um solvente poliol (propileno glicol, glicerol e/ou PEG 400) foi adicionado ao frasco e o conteúdo foi agitado suavemente para combinar os ingredientes. Adicionaram-se então três tensoativos ao frasco e o conteúdo foi agitado suavemente até se formar uma mistura transparente. Essa mistura transparente foi suspensa em cerca de 160 a 230 microlitros de uma solução de NaHCO3 a 3,78% (p/p) (uma diluição de dez vezes), causando emulsão, antes da administração.

[0086] A formulação aqui designada como Formulação 1 tinha a seguinte composição:

[0087] A formulação aqui designada como Formulação 2 tinha a seguinte composição:

[0088] A formulação aqui designada como Formulação 3 tinha a seguinte composição:

[0089] Labrasol™ é uma marca registrada da Gattefosse USA e é uma mistura de glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-8 com a fórmula geral R- (CH2-CH2O)8-R, em que cada -R é ou -CO-(CH2)6-CH3 ou -CO-(CH2)8-CH3. Lauroglycol™ FCC é uma marca registrada da Gattefosse USA e é um monolaurato de propileno glicol (C15H30O3). Tween™ 80 é uma marca registrada da Sigma-Aldrich Chemical Company e é uma mistura de mono- oleatos de polioxietileno (20) sorbitano. Softigen™ 767 é uma marca registrada da Sasol Olefins & Surfactants GmbH e é uma mistura de Glicerídeos Caprílicos/Cápricos de PEG-6 com a fórmula geral R-(CH2- CH2O)6-R, em que cada -R é ou -CO-(CH2)6-CH3 ou -CO-(CH2)8-CH3. Cremophor™ RH40 é uma marca registrada da BASF Group e tensoativos de óleo de rícino hidrogenado. O principal constituinte de Cremophor TM RH 40 é o hidroxiestearato de glicerol e polietilenoglicol, que, junto com os glicerol poliglicol ésteres de ácidos graxos, forma a parte hidrofóbica do produto. A parte hidrofílica consiste em polietilenoglicóis e etoxilato de glicerol, com a fórmula C57H110O9(CH2CH2O)n. Labrafil™ 1944CS é uma marca registrada da Gattefosse USA e tem a estrutura geral HO-(CH2-CH2O)6-CO-(CH2)7- CH=CH-(CH2)7-CH3.

[0090] Tensoativos também considerados aceitáveis, mas não usados nesses experimentos incluem Labrafil™ M-2125CS, que é uma marca registrada da Gattefosse USA e tem a estrutura geral HO-(CH2-CH2O)6-CO- (CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3, e Gelucire 44/41, que é uma marca registrada da Gattefosse USA e tem a fórmula geral R-(CH2-CH2O)32- R, em que cada -R é ou -CO-(CH2)10-CH3 ou -CO-(CH2)12-CH3.

[0091] A formulação 4 foi preparada por mistura, em um béquer de 20 mililitros, 8 miligramas de insulina humana não modificada, 300 miligramas de bicarbonato de sódio, 100 miligramas de glicerol e 600 miligramas de Labrasol™. Posteriormente, foram adicionados 8992 miligramas de água ao béquer e os ingredientes combinados foram misturados por agitação suave até formar uma nanoemulsão.

[0092] A formulação aqui designada como Formulação 4 tinha a seguinte composição:

[0093] A Formulação 5 foi preparada da seguinte forma. Em um béquer de 20 mililitros, foram combinados e misturados 8 miligramas de insulina, 800 miligramas de bicarbonato de sódio, 100 miligramas de glicerol e 600 miligramas de Labrasol™. Foram adicionados 8492 miligramas de água ao béquer e o conteúdo foi misturado por agitação suave até formar uma nanoemulsão.

[0094] A formulação aqui designada como Formulação 5 tinha a seguinte composição:

[0095] A Formulação 6 foi preparada da seguinte forma. Em um béquer de 20 mililitros, foram combinados e misturados 8 miligramas de insulina, 210 miligramas de bicarbonato de sódio, 90 miligramas de hidróxido de magnésio, 100 miligramas de glicerol e 600 miligramas de Labrasol™. Depois disso, foram adicionados 8992 miligramas de água ao béquer e o conteúdo foi misturado por agitação suave até formar uma nanoemulsão.

[0096] A formulação aqui designada como Formulação 6 tinha a seguinte composição:

[0097] A Formulação 7 (um pó destinado à administração oral após a formação de uma suspensão a partir do pó) foi preparada adicionando Labrasol™ gota a gota a Aerosil™ 200, contida em uma argamassa. Após a adição, esta mistura foi homogeneizada usando um pilão correspondente para garantir distribuição uniforme. A insulina e o pó de bicarbonato de sódio foram depois adicionados à mistura de Labrasol™ e Aerosil™ 200 e a combinação resultante foi misturada. O pó resultante foi passado através de uma peneira n° 16 (abertura nominal da peneira de 1,19 milímetros), seco à temperatura ambiente e armazenado até uso posterior. Depois disso, combinou-se 1,158 grama do pó armazenado com 9 mililitros de água antes da administração, rendendo uma dispersão à base de água.

[0098] A formulação aqui designada como Formulação 7 tinha a seguinte composição:

[0099] A Formulação 8 (um pó destinado à administração oral após a formação de uma suspensão aquosa a partir do pó) foi preparada por adição de Labrasol® líquido gota a gota a Neusilin® US2 (um produto de aluminometassilicato de magnésio granulado vendido por Fuji Chemical Industry Co., Ltd. com um tamanho de partícula médio de cerca de 60 a 120 micrômetros) contido em argamassa. Após a adição, a mistura foi homogeneizada usando um pilão correspondente para garantir distribuição uniforme da formulação. Os pós de insulina e bicarbonato de sódio foram adicionados em seguida à mistura de Labrasol -Neusilin® US2 e a combinação resultante foi misturada. O pó resultante foi passado através de uma peneira n° 16, seco à temperatura ambiente e armazenado até uso posterior. Depois disso, combinou-se 1,108 grama desse pó com 9 mililitros de água antes da administração, rendendo uma dispersão à base de água.

[00100] A formulação aqui designada como Formulação 8 tinha a seguinte composição:

[00101] A Formulação 9 (uma formulação de duas partes) foi preparada da seguinte forma. Componentes da parte A:

[00102] A Parte A (grânulos) foi preparada por um método de granulação a úmido, em que todos os componentes da Parte A foram pesados e passados através de uma peneira n° 20. A insulina foi dissolvida em HCl 0,05 N e depois colocada em argamassa contendo os outros componentes da Parte A. Após a adição de insulina, a mistura foi homogeneizada usando um pilão para 100 cursos para garantir uma distribuição uniforme da formulação e os grânulos foram secados usando secador de leito fluidizado a 25 graus Celsius por 30 minutos. Os grânulos secos foram passados através de uma peneira n° 16 e armazenados a 4 graus Celsius até uso posterior. Componentes da parte B

[00103] A Parte B foi preparada, pesando com precisão Labrasol® e glicerol e depois suspendendo esses componentes em água para formar uma dispersão.

[00104] A Formulação 9 foi preparada combinando a parte A e B pouco antes da administração oral (por exemplo, dentro de 2 horas antes da administração oral).

Exemplo 2 Tamanho de gotícula

[00105] Uma vantagem das formulações aqui descritas é que a insulina está contida no núcleo aquoso de gotículas (que podem incluir micelas e/ou lipossomas) que são formadas espontaneamente (opcionalmente após agitação suave) após o contato da formulação com água ou uma solução aquosa. Como o tamanho de tais gotículas influencia a sua capacidade de atravessar superfícies gastrointestinais (e, portanto, afeta a taxa e a extensão da biodisponibilidade de um fármaco contido dentro dos lipossomas), o tamanho das gotículas formadas após a autoemulsificação das formulações aqui descritas foi analisado.

[00106] Em amostras separadas, uma parte de cada uma das Formulações 1, 2, 3 e 4 foi combinada com 500 partes de água destilada com agitação suave e permitiu formar uma dispersão ou uma emulsão. O tamanho das gotículas assim formadas foi medido usando um analisador de potencial zeta Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Ltd.). O mesmo instrumento foi usado para medir o índice de polidispersidade (PDI) para essas emulsões. Os cálculos para o parâmetro de PDI estão definidos no documento padrão ISO 13321:1996 E e ISO 22412:2008. Uma parte da Formulação 1 foi combinada com 500 partes de HCl 0,1 N ou solução salina tamponada com fosfato (PBS) indicou que os tamanhos de gotículas que geralmente não são maiores do que cerca de 2000 nanômetros e outras formulações aqui descritas têm tamanhos de gotículas que geralmente não são maiores do que aproximadamente 800 nanômetros.

[00107] Os resultados dessas experiências foram os seguintes.

[00108] O tamanho médio de gotícula da Formulação 1 em HCl 0,1 N foi de 1822 nanômetros. O tamanho médio de gotícula da Formulação 1 em solução salina tamponada com fosfato padrão foi de 873 nanômetros.

Exemplo 3 Estudos de neutralização ácida

[00109] A Formulação 1 foi diluída dez vezes com uma solução a 4,2% (p/p) de bicarbonato de sódio (isto é, uma parte da Formulação 1 combinada com nove partes de solução de bicarbonato, concentração final de 3,78%). O pH dessa composição diluída foi de 8,2. O pH do HCl 0,1N é 1,2.

[00110] Foram combinados 4,0 mililitros de HCl 0,1 N com quantidades selecionadas da composição diluída e mediu-se o pH da solução combinada resultante. Quando o HCl foi combinado com 1,0 mililitro da composição diluída, o pH resultante foi de 5,64. Quando o HCl foi combinado com 1,5 mililitro da composição diluída, o pH resultante foi de 6,27. Quando o HCl foi combinado com 2,0 mililitros da composição diluída, o pH resultante foi de 6,48. Esses resultados demonstram o efeito neutralizante de ácido das combinações de Formulação/antiácido aqui descritas. Um versado na técnica pode selecionar uma quantidade apropriada de antiácido para neutralizar quantidades antecipadas de ácido estomacal em humanos e outros indivíduos (por exemplo, aumentar o pH gástrico para pelo menos 3,0, pelo menos para 3,4 ou para qualquer outro valor desejado).

Exemplo 4 Estudos proteolíticos

[00111] A pepsina é uma protease digestiva no estômago que apresenta atividade proteolítica significativa (incluindo atividade inativadora de insulina) entre pH 1 e pH 3. Os seguintes experimentos foram realizados para investigar o efeito do pH na inativação mediada por pepsina da insulina contida nas formulações carregadas com insulina aqui descritas.

[00112] Separadamente, 1 mililitro de Formulação 1 foi combinado com 9 mililitros de solução salina tamponada com fosfato padrão para formar uma dispersão ou uma emulsão (a natureza precisa da composição não foi considerada crítica e é referida como uma “emulsão” a seguir). O pH dessa emulsão foi de 6,9. A emulsão foi então combinada com 0,5 mililitro de fluido gástrico simulado (1 grama de cloreto de sódio, 3,5 mililitros de HCl a 37% em 500 mililitros de água) que incluíram 1650 unidades de pepsina a um pH de 1,4 ou 3,4 (o ajuste do pH foi com NaOH 0,1 N). As misturas foram então incubadas a 37°C. Após 5, 30 ou 90 minutos, a incubação foi terminada em alíquotas das misturas por adição de NaOH 0,1 N (para mudar o pH até a faixa de cerca de 6 a 6,5 e, assim, interromper a atividade da pepsina).

[00113] A clivagem mediada por pepsina de insulina foi avaliada em cada uma das alíquotas usando HPLC detectando produtos de clivagem de insulina esperados. Não foi observada insulina intacta em alíquotas incubadas a pH 1,4 durante 5, 30 ou 90 minutos, sugerindo que ocorreu uma rápida clivagem proteolítica de insulina. Essencialmente, toda a insulina permaneceu intacta em alíquotas que haviam sido incubadas durante 30 e 90 minutos de incubação a pH 3,4 (a insulina não foi avaliada em uma alíquota incubada por apenas 5 minutos a pH 3,4), sugerindo que um pH de 3,4 tornava a pepsina suficientemente inativa para manter insulina em forma não clivada durante esses períodos. Esses resultados também sugerem que aumentar o pH gástrico de um indivíduo para pH 3,4 (ou pelo menos para 3,0) permite que a insulina permaneça intacta no espaço gástrico quando administrada oralmente nas formulações aqui descritas.

Exemplo 5 Estudos de permeabilidade intestinal in vitro

[00114] Os experimentos descritos nesse exemplo demonstraram que a insulina pode ser transportada através de monocamadas de células Caco-2, que são conhecidas por se parecerem com camadas de células de enterócitos que alinham o intestino delgado. Esses experimentos foram, portanto, considerados indicativos da capacidade das formulações aqui descritas de transportar fármacos hidrofílicos, como a insulina através do revestimento intestinal.

[00115] As células Caco-2 foram cultivadas a 37 ± 2 graus Celsius em meio mínimo essencial (MEM) com sal Eagles e l-glutamina suplementados com 15% de soro bovino fetal, com 1% de aminoácidos não essenciais e com 1% de antibiótico-antimicótico em uma incubadora sob uma atmosfera de dióxido de carbono a 5% para simular células de revestimento intestinal. As monocamadas de células que apresentaram valores de resistência elétrica transepiteliais superiores a 300 Ohms por centímetro quadrado 21 a 28 dias após a semeadura foram usadas para esse estudo.

[00116] No tempo zero, o meio em uma face da monocamada de célula foi substituído por 0,5 mililitro de uma solução que incluía uma das Formulações 1, 2 ou 3 ou de insulina não incorporada em uma formulação contendo SMEDDS. A solução foi diluída dez vezes com meio (isto é, uma parte de solução contendo insulina e nove partes de tampão) antes da aplicação à monocamada. Trinta minutos após essa substituição, o teor de insulina na face basolateral da monocamada foi analisado por HPLC. O coeficiente de permeabilidade (Papp) foi calculado a partir da seguinte equação: Papp = (dQ/dt) / (Co x área), em que dQ/dt é a taxa de aparência linear obtida a partir do perfil da quantidade transportada do substrato em relação ao tempo (medido em microgramas por segundo); Co é uma concentração inicial medida no compartimento doador (medida em microgramas por mililitro) e “área” é a área de superfície da membrana da monocamada de célula.

[00117] Nenhum transporte de trans-monocamada de insulina livre (isto é, insulina não combinada com uma composição contendo SMEDDS) pode ser detectado após 3o minutos de incubação. Os valores de Papp são determinados para ser: para monocamadas às quais foi aplicada a Formulação 1 diluída, 12x10-6 centímetros por segundo; para monocamadas às quais foi aplicada a Formulação 2 diluída, 16x10-6 centímetros por segundo; e para monocamadas às quais foi aplicada a Formulação 3 diluída, 9x10-6 centímetros por segundo.

[00118] Esses resultados demonstraram que a administração de insulina a monocamadas de células Caco-2 cultivadas em formulações de SMEDDS diluídas aqui descritas intensificou significativamente o transporte de insulina através da monocamada. Como as monocamadas de células Caco- 2 formam junções apertadas e acredita-se que são um modelo apropriado de camadas de células de enterócitos que alinham o intestino delgado, os resultados desses experimentos são indicativos da capacidade das formulações aqui descritas para o transporte de fármacos hidrofílicos, como insulina, através do revestimento intestinal.

Exemplo 6 Estudo hipoglicêmico IN VIVO com insulina contendo SMEDDS combinada com antiácidos após administração oral em camundongos diabéticos, ratos normais e cães Beagle saudáveis

[00119] O diabetes foi induzido em camundongos C57BL/6JNarl machos (8 semanas de idade, cerca de 20 gramas de peso corporal) por duas injeções da veia da cauda de estreptozotocina (STZ) (primeira: 75 mg/kg, segunda: 150 mg/kg). A indução de diabetes em camundongos foi verificada medindo a concentração de glicose em uma amostra de sangue que foi obtida a partir da veia da cauda. Os níveis de glicose sanguínea de camundongos superiores a 300 mg/dL foram considerados confirmação da indução de diabetes e os camundongos que apresentam tais níveis (“camundongos diabéticos induzidos por STZ”) foram usados nos experimentos descritos nesse Exemplo.

[00120] Uma composição contendo 200 UI/kg de insulina foi administrada por gavagem oral a cada um dos oito camundongos diabéticos induzidos por STZ em três grupos (isto é, 24 camundongos no total). Um primeiro grupo recebeu insulina livre não modificada suspensa em cerca de 160 a 230 microlitros (dependendo do peso do animal) de uma solução de antiácido de NaHCO3 a 3,78% (p/p). Um segundo grupo recebeu, cada, insulina na forma de Formulação 1 suspensa em cerca de 160 a 230 microlitros de solução salina tamponada com fosfato (PBS). Um segundo grupo recebeu insulina na forma de Formulação 1 suspensa em cerca de 160 a 230 microlitros de uma solução de antiácido de NaHCO3 a 3,78% (p/p) (isto é, uma diluição de dez vezes da Formulação 1). Esperava-se que o pH gástrico aumentasse acima de 3,4 em pouco tempo (isto é, dentro de 0 a 3 minutos) após a gavagem para o primeiro e terceiro grupos, e não se esperava alteração substancial no pH gástrico após a gavagem no segundo grupo.

[00121] As amostras de sangue foram retiradas de cada mouse após a gavagem, e os níveis de glicose sanguínea nessas amostras foram determinados. Os resultados dessas determinações de glicose sanguínea são mostrados na Figura 1.

[00122] Os camundongos diabéticos induzidos por STZ no terceiro grupo (ao qual a insulina na Formulação 1 junto com o antiácido foram administrados) apresentaram uma queda substancial no nível de glicose sanguínea, começando apenas 15 minutos após a gavagem oral e durando não mais do que cerca de 4 horas. Durante os primeiros 15 minutos após a administração, o nível de glicose sanguínea diminuiu cerca de 10% em comparação com o tempo zero. Os níveis de glicose sanguínea de camundongos diabéticos induzidos por STZ no primeiro (insulina livre + antiácido) e segundo (insulina na Formulação 1 sem antiácido) não variaram significativamente ao longo do período de estudo restante.

[00123] Foi observada uma dose-resposta aproximadamente proporcional em grupos de camundongos diabéticos induzidos por STZ, aos quais 50, 100 e 200 UI/kg de insulina foram administrados por via oral separadamente na Formulação 4 diluída com NaHCO3 a 3% como descrito aqui. Desses camundongos, aqueles que receberam 50 UI/kg de insulina apresentaram uma redução máxima de 11% nos níveis de glicose sanguínea 30 minutos após a administração, em relação aos níveis iniciais; aqueles que receberam 100 UI/kg de insulina apresentaram uma redução máxima de aproximadamente 25% dos níveis de glicose sanguínea após a administração; aqueles que receberam 200 UI/kg de insulina apresentaram uma redução máxima de aproximadamente 45% nos níveis de glicose sanguínea após a administração.

[00124] Resultados similares foram observados em camundongos diabéticos induzidos por STZ para os quais uma diluição de dez vezes de Formulação 2 em NaHCO3 a 3,78% foi administrada por gavagem oral, como mostrado na Figura 4 (200 UI/kg de insulina). Resultados similares foram também observados quando 50 UI/kg de insulina foram administradas por gavagem oral a camundongos diabéticos induzidos por STZ na forma de Formulação 5 junto com NaHCO3 a 8% (ver Figura 7) ou Formulação 6, que incluía NaHCO3 a 2,1% e Mg(OH)2 a 0,9% (ver Figura 8). Para camundongos diabéticos induzidos por STZ, aos quais 200 UI/kg de insulina na Formulação 3 (uma diluição de dez vezes em NaHCO3 a 3,78%) foram administradas oralmente, também foi observada uma diminuição no nível de glicose sanguínea, embora a diminuição tenha sido relativamente leve (ver Figura 5). Por outro lado, para os ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ aos quais foram administradas oralmente 200 UI/kg de insulina na Formulação 4, observou-se um perfil semelhante de diminuição do nível de glicose sanguínea (ver Fig. 9A), assim como níveis elevados de insulina no sangue (ver Fig. 9B).

[00125] As Formulações 7 e 8 também foram eficazes para diminuir rapidamente o nível de glicose sanguínea em ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ ou ratos diabéticos induzidos por STZ após a administração, como mostrado nas Figs. 10 e 11. Além disso, a insulina (116 UI/kg) na Formulação 9 administrada a ratos Wistar diabéticos induzidos por STZ induziu um aumento da concentração de insulina no sangue (ver Fig. 12), indicando a absorção de insulina efetiva dessa formulação.

[00126] Resultados de experimentos em que o teor de NaHCO3 da composição administrada a ratos diabéticos induzidos por STZ por gavagem oral foi variado são mostrados na Figura 2. Na faixa da composição, concentrações de NaHCO3 na faixa de 1,80 a 3,78% (p/p), houve pouca diferença nos níveis de glicose sanguínea, e foi observável alguma diferença nos níveis de glicose sanguínea obtidos quando a concentração de NaHCO3 foi reduzida a 0,90% (p/p). Esses resultados sugerem que uma quantidade de antiácido suficiente para reduzir o pH gástrico para 3,4 (ou pelo menos para cerca de 3) logo após a administração oral é benéfica para a biodisponibilidade da insulina através da via oral. Diminuir o bolo de antiácido que é administrado em conjunto com a insulina pode limitar a biodisponibilidade geral e reduzir a duração da ação da insulina. Portanto, o uso de antiácidos de diferentes quantidades na formulação pode titular (ou ajustar) a duração da ação da insulina.

[00127] Conforme ilustrado na Figura 13, a potência de administrar oralmente a Formulação 1 misturada com antiácido a camundongos diabéticos induzidos por STZ foi inalterada se a composição foi armazenada durante três meses a 5 graus Celsius antes da administração (em relação à composição preparada recentemente). Esses dados ilustram que as composições aqui descritas são adequadas para armazenamento.

[00128] Quando insulina não modificada (150 UI/kg) foi administrada a cães beagle saudáveis via gavagem oral em uma diluição de dez vezes da Formulação 1 em NaHCO3 a 3,78% (volume total de 50 mililitros), foram observados resultados similares, como indicado na Figura 3. Na Figura 3, um início rápido da ação da insulina é ilustrado por uma queda nos níveis de glicose sanguínea em cães tratados (círculos abertos) 15 minutos após a administração, em relação aos cães não tratados (círculos preenchidos). A duração da ação em cães (não mais de cerca de 1 hora) parece ter sido menor em cães do que em camundongos, potencialmente devido à maior produção de ácido gástrico em cães, em relação aos camundongos.

[00129] Quando insulina não modificada (200 UI/kg) foi administrada a ratos Wistar normais via gavagem oral na Formulação 4 em NaHCO3 a 3% (volume total de 2,5 a 3,3 mililitros), são obtidos resultados similares aos observados para camundongos e cães, como ilustrado na Figura 6A. A Figura 6B mostra os níveis de insulina medidos nesses ratos, confirmando que o efeito de redução da glicose sanguínea é atribuível a níveis elevados de insulina no sangue.

[00130] Uma das duas formulações de insulina foi administrada a cães beagle para medir a concentração de insulina no sangue. A primeira formulação foi a Formulação 8, tal como aqui descrita, e foi administrada na quantidade de 25 UI por quilograma por via oral após suspensão em líquido. A segunda formulação foi a insulina regular, administrada subcutaneamente (SC) em suspensão aquosa na quantidade de 0,5 UI por quilograma. Foram obtidas amostras de sangue de cães que receberam as formulações no tempo 0 (isto é, imediatamente antes da administração) e aos 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 e 240 minutos após a administração. Os resultados desses estudos são mostrados na Figura 15.

[00131] Tomados em conjunto, os dados mostrados nos Exemplos aqui descritos demonstram que a formulação de insulina em uma composição contendo SMEDDS e combinação com um bolo de antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico acima de cerca de 3,0 torna a insulina rapidamente (ou seja, dentro de 15 a 30 minutos ou menos) disponível em indivíduos mamíferos e pode resultar na insulina com uma duração de ação de aproximadamente 2 a 4 horas. Esses dados demonstram que as formulações aqui descritas podem ser efetivamente usadas para administrar fármacos hidrofílicos que são sensíveis ao ambiente ácido e/ou proteolítico do estômago e que tais formulações podem ser selecionadas para render um início rápido e duração limitada de ação de fármacos assim dispensados.

Exemplo 7

[00132] Uma formulação de insulina oral de ação rápida foi desenvolvida usando soluções de nanoemulsão contendo insulina não modificada (insulina regular). A formulação oral de insulina de ação rápida começa a produzir seus efeitos fisiológicos dentro de 15 minutos da administração oral e os níveis máximos de insulina no sangue ocorrem aos 30 minutos. A duração da atividade foi inferior a 3 horas. Além disso, as respostas glicodinâmicas da formulação de insulina oral foram proporcionais à dose administrada. Estudos de estabilidade mostraram que a potência e a ação farmacológica para essa formulação de insulina foram estáveis após armazenamento a 5 graus Celsius por três meses.

[00133] A insulina geralmente é administrada por via parenteral por causa da degradação proteolítica e baixa permeabilidade no trato gastrointestinal. As injeções são muitas vezes dolorosas e podem levar à baixa conformidade do paciente. Em contraste com inconvenientes e desconforto da administração injetada, a via oral de fármacos é uma via de administração confortável e conveniente. Muitas estratégias, como lipossomas, nanopartículas, microemulsão ou cápsulas de revestimento entérico foram relatadas para melhorar a dispensação oral de insulina. Pelo menos algumas dessas plataformas proveem absorção eficaz de insulina (Wong, 2010, J. Drug Target. 18(2):79-92; Arbit et al., 2009, J. Diabetes Sci. Technol. 3(3):562- 567). No entanto, nenhuma dessas formulações orais foi de ação rápida e curta duração.

[00134] As atuais formulações experimentais de insulina oral têm um tempo de início lento (mais de 1,5 hora) e uma longa duração efetiva (mais de 5 horas). A ação rápida (início em 15 minutos) e a curta duração (menos de 5 horas) de insulina administrada oralmente, com efeitos análogos à insulina administrada por injeção intravenosa, proporcionaria um maior controle metabólico (Mannucci et al., 2009, Diabetes Obes. Metab. 11(1):53-59). Isso ocorre porque o tempo adequado de administração de insulina resulta em uma correspondência da absorção de carboidratos pós-prandial. Portanto, o propósito dos experimentos descritos nesse exemplo foi desenvolver formulação de insulina oral de curta duração de ação rápida para administração oral, para prover melhor controle metabólico para pacientes com diabetes.

[00135] Uma formulação oral de ação rápida incluindo insulina regular (isto é, não modificada) (“insulina de formulação”) foi usada nos estudos descritos nesse exemplo. Um estudo de hipoglicemia IN VIVO foi realizado para investigar insulina livre e insulina de formulação via gavagem oral em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina (200 UI/kg) e cães beagle saudáveis (150 UI/kg). A proporcionalidade da dose (doses de 50, 100 e 200 UI/kg) nas respostas glicodinâmicas também foi investigada em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina.

[00136] A estabilidade da formulação de insulina oral de ação rápida também foi investigada neste estudo. As amostras de formulação de insulina foram armazenadas em frascos de tampa rosqueada de vidro fechado a 5 graus Celsius por três meses. O fármaco remanescente na formulação foi analisado, e a potência IN VIVO também foi avaliada por administração de formulação de insulina em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina e medicação de glicose sanguínea com um glicômetro.

[00137] Os resultados obtidos nestes estudos são descritos agora.

[00138] Os níveis de glicose sanguínea de camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina induzidos pela administração oral com 200 UI/kg de solução de insulina livre e insulina de formulação oral de ação rápida são mostrados na Figura 14. A redução máxima (cerca de 45%) do valor inicial de glicose sanguínea foi observada 0,5 hora após a gavagem oral da insulina de formulação. A duração da atividade foi inferior a três horas. Não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de glicose sanguínea em qualquer momento em que a solução de insulina livre foi dosada por gavagem oral.

[00139] A redução da glicose nos cães beagle saudáveis após o tratamento com insulina de formulação oral de ação rápida é mostrada na Figura 3. A formulação de insulina oral de ação rápida produziu uma redução média no nível de glicose sanguínea (cerca de 25%) 0,5 hora após a administração, em relação ao controle. Esse achado foi similar às observações em camundongos hiperglicêmicos.

[00140] A tabela a seguir mostra a proporcionalidade da dose (doses de 50, 100 e 200 UI/kg) de insulina de formulação oral de ação rápida nas respostas glicodinâmicas. A redução média da glicose 0,5 hora pós-dose mostrou uma relação dose-resposta linear.

[00141] A potência IN VITRO das formulações de insulina aqui descritas após o armazenamento a 5 graus Celsius por três meses foi avaliada e indicou que 101,1±0,16% de insulina permaneceu intacta e disponível (dados não mostrados). A potência IN VIVO foi avaliada pela administração de insulina de formulação a camundongos diabéticos por gavagem oral (os resultados são mostrados na Figura 13). Não houve diferença significativa entre os perfis hipoglicêmicos usando insulina de formulação preparada recentemente e insulina de formulação armazenada por três meses. Esse resultado confirmou a potência IN VITRO da insulina de formulação após armazenamento a 5 graus Celsius por pelo menos 3 meses.

[00142] As informações contidas neste exemplo indicam que a formulação de insulina oral de duração curta de ação rápida (“insulina de formulação”) descrita neste exemplo apresenta proporcionalidade de dose, usando doses de insulina de 50, 100 e 200 UI/kg. Estudos tanto IN VITRO quanto IN VIVO não mostraram perda significativa de potência e atividade biológica de insulina em formulação armazenada a 5 graus Celsius por três meses.

[00143] A descrição de cada patente, pedido de patente e publicação aqui citada é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00144] Embora esta matéria tenha sido descrita com referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações podem ser concebidas por outros versados na técnica sem se afastarem do espírito verdadeiro e do escopo da matéria aqui descrita. As reivindicações anexas incluem todas as modalidades e variações equivalentes.

Claims (24)

1. Forma de dosagem oral de um fármaco para reduzir o nível de glicose no sangue, caracterizada pelo fato de que compreende um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico de um mamífero até pelo menos cerca de 3 por ingestão da forma de dosagem e uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco e um sistema tensoativo que inclui um tensoativo não iônico, como um sistema de entrega de fármaco auto-microemulsificante (SMEDDS), em que o fármaco é um polipeptídeo para reduzir o nível de glicose no sangue, em que o sistema surfactante inclui pelo menos um glicerídeo poliglicolizado com pelo menos uma fração acil e ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, selecionados do grupo que consiste em oleoil polioxilglicerídeos, oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxilglicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, caprilocaproil polioxilglicerídeos, PEG-6 glicerídeos caprílicos/cápricos, caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos e lauroil polioxilglicerídeos, e em que a identidade e a quantidade do sistema surfactante é suficiente para induzir a emulsificação espontânea mediante contato entre a combinação e um excesso duplo, quádruplo ou nove vezes superior de água destilada sob condições de agitação mecânica características do estômago do mamífero.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a combinação inclui o antiácido.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o antiácido é suficiente para aumentar o pH gástrico do mamífero até pelo menos 3,4 após a ingestão da forma de dosagem.

4. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a combinação é na forma de uma primeira composição e o antiácido está na forma de uma segunda composição.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a primeira e segunda composição estão presentes em porções distintas da forma de dosagem.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que a primeira composição e a segunda composição estão na forma líquida ou sólida.

7. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a identidade e a quantidade do sistema de tensoativo são selecionadas de modo que o tamanho médio das gotículas da emulsão formada após o contato entre a combinação e o meio aquoso não seja maior do que 2000 nanômetros.

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das gotículas não é superior a 800 nanômetros.

9. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o fármaco é um fármaco polipeptídico hidrofílico para reduzir o nível de glicose no sangue.

10. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a combinação compreende ainda um solvente poliol.

11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o antiácido é suficiente para elevar o pH gástrico do animal a pelo menos 3 dentro de um minuto seguido da ingestão da forma de dosagem.

12. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o antiácido é selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, hidróxido de alumínio e combinações dos mesmos.

13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o antiácido é suficiente para neutralizar pelo menos 1 miliequivalente dos ácidos do estômago.

14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende a forma de dosagem como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e uma alíquota de um meio aquoso em uma quantidade suficiente para dissolver ou suspender o antiácido e emulsionar a combinação.

15. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira forma de dosagem compreendendo um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico de um mamífero até pelo menos 3 após a ingestão da primeira forma de dosagem e uma segunda forma de dosagem que compreende uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco que é instável ou mal absorvido no trato gastrointestinal (GI) e um sistema tensoativo que inclui um tensoativo não iônico, como um sistema de entrega de drogas auto-microemulsificante (SMEDDS), em que o fármaco é um polipeptídeo para reduzir o nível de glicose no sangue; em que o sistema surfactante inclui pelo menos um glicerídeo poliglicolizado com pelo menos uma fração acil e ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, selecionados do grupo que consiste em oleoil polioxilglicerídeos, oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxilglicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, caprilocaproil polioxilglicerídeos, PEG-6 glicerídeos caprílicos/cápricos, caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos e lauroil polioxilglicerídeos, e em que a identidade e a quantidade do sistema surfactante é suficiente para induzir a emulsificação espontânea mediante contato entre a combinação e um excesso duplo, quádruplo ou nove vezes superior de água destilada sob condições de agitação mecânica características do estômago do mamífero.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado do grupo que consiste em insulinas antroterapêuticas.

17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco é um peptídeo de insulina humana.

18. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o fármaco são péptidos de insulina; em que o sistema surfactante inclui opcionalmente, um ou mais surfactantes adicionais; em que a combinação compreende ainda um solvente poliol; em que um ou mais surfactantes adicionais são selecionados do grupo que consiste em polissorbato, poloxâmeros, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, monooleato de gliceril, monolinoleato de gliceril, triglicerídeos de cadeia média, oleato de poligliceril, lauroil polioxilglicerídeo, estearoil polioxilglicerídeos e combinações destes; em que o solvente poliol é selecionado do grupo que consiste em glicerol, propileno glicol e polietileno glicóis; e em que o antiácido é selecionado a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, hidróxido de alumínio e combinações destes.

19. Forma de dosagem oral de um fármaco para reduzir o nível de glicose no sangue, caracterizada pelo fato de que compreende: um antiácido suficiente para aumentar o pH gástrico de um mamífero para pelo menos 3 após a ingestão da forma de dosagem, um sistema surfactante que inclui um surfactante não iônico, como um sistema de entrega de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), e uma quantidade terapeuticamente eficaz da droga, em que a droga é um polipeptídeo para reduzir o nível de glicose no sangue; em que o sistema surfactante inclui pelo menos um glicerídeo poliglicolizado com pelo menos uma fração acil e ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, selecionados do grupo que consiste em oleoil polioxilglicerídeos, oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxilglicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, caprilocaproil polioxilglicerídeos, PEG-6 glicerídeos caprílicos/cápricos, caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos e lauroil polioxilglicerídeos, em que a identidade e a quantidade do sistema surfactante é suficiente para induzir a emulsificação espontânea mediante contato entre a combinação e um excesso duplo, quádruplo ou nove vezes superior de água destilada sob condições de agitação mecânica características do estômago do mamífero.

20. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 19, caracterizada pelo fato de que o fármaco é selecionado a partir do grupo que consiste em peptídeos de insulina, hormônios de crescimento, eritropoietina, anticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpos; ou em que o fármaco são péptidos de insulina; ou em que fármaco representa formas de ocorrência natural de insulina, insulinas sintéticas ou peptídeos semelhantes à insulina.

21. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 18 a 20, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem está em uma forma de dosagem unitária ou uma forma de dosagem de múltiplos compartimentos.

22. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 18 a 20, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem inclui comprimidos, cápsulas, pó, grânulos, solução e/ou suspensão

23. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 18 a 20, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma composição substancialmente homogênea.

24. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1 ou 19, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é selecionada a partir do grupo que consiste em: (i) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, um caprilocaproil polioxil-8 glicerídeo, propilenoglicol, cloridrato (HCl), um monolaurato de propilenoglicol e uma mistura de monooleatos de polioxietileno (20) sorbitano, em combinação com bicarbonato de sódio (NaHCO3); (ii) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, uma mistura de glicerídeos PEG-6 caprílico/cáprico tendo a fórmula geral R-(CH2-CH2O)6-R, em que cada -R é -CO-(CH2)6-CH3 ou -CO-(CH2)8- CH3, propilenoglicol, cloridrato (HCl), um monolaurato de propilenoglicol e uma mistura de monooleatos de polioxietileno (20) sorbitano, em combinação com bicarbonato de sódio (NaHCO3); (iii) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, um glicerídeo poliglicolisado, glicerol, um polietilenoglicol, cloridrato (HCl), um surfactante de óleo de rícino hidrogenado e uma mistura de monooleatos de polioxietileno (20) sorbitano, em combinação com bicarbonato de sódio (NaHCO3); (iv) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, um glicerídeo caprilocaproil polioxil-8, glicerol e bicarbonato de sódio, opcionalmente em combinação com água; (v) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, um glicerídeo caprilocaproil polioxil-8, glicerol, bicarbonato de sódio e hidróxido de magnésio, opcionalmente em combinação com água; (vi) uma forma de dosagem compreendendo um peptídeo de insulina, um glicerídeo caprilocaproil-polioxil-8, bicarbonato de sódio e um adsorvente, opcionalmente em combinação com água; e (vii) uma forma de dosagem compreendendo uma primeira parte compreendendo um peptídeo de insulina, bicarbonato de sódio, manitol e povidona K-30, e uma segunda parte compreendendo um glicerídeo caprilocaproil polioxil-8, glicerol e água.