BR112015023454B1 - Derivados de oxazolidinona halogenados, seu processo de preparação, composição farmacêutica, e seu uso - Google Patents

Abstract

INIBIDORES, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU PROCESSO DE PREPRARAÇÃO E SEU USO. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definido aqui, como inibidores de glutaminil ciclase (QC, EC 2,3,2,5). QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolila, pGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Description

Campo da Invenção

[001] A invenção se refere a derivados de oxazolidinona halogenados com propriedades farmacocinéticas melhoradas como inibidores de glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5). QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de N-terminal em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolil, pGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminação N em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Antecedente da Invenção

[002] Glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5) catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de N-terminal em ácido piroglutâmico (pGlu*) liberando amônia. A QC foi primeiro isolada por Messer do látex da planta tropical Carica papaya em 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 anos mais tarde, uma correspondente atividade enzimática foi observada em pituitária animal (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632). Para o QC mamífero, a conversão de Gln em pGlu por QC pode ser mostrada para os precursores de TRH e GnRH (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Além disso, experimentos de localização inicial de QC revelaram a colocalização com seus produtos putativos de catálise em pituitária bovina, também melhorando a função sugerida em síntese de hormônio de peptídeo (Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Ao contrário, a função fisiológica da QC da planta é menos evidente. No caso da enzima de C. papaya, um papel na defesa da planta contra microorganismos patogênicos foi sugerido (El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). QCs putativos de outras plantas foram identificadas por comparações de sequências recentemente (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). A função fisiológica destas enzimas, entretanto, é ainda ambígua.

[003] As QCs conhecidas de plantas e animais mostram uma especificidade extrínseca para L-Glutamina na posição de N-terminal dos substrates, e seu compostamento foi observado obedecer a equação de Michaelis-Menten (Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Uma comparação das estruturas primárias das QCs de C. papaya e aquela da QC altamente conservada de mamíferos, entretanto, não revelaram qualquer homologia de sequência (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Ao passo que as QCs de planta parecem pertencer a uma nova família de enzima (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), as QCs mamíferas foram constatadas terem uma homologia de sequência pronunciada para aminopeptidases bacterianas (Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), levando à conclusão de que as QCs de plantas e animais têm diferentes origens evolucionárias.

[004] Recentemente, foi mostrado que a QC humana recombinante, bem como a atividade de QC de extratos cerebrais catalisam a glutaminila de N-terminal, bem como a ciclização de glutamato. Mais impressionante é a constatação de que a conversão de Glu1 catalisada por ciclase é favorecida em torno do pH 6.0 enquanto a conversão de Gln1 em derivados de pGlu ocorre com um pH ideal em torno de 8,0. Uma vez que a formação de peptídeos relacionados com pGlu-Aβ pode ser suprimida por pela inibição de QC humana recombinante e a atividade de QC de extratos de pituitária de porco, a enzima CQ é um alvo no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer.

[005] Inibidores de QC são descritos em WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987, WO 2010/026212, WO 2011/029920, WO 2011/107530, WO 2011/110613, WO 2011/131748 e WO 2012/123563, em que WO 2011/029920 descreve entre outras coisas, derivados de oxazolidinona como inibidores de glutaminil ciclase.

[006] EP 02 011 349.4 descreve polinucleotídeos codificando glutaminil ciclase de inseto, bem como polipeptídeos codificados desse modo e seu uso em métodos de avaliação quanto aos agentes que reduzem a atividade de glutaminil ciclase. Tais agentes são úteis como pesticidas.

Definições

[007] Os termos "ki" ou "KI" e "KD" são constantes de ligação, que descrevem a ligação de um inibidor a, e a subsequente liberação de uma enzima. Outra medida é o valor "IC50", que reflete a concentração de inibidor, que em uma determinada concentração de substrato resulta em 50% de atividade de enzima.

[008] O termo "inibidor de DP IV" ou "inibidor de dipeptidil peptidase IV" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de enzimas DP IV ou semelhantes à DP IV.

[009] A "atividade de DP IV" é definida como a atividade catalítica de dipeptidil peptidase IV (DP IV) e enzimas semelhantes à DP IV-like. Estas enzimas são pós-prolina (em uma menor extensão pós-alanina, pós-serina ou pós-glicina) clivando serina proteases encontradas em vários tecidos do corpo de um mamífero incluindo os rins, fígado, e intestino, onde eles removem dipeptídeos da terminação N de peptídeos biologicamente ativos com uma alta especificidade quando prolina ou alanina formam os resíduos que são adjacentes ao aminoácido de N-terminal em sua sequência.

[0010] O termo "inibidor de PEP" ou "inibidor de prolil endopeptidase" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de prolil endopeptidase (PEP, prolil oligopeptidase, POP).

[0011] A "atividade de PEP" é definida como a atividade catalítica de uma endoprotease que é capaz de hidrolisar pós-ligações de prolina em peptídeos ou proteínas, onde a prolina é em posição 3 de aminoácido ou maior contada da terminação N de um peptídeo ou substrato de proteína.

[0012] O termo "QC" como usado aqui compreende as enzimas glutaminil ciclase (QC) e semelhantes à QC. As enzimas QC e semelhantes à QC têm atividade enzimática idêntica ou similar, também definida como atividade QC. A este respeito, as enzimas semelhantes a QC-like podem fundamentalmente diferir na sua estrutura molecular de QC. Exemplos de enzimas semelhantes à QC são as proteínas semelhantes à glutaminil-peptídeo ciclotransferase (QPCTLs) de humano (GenBank NM_017659), camundongo (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) e Bos taurus (GenBank BT026254).

[0013] O termo "atividade de QC" como usado aqui é definido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de N-terminal em ácido piroglutâmico (pGlu*) ou de L-homoglutamina de N-terminal ou L-β-homoglutamina em um derivado de piro-homoglutamina cíclica liberação de amônia. Veja, portanto, os esquemas 1 e 2.Esquema 1: Ciclização de glutamina por QC

[0014] Legenda: peptide Esquema 2: Ciclização de L-homoglutamina por QC

[0015] Legenda: peptídeo

[0016] O termo "EC" como usado aqui compreende a atividade de enzimas QC e similares a QC como glutamato ciclase (EC), também definida como atividade de EC.

[0017] O termo "atividade de EC" como usado aqui é definida como ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de N-terminal em ácido piroglutâmico (pGlu*) por QC. Veja, portanto, o esquema 3.Esquema 3: ciclização de N-terminal de peptídeos glutamila não carregados por QC (EC)

[0018] O termo "inibidor de QC" "inibidor de glutaminil ciclase" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de glutaminil ciclase (QC) ou sua atividade de glutamil ciclase (EC).

Potência de inibição de QC

[0019] À luz da correlação com inibição de QC, em modalidades preferidas, o método objeto e uso médico utiliza um agente com um IC50 para inibição de QC de 10 μM ou menos, mais preferivelmente de 1 μM ou menos, ainda mais preferivelmente de 0,1 μM ou menos ou 0,01 μM ou menos, ou mais preferivelmente 0,001 μM ou menos. De fato, inibidores com valores de Ki no micromolar inferior, preferivelmente o nanomolar e ainda mais preferivelmente a faixa de picomolar são contemplados. Desse modo, ao mesmo tempo que os agentes ativos são descritos aqui, por conveniência, como "inibidores de QC", será entendido que tal nomenclatura não é destinada a limitar o objeto da invenção a um mecanismo particular de ação.

Peso molecular de inibidores de QC

[0020] Em geral, os inibidores de QC do método objeto ou uso médico serão pequenas moléculas, por exemplo, com pesos moleculares de 500 g/mole ou menos, 400 g/mole ou menos, preferivelmente de 350 g/mole ou menos, e ainda mais preferivelmente de 300 g/mole ou menos e ainda de 250 g/mole ou menos.

[0021] O termo "indivíduo" como usado aqui, se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.

[0022] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" como usado aqui, significa que quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

[0023] Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange tanto uso humano quanto veterinário: por exemplo o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange um composto veterinário aceitável ou um composto aceitável em medicina humana e assistência médica.

[0024] Ao longo da descrição e as reivindicações a expressão "alquila", a menos que especificamente limitado, denota um grupo C1-12 alquila, um grupo C1-8 alquila adequado, por exemplo, grupo C1-6 alquila, por exemplo, grupo C1-4 alquila. Os grupos alquila podem ser cadeia linear ou ramificada. Grupos alquila adequados incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila), hexila (por exemplo, n-hexila), heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo n-octila). A expressão "alc", por exemplo nas expressões "alcóxi", "haloalquila" e "tioalquila" deve ser interpretada de acordo com a definição de "alquila". Os grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo n-propóxi), butóxi (por exemplo n-butóxi), pentóxi (por exemplo n- pentóxi), hexóxi (por exemplo n-hexóxi), heptóxi (por exemplo n-heptóxi) e octóxi (por exemplo n-octóxi). Os grupos tioalquila exemplares incluem metiltio-. Os grupos haloalquila exemplares incluem fluoroalquila por exemplo, CF3, fluoroetila, fluropropila, fluorobutila, difluoroetila, difluoropropila e difluorobutila.

[0025] A expressão "alquileno" denota uma cadeia de fórmula - (CH2)n- em que n é um número inteiro por exemplo, 2-5, a menos que especificamente limitado.

[0026] A expressão "cicloalquila", a menos que especificamente limitado, denota um grupo C3-10 cicloalquila (isto é, átomos de carbono de 3 a 10 anéis), um grupo C3-8 cicloalquila mais adequado, por exemplo, um grupo C3-6 cicloalquila. Os grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é três a seis, por exemplo, cinco.

[0027] A expressão "heterociclila", a menos que especificamente limitado, denota um grupo C3-10 heterociclila (isto é, átomos de carbono de 3 a 10 anéis), um grupo C3-8 heterociclila mais adequado, por exemplo, um grupo C3-6 heterociclila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é três a seis, por exemplo, cinco. A menos que especificamente limitado, um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3) átomos de carbono no anel heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou mais particularmente cicloexila) em que um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S ou O. Os grupos heterociclila exemplares contendo um heteroátomo incluem pirrolidina, tetra-hidrofurano e piperidina, e grupos heterociclila exemplares contendo dois heteroátomos incluem morfolina e piperazina. Um outro exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquenila (por exemplo um grupo ciclo-hexenila) em que um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo de um tal grupo é diidropiranila (por exemplo 3,4-diidro-2H-piran-2-il-).

[0028] O termo "halogênio" ou "halo" compreende flúor (F), cloro (Cl) e bromo (Br).

[0029] Quando benzimidazolila for mostrado como benzimidazol-5- ila, que é representado como:a pessoa versada na técnica apreciará que benzimidazol-6- ila, que é representado como:

[0030] É uma estrutura equivalente. Como empregado aqui, as duas formas de benzimidazolila são abrangidas pelo termo "benzimidazol-5-ila".

Estereoisômeros:

[0031] Todos os possíveis estereoisômeros dos compostos reivindicados são incluídos na presente invenção.

[0032] Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem conformemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos no escopo da presente invenção.

Preparação e isolação de estereoisômeros:

[0033] Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros de componentes por técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo, tais como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l- tartárico seguidos por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de amidas ou ésteres diastereoméricos, seguidos por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Sais farmaceuticamente aceitáveis:

[0034] Em vista da relação estreita entre os compostos livres e os compostos na forma de seus sais ou solvatos, sempre que um composto for referido neste contexto, um correspondente sal, solvato ou polimorfo é também pretendido, contanto que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

[0035] Sais e solvatos dos compostos de Fórmula (I) e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos que são adequados para uso em medicina são aqueles em que o contraíon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Contudo, os sais e solvatos tendo contraíons não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0036] Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ambos bases ou ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenodissulfônico), salicílico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo, cinâmico substituído por fenila, metila, metóxi ou halo, including ácido de 4-metila e 4-metoxicinâmico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por exemplo 1- ou 3- hidróxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por exemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ou 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, benzenoacrílico (por exemplo 1,4-benzenodiacrílico), ácidos isetiônicos, perclórico, propiônico, glicólico,hidroxietanossulfônico, pamoico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico e ácido trifluoroacético. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas tais como dicicloexilamina e N-metil-D-glucamina.

[0037] Todos as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são destinadas a ser abrangidas pelo escopo desta invenção.

Formas de cristal de polimorfo:

[0038] Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais são destinadas a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é hidratos) ou olvents orgânicos comuns, e tais solvatos são também destinados a ser abrangidos no escopo desta invenção. Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros olvents usados para sua cristalização.

Profármacos:

[0039] A presente invenção também inclui dentro de seu escopo fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto terapeuticamente ativo desejado. Desse modo, nestes casos, os métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com versões de fármaco de um ou mais dos compostos reivindicados, porém que converte ao composto especificado acima in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Grupos de proteção:

[0040] Durante qualquer dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos reativos ou sensíveis sobre quaisquer das moléculas em questão. Isto pode ser ativado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, totalmente incorporados aqui por referência. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[0041] Um grupo de proteção ou grupo protetivo é introduzido na molécula por modificação química de um grupo funcional a fim de obter quimioseletividade em uma reação química subsequente. Grupos de proteção são, por exemplo, grupos de proteção de álcool, grupos de proteção de amina, grupos de proteção de carbonila, grupos de proteção de ácido carboxílico e grupos de proteção de fosfato.

[0042] Exemplos para grupos de proteção de álcool são acetila (Ac), benzoíla (Bz), benzila (Bn, Bnl), éter de β-metoxietoximetila (MEM), mimetoxitritil [bis-(4-metoxifenil)fenilmetila, DMT], éter de metoximetila (MOM), metoxitritil [(4-metoxifenil)difenilmetila, MMT), éter de p-metoxibenzila (PMB), éter de metiltiometila, pivaloíla (Piv), tetra-hidropiranila (THP), tritila (trifenilmetila, Tr), éteres de silila (tais como éter de trimetilsilila (TMS), éter de terc-butildimetilsilila (TBDMS), éter de terc-butildimetilsililoximetila (TOM), e éter de triisopropilsilila (TIPS)); éteres de metila e éteres de etoxietila (EE).

[0043] Os grupos de proteção de amina adequados são selecionados de carbobenzilóxi (Cbz), p-metoxibenzil carbonila (Moz ou MeOZ), terc-butiloxicarbonila (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), acetila (Ac), benzoíla (Bz), benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), e outros sulfonamidas (Nosila & Nps).

[0044] Os grupos de proteção de carbonila adequados são selecionados de acetais e cetais, acilais e ditianos.

[0045] Os grupos de proteção de ácido carboxílico adequados são selecionados de ésteres de metila, ésteres de benzila, ésteres de terc- butila, ésteres de silila, ortoésteres, e oxazolina.

[0046] Exemplos para grupos de proteção de fosfato são 2- cianoetila e metila (Me)

[0047] Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a abrangir um produto compreendendo os compostos reivindicados nas quantidades terapeuticamente efetivas, bem como, qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos compostos reivindicados.

Veículos e Aditivos para formulações galênicas:

[0048] Desse modo, para preparações orais líquidas, tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados podem vantajosamente incluir água, glicois, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares.

[0049] Veículos, que podem ser adicionados à mistura, incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessários, incluindo, porém não limitados a, aglutinantes adequados, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservativos, revestimentos, agentes desintegrantes, corantes e agentes de coloração.

[0050] Polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamida-fenol, ou polietilenooxidepolillisina substituído com resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em ativar liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliático, poliépsilon caprolactona, ácido butiérico de poli-hidróxi, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco anfipáticos ou reticulados de hidrogéis.

[0051] Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.

[0052] Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantano e similares.

Sumário da invenção

[0053] Inibidores de glutaminil ciclase são conhecidos na técnica. WO 2011/029920 descreve, entre outras coisas, inibidores de glutaminil ciclase que compreendem uma porção de oxazolidinona. Contudo, para uso em medicina, isto é, a prevenção e terapia de doenças, existe uma necessidade para outros compostos, que têm propriedades farmacocinéticas melhoradas a fim de reduzir níveis de dose e portanto reduzir efeitos colaterais indesejados e prevenir eventos adversos após administração a um indivíduo. Em particular, para o tratamento ou prevenção de doenças do sistema nervoso central (CNS), por exemplo, doenças neurodegenerativas tais como déficit cognitivo brando, Doença de Alzheimer, neurodegeneração em síndrome de Down ou Doenças de Alzheimer Familiar, existe uma necessidade para novos compostos, que mostram níveis aumentados e meia-vida aumentada no CNS, por exemplo, no cérebro e CSF.

[0054] Desse modo, isto foi o problema da presente invenção para fornecer novos compostos com propriedades farmacocinéticas melhoradas, em particular para o tratamento de doenças relacionadas a CNS.

[0055] Este problema foi resolvido pela presente invenção por provisão de compostos de Fórmula (I).

[0056] De acordo com a invenção é fornecido um composto de Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que:

[0057] R1 representa alquila, -O-alquila, heterociclila ou cicloalquila;

[0058] R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio ou CN;

[0059] R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou halogênio;

[0060] em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é halogênio ou CN; e

[0061] em que os grupos alquila, -O-alquila, heterociclila ou cicloalquila acima são substituídos por um ou mais halogênio.

Descrição Detalhada da Invenção

[0062] Surpreendentemente, foi observado pelos inventores que a fluoração de compostos, que compreendem um resíduo de oxazolidinona, resulta em inibidores de glutaminil ciclase, que têm múltiplas vantagens comparados aos inibidores de glutaminil ciclase existentes na técnica anterior. Devido à fluoração, as constantes de inibidor, tal como o valor de Ki dos compostos são marcadamente melhoradas, preferivelmente reduzidas diversas vezes, mais preferivelmente reduzidas entre cerca de 10 vezes e cerca de 100 vezes comparadas aos compostos de oxazolidinona da técnica anterior.

[0063] Mais surpreendentemente, devido à fluoração, os compostos da presente invenção mostram uma meia vida marcadamente prolongada no cérebro e CSF bem como níveis cerebrais melhorados (mostrados por valores de AUC melhorados), uma relação de distribuição de estado estável de permeação de barreira cerebral de sangue melhorada dos compostos entre tecido cerebral e plasma mostrados pela melhoria (valores de logBB).

[0064] Particularmente, compostos vantajosos de acordo com a presente invenção foram obtidos, quando ambos são fluorados: (i) o anel fenila, isto é, pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é flúor, e (ii) o substituinte na posição R1.

[0065] Em uma modalidade particular da invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo, em que:

[0066] R1 representa alquila, -O-alquila, heterociclila ou cicloalquila;

[0067] R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, flúor ou CN;

[0068] R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou flúor;

[0069] em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é flúor ou CN;

[0070] e

[0071] em que os grupos alquila, -O- alquila, heterociclila ou cicloalquila acima são substituídos por um ou mais flúor.

[0072] Quando alquila, cicloalquila e heterociclila forem substituídos, eles são tipicamente substituídos por 1 ou 2 substituintes (por exemplo 2 substituintes). Tipicamente os substituintes são ambos halogênio. Mais tipicamente, os substituintes de halogênio são flúor.

[0073] Quando fenila for substituído, ele é tipicamente substituído por 1, 2 ou 3 (por exemplo 1 ou 2) substituintes de halogênio. Mais tipicamente, os substituintes de halogênio são flúor.

[0074] Quando R1 representa alquila, exemplos incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C12. Um alquila adequado é um C1-8 alquila, mais adequado um C2-6 alquila, o mais adequado um C3-4 alquila. Grupos alquila supracitados são substituídos por um ou mais substituintes de halogênio, tipicamente por 1 ou 2 substituintes de halogênio. Mais adequado, os substituintes de halogênio são flúor.

[0075] Quando R1 representa -O-alquila, exemplos incluem grupos-O-alquila - de cadeia linear ou ramificada O-C1-8. Um -O-alquila adequado é um -O-C1-12 alquila, mais adequado um -O-C2-6 alquila, o mais adequado um -O-C3-4 alquila. Os grupos O-alquila supracitados são substituídos por um ou mais substituintes de halogênio, tipicamente por 1 ou 2 substituintes de halogênio. Mais adequado, os substituintes de halogênio são flúor.

[0076] Quando R1 representa heterociclila, exemplos incluem anéis heterociclila monocíclicos (por exemplo de 5 e 6 membros) e bicíclicos (por exemplo de 9 e 10 membros, particularmente 9 membros), especialmente anéis contendo átomos de nitrogênio (por exemplo 1 ou 2 átomos de nitrogênio). Adequado, o heterociclila é um anel heterocíclico de 5 e 6 membros, o mais adequado um anel heterocíclico de 5 membros. Exemplos de anéis heterociclila incluem pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina,imidazolidina, dioxolano, tiazolidina, e isoxazolidina. Os grupos heterociclila supracitados são substituídos por um ou mais substituintes de halogênio tipicamente por 1 ou 2 substituintes de halogênio. Mais adequado, os substituintes de halogênio são flúor.

[0077] Quando R1 representa cicloalquila, exemplos incluem um grupo C3-10 cicloalquila (isto é, átomos de carbono de 3 a 10 anéis), mais adequado um grupo C3-8 cicloalquila, por exemplo, um grupo C3-6 cicloalquila. Os grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é três a seis, por exemplo, cinco ou seis. Os grupos cicloalquila supracitados são substituídos por um ou mais substituintes de halogênio tipicamente por 1 ou 2 substituintes de halogênio. Mais adequado, os substituintes de halogênio são flúor.

[0078] Quando R1 for -O-alquila, R1 preferivelmente representa - O-C2-6alquila substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0079] Mais adequado, R1 representa -O-C3-4alquila, substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0080] Preferivelmente, R1 representa difluoropropóxi ou difluorobutóxi.

[0081] Mais preferivelmente, R1 representa 2,2-difluoropropóxi, 3,3-difluoropropóxi ou 3,3-difluorobutóxi.

[0082] Quando R1 for heterociclila, R1 preferivelmente representa pirrolidinila substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0083] Mais preferivelmente, R1 é difluoropirrolidinila.

[0084] Mais preferivelmente, R1 é 3,3-difluoropirrolidin-1-ila.

[0085] Quando R1 for cicloalquila, R1 preferivelmente representa cicloexila substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0086] Mais preferivelmente, R1 é difluorocicloexila.

[0087] Mais preferivelmente, R1 é 4,4-difluorocicloexila.

[0088] Quando R1 for alquila, R1 preferivelmente representa C2- 4alquila substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0089] Preferivelmente, R1 representa C3-4alquila substituído por um ou mais halogênio, tal como flúor.

[0090] Mais preferivelmente, R1 é difluorobutila.

[0091] Mais preferivelmente, R1 é 3,3-difluorobutila.

[0092] São especialmente preferidos, de acordo com a invenção, compostos de Fórmula (I), em que R1 é -O-alquila.

[0093] São também preferidos, de acordo com a presente invenção, os compostos, em que o anel fenila no composto de Fórmula (I) é substituído por pelo menos um halogênio ou CN, isto é, pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é halogênio ou CN.

[0094] Em uma modalidade, R2 e R5 são halogênio tal como flúor, e R3 e R4 são hidrogênio.

[0095] Em outra modalidade, R2 é halogênio tal como flúor, e R3, R4 e R5 são hidrogênio.

[0096] Em outra modalidade, R3 e R4 são halogênio tal como flúor, e R2 e R5 são hidrogênio.

[0097] Em outra modalidade, R3 é halogênio tal como flúor, e R2, R4 e R5 são hidrogênio.

[0098] Ainda em outra modalidade, R2 e R3 são halogênio, tal como flúor, e R4 e R5 são hidrogênio.

[0099] Em outra modalidade, R2 é CN e R3, R4 e R5 são hidrogênio.

[00100] Em outra modalidade, R3 é CN e R2, R4 e R5 são hidrogênio.

[00101] São preferidos, de acordo com a presente invenção, compostos de Fórmula (I), em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é halogênio. Mais preferivelmente, pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é flúor.

[00102] Ainda preferivelmente, R3 é flúor e R2, R4 e R5 são hidrogênio; ou

[00103] R2 e R3 são flúor e R4 e R5 são hidrogênio.

[00104] Mais preferivelmente, R1 é 2,2-difluoropropóxi, R3 é flúor, e R2, R4 e R5 são hidrogênio; ou R1 é 3,3-difluoropropóxi, R2 e R3 são flúor e R4 e R5 são hidrogênio.

Processos

[00105] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) que compreende:

[00106] (a) preparar um composto de Fórmula (I) de um composto de Fórmula (II):em que

[00107] R2, R3, R4 e R5 e são como acima definido para os compostos de Fórmula (I); R6 é alquila e R7 e R8 são halogênio, tal como flúor.

[00108] O processo tipicamente envolve reagir um composto de Fórmula (II) com acetato de formamidina na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila. Um exemplo não limitante da metodologia de Processo (a) é descrito no método K aqui.

[00109] (b) preparar um composto de Fórmula (I) de um composto de Fórmula (III):em que

[00110] R2, R3, R4 e R5 são como acima definidos para os compostos de Fórmula (I) e R9 é cicloalquila ou heterociclila e R10 e R11 são halogênio, tal como flúor.

[00111] Processo (b) tipicamente envolve reagir um composto de Fórmula (III) com acetato de formamidina na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila. Um exemplo não limitante da metodologia de Processo (b) é descrito nos Métodos R e U aqui.

[00112] (c) preparar um composto de Fórmula (I) de um composto de Fórmula (IV):em que R12 compreende reação de reagente adequado, tal como trifluoreto de dietilaminossulfur, que pode ser empregado na presença de um solvente adequado tal como diclorometano. Um exemplo não limitante da metodologia de Processo (c) é descrito no método V aqui.

[00113] (d) preparar um composto de Fórmula (I) de um composto de Fórmula (V):em que R1, R2 e R4 são como acima definido para os compostos de Fórmula (I), R13 é alquila e R14 e R15 são halogênio tal como flúor.

[00114] O processo tipicamente envolve reagir um composto de Fórmula (V) com acetato de formamidina na presença de um solvente adequado, tal como acetonitrila. Um exemplo não limitante da metodologia de Processo (d) é descrito no método AA aqui.

[00115] Compostos de Fórmula (I) e compostos de intermediários podem também ser preparados usando técnicas análogas àquelas conhecidas por uma pessoa versada, ou descritas aqui.

[00116] Novos intermediários são reivindicados como um aspecto da presente invenção.

Usos terapêuticos

[00117] Substratos fisiológicos de QC (EC) em mamíferos são, por exemplo, beta-peptídeos de amiloide (3-40), (3-42), (11-40 e (11-42), ABri, ADan, Gastrin, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalquina, Orexina A, [Gln3]-glucagon(3-29), [Gln5]- substância P(5-11) e o peptídeo QYNAD. Para outros detalhes veja tabela 1. Os compostos e/ou combinações de acordo com a presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inibidor de QC (EC) são úteis para o tratamento de condições que podem ser tratadas por modulação de atividade de QC.Tabela 1: Sequência de aminoácidos de peptídeos fisiologicamente ativos com um resíduo de glutamina de terminação N, que são propensos a ser ciclizados para o pGlu final.

[00118] Glutamato é encontrado nas posições 3, 11 e 22 do amiloide β-peptideo. Entre eles a mutação de ácido glutâmico (E) em glutamina (Q) na posição 22 (correspondente à proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) foi descrita como a assim chamada mutação de amiloidose cerebroarterial tipo Dutch.

[00119] Os peptídeos β-amiloide com um resíduo de ácido piroglutâmico na posição 3, 11 e/ou 22 foram descritos serem mais citotóxicos e hidrofóbicos do que os peptídeos β-amiloides 1-40 (42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).

[00120] As variações de terminação N múltiplas, por exemplo, Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) e Abeta (11-42) podem ser geradas pela enzima de clivagem de proteína precursora de amiloide de síto β da enzima β-secretase (BACE) em diferentes sítios (Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), e/ou por processamento de aminopeptidase ou dipeptidilaminopeptidase dos peptídeos de tamanho natural Abeta(1-40) e Abeta(1-42). Em todos os casos, a ciclização do então resíduo de ácido glutâmico de ocorrência na terminação N é catalisada por QC.

[00121] Células de transdução transepitelial, particularmente a célula de gastrina (G), coordenam a secreção de ácido gástrico com a chegada de alimento no estômago. Recente trabalho mostrou que múltiplos produtos ativos são gerados do precursor de gastrina, e que existem múltiplos pontos de controle em biossíntese de gastrina. Precursores e intermediários biossintéticos (progastrina e gastrinas- Gly) são fatores de crescimento putativos; seus produtos, as gastrinas amidadas, regulam a proliferação de célula epitelial, a diferenciação de células parietal produtoras de ácido e células semelhantes à enterocromafina secretoras de histamina (ECL), e a expressão de genes associados com a síntese e armazenagem de histamina em células ECL, bem como precisamente estimulando a secreção de ácido. A gastrina também estimula a produção de membros da família de fator de crescimento epidérmico (EGF), que por sua vez inibe a função de célula parietal, porém estimula o crescimento de células epiteliais de superfície. As concentrações de gastrina plasmáticas são elevadas em indivíduos com Helicobacter pylori, que são conhecidos terem risco aumentado de doença de úlcera duodenal e câncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).

[00122] O hormônio de peptídeo gastrina, liberado de células G antrais, é conhecido estimular a síntese e liberação de histamina de células ECL na mucosa oxíntica por meio de receptores CCK-2. A histamina mobilizada induz a secreção de ácido por ligação aos receptores H(2) localizados em células parietais. Recentes estudos sugerem que a gastrina, em ambas as suas formas totalmente amidada e menos processada (progastrina e gastrina prolongada com glicina), é também um fator de crescimento para o trato gastrointestinal. Foi estabelecido que o maior efeito trófico de gastrina amidada é para a mucosa oxíntica do estômago, onde ela causa proliferação aumentada de células tronco de gastrina e células ECL, resultando em massa aumentada de célula parietal e ECL. Por outro lado, o maior alvo trófico da gastrina menos processada (por exemplo, gastrina prolongada por glicina) parece ser a mucosa colônica (Koh, T.J. e Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).

[00123] Neurotensina (NT) é um neuropeptídeo implicado na patofisiologia de esquizofrenia que especificamente modula os sistemas neurotransmissores previamente demonstrados serem regulados inadequadamente neste distúrbio. Estudos clínicos em que as concentrações de NT de fluido cerebroespinhal (CSF) foram medidas revelaram um subgrupo de pacientes esquizofrênicos com concentrações diminuídas de NT de CSF que são restauradas por tratamento efetivo de fármaco antipsicótico. Evidência considerável também existe concordante com o envolvimento de sistemas de NT no mecanismo de ação de fármacos antipsicóticos. Os efeitos comportamentais e bioquímicos de NT centralmente administrada extraordinariamente semelhantes àqueles de fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados, e os fármacos antipsicóticos aumentam a neurotransmissão de NT. Esta concatenação de observações levou à hipótese de que as NT funcionam como um antipsicótico endógeno. Além disso fármacos antipsicóticos típicos e atípicos diferencialmente alteram a neurotransmissão de NT em regiões terminais de dopamina nigroestriatal e mesolímbica, e estes efeitos são preditivos de risco de efeito colateral e eficácia, respectivamente (Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).

[00124] O peptídeo promotor de fertilização (FPP), um tripeptídeo relacionado com o hormônio de liberação de tirotrofina (TRH), é encontrado em plasma seminal. Recente evidência obtida in vitro e in vivo mostrou que o FPP desempenha um importante papel em regulação de fertilidade de esperma. Especificamente, FPP inicialmente estimula a não fertilização (incapacitado) de espermatozoide "mudança em" e torna-se fértil mais rapidamente, porém em seguida interrompe a capacitação de modo que os espermatozoides não sofram perda de acrossoma espontânea e, portanto, não percam o potencial de fertilização. Estas respostas são imitadas, e realmente aumentadas, por adenosina, conhecidas regularem a série de reação de transdução de sinal de adenilil ciclase (AC)/cAMP. Ambos FPP e adenosina foram mostrados estimularem a produção de cAMP em células incapacitadas porém inibirem-na em células capacitadas, com receptores de FPP de alguma forma interagem com receptores de adenosina e proteínas G para obter regulação de AC. Estes eventos afetam o estado de fosforilação de tirosina de várias proteínas, algumas sendo importantes na "ativação" inicial, outras possivelmente estando envolvidas na reação de acrossoma em si. Calcitonina e angiotensina II, também encontradas em plasma seminal, têm efeitos similares in vitro em espermatozoide incapacitado e podem aumentar respostas a FPP. Estas moléculas têm efeitos similares in vivo, afetando a fertilidade estimulando e em seguida mantendo a fertilização potencial. Reduções na disponibilidade de FPP, adenosina, calcitonina, e angiotensina II ou defeitos em seus receptores contribuem para a infertilidade masculina (Fraser, L.R. e Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).

[00125] CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 e fractalcina desempenham um importante papel em condições patofisiológicas, tal como supressão de proliferação de células progenitoras mieloides, neoplasia, respostas hospedeiras inflamatórias, câncer, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, vasculite, respostas humorais e mediadas pela célula, adesão de leucócito e processos de migração no endotélio, doença do intestino inflamatória, restenose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose hepática, cirrose hepática, nefroesclerose, remodelagem ventricular, insuficiência cardíaca, arteriopatia após transplantes de órgão e falência de enxertos de veia.

[00126] Diversos estudos realçam em particular o papel crucial de MCP-1 para o desenvolvimento de aterosclerose (Gu, L., et al., (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., et al., (1999) J Clin.Invest 103, 773778); artrite reumatoide (Gong, J. H., et al., (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114); pancreatite (Bhatia, M., et al., (2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265); doença de Alzheimer (Yamamoto, M., et al., (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); fibrose pulmonar (Inoshima, I., et al., (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); fibrose renal (Wada, T., et al., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), e rejeição a enxerto (Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Além disso, MCP-1 pode também desempenhar um papel em gestose (Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como um fator parácrino em desenvolvimento de tumor (Ohta, M., et al., (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), neuropathic pain (White, F. A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) e AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., e Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55).

[00127] Os níveis de MCP-1 são aumentados em CSF de pacientes de AD e pacientes mostrando déficit cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D., et al., (2006) Arch.Neurol. 63, 538-543). Além disso, MCP-1 mostra um nível aumentado em soro de pacientes com MCI e AD precoce (Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).

[00128] Diversas vacinas com base em peptídeo de linfócito T citotóxico contra hepatite B, vírus da imunodeficiência humana e melanoma foram recentemente estudadas em experiências clínicas. Um interessante candidato de melanoma sozinho ou em combinação com outros antígenos de tumor é o decapeptídeo ELA. Este peptídeo é um análogo de peptídeo imunodominante de antígeno Melan-A/MART- 1, com um ácido glutâmico de N-terminal. Foi reportado que o grupo amino e grupo gama carboxílico de ácidos glutâmicos, bem como o grupo amino e grupo gama-carboxamida de glutaminas, condensam- se facilmente para formar derivados piroglutâmicos. Para superar este problema de estabilidade, diversos peptídeos de interesse farmacêutico foram desenvolvidos com ácido piroglutâmico em lugar de glutamina de N-terminal ou ácido glutâmico, sem perda de propriedades farmacológicas. Infelizmente comparado com ELA, o derivado de ácido piroglutâmico (PyrELA) e também o derivado tamponado por acetila de N-terminal (AcELA) não eliciaram a atividade de linfócito T citotóxico (CTL)y. A despeito das menores modificações aparentes introduzidas em PyrELA e AcELA, estes dois derivados provavelmente têm menor afinidade do que ELA para o complexo de histocompatibilidade maior de classe I específico. Consequentemente, a fim de conservar atividade total de ELA, a formação de PyrELA deve ser evitada (Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).

[00129] Orexina A é um neuropeptídeo que desempenha um significante papel na regulação de ingestão de alimento e sono-vigília, possivelmente por coordenação das respostas comportamentais e fisiológicas complexas destas funções homeostáticas complementares. Ela desempenha também um papel na regulação homeostática de metabolismo de energia, função autonômica, equilíbrio hormonal e a regulação de fluidos corporais.

[00130] Recentemente, níveis aumentados do pentapeptídeo QYNAD foram identificados no fluido cerebroespinhal (CSF) de pacientes sofrendo de esclerose múltipla ou síndrome Guillain-Barré comparada a indivíduos sadios (Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe uma enorme controvérsia na literatura em torno do mecanismo de ação do pentapeptídeo Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente sua eficácia de interagir com e bloquear canais de sódio resultando na promoção de disfunção axonal, que está envolvida em doenças autoimunes inflamatórias do sistema nervoso central. Porém recentemente, pode ser demonstrado que não QYNAD, porém sua forma piroglutamada ciclizada, pEYNAD, é a forma ativa, que bloqueia canais de sódio resultando na promoção de disfunção axonal. Os canais de sódio são expressos em alta densidade em axônios mielinados e desempenham um papel obrigatório na condução dos potenciais de ação ao longo dos axônios dentro do cérebro de mamífero e coluna espinhal. Portanto, é especulado que eles estão envolvidos em diversos aspectos da patofisiologia de doenças autoimunes inflamatórias, especialmente esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.

[00131] Além disso, QYNAD é um substrato da enzima glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5), que está também presente no cérebro de mamíferos, especialmente em cérebro humano. Glutaminil ciclase catalisa efetivamente a formação de pEYNAD de seu precursor QYNAD.

[00132] Consequentemente, a presente invenção fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou alívio ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em déficit cognitivo brando, doença de Alzheimer, Doença Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de úlcera, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome Zolliger- Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas hospedeiras inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite, restenose, respostas prejudicadas humorais e imunes mediadas pela célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicado, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.

[00133] Além disso, por administração de um composto de acordo com a presente invenção a um mamífero pode ser possível estimular a proliferação de células progenitoras mieloides.

[00134] Além disso, a administração de um inibidor de QC de acordo com a presente invenção pode levar à supressão de fertilidade masculina.

[00135] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de inibidores de atividade de QC (EC) em combinação com outros agentes, especialmente para o tratamento de doenças neuronais, arterosclerose e esclerose múltipla.

[00136] A presente invenção também fornece um método de tratamento das doenças acima mencionadas, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto de Fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.

[00137] Mais preferivelmente, o referido método e correspondentes usos são para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em déficit cognitivo brando, doença de Alzheimer, Doença Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar,neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Parkinson e Coreia de Huntington, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.

[00138] Ainda preferivelmente, a presente invenção fornece um método de tratamento e correspondentes usos para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.

Combinações Farmacêuticas

[00139] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição, preferivelmente uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um inibidor de QC opcionalmente em combinação com pelo menos outro agente selecionado do grupo que consiste em agentes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antidepressantes, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos anti-esclerose múltipla.

[00140] Mais preferivelmente, o referido inibidor de QC é um composto de Fórmula (I) da presente invenção.

[00141] Mais especificamente, o agente acima mencionado é selecionada do grupo que consiste em anticorpos beta-amiloides, vacinas, inibidores de cisteína protease, inibidores de PEP, LiCl, inibidores de acetilcolinesterase (AChE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de aminopeptidases, preferivelmente inibidores de dipeptidil peptidases. Mais preferivelmente inibidores de DP IV; inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agenes imunomodulatórios, agentes imunossupressivos, antagonistas de MCP-1 ou um agente selecionado do grupo que consiste em antegren (natalizumabe), Neurelan (fampridina-SR), campath (alentuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferina (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase matriz (por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.

[00142] Além disso, o outro agente pode ser, por exemplo, um agente antiansiedade ou antidepressante selecionado do grupo que consiste em

[00143] (a) Benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam,clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,

[00144] (b) Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI's), por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,

[00145] (c) Antidepressantes tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina

[00146] (d) Inibidores de monoamina oxidase (MAO),

[00147] (e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona,

[00148] (f) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI's), por exemplo, venlafaxina, duloxetina,

[00149] (g) Mirtazapina,

[00150] (h) Inibidores de recaptação de norepinefrina (NRI's), por exemplo, reboxetina,

[00151] (i) Bupropiona,

[00152] (j) Nefazodona,

[00153] (k) beta-bloqueadores,

[00154] (l) ligantes de receptor NPY: agonistas ou antagonistas de NPY.

[00155] Em outra modalidade, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármaco anti-esclerose múltipla selecionada do grupo que consiste em

[00156] Inibidores de diidroorotato desidrogenase, por exemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. A HMR-1715,MNA-279),

[00157] Supressante autoimune, por exemplo, laquinimode,

[00158] paclitaxel,

[00159] anticorpos, por exemplo, AGT-1, anticorpo monoclonal de fator de estimulação de colônia anti-granulócito-macrófago (GM-CSF), moduladores de receptor Nogo, ABT-874, alentuzumabe (CAMPATH), anticorpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumabe (sin. A AN- 100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumabe (sin. A Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximabe (sin. A Centara, CEN- 000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticorpo anti-IL-12,

[00160] preparações de ácido nucleico de peptídeo (PNA), por exemplo, reticulose,

[00161] interferon alfa, por exemplo, Alfaferona, interferon alfa humano (sin. A Omniferon, Alpha Leukoferon),

[00162] interferon beta, por exemplo, Frone, interferon beta-1a como Avonex, Betron (Rebif), análogos de interferon beta, proteína de fusão de interferon beta-transferrina, interferon beta-1b recombinante como Betaseron,

[00163] interferon tau,

[00164] peptídeos, por exemplo, AT-008, AnergiX.MS, Immunokine (alfa-Imunocina-NNSO3), peptídeos cíclicos como ZD-7349,

[00165] enzimas terapêuticas, por exemplo, CD8 solúvel (sCD8),

[00166] plasmídeo de codificação de autoantígeno específico de esclerose múltipla e plasmídeo de codificação de citocina, por exemplo, BHT-3009;

[00167] inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636,

[00168] antagonistas de TNF, por exemplo, solimastate, lenercepte (sin. A RO-45-2081, Tenefuse), onercepte (sTNFR1), CC-1069,

[00169] TNF alfa, por exemplo, etanercepte (sin. A Enbrel, TNR- 001)

[00170] antagonistas CD28, por exemplo, abatacepte,

[00171] inibidores de Lck tirosina cinase,

[00172] inibidores de catepsina K,

[00173] análogos da proteína taurina transportadora de membrana de alvejamento de neurônio e o inibidor de calpaína derivado de planta leupeptina, por exemplo, Neurodur,

[00174] antagonista de receptor-1 de quimiocina (CCR1), por exemplo, BX-471,

[00175] antagonistas de CCR2,

[00176] antagonistas de receptor de AMPA, por exemplo, ER- 167288-01 e ER-099487, E-2007, talampanel,

[00177] bloqueadores de canal de potássio, por exemplo,fampridina,

[00178] antagonistas de molécula pequena de tosil-prolina-fenilalanina da interação VLA-4/VCAM, por exemplo, TBC-3342,

[00179] inibidores de molécula de adesão celular, por exemplo, TBC-772,

[00180] oligonucleotídeos antissentido, por exemplo, EN-101,

[00181] antagonistas da cadeia leve de imunoglobulina livre (IgLC) ligando-se a receptores de mastócitos, por exemplo, F-991,

[00182] antígenos indutores de apoptose, por exemplo, Apogen MS,

[00183] Agonista adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina (sin.A Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine),

[00184] Copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutâmico e L- alanina, por exemplo, acetato de glatiramer (sin. A Copaxone, COP-1, copolímero-1),

[00185] Moduladores de topoisomerase II, por exemplo, cloridrato de mitoxantrona,

[00186] Inibidor de adenosina desaminase, por exemplo, cladribina (sin. A Leustatina, Mylinax, RWJ-26251),

[00187] interleucina-10, por exemplo, ilodecacina (sin. A Tenovil, Sch-52000, CSIF),

[00188] antagonistas de interleucina-12, por exemplo, lisofilina (sin.A CT-1501R, LSF, lisofilina),

[00189] Etanamino, por exemplo, SRI-62-834 (sin. A CRC-8605, NSC-614383),

[00190] imunomoduladores, por exemplo, SAIK-MS, PNU-156804, peptídeo de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS,

[00191] agonistas de receptor retinoide, por exemplo, adapaleno (sin. A Differin, CD-271),

[00192] TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (fator 1 de crescimento e diferenciação),

[00193] TGF-beta-2, por exemplo, BetaKine,

[00194] Inibidores de MMP, por exemplo, glicomed,

[00195] Inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, RPR- 122818,

[00196] Inibidores de purina nucleosídeo fosforilase, por exemplo, 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (sin. A BCX-34, TO-200),

[00197] Antagonistas de alfa-4/beta-1 integrina, por exemplo, ISIS- 104278,

[00198] Alfa-4 integrina antissentido (CD49d), por exemplo, ISIS- 17044, ISIS-27104,

[00199] Agentes indutores de citocina, por exemplo, nucleosídeos, ICN-17261,

[00200] Inibidores de citocina,

[00201] Vacinas de proteína de choque térmico, por exemplo,HSPPC-96,

[00202] Fatores de crescimento de neuregulina, por exemplo, GGF-2 (sin. A neuregulina, fator 2 de crescimento glial),

[00203] Inibidores de catepsina S,

[00204] Análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169, PNU- 63693,

[00205] Inibidores de proteína 1 quimioataente de monócito, por exemplo, benzimidazóis como inibidores de MCP-1, LKS-1456, PD- 064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.

[00206] Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas, por exemplo, para administração parenteral, enteral ou oral, compreendendo pelo menos um inibidor de QC, opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima mencionados.

[00207] Estas combinações fornecem um efeito particularmente benéfico. Tais combinações são, portanto, mostradas serem efetivas e úteis para o tratamento das doenças acima mencionadas. Consequentemente, a invenção fornece um método para o tratamento destas condições.

[00208] O método compreende ou coadministração de pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração sequencial dos mesmos.

[00209] A coadministração inclui a administração de uma formulação, que compreende pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração essencialmente simultânea de formulações separadas de cada agente.

[00210] Anticorpos beta-amiloides e composições contendo os mesmos, são descritos, por exemplo, em WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743,WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.

[00211] Os anticorpos beta-amiloide podem ser selecionados de, por exemplo, anticorpos policlonais, monoclonais, quiméricos ou humanizados. Além disso, os referidos anticorpos podem ser úteis para desenvolver terapias ativas e passivas, isto é, vacinas e anticorpos monoclonais.

[00212] Exemplos adequados de anticorpos beta-amiloides são ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); os terapêuticos de nanocorpo de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticorpos monoclonais humanizados específicos de beta-amiloide de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumabe (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP- 102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) e anticorpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.

[00213] São especialmente preferidos os anticorpos que reconhecem a terminação N do Aβ peptídeo. Um anticorpo adequado, que reconhece a terminação Aβ-N é, por exemplo o Acl-24 (AC Immune SA).

[00214] Anticorpos monoclonais contra peptídeo beta-amiloide são descritos em WO 2007/068412, WO/2008/156621 e WO/2010/012004. Os anticorpos quiméricos e humanizados respectivos são descritos em WO 2008/011348 e WO/2008/060364. Composição de vacina para tratar uma doença associada com amiloide é descrita em WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251, WO/2009/029272, WO/2009/054537, WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912, WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464.

[00215] Vacinas adequadas para tratamento de uma doença associada com amiloide são, por exemplo, Affitopes AD-01 e AD-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 e ACC-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis / Cytos Biotechnology),

[00216] Inibidores de cisteína protease adequados são inibidores de catepsina B. Inibidores de catepsina B e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2008/077109, WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.

[00217] Exemplos de realçadores de PIMT adequados são 10- aminoalifatil-dibenz[b,f] oxepinas descrito em WO 98/15647 e WO 03/057204, respectivamente. São também úteis de acordo com a presente invenção os moduladores de atividade de PIMT descritos no WO 2004/039773.

[00218] Inibidores de beta secretase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550, WO/2009/042694, WO/2008/054698, WO/2007/051333, WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078, WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 e WO02/096897.

[00219] Exemplos adequados de inibidores de beta secretase, para o propósito da presente invenção, são WY-25105 (Wyeth); Posiphen, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY- 2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) e CT-21166 (CoMentis Inc.).

[00220] Inibidores de gamma secretase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800,WO/2007/084595, WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 e WO01/66564.

[00221] Inibidores de gama secretase adequados para o propósito da presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) e Semagacestat (Eli Lilly).

[00222] Inibidores de DP IV e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em US6,011,155; US6,107,317;US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 e WO2006/068978.

[00223] Inibidores de DP IV adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Sitagliptina, des-fluoro- sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA- 6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostate (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi- Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-86753401 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX- 1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); e NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).

[00224] Outros inibidores de DP IV preferidos são

[00225] (i) compostos tipo dipeptídeo, descritos no WO 99/61431, por exemplo, N-valil prolila, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos, especialmente os sais fumáricos, e L- alo-isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos;

[00226] (ii) estruturas de peptídeo, descritas no WO 03/002593, por exemplo, tripeptídeos;

[00227] (iii) peptidilcetonas, descritas no WO 03/033524;

[00228] (vi) aminocetonas substituídas, descritas no WO03/040174;

[00229] (v) Inibidores de DP IV topicamente ativos, descritos no WO 01/14318;

[00230] (vi) profármacos de inibidores de DP IV, descritos nos WO 99/67278 e WO 99/67279; e

[00231] (v) Inibidores de DP IV com base em glutaminila, descritos nos WO 03/072556 e WO 2004/099134.

[00232] Inibidores de síntese de beta amiloide adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Bisnorcymserine (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-20-0466 (BTG plc.), RQ-00000009 (RaQualia Pharma Inc).

[00233] Inibidores de deposição de proteína amiloide adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); Colostrinin (ReGen Therapeutics plc.); Tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(amyloid-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen / Merck); Transtiretina (State University of New York); PTI- 777, DP-74, DP 68, Exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 e CHF- 5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 e SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), Davunetida (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp / Transition Therapeutics) e nilvadipina (Archer Pharmaceuticals).

[00234] Inibidores de PDE-4 adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colírios de idudilaste, tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilaste (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilaste, CI-1044, PD-189659, CP-220629, Inibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilaste, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilaste (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilaste, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA- PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Um inibidor de PDE-4 preferido é o Rolipram.

[00235] Inibidores de MAO e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 e WO92/21333.

[00236] Inibidores de MAO adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ- 416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer), NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302 (Evotec),

[00237] Antagonistas de histamina H3 adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP- 302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK- 207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisante, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifano (INSERM), 1S,2S-2-(2-Aminoetil)-1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); e Sch-79687 (Schering-Plough).

[00238] Inibidores de PEP e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5.506.256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073,549, US 4.999,349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428.

[00239] Inibidores de prolil endopeptidase adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) e S-17092 (Servier).

[00240] Outros compostos adequados que podem ser usados de acordo com a presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY, um mimético de NPY ou um agonista ou antagonista de NPY ou a ligante dos receptores de NPY.

[00241] Os preferidos de acordo com a presente invenção são os antagonistas dos receptores de NPY.

[00242] Ligantes adequados ou antagonistas dos receptores de NPY são compostos derivados de 3a, 4,5,9b-tetra-hidro-1h- benz[e]indol-2-yl amina como descrito em WO 00/68197.

[00243] Os antagonistas de receptor de NPY que podem ser mencionados incluem aqueles descritos nos Pedidos de patente Europeia EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; Pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 e WO 98/07420; WO 00/30674, patentes US Nos. 5.552.411, 5.663.192 e 5.567.714; 6.114.336, Pedido de patente Japonesa JP 09157253;Pedidos de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 e WO 99/15498; Patente US No. 5.328.899; Pedido de patente Alemã DE 393 97 97; Pedidos de patente Europeia EP 355 794 e EP 355 793; e Pedidos de patente Japonesa JP 06116284 e JP 07267988. Os antagonistas de NPY preferidos incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente. Os compostos mais preferidos incluem antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido. Os antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos nos Pedidos de patente Europeia EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; Pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 e WO 99/15498 ; patentes US Nos. 5.552.411, 5.663.192 e 5.567.714; e Pedido de patente Japonesa JP 09157253. Os antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente.

[00244] Os compostos particularmente preferidos incluem antagonistas de NPY com base em aminoácido. Os compostos com base em aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos nos Pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 ou preferivelmente, WO 99/15498. Os antagonistas de NPY com base em aminoácido preferidos incluem aqueles que são especificamente descritos nestes documentos de patente, por exemplo, BIBP3226 e, especialmente, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)etil]arginina amida (Exemplo 4 do Pedido de patente internacional WO 99/15498).

[00245] Os agonistas de receptor de M1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2004/087158, WO91/10664.

[00246] Os antagonistas de receptor de M1 adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.) e MCD-386 (Mitridion Inc.), .

[00247] Os inibidores de Acetilcolinesterase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 e WO92/19238.

[00248] Os inibidores de acetilcolinesterase adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo, Donepezila (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigila (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.), INM-176 (WhanIn), huperzina A (Neuro-Hitech / Xel Pharmaceutical), mimopezil (Debiopharm) e Dimebon (Medivation/Pfizer).

[00249] Os antagonistas de receptor de NMDA e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 e WO93/25534.

[00250] Os antagonistas de receptor de NMDA adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexane (MRZ-2/579) (Merz e Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinabidol; PA- 50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA- 129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP- 101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl- cinurenina (4-Cl-KYN)), ácido 7-cloro-cinurênico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (cloridrato N- 2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 e Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec), neramexano (Merz).

[00251] Além disso, a presente invenção se refere a terapias de combinação úteis para o tratamento de aterosclerose, restenose ou artrite, administrando um inibidor de QC em combinação com outro agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE); bloqueadores de receptor de angiotensina II; diuréticos; bloqueadores do canal de cálcio (CCB); beta-bloqueadores; inibidores de agregação de plaquetas; moduladores de absorção de colesterol; inibidores de HMG-Co-A redutase; compostos de aumento de lipoproteína de alta densidade (HDL); inibidores de renina; inibidores de IL-6; corticosteroides anti- inflamatórios; agentes antiproliferativos; doadores de óxido nítrico; inibidores de síntese de matriz extracelular; fator de crescimento ou inibidores de transdução de sinal de citocina; antagonistas de MCP-1 e inibidores de tirosina cinase que fornecem efeitos terapêuticos benéficos ou sinérgicos sobre cada componente de monoterapia sozinho.

[00252] Entende-se que os bloqueadores de receptor de angiotensina II sejam aqueles agentes ativos que ligam-se ao subtipo de receptor de AT1 de receptor de angiotensina II, porém não resultam na ativação do receptor. Como uma consequência do bloqueio do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como agentes anti-hipertensivos.

[00253] Os bloqueadores de receptor de angiotensina II adequados que podem ser empregados na combinação da presente invenção incluem antagonistas de receptor de AT1 tendo aspectos estruturais deferentes, preferido são aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção deve ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que consiste em valsartana (EP 443983), losartana (EP 253310), candesartana (EP 459136), eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511), olmesartana (EP 503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP 522314), o composto com a designação E- 41 77 da formula o composto com a designação SC-52458 da seguinte formula e o composto com a designação do composto ZD-8731 da formula ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00254] Antagonistas do receptor AT1 preferidos são aqueles agentes que foram aprovados e alcançaram o mercado, o mais preferido é valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00255] A interrupção da degradação enzimática de angiotensina para angiotensina II com inibidores de ACE é uma variante bem sucedida para a regulação da pressão sanguínea e desse modo também torna disponível um método terapêutico para o tratamento de hipertensão.

[00256] Um inibidor de ACE adequado a ser empregado na combinação da presente invenção é, por exemplo, um composto selecionado a partir do grupo consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilate; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril e trandolapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00257] Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, os mais preferidos são benazepril e enalapril.

[00258] Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidona. O diurético mais preferido é hidroclorotiazida. Um diurético, além disso, compreende um diurético escasso de potássio tal como amilorida ou triameterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00259] A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas (DHPs) e não DHPs, tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.

[00260] Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente um DHP representativo selecionado do grupo que consiste em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é preferivelmente um não DHP representativo selecionado do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina de peito ou antiarrítmicos.

[00261] CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil ou, por exemplo, dependentes do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Especialmente preferidos como DHP são anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o besilato. Um representativo especialmente preferido de não DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente, o cloridrato, do mesmo.

[00262] Beta-bloqueadores adequados para uso na presente invenção incluem agentes de bloqueio beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores), que competem com epinefrina para receptores beta- adrenérgicos e interferem com a ação de epinefrina. Preferivelmente, os beta-bloqueadores são seletivos para o receptor beta-adrenérgico em comparação aos receptores alfa-adrenérgicos, e por isso não tem um efeito alfa-bloqueio significante. Beta-bloqueadores adequados incluem compostos selecionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol. Onde o beta-bloqueador é um ácido ou base ou de outra maneira capaz de formar sais ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis, estas formas devem ser consideradas abrangidas aqui, e entende-se que os compostos podem ser administrados em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um profármaco, tal como um éster fisiologicamente hidrolizável e aceitável. Por exemplo, metoprolol é adequadamente administrado como seu sal de tartarato, propranolol é adequadamente administrado como os sal de cloridrato, e assim por diante.

[00263] Inibidores de agregação de plaqueta incluem PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) e aspirina.

[00264] Moduladores de absorção de colesterol incluem ZETIA® (ezetimiba) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).

[00265] Inibidores de HMG-Co-A redutase (da mesma forma chamdados de inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzime- A redutase ou estatinas) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para diminuir os níveis de lipídeo incluindo colesterol no sangue.

[00266] A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo diferentes aspectos estruturais. Por exemplo, menção por ser feita dos compostos, que são selecionados do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00267] Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agentes, que foram comercializados, o mais preferido é atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00268] Compostos de aumento do HDL incluem, porém não são limitados a, inibidores de proteína de tranferência de éster de colesterol (CETP). Exemplos de inibidores de CETP incluem JTT7O5 descrito no Exemplo 26 da Patente U.S. No. 6.426.365 emitida em 30 de Julho de 2002, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00269] A inibição da inflamação mediada por interleucina 6 pode ser obtida indiretamente por regulação da síntese de colesterol endógeno e depleção de isoprenoide ou por inibição direta da série de reação de transdução de sinal utilizando o inibidor/anticorpo de interleucina-6, inibidor/anticorpo do receptor de interleucina-6, oligonucleotídeo antissentido de interleucina-6 (ASON),inibidor/anticorpo da proteína gp130, inibidores/anticorpos de tirosina cinase, inibidores/anticorpos de serina/treonina cinase, (MAP) inibidores/anticorpos de cinase de proteína ativada por mitógeno, inibidores/anticorpos de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), inibidores/anticorpos do fator capaB nuclear (NF-KB), inibidores/anticorpos de IKB cinase (IKK), inibidores/anticorpos da proteína-1 ativadora (AP-1), inibidores/anticorpos dos fatores de transcrição de STAT, IL-6 alterada, peptídeos parciais de IL-6 ou receptor de IL-6, ou proteína de SOCS (supressores da sinalização de citocina), ativadores/ligantes de PPAR gamma e/ou PPAR beta/delta ou um fragmento funcional dos mesmos.

[00270] Um corticosteroide anti-inflamatório adequados é dexametasona.

[00271] Agentes antiproliferativos adequados são cladribina, rapamicina, vincristina e taxol.

[00272] Um inibidor adequado da síntese da matriz extracelular é halofuginona.

[00273] Um inibidor do fator de crescimento ou de transdução de sinal de citocina adequado é, por exemplo, o inibidor de ras R115777.

[00274] Um inibidor de tirosina cinase adequado é tirfostina.

[00275] Inibidores de renina adequados são descritos, por exemplo, em WO 2006/116435. Um inibidor de renina preferido é aliscireno, preferivelmente na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.

[00276] Antagonistas de MCP-1 podem, por exemplo, ser selecionados de anticorpos anti-MCP-1, preferivelmente, anticorpos monoclonais ou monoclonais humanizados, inibidores de expressão de MCP-1, antagonistas de CCR2, inibidores de TNF-alfa, inibidores de expressão do gene de VCAM-1 e anticorpos monoclonais anti-C5a.

[00277] Antagonistas de MCP-1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.

[00278] Antagonistas de MCP-1 adequados são, por exemplo, C243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticorpos monoclonais anti-C5a, por exemplo, neutrazumabe (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-mercaptoimidazóis (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticorpos monoclonais anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).

[00279] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias em geral, incluindo doenças neurodegenerativas.

[00280] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 são preferidos para o tratamento da doença de Alzheimer.

[00281] Mais preferivelmente, o inibidor de QC é combinado com um ou mais compostos selecionados do seguinte grupo:

[00282] PF-4360365, m266, bapineuzumabe, R-1450, Posiphen, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD- 103, AAB-001 (Bapineuzumabe), Tramiprosate, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilaste, tofimilaste, roflumilaste, tetomilaste, tipelucaste, ibudilaste, HT-0712, MEM-1414, oglemilaste, Linezolida, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifano, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe- Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil) etil] arginina amida, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)- fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartana, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, anlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) e KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliscireno, C243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 e betaferona.

[00283] Em particular, as seguintes combinações são consideradas:

[00284] (a) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com Atorvastatina para o tratamento e/ou prevenção de arterosclerose,

[00285] (b) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com agentes imunosupressivos, preferivelmente rapamicina para a prevenção e/ou tratamento de restenose,

[00286] (c) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com agentes imunosupressivos, preferivelmente paclitaxel para a prevenção e/ou tratamento de restenose,

[00287] (d) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de AChE, preferivelmente Donepezila, para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer,

[00288] (e) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com interferonas, preferivelmente Aronex, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,

[00289] (f) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com interferonas, preferivelmente betaferon, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,

[00290] (g) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com interferonas, preferivelmente Rebif, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla

[00291] (h) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com Copaxona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,

[00292] (i) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de restenose,

[00293] (j) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose,

[00294] (k) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide,

[00295] (l) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de HMG-Co-A-redutase, para a prevenção e/ou tratamento de restenose, em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,

[00296] (m) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,

[00297] (n) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,

[00298] (o) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de déficit cognitivo brando, em que o anticorpo amiloide- beta é Acl-24,

[00299] (p) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, em que o anticorpo amiloide-beta é Acl-24,

[00300] (q) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com anticorpos amiloide-beta para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down, em que o anticorpo amiloide-beta é Acl-24,

[00301] (r) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de déficit cognitivo brando, em que o inibidor de beta- secretase é selecionado de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166,

[00302] (s) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, em que o inibidor de beta- secretase é selecionado de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166,

[00303] (t) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down, em que o inibidor de beta-secretase é selecionado de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166,

[00304] (u) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento de déficit cognitivo brando, em que o inibidor de gama- secretase é selecionado de LY-450139, LY-411575 e AN-37124,

[00305] (v) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, em que o inibidor de gama- secretase é selecionado de LY-450139, LY-411575 e AN-37124,

[00306] (w) um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC de Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado de qualquer um dos exemplos 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down, em que o inibidor de gama-secretase é selecionado de LY-450139, LY-411575 e AN-37124.

[00307] Tal terapia de combinação é em particular útil para AD, FAD, FDD e neurodegeneração em Síndrome de Down bem como aterosclerose, artrite reumatoide, restenose e pancreatite.

[00308] Tais terapias de combinação podem resultar em um melhor efeito terapêutico (menos proliferação, bem como menos inflamação, um estímulo para proliferação) do que ocorreria com qualquer agente sozinho.

[00309] Com respeito à combinação específica de inibidores de QC e outros compostos, é referida em particular a WO 2004/098625 a respeito disso, que é incorporado aqui por referência.

Composições farmacêuticas

[00310] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, pelo menos um composto de Fórmula (I) opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima mencionados pode ser usado como o(s) ingrediente(s) ativo(s). O(s) ingrediente(s) ativo(s) são intimamente misturados com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, cujo veículo pode ter uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral, tal como intramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com entérico por técnicas padrões. Para parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como auxiliar a solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos.

[00311] Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) necessários para liberar uma quantidade efetiva como acima descrito. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá e similares, de cerca de 0,03 mg a 100 mg/kg (preferido 0,1 - 30 mg/kg) e podem ser administrados em uma dosagem de cerca de 0,1 - 300 mg/kg por dia (preferido 1 - 50 mg/kg por dia) de cada ingrediente ativo ou combinação dos mesmos. As dosagens, entretanto, podem ser variado dependendo do requisito dos pacientes, a severidade da condição que está sendo tratada e o composto que está sendo empregado. O uso de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.

[00312] Preferivelmente, estas composições são em formas de dosagem unitária de tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossol dosificado ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração parenteral oral, intranasal, sublinhal ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada de uma forma adequada de administração em uma vez na semana ou uma vez no mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de fabricação de comprimido convencionais, tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição, de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente efetivas, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação é então dividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito, contendo de 0,1 a cerca de 500 mg de cada ingrediente ativo ou combinações dos mesmos da presente invenção.

[00313] Os comprimidos ou pílulas de uma composição da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo composto para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto para dentro do duodeno ou ter sua liberação retardada. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00314] Esta forma líquida em que as composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[00315] A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 100 mg, preferivelmente cerca de 5 a 50 mg, de cada composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem necessários e inertes excipientes farmacêuticos, incluindo, porém não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservativos, pigmentos, e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação controlada e liberação prolongada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. As formas úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

[00316] Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose única diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de emplastros transdérmicos bem conhecidos por aqueles versados naquela técnica. A ser administrada na forma de sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, de fato, será contínua em vez de intermitente, em todo o regime de dosagem.

[00317] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, desejados ou necessários, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes de coloração podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tal como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

[00318] As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersantes aromatizados adequados, tal como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e similares. Para administração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregados quando a administração intravenosa é desejada.

[00319] Os compostos ou combinações da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. As lipossomas podem ser formadas de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[00320] Compostos ou combinações da presente invenção podem também ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol,polihidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidepolilisina substituído por resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliáctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis de bloco anfipáticos ou reticulados.

[00321] Compostos ou combinações desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições acima mencionadas, e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que o tratamento dos distúrbios em questão for requerido.

[00322] A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma faixa de 0,01 a 1.000 mg por mamífero por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0.05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas de cada ingrediente ativo ou combinações dos mesmos para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade efetiva do fármaco é ordinariamente suprida em um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia.Preferivelmente, a faixa é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos ou combinações podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

[00323] As dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variará com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular que está sendo tratado, incluindo a idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultará na necessidade de ajustar as dosagens.

[00324] Em outro aspecto, a invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I), opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes acima mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00325] As composições são preferivelmente em uma forma de dosagem unitária em uma quantidade apropriada para a dosagem diária relevante.

[00326] Dosagens adequadas, incluindo especialmente dosagens unitárias, dos compostos da presente invenção incluem as dosagens conhecidas, incluindo doses unitárias para estes compostos, como descrito ou referido no texto de referência, tal como as Farmacopeias Britânica e Norte Americana, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo, veja a 31a Edição, página 341 e páginas citadas aqui) ou as publicações acima mencionadas.Exemplos

[00327] A invenção também se refere aos racematos e Restereoisômeros dos compostos da presente invenção: Descrição de Síntese Geral : Método A: Exemplo 1 - 3 Etapa 1:

[00328] Uma mistura do correspondente 4-hidróxi benzonitrila substituído por flúor (1 equivalente), o correspondente 4-Cloro-2- butanol (3 equivalentes) e carbonato de potássio (2 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 20 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi dividido com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter os intermediários crus MA-S1.Etapa 2:

[00329] Ácido 2-Iodóxi benzoico (9 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MA-S1 (bruto, 1 equivalente) em diclorometano e sulfóxido de dimetila e foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as camadas de lavagem foram lavadas sucessivamente com água, solução salina; secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para resultar nos intermediários crus MA-S2, que foram purificados por cromatografia de coluna.Etapa 3:

[00330] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (4 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MA-S3 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e em seguida foi agitada durante 35 h. A reação foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para obter os intermediários crus MA-S3.Método B: Exemplo 5 – 9Etapa 1:

[00331] Uma mistura do correspondente 4-hidróxi benzonitrila (1 equivalente), cloro acetona (1,5 equivalentes) e carbonato de potássio (2 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 12 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto MB-S1.Etapa 2:

[00332] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MB-S1 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C e em seguida a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto MB-S2.Método C: Exemplo 1 - 3, 5 – 9Etapa 1:

[00333] Diisobutilaluminioidreto (DIBAL) (1,5 M; 2 equivalentes) foi adicionado lentamente a uma solução do intermediário correspondente MA-S3 ou MB-S2 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano seco e resfriado (-30°C) sobre 15 min. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto MC-S1, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.Etapa 2:

[00334] N-Butil lítio (n-BuLi) em hexano (2,5 M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (2 equivalentes) em tetra-hidrofurano a -50°C e foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5°C. A mistura de reação foi resfriada e uma solução do intermediário correspondente MC-S1 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota à reação a -50°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o intermediário bruto MC-S2. A purificação foi feita por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.Método D: Exemplo 10 – 13Legenda: alquila, toluene Etapa 1:

[00335] Uma mistura do correspondente 4-bromo fenol (1 equivalente), o correspondente cloro alquílico (2 equivalentes) e carbonato de potássio (3 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 24 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto MD-S1, posteriormente usado para a etapa seguinte sem purificação.Etapa 2:

[00336] Ácido 2-Iodóxi benzoico (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MD-S1 (1 equivalente) em diclorometano e dimetilsulfóxido e a mistura agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e porção de lavagem foram lavadas sucessivamente com água, solução salina; secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para se obter os intermediários crus. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu os compostos puros MD-S2.Etapa 3:

[00337] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (4 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MD-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 48 h. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação foi feita por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto MD-S3.Etapa 4:

[00338] A solução de MD-S3 (1 equivalente) e tri-n-butil vinil estanho (1,3 equivalentes) em tolueno foi purgada com gás de argônio durante 5 min. Tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (0,2 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado a 110°C durante 8 h. A mistura foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentradas em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu finalmente o intermediário puro MD-S4.Método E: Exemplo 14

[00339] Legenda: éter

[00340] A descrição foi fornecida no Exemplo 14 Método F: Exemplo 15 Legenda: tolueno

[00341] A descrição foi fornecida no Exemplo 15 Método G: Exemplo 4 e 16

[00342] Legenda: alquila Etapa 1:

[00343] Cloreto de tionila (2 equivalentes) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de (S)-4-hidróxi fenil glicina (1 equivalente) em metanol a 0°C. A mistura foi aquecida lentamente até refluxo e mantida desse modo durante 15 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi codestilado duas vezes com éter de petróleo. Secagem em vácuo forneceu MG-S1.Etapa 2:

[00344] Carbonato de potássio aquoso (2 equivalentes em água) e anidreto de boc (1,2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma suspensão de MG-S1 (1 equivalente) em 1,4-dioxano a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. O composto foi suspenso em éter de petróleo, agitado durante 30 min, filtrado e secado em vácuo a MG-S2.Etapa 3:

[00345] Trifenil fosfina (1,5 equivalentes) e o correspondente álcool benzilalquílico (1,1 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de MG-S2 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano seco em temperatura ambiente. Dietil-azodicarboxilato (1,5 equivalentes) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MG-S3.Etapa 4:

[00346] A solução de MG-S3 (1 equivalente) em metanol foi hidrogenada sobre Pd/C em um aparato Parr. A massa de reação foi filtrada por meio de celita e lavada com metanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foram concentradas sob pressão reduzida para se obter MG-S4.Etapa 5:

[00347] Ácido Iodóxi benzoico (4 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MG-S4 (1 equivalente) em uma mistura de diclorometano e sulfóxido de dimetila, e uma solução foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a porção de lavagem foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MG-S5.Etapa 6:

[00348] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MG-S5 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MG-S6.Etapa 7:

[00349] Boroidreto de sódio (4 equivalentes) foi adicionado em dois lotes iguais (acima de 15 min) a uma solução de MG-S6 (1 equivalente), a uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol em temperatura ambiente. Devido à reação exotérmica a temperatura elevou-se a ~50°C. Após conclusão da adição a mistura de reação foi agitada durante 1 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MG-S7, posteriormente usado sem qualquer purificação.Método H: Exemplo 17

[00350] Legenda: Niquel Raney

[00351] A descrição foi fornecida no Exemplo 17 Método J: Exemplo 1 - 3, 5 – 15Etapa 1:

[00352] HipocloritoHipoclorito de t-butila (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de N-t-Butoxicarbonil-amida (Boc- NH2) (3 equivalentes) em 1-propanol e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N a 15°C e agitada durante 15 min. Uma solução de 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1- propanol foi adicionada seguida por uma solução do correspondente intermediário MC-S2, MD-S4, ME-S5 ou MF-S3 (1 equivalente) em 1- propanol. Finalmente osmatodiidrato de potássio (0,04 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter os intermediários crus MJ-S1. A purificação foi feita por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.Método K: Exemplo 1 – 17

[00353] Legenda: tipo , dioxano, alquila Etapa 1:

[00354] Tipo 1: t-butóxido de potássio (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução do correspondente intermediário MG-S7, MH-S9 ou MJ-S1 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi acidificada com ácido acético (pH~6) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo forneceu os intermediários MK- S1.

[00355] Tipo 2: tionilcloreto (8 equivalentes) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário correspondente MG-S7, MH-S9 ou MJ-S1 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e a massa restante foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MK-S1.Etapa 2:

[00356] Uma mistura do correspondente intermediário MK-S1 (1 equivalente), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de césio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foi purgada com gás de argônio durante 10 min. Iodeto de cobre (0,5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada por mais 10 min. Finalmente 1, 2-diaminociclo-hexano (0,05 equivalentes) foi adicionado e novamente a mistura de reação foi purgada durante mais 10 min. A massa de reação foi agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 20 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob pressão reduzida para se obter os intermediários crus MK-S2. O composto foi purificado por cromatografia de coluna.Etapa 3:

[00357] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução do correspondente intermediário MK-S2 (1 equivalente) em acetonitrila e refluxada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o composto bruto Exemplos 1 - 17. Os produtos foram ou purificados por lavagem com dietil éter, filtrados e secados ou purificados por HPLC preparativo ou equivalente métodos.Método L: Exemplo 18 – 20

[00358] Legenda: toluene Etapa 1:

[00359] Iodeto de potássio (2 equivalentes), N,N-di- isopropiletilamina (2 equivalentes), 1,4-dibromo-2-butanol (2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada do correspondente 4-bromoanilina (1 equivalente) em tolueno. A massa de reação foi agitada a 90°C durante 18 h. A massa de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água, solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro , evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu o intermediário ML-S1.Etapa 2:

[00360] A solução de ML-S1 (1 equivalente) e cianeto de cobre (1,5 equivalentes) em N,N-dimetil formamida foi agitada a 150°C durante 20 h. A massa de reação foi evaporada em vácuo, em seguida agitada em uma solução de cloreto de amônio, filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com água; secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu ML-S2.Etapa 3:

[00361] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de sulfóxido de dimetila (4 equivalentes) em diclorometano a - 78°C e a mistura foi agitada durante 1 h. Uma solução de ML-S2 (1 equivalentes) em diclorometano foi adicionado gota a gota a -78°C e uma solução foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Trietil amina (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura de reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo para se obter o intermediário bruto ML- S3, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 4:

[00362] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de ML-S3 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, bicarbonato, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto ML-S4, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 5:

[00363] Diisobutil aluminioidreto em tolueno (1,5 M, 2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de ML-S4 (1 equivalente) em tetra- hidrofurano a -70°C e a mistura lentamente aquecida a 0°C. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu ML-S5.Método M: Exemplo 21 – 22Etapa 1:

[00364] (R)-3-Hidroxipirrolidina (1,5 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada do correspondente 4-fluorobenzonitrila (1 equivalente) e carbonato de potássio (1 equivalente) em dimetil formamida e a mistura foi agitada durante a noite a 80 °C. A massa de reação foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MN-S1.Etapa 2: Tipo 1:

[00365] Periodinano Dess-martin (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MM-S1 (1 equivalente) e a mistura foi agitada durante 15 h. A massa de reação foi filtrada por meio de celita e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com água, solução salina; secad sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter MM-S2, posteriormente usado sem qualquer purificação.Tipo 2:

[00366] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de dimetilsulfóxido seco (4 equivalentes) em diclorometano a - 78°C e agitado durante 1 h na mesma temperatura. Uma solução de MM-S1 (1 equivalente) em diclorometano foi adicionado gota a gota a - 78°C e uma solução foi agitada durante 2 h na mesma temperatura. Trietilamina (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MM-S2.Etapa 3:

[00367] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2,1 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MM-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MM-S3, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 4:

[00368] Diisobutil aluminioidreto (DIBAL) em tolueno (1 M; 2 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de MM- S3 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano a -10°C. A mistura de reação foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio, filtrada e o filtrado foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário MM-S4.Método N: Exemplo 18 – 22Etapa 1:

[00369] N-Butil lítio em hexano (2,2M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de metil-trifenil-fosfoniobrometo (2 equivalentes) em tetra-hidrofurano a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução do correspondente intermedário ML-S5 ou MM-S4 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 2 h. A reação foi saciada com ácido acético e o valor do pH foi ajustado pH~5. Uma solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MN-S1.Método O: Exemplo 23

[00370] Legenda: tolueno

[00371] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 23.Método P: Exemplo 24

[00372] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 24. Método Q: Exemplo 23 – 24

[00373] Legenda: toluene Etapa 1:

[00374] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de dimetilsulfóxido (4 equivalentes) em diclorometano a -78°c e a mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução do intermediário correspondente MO-S1 ou MP-S1 (2,45g, 9,21mmol) em diclorometano foi lentamente adionada sobre 10 min e a mistura foi agitada durante 1 h a -78°C. Trietilamina (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MQ-S1, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 2:

[00375] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MQ-S1 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada for 1,5 h. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso , água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MQ-S2.Etapa 3:

[00376] A solução de MQ-S2 (1,1g, 3,85mmol) e tri-n-butil vinil estanho (1,3 equivalentes) em tolueno foi purgada com gás de argônio durante 5 min. Tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (0,02 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado a 110°C durante 8 h. A massa de reação foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e porção de lavagem foram concentradas em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MQ-S3.Método R: Exemplo 18 – 24

[00377] Legenda: dioxano Etapa 1:

[00378] T-Butil hipoclorito (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (3 equivalentes) em 1-propanol e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1-propanol foi adicionado, seguida por uma solução do intermediário correspondente MN-S1 ou MQ-S1 (1 equivalente) em 1-propanol. Finalmente osmatodiidrato de potássio (0,04 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MR-S1.Etapa 2:

[00379] Potássio-t-butóxido (2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (1 equivalente) em tetra-hidrofuranato 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter MR-S2, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 3:

[00380] Uma mistura de MR-S2 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (1,1 equivalentes) e fluoreto de césio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foram purgadas com gás de argônio durante 10 min em um tubo selado. Iodeto de cobre (0,15 equivalentes) e 1,2- diaminociclo-hexano (0,15 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. O tubo selado foi aquecido durante 18 h a 110-115°C. A mistura foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MR-S3.Etapa 4:

[00381] Acetato de formamidina (2 equivalente) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto foi triturado com dietil éter e secado para se obter o Exemplo 18 - 24. Método S: Exemplo 25

[00382] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 25. Método T: Exemplo 26

[00383] Legenda: imidazol, dioxanoo, piridina

[00384] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 26.Método U: Exemplo 25 – 26

[00385] Legenda: dioxano Etapa 1:

[00386] Ácido 2-Iodoxibenzoico (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MS-S6 ou MT-S8 (1 equivalente) em diclorometano: dimetilsulfóxido (3:1) e a mistura foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a porção de lavagem foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. purificação por cromatografia de coluna sobre sílica forneceu MU-S1.Etapa 2:

[00387] N-Butil lítio (2,2 M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de metilbrometo de trifenilfosfônio (2 equivalentes) em tetra-hidrofurano a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MU-S1 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MU-S2.Etapa 3:

[00388] T-Butilhypoclorito (3,1 equivalentes) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (3 equivalentes em 1-propanol e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1-propanol foi adicionado, seguida por uma solução de MU-S2 (1 equivalente) em 1-propanol. Finalmente osmatodiidrato de potássio (0,4 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MU-S3.Etapa 4:

[00389] Potássio-t-butóxido (3 equivalentes) foi adicionado em 2 porções a uma solução agitada de MU-S3 (1 equivalente) em tetra- hidrofurano sobre 15 min a 0°C, e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter MU-S4, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 5:

[00390] Uma mistura de MU-S4 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de césio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foi purgada com gás de argônio durante 30 min. Iodeto de cobre (0,38 equivalentes) e 1,2- diaminociclo-hexano (0,38 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 16 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MU-S5.Etapa 6:

[00391] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MU-S5 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre ???? neutra forneceu o Exemplo 25 - 26.Método V: Exemplo 27

[00392] Legenda: toluene, dioxano , 18-coroa-6

[00393] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 27.Método W: Exemplo 28

[00394] Legenda: tolueno

[00395] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 28. Método X: Exemplo 29

[00396] Legenda: tolueno

[00397] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 29.Método Y: Exemplo 28 – 29Etapa 1:

[00398] Acetato de sódio (2 equivalentes) e cloridrato de hidroxilamina (2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário correspondente MW-S5 ou MX-S3 (1 equivalente) em etanol absoluto e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MY-S1, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 2:

[00399] A solução de MY-S1 (1 equivalente) em etanol absoluto foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr. A massa de reação foi filtrada por meio de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentradas sob pressão reduzida para se obter MY-S2, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 3:

[00400] Uma suficiente quantidade (excesso elevado) de ácido trifluoroacético foi adicionado a uma solução de MY-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo, a massa restante foi dissolvido em ácido cloridrato (6 N) e lavada com 40% acetato de etila em éter de petróleo. A camada aquosa foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MY-S3, posteriormente usado sem qualquer purificação.Etapa 4:

[00401] Trietil amina (3 equivalentes) e Di-tercbutil dicarbonato (1,1 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MY-S3 (1 equivalente) em diclorometano e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MY-S4. Etapa 5:

[00402] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MY-S4 (1 equivalente) em diclorometano a 0°C e a mistura foi agitada durante 52 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel forneceu MY-S5.Etapa 6:

[00403] Boroidreto de sódio (2 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma solução de MY-S5 (1 equivalente) em metanol em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada durante 1 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter MY-S6, posteriormente usado sem qualquer purificação.Método Z: Exemplo 30

[00404] Legenda: acetona, piridina

[00405] O método de descrição foi fornecido no Exemplo 30. Método AA: Exemplo 28 – 30

[00406] Legenda: dioxano; exemplo

[00407] Etapa 1:

[00408] T-butóxido de Potássio (2,5 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma solução agitada do intermediário correspondente MY-S6 ou MZ-S14 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter MAA-S1, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00409] Etapa 2:

[00410] Uma mistura de MAA-S1 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de césio (2 equivalentes) em 1-4dioxano foi purgada com gás de argônio durante 30 min. Iodeto de cobre (0,2 equivalentes) e 1,2-diaminociclo-hexano (0,3 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 20 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MAA-S2.

[00411] Etapa 3:

[00412] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma solução de MAA-S2 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com dietil éter e secado para se obter Exemplo 28 - 30. Exemplos: Exemplo 1: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutóxi)-2,3-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona

[00413] Etapa 1 (MA-S1):

[00414] Uma mistura de 4-hidróxi benzonitrila de 2,3-Di fluoro (9,0g, 58 mmol), 4-Cloro-2-butanol (18,87 g, 174 mmol) e carbonato de potássio (16,04 g, 116 mmol)) em acetonitrila (200 mL) foi refluxada durante 20 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada. O filtrado foi dividido com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 18 g (bruto) como um líquido amarelo.

[00415] Etapa 2 (MA-S2):

[00416] Ácido 2-Iodóxi benzoico (89,12 g, 318 mmol) foi adicionado a uma solução de MA-S1 (7,6g bruto, 36,3 mmol) em diclorometano (50 mL), sulfóxido de dimetila (50 mL) e agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e uma solução de lavagem foi novamente lavada sucessivamente com água, solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o bruto MA-S2, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 20% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 12 g (91%) de 299b como sólido amarelo pálido.

[00417] Etapa 3 (MA-S3):

[00418] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (19,7 mL, 142 mmol) foi adicionado a uma solução de MA-S2 (8 g, 35 mmol) em diclorometano (160 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 35 h. A reação foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aq, água, solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para obter cruas 9,6 g de MA-S3.

[00419] Etapa 4 (MC-S1):

[00420] DIBAL (1,5 M; 52,3 mL, 78 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MA-S3 (9,6g, 39 mmol) em tetra-hidrofurano seco (120 mL) a -30°C sobre 15 min. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o bruto MC-S1 que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200malhas) usando 8-10% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 5,96g (98%) de MC-S1 como líquido amarelo.

[00421] Etapa 5 (MC-S2):

[00422] N-Butil lítio em hexano (2,5 M; 19,06 mL, 46 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (17,02 g, 46 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -50°C e foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (5,96 g, 23 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -50°C. A temperatura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o bruto MC-S2. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 5% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 4,8 g (99%) de MC-S2 como líquido amarelo pálido.

[00423] Etapa 6 (MJ-S1):

[00424] T-Butil hipoclorito (2,07 mL, 18,21 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (2,12 g, 18,14 mmol) em 1- propanol (24 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (0,738 g em 46 mL água) a 15°C e agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (236 mg, 0,3 mmol) em 1-propanol (24 mL) foi adicionada, seguida pela adição de uma solução de MC-S2 (1,5 g, 6 mmol) em 1-propanol (24 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (89 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter bruto. Outra batelada similar foi mantida e purificação de ambas por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 18 a 20% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 2,6 g (56%) de MJ-S1 como sólido amarelo.

[00425] Etapa 7 (MK-S1):

[00426] T-butóxido de Potássio (1,7 g, 15,6 mmol) foi adicionado a uma solução de MJ-S1 (2,0 g, 5,2 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) a uma temperatura de 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A massa de reação foi acidificada com ácido acético (pH~6) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo forneceu 1,15 g de MK-S1 como óleo.

[00427] Etapa 8 (MK-S2):

[00428] Uma mistura de MK-S1 (1,15 g, 3,7 mmol), 1,2-diamino-4- bromobenzeno (588 mg, 3,7 mmol) e fluoreto de césio (1,1 g, 7,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgado com gás de argônio durante 10 min. A isto, Iodeto de cobre (355 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação continuamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1,2-diaminociclo-hexano (21 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a uma reação e a purga continuou novamente durante 10 min. A massa de reação foi em seguida agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto MK-S2. O composto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 1,5% metanol em clorofórmio como eluente para se obter 890 mg (57%) como sólido gomoso marrom.

[00429] Etapa 9 (Exemplo 1):

[00430] Acetato de formamidina (680 mg, 6,3 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (890 mg, 2,1 mmol) em acetonitrila (20 mL) e refluxada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter bruto. O produto bruto foi purificado por lavagem com dietil éter, filtrado e secado para se obter 240mg (27%) de PQPL-299 como um sólido marrom pálido.

[00431] Faixa de fusão: 222 a 223°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,18 (d, 1H); 7,61 a 7,43 (m, 2H); 7,29 a 7,17 (m, 2H); 7,00 (t, 1H); 5,92 a 5,88 (m, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,31 (q, 1H); 4,16 (t, 2H); 2,41 a 2,30 (m, 2H); 1,64 (t, 3H); MS=424,1(M+1); HPLC~98,03%:HPLC quiral~99,92%. Exemplo 2: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difíuoropropóxi)-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00432] Etapa 1 (MA-S1):

[00433] Uma mistura de 2-Fluoro-4-hidróxi benzonitrila (10,0 g, 72,8 mmol), 3-Cloropropanol (8,4 g, 87,6 mmol) e carbonato de potássio (20 g, 146 mmol)) em acetonitrila (100 mL) foi refluxada durante 24 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada. O filtrado foi dividido com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 12 g de MS-S1 como o intermediário bruto, novamente usado sem purificação.

[00434] Etapa 2 (MA-S2):

[00435] Periodinano Dess-martin (13 g, 30,76 mmol) foi adicionado a uma solução de MA-S1 (6 g, 30,76 mmol) em diclorometano (60 mL) e agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as lavagens foram lavadas sucessivamente com uma solução bicarbonato de sódio saturado, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por trituração com éter de petróleo forneceu 6 g de MS-S2 como um sólido.

[00436] Etapa 3 (MA-S3):

[00437] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (17 mL, 124,34 mmol) foi adicionado a uma solução de MS-S2 (12 g, 62,16 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para obter 6,2 g de MS-S3 como intermediário bruto, novamente usado para a etapa seguinte sem purificação.

[00438] Etapa 4 (MC-S1):

[00439] DIBAL (1,5 M em THF; 37,2 mL, 55,81 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MS-S3 (6 g, 27,90 mmol) em tetra- hidrofurano seco (100 mL) a -30°C sobre 15 min. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 10% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 5 g de MC-S1 como um líquido marrom pálido.

[00440] Etapa 5 (MC-S2):

[00441] N-butil lítio (2,4 M; 15,3 mL, 36,70 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de metil trifenil fosfônio(13,1 g, 36,70 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a -30°C e em seguida uma solução agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (4 g, 18,34 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -30°C. A temperatura da massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 5% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 3,4 g de MC-S2 como um líquido amarelo pálido.

[00442] Etapa 6 (MJ-S1):

[00443] T-Butil hipoclorito (5,38 mL, 47,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butilcarbamato (5,52 g, 47,20 mmol) em 1- propanol (32 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (1,98 g em 120 mL água) a 15°C e agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (612 mg, 0,78 mmol) em 1-propanol (32 mL) foi adicionado, seguida por uma solução de MC-S2 (3,4 g, 15,60 mmol) em 1-propanol (32 mL). Finalmente diidrato de osmato de potássio (230 mg, 0,62 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 25% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 1,7 g de MJ-S1 como um sólido marrom.

[00444] Etapa 7 (MK-S1):

[00445] Tionilcloreto (2,7 mL, 36,67 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de MJ-S1 (1,6 g, 4,58 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,15 g de MK-S1 como um sólido off-white.

[00446] Etapa 8 (MK-S2):

[00447] Uma mistura de MK-S1 (1,1 g, 4,0 mmol), 1,2-diamino-4- bromobenzeno (1,12 g, 6,0 mmol) e fluoreto de césio (1,2 g, 8 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 min. A esta mistura Iodeto de cobre (380 mg, 2 mmol) foi adicionado e uma solução foi novamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1, 2- diaminociclo-hexano (230 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada por mais 10 min. A massa de reação foi agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 18 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de almofada de celita, lavada com dioxina e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2% metanol em clorofórmio como eluente para se obter 900 mg de MK-S2 como um sólido marrom.

[00448] Etapa 9 (Exemplo 2):

[00449] Acetato de formamidina (740 mg, 7,1 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (900 mg, 2,36 mmol) em acetonitrila (20 mL) e refluxada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação foi feita por lavagem com dietil éter, filtrada e secada para se obter 500 mg do Exemplo 2 como um sólido marrom pálido .

[00450] Faixa de fusão: 199 a 204°C; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 12,2 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,22 (d, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,17 (bt, 1H); 5,85 (q, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,24 (q, 1H); 4,07 a 4,03 (m, 2H); 2,27 a 2,23 (m, 2H); MS=392,0 (M+1); HPLC~98,63%;HPLC quiral~99,86%.Exemplo 3: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutóxi)-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00451] Etapa 1 (MA-S1):

[00452] Uma mistura de 2-Fluoro-4-Hidróxi benzonitrila (10,0 g, 72,99 mmol), 4-Cloro-2-butanol (16 mL, 145,98 mmol) e carbonato de potássio (30 g, 218,97 mmol)) em acetonitrila (200 mL) foi refluxada durante 24 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dividido com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 18 g de MA-S1 como o intermediário bruto, fornecido como um líquido marrom.

[00453] Etapa 2 (MA-S2):

[00454] Ácido 2-Iodóxi benzoico (80 g, 287,07 mmol) foi adicionado a uma solução de MA-S1 (15 g, 71,77 mmol) em diclorometano (100 mL) e sulfóxido de dimetila (100 mL) e agitada durante 22 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as lavagens foram lavadas sucessivamente com água, solução salina; secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por trituração com éter de petróleo forneceu 13 g de MA-S2 como um sólido off-white.

[00455] Etapa 3 (MA-S3):

[00456] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (21 mL, 154,58 mmol) foi adicionado a uma solução de MA-S2 (8 g, 38,64 mmol) em diclorometano (120 mL) a 0°C. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 48 h. A reação foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para obter 7 g de MA-S3 como o intermediário bruto, novamente usado para a próxima etapa.

[00457] Etapa 4 (MC-S1):

[00458] DIBAL (1,5 M; 61 mL, 61 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MA-S3 (7,0 g, 30,56 mmol) em tetra-hidrofurano seco (120 mL) a -30°C sobre 15 min. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 5 a 7% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para se obter 6,0 g de MC-S1 como um líquido marrom pálido.

[00459] Etapa 5 (MC-S2):

[00460] N-butil lítio em hexano (2,5 M; 25 mL, 62,11 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (27 g, 77,58 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) a -30°C e em seguida uma solução foi agitada durante 30 min a 0-5°C. Uma solução de MC- S1 (6,0 g, 25,862 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 2% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 4,5 g de MC-S2 como um líquido amarelo pálido.

[00461] Etapa 6 (MJ-S1):

[00462] T-Butil hipoclorito (2,2 mL, 19,56 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (2,28 g, 19,56 mmol) em 1- propanol (26 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (1,16 g em 73 mL água) a 15°C e agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (254 mg, 0,32 mmol) em 1-propanol (26 mL) foi adicionado seguida por uma solução de MC-S2 (1,5 g, 6,5 mmol) em 1-propanol (26 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (95 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 18 a 20% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 600 mg de MJ-S1 como um sólido off-white.

[00463] Etapa 7 (MK-S1):

[00464] T-butóxido de Potássio (920 mg, 8,265 mmol) foi adicionado a uma solução de MJ-S1 (1,2 g, 3,3 mmol) em tetra- hidrofurano (30 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi acidificada com ácido acético (pH~6) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo forneceu 800 mg de MK-S1 como um sólido off-white.

[00465] Etapa 8 (MK-S2):

[00466] Uma mistura de MK-S1 (800 mg, 2,76 mmol), 1,2-diamino- 4-bromobenzeno (517 mg, 2,76 mmol) e fluoreto de césio (840 mg, 5,53 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi purgado com gás de argônio durante 10 min. Iodeto de cobre (103 mg, 0,544 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi novamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1,2-diaminociclo-hexano (350 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada durante os próximos 10 min. A massa de reação foi em seguida agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 18 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. O composto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando metanol a 2% em clorofórmio como eluente para se obter 400 mg de MK-S2 como um sólido marrom.

[00467] Etapa 9 (Exemplo 3):

[00468] Acetato de formamidina (315 mg, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (400 mg, 1,0 mmol) em acetonitrila (10 mL) and refluxada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter bruto. O produto bruto foi purificado por lavagem com dietil éter, filtrado e secado para se obter 200 mg do Exemplo 3 como um sólido marrom pálido .

[00469] Faixa de fusão: 199 a 200°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,17 (d, 1H); 7,58 a 7,42 (m, 2H); 7,35 a 7,15 (m, 2H); 6,86 a 6,81 (m, 1H); 6,75 a 6,71 (m, 1H); 5,85 (t, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,24 (q, 1H); 4,08 (t, 2H); 2,39 a 2,26 (m, 2H); 1,63 (t, 3H); MS=406,1(M+1); HPLC~95,71%:HPLC Quiral~99,01%.Exemplo 4: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropóxi)fenil)oxazolidin-2-ona

[00470] Etapa 1 (MG-S1):

[00471] Cloreto de tionila (17,5 mL, 0,239 mol) foi adicionado a uma suspensão de (S)-4-hidróxi fenil glicina (20 g, 0,120 mol) em metanol (100 mL) a 0°C gota a gota. A mistura foi aquecida lentamente até refluxo e mantida desse modo durante 15 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi codestilado duas vezes com éter de petróleo. A secagem em vácuo forneceu 25,2 g (96,55%) de MG-S1 como um sólido branco.

[00472] Etapa 2 (MG-S2):

[00473] Carbonato de potássio aquoso (31,8 g, 0,230 mol em 100 mL água) e anidreto de boc (31,65 mL, 0,138 mol) foram adicionados sucessivamente a uma suspensão de MG-S1 (25,0 g, 0,115 mol) em 1,4-dioxano (200 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada em água e extraída com acetato de etila (2x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. O composto foi suspenso em éter de petróleo, agitado durante 30 min, filtrado e secado em vácuo para se obter 28,9 g (89,43%) de MG-S2 como um sólido branco.

[00474] Etapa 3 (MG-S3):

[00475] Trifenil fosfina (2,09 g, 8,01 mmol) e 3-Benzilóxi-1-propanol (1,01, 6,40 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de MG-S3 (1,5 g, 5,34 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) em temperatura ambiente. Dietilazo dicarboxilato (50 mL, 0,319 mol) foi adicionado gota a gota e a massa de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 20% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 1,8 g (78,98%) de MG-S3 como um líquido espesso incolor.

[00476] Etapa 4 (MG-S4):

[00477] A solução de MG-S3 (1,8 g, 4,21 mmol) em metanol (50 mL) foi hidrogenada sobre Pd/C (10%; 450 mg) a 5,62 kg/cm2 (80 psi) durante 2 h em um aparato Parr. A massa de reação foi filtrada por meio de celita e lavada com metanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foram concentradas sob pressão reduzida para se obter 1,3 g (91,10%) de MG-S4 como um sólido off-white.

[00478] Etapa 5 (MG-S5):

[00479] Ácido Iodóxi benzoico (3,63 g, 12,98 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S4 (1,1 g, 3,24 mmol) em diclorometano e sulfóxido de dimetila (30 mL: 1 mL) e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e porção de lavagem foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto . A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 25% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 730 mg (66,91%) de MG-S5 como um amarelo xarope.

[00480] Etapa 6 (MG-S6):

[00481] Dietilamino sulfúr trifluoreto (0,56 mL, 4,27 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S5 (720 mg, 2,14 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 700 mg (91,14%) de MG-S6 como um xarope amarelo.

[00482] Etapa 7 (MG-S7):

[00483] Boroidreto de sódio (295 mg, 7,80 mmol) foi adicionado em dois lotes iguais (acima de 15 min) a uma solução de MG-S6 (700 mg, 1,95 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (4 mL) em temperatura ambiente. Devido à reação exotérmica a temperatura elevou-se até ~50°C. Após a completa adição, a massa de reação foi agitada durante 15 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 600 mg (93,02%) de MG-S7 como um sólido off-white.

[00484] Etapa 8 (MK-S1):

[00485] Cloreto de tionila (1,06 mL, 14,50 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S7 (600 mg, 1,81 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. O solvente foi evaporado em vácuo e codestilado duas vezes com tolueno para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% metanol em clorofórmio como o eluente fornecido 305 mg (65,59%) de MK-S1 como um sólido off-white.

[00486] Etapa 9 (MK-S2):

[00487] Uma mistura de MK-S1 (300 mg, 1,17 mmol), 1,2-diamino- 4-bromobenzeno (218 mg, 1,17 mmol), fluoreto de césio (356 mg, 2,34 mmol) e Iodeto de cobre (34 mg, 0,1755 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 min. 1,2-diaminociclo- hexano (20 mg, 0,1755 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada por mais 10 min. A massa de reação foi agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 18 h. A mistura de reação foi por meio de celita, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando metanol a 2% em clorofórmio como o eluente fornecido 310 mg (72,99%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00488] Etapa 10 (Exemplo 4):

[00489] Acetato de formamidina (258 mg, 2,48 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (300 mg, 0,83 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. A mistura de reação foram concentradas sob pressão reduzida e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofórmio como o eluente para se obter 200 mg (64,60%) do Exemplo 14 como um sólido marrom pálido .

[00490] Faixa de fusão: 198 a 200°C; 1H-RMN (400MHz, DMSO- d6): δ 12,41 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,47 (bs, 1H); 7,33 a 7,24 (m, 3H); 6,89 (d, 2H); 6,33 a 6,03 (m, 1H); 5,69 a 5,66 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,14 a 4,01 (m, 3H); 2,32-2,18 (m, 2H); MS=374,1 (M+1); HPLC~97,75%; HPLC Quiral ~97,87%; Exemplo 5: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00491] Etapa 1 (MB-S1):

[00492] Uma mistura de 3-fluoro-4-hidróxi benzonitrila (4,0 g, 29,17 mmol), cloro acetona (3,5 mL, 43,76 mmol) e carbonato de potássio (8,06 g, 58,3 mmol)) em acetonitrila (50 mL) foi refluxada durante 2 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 5,0 g (89,3%) do intermediário bruto MB-S1 como um sólido marrom.

[00493] Etapa 2 (MB-S2):

[00494] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (7,1 mL, 51,8 mmol) foi adicionado a uma solução de MB-S1 (5,0 g, 25,9 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 5,1 g (91,7%) do intermediário bruto MB-S2 como um líquido marrom .

[00495] Etapa 3 (MC-S1):

[00496] DIBAL em tolueno (1,5 M; 23,25 mL, 34,88 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MB-S2 (5,0 g, 23,25 mmol) em tetra-hidrofurano seco (70 mL) a -30°C sobre 15 min. A massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e uma solução foi agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 9 a 10% acetato de etila em éter de petróleo como eluente para se obter 3,8 g (75,09%) de MC-S1 como um líquido amarelo pálido.

[00497] Etapa 4 (MC-S2):

[00498] N-butil lítio em hexano (2,5 M; 112,8 mL, 32,11 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (11,46 g, 32,11 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -30°C e uma solução foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (3,5 g, 16,05 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 2,5 g (72,25%) de MC-S2 como um líquido amarelo pálido.

[00499] Etapa 5 (MJ-S1):

[00500] T-Butil hipoclorito (3,96 mL, 34,83 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (4,06 g, 34,72 mmol) em 1- propanol (57,8 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (1,41 g em 88 mL água) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (450 mg, 0,578 mmol) em 1-propanol (57,8 mL) foi adicionada, seguida por uma solução de MC-S2 (2,5 g, 11,57 mmol) em 1-propanol (57,8 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (170 mg, 0,462 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 20 a 22% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 900 mg de MJ-S1 como um sólido branco.

[00501] Etapa 6 (MK-S1):

[00502] A uma solução agitada de Potássio-t-butóxido (866 mg, 7,73 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado uma solução de MJ-S1 (900 mg, 2,57 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 670 mg de MK-S1 como um sólido amarelo.

[00503] Etapa 7 (MK-S2):

[00504] Uma mistura de MK-S1 (650 mg, 2,36 mmol), 4-bromo-1,2- diamino benzeno (236 mg, 2,36 mmol) e fluoreto de césio (718 mg, 4,72 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgado com gás de argônio durante 15 min. Iodeto de cobre (67,36 mg, 0,354 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (40,4 mg, 0,354 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 20 h a 110-115°C. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofórmio como o eluente fornecido 450 mg de MK-S2 como um sólido marrom.

[00505] Etapa 8 (Exemplo 5):

[00506] Acetato de formamidina (328 mg, 3,15 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (400 mg, 1,05 mmol) em acetonitrila (15 mL) e uma solução foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi purificado por lavagem com dietil éter, filtrado e secado para fornecer 220 mg (53,65%) do Exemplo 5 como um sólido marrom pálido .

[00507] Faixa de fusão: 224 a 227°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,17 (s, 1H); 7,59(s, 1H); 7,50 (bs, 1H); 7,16 (t, 3H); 5,70 (t, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,29 (t, 2H); 4,15 (t, 1H); 1,67 (t, 3H); MS=392,1 (M+1); HPLC~97,00%: HPLC Quiral~97,20%.Exemplo 6: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-2,3- difluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00508] Etapa 1 (MB-S1):

[00509] Uma mistura de 2,3-difluoro-4-hidróxi benzonitrila (4,5 g, 29,01 mmol), cloro acetona (3,5 mL, 43,52 mmol) e carbonato de potássio (8,02 g, 58,02 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi refluxada durante 2 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 5,6 g (91,8%) do intermediário bruto MB-S1 como um sólido marrom.

[00510] Etapa 2 (MB-S2):

[00511] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (7,3 mL, 53,08 mmol) foi adicionado a uma solução de MB-S1 (5,6 g, 26,54 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 5,6 g (90,77%) do intermediário bruto MB-S2 como um líquido marrom .

[00512] Etapa 3 (MC-S1):

[00513] DIBAL em THF (1 M; 48 mL, 48 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MB-S2 (5,6 g, 24,03 mmol) em tetra- hidrofurano seco (100 mL) a -30°C sobre 15 min. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 10 a 12% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 4,6 g (81,13%) de MC-S1 como um líquido amarelo pálido.

[00514] Etapa 4 (MC-S2):

[00515] N-Butil lítio em hexano (2,1 M; 18,56 mL, 38,98 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (13,92 g, 38,98 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -30°C e uma solução foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (4,6 g, 19,49 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 2,5 g (54,82%) de MC-S2 como um líquido amarelo pálido.

[00516] Etapa 5 (MJ-S1):

[00517] T-Butil hipoclorito (3,65 mL, 32,14 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (3,75 g, 32,05 mmol) em 1- propanol (42,5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (1,302 g em 81 mL água) a 15°C e agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (416 mg, 0,534 mmol) em 1-propanol (42,5 mL) foi adicionada, seguida por uma solução de MC-S2 (2,5 g, 10,68 mmol) em 1-propanol (42,5 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (157 mg, 0,427 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 22 a 25% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 600 mg de MJ-S1 como um sólido branco.

[00518] Etapa 6 (MK-S1):

[00519] Potássio-t-butóxido (550 mg, 4,90 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MJ-S1 (600 mg, 1,63 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 370 mg de MK-S1 como um sólido amarelo.

[00520] Etapa 7 (MK-S2):

[00521] Uma mistura de MK-S1 (370 mg, 1,26 mmol), 4-Bromo-1,2- diamino benzeno (236 mg, 1,26 mmol) e fluoreto de césio (383 mg, 2,52 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gás de argônio durante 30 min. Iodeto de cobre (36 mg, 0,19 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (22 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110 a 115°C. A massa resultante foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% metanol em clorofórmio como o eluente fornecido 310 mg de MK-S2 como um semissólido marrom.

[00522] Etapa 8 (Exemplo 6):

[00523] Acetato de formamidina (260 mg, 2,48 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (300 mg, 0,83 mmol) em acetonitrila (15 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2,5 a 3% metanol em diclorometano como o eluente fornecido 120 mg (38,71%) do Exemplo 6 como um sólido marrom pálido.

[00524] Faixa de fusão: 235 a 237°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,18 (d, 1H); 7,61 a 7,43 (m, 2H); 7,30 a 7,17 (m, 2H); 7,03 (t, 1H); 5,94 a 5,89 (m, 1H); 4,88 (t, 1H); 4,37-4,30 (m, 3H); 1,67 (t, 3H); MS=410,1 (M+1); HPLC~96,30%:HPLC Quiral~98,75%.Exemplo 7: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00525] Etapa 1 (MB-S1):

[00526] Uma mistura de 2-fluoro-4-hidróxi benzonitrila (1 g, 7,29 mmol), cloro acetona (0,88 mL, 10,94 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g, 14,58 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi refluxada durante 12 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,25 g (85,8%) do intermediário bruto MB-S1 como um sólido marrom, novamente usado para a próxima etapa.

[00527] Etapa 2 (MB-S2):

[00528] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,36 mL, 10,36 mmol) foi adicionado a uma solução de MB-S1 (1,0 g, 5,18 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,0 g (86,2%) do intermediário bruto MB-S2 como um líquido marrom.

[00529] Etapa 3 (MC-S1):

[00530] DIBAL em THF (1 M; 9,3 mL, 9,3 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MB-S2 (1,0 g, 4,65 mmol) em tetra- hidrofurano seco (10 mL) a -30°C sobre 5 min. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila (3x25 mL). O filtrado foi lavado sucessivamente com água - solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 10% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 520 mg (51,4%) de MC-S1 como um líquido incolor.

[00531] Etapa 4 (MC-S2):

[00532] N-Butil lítio em hexano (2,5 M; 7,3 mL, 18,34 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (6,5 g, 18,34 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -50°C e uma solução foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (2,0g, 9,17 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -30°C. A temperatura da massa de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 1% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 1,2 g (60,6%) de MC-S2 como um líquido incolor.

[00533] Etapa 5 (MJ-S1):

[00534] T-Butil hipoclorito (2,5 mL, 22,27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbanato (2,59 g, 22,20 mmol) em 1- propanol (29 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (900 mg em 55 mL água) a 15°C e agitado durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (288 mg, 0,37 mmol) em 1-propanol (29 mL) foi adicionada , seguida por uma solução de MC-S2 (1,6 g, 7,4 mmol) em 1-propanol (29 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (108 mg, 0,296 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi novamente agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre 60 a 120 malhas de sílica usando 22 a 25% acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 1,0 g (40%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00535] Etapa 6 (MK-S1):

[00536] Potássio-t-butóxido (640 mg, 5,73 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MJ-S1 (1,0 g, 2,86 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% ácido acético e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 600 mg (76,9%) de MKS1 como um líquido incolor.

[00537] Etapa 7 (MK-S2):

[00538] Uma mistura de MK-S1 (600 mg, 2,18 mmol), 4-Bromo-1,2- diamino benzeno (407 mg, 2,18 mmol) e fluoreto de césio (662 mg, 4,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 min. Iodeto de cobre (62 mg, 0,327 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (37 mg, 0,327 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110 A 115°C. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto.Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2-3% metanol em clorofórmio como o eluente fornecido 350 mg (42,1%) de MK-S2 como um marrom color sólido.

[00539] Etapa 8 (Exemplo 7):

[00540] Acetato de formamidina (300 mg, 2,89 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (350 mg, 0,964 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com dietil éter e secado para se obter 190 mg (53%) do Exemplo 5 como um sólido de cor off-white.

[00541] Faixa de fusão: 205 a 209°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,16 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,20 (q, 1H); 6,90 (dd, 1H); 6,80 (dd, 1H); 5,83 (q, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,27 a 4,20 (m, 3H); 1,66 (t, 3H); MS=392,1 (M+1); HPLC~98,40%:HPLC Quiral~98,43%. Exemplo 8: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00542] Etapa 1 (MB-S1):

[00543] Uma mistura de 3,5-difluoro-4-hidróxi benzonitrila (4,3 g, 27,77 mmol), cloro acetona (3,3 mL, 41,66 mmol) e carbonato de potássio (7,6 g, 55,55 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi refluxada durante 2 h. A massa de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 3,8 g (65,5%) de MB-S1 como um líquido marrom , novamente usado para a próxima etapa.

[00544] Etapa 2 (MB-S2):

[00545] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (5,0 mL, 37,91 mmol) foi adicionado a uma solução de MB-S1 (4,0 g, 18,95 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 5,0 g do intermediário bruto MB-S2 como um líquido marrom , novamente usado para a próxima etapa.

[00546] Etapa 3 (MC-S1):

[00547] DIBAL em tolueno (1,5 M; 29 mL, 42,91 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de MB-S2 (5,0 g, 21,45 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 mL) a -30°C sobre 15 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e uma solução foi agitada durante 2 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com água-solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 4 a 8% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 3,0 g (60%) de MC-S1 a um óleo.

[00548] Etapa 4 (MC-S2):

[00549] N-Butil lítio em hexano (2,5 M; 10,2 mL, 25,42 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de trifenil fosfônio metila (9,0 g, 25,42 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MC-S1 (3,0 g, 12,78 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota à mistura a -30°C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e uma solução foi agitada durante 1 h. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 2,0 g (64,4%) de MC-S2 a um óleo.

[00550] Etapa 5 (MJ-S1):

[00551] T-Butil hipoclorito (2,92 mL, 35,72 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil carbamato (3,98 g, 25,64 mmol) em 1- propanol (34 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (65 mL) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (332 mg, 0,43 mmol) em 1-propanol (34 mL) foi adicionada, seguida por uma solução de MC-S2 (2,0 g, 8,54 mmol) em 1-propanol (34 mL). Finalmente osmatodiidrato de potássio (125 mg, 0,4272 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 22 a 25% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente fornecido 1,3 g (40%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00552] Etapa 6 (MK-S1):

[00553] Potássio-t-butóxido (764 mg, 6,824 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MJ-S1 (1,3 g, 3,412 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 800 mg (76%) de MK-S1 como um sólido amarelo gomoso.

[00554] Etapa 7 (MK-S2):

[00555] Uma mistura de MK-S1 (760 mg, 2,59 mmol), 4-bromo-1,2- diamino benzeno (485 mg, 2,59 mmol) e fluoreto de césio (789 mg, 5,19 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi purgada com gás de argônio durante 30 min. Iodeto de cobre (98,7 mg, 0,51 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (50 mg, 0,51 mmol) foram adicionados e a purga continuou por mais 10 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% metanol em clorofórmio como o eluente fornecido 500 mg (53%) de MK-S2 como um sólido marrom amarelado.

[00556] Etapa 8 (Exemplo 8):

[00557] Acetato de formamidina (391 mg, 3,75 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (500 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (50 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com di-etil éter e secado para se obter 300 mg (58,5%) do Exemplo 8 como um sólido amarelo.

[00558] Faixa de fusão: 205 a 207°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,50 (bs, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,28 (m, 3H); 5,75 (t, 1H); 4,81 (t, 1H); 4,31(t, 2H); 4,15 (q, 1H); 1,66 (t, 3H); MS=410,1 (M+1); HPLC~98,42%;HPLC Quiral~95,03%.Exemplo 10: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutóxi)-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00559] Etapa 1 (MD-S1):

[00560] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro fenol (8,0 g, 41,8 mmol), 4-cloro-2-butanol (9,0 g, 83,7 5 mmol) e carbonato de potássio (17,3 g, 125,6 mmol) em acetonitrila (100 ml), foi refluxada durante 24 horas. A massa reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dividido com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 8,0 g de MD-S1 como o intermediáriio bruto MD-S1, posteriormente usado para a etapa seguinte sem purificação.

[00561] Etapa 2 (MD-S2):

[00562] Ácido 2-lodóxi benzoico (25,5 g, 91,25 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S1 (8,0 g, 30,4 mmol) em diclorometano (100 ml), e dimetilsulfóxido (50 ml), e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A massa reacional foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram lavados sucessivamente com água, solução salina; secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 7-8% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 5,0 g (63% em duas Etapas) de MD-S2 como um líquido marrom claro.

[00563] Etapa 3 (MD-S3):

[00564] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (10,7 ml, 76,6 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S2 (5,0 g, 19,1 mmol) em diclorometano (100 ml), a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação foi feita por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente para se obter 4,0 g (74%) de MD-S3 como um líquido marrom.

[00565] Etapa 4 (MD-S4):

[00566] Uma solução de MD-S3 (4,0 g, 14,1 mmol) e tri-n-butil vinilestanho (5,18 ml, 17,6 mmol) em tolueno (60 ml), foi purgada com gás de argônio durante 5 min. Tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (326 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante 8 horas. A mistura reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentrados em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando éter de petróleo como o eluente forneceu 3,0 g (92%) de MD-S4 como um líquido incolor.

[00567] Etapa 5 (MJ-Sl):

[00568] t-Butilhipoclorito (4,46 ml, 39,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butilcarbamato (4,5 g, 39,1 mmol) em 1-propanol (52 ml), e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (1,6 g em 100 mL de água) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (500 mg, 0,6 mmol) em 1-propanol (52 ml), foi adicionado, seguido por uma solução de MD-S4 (3,0 g, 13,0 mmol) em 1-propanol (52 ml). Finalmente osmatediidrato de potássio (240 mg, 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 18 a 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (25%) do intermediário MJ-S1 como um sólido marrom.

[00569] Etapa 6(MK-Sl):

[00570] t-butóxido de potássio (550 mg, 4,9 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de MJ-S1 (1,2 g, 3,3 mmol) em tetra- hidrofurano (60 ml), a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reação foi acidificada com ácido acético (pH~6) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo forneceu 700 mg (73%) de MK-S1 como um sólido não totalmente branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00571] Etapa 7 (MK-S2):

[00572] Uma mistura de MK-S1 (700 g, 2,4 mmol), 1,2-diamino-4- bromobenzeno (380 mg, 2,4 mmol) e fluoreto de césio (718 g, 4,8 mmol) em 1,4-dioxan (30 ml), foi purgada com gás de argônio durante 10 min. Iodeto de cobre (69 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada por mais 10 minutos. Finalmente 1, 2-diaminociclo-hexano (41 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e novamente a reação foi purgada durante 10 minutos. A massa reacional foi agitada de 110 a 115°C em um tubo selado durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celita, lavada com dioxina e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto. A purificação foi feita por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2% de metanol em clorofórmio como eluente para se obter 500 mg (51%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00573] Etapa 8 (Exemplo 10):

[00574] Acetato de formamidina (394 mg, 3,7 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (500 mg, 1,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação foi feita por lavagem com dietil éter, filtrada e secada para se obter 350 mg (68%) de Exemplo 10 como um sólido marrom claro. Faixa de fusão: 206,7 a 213,7 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,2 (d, 1 H); 8,17 (d, 1 H); 7,58 (d, 1 H); 7,53 (dd, 1 H); 7,34 (t, 2 H); 7,29-7,11 (m, 3 H); 5,69 (t, 1 H); 4,80 (t, 1 H); 4,17-4,11 (m, 3 H); 2,40-2,29 (m, 2 H); 1,64 (t, 3 H); MS = 406,0 (M+1); HPLC ~ 97,19%: HPLC quiral ~ 99,62%.Exemplo 11: (S) -3- (1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropóxi)-2,3-difluorofenil)oxazolidin- 2-ona

[00575] Etapa 1 (MD-S1):

[00576] Uma mistura de 4-Bromo-2,3-difluorofenol (2 g, 9,57 mmol), 3-cloro-1-propanol (1,0 mL, 25 11,48 mmol) e carbonato de potássio (2,64 g, 19,14 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 40 horas. A massa de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado em vácuo para se obter 2,5 g de MD-S1 (98,42%) como um sólido não totalmente branco.

[00577] Etapa 2 (MD-S2):

[00578] Periodinano Dess-martin (4,47 g, 10,30 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S1 (2,5 g, 9,36 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi suspensa em dietil éter, e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e posteriormente filtrada. O filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter 2,4 g (96,42%) de MD-S2 como um xarope incolor.

[00579] Etapa 3 (MD-S3):

[00580] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (2,36 ml, 9,02 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S2 (2,4 g, 9,02 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário 10 bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,5 g (57,96%) de MD-S3 como um xarope incolor.

[00581] Etapa 4 (MD-S4):

[00582] Uma solução de MD-S3 (1,5 g, 5,23 mmol) e tri-n-butil vinilestanho (1,92 ml, 6,53 mmol) em tolueno (50 ml), foi purgada com gás de argônio durante 5 min. Tetracis-(tri fenil fosfina)-paládio (121 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e continuamente purgada durante outros 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110°C durante 8 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentrados em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (98,36%) de MD-S4 como um líquido incolor.

[00583] Etapa 5 (MJ-Sl):

[00584] Hipoclorito de t-Butila (1,76 ml, 15,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butilcarbamato (1,8 g, 15,38 mmol) em 1- propanol (20,5 ml), e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (626 mg em 39 mL de água) a 10°C a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (200 mg, 0,26 mmol) em 1- propanol (20,5 ml), foi adicionado, seguido por uma solução de MD-S4 (1,2 g, 5,13 mmol) em 1-propanol (20,5 ml). Finalmente, osmatediidrato de potássio (75 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 25-30% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 710 mg (37,76%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00585] Etapa 6 (MK-Sl):

[00586] Tionilcloreto (1,1 ml, 15,26 mmol) foi adicionado a uma solução de MJ-S1 (700 mg, 1,91 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturado gelado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto, o qual foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 480 mg (85,87%) de MK-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00587] Etapa 7 (MK-S2):

[00588] Uma mistura de MK-S1 (480 mg, 1,64 mmol), 4-bromo-1,2- diaminobenzeno (370 mg, 1,96 mmol) e fluoreto de césio (500 mg, 3,28 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), foi purgada com gás de argônio durante 15 min. Iodeto de cobre (47 mg, 0,24 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (27 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi agitada em um tubo selado durante 20 horas a 110 a 115°C. A massa resultante foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 1-2% de metanol e diclorometano como o eluente forneceu 480 mg (73,40%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00589] Etapa 8 (Exemplo 11):

[00590] Formamidinaacetato (375 mg, 3,61 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (480 mg, 1,20 mmol) em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por trituração com 8:2 (dietil éter: acetato de etila) forneceu 350 mg do Exemplo 11 como um sólido marrom claro.

[00591] Faixa de fusão: 222 a 225,5 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0- d6): δ 12,22 (s, 1 H); 8,18 (s, 1 H); 7,60 (s, 1 H); 7,49 (bs, 1 H); 7,297,19 (m, 2 H); 6,99 (t, 1 H); 6,26 (bt, 1 H); 5,88 (t, 1 H); 4,87 (t, 1 H); 4,33 (q, 1 H); 4,16 (t, 2 H); 2,29-2,16 (m, 2 H); MS = 410,0 (M+1); HPLC ~ 99,78%: HPLC quiral ~ 99,82%. Exemplo 12:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropóxi)-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00592] Etapa 1 (MD-S1):

[00593] Uma mistura de 4-Bromo-2-fluorofenol (5,0 g, 26,17 mmol), 3-cloro-1-propanol (2,8 g, 31,41 mmol), e carbonato de potássio (7,23 g, 52,34 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi aquecida a 85°C durante 12 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 6,0 g do intermediário bruto MD-S1 como um líquido incolor, posteriormente usada sem purificação.

[00594] Etapa 2 (MD-S2):

[00595] Periodinano Dess-martin (11,50 g, 26,50 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S1 (6,0 g, 24,09 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com diclorometano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 4,5 g do intermediário bruto como um óleo incolor.

[00596] Etapa 3 (MD-S3):

[00597] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (6,1570 g, 36,43 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S2 (4,5 g, 18,21 mmol) em diclorometano (40 mL) a °C e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 10% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 3,3 g de MD-S3 como um óleo incolor.

[00598] Etapa 4 (MD-S4):

[00599] Uma solução de MD-S3 (2,8 g 10,48 mmol) e tri-n-butil vinilestanho (3,84 mL, 13,10 mmol) em tolueno (30 mL) foi purgada com gás de argônio durante 5 minutos. Tetracis-(tri fenil fosfina)- paládio (242 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada durante outros 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante 8 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (98,36%) de MD-S4 como um líquido incolor.

[00600] Etapa 5 (MJ-Sl):

[00601] Hipoclorito de t-Butila (2,14 mL, 18,81 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de t-butilcarbamato (2,193 g, 18,75 mmol) em 1-propanol (25 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (48 ml) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (235 mg, 0,312 mmol) em 1-propanol (25 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MD-S4 (1,35 g, 6,25 mmol) em 1-propanol (25 mL). Finalmente, osmatediidrato de potássio (92 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 17% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,1 g de MJ-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00602] Etapa 6(MK-Sl):

[00603] Tionilcloreto (0,84 mL, 11,44 mmol) foi adicionado gota-a- gota a uma solução de MJ-S1 (1,0 g, 2,873 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado e a massa remanescente foi diluída com água. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado foi adicionado (50 mL) e a mistura com extraída com clorofórmio (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 900 mg de MK-S1 como um sólido não totalmente branco, posteriormente usado sem purificação.

[00604] Etapa 7 (MK-S2):

[00605] Uma mistura de MK-S1 (900 mg, 3,2727 mmol), 1,2- diamino-4-bromobenzeno (1,22 g, 6,5454 mmol) e fluoreto de césio (995 mg, 6,5454 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 20 minutos. Iodeto de cobre (93 mg, 0,490 mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (55 mg, 0,490 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A massa reacional foi agitada a 110°C em um tubo selado durante 18 horas. A mistura resultante foi filtrada por meio de almofada de celita, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. O composto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2% de metanol em clorofórmio como o eluente para se obter 600 mg de MK-S2 como um sólido marrom.

[00606] Etapa 8 (Exemplo 12):

[00607] Acetato de formamidina (515 mg, 4,958 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (600 mg, 1,652 mmol) em acetonitrila (20 ml), e a mistura foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. O composto bruto foi sucessivamente lavada com 2% de metanol em dietil éter e filtrada para se obter 300 mg do Exemplo 12 como um sólido não totalmente branco. Faixa de fusão: 198,5 a 201,7°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,2 (d, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 7,58-7,09 (m, 5H); 6,17 (bt, 1 H); 5,68 (t, 1 H); 4,80 (t, 1 H); 4,14 (q, 3 H); 2,50-2,21 (m, 2 H); MS = 392,0 (M+1); HPLC ~ 99,52%: HPLC quiral ~ 98,71%.Exemplo 13: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(3,3-difluoropropóxi)-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00608] Etapa (MD-Sl):

[00609] Uma mistura de 4-bromo-1,6-difluorofenol (8 g, 38,10 mmol), 3-cloro-1-propanol (4,82 ml, 57,14 mmol) e carbonato de potássio (10,53 g, 76,2 mmol) em dimetil formamida (70 ml), foi aquecida a 80 °C durante 6 horas. A massa reacional foi filtrada e lavada com dietil éter. Água foi adicionado ao filtrado e extraída com dietil éter. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 8 g do intermediário bruto MD-S1 como um líquido marrom, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00610] Etapa 2 (MD-S2):

[00611] Periodinano Dess-martin (12,95 g, 29,85 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S1 (8 g, 29,85 mmol) em diclorometano (80 ml), a °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi suspensa em dietil éter, agitada durante 15 minutos e filtrada. O filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 5 g (62,97%) de MD-S2 como um sólido amarelo pálido.

[00612] Etapa 3 (MD-S3):

[00613] Trifluoreto de dietilamino enxofre (4,92 mL, 37,60 mmol) foi adicionado a uma solução de MD-S2 (5 g, 18,80 mmol) em diclorometano (100 mL) a °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 3% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 3,3 g (61,17%) de MD-S3 como um sólido amarelo pálido.

[00614] Etapa 4 (MD-S4):

[00615] Uma solução de MD-S3 (1,5 g, 5,23 mmol) e tri-n- butilvinilestanho (1,92 mL, 6,53 mmol) em tolueno (60 mL) foi purgada com gás de argônio durante 5 minutos. Tetracis-(tri fenil fosfina)- paládio (121 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante 8 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentrados em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (98,36%) de MD-S4 como um líquido incolor.

[00616] Etapa 5 (MJ-S1):

[00617] t-Butilhipoclorito (1,9 mL, 16,70 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,95 g, 16,67 mmoll) em 1- propanol (22 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (677 mg em 42 mL de água) a 10°C a 15°C e as misturas foram agitadas durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (216 mg, 0,28 mmol) em 1- propanol (22 mL) foi adicionado seguido por uma solução de MD-S4 (1,3 g, 5,55 mmol) em 1-propanol (22 mL). Finalmente, osmatediidrato de potássio (82 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 18 a 22% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 700 mg (34,38%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00618] Etapa 6 (MK-S1):

[00619] Cloreto de tionila (1,03 mL, 14,17 mmol) foi adicionado a uma solução de MJ-S1 (650 mg, 1,77 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 400 mg (77,22%) de MK-S1 como um sólido amarelo claro.

[00620] Etapa 7 (MK-S2):

[00621] Uma mistura de MK-S1 (400 mg, 1,36 mmol), 4-bromo-1,2- diaminobenzeno (306 mg, 1,64 mmol) e fluoreto de césio (413 mg, 2,72 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. Iodeto de cobre (39 mg, 0,20 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (23 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 20 horas a 110 a 115°C. A mistura foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1-1,5% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 400 mg (73,80%) de MK-S2 como um líquido pegajoso marrom .

[00622] Etapa 8 (Exemplo 13):

[00623] Acetato de formamidina (312 mg, 3,00 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (400 mg, 1,00 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por trituração com 8:2 (dietil éter: acetato de etila) forneceu 310 mg de Exemplo 13 como um sólido marrom claro.

[00624] Faixa de fusão: 207 a 209,4 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0- d6): δ 8,19 (s, 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,50 (d, 1 H); 7,29-7,24 (m, 3 H); 6,37-5,99 (m, 1 H); 5,76 (t, 1 H); 4,81 (t, 1 H); 4,18-4,13 (m, 3 H); 2,292,16 (m, 2 H); MS = 410,0 (M+1); HPLC ~ 99,11%: HPLC quiral ~ 99,96%.Exemplo 14: (S)-5-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4-il)-2-(2,2- difluoropropóxi) benzonitrila

[00625] Etapa 1 (ME-S1):

[00626] Trietiamina (18,5 mL, 135 mmol) foi adicionado a uma solução de hidroxiacetona (5,0 g, 67,49 mmol) em diclorometano (80 mL) a 0 °C. Cloreto de benzoila (7,84 mL, 67,49 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 15 minutos e DMAP (200 mg) foi adicionado. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 8% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 8 g de ME-S1 como um líquido incolor.

[00627] Etapa 2 (ME-S2):

[00628] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (5,9 mL, 44,94 mmol) foi adicionado a uma solução de ME-S1 (4,0 g, 22,47 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0°C e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi saciada com água gelada e a mistura com extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 4,0 g de ME-S2 como um líquido marrom.

[00629] Etapa 3 (ME-S3):

[00630] Uma solução de ME-S2 (4 g, 20,0 mmol) em dietil éter (80 mL) foi aquecida a 60 °C durante 4 horas. A massa reacional foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com dietil éter. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida suave em temperatura ambiente para fornecer 4 g de éter contendo ME-S3.

[00631] Etapa 4 (ME-S4):

[00632] Uma solução de ME-S3 bruto (3,8 g, 39,58 mmol) em Dimetil formamida (5 mL) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60%; 1,3 g, 32,5 mmol) em dimetil formamida seco (20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A massa reacional foi novamente resfriada a 0°C e uma solução de 5- bromo-2-fluoro benzonitrila (2,36 g, 11,8 mmol) em dimetil formamida (5 mL) foi adicionado. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com 5 dietil éter. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 8% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,5 g (69,4%) de ME-S4 como um líquido pegajoso amarelo.

[00633] Etapa 5 (ME-S5):

[00634] Uma mistura de ME-S4 (1 g, 3,62 mmol), trifluoroborato de vinila de potássio (490 mg, 3,62 mmol), trifenil fosfina (57 mg, 0,22 mmol) e carbonato de césio (3,56 g, 10,86 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e água (4 mL) foi purgada com gás de argônio durante 5 minutos. Cloreto de paládio (13 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada durante outros 5 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. Água foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 4-5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 600 mg (74,35%) de ME-S5 como um sólido amarelo pálido.

[00635] Etapa 6 (MJ-S1):

[00636] Hipoclorito de t-Butila (0,92 mL, 8,09 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (945 mg, 8,07 mmoll) em 1-propanol (11 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (330 mg em 16,5 mL de água) de 10 a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (105 mg, 0,13 mmol) em 1- propanol (11 mL) foi adicionada, seguido por uma solução de ME-S5 (600 mg, 2,69 mmol) em 1-propanol (11 mL). Finalmente, diidrato de osmato de potássio (40 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 32% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 480 mg (50,16%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00637] Etapa 7 (MK-Sl):

[00638] Potassium-t-butóxido (450 mg, 4,04 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MJ-S1 (480 mg, 1,35 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e a massa extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 350 mg de MK-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00639] Etapa 8 (MK-S2):

[00640] Uma mistura de MK-S1 (340 mg, 1,20 mmol), 4-bromo-1,2- diaminobenzeno (2 mg, 1,20 mmol) e fluoreto de césio (3 mg, 2,40 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml), foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. Iodeto de cobre (34 mg, 0,18 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (21 mg, 0,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 horas a 110 a 115°C. A massa reacional foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 3% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 300 mg (64,3%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00641] Etapa 9 (Exemplo 14):

[00642] Acetato de formamidina (300 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (300 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por TLC preparativa usando 4,5% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 110 mg do Exemplo 14 com uma pureza de -91,87% medida por LCMS. Outra purificação usando HPLC preparativa foi feita sob consideração das seguintes condições: Coluna: Sun fire C-18 (250*30mm*10μ); Fase móvel: A: acetonitrila; B: 10 mM de acetato de amônio (50:50); taxa de fluxo: 38 mL/min; diluente: ACN+MeOH+fase móvel; Método: Gradiente; Coluna Temp °C: Ambiente. As frações foram evaporadas em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 80 mg (28%) do Exemplo 14 como um sólido branco.

[00643] Faixa de fusão: 155,6 a 158 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,17 (d, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,76-7,70 (m, 1 H); 7,59 (d, 1 H); 7,54-7,42 (m, 1 H); 7,23-7,15 (m, 2 H); 4,82 (t, 1 H); 4,41 (t, 2 H); 4,17 (t, 1 H); 1,70 (t, 3 H); MS = 399,0 (M+1); HPLC ~ 99,72%; HPLC quiral ~ 97,92%. Exemplo 15: (S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4-il)-5-(2,2- difluoropropóxi) benzonitrila

[00644] Etapa 1 (MF-S1):

[00645] Uma mistura de 2-bromo-5-hidroxibenzonitrila (12 g, 60,61 mmol), cloroacetona (5,85 mL, 72,73 mmol) e carbonato de potássio (16,75 g, 121 mmol)) em acetonitrila (100 mL) foi refluxada durante 2 horas. A massa reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 15 a 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 6,75 g (43,86%) de MF-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00646] Etapa 2 (MF-S2):

[00647] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (6,9 mL, 52,75 mmol) foi adicionado a uma solução de MF-S1 (6,7 g, 26,38 mmol) em diclorometano (80 mL) a °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 6% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 4 g (54,94%) de MF-S2 como um sólido branco.

[00648] Etapa 3 (MF-S3):

[00649] Uma solução de MF-S2 (1,5 g, 5,43 mmol) e tri-n-butil vinilestanho (2 mL, 6,79 mmol) em tolueno (50 mL) foi purgada com gás de argônio durante 5 minutos. Tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (125 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110°C durante 8 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) 5 e usando 3% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (99,17%) de MF-S3 como um líquido incolor.

[00650] Etapa 4 (MJ-Sl):

[00651] Hipoclorito de t-Butila (1,84 ml, 16,19 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,89 g, 16,14 mmol) em 1-propanol (21,5 ml), e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (656 mg em 41 mL de água) a 10 a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (210 mg, 0,27 mmol) em 1- propanol (21,5 ml), foi adicionado, seguido por uma solução de MF-S3 (1,2 g, 5,38 mmol) em 1-propanol (21,5 ml). Finalmente, diidrato de osmato de potássio (80 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 25% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 900 mg (47,12%) de MJ-S1 como um sólido branco.

[00652] Etapa 5 (MK-Sl):

[00653] Cloreto de tionila (1,3 ml, 17,98 mmol) foi adicionado a uma solução de MJ-S1 (800 mg, 2,25 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0°C. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 5 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto, o qual foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 450 mg (70,98%) de MK-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00654] Etapa 6 (MK-S2):

[00655] Uma mistura de MK-S1 (500 mg, 1,77 mmol), 4-bromo-1,2- diaminobenzeno (400 mg, 2,13 mmol) e fluoreto de césio (540 mg, 3,54 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. Iodeto de cobre (50 mg, 0,26 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (30 mg, 0,26 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 20 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 500 mg (72,89%) de MK-S2 como um sólido marrom claro.

[00656] Etapa 7 (Exemplo 15):

[00657] Acetato de formamidina (536 mg, 5,15 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (500 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por trituração com 8:2 (dietil éter: diclorometano) forneceu 300 mg (58,48%) do Exemplo 15 como um sólido marrom.

[00658] Faixa de fusão: 137,9 a 140,0 °C; 1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1 H); 7,64-7,58 (m, 2 H); 7,49 (d, 2 H); 7,33-7,20 (m, 32); 5,95 (t, 1 H); 4,92 (t, 1 H); 4,31 (t, 3 H); 1,67 (t, 3 H); MS = 399,0 (M+1); HPLC ~ 98,91%; HPLC quiral ~ 98,62%.Exemplo 16: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4- difluorobutóxi)fenil)oxazolidin-2-ona

[00659] Etapa 1 (MG-S1):

[00660] Cloreto de tionila (17,5 mL, 0,239 mol) foi adicionado a uma suspensão de (S)-4-hidróxi fenil glicina (20 g, 0,120 mol) em metanol (100 mL) a °C gota a gota. A mistura foi vagarosamente aquecida ao refluxo e mantida assim durante 15 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi co-destilado duas vezes com éter de petróleo. A secagem em vácuo forneceu 25,2 g (96,55%) de MG-S1 como um sólido branco.

[00661] Etapa 2 (MG-S2):

[00662] Carbonato de potássio aquoso (31,8 g, 0,230 mol em 100 mL de água) e anidrido de boc (31,65 mL, 0,138 mol) foram adicionados sucessivamente a uma suspensão de MG-S1 (25,0 g, 0,115 mol) em 1,4-dioxano (200 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi saciada em água e extraída com acetato de etila (2x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. O composto foi suspenso em éter de petróleo, agitado durante 30 minutos, filtrado e secado em vácuo para se obter 28,9 g (89,43%) de MG-S2 como um sólido branco.

[00663] Etapa 3 (MG-S3):

[00664] Trifenil fosfina (1,39 g, 5,33 mmol) e 4-benzil-oxi-1-butanol (0,70 g, 3,91 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de MG-S2 (1,0 g, 3,55 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) em temperatura ambiente. Dietil-azodicarboxilato (950 mg, 5,3 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 6% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,1 g (70,06%) de MG-S3 como um líquido grosso incolor.

[00665] Etapa 4 (MG-S4):

[00666] Uma solução de MG-S3 (1,1 g, 2,481 mmol) em metanol (50 mL) foi hidrogenada sobre Pd/C (10%; 150 mg) a 5,62 kg/cm2 (80 psi) durante 2 horas em um aparato Parr. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com metanol. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram concentrados sob pressão reduzida para se obter 800 mg (91,32%) de MG-S4 como um sólido não totalmente branco.

[00667] Etapa 5 (MG-S5):

[00668] Ácido iodóxi benzoico (2,535 g, 9,053 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S4 (800 mg, 2,264 mmol) em diclorometano (20 mL) e sulfóxido de dimetila (3 mL) e a mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. A massa reacional foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a porção de lavagem foram sucessivamente lavados com água, solução salina; secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 780 mg (98,11%) de MG-S5 como um xarope amarelo.

[00669] Etapa 6 (MG-S6):

[00670] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (0,58 mL, 4,44 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S5 (780 mg, 2,22 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa com extraída com diclorometano (1x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 600 mg (72,90%) de MG-S6 como um xarope amarelo.

[00671] Etapa 7 (MG-S7):

[00672] Boroidreto de sódio (243 mg, 6,42 mmol) foi adicionado em dois lotes iguais (durante 15 minutos) a uma solução de MG-S6 (600 mg, 1,60 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (4 mL) em temperatura ambiente. Devido à reação exotérmica, a temperatura subiu para ~50°C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 horas. Acetato de etila foi adicionado e a reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 400 mg (72,20%) de MG-S7 como um sólido não totalmente branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00673] Etapa 8 (MK-S1):

[00674] t-butóxido de potássio (390 mg, 3,478 mmol) foi adicionado a uma solução de MG-S7 (400 mg, 1,159 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A massa reacional foi acidificada (pH~6). Acetato de etila foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e os voláteis foram evaporados em vácuo, co-destilados duas vezes com tolueno para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 250 mg (79,61%) de MK-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00675] Etapa 9 (MK-S2):

[00676] Uma mistura de MK-S1 (250 mg, 0,92 mmol), 1,2-diamino- 4-bromobenzeno (175 mg, 0,92 mmol), fluoreto de césio (152 mg, 1,845 mmol) e iodeto de cobre (30 mg, 0,138 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2- diaminociclo-hexano (20 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada durante outros 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 110 a 115°C em um tubo selado durante 18 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 200 mg (57,47%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00677] Etapa 10 (Exemplo 16):

[00678] Acetato de formamidina (206 mg, 1,98 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (200 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa usando as seguintes condições: Coluna: X Bridge C18 (30x250 mm) 5 μ; Fase móvel: 0,01 M de acetato de amônio (Aq): CH3CN; taxa de fluxo: 35 mL/minuto; diluentes empregados: ACN+MeOH+THF. As frações correspondentes foram concentradas em vácuo e divididas entre água e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 55 mg do Exemplo 16 como um sólido. Faixa de fusão: 187 a 191 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,42 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 7,56 20 (s, 1 H); 7,46 (bs, 1 H); 7,31 (d, 2 H); 7,23 (bs, 1 H); 6,87 (d, 2 H); 6,27-5,97 (m, 2 H); 5,67 (t, 1 H); 4,80 (t, 1 H); 4,13 (q, 1 H); 3,92 (t, 2 H); 1,95-1,72 (m, 4 H); MS = 386,0 (M+1);

[00679] HPLC~96,46%; HPLC quiral ~ 92,72%. Exemplo 17:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-2,6- difluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00680] Etapa 1 (MH-S1):

[00681] Brometo de benzila (10,11 ml, 84,61 mmol) foi adicionado à solução agitada de 3,5-difluorofenol (10 g, 76,92 mmol) e carbonato de potássio (21,22 g, 153,84 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml). A mistura de reação foi aquecida a 85° C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, lavada com dietiléter. O filtrado foi lavado com água, solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter 12,6 g (74,55%) de MH-S1 como um líquido amarelo.

[00682] Etapa 2 (MH-S2):

[00683] N-Butil lítio (2,4 M; 18,9 mL, 45,45 mmol) foi adicionado a uma solução de MH-S1 (10,0 g, 45,46 mmol) em tetra-hidrofurano seco (70 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura. A mistura foi adicionada a uma solução de oxalato de dietila (9,17 ml, 90,90 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a -78°C durante 15 minutos. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica (60 a 120 malhas) e usando 4% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 7,3 g (50,34%) de MH-S2 como um líquido amarelo.

[00684] Etapa 3 (MH-S3):

[00685] Acetato de sódio (3,74 g, 45,62 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (3,16 g, 45,62 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MH-S2 (7,3 g, 22,81 mmol) em etanol absoluto (70 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 7,6 g (99,47%) do intermediário bruto MH-S3 como um líquido amarelo, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00686] Etapa 4 (MH-S4):

[00687] Uma solução de MH-S3 (7,6 g, 22,68 mmol) em etanol absoluto (150 mL) foi empregado durante a hidrogenação usando 10% de Pd-C em um aparato Parr (5,62 kg/cm2 (80 psi)) durante 12 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 5,2 g (94,03%) do intermediário bruto MH-S4 como um xarope marrom claro, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00688] Etapa 5 (MH-S5):

[00689] MH-S4 (5,2 g, 2,12 mmol) em etanol (70 mL) foi hidrogenado sobre Níquel de Raney (5,0 g) em um operador Parr. A mistura de reação foi agitada durante 48 horas a 5,62 kg/cm2 (80 psi). A mistura foi filtrada por meio de celita e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 4,8 g (97,95%) de MH-S5 como o intermediário bruto, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00690] Etapa 6 (MH-S6):

[00691] Trietilamina (5,8 ml, 41,54 mmol) e bicarbonato de di-terc- butila (4,7 ml, 20,77 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MH-S5 (4,8 g, 20,77 mmol) em diclorometano (50 ml), e a mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 30% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,8 g (40,75%) de MH-S6 como um sólido viscoso.

[00692] Etapa 7 (MH-S7):

[00693] Uma mistura de MH-S6 (2,8 g, 8,45 mmol), cloroacetona (0,84 ml, 10,15 mmol) e carbonato de potássio (2,3 g, 16,91 mmol) em acetonitrila (30 ml), foi refluxada durante 5 horas. A massa reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 2,4 g (70,79%) de MH-S7 como um sólido viscoso.

[00694] Etapa 8 (MH-S8):

[00695] Sulfurtrifluoreto de Dietilamino (1,6 ml, 11,97 mmol) foi adicionado a uma solução de MH-S7 (2,4 g, 5,98 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,7 g (69,67%) de MH-S8 como um sólido viscoso.

[00696] Etapa 9 (MH-S9):

[00697] MH-S8 (1,5 g, 3,66 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), foi adicionado à solução agitada de hidreto de lítio-alumínio (420 mg, 10,98 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada e lavada com solução de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 20% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 800 mg (59,70%) de MH-S9 como um sólido viscoso.

[00698] Etapa 10 (MK-S1):

[00699] Cloreto de tionila (0,8 ml, 10,21 mmol) foi adicionado gota- a-gota a uma solução agitada de MH-S9 (750 mg, 2,04 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A massa resultante foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A lavagem com éter de petróleo e mais tarde a secagem, a massa remanescente purificou, o que forneceu 450 mg (75,25%) de MK-S1.

[00700] Etapa 11 (MK-S2):

[00701] Uma mistura de MK-S1 (450 mg, 1,53 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (430 mg, 2,30 mmol) e fluoreto de césio (465 mg, 3,06 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. Iodeto de cobre (44 mg, 0,23 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (26 mg, 0,23 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 16 horas de 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,5 a 2% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 450 mg (73,52%) de MK-S2 como um sólido marrom.

[00702] Etapa 12 (Exemplo 17):

[00703] Acetato de formamidina (352 mg, 3,38 mmol) foi adicionado a uma solução de MK-S2 (450 mg, 1,12 mmol) em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa com extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina; secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 2,5% de metanol em diclorometano como o eluente forneceu 360 mg do Exemplo 17, que foi triturado com n-pentano e depois disso secou para se obter 310 mg do Exemplo 17 como um sólido amarelo claro. Faixa de fusão: 122,2 a 126,8 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1 H); 7,54 (s, 2 H); 7,18 (s, 1 H); 6,80 (d, 2 H); 6,00 (q, 1 H); 4,84 (t, 1 H); 4,38 (t, 1 H); 4,25 (t, 2 H); 1,65 (t, 3 H); 5 MS = 410,1 (M+1); HPLC ~ 99,19%; HPLC quiral ~ 99,21%.Exemplo 18: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- fluorofenil)-oxazolidin-2-ona

[00704] Etapa 1 (ML-S1):

[00705] Iodeto de potássio (5,24 g, 31,57 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (4,08 g, 31,57 mmol) e 1,4-dibromo-2-butanol (7,32 g, 31,57 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada de 4-bromo-3-fluoroanilina (3 g, 15,78 mmol) em tolueno (25 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 18 horas. A massa de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo. Purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2 g (48,8%) de ML- S1 como um sólido marrom.

[00706] Etapa 2 (ML-S2):

[00707] Uma solução de ML-S1 (2 g, 7,69 mmol) e cianeto cuproso (1,03 g, 11,44 mmol) em N,N-dimetil formamida (20 mL) foi aquecida a 150°C durante 20 horas. A massa reacional foi evaporada em vácuo, depois disso, agitada em solução de cloreto de amônio, filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com água; secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e usando 30% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 950 mg (60,1%) de ML-S2 como um sólido amarelo.

[00708] Etapa 3 (ML-S3):

[00709] Cloreto de oxalila (1,18 g, 9,29 mmol) foi adicionado à solução agitada de dimetilsulfóxido (1,44 g, 18,43 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78°C e a mistura agitada durante 1 horas. Uma solução de ML-S2 (950 mg, 4,61 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada gota a gota a -78°C e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura. Trietil amina (2,32 g, 22,97 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente nos próximos 40 minutos. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e foi evaporada em vácuo para se obter 900 mg (95,74%) de ML-S3 como um sólido amarelo.

[00710] Etapa 4 (ML-S4):

[00711] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,42 g, 8,82 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S3 (900 mg, 4,41 mmol) em diclorometano (10 mL) a °C e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, bicarbonato, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 900 mg do intermediário bruto ML-S4 como um líquido marrom.

[00712] Etapa 5 (ML-S5):

[00713] Diisobutil aluminioidreto em tolueno (1,5 M, 5,3 mL, 7,96 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S4 (900 mg, 3,98 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -70 °C e a mistura foi lentamente aquecida a 0°C. Posteriormente a reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 580 mg (63,6%) de ML-S5 como sólido amarelo pálido.

[00714] Etapa 6 (MN-Sl):

[00715] N-Butil lítio em hexano (2,2 M; 2,3 mL, 5,06 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metil-trifenilfosfoniobrometo (1,8 g, 5,06 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -50oC e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5 °C. Uma solução de ML-S5 (580 mg, 2,53 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a - 30 °C. A temperatura foi aquecida para a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi saciada com ácido acético e o valor do PH foi ajustado para pH~5. uma solução foi extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 1% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 330 mg (57,5%) de MN-S1 como um sólido amarelo pálido.

[00716] Etapa 7(MR-Sl):

[00717] Hipoclorito de t-butila (0,49 mL, 4,37 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (510 mg, 4,35 mmol) em 1-propanol (5,8 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (11,08 mL) a 15°C e a mistura foi posteriormente agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL 5 (56,62 mg, 0,07 mmol) em 1-propanol (5,8 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MN-S1 (330 mg, 1,45 mmol) em 1-propanol (5,8 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (21,4 mg, 0,058 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre 10 sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 280 mg (53,53%) de MR-S1 como um sólido branco.

[00718] Etapa 8 (MR-S2):

[00719] Potássio-t-butóxido (186,6 mg, 1,67 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (280 mg, 0,83 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 180 mg (81%) do intermediário MR-S2 como um sólido amarelo claro.

[00720] Etapa 9 (MR-S3):

[00721] Uma mistura de MR-S1 (180 mg, 0,63 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (117,7 mg, 0,67 mmol) efluoreti de césio (191 mg,1,26 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 min em um tubo selado. Iodeto de cobre (18 mg, 0,09 mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (10,8 mg, 0,09 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. O tubo selado foi aquecido durante 18 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 150 mg (60,97%) de MR-S3 como um sólido de cor marrom.

[00722] Etapa 10 (Exemplo 18):

[00723] Acetato de formamidina (107 mg, 0,765 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (150 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (5 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto foi triturado com dietil éter e secado para se obter 80 mg (52,3%) de exemplo 18 como um sólido.

[00724] Faixa de fusão: 273 a 278 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,16 (d, 1 H); 7,54 a 7,28 (m, 2 H); 7,27 a 7,14 (m, 2 H); 6,39 a 6,31 (m, 2 H); 5,79 (t, 1 H); 4,81 (t, 1 H); 4,21 (q, 1 H); 3,16 (t, 2 H); 3,39 (t, 2 H); 2,51 a 2,27 (fundido com DMSO, 2 H); MS = 403,1 (M+1); HPLC ~ 98,19%; HPLC quiral ~ 99,44%. Exemplo 19: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3!3-difluoropirrolidin-1-il)-2,3- difluorophoxazolidin-2-ona Etapa 1 (ML-S1):

[00725] Diisopropil etilamina (1,6 ml, 9,6 mmol) e iodeto de potássio (1,5 g, 9,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2,3- difluoroanilina (1,0 g, 4,80 mmol) em tolueno (15 ml), e a mistura foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente. 1,4-dibromo-2- butanol (1,1 ml, 9,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90°C for 24 horas. A massa de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 500 mg (38,46%) de ML-S1 como um sólido de cor marrom claro.

[00726] Etapa 2 (ML-S2):

[00727] Cianeto de cobre (962 mg, 10,75 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S1 (2,5 g, 8,96 mmol) em dimetil formamida (20 ml), e a mistura foi agitada a 155 a 160°C durante 12 horas. A massa reacional foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A massa resultante foi dissolvida em acetato de etila (100 ml), e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 25% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,0 g (50%) de ML-S2 como um sólido de cor marrom pálido.

[00728] Etapa 3 (ML-S3):

[00729] Oxalil cloreto (0,92 mL, 10,66 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de sulfóxido de dimetil seco (1,52 mL, 21,30 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78'C e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Uma solução de ML-S2 (1,2g, 5,33 mmol) em 5 diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Trietil amina (3,5 mL, 26,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi posteriormente agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 750 mg (63%) de ML-S3 como um sólido.

[00730] Etapa 4 (ML-S4):

[00731] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (0,82 mL, 6,27 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S3 (700 mg, 3,13 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina e carbonato de hidrogênio de sódio saturado; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 700 mg (92%) de ML-S4 como um líquido marrom.

[00732] Etapa 5 (ML-S5):

[00733] DIBAL em tolueno (1,5 M; 3,8 mL, 5,71 mmol) foi adicionado lentamente durante 5 min a uma solução de ML-S4 (700 mg, 2,85 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) a -30°C. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado, filtrada e lavada com acetato de etila (3x25 mL). O filtrado foi sucessivamente lavado com água solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 370 mg (52,4%) de ML-S5 como um líquido incolor.

[00734] Etapa 6(MN-Sl):

[00735] N-Butil lítio em hexano (2,2 M; 1,35 mL, 2,99 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1,07 g, 2,99 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a -50°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5 °C. Uma solução de ML-S5 (370 mg, 1,49 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a -30°C. A temperatura foi aquecida à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 250 mg (68,11%) de MN-S1 como um líquido incolor.

[00736] Etapa 7(MR-Sl):

[00737] Hipoclorito de t-butila (0,34 mL, 3,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (358 mg, 3,06 mmol) em 1-propanol (4 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (124 mg em 7,7 mL de água) a 15oC e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (39 mg, 0,051 mmol) em 1-propanol (4 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MN-S1 (250 mg, 1,02 mmol) em 1-propanol (4 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (15 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e o uso de 22 a 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 250 mg (64,9%) de MR-S1 como um sólido branco.

[00738] Etapa 8 (MR-S2):

[00739] Potássio-t-butóxido (148 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (250 mg, 0,66 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 175 mg (87%) de MR-S2 como um sólido de cor amarela.

[00740] Etapa 9 (MR-S3):

[00741] Uma mistura de MR-S2 (175 mg, 0,575 mmol), 4-Bromo- 1,2-diaminobenzeno (107 mg, 0,575 mmol) e fluoreto de césio (174 mg, 1,15 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 minutos. Iodeto de cobre (16 mg, 0,086 mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (10 mg, 0,086 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 24 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,5% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 190 mg (80,5%) de MR-S3 como um sólido de cor marrom.

[00742] Etapa 10 (Exemplo 19):

[00743] Acetato de formamidina (145 mg, 1,39 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (190 mg, 0,464 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com dietiléter e secado para se obter 130 mg (67%) de Exemplo 19 como um sólido de cor não totalmente marrom pálido. Faixa de fusão: 236 a 244 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d, 1 H); 7,58-7,43 (m, 2 H); 7,29 a 7,16 (m, 1 H); 7,10 a 7,03 (m, 1 H); 6,52 (t, 1 H); 5,85 (q, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,27 (q, 1 H); 3,73 (t, 2 H); 3,50 (t, 2 H); 2,51 a 2,36 (fundido com DMSO, 2 H); MS = 421,1 (M+1); HPLC ~ 98,86%; HPLC quiral ~ 99,94%.Exemplo 20: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3!3-difluoropirrolidin-1-il)-2,6- difluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00744] Etapa 1 (ML-S1):

[00745] Iodeto de potássio (4,7 g, 28,8 mmol), N,N- diisopropiletilamina (3,7 g, 28,8 mmol) e 1,4-dibromo-2-butanol (6,6 g, 28,8 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada de 4- bromo-2,6-difluoroanilina (3 g, 14,4 mmol) em tolueno (30 mL) e a mistura foi agitada a 90°C durante 18 horas. A massa reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para fornecer o composto intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2 g (49,9%) de ML-S1 como um sólido marrom.

[00746] Etapa 2 (ML-S2):

[00747] Uma solução de ML-S1 (2 g, 7,19 mmol) e Cianeto de cobre (1,28 g, 14,3 mmol) em N,N-dimetil formamida (20 mL) foi aquecida a 150°C durante 20 horas. A massa reacional foi evaporado em vácuo e o resíduo foi agitada em solução de cloreto de amônio, filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavada com água; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e usando 30% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 950 mg (57%) de ML-S2 como um amarelo sólido.

[00748] Etapa 3 (ML-S3):

[00749] Oxalil cloreto (2,7 mL, 31,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de dimetil sulfóxido (4,4 mL, 62,5 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78oC e a mistura foi agitada durante 1 h a - 78°C. Uma solução de ML-S2 (3,5 mg, 15,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Trietil amina (10,8 mL, 78,0 mmol) foi adicionado e a reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e posteriormente foi agitada durante 1 horas. A mistura foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para se obter 2,0 g (57,8%) ML-S3 como um amarelo sólido.

[00750] Etapa 4 (ML-S4):

[00751] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (3,8 g, 22,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S3 (2,0 g, 9,0 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, bicarbonate, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,8 g (81,8%) de ML-S4 como um líquido marrom, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00752] Etapa 5 (ML-S5):

[00753] Diisobutil alumíniohidreto (1,5 M, 7,3 mL, 11,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ML-S4 (1,8 g, 7,3 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) at -20°C e a mistura foi lentamente aquecida a 0°. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 12% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,0 g (55,0%) de ML-S5 como um sólido amarelo claro.

[00754] Etapa 6(MN-Sl):

[00755] N-Butil lítio em hexano (2,2 M; 3,6 mL, 8,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metil trifenilfosfoniobrometo (2,8 g, 8,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5 °C. Uma solução de ML-S5 (1,0 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a -30°C. A massa reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 2 h nesta temperatura. A reação foi saciada com ácido acético e o valor do PH foi ajustado para pH~5. A massa foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 1% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 800 mg (82%) de MN-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00756] Etapa 7(MR-Sl):

[00757] Hipoclorito de T-Butila (1,11 mL, 9,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,14 g, 9,78 mmol) em 1-propanol (13 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (25 mL) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (127 mg, 0,05 mmol) em 1-propanol (13 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MN-S1 (800 mg, 3,26 mmol) em 1-propanol (13 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (48 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 18% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 700 mg (57%) de MR-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00758] Etapa 8 (MR-S2):

[00759] Potássio-t-butóxido (620 mg, 5,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (700 mg,1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 24 a 26% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 90 mg (16%) de MR-S2 como um sólido não totalmente branco.

[00760] Etapa 9 (MR-S3):

[00761] Uma mistura de MR-S2 (90 mg, 0,29 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (50 mg, 0,29 mmol) e fluoreto de césio (87 mg, 0,59 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 min em um tubo selado. Iodeto de cobre (7,44 mg, 0,04mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (4,6 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. O tubo selado foi aquecido durante 18 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutral e usando 2 a 3% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 100 mg (82%) de MR-S3 como um sólido marrom.

[00762] Etapa 10 (Exemplo 20):

[00763] Acetato de formamidina (76 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S3 (100 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (5 mL) e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação foi feita por HPLC preparativa usando as seguintes condições:

[00764] Coluna: Packed C-18 (250*25mm*10 μ); Fase móvel: A: acetonitrila; B: acetato de amônio a 10 mM (50:50); taxa de fluxo: 25 mL/min; diluentes usados: ACN+MeOH+fase móvel; método:gradiente; temperatura ambiente °C: ambiente. As frações resultantes foram evaporadas em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 50 mg de Exemplo 20 como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,19 (d, 1 H); 6,24 (d, 2 H); 5,96 a 5,91 (m, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,31 (q, 1 H); 3,62 (t, 2 H); 3,39 (t, 2 H); 2,50 a 2,40 (fundido com DMSO, 2 H); MS = 421,0 (M+1); HPLC ~ 99,08%; HPLC quiral ~ 84,18%. Exemplo 21:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00765] Etapa 1 (MM-S1):

[00766] Carbonato de potássio (22 g, 79,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-cloridrato de hidroxipirrolidona (9,6 g, 79,12 mmol) em diemetilformamida (60 ml), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. 3,4-difluorobenzonitrila (10 g, 71,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C durante 9 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida saciada com água gelada. A massa resultante foi filtrada e lavada com água, éter de petróleo e secado em vácuo para fornecer 10 g (67,5%) de MM-S1 como um sólido não totalmente branco.

[00767] Etapa 2 (MM-S2):

[00768] Periodinano Dess-martin (41,2 g, 97,08 mmol) foi adicionado a uma solução de MM-S1 (10 g, 48,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter 3,2 g (32%) de MM-S2 como um sólido não totalmente branco.

[00769] Etapa 3 (MM-S3):

[00770] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (3,85 ml, 29,41 mmol) foi adicionado a uma solução de MM-S2 (3,0 g, 14,70 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, bicarbonate, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 2,8 g (84,3%) de MM-S3 como um líquido marrom.

[00771] Etapa 4 (MM-S4):

[00772] DIBAL em tolueno (16,5 ml, 24,77 mmol) foi adicionado a uma solução de MM-S3 (2,8 g, 12,38 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml), a -70°C e a mistura foi lentamente aquecida a 0°C. A reação foi saciada com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Os sais foram filtrados e a massa remanescente foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado e lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 5% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,5 g (53%) de MM-S4 como um sólido amarelo claro.

[00773] Etapa 5 (MN-Sl):

[00774] N-Butillítio em hexano (2,5M; 5,24mL, 13,10mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metilbrometo de trifenilfosfônio (4,67 g, 13,10 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5oC. Uma solução de MM-S4 (1,5 g, 6,55 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a - 30°C. A temperatura foi aquecida para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com ácido acético e o valor do PH foi ajustado para pH~5. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 1% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,2 g (81%) de MN-S1 como um sólido amarelo claro.

[00775] Etapa 6 (MR-Sl):

[00776] Hipoclorito de t-butila (0,98 mL, 8,59 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1 g, 2,86 mmol) em 1- propanol (11,5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (349 mg em 22 mL de água) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de DHQ2PHAL (111 mg, 0,143 mmol) em 1-propanol (11,5 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MN-S1 (650 mg, 2,86 mmol) em 1-propanol (11,5 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (42 mg, 0,114 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60- 120malhas) e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 400 mg (38,8%) de MR-S1 como um sólido branco.

[00777] Etapa 7 (MR-S2):

[00778] Potássio-t-butóxido (497 mg, 4,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (800 30 mg, 2,22 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 490 mg (76,5%) de MR-S2 como um sólido amarelo claro.

[00779] Etapa 8 (MR-S3):

[00780] Uma mistura de MR-S2 (490 mg, 1,70 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (318 mg, 1,70 mmol) e fluoreto de césio (517 mg, 3,40 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 10 min em um tubo selado. Iodeto de cobre (48 mg, 0,255 mmol) e 1,2-5 diaminociclo-hexano (29 mg, 0,255 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. O tubo selado foi aquecido durante 18 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofórmio como o eluente 10 forneceu 220 mg (31,2%) de MR-S3 como um sólido de cor marrom.

[00781] Etapa 9 (Exemplo 21):

[00782] Acetato de formamidina (110 mg, 100,12 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (200 mg, 50,6 mmol) em acetonitrila (5 mL) e a mistura foi refluxada durante 1 hora. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com di-etil éter e secado para se obter 125 mg de Exemplo 21 como um marrom claro sólido.

[00783] Faixa de fusão: 265 a 269 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,17 (s, 1 H); 7,58 (d, 1 H); 7,48 (d, 1 H); 7,25-7,18 (m, 2 H); 7,09 (d, 1 H); 6,72 (t, 1 H); 5,65 (q, 1 H); 4,78 (t, 1 H); 4,13 (q, 1 H); 3,66 (t, 2 H); 3,45 (t, 2 H); 2,50 a 2,35 (m, 2 H); MS = 403,1 (M+1); HPLC ~ 96,84%; Quiral HPLO99,40%.Exemplo 22:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona

[00784] Etapa 1 (MM-S1):

[00785] (R)-3-Hidróxi pirrolidina (1,6 g, 18,30 mmol) foi adicionado à solução agitada de 4-fluorobenzonitrila (1,5 g, 12,19 mmol) e carbonato de potássio (1,68 g, 12,19 mmol) em dimetilformamida (20 mL) e a mistura foi agitada durante a noite a 80oC. A massa reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi evaporado em vácuo. A massa foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutral e usando acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,9 g de MM-S1 como um sólido.

[00786] Etapa 2 (MM-S2):

[00787] Oxalilcloreto (1,18 ml, 13,90 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de dimetilsulfóxido seco(1,87 ml, 27,80 mmol) em diclorometano (20 ml), a -78°C e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Uma solução de MM-S1 (1,1 g, 6,95 mmol) em diclorometano foi adicionado gota a gota a -78'C e a mistura foi posteriormente agitada durante 2 h na mesma temperatura. Trietilamina (4,83 ml, 34,75 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 930 mg de MM-S2 como um sólido.

[00788] Etapa 3 (MM-S3):

[00789] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,95 ml, 13,44 mmol) foi adicionado a uma solução de MM-S2 (930 mg, 6,4 mmol) em diclorometano (20 ml), a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 3 horas. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 900 mg de MM-S3 como um sólido.

[00790] Etapa 4 (MM-S4):

[00791] Diisobutil aluminioidreto em tolueno (1 M; 12,5 ml, 12,50 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de MN-S4 (1,3 g, 6,25 mmol) em tetra-hidrofurano a -10°C. A massa de reação foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio, filtrada o filtrado foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 900 mg de MN-S4 como um líquido amarelo.

[00792] Etapa 5(MN-Sl):

[00793] N-Butil lítio em hexano (2 M; 1,4 ml, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Metilbrometo de trifenilfosfônio (1 g, 2,82 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0 °C e uma solução agitada durante 1 horas. Uma solução de MN-S4 (300 mg, 1,42 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado gota a gota a -10°C e uma solução foi agitada durante 3 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 150 mg de MN-S1 como um líquido amarelo.

[00794] Etapa 6(MR-Sl):

[00795] Terc-Butil hipocloreto (1,24 mL, 11,56 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,33 g, 11,41 mmol) em 1-propanol (25 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (326 mg em 24 mL de água) a 0°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (140 mg, 0,0189 mmol) em 1-propanol (25 mL) foi adicionado, seguido por MN-S1 (6 mg, 3,79 mmol) em 1- propanol (25 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (5,5 mg, 0,0151 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando as 40% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 500 mg de MR-S1 como um sólido branco.

[00796] Etapa 7 (MR-S2):

[00797] Potássio-t-butóxido (327 mg, 2,92 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MR-S1 (500 mg, 1,46 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e a massa resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para se obter o intermediário bruto. A purificação por coluna sobre alumina neutra e usando 30% acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 200 mg de MR-S2 como um amarelo sólido.

[00798] Etapa 8 (MR-S3):

[00799] Uma mistura de MR-S2 (200 mg, 0,543 mmol), 4-bromo- 1,2-diaminobenzeno (108 mg, 0,597 mmol), fluoreto de césio (165 mg, 1,08 mmol) e iodeto de cobre (51 mg, 0,271 mmol) em 1,4-30 dioxano (10 mL) foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. 1,2- diaminociclo-hexano (9,2 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi agitada durante 36 horas a 110 a 115°C em um tubo selado. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutral e usando 1% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 80 mg de MR-S3 como um sólido marrom.

[00800] Etapa 9 (Exemplo 22):

[00801] MR-S3 (80 mg, 0,213 mmol) foi agitada em ácido fórmico (5 mL) durante 2 h a 80 a 90°C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato saturado, solução salina; As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. A purificação por TLC preparativo e usando 4% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 30 mg de Exemplo 22 como um amarelo sólido.

[00802] Faixa de fusão: 245 a 250 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (d, 1 H); 8,13(d, 1 H); 7,52 a 7,13 (m, 5H); 6,51 (t, 2 H); 5,57 (t, 1 H); 4,76 (t, 1 H); 4,09 (t, 1 H); 3,61 a 3,33 (fundido com umidade de DMSO, 4 H); 2,48 a 2,40 (fundido com DMSO, 2 H); MS = 383,0 (M-1); HPLC ~ 92,07%.Exemplo 23: (S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4-il)-5-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)benzonitrila

[00803] Etapa 1 (MO-S1):

[00804] Iodeto de potássio (5,22 g, 31,47 mmol), N,N-Diisopropil etilamina (5,4 mL, 31,47 mmol) e 1,4-dibromo-2-butanol (3,7mL, 31,47mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de 5-Amino-2-bromobenzonitril (3,1 g, 15,74 mmol) em tolueno (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 20 horas. A massa reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi sucessivamente lavado com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 24 a 25% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,45 g (58,47%) de MO-S1 como um sólido marrom.

[00805] Etapa 2 (MQ-Sl):

[00806] Oxalil cloreto (1,61 mL, 18,42 mmol) foi adicionado a uma solução de dimetilsulfóxido (2,62 30 mL, 36,84 mmol) em diclorometano (50 mL) a -78°C e uma solução foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de MO-S1 (2,45 g, 9,21 mmol) em diclorometano (20 mL) foi lentamente adicionado durante 10 min e a mistura foi agitada durante 1 h a -78 oC. Trietilamina (6,42 mL, 46,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 2,4 g (98,76%) de MQ-S1 como um sólido marrom.

[00807] Etapa 3 (MQ-S2):

[00808] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2,2 mL, 16,67 mmol) foi adicionado a uma solução de MQ-S1 (2,4 g, 8,33 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 1,5 horas. A reação foi saciada água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 3% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,8 g (75,63%) de MQ-S2 como um sólido não totalmente branco.

[00809] Etapa 4 (MQ-S3):

[00810] Uma solução de MQ-S2 (1,1 g, 3,85 mmol) e tri-n-butil- vinilestanho (1,4 mL, 4,81 mmol) em tolueno (60 mL) foi purgada com gás de argônio durante 5 minutos. Tetracis-(tri-fenil-fosfina)-paládio (89 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 minutos. A massa de reação foi aquecida em um tubo selado a 110 °C durante 8 horas. A massa reacional foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 900 mg (100%) de MQ-S3 como um xarope incolor.

[00811] Etapa 5 (MR-Sl):

[00812] T-Butilhipoclorito (1,32 mL, 11,59 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,35 g, 11,54 mmol) em 1-propanol (15,4 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (470 mg em 29,4 mL de água) a 10 a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (150 mg, 0,19 mmol) em 1- propanol (15,4 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MQ-S3 (900 mg, 3,85 mmol) em 1-propanol (15,4 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (57 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 25 a 26% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 510 mg (36,1%) de MR-S1 como um sólido branco.

[00813] Etapa 6 (MR-S2):

[00814] Tionil cloreto (0,8 ml, 10,90 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S1 (500 mg, 1,36 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 4 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto, que foi triturado com éter de petróleo e secado para se obter 390 mg (97,99%) de MR-S2 como um sólido amarelo claro.

[00815] Etapa 7 (MR-S3):

[00816] Uma mistura de MR-S2 (390 mg, 1,33 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (300 mg, 1,60 mmol) e fluoreto de césio (404 mg, 2,66 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml), foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. Iodeto de cobre (38 mg, 0,20 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (23 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado durante 18 horas a 110 a 115°C. A massa reacional foi filtrada através de celita, lavada com diclorometano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1 a 2% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 360 mg (67,84%) de MR-S3 como um sólido marrom claro.

[00817] Etapa 8 (Exemplo 23):

[00818] Acetato de formamidina (365 mg, 3,51 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (350 mg, 0,88 mmol) em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por trituração com dietil éter:diclorometano:acetato de etila (8:1:1) forneceu 200 mg (55,40%) de Example 23 como um sólido marrom. Faixa de fusão: 156,2 a 159,8 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (s, 1 H); 7,65 (s, 1 H); 7,55 (d, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,26 (fundido com CDCI3, 1 H); 6,65 (d, 2 H); 5,81 (t, 1 H); 4,91 (t, 1 H); 4,26 (q, 1 H); 3,60( t, 2 H); 3,48 (t, 2 H); 2,53 a 2,43 (m, 2 H); MS = 410,0 (M+1); HPLC ~ 97,77%; HPLC quiral ~ 98,59%.Exemplo 24: (S)-5-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4-il)-2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)benzonitrila

[00819] Etapa 1 (MP-S1):

[00820] Carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 3-hidroxpirrolidina (0,617 g, 5 mmol) em dimetilformamida (20 mL), seguido por 2-flouro-5-bromo-benzonitrila (1 g, 5 mmol) e a mistura foi agitada em um tubo selado a 90o durante 20 horas. A massa reacional foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob vácuo. A massa remanescente foi dissolvida em acetato de etila, lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,3 g de MP-S1 como o líquido vermelho gomoso.

[00821] Etapa 2 (MQ-Sl):

[00822] Dimetilsulfóxido seco (1,39 mL, 20 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma solução agitada de Oxalilcloreto (0,84 mL, 10 mol) em diclorometano (30m L) a -78°C e a mistura foi agitada durante 20 min na mesma temperatura. Uma solução de MP-S1 (1,31 g, 4,9 mmol) em diclometano (20 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a -78 oC. Trietilamina (3,25 mL, 25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min a -78°C, em seguida à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 45 minutos. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e a camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,34 g de MQ-S2 com um sólido laranja.

[00823] Etapa 3 (MQ-S2):

[00824] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,24 mL, 4,6 mmol) foi adicionado a uma solução de MQ-S1 (8 g, 35 mmol) em diclorometano (23 mL) a 0 °C. A massa reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 90 minutos. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e using 0 a 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 960 mg de MQ-S2 como um sólido branco.

[00825] Etapa 4 (MQ-S3):

[00826] Uma mistura de MQ-S2 (0,84 g, 2,9 mmol), tri-n- butilvinilestanho (1,1 mL, 3,62 mmol) em tolueno foi purgada durante 5 min usando gás de argônio. Tetracis(trifenilfosfina) paládio (0,067 g, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada 5 min. A seguir a mistura foi refluxada durante 8 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre almofada de celita, lavada com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 0 a 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 700 mg de MQ-S3 como um líquido incolor.

[00827] Etapa 5(MR-Sl):

[00828] T-Butilhipoclorito (1,023 mL, 8,99 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,049 g, 8,97 mmol) em 1-propanol (12 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (0,364 g em 22,8 mL de água) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (116 mg, 0,14 mmol) em 1-propanol (12 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de MQ-S3 (0,7 g, 2,99 mmol) em 1-propanol (12 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Finalmente osmatediidrato de potássio (44 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 5 min a 15°C, aquecida à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 5 minutos. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Outra batelada similar foi mantida e purificação de ambas as bateladas por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 0 a 28% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 380 mg de MR-S1 como um líquido amarelo.

[00829] Etapa 6 (MR-S2):

[00830] Uma solução de MR-S1 (0,4 g, 1,08 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado a uma solução de t-butóxido de potássio (0,4 g, 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 2 horas. A reação foi acidificada com ácido acético e o valor do PH foi ajustado para pH~6. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 346 mg de MR-S2 como um sólido gomoso marrom.

[00831] Etapa 7 (MR-S3):

[00832] Uma mistura de MR-S2 (0,406 g, 1,38 mmol), 1,2-diamino- 4-bromobenzeno (261 mg, 1,38 mmol) e fluoreto de césio (0,409 g, 2,7 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml), foi purgada com gás de argônio durante 10 minutos. Iodeto de cobre (131 mg, 0,69 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada por mais 10 minutos. Finalmente 1,2-diaminociclo-hexano (0,02 ml, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente purgada durante 10 minutos. A massa reacional foi agitada a 110 a 115qC em um tubo selado durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com 10% de metanol em diclometano e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 0 a 1,6% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 269 mg de MR-S3 como um sólido gomoso marrom.

[00833] Etapa 8 (Exemplo 24):

[00834] Acetato de formamidina (350 mg, 3 mmol) foi adicionado a uma solução de MR-S3 (269 mg, 0,67 mmol) em acetonitrila (15 ml), e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação foi feita por HPLC preparativa usando as seguintes condições: Coluna: Packed C-18 (250*25mm*10 μ); Fase móvel: A: acetonitrila; B: acetato de amônio a 10 mM (50:50); taxa de fluxo: 25 mL/min; usado diluente: ACN+MeOH+fase móvel; método: gradiente. As correspondentes frações foram evaporadas em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 69 mg de Exemplo 24 como um sólido marrom.

[00835] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1 H); 7,64 a 7,47(m, 4 H); 7,24 (d, 1 H); 6,79 (d, 1 H); 5,68 (t, 1 H); 4,78 (t, 1 H); 4,14 (t, 1 H); 3,90 (t, 2 H); 3,70 (t, 2 H); 2,50 a 2,43 (fundido com DMSO, 2 H); MS = 410,0 (M+1); HPLC ~ 98,07%; HPLC quiral ~ 94,81%. Exemplo 25:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo-hexil)-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00836] Etapa 1 (MS-S1):

[00837] 3-Fluoro-1-bromobenzeno (1 mL, 11,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de magnésio (1,2 g, 48,0 mmol) e a quantidade pequena (ponta de uma espatula) de iodo em tetra-hidrofurano seco (20 mL) sob atmosfera orgânica. Após a cor mudar de azulada para incoloro 3-fluoro-1-bromobenzeno restante (3,3 mL, 38,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 h a 50°C. monoetilenocetal de 1,4-ciclo-hexano (7,2 g, 50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 horas. A reação foi saciada com cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila e a camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 4,0 g (50%) de MS-S1 como um sólido branco.

[00838] Etapa 2 (MS-S2):

[00839] Uma mistura de MS-S1 (4,0 g, 15,8 mmol) e ácido trifluoroacético (40 mL) foi agitada a 80oC durante 1 horas. A mistura foi evaporada em vácuo, Posteriormente basificado com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 4 g do intermediário MS-S2 como um líquido amarelo, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00840] Etapa 3 (MS-S3):

[00841] Uma solução de MS-S2 (4 g, 21,0 mmol) em etanol absoluto (100 mL) foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr (4,92 kg/cm2 (70 psi)) durante 5 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 7% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,7 g (66%) de MS-S3 como um líquido incolor.

[00842] Etapa 4 (MS-S4):

[00843] Oxalil cloreto (7,1 g, 56,2 mmol) e cloreto de alumínio (7,5 g. 56,2 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução de MS-S3 (2,7 g, 14,0 mmol) em diclorometano (60 mL) a -30'C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Metanol (20 ml), foi adicionado a -30°C e a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 12 h nesta temperatura. A reação foi saciada com água gelada, basificado com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (60 a 120 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 4,0 g (50%) de MS-S4 como um sólido não totalmente branco.

[00844] Etapa 5 (MS-S5):

[00845] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (3,35 ml, 24,1 mmol) foi adicionado a uma solução de MS-S4 (2,0 g, 8,0 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 2 g, (91%) de MS- S5 como um óleo incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00846] Etapa 6 (MS-S6):

[00847] Uma solução de MS-S5 (2 g, 7,3 mmol) em tetra- hidrofurano (20 ml), foi adicionado a a suspensão de hidreto de lítio- alumínio em hexano (279 mg, 7,3 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfato de sódio saturado e filtrada. O filtrado foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 2 g de MS-S6 como um líquido incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00848] Etapa 7(MU-Sl):

[00849] Ácido 2-lodoxibenzoico (6,8 g, 24,5 mmol) foi adicionado a uma solução de MS-S6 (2 g, 8,1 mmol) em diclorometano (30 ml), e dimetilsulfóxido (10 ml), e a mistura foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente. A massa reacional foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e porção de lavagem foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,0 g (50%) de MU-S1 como um sólido amarelo pálido.

[00850] Etapa 8 (MU-S2):

[00851] N-Butil lítio (2,2 M; 3,7 ml, 8,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metilbrometo de trifenilfosfônio (2,95 g, 8,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), a -30°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5°C. Uma solução de MU-S1 (1,0 g, 4,1 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml), foi adicionado gota a gota a -30oC. A temperatura foi aquecida para a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 1% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 800 mg (80%) de MU-S2 como um sólido amarelo pálido.

[00852] Etapa 9 (MU-S3):

[00853] T-Butilhipoclorito (1,14 ml, 10,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (1,17 g, 9,8 mmol) em 1- propanol (13,2 ml), e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (406 mg em 25,4 mL de água) a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (128 mg, 0,16 mmol) em 1-propanol (13,2 ml), foi adicionado seguido por uma solução de MU-S2 (800 mg, 3,2 mmol) em 1-propanol (13,2 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (49 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 18 a 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 500 mg (40%) de MU-S3 como um sólido branco.

[00854] Etapa 10 (MU-S4):

[00855] Potássio-t-butóxido (450 mg, 4,0 mmol) foi adicionado em 2 porções a uma solução agitada de MUSS (500 mg, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0°C sobre 15 min e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 300 mg (75%) de MU-S4 como um sólido marrom.

[00856] Etapa 11 (MU-S5):

[00857] Uma mistura de MU-S4 (300 mg, 1,0 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (157 mg, 1,0 mmol) e fluoreto de césio (297 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. Iodeto de cobre (28 mg, 0,38 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (17 mg, 0,38 5 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 16 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,5 a 2% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 200 10 mg (49%) de MU-S5 como um sólido marrom.

[00858] Etapa 12 (Exemplo 25):

[00859] Acetato de formamidina (150 mg, 1,48 mmol) foi adicionado a uma solução de MU-S5 (200 mg, 0,49 mmol) em acetonitrila (20 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 2,5% de metanol em diclometano como o eluente para fornecer 100 mg (49%) de Exemplo 25 como um sólido não totalmente branco. Faixa de fusão: 251,9 a 253,7°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,48 (d, 1 H); 7,37 a 7,25 (m, 2 H); 7,11 a 7,03 (m, 2 H); 5,91 (q, 1 H); 4,84 (t, 1 H); 4,24 (q, 1 H); 2,61 (t, 1 H); 2,04 a 1,77 (m, 6H); 1,63 a 1,54 (m, 2 H); MS = 416,08 (M+1); HPLC ~ 96,71%. Exemplo 26:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00860] Etapa 1 MT-S1):

[00861] Sulfeto de boranometila em éter (5,0 M; 38,3 mL, 191,8 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-bromo-3- fluorobenzoico (21,0 g, 95,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (250 mL) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi saciada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob vácuo para se obter 18 g (91,6%) de MT-51 como um líquido incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00862] Etapa 2 (MT-S2):

[00863] Terc-butilmetilsilil cloreto (16,5 g, 105,3 mmol) e imidazol (11,95 g, 175,6 mmol) foi adicionado a uma solução de MT-51 (18 g, 87,8 mmol) em dimetilformamida (200 ml), a -10°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2 a 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 20 g (71,4%) de MT-S2 como um líquido incolor.

[00864] Etapa 3 (MT-S3):

[00865] N-Butil lítio em hexano (2,2 M; 56,6 ml, 125,4 mmol) foi adicionado a uma solução de MT-52 (20 g, 62,7 mmol) em tetra- hidrofurano seco (200 ml), a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de 1,4-ciclo-hexano monoetilenocetal (9,8 g, 62,7 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) a -78'C foi adicionada e a temperatura foi aquecida para 0°C. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foram lavadas com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter 18 g do intermediário bruto MT-S3 como um líquido amarelo oleoso, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00866] Etapa 4 (MT-S4):

[00867] Uma mistura de MT-S3 (15,0 g, 37,87 mmol), 6N HCI (100 ml) em 1,4-dioxano (100 ml) foi agitada a 80°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi vaporado sob vácuo. A massa remanescente foi diluída com água, extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 27% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 4 g de MT-S4 como um líquido amarelo oleoso.

[00868] Etapa 5 (MT-S5):

[00869] A uma solução de MT-S4 (4,0 g, 18,18 mmol) em diclorometano (40 ml), piridina (7,32 ml, 90,9 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Acetil cloreto (1,93 ml, 27,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0oC e em seguida saciada com ácido clorídrico a 2 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2 g (42%) de MT-S5 como um líquido amarelo oleoso.

[00870] Etapa 6 (MT-S6):

[00871] Uma solução de MT-S5 (2 g, 7,63 mmol) em etanol absoluto (40 ml), foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr 2,81 kg/cm2 (40 psi) durante 3 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. Os filtrados combinados foram concentradas sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,7 g de MT-S6 (84,5%) como um sólido não totalmente branco.

[00872] Etapa 7 (MT-S7):

[00873] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2,65 ml, 19,3 mmol) foi adicionado a uma solução de MT-S6 (1,7 g, 6,4 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 4% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,5 g (81%) de MT-S7 como um marrom líquido oleoso.

[00874] Etapa 8 (MT-S8):

[00875] Monoidreto de hidróxido de lítio (758,5 mg, 15,73 mmol) foi adicionado a uma solução de MT-S7 (1,5 g, 5,24 mmol) em tetra- hidrofurano:água (1 ml: 1,20 ml), em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 horas. O solvente orgânico foi evaporado sob vácuo. A camada aquosa resultante foi resfriada a 0°C e acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,2 g (93%) de MT-S8 como um líquido cor amarela, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00876] Etapa 9 (MU-Sl):

[00877] ácido 2-lodóxi benzoico (4,13 mg, 14,75 mmol) foi adicionado a uma solução de MT-S8 (1,2 g, 4,9 mmol) em diclorometano (30 mL) e dimetilsulfóxido (4 mL) e a mistura foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. A massa reacional foi filtrada e lavada com diclorometano. Os filtrados combinados foram sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 900 mg (75,6%) de MU-S1 como um amarelo sólido.

[00878] Etapa 10 (MU-S2):

[00879] N-Butillítio (2,2 M; 3,4 mL, 7,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Metilbrometo de trifenilfosfônio (2,65 g, 7,44 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -60°C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5 °C. Uma solução de MU-S1 (900 mg, 3,72 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a -30oC. A temperatura massa foi aquecida à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 680 mg (75,7%) de MU-S2 como um sólido amarelo pálido.

[00880] Etapa 11 (MU-S3):

[00881] T-Butilhipoclorito (97 mL, 8,52 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de t-butila (994,5 mg, 8,5 mmol) em 1- propanol (11,2 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 N (345,7 mg em 21,3 mL de água, 8,64 mmol) a 10 a 15°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ)2PHAL (110,03 mg, 0,14 mmol) em 1-propanol (11,2 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de MU-S2 (680 mg, 2,8 mmol) em 1-propanol (11,2 mL). Finalmente osmatediidrato de potássio (41,7 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de sulfito de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100 a 200 malhas) e usando 16 a 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 500 mg (47,6%) de MU-S3 como um sólido não totalmente branco.

[00882] Etapa 12 (MU-S4):

[00883] T-butóxido de potássio (450 mg, 4,02 mmol) foi lentamente adicionado em 2 lotes sobre 15 min a uma solução agitada de MU-S3 (500 mg, 1,34 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0°C e uma solução foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 300 mg (75%) de MU-S4 como um amarelo sólido, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00884] Etapa 13(MU-S5):

[00885] Uma mistura de MU-S4 (300 mg, 1,0 mmol), 4-Bromo-1,2- diaminobenzeno (187 mg, 1,0 mmol) e fluoreto de césio (305 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml), foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. Iodeto de cobre (28,6 mg, 0,15 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (17 mg, 0,15 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 24 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,3 a 2% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 200 mg (49%) de MU-S5 como um sólido marrom.

[00886] Etapa 14 (Exemplo 26):

[00887] Acetato de formamidina (154,07 mg, 1,48 mol) foi adicionado a uma solução de MU-S5 (200 mg, 0,49 mmol) em acetonitrila (20 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por lavagem com éter e evaporação do solvente sob vácuo forneceu 130 mg (63%) de Exemplo 26 como um sólido não totalmente branco.

[00888] Faixa de fusão: 270 a 273,5 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,17 (s, 1 H); 7,61 (d, 1 H); 7,56 a 7,43 (m, 1 H); 7,36 a 7,21 (m, 3 H); 5,75 (q, 1 H); 4,80 (t, 1 H); 4,15 (q, 1 H); 2,89 (t, 1 H); 2,04 a 1,60 (m, 8H); MS = 416,2 (M+1); HPLC ~ 99,16%: HPLC quiral ~ 99,60%. Exemplo 27: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo- hexil)fenil)oxazolidin-2-ona

[00889] Etapa 1 (MV-S1):

[00890] boroidreto de sódio (0,54 g, 14,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-fenilciclo-hexanona (5,0 g, 28,73 mmol) em etanol (50 ml), em temperatura ambiente e uma solução foi agitada durante 30 minutos. O solvente orgânico foi evaporado, solução de cloreto de amônio foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para se obter 5,0 g de MV-S1 como sólido cor branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00891] Etapa 2 (MV-S2):

[00892] Sulfato tetrabutilamônioidrogenio (1,42 g, 4,21 mmol) e dimetilsulfato (14,15 g, 112,35 mmol) foram adicionados a uma solução de MV-S1 (5,0 g, 28,08 mmol) em hidróxido de sódio aquoso (50%):tolueno (1:1; 100 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com água, acidificada por ácido clorídrico (10%) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 2 a 4% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 4,0 g de MV-S3 como um óleo incolor.

[00893] Etapa 3 (MV-S3):

[00894] Oxalato de etilcloro (7,16 ml, 63,15 mmol) e cloreto de alumínio (8,42 g, 63,15 mmol) foram adicionados a uma solução de MV-S2 (2,0 g, 13,33 mmol) em diclorometano (60 ml), a -20°C. A mistura foi agitada durante 1 H, aquecida à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 2 horas. A reação foi saciada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado a 0oC, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para se obter 3,0 g MV-S3 como um líquido cor marrom, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00895] Etapa 4 (MV-S4):

[00896] Cloridrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,68 mmol) e acetato de sódio (1,69 g, 20,68 mmol) foram adicionados a uma solução de MV-S3 (2,5 g, 10 mmol) em etanol (30 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado para se obter o intermediário bruto. A massa foi suspensa em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para se obter 3,1 g de MV-S4 como um líquido incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00897] Etapa 5 (MV-S5):

[00898] MV-S4 (3,1g, 10,16 mmol) em etanol absoluto foi hidrogenado sobre 10% Pd-C (0,62g, 20%) em um aparato Parr (5,62 kg/cm2 (80 psi)) em temperatura ambiente 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e o solvente foi evaporado para se obter 3,0 g de MV-S5 como um líquido incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00899] Etapa 6 (MV-S6):

[00900] Anidreto de boc (2,23 g, 10,3 mmol) foi adicionado a uma solução de MV-S5 (3,0 g, 10,30 mmol) e Trietilamina (1,6 mL, 12,37 mmol) em diclorometano (30 mL), e a mistura foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 mL); secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para se obter 2,9g do MV-S6 como um óleo marrom, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00901] Etapa 7 (MV-S7):

[00902] Boroidreto de sódio (0,82 g, 21,48 mmol) foi adicionado a uma solução de MV-S6 (2,1 g, 5,37 mmol) em etanol (30 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 50oC durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e saturado amônio clorid solução (25 mL) foi adicionado. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina; o solvente foi evaporado para fornecer 1,5g de MV-S7 como uma massa gomosa, posteriormente usada sem qualquer purificação.

[00903] Etapa 8 (MV-S8):

[00904] Tionil cloreto (2,5 mL, 34,38 mmol) foi adicionado a uma solução de MV-S7 (1,5 g, 4,29 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 12 horas. O solvente foi evaporado e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado (10 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com clorofórmio (3x25 mL) e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,0 g de MV-S8 como um sólido não totalmente branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00905] Etapa 9 (MV-S9):

[00906] Uma mistura de MV-S8 (1 g, 3,63 mmol), 1,2-diamino4- bromobenzeno (0,74 g, 3,99 mmol), fluoreto de césio (1,1 g, 7,26 mmol) e iodeto de cobre (0,1 g, 0,54 mmol) em 1,4-dioxano (15 5 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2-diaminociclo- hexano (61 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi continuamente purgada por mais 15 minutos. A mistura de reação foi agitada em um tubo selado durante 24 h a 120°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 3% metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 1 g de MV-S9 como um sólido marrom claro.

[00907] Etapa 10 (MV-Sl0):

[00908] Uma solução de MV-S9 (1,1 g, 2,62 mmol) em ácido fórmico (10 mL) foi agitada durante 1 h a 90°C. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e a massa resultante foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A massa foi triturado com n-pentano e secado para se obter 1 g de MV-S10.

[00909] Etapa 11 (MV-S11):

[00910] Uma solução de 18-coroa-6-éter (4,46 g, 16,87 mmol) saturado com iodeto de potássio em diclorometano seco (30 mL) foi adicionado a uma solução de MV-S10 (1,1 g, 2,81 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi resfriada a -30°C, tribrometo de boro (0,8 mL, 8,43 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi saciada solução de bicarbonato de sódio, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para se obter o intermediário bruto. A purificação sobre alumina neutra e usando 3 a 4% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 450 mg de MV-S11.

[00911] Etapa 12(MV-Sl2):

[00912] Uma solução de MV-S11 (0,4 g, 1,06 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado a a suspensão de ácido 2- lodoxibenzoico (0,89 g, 3,18 mmol) em dimetilsulfóxido (7 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado o solvente sob pressão reduzida para se obter 300 mg de MV-S12 como um sólido não totalmente branco. A purificação por TLC preparativo e usando 4% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 50 mg de MV-S12 como um sólido não totalmente branco.

[00913] Etapa 13 (Exemplo 27):

[00914] Trifluoreto de dietilaminosúlfur (0,25 g, 0,31 ml, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução de MV-S12 (0,15 g, 0,4 mmol) em diclorometano (5 ml), a 0°C e a mistura foi refluxada durante 48 horas. A mistura de reação foi saciada com gelo, basificado com solução de bicarbonato saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para fornecer 140 mg de o composto bruto como um sólido marrom. A purificação foi feita por HPLC preparativa usando as seguintes condições: Coluna: Zodiacsil 220x50 mm 10μ, Fase móvel: 0,01% carbonato de amônio em metanol T/%B: 0/50, 3/50, 20/90; taxa de fluxo: 20 mL/min, UV: 210nm,diluentes usados: metanol, acetonitrila. As correspondentes frações foram concentradas sob pressão reduzida e dividida entre água e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 20 mg de Exemplo 27 como um sólido marrom claro.

[00915] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,98 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H),7,52 (s, 1 H), 7,21 a 7,1 (Fundido com CDCI3, 4 H), 5,45-5,41 (q, 1 H), 4,81 (t, 1 H), 4,25-4,22 (q, 1 H), 2,53 (d, 1 H), 2,17 a 2,02 (m, 2 H), 1,86 a 1,25 (m, 7H): MS = 398,1 (M+1); HPLC ~ 98,36%.Exemplo 28:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3!3-difluorobutil)-2,3-difluorofenil)oxazolidin-2-one

[00916] Etapa 1 (MW-S1):

[00917] Boroidreto de sódio (5,3 g, 140,84 mmol) foi lentamente adicionado em 3 iguais porções (sobre 25 min) a uma solução de 2,3- difluorobenzaldeído (20 g, 140,84 mmol) em metanol (200 ml), a 0°C. Devido à reação exotérmica a temperatura elevou-se até -50°C. A mistura de reação foi agitada durante 1h e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. acetato de etila e a seguir solução de cloreto de amônio saturada foi adicionado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 20 g de MW-S1 como um líquido incolor, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00918] Etapa 2 (MW-S2):

[00919] Tribometo de fósforo (6,7 ml, 69,44 mmol) foi adicionado gota-a-gota sobre 15 min a uma solução de MW-S1 (20 g, 138,88 mmol) em dietiléter (250 ml), a -10°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dietiléter. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 20 g de MW-S2 como um líquido marrom claro, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00920] Etapa 3 (MW-S3):

[00921] Uma mistura de MW-S3 (20 g, 96,618 mmol), 2,4- pentadiona (9,6 ml, 96,618 mmol) e carbonato de potássio (13,32 g, 96,618 mmol) em metanol (150 ml), foi refluxada durante 20 horas. O solvente foi filtrada e evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 8 a 9% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 14 g de MW-S3 como um líquido amarelo pálido.

[00922] Etapa 4 (MW-S4):

[00923] Uma solução de MW-S3 (14 g, 76,086 mmol), etileno glicol (11,8 ml, 190,21 mmol) e ácido p-toluenosulfônico (2,1 g, 11,413 mmol) em tolueno (200 ml), foi refluxado sob condições Dean-Stark durante 3 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 6 a 8% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 14,0g (86,75%) de MW-S4 como um sólido amarelo pálido.

[00924] Etapa 5 (MW-S5):

[00925] N-Butil lítio em hexano (2,5 M; 20,9 ml, 52,16 mmol) foi adicionado a uma solução de MW-S4 (10,0 g, 43,47 mmol) em tetra- hidrofurano seco (80 mL) a -78'C e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. A massa foi lentamente adicionado a uma solução de dietil oxalato (9,53 g, 65,21 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) a -78°C sobre 15 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, desse modo, a temperatura elevou-se para -60oC. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 14 g de MW-S5 como um xarope amarelo, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00926] Etapa 6 (MY-Sl):

[00927] Acetato de sódio (7,97 g, 84,84 mmol) e Cloridrato de hidroxilamina (5,85 g, 84,85 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MW-S5 (14 g, 42,42 mmol) em etanol absoluto (120 mL) e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para se obter 14 g de MY-S1 como um xarope amarelo.

[00928] Etapa 7 (MY-S2):

[00929] Uma solução de MY-S1 (14 g, 40,57 mmol) em etanol absoluto (200 mL) foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr (5,62 kg/cm2 (80 psi)) durante 20 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 14,0 g de MY-S2 como um xarope marrom pálido.

[00930] Etapa 8 (MY-S3):

[00931] Ácido trifluoroacético (150 mL) foi adicionado a uma solução de MY-S2 (12,0 g, 36,25 mmol) em diclometano (50 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo, a massa remanescente foi dissolvida em ácido clorídrico (6 N) e lavada com 40% de acetato de etila em éter de petóleo. A camada aquosa foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 6,01 g de MY-S3 como um líquido amarelo.

[00932] Etapa 9 (MY-S4):

[00933] Trietil amina (8,9 mL, 63,15 mmol) e Di-terc-butil dicarbonato (5 mL, 23,15 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MY-S3 (6,0 g, 21,052 mmol) em diclorometano (100 mL) e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. água foi adicionado e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 3,5 g de MY-S4 como um líquido pegajoso amarelo.

[00934] Etapa 10 (MY-S5):

[00935] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,6 ml, 11,75 mmol) foi adicionado a uma solução de MY-S4 (1,50 g, 3,896 mmol) em diclorometano (30 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 52 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 10% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 800 mg de MY-S5 como um óleo incolor.

[00936] Etapa 11 (MY-S6):

[00937] Boroidreto de sódio (150 mg, 3,93 mmol) foi lentamente adicionado em 3 lotes iguais (sobre 15 min) a uma solução de MY-S5 (80 Omg, 1,965 mmol) em metanol (10 ml), em temperatura ambiente. Devido à reação exotérmica a temperatura elevou-se a -50oC. A massa de reação foi agitada durante 1 horas. acetato de etila foi adicionado e a reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 700 mg de MY-S6 como um sólido branco.

[00938] Etapa 12 (MAA-Sl):

[00939] T-butóxido de potássio (540 mg, 4,807 mmol) foi adicionado em 4 lotes a uma solução agitada de MY-S6 (700 mg, 1,92 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml), a 0°C sobre 15 min e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 400 mg de MAA-S1 como um sólido branco.

[00940] Etapa 13 (MAA-S2):

[00941] Uma mistura de MAA-S1 (400 mg, 1,38 mmol), 4-Bromo- 1,2-diaminobenzeno (257 mg, 1,38 mmol) e fluoreto de césio (417 mg, 2,75 mmol) em 1-4dioxano (20 ml), foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. Iodeto de cobre (52 mg, 0,27 mmol) e 1, 2- diaminociclo-hexano (45 5 mg, 0,38 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 20 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,5-2% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 250 mg de MAA-S2 como um sólido marrom.

[00942] Etapa 14 (Exemplo 28):

[00943] Acetato de formamidina (196 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma solução de MAA-S2 (250 mg, 0,63 mmol) em acetonitrila (20 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto, que foi triturado com dietil éter e secado para se obter 150 mg de Exemplo 28 como um sólido não totalmente branco. Faixa de fusão: 191,8 a 196,3 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (s, 1 H); 8,19 (s, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,57 a 7,44 (m, 1 H); 7,33 a 7,09 (m, 3 H); 5,91 (q, 1 H); 4,86 (t, 1 H); 4,30 (q, 1 H); 2,71 (t, 2 H); 2,18 a 2,05 (m, 2 H); 1,59 (t, 3 H); MS =408,1 (M+1); HPLC ~ 97,51%. Exemplo 29: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoro butil )-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona

[00944] Etapa 1 (MX-S1):

[00945] Uma mistura de 4-Bromo-2-Fluorobenzil brometo (20 g, 74,65 mmol), 2,4-Pentadiona (7,68 ml, 74,65 mmol) e carbonato de potássio (10,32 g, 74,65 mmol) em metanol (200 ml), foi refluxada durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 8 a 9% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 12 g (65,50%) de MX-S1 como um sólido amarelo pálido.

[00946] Etapa 2 (MX-S2):

[00947] Uma solução de MX-S1 (10,75 g, 43,88 mmol), etileno glicol (6,1 ml, 109,69 mmol) e ácido p-toluenosulfônico (1,25 g, 6,55 mmol) em tolueno (100 ml), foi refluxado sob condições Dean-Stark durante 3 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi 5 dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 6 a 8% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 11,0 g 10 (86,75%) de MX-S2 como um sólido amarelo pálido.

[00948] Etapa 3 (MX-S3):

[00949] N-Butillítio em hexano (2,2 M; 9,44 ml, 20,76 mmol) foi adicionado a uma solução de MX-S2 (6,0 g, 20,76 mmol) em tetra- hidrofurano seco (120 ml), a -78'C e a mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. A mistura foi adicionado a uma solução de dietil oxalato (5,53 g, 37,37 mmol) em tetra-hidrofurano (120 ml), a - 78'C sobre 15 minutos. A massa de reação foi agitada durante 1 h, quando a temperatura elevou-se para -60°C. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 6,5g de MX-S3 como um xarope amarelo, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00950] Etapa 4 (MY-Sl):

[00951] Acetato de sódio (3,44 g, 41,93 mmol) e Cloridrato de hidroxilamina (2,91 g, 41,93 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MX-S3 (6,5 g, 20,97 mmol) em etanol absoluto (65 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 6,5 g de MY-S1 como um xarope amarelo.

[00952] Etapa 5 (MY-S2):

[00953] Uma solução de MY-S1 (6,5 g, 20,0 mmol) em etanol absoluto (150 ml), foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr (5,62 kg/cm2 (80 psi)) durante 20 horas. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e porção de lavagem foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 6,0 g MY-S2 como um xarope marrom pálido.

[00954] Etapa 6 (MY-S3):

[00955] Ácido trifluoroacético (50 mL) foi adicionado a uma solução de MY-S2 (5,0 g, 16,08 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo, e a massa remanescente foi dissolvida em ácido clorídrico (6 N) e lavada com 50% de acetato de etila em éter de petóleo. A camada aquosa basificado com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 2,01 g (42,93%) de MY-S3 como um líquido amarelo.

[00956] Etapa 7 (MY-S4):

[00957] Trietil amina (2,09 mL, 14,95mmol) e Di-terc-butil dicarbonato (2,06 mL, 8,99 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de MY-S3 (2,0 g, 7,49 mmol) em diclorometano (50 mL) e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,0 g (72,73%) de MY-S4 como um líquido pegajoso amarelo.

[00958] Etapa 8 (MY-S5):

[00959] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2,14 mL, 16,35 mmol) foi adicionado a uma solução de MY-S4 (2,0 g, 5,45 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,4 g (66,04%) de MY-S5 como um óleo incolor.

[00960] Etapa 9 (MY-S6):

[00961] Boroidreto de sódio (680 mg, 18,00 mmol) foi lentamente adicionado em 3 lotes iguais (sobre 15 min) a uma solução de MY-S5 (1,4 g, 3,60 mmol) em metanol (30 mL) em temperatura ambiente. Devido à reação exotérmica A temperatura elevou-se a -50 oC. A mistura de reação foi agitada durante 1 horas. Acetato de etila foi adicionado e a reação foi saciada com solução de cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 1,1 g (88%) de MY-S6 como um sólido branco.

[00962] Etapa 10 (MAA-Sl):

[00963] T-butóxido de potássio (1,06 g, 9,51 mmol) foi lentamente adicionado em 4 lotes (sobre 15 min) a uma solução agitada de MY-S6 (1,1 g, 3,17 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com 10% de ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 700 mg (80,92%) de MAA-S1 como um sólido branco.

[00964] Etapa 11 (MAA-S2):

[00965] Uma mistura de MAA-S1 (700 mg, 2,56 mmol), 4-Bromo- 1,2-diaminobenzeno (480 mg, 2,56 mmol) e fluoreto de césio (780 mg, 5,12 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml), foi purgada com gás de argônio durante 30 minutos. Iodeto de cobre (75 mg, 0,38 mmol) e 1,2- diaminociclo-hexano (45 mg, 0,38 mmol) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado durante 16 h a 105 a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1,5 a 2% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 600 mg (61,85%) de MAA-S2 como um sólido marrom.

[00966] Etapa 12 (Exemplo 29):

[00967] Acetato de formamidina (495 mg, 1,58 mmol) foi adicionado a uma solução de MAA-S2 (600 mg, 1,58 mmol) em acetonitrila (20 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e a massa resultante foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 2,5% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 370 mg do produto que foi triturado com dietil éter e secado para se obter 350 mg (56,91%) de Exemplo 29 como um sólido não totalmente branco.

[00968] Faixa de fusão: 163,9 a 170,2 °C; 1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6): δ 12,47 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,61 (d, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,32 a 7,16 (m, 4 H); 5,74 (q, 1 H); 4,82 (t, 1 H); 4,14 (q, 1 H); 2,67 (t, 2 H); 2,11 a 2,05 (m, 2 H); 1,59 (t, 3 H); MS = 390,1,1 (M+1); HPLC ~ 98,50%. Exemplo 30: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutil)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-one

[00969] Etapa 1 (MZ-S1):

[00970] Ácido 3-fluorocinâmico (20 g, 121,9 mmol) foi hidrogenado com 10% Pd-C (2 g) em etanol sob pressão de hidrogênio (4,92 kg/cm2 (70 psi)) durante 2 h. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 19,5 g (97%) de MZ-S1 como um sólido não totalmente branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00971] Etapa 2 (MZ-S2):

[00972] N,N-Carbonil di-imidazol (22,83 g, 14,09 mmol) etrietilamina (16 mL, 11,7 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ- S1 (19,5 g, 11,7 mmol) em tetra-hidrofurano (150 ml) e a mistura foi refluxada durante 1 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e a suspensão de Cloridrato de N,O-dimetil de hidroxilamina (13,8 g, 14,09 mmol) e trietilamina (16 mL, 11,7 mmol) em tetra- hidrofurano (100 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter 27 g de MZ-S2, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00973] Etapa 3 (MZ-S3):

[00974] Uma solução de brometo de metil-magnésio (64,5 mL, 142,10 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S2 (27 g, 129,18 mmol) em dietil éter (160 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 10% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 10,2 g de MZ-S3.

[00975] Etapa 4 (MZ-S4):

[00976] Boroidreto de sódio (8 g, 48,19 mmol) foi adicionado uma solução de MZ-S3 (8 g, 48,19 mmol) em metanol (80 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a massa remanescente foi separada entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro para se obter 8g de MZ-S4 como um sólido, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00977] Etapa 5 (MZ-S5):

[00978] Piridina (7,4 g, 94,04 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S4 (7,9 g, 47,02 mmol) em diclorometano (100 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Acetil cloreto (4,4 g, 56,42 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 8,3 g (84,6%) de MZ-S5 como um sólido, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00979] Etapa 6 (MZ-S6):

[00980] Etiloxalil cloreto (17,3 ml, 152,3 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S5 (8 g, 38,09 mmol) em diclorometano (120 ml), at - 20°C. Cloreto de alumínio (20,32 g, 152,3 mmol) foi adicionado em porções na mesma temperatura e a mistura foi agitada durante 1 h a - 20°C. A reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e foi posteriormente agitada durante 5 horas. A reação foi saciada com saturado bicarbonato solução e extraída com diclorometano. A mistura foi filtrada e a camada orgânica separada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 3,7 g (32%) de MZ-S6 como um sólido.

[00981] Etapa 7 (MZ-S7):

[00982] Uma mistura de MZ-S6 (3,5 g, 11,62 mmol), acetato de sódio (1,90 g, 23,25 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,61 g, 23,25 mmol) em etanol (25 ml), foi refluxada durante 2 horas. A massa reacional foi filtrada e o filtrado foi diretamente levado para a etapa seguinte sem isolação.

[00983] Etapa 8 (MZ-S8):

[00984] MZ-S7 (3,5 g, 11,11 mmol) em etanol absoluto (50 ml), foi hidrogenado com 10% Pd-C (150 mg) em um aparato Parr (5,62 kg/cm2 (80 psi)) durante 15 horas. A mistura foi filtrada por meio de celita lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 3 g de MZ-S8, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00985] Etapa 9 (MZ-S9):

[00986] Trietilamina (2,7 mL, 20,06 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (2,6 mL, 12,04 mmol) foi adicionado sucessivamente a uma solução de MZ-S9 (3 g, 10,03 mmol) em diclorometano (25 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 horas. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter 10 o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 2,8 g de MZ-S9 as an líquido oleoso.

[00987] Etapa 10(MZ-Sl0):

[00988] À solução agitada de MZ-S9 (2,8 g, 6,81 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) e água (20 mL) água, hidróxido de lítio (1,1 g, 27,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi neutralizada com ácido acético e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 2,2 g de MZ-S10, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00989] Etapa 11 (MZ-S11):

[00990] Metil iodeto (1,83 g, 12,90 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S10 (2,2 g, 6,45 mmol) e carbonato de potássio (1,07 g, 7,74 mmol) em acetona (20 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e etil acetato foi adicionado. A camada orgânica foi filtrada, sucessivamente lavada com água, solução salina;secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 2 g de MZ-S11 como um sólido, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00991] Etapa 12(MZ-Sl2):

[00992] Ácido lodoxibenzoico (6,3 g, 22,53 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S11 (2 g, 5,63 mmol) em diclometano (20 mL) e dimetilsulfóxido (5 mL) e a mistura foi agitada durante 60 h em temperatura ambiente. A massa reacional foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e porção de lavagem foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 1,8 g de MZ-S12 as an líquido oleoso.

[00993] Etapa 13 (MZ-Sl3):

[00994] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,9 ml, 14,52 mmol) foi adicionado a uma solução de MZ-S12 (1,7 g, 4,84 mmol) em diclorometano (10 ml), a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitados durante 72 horas. A reação foi saciada com água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água, solução de bicarbonate de sódio saturado, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado em vácuo para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) e usando 10% de acetato de etila em éter de petróleo como o eluente forneceu 800 mg de MZ-S13 como um líquido marrom.

[00995] Etapa 14(MZ-Sl4):

[00996] Boroidreto de sódio (122 mg, 3,21 mmol) foi adicionado uma solução de MZ-S13 (800 mg, 2,14 mmol) em metanol (50 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro para se obter 720 mg de MZ- S14 como sólido branco, posteriormente usado sem qualquer purificação.

[00997] Etapa 16 (MAA-Sl):

[00998] Uma solução de MZ-S14 (720 mg, 2,08 mmol) em tetra- hidrofurano (80 ml), foi adicionado a suspensão de t-butóxido de potássio (467 mg, 4,17 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml), a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida, diclorometano foi adicionado e a mistura foi acidificada com ácido acético para ajustar o valor do pH para pH~6. A mistura foi lavada com diclorometano e a camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para se obter o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% de metanol em diclometano como o eluente forneceu 420 mg de MAA-S1 como um sólido.

[00999] Etapa 17 (MAA-S2):

[001000] Uma mistura de MAA-S1 (420 mg, 1,61 mol), 4-bromo- 1,2-diaminobenzeno (302 mg, 1,61 35 mmol), fluoreto de césio (491 mg, 3,23 mmol) e iodeto de cobre (46 mg, 0,24 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi purgada com gás de argônio durante 15 min em um tubo selado. 1,2-diaminociclo-hexano (52,5 mg, 0,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 minutos. A reação foi aquecida durante 20 horas a 110 a 115°C. A mistura de reação foi filtrada, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2% de metanol em clorofórmio como o eluente forneceu 300 mg de MAA- S2 como um sólido marrom.

[001001] Etapa 18 (Exemplo 30):

[001002] Uma mistura de MAA-S2 (300 mg, 0,817 mmol), acetato de formamidina (170 mg, 1,634 mmol) em acetonitril (10 ml) foi agitada durante 2 h a 80 a 90oC. A mistura de reação foi evaporado, água foi adicionado a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, solução salina; secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. Dietiléter (10 ml) e metanol (2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e sólido restante foi secado para se obter 135 mg de Exemplo 30 como um sólido marrom. Faixa de fusão: 151,2 a 155,5; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,60 (d, 1 H); 7,48 (bs, 1 H); 7,34 (t, 1 H); 7,25 (bs, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 5,91 (q, 1 H); 4,85 (t, 1 H); 4,25 (q, 1 H); 2,68-2,64 (m, 2 H); 2,172,05 (m, 2 H); 1,58 (t, 3 H); MS = 390,2 (M+1); HPLC ~ 99,41%. Avaliação da Atividade Ensaios Fluorométricos

[001003] Todas as medições foram realizadas com uma Leitora BioAssay HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30°C. A atividade de QC foi avaliada fluorometricamente usando H-Gln-βNA. As Amostras consistiram em substrato fluorogênico a 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidase (Unizyme, H0rsholm, Denmark) em Tris/HCl a 0.2 M, pH 8,0 contendo EDTA a 20 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de QC em um volume final de 250 μL. Comprimentos de onda de excitação/emissão foram de 410 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada de uma curva padrão de β-naftilamina sob condições de ensaio. Uma unidade é defnida como a quantidade de QC catalisando a formação de 1 μmol pGlu-βNA de H-Gln-βNA por minute sob as condições descritas.

[001004] Em um segundo ensaio fluorométrico, QC foi a atividade determinada usando H-Gln-AMC como substrato. As reações foram realizadas a 30 °C utilizando a leitora NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). As amostras consistiram em concentrações variáveis do substrato fluorogênico, 0.1 U piroglutamil aminopeptidase (Qiagen) em Tris/HCl a 0,05 M, pH 8,0 contendo EDTA a 5 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de em um volume final de 250 μL. Comprimentos de excitação/emissão foram de 380/460 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada de uma curva padrão de 7-amino-4- metilcumarina sob condições deensaio. Os dados cinéticos foram avaliados usando o software GraFit.

Ensaio espectrofotométrico de QC

[001005] Este novo ensaio foi usado para determinar os parâmetros cinéticos para a maioria dos substratos de QC. A atividade de QC foi analisada espectrofotometricamente usando um método contínuo, que foi derivados por adaptação de um ensaio descontínuo anterior (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) utilizando glutamato desidrogenase como a Enzima auxiliar. As amostras consistiram no respectivo substrato de QC, NADH a 0,3 mM, ácido a- cetoglutárico a 14 mM e 30 U/mL de glutamato desidrogenase em um volume final de 250 μL. As reações foram iniciadas pela adição de QC e seguida por monitoração do decréscimo em absorvência a 340 nm durante 8 a 15 minutos.

[001006] As velocidades iniciais foram avaliadas e a atividade enzimática foi determinada a partir de uma curva padrão de amônia sob condições de ensaio. Todas as amostras foram avaliadas a 30°C, usando ou as leitoras para microplacas SPECTRAFluor Plus ou a Sunrise (ambas de TECAN). Os dados cinéticos foram avaliados usando o software GraFit.

Ensaio Inibidor

[001007] Para teste de inibidor, a composição amostra foi a mesma da acima descrita, exceto do composto inibidor putativo adicionado. Para um rápido teste de inibição de QC, as amostras continham 4 mM do respectivo inibidor e uma concentração de substrato a 1 KM. Para investigações detalhadas da inibição e determinação de valores Ki, a influência do inibidor sobre as enzimas auxiliares foi investigada primeiro. Em todos os casos, não houve nenhuma influência sobre qualquer das enzimas detectadas, desse modo possibilitando a determinação fiável da inibição de QC. A constante de inibição foi avaliada por ajuste do conjunto de curvas de progresso para a equação geral para inibição competitiva usando o software GraFit. O ensaio inibitório foi realizado em dois diferentes níveis de pH, pH 6.0 e pH 8.0: O respectivo valor de pH na solução de ensaio foi ajustado usando métodos convencionais.

Parâmetros farmacocinéticos Métodos

[001008] Três camundongos (linhagem CD-1) foram administrados oralmente 30 mg/kg de cada composto teste dissolvidos em 0,8% de Metocel. As amostras foram tiradas nos pontos do tempo de 10 min, 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após a administração do composto teste para coleta de plasma e cérebro.

Coleta de Sangue

[001009] Os camundongos foram anestesiados com Isoflurano. Aproximadamente 200 μL de cada amostra de sangue foram coletados por meio de punção cardíaca para sangramento terminal em tubos K2EDTA. As amostras de sangue foram colocadas sobre gelo e centrifugadas a 2000 g durante 5 minutos para obter amostra de plasma dentro de 15 minutos.

[001010] Coleta de CSF: Os animais foram eutanizados com inalação de CO2 puro. Uma incisão na linha mediana foi feita no pescoço. O músculo sob a pele foi cortado para expor a cisterna magna. The cisterna magna foi penetrada com a ponta de um capilar e o CSF foi coletado por meio de capilaridade.

Coleta de Cérebro

[001011] Após a coleta de CSF, uma perfusão com 7x volume de sangue de camundongo total (aproximadamente 15 ml) de PBS gelado (pH 7,4) foi conduzida por meio de punção cardíaca antes da coleta do cérebro. Uma incisão de linha mediana foi feita no couro cabeludo do animal. O cérebro foi removido e enxaguado com salina fria. O cérebro foi colocado em um tubo com tampa de rosca e pesado. As amostras de cérebro foram homogeneizadas durante 2 minutos com 3 volumes (v/p) de PBS (pH 7,4) e em seguida analisados com LC-MS/MS. A concentração cerebral foi corrigida com um fator de diluição de 4 seguindo:

[001012] Concentração cerebral = conc. De homogeneizado cerebral x 4, assumindo 1 g de tecido de cérebro úmido igual a 1 ml.

[001013] Amostras de plasma, cérebro e CSF foram armazenadas em aproximadamente -80°C até a análise.

Preparação de amostra

[001014] Para amostras de plasma: Uma alíquota de 20 μL de amostra foi adicionada com 200 μ de IS (Diclofenac, 200 ng/mL) em ACN, a mistura foi vortexada durante 2 minutos e centrifugada a 12.000 rpm durante 5 minutos. 1μL de sobrenadante foi injetado para análise de LC-MS/MS.

[001015] Para amostras de plasma diluídas: Uma alíquota de 4 μL de amostra foi adicionada com 16 μL de plasma vazio, misturados bem, adicionados com 200 μL de IS (Diclofenac, 200 ng/ml) em ACN.

[001016] Para amostras de cérebro: tecido cerebral foi homogeneizado durante 2 minutos com 3 volumes (v/p) de PBS. Uma alíquota de 20 μL de amostra foi adicionada com 200 μL de IS (Diclofenac, 200 ng/ml) em ACN, a mistura foi vortexada durante 2 minutos e centrifugada a 12000 rpm durante 5 min. 1 μL de sobrenadante foi injetado para análise de LC-MS/MS.

[001017] Para amostras de CSF: A amostra de CSF foi adicionada com o correspondente a 20 vezes o volume de IS (Diclofenac, 200 ng/ml) em ACN, a mistura foi vortexada durante 2 min. 3 μL de sobrenadante foi injetado para análise de LC-MS/MS.

[001018] Os valores de Tmax, T1/2, AUC e logBB foram calculados usando métodos convencionais. Resultados

Métodos analíticos HPLC

[001019] Método [A]: O sistema de HPLC analítico consistiu em um dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) utilizando um LUNA® RP 18 (5 μm), coluna analítica (comprimento: 125 mm, diâmetro: 4 mm), e um detector de disposição de diodo (DAD) com À = 214 nm como o como o comprimento de onda relatado. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 1 mL/min; pelo que o eluente (A) foi acetonitrila, eluente (B) foi água, ambos contendo 0,1 % (v/v) ácido trifluoroacéticoaplicando o seguinte gradiente:: 0 min - 5 min → 5% (A), 5 min - 17 min → 5 - 15% (A), 15 min - 27 min → 15 - 95% (A) 27 min - 30 min → 95% (A), Método [B]: 0 min - 15 min → 5 - 60 % (A), 15 min - 20 min → 60 - 95 % (A), 20 min -23 min → 95 % (A), Método [C]: 0 min - 20 min → 5 - 60 % (A), 20 min - 25 min → 60 – 95 % (A). 25 min - 30 min → 95 % (A).

[001020] Método [B]: O sistema de HPLC analítico consistiu em um Agilent MSD 1100 utilizando um Waters SunFire RP 18 (2,5 μm), coluna analítica (comprimento: 50 mm, diâmetro: 2,1 mm), e um detector de disposição de diodo (DAD) com À = 254 nm como o comprimento de onda relatado. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min; pelo que o eluente (A) foi acetonitrila, eluente (B) foi água e eluente (C) 2% de ácido fórmico em acetonitrila aplicando o seguinte gradiente:

[001021] As purezas de todos os compostos reportados foram determinadas pela percentagem da área de pico a 214 nm.

Espectrometria de Massa, espetroscopia de RMN:

[001022] Os espectros de Massa de ESI foram obtidos com um espectrômetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando o modo de ionização positiva.

[001023] Os espectros de 1H RMN (500 MHz) foram registrados em um BRUKER AC 500. O solvente foi DMSO-D6, a menos que de outro modo especificado. Os deslocamentos químicos são expressos como partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano. Os padrões de separação foram designados como segue: s (singleto), d (dubleto), dd (dubleto de dubleto), t (tripleto), m (multipleto) e br (sinal amplo).

Espectrometria de massa MALDI-TOF

[001024] Espectrometria de massa de desabsorção/ionização a laser assistida pela matriz foi realizada usando o Hewlett-Packard G2025 LD-TOF System com um analisador de tempo de vôo linear. O instrumento foi equipado com um laser de nitrogênio 337 nm, umafonte de aceleração potencial (5 kV) e um tubo de vôo de 1,0 m. A operação do detector foi no modo de íon positivo e os sinais foram registrados e filtrados usando osciloscópio de armazenagem digital LeCroy 9350M ligado a um computador pessoal. As amostras (5 μL) foram misturadas com volumes iguais da solução matriz. Para a solução matriz DHAP/DAHC foi usado, preparado por resolução de 30 mg de 2',6'-diidroxiacetofenona (Aldrich) e 44 mg de citrato de hidrogênio de diamônio (Fluka) em 1 mL de acetonitrila/0,1% de TFA em água (1/1, v/v). Um pequeno volume (® 1 μL) da mistura de matriz- analisado foi transferido para a ponta de uma sonda e imediatamente evaporado em uma câmara a vácuo (acessório prep. De amostra Hewlett-Packard G2024A) para garantir rápida e homogênea cristalização.

[001025] Durante teste a longo prazo de ciclização de Glu1, peptídeos Aβ-derivados foram incubados em 100 μL 0,1 M de tampão de acetato de sódio, pH 5,2 ou 0,1 M de tampão Bis-Tris, pH 6,5 a 30 °C. Os peptídeos foram aplicados em concentrações de 0,5 mM de [Aβ(3-11)a] ou 0,15 mM de [Aβ(3-21)a], e 0,2 U QC é adicionado a cada 24 horas. No caso de Aβ(3-21)a, os ensaios continham 1% de DMSO. Em diferentes tempos, as amostras são removidas do tubo de ensaio, os peptídeos extraídos usando ZipTips (Millipore) de acordo com as recomendações do fabricante, misturados com solução matriz (1:1 v/v) e subsequentemente os espectros de massa registrados. Os controles negativos ou não contêm nenhum QC ou enzima desativada por aquecimento. Para estudos de inibidor a composição de amostra foi a mesma acima descrita, com a exceção do composto inibitório adicionado (5 mM ou 2 mM de um composto teste da invenção).

[001026] Os compostos e combinações da invenção podem ter a vantagem de que eles são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm menores efeitos colaterais, têm melhores propriedades de formulação e estabilidade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, são mais biodisponíveis, são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e são mais efetivos no cérebro de mamíferos, são mais compatíveis ou efetivos em combinação com outros fármacos ou são mais facilmente sintetizados do que outros compostos da técnica anterior.

[001027] Em toda o relatório descritivo e as reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreender", e variações, tais como 'compreende' e 'compreendendo', serão entendidas implicar a inclusão de um número inteiro estabelecido, etapa, grupo denúmeros inteiros ou grupo de etapas, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro, etapa,grupo de números inteiros ou grupos de etapas.

[001028] Todas as patentes e pedidos de patente mencionados em toda a especificação da presente invenção são pelo presente incorporados em sua totalidade por referência.

[001029] A invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos e mais preferidos e modalidades de grupos citados acima. Abreviações ACN acetonitrila CDI N,N-carbonil di-imidazol (DHQ)2PHAL 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina DAD detector de disposição de diodo DAST sulfurtrifluoreto de dietilamino DEAD dietil-azodicarboxilato DCM diclormetano DEA dietilamina DHAP/DAHC fosfato de diidroxiacetona/diidro-5-azacitidina DIBAL hidreto de diisobutilaluminio DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMS dimetilsulfato DMSO dimetilsulfóxido EDTA ácido etilenodiamina-N,N,N',N'-tetraacético EtOH etanol HPLC cromatografia líquida de alta performance IBX ácido 2-iodóxi benzoico KOtBu t-butóxido de potássio LD-TOF espectrometria de massa de tempo de vôo de desabsorção a laser MeI iodeto de metila MS espectrometria de massa NaOAc acetato de sódio n-BuLi n-butil lítio RMN ressonância magnética nuclear PTSA ácido p-toluenossulfônico PPh3 trifenil fosfina (PPh3)4Pd tetracis-(trifenilfosfina)-paládio PPh3CH3Br trifenil fosfônio metil brometo TBDMSCl cloreto de terc-butilmetilsilila t-BuoCl hipoclorito de t-butila TEA trietilamina TBAHS sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina TPP trifenilfosfina

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros do mesmo, na qual: R1 representa C1-12alquila, -O-C1-12alquila, C3- 10heterociclila, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel de heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O; ou C3-10cicloalquila; R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio ou CN; R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou halogênio; sendo que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é halogênio ou CN; e sendo que os grupos C1-12alquila, -O- C1-12alquila, C3- 10heterociclila, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel de heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O; ou C3-10cicloalquila acima são substituídos por dois flúores.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros do mesmo, na qual: R1 representa C1-12alquila, -O-C1-12alquila, C3- 10heterociclila, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel de heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O; ou C3-10cicloalquila; R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, flúor ou CN; R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou flúor; sendo que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é flúor ou CN; e sendo que os grupos C1-12alquila, -O- C1-12alquila, C3- 10heterociclila, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel de heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O; ou C3-10cicloalquila acima são substituídos por dois flúores.

3. Composto, de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa -O-C2-6alquila substituída por dois flúores.

4. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa pirrolidinila substituída por dois flúores.

5. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa cicloexila substituída por dois flúores.

6. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa -C2-6 alquila substituída por dois flúores.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre difluoropropoxi, tais como, 2,2-difluoropropoxi ou 3,3-difluoropropoxi; difluorobutoxi, tais como, 3,3-difluorobutoxi; difluoropirrolidinila, tais como 3,3- difluoropirrolidin-1-il, difluorociclohexila, tais como 4,4- difluorociclohexil, e difluorobutila tal como 3,3-difluorobutila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R2 e R5 são halogênio tal como flúor, e R3 e R4 são hidrogênio; ou sendo que R2 é halogênio tal como flúor, e R3, R4 e R5 são hidrogênio; ou sendo que R3 e R4 são halogênio tal como flúor, e R2 e R5 são hidrogênio; ou sendo que R3 é halogênio tal como flúor, e R2, R4 e R5 são hidrogênios; ou sendo que R2 e R3 são halogênios, tal como flúor, e R4 e R5 são hidrogênio; ou sendo que R2 é CN e R3, R4 e R5 são hidrogênios; ou sendo que R3 é CN e R2, R4 e R5 são hidrogênios.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto selecionado do grupo que consiste em: 1) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluorobutóxi)-2,3-difluorofenil)- oxazolidin-2-ona 2) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropropóxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 3) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluorobutóxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 5) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2- difluoropropóxi)-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 6) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2- difluoropropóxi)-2,3- difluorofenil)oxazolidin-2-ona 7) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2- difluoropropóxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 8) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2- difluoropropóxi)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona 10) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluorobutóxi)-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 11) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropropóxi)-2,3- difluorofenil)oxazolidin-2-ona 12) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropropóxi)-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 13) S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(3,3- difluoropropóxi)-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona 14) (S)-5-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4- il)-2-(2,2-difluoropropóxi) benzonitrila 15) (S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4- il)-5-(2,2-difluoropropóxi) benzonitrila 17) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2- difluoropropóxi)-2,6- difluorofenil)oxazolidin-2-ona 18) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)-oxazolidin-2-ona 19) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2,3-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona 20) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil) oxazolidin-2-ona 21) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3-fluorofenil) oxazolidin-2-ona 23) (S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4- il)-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)benzonitrila 24) (S)-5-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxooxazolidin-4- il)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)benzonitrila 25) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo- hexil)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 26) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo- hexil)-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 28) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutil)- 2,3-difluorofenil)oxazolidin-2-ona 29) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutil)- 3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona 30) (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutil)- 2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é (S)-3-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropóxi)-2-fluorofenil)oxazolidin- 2-ona.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é (S)-3-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropóxi)-2,3- difluorofenil)oxazoIidin-2-ona.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, opcionalmente em combinação com um ou mais diluentes ou veículos terapeuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto, selecionado do grupo consistindo em neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína de amiloide, inibidores de síntese de beta amiloide, antidepressivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos antiesclerose múltipla.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores de PEP, LiCI, inibidores de inibidores de enzimas tipo DP IV ou DP IV, inibidores de acetilcolinesterase (ACE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de endopeptidase neutro, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor de M1 muscarínico, antagonistas receptor de NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressivos ou um agente selecionado do grupo consistindo em antegren (natalizumabe), Neurelan (fanpridina-SR), campath (alentuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase matriz, interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas hospedeiras inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas prejudicadas humorais e imunes mediadas pela célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicado, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, déficit cognitivo brando, doença de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, artrite reumatoide, ateroesclerose, pancreatite e restenose.

17. Processo para preparação de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (II): reagindo um composto de Fórmula (lI) com acetato de formamidina, na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila, na qual R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I); R6 é C1-12alquila; e R7 e R8 são flúor; ou (b) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (III): reagindo um composto de Fórmula (IlI) com acetato de formamidina, na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila, na qual R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I), R9 é C3-10cicloalquila ou C3-10heterociclila, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel de heterociclila são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O; e R10 e R11 são flúor; ou (c) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (IV): reagindo um composto de Fórmula (IV) com um agente típico tal como trifluoreto de dietilaminossulfur empregado na presença de um solvente adequado tal como diclorometano; na qual R12 é C3-10cicloalquila; ou (d) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (V): reagindo um composto de Fórmula (V) com acetato de formamidina, na presença um solvente adequado, tal como acetonitrila; na qual R1, R2 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I), R13 é C1-12alquila; e R14 e R15 são halogênio tal como flúor.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma composição ou medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Kennedy, doença de úlcera, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas hospedeiras inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas prejudicadas humorais e imunes mediadas pela célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicado, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, déficit cognitivo brando, doença de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar,neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, artrite reumatoide, ateroesclerose, pancreatite e restenose.