BR112015022263B1 - N-acil-n-(piridin-2-il) uréias e análogos apresentando atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

N-ACIL-N?-(PIRIDIN-2-IL) URÉIAS E ANÁLOGOS APRESENTANDO ATIVIDADES ANTICÂNCER E ANTIPROLIFERATIVAS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTIC. São descritos compostos de Fórmula I Fórmula I que encontram utilidade no tratamento de câncer, doenças autoimunes e distúrbios metabólicas do osso, através da inibição de c-FMS (CSF- IR), c-KIT, e/ou quinases PDGFR. Estes compostos também encontram utilidade no tratamento de outras doenças de mamíferos mediadas por c-FMS, c-KIT, ou quinases PDGFR.

Description

Prioridade

[001] Este pedido reivindica o benefício de pedido provisório US 61/789,971, depositado em 15 de março de 2013. A divulgação completa deste pedido de patente é invocada e incorporada no presente pedido por referência.

Descrição do arquivo de texto apresentadas por via eletrônica:

[002] Os conteúdos do arquivo de texto depositado eletronicamente em anexo são aqui incorporados por referência na sua totalidade: Uma cópia em formato legível por computador da listagem de sequências (nome do arquivo: DECP_063_01US_SeqList_ST25.txt, data de gravação: 15 de marco, 2014, tamanho 18 kilobytes).

Campo da Invenção

[003] São revelados compostos que têm utilidade no tratamento de câncer, doenças autoimunes e distúrbios metabólicos do osso, através da inibição de c-FMS (CSF-1R), c-KIT e/ou PDGFR quinases. Estes compostos também encontram utilidade no tratamento de outras doenças de mamíferos mediadas por c-FMS, c-KIT, ou quinases PDGFR.

Fundamentos da Invenção

[004] Doenças autoimunes, incluindo artrite autoimune, representam doenças humanas significativas de alta morbidade e prevalência. A artrite reumatóide afeta ~ 0,6% da população mundial (Firestein, G.S., Nature (2003) 423: 356). Enquanto a resposta imune adaptativa, envolvendo a geração de auto-anticorpos que reagem com o antígeno de tecido, está envolvida na etiologia e propagação inicial destas doenças (Edwards, J.C. et al, New England Journal of Medicine (2004) 350: 2572; Genovese, M.C. et al, New England Journal of Medicine (2005) 353: 1114), as manifestações crônicas de tecido e lesões articulares são mediadas em grande parte pelos eventos celulares mediadas pela resposta imune inata (Firestein, G.S., Nature (2003) 423: 356; Paniagua, R.T. et al, Arthritis Research & Therapy (2010) 12: R32). Tipos de células que contribuem a partir da resposta imune inata que medeiam o dano tecidual crônica incluem os sinoviócitos semelhantes a fibroblastos, macrófagos, mastócitos, e os osteoclastos.

[005] As quinases representam uma família de proteínas que desempenham papéis críticos na função celular de mamífero, incluindo a proliferação celular, sobrevivência, motilidade, resposta a fatores de crescimento, e a secreção de citocinas pró-inflamatórias, e outro pró- angiogênicos, e substâncias imunomoduladoras. Assim, a elucidação de quinases que medeiam estes eventos em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos, macrófagos, mastócitos, e os osteoclastos é uma abordagem racional para novas terapias para o tratamento de doenças autoimunes.

[006] Imatinib é um inibidor da quinase comercializado para o tratamento do câncer da leucemia mieloide crônica (CML, Druker, B.J. et al, New England Journal of Medicine (2001) 344: 1031) e para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal (GIST, Demetri, G.D., et al, New England Journal of Medicine (2002) 347: 472). Imatinib também mostrou benefício em pacientes com câncer que apresentação concomitantemente doenças autoimunes tais como artrite reumatoide (Ihara, M.K. et al, Clinical Rheumatology (2003) 22: 362; Eklund, KK e Joensuu, H., Ann Medicina (2003) 35: 362; Ames, P.R. et al, Journal of Rheumatology (2008) 35: 1682). As quinases inibidas pelo imatinib que conferem a sua eficácia no tratamento de CML e GIST são BCR-ABL quinase e c-KIT quinase, respectivamente. Além destas duas quinases, outras quinases inibidas pelo imatinib incluem c-FMS, PDGFR-alfa, e PDGFR-beta (Dewer, A.L. et al, Blood (2005) 105: 3127; Fabian, M.A. et al, Nature Biotechnology (2005) 23: 329.

[007] Recentes divulgações de investigação identificaram c-FMS quinase como estando associada com a ativação de macrófagos sinoviais, PDGFR quinase estando associada com a ativação de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos, e c-KIT quinase estando associada com a ativação de mastócitos (Paniagua, R.T., et al Journal of Clinical Investigation (2006) 116: 2633). c-FMS quinase também foi associada com a proliferação e diferenciação de monócitos em macrófagos e osteoclastos, que são recrutados para mediar dano articular na artrite reumatoide (Paniagua, R.T. et al, Arthritis Research & Therapy (2010) 12: R32; Yao, Z. et al, Journal of Biological Chemistry (2006) 281: 11846; Patel, S. and Player, M.R. urrent Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599; Pixley, F.J. et al, Trends in Cell Biology (2004) 14: 628).

[008] Nos últimos anos, a importância do microambiente do tumor na motilidade do câncer, invasão, e metástase tem se tornado mais claramente definida. Especificamente, o papel de macrófagos associados a tumores (TAMs) em progressão tumoral tem sido estudado. Estes macrófagos hospedeiros (estromais) são recrutados para locais do tumor ou para nichos pré-metastáticos para modificar o ambiente do tumor e tornar esse ambiente mais propício para a motilidade tumoral, invasão e metástase. Estes TAMs são conhecidos por expressarem tirosina quinase de receptor c-FMS (também conhecido como CSF-1R) sobre as suas superfícies e contribuem para a sinalização através desta quinase através da ligação aos ligantes de ativação de CSF-1 (também conhecido como fator de estimulação de colônia de macrófago, ou M-CSF) e interleucina-34 (IL-34). A ativação deste eixo de sinalização de c-FMS/M-CSF (CSF1-R/CSF-1) estimula a proliferação de monócitos, diferenciação em macrófagos associados aos tumores, e promoção da sobrevivência celular de macrófagos. Ao estimular o componente TAM do microambiente do tumor, a ativação de c-FMS quinase está associada com a migração, invasão e metástase de células tumorais (J. Condeelis and J.W. Pollard, Cell (2006) 124: 263; S. Patel and M.R. Player, Current Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599). A ablação de CSF-1, o ligante de c-FMS quinase, em camundongos reduziu a progressão do tumor e reduziu significativamente a metástase em um modelo murino de câncer da mama; xonsiderando que a sobre-expressão de CSF-1 acelerou a metástase neste modelo (E.Y. Lin et al, Journal of Experimental Medicine (2001) 193: 727). Além disso, uma interação entre as células tumorais e macrófagos tem sido descrita, em que a secreção de macrófagos do fator de crescimento tumoral EGF e secreção de célula tumoral de CSF-1, estabelecem um ciclo parácrino que promove a migração e invasão tumoral. Este ciclo parácrino foi bloqueado pela administração de um anticorpo para a c-FMS quinase (J. Wyckoff et al, Cancer Research (2004) 64: 7022). Dados clínicos correlativos também têm mostrado que a sobre-expressão de CSF-1 em tumores é um preditor de prognóstico fraco (R.D. Leek and A.L. Harris, Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia (2002) 7: 177; E.Y. Lin et al, Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia (2002) 7: 147). A ativação de c- FMS quinase também é necessária para a diferenciação e ativação de osteoclastos. A sua participação na mediação de metástases ósseas de vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama e de próstata, foi relatada (S. Patel and M.R. Player, Current Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599). As altas concentrações plasmáticas de CSF- 1 foram relatadas em câncer da próstata metastático do osso, implicando a ativação de c-FMS quinase de osteoclastos em metástases ósseas do câncer de próstata (H. Ide, et al, Human Cell (2008) 21: 1 Os inibidores de c-FMS foram relatados para reduzir as lesões óssea radiográficas quando avaliadas em modelos de doença óssea metastática (C.L. Manthey, et al, Molecular Cancer Therapy (2009) 8: 3151; H. Ohno et al, Mol. Cancer Therapy (2006) 5: 2634). Ativação mediada por M-CSF de ambos macrófagos LYVE-1+ e LYVE1- também medeia a angiogênese patológica e linfangiogênese em modelos murinos do câncer, e o bloqueio da sinalização de c-FMS resultou na supressão da angiogênese/linfangiogênese tumoral (Y. Kubota et al., Journal of Experimental Medicine (2009) 206: 1089). A administração de um inibidor da CSF-1R bloqueou o recrutamento de medula óssea e TAMs derivadas de medula óssea e ainda de células supressoras derivadas de mieloide monocítico derivado de medula óssea (MDSCs) para locais de tumor; este bloqueio levou a uma diminuição significativa na angiogênese tumoral e quando combinada com terapia anti-VEGFR-2 sinergicamente suprimiu o crescimento tumoral (S.J. Priceman, et al. Blood (2010) 115: 1461). A irradiação de tumores de glioblastoma em camundongos demonstrou causar uma diminuição temporária no tamanho do tumor apenas para ser seguido por uma recuperação da vasculogênese tumoral mediada pelo recrutamento de monócitos derivados da medula óssea que expressam antígenos de superfície CD11b e F4/80 (M. Kioi et al, Journal of Clinical Investigation (2010) 120: 694). Os monócitos CD11b+ e F4/80+ também são conhecidos por expressarem receptores c-FMS funcionais. Assim, o bloqueio de monócitos derivados de medula óssea c-FMS+ de infiltração tumoral através da utilização de inibidores de c-FMS quinase oferece o potencial para prevenir a vasculogênese de recuperação do tumor e a progressão do tumor glioblastoma. O bloqueio de CSF-1R também tem demonstrado inverter mecanismos de imunotolerância num modelo de câncer da mama murino imunocompetente e promover o aparecimento de programas imune antitumorais por regulação positiva da supressão de tumores mediados por células T CD8+. A recuperação de um programa imune antitumoral foi mecanicamente ligada a um bloqueio de inibidor de c-FMS de imunotolerância de ligante de morte programada 1 (PDL-1) mediada por TAM (D. G. DeNardo, et al. Cancer Discovery (2011) 1: OF52).

[009] Assim, os inibidores de moléculas pequenas de c-FMS quinase, c-KIT quinase, ou PDGFR quinases proporcionam uma abordagem racional para novas terapias para o tratamento de doenças autoimunes, e para bloquear particularmente a destruição crônica de tecidos mediada pelo sistema imune inato. A inibição da c-FMS quinase também fornece uma abordagem racional para novas terapias para o tratamento de cânceres, especialmente para o tratamento de invasão do câncer, angiogênese ou vasculogênese de câncer, metástase do câncer, imunotolerância de câncer, e para o tratamento de cânceres propensos a metástases ósseas.

[0010] Existe uma necessidade de proporcionar inibidores de quinase que inibem seletivamente quinases causadoras da destruição crônica de tecidos na doença autoimune (c-FMS, c-KIT, PDGFR), sem inibir outras quinases direcionadas pelas terapêuticas de câncer comercializadas (ABL, BCR-ABL, KDR, SRC, LCK, LYN, FGFR e outras quinases). A presente invenção descreve novos inibidores que inibem c-FMS, c-KIT e/ou PDGFR quinases para o tratamento de doenças autoimunes que também exibem seletividade por não potentemente inibirem outras quinases, incluindo ABL, BCR-ABL, KDR, SRC, LCK, LYN, FGFR, MET e outras quinases. Os inibidores da presente invenção também encontram utilidade no tratamento de outras doenças de mamíferos, incluindo doenças de humanos, mediadas por c-FMS, c- KIT, ou PDGFR quinases.

[0011] Tais doenças incluem, entre outras, câncer, doenças autoimunes, e doenças de reabsorção do osso.

Sumário da Invenção

[0012] Em um aspecto, os compostos da Fórmula I são descritos:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, ou tautômeros dos mesmos, em que

[0013] A é tomado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, deutero-C1-C6 alquil, em que a cadeia alquil é parcialmente ou completamente deuterada, C3-C8-alquil ramificado, fluoroC1-C6 alquil, em que o alquil é total ou parcialmente fluorado, C3-C8carbociclil, C6C12 espirobicicloalquil, adamantil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[2.2.2]octil, ou um anel heterociclico de 4-8 membros, e em que cada fração A pode ser ainda substituída com uma, dois, ou três frações R3; W é um grupo C5-C6heteroaril ou fenil, e em que cada W é opcionalmente substituído por um, dois, ou três de R5; cada X1 e X2 e X3 são, individual e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil é parcialmente ou totalmente fluorada; Z1 é CX3 ou N; Z2 é CX1 ou N; Z3 é CH ou N; cada R1 e R2 é individual e independentemente H, C1-C6 alquil, fluoroC1-C6 alquil, em que o alquil é total ou parcialmente fluorado, hidroxil, C1-C6 alcoxil, fluoroC1-C6 alcoxi em que o grupo alquil é total ou parcialmente fluorado, ou ciano; cada R3 é, individual e independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquil, fluoro-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, C3-C8 alquil ramificado, C3C8 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, fluoro-C1-C6 alcoxi, em de que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, C3-C6 alcoxi ramificado, hidroxil, ou ciano; cada R4 é individual e independentemente hidrogênio, C1C6 alquil, ou C3-C8 alquil ramificado; cada R5 é individual e independentemente hidrogênio, C1C6 alquil, deutero C1-C6 alquil, em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente deuterada, C3-C8 alquil ramificado, halogênio, ciano, fluoro-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)-R6, - (CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), or - (CH2)m-R7, em que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1- C6 alquil; Cada R6 é individual e independentemente hidrogênio, C1C6 alquil, C3-C8 alquil ramificado, C3-C8 cicloalquil, -(CH2)m-CN, - (CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), ou -(CH2)m-R7, em que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1-C6 alquil; cada R7 é selecionado independentemente e individualmente a partir do grupo que consiste em

e em que o símbolo (##) é o ponto de ligação para as respectivas frações R5 ou R6 contendo uma fração R7; Examples of a branched alkyl group include, but are not limitedcada R7 é opcionalmente substituído com -(R10)p; cada R8 e R9 é individual e independentemente H, C1-C6 alquil, fluoro-C1-C6alquil em que a cadeia alquil é parcialmente ou completamente fluorada, ou C3-C8 alquil ramificado; cada R10 é individual e independentemente C1-C6 alquil, - (CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3, -(CH2)m-NR8(R9), ou -(CH2)m-C(O)-R6, em que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1-C6 alquil; cada m é individual e independentemente 0, 1, 2, ou 3; cada n é individual e independentemente 0, 1, 2, ou 3; cada p é 0, 1, 2, ou 3; cada q é 0, 1, 2, ou 3; e com a condição de que apenas um de entre Z1 e Z2 é N.

[0014] Em uma modalidade da fórmula I, A é C1-C6 alquil.

[0015] Em uma modalidade da fórmula I, A é C3-C8-alquil ramificado.

[0016] Em uma modalidade da fórmula I, A é fluoroC1-C6 alquil, em que o alquil é total ou parcialmente fluorado.

[0017] Em uma modalidade da fórmula I, A é C3-C8carbociclil.

[0018] Em uma modalidade da fórmula I, A é um anel heterocíclico de 4-8 membros.

[0019] Em uma modalidade da fórmula I, W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

[0020] Em uma modalidade da fórmula I, W é pirazolil.

[0021] Em uma modalidade da fórmula I, W é imidazolil.

[0022] Em uma modalidade da fórmula I, W é isoxazolil.

[0023] Em uma modalidade da fórmula I, W é oxazolil.

[0024] Em uma modalidade da fórmula I, W é tiazolil.

[0025] Em uma modalidade da fórmula I, W é triazolil.

[0026] Em uma modalidade da fórmula I, W é piridinil.

[0027] Em uma modalidade da fórmula I, W é fenil.

[0028] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é CX1, e X1, X2 e X3 são cada um hidrogênio, individual e independentemente, C1- C6 alquil, ou um fluoro-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada.

[0029] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é CX1, e X1, X2 e X3 são cada um hidrogênio ou individual e independentemente C1C6 alquil.

[0030] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é CX1, X3 é H, e X1 e X2 são, cada um, independentemente, hidrogênio e individualmente ou C1-C6 alquil.

[0031] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é CX1, X3 é H, e um de X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[0032] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é CX1, e X1, X2 e X3 são hidrogênio.

[0033] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é N, Z2 é CX1, e X1 e X2 são cada um hidrogênio individual e independentemente, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0034] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é N, Z2 é CX1, e X1 e X2 são, cada um, independentemente, hidrogênio e individualmente ou C1-C6 alquil.

[0035] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é N, Z2 é CX1, e um de X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[0036] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é N, Z2 é CX1, e X1 e X2 são hidrogênio.

[0037] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é N, e X2 e X3 são cada um hidrogênio individual e independentemente, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0038] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é N, e X2 e X3 são cada um hidrogênio ou individual e independentemente C1-C6 alquil.

[0039] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é N, X3 é H, e X2 é hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[0040] Em uma modalidade da fórmula I, Z1 é CX3, Z2 é N, e X2 e X3 são hidrogênio.

[0041] Em uma modalidade da fórmula I, Z3 é um CH.

[0042] Em uma modalidade da fórmula I, Z3 é N.

[0043] Em uma modalidade da fórmula I, cada um de R1 e R2 é individual e independentemente H ou C1-C6 alquil.

[0044] Em uma modalidade da fórmula I, cada um de R1 e R2 é H.

[0045] Em uma modalidade da fórmula I, cada R3 é individual e independentemente, VC1-C6alquil, hidrogênio, C1-C6 alcoxi, ou flúor- C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0046] Em uma modalidade da fórmula I, cada R3 é individual e independentemente C1-C6 alquil.

[0047] Em uma modalidade da fórmula I, cada R3 é, individual e independentemente hidrogênio.

[0048] Em uma modalidade da fórmula I, cada R3 é individual e independentemente C1-C6 alquil.

[0049] Em uma modalidade da fórmula I, R4 é hidrogênio.

[0050] Em uma modalidade da fórmula I, R4 é C1-C6 alquil ou C3 C8 alquil ramificado.

[0051] Em uma modalidade da fórmula I, q é 0, 1, 2, ou 3.

[0052] Em uma modalidade da fórmula I, q é 0, 1, ou 2.

[0053] Em uma modalidade da fórmula I, q é 0 ou 1.

[0054] Em uma modalidade da fórmula I, q é 0.

[0055] Numa embodimentof Fórmula I, q é 1.

[0056] Em uma modalidade da fórmula I, n é 0, 1, 2, ou 3.

[0057] Em uma modalidade da fórmula I, n é 0, 1, ou 2.

[0058] Em uma modalidade da fórmula I é um composto em que.

[0059] Em uma modalidade da fórmula I, n é 0.

[0060] Em uma modalidade da fórmula I, n é 1.

[0061] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia

em que A, X1, X2, R1, R2, R3, W, n e q são tal como acima definidos em geral; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.

[0062] Em uma modalidade da Fórmula Ia, A é C1-C6 alquil.

[0063] Em uma modalidade da Fórmula Ia, A é C3-C8-alquil ramificado.

[0064] Em uma modalidade da Fórmula Ia, A é fluoroC1-C6 alquil, em que o alquil é total ou parcialmente fluorado.

[0065] Em uma modalidade da Fórmula Ia, A é C3-C8carbociclil.

[0066] Em uma modalidade da Fórmula Ia, A é um anel heterocíclico de 4-8 membros.

[0067] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

[0068] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é pirazolil.

[0069] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é imidazolil.

[0070] Em uma modalidade, de Fórmula Ia, W é isoxazolil.

[0071] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é oxazolil.

[0072] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é tiazolil.

[0073] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é triazolil.

[0074] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é piridinil.

[0075] Em uma modalidade da Fórmula Ia, W é fenil.

[0076] Em uma modalidade da Fórmula Ia, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0077] Em uma modalidade da Fórmula Ia, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[0078] Em uma modalidade de Fórmula Ia, um dos X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[0079] Em uma modalidade da Fórmula Ia, X1 e X2 são hidrogênio.

[0080] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R1 e R2 é individual e independentemente H ou C1-C6 alquil.

[0081] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R1 e R2 é H.

[0082] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R3 é individual e independentemente, C1-C6alquil, hidrogênio, C1-C6 alcoxi, ou flúor-C1- C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0083] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R3 é individual e independentemente C1-C6 alquil.

[0084] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R3 é, individual e independentemente hidrogênio.

[0085] Em uma modalidade da Fórmula Ia, cada R3 é, individual e independentemente, fluoro-C1-C6alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[0086] Em uma modalidade de Fórmula Ia, R3 é C1-C6 alcoxi.

[0087] Em uma modalidade de Fórmula Ia, q é 0, 1, 2, ou 3.

[0088] Em uma modalidade de Fórmula Ia, q é 0, 1, ou 2.

[0089] Em uma modalidade de Fórmula Ia, q é 0 ou 1.

[0090] Em uma modalidade da Fórmula Ia, q é 0.

[0091] Em uma modalidade de Fórmula Ia, q é 1.

[0092] Em uma modalidade de Fórmula Ia, n é 0, 1, 2, ou 3.

[0093] Em uma modalidade de Fórmula Ia, n é 0, 1, ou 2.

[0094] Em uma modalidade de Fórmula Ia, n é 0 ou 1.

[0095] Em uma modalidade de Fórmula Ia, n é 0.

[0096] Em uma modalidade da Fórmula Ia n é 1.

[0097] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ib.

em que R3, X1, X2 e W são como acima definidos amplamente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.

[0098] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é C1-C6 alquil, hidrogênio ou C1-C6 alcoxi.

[0099] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é C1-C6alquil.

[00100] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil.

[00101] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é hidrogênio.

[00102] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é C1-C6 alcoxi.

[00103] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metoxi.

[00104] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é etoxi.

[00105] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

[00106] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W pirazolil.

[00107] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é imidazolil.

[00108] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é isoxazolil.

[00109] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é oxazolil.

[00110] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é tiazolil.

[00111] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é triazolil.

[00112] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é piridinil.

[00113] Em uma modalidade da Fórmula Ib, W é fenil.

[00114] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00115] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[00116] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 e X2 são hidrogênio.

[00117] Em uma modalidade da Fórmula Ib, um de X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[00118] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 é hidrogênio e X2 é C1-C6alquil.

[00119] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 é hidrogênio e X2 é metil.

[00120] Em uma modalidade de Fórmula Ib, X1 é C1-C6 e X2 é hidrogênio.

[00121] Em uma modalidade da Fórmula Ib, X1 é metil e X2 é hidrogênio.

[00122] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, metoxi ou hidrogênio e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil.

[00123] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é pirazolil.

[00124] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é imidazolil.

[00125] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é isoxazolil.

[00126] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é oxazolil.

[00127] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é tiazolil.

[00128] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é piridinil.

[00129] Em uma modalidade da Fórmula Ib, R3 é metil, hidrogênio ou metoxi e X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio ou metil, e W é fenil.

[00130] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ic

em que A é C3-C8 carbociclil e R3, X1, X2, W e n são tal como amplamente definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.

[00131] Em uma modalidade da Fórmula Ic, A é ciclopropil.

[00132] Em uma modalidade da Fórmula Ic, A é ciclobutil.

[00133] Em uma modalidade da Fórmula Ic, A é ciclopentil.

[00134] Em uma modalidade da Fórmula Ic, A é ciclohexil.

[00135] Em uma modalidade da Fórmula Ic, cada R3 é individual e independentemente, C1-C6alquil, hidrogênio, C1-C6 alcoxi, ou flúor-C1- C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00136] Em uma modalidade de Fórmula Ic é um composto em que: cada R3 é individual e independentemente C1-C6 alquil.

[00137] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 0, 1, ou 2.

[00138] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 0 ou 1.

[00139] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 0.

[00140] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1.

[00141] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é metil.

[00142] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é hidrogênio.

[00143] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é C1-C6 alcoxi.

[00144] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é metoxi.

[00145] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é etoxi.

[00146] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é fluoro-C1- C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00147] Em uma modalidade da Fórmula Ic, n é 1 e R3 é trifluorometil.

[00148] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

[00149] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é pirazolil.

[00150] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é imidazolil.

[00151] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é isoxazolil.

[00152] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é oxazolil.

[00153] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é tiazolil.

[00154] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é triazolil.

[00155] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é piridinil.

[00156] Em uma modalidade da Fórmula Ic, W é fenil.

[00157] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 e X2 são individual e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil é parcialmente ou totalmente fluorada; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.

[00158] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[00159] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 e X2 são hidrogênio.

[00160] Em uma modalidade da Fórmula Ic, um de X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[00161] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 é hidrogênio e X2 é C1-C6alquil.

[00162] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 é hidrogênio e X2 é metil.

[00163] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 é C1-C6 e X2 é hidrogênio.

[00164] Em uma modalidade da Fórmula Ic, X1 é metil e X2 é hidrogênio.

[00165] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Id

em que A é um anel heterocíclico de 4-8 membros e R3, X1, X2, W e n são tal como amplamente definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.

[00166] Em uma modalidade de Fórmula Id, A é tetrahidrofuranil.

[00167] Em uma modalidade de Fórmula Id, A é tetrahidropiranil.

[00168] Em uma modalidade de Fórmula Id, A é oxetanil.

[00169] Em uma modalidade da Fórmula Id, cada R3 é individual e independentemente, C1-C6alquil, hidrogênio, C1-C6 alcoxi, ou flúor-C1- C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00170] Em uma modalidade da Fórmula Id, cada R3 é individual e independentemente C1-C6 alquil.

[00171] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 0, 1, ou 2.

[00172] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 0 ou 1.

[00173] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 0.

[00174] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1.

[00175] Em uma modalidade de Fórmula Id, n é 1 e R3 é metil.

[00176] Em uma modalidade de Fórmula Id, n é 1 e R3 é hidrogênio.

[00177] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1 e R3 é C1- C6alcoxi.

[00178] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1 e R3 é metoxi.

[00179] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1 e R3 é etoxi.

[00180] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1 e R3 é fluoro-C1- C6alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00181] Em uma modalidade da Fórmula Id, n é 1 e R3 é trifluorometil.

[00182] Em uma modalidade da Fórmula Id, W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

[00183] Em uma modalidade da Fórmula Id, W é pirazolil.

[00184] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é imidazolil.

[00185] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é isoxazolil.

[00186] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é oxazolil.

[00187] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é tiazolil.

[00188] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é triazolil.

[00189] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é piridinil.

[00190] Em uma modalidade de Fórmula Id, W é fenil.

[00191] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou totalmente fluorada.

[00192] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 e X2 são, individual e independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[00193] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 e X2 são hidrogênio.

[00194] Em uma modalidade da Fórmula Id, um de X1 e X2 é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquil.

[00195] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 é hidrogênio e X2 é C1-C6alquil.

[00196] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 é hidrogênio e X2 é metil.

[00197] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 é C1-C6 e X2 é hidrogênio.

[00198] Em uma modalidade da Fórmula Id, X1 é metil e X2 é hidrogênio.

[00199] Em algumas modalidades, a invenção compreende um composto selecionado do grupo que consiste em trans-3-fluoro-3-metil- N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, 3,3-dimetil-N-((5-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, trans-4-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, 4,4-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, 3,3- dimetil-N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- oxociclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 2-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida, 2- metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 3,3-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 4-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-ciano-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-ciano-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-ciano-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-ciano-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2-carboxamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1- (tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6- metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, trans-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo- hexanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, trans-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarboxamida, 2-ciclohexil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1- il)acetamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3-carboxamida, 2-metoxi-2-metil- N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)butanamida, N- ((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)- 6-metilpiridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 2,2-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin -2-il)carbamoil)biciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 2,2- dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil- N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida, N-((5- ((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2'-metil- [2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-etil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil-5- ((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((5-((2-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((2-(oxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'- (trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2'-morfolino-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((6'-metil- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((5- ((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((5- ((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(metilamino)-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-amino-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2- (4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)-6- metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 3-metil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2- metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2- (tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 1-metil-N-((6-metil- 5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7-oxabiciclo exo-[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((5-((2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- metoxiciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol- 1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi- N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiloxazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(2-metiltiazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N- ((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5- ((2-(2-metiloxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metoxi-N-((4-metil-5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiloxazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((4,6-dimetil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4- metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2- (1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-allil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi- 2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)pirimidin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((5-((2-(1-etil-2-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, e N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)carbamoil)pivalamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero, ou tautômeros do mesmo.

[00200] Em certas modalidades, a invenção compreende um método de tratamento de doenças de mamíferos em que a etiologia da doença ou progressão é pelo menos parcialmente mediada pela atividade quinase de c-FMS, PDGFR-β, ou c-KIT quinases, em que a quinase é uma forma de tipo selvagem, uma forma oncogênica mutante, uma forma de proteína de fusão anormal ou um polimorfo do mesmo, o método compreendendo a administração a um mamífero em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00201] Em outras modalidades, a presente invenção compreende uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[00202] Em certas modalidades, a composição compreende um aditivo selecionado a partir de adjuvantes, excipientes, diluentes, ou estabilizadores.

[00203] Em algumas modalidades, a invenção inclui um método de tratamento de câncer, tumores estromais gastrointestinais, doenças hiperproliferativas, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer da próstata, cânceres do pulmão, cânceres da mama, cânceres renais, cânceres hepáticos, osteossarcomas, mielomas múltiplos, carcinomas do colo do útero, metástase de locais de tumores primários, cânceres que são metastáticos para osso, carcinoma papilar de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres do cólon, artrite reumatoide, osteoartrite, esclerose múltipla, nefrite autoimune, lúpus, doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoporose, mastocitose, ou leucemia de mastócitos, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00204] Em algumas modalidades, a invenção inclui um método de tratamento de glioblastomas, cânceres da mama, cânceres pancreáticos, metástase de locais de tumores primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00205] Em certas modalidades dos métodos presentes, o composto é administrado oralmente, por via parenteral, por inalação, ou por via subcutânea.

[00206] Em algumas modalidades, a invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer, tumores estromais gastrointestinais, doenças hiperproliferativas, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, cânceres renais, cânceres hepáticos, osteossarcomas, mielomas múltiplos, carcinomas do colo do útero, metástase de locais de tumor primário, cânceres que são metastáticos para osso, carcinoma papilar de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres do cólon, artrite reumatoide, osteoartrite, esclerose múltipla, nefrite autoimune, lúpus, doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoporose, mastocitose, ou leucemia de mastócitos, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00207] Em algumas modalidades, a invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de glioblastomas, cânceres da mama, cânceres pancreáticos, metástase de locais de tumores primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso, a método que compreende a administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[00208] Em algumas modalidades, a invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, tumores estromais gastrointestinais, doenças hiperproliferativas, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas, sólido tumores, melanomas, glioblastomas, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer renal, câncer hepático, osteossarcomas, mielomas múltiplos, carcinomas do colo do útero, metástase de locais de tumor primário, cânceres que são metastáticos para osso, carcinoma de tireoide papilar, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres do cólon, artrite reumatoide, osteoartrite, esclerose múltipla, nefrite autoimune, lúpus, doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoporose, mastocitose, ou leucemia de mastócitos.

[00209] Em certas modalidades, a invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glioblastomas, cânceres da mama, cânceres pancreáticos, metástase de locais de tumores primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso.

[00210] Os detalhes da invenção são apresentados na divulgação associada subsequente. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos ilustrativos e materiais são agora descritos. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da divulgação e das reivindicações. Na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares incluem o plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence.

[00211] Ao longo desta divulgação, várias patentes, pedidos de patentes e publicações são referenciados. As revelações destas patentes, pedidos de patentes e publicações na sua totalidade são incorporados por referência nesta revelação, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica como conhecido pelos qualificados nestes a partir da data da presente divulgação. Esta divulgação regerá no caso em que houver qualquer inconsistência entre as patentes, pedidos de patentes e publicações e esta divulgação.

[00212] Para conveniência, certos termos empregados na especificação, exemplos e reivindicações são aqui reunidos. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos utilizados na presente divulgação têm os mesmos significados como comumente entendido por um especialista na técnica à qual pertence esta divulgação. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo fornecido nesta divulgação aplica-se a esse grupo ou termo ao longo da presente divulgação, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que indicado de outra forma.

[00213] Os compostos desta invenção incluem quaisquer e todos os isômeros possíveis, estereoisômeros, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, os termos "composto", "compostos", "composto de teste" ou "compostos de teste", tal como utilizados nesta divulgação referem-se aos compostos da presente divulgação e quaisquer e todos os possíveis isômeros e estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Definições

[00214] O termo "alquil" tal como aqui utilizado se refere a um alquil de cadeia linear, em que o comprimento da cadeia alquil é indicado por uma faixa de números. Em modalidades exemplares, "alquil" se refere a uma cadeia alquil como definido acima, contendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono ( ou seja, C1-C6 alquil). Exemplos de um grupo alquil incluem, entre outros, metil, etil, propil, butil, pentil, e hexil.

[00215] O termo "alquil ramificado", tal como aqui utilizado se refere a uma cadeia alquil em que um ponto de ramificação na cadeia existe, e o número total de átomos de carbono na cadeia é indicado por uma faixa de números. Em modalidades exemplares, "alquil ramificado" se refere a uma cadeia alquil como definido acima, contendo de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono ( ou seja, C3-C8 alquil ramificado). Exemplos de um grupo alquil ramificado incluem, entre outros, iso -propil, iso butil, butil secundário, e butil terciário, 2-pentil, 3-pentil, 2-hexil e 3-hexil.

[00216] O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado se refere a-O- (alquil), em que "alquil"é como definido acima.

[00217] O termo "alcoxi ramificado", tal como aqui utilizado se refere a -O-(alquil ramificado), em que "alquil ramificado"é como definido acima.

[00218] O termo "alquileno", tal como aqui utilizado se refere a uma fração alquil interposta entre dois outros átomos. Em modalidades exemplares, "alquileno" se refere a uma fração alquil como definida acima, contendo 1, 2, ou 3 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquileno incluem, entre outros -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2-. Em modalidades exemplificativas, os grupos alquileno são ramificados.

[00219] O termo "alquinil" tal como aqui utilizado se refere a uma cadeia de carbono contendo uma ligação tripla carbono-carbono. Em modalidades exemplares, "alquinil" se refere a uma cadeia de carbono como descrito acima, contendo 2 ou 3 átomos de carbono ( ou seja, C2- C3-alquinil). Exemplos de um grupo alquinil incluem, entre outros, etino e propino.

[00220] O termo "aril" como aqui utilizado se refere a um hidrocarboneto cíclico, onde o anel é caracterizado por elétrons π deslocalizados (aromaticidade) partilhados entre os membros do anel, e em que o número de átomos do anel é indicado por uma faixa de números. Em modalidades exemplares, "aril" se refere a um hidrocarboneto cíclico tal como descrito acima, contendo 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos no anel ( ou seja, C6-C10 aril). Exemplos de um grupo aril incluem, entre outros, benzeno, naftaleno, tetralina, indeno, e indano.

[00221] O termo "cicloalquil" ou "carbociclil", tal como aqui utilizado se refere a um anel de carbono saturado monocíclico, em que o número de átomos do anel é indicado por uma faixa de números. Em modalidades exemplares, "cicloalquil" ou "carbociclil" se refere a um anel de carbono, tal como definido acima, contendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos no anel ( ou seja, C3-C8 cicloalquil). Exemplos de um grupo cicloalquil incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclo-octil.

[00222] O termo "halogênio"ou "halo", tal como aqui utilizado se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.

[00223] O termo "heterociclo" ou "heterociclil" como aqui utilizado se refere a um hidrocarboneto cíclico, em que pelo menos um dos átomos do anel é um O, N, ou S, em que o número de átomos do anel é indicado por uma faixa de números. Frações heterociclil, tal como aqui definidas têm mãos de ligação C ou N através dos quais o anel heterocíclico está ligado a uma fração adjacente. Por exemplo, em algumas modalidades, um átomo de N do anel a partir do heterociclil é o átomo de ligação da fração heterocíclica. Em modalidades exemplares, "heterociclil" se refere a um hidrocarboneto mono- ou bicíclico, contendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos no anel (ou seja, C4-C8-heterociclil). Exemplos de um grupo heterociclo incluem, entre outros, aziridina, oxirano, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, pirano, tiopirano, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, oxazolina, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano, dioxano, e 7-oxabiciclo[2.2.1] heptano.

[00224] O termo "heteroaril" tal como aqui utilizado se refere a um hidrocarboneto cíclico, em que pelo menos um dos átomos do anel é um O, N, ou S, o anel é caracterizado por elétrons π deslocalizados (aromaticidade) partilhados entre os membros do anel, e em que o número de átomos do anel é indicado por uma faixa de números. Frações heteroaril tal como aqui definidas têm mãos de ligação C ou N através das quais o anel heteroaril está ligado a uma fração adjacente. Por exemplo, em algumas modalidades, um átomo N do anel de heteroaril é o átomo de ligação da fração de heteroaril. Em modalidades exemplares, "heteroaril" se refere a um hidrocarboneto cíclico tal como descrito acima, contendo 5 ou 6 átomos de anel ( ou seja, C5-C6- heteroaril). Exemplos de um grupo heteroaril incluem, entre outros, pirrol, furano, tieno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e triazina.

[00225] O termo "espirobicicloalquil" se refere a um sistema de anel bicíclico de carbono saturado, em que os dois anéis estão ligados através de um átomo apenas. Anéis espirobicicloalquil são tomados a outros, espiro[2.2]pentanil, espiro[2.3]hexanil, espiro[2.5]octanil, espiro[3.5]nonanil, espiro[3.6]decanil, espiro[4,6]undecanil, espiro[5,5]undecanil, espiro[4,7]dodecanil, e espiro[5.6]dodecanil.

[00226] O termo "substituído"em relação a uma fração, tal como aqui utilizado se refere a um substituinte adicional que é ligado à fração em qualquer local aceitável na fração. A menos que indicado de outra forma, frações podem ligar-se através de um carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou qualquer outro átomo aceitável.

[00227] O termo "sais" como aqui utilizado inclui sais farmaceuticamente aceitáveis comumente utilizados para formar sais de metais alcalinos de ácidos livres e para formar sais de adição de bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de sais farmacêuticos são divulgados em Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Os exemplos específicos não limitativos de ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados incluem, entre outros, alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, e heterociclil contendo ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, phidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminossulfônico, algênico, 3-hidroxibutírico, galactárico ou ácido galacturônico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos contendo ácido livre aqui descritos incluem, entre outros, sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicos exemplares incluem, entre outros, sais de metal alcalino apropriado (grupo Ia), sais de metal alcalino-terroso (grupo IIa), sais de metais e outros metais fisiológicos aceitáveis. Tais sais podem ser feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Exemplos de sais orgânicos podem ser preparados a partir de aminas primárias, aminas secundárias, aminas terciárias e sais de amônio quaternário, por exemplo, trometamina, dietilamina, tetraN-metilamônio, N, N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanelamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.

[00228] Os termos "administrar", "administrando", ou "administração"como usado aqui referem-se, diretamente à administração de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou de uma composição a um sujeito.

[00229] O termo "transportador" tal como é aqui utilizado, engloba transportadores, excipientes e diluentes, o que significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico a partir de um órgão, ou fração do corpo, para outro órgão, ou fração do corpo.

[00230] O termo "distúrbio" é usado na presente divulgação para significar, e é utilizado alternadamente com os termos doença, condição ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.

[00231] Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz"são usados alternadamente na presente divulgação e referem-se a uma quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito, é capaz de reduzir um sintoma de um distúrbio em um sujeito. A quantidade efetiva que compreende a "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"irá variar dependendo de uma faixa de condições incluindo, entre outras, o distúrbio particular a ser tratada, a gravidade da doença, o tamanho e saúde do paciente, e a via de administração. Um médico especialista pode facilmente determinar a quantidade adequada usando métodos conhecidos nas técnicas médicas.

[00232] Os termos "isolado" e "purificado" como aqui utilizados referem-se a um componente separado de outros componentes de uma mistura de reação, ou uma fonte natural. Em certas modalidades, o isolado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, em menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, em peso do isolado.

[00233] A frase "farmaceuticamente aceitável"tal como aqui utilizado se refere aos compostos, as formas materiais, composições, e/ou de dosagem que são, dentro do escopo do são juízo médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.

[00234] Tal como utilizado na presente divulgação, os termos "paciente" ou "sujeito" incluem, entre outros, um ser humano ou um animal. Exemplos de animais incluem, entre outros, mamíferos, tais como camundongo, rato, cobaia, cães, felino, cavalo, vaca, porco, macaco, chimpanzé, babuíno, ou macaco rhesus.

[00235] Os termos "tratamento", "tratar", e "tratando" pretendem incluir o espectro total de intervenção para o câncer a partir do qual o paciente está sofrendo, tal como a administração do composto ativo para aliviar, retardar ou reverter um ou mais dos sintomas e para atrasar a progressão do câncer mesmo que o câncer não seja efetivamente eliminado. Tratar pode ser cura, melhoria, ou melhorar, pelo menos, parcialmente o distúrbio.

[00236] Definições estruturais, químicas e estereoquímicos são amplamente tomadas de recomendações da IUPAC, e mais especificamente do Glossary of Terms used in Physical Organic Chemistry (IUPAC Recommendations 1994) como sumarizado por Müller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184 and Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) como sumarizado por Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222.

[00237] Os atropisômeros são definidos como uma subclasse de confôrmeros, que podem ser isolados como espécies químicas distintas que resultam de rotação restrita sobre uma ligação simples.

[00238] Os regioisômeros ou isômeros estruturais são definidos como isômeros envolvendo os mesmos átomos em arranjos diferentes.

[00239] Os enantiômeros são definidos como um de um par de entidades moleculares que são imagens no espelho uma da outra e não podem ser superpostas.

[00240] Os diastereômeros ou diastereoisômeros são definidos como outros estereoisômeros de enantiômeros. Os diastereômeros ou diastereoisômeros são estereoisômeros não relacionados como imagens de espelho. Os diastereoisômeros são caracterizados por diferenças nas propriedades físicas, e por algumas diferenças de comportamento químico para com aquiral assim como reagentes quirais.

[00241] O termo "tautômero"como aqui utilizado se refere a compostos produzidos pelo fenômeno em que um próton de um átomo de uma molécula desloca o outro átomo. Ver March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992). Tautomerismo é definido como a forma de isomerismo geral

em que os isômeros (chamados tautômeros) são facilmente interconvertíveis; os átomos que ligam os grupos X, Y e Z são tipicamente qualquer um de C, H, O, ou S, e G é um grupo que se torna um eletrofugo ou nucleófugo durante a isomerização. O caso mais comum, quando o eletrofugo é H+, é também conhecido como "prototropia." Os tautômeros são definidos como isômeros que surgem a partir de tautomerismo, independentemente de os isômeros serem isoláveis.

[00242] Os compostos exemplificados da presente invenção são de preferência formulados como uma composição farmacêutica utilizando um veículo farmaceuticamente aceitável e administradas por uma variedade de vias. De preferência, tais composições são para administração oral. Tais composições e processos para a sua preparação farmacêuticas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo , REMINGTON.: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19thed., Mack Publishing Co., 1995).

[00243] Os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser preparados por uma variedade de procedimentos conhecidos na técnica, assim como os descritos abaixo. As etapas de síntese específicas podem ser combinadas de diferentes formas de preparar os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00244] Os compostos empregados como materiais de partida iniciais na síntese dos compostos da Fórmula Ia são bem conhecidos e, na medida em que não comercialmente disponíveis, são prontamente sintetizados utilizando referências específicas apresentadas, por procedimentos correntes comumente utilizados por especialistas na técnica, ou são encontradas em textos de referência gerais.

[00245] Exemplos de processos e métodos conhecidos incluem aqueles descritos em textos de referência gerais, como Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5thEdition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4thEdition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, etc., e as referências citadas nestes.

[00246] ChemDraw versão 10 ou 12 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA) foi utilizado para nomear os produtos intermediários e as estruturas de compostos exemplificados.

[00247] As seguintes abreviaturas são utilizadas na presente divulgação e possuem as seguintes definições: "ADP"é adenosina difosfato, "ATP"é o adenosina trifosfato, "conc."é concentrado, "CDI"é 1,1'-carbonildiimidazol, "DBU"é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "DCE"é o 1,2-dicloroetano, "DCM" diclorometano é, "DIEA"é N, Ndiisopropiletilamina, "DMA"é N, N-dimetilacetamida, "DMAP"é 4- (dimetilamino)piridina, "DMF"é N, Ndimetilformamida, "DPPF"é 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, "DMSO"é dimetilsulfóxido, "DPPA"é difenilfosforil azida, "EDC"é N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi- imida, "ESI"é ionização por eletrospray, "Et2O"é éter dietílico, "EtOAc"é acetato de etila, "EtOH"é o etanel, "GST"é a glutationa-S-transferase, "h"é hora ou horas, "Hex"é hexano, "HOBT"é 1-hidroxibenzotriazol, "IC 50"é a metade da concentração máxima inibitória, "IPA" se refere a álcool isopropílico, "LiHMDS"é bis(trimetilsilil)amida de lítio", "MeCN"é acetonitrila, "MeOH"é metanol, "Me4tBuXPhos"é de di-tert-butil (2’,4',6'- tri-isopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, "MHz" é megahertz, "min"é minuto ou minutos, "MS"é espectrometria de massa, "MTBE"é metiltert-butil éter, "NADH"é nicotinamida adenina dinucleotídeo, "NBS"é n-bromosuccinimida, "NMR"é a ressonância magnética nuclear, "PBS"é solução salina tamponada com fosfato, "Pd/C"é paládio sobre carbono, "Pd (OAc)2"é acetato de paládio (II), "Pd2(dba)3"é tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), "Pd(PPh3)2Cl2"é diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), "Pd(PPh3)4"é tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0)", "éter de petróleo" é o éter de petróleo", "HPLC prep"é a cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho, "prep-TLC"é a cromatografia de camada fina preparativa", "TA"é a temperatura ambiente, que é também conhecida como "temperatura ambiente", que será entendido como que consiste em uma faixa de temperaturas normais de laboratório que variam de 15-25°C, "sat."é saturada, "t-butil-X-Phos"é 2-di-tert-butilfosfino-2’,4',6'-tri, "TBAF"é fluoreto de tetrabutilamônio, "TBTU"é O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N'- tetrametilurônio, "TEA"é trietilamina, "TFA"é ácido trifluoroacético, "THF"é tetra-hidrofurano, "Tris"é tris (hidroximetil) aminometano, "Xantphos"é 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, e "X-Phos"é 2- diciclohexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenil.

Química Geral

[00248] Os compostos de Fórmula I são preparados pelos métodos gerais de síntese ilustrados nos esquemas abaixo e os exemplos que acompanham. Condições de reação adequadas para as etapas destes esquemas são bem conhecidas na técnica e substituições apropriadas de solventes e correagentes estão dentro da especialidade na técnica. Os especialistas na técnica compreenderão que os intermediários sintéticos podem ser isolados e/ou purificados por técnicas bem conhecidas, conforme necessário ou desejado, e que será possível a utilização de vários intermediários diretamente nas etapas de síntese subsequentes com pouca ou nenhuma purificação. Além disso, os especialistas na técnica apreciarão que em alguns casos, a ordem em que frações são introduzidas não é crítica. A ordem particular das etapas requeridas para produzir os compostos de Fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e da relativa instabilidade das frações substituídas, tal como é bem apreciado pelo especialista químico. Todos os substituintes, a menos que indicado de outro modo, são tal como amplamente definidos acima.

[00249] Os compostos de Fórmula I podem conter frações -NH ou- OH nas posições R1, R2, R3 e W. Será entendido por aqueles especialistas na técnica que, em alguns casos pode ser vantajoso usar uma amina ou grupo protetor de hidroxil durante a síntese para mascarar temporariamente uma ou mais frações -OH ou-NH. O referido grupo protetor pode ser removido de qualquer líder intermediário subsequente para a síntese do composto 1, usando condições padrão para a remoção do efeito do referido grupo protetor, as referidas condições das quais serão familiares para os especialistas na técnica. Quando não especificado em um esquema, deve ser entendido por aqueles especialistas na técnica que as frações R1, R2, R3 e W representadas nos esquemas abaixo podem conter opcionalmente grupos protetores de amino padrão ou de hidroxil que podem ser removidos em qualquer momento oportuno na sequência sintética.

[00250] Os compostos 1 da invenção podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1. Em uma modalidade, N-acilisocianatos de Fórmula 3 são reagidos com a amina5, tipicamente na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina, para gerar o composto 1 (R4 = H). Isocianato 3 é preparado a partir de cloreto ácido 2 por reação com cianato de prata, ou alternativamente a partir da amida 6 (R4 = H) por reação com cloreto de oxalila. Se não estiverem comercialmente disponíveis, 2 e 6 podem ser facilmente preparados por métodos padrão a partir do ácido 4. Em outra modalidade, o composto 1 (R4 = H) pode ser preparado por reação de carbamato de N-acil 7 com amina 5 na presença de uma base, por exemplo, N-metilpirrolidina, tipicamente a uma temperatura elevada, por exemplo 50-80°C. Carbamato 7 é preparado a partir da amida 6 (R4 = H) por tratamento com uma base forte, por exemplo bis (trimetilsilil) amida de lítio, e extinção do ânion resultante com isopropenil cloroformato para fornecer 7. Em outra modalidade, o composto 1 (R4 # H) é preparado por reação de cloreto de carbonil 8 (R4 # H) com amina geral 5. Intermediário 8 é preparado a partir da amida 6 (R4 # H) por reação com fosgênio ou semelhantes. Os especialistas na técnica apreciarão que os intermediários do Esquema 1 podem ser isolados ou podem ser gerados e utilizado in situ.

[00251] O Esquema 2 ilustra uma preparação alternativa de compostos de Fórmula 1 pela reação do intermediário 10 com M-W (11) em que W é uma fração aril ou heteroaril e M é um ácido borônico, éster boronato, fração trialquilestanil, ou outra fração capaz de transferir uma fração W em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por metal de transição. As condições para a transformação de 10 para 1 são dependentes da natureza da fração W, mas geralmente incluem a utilização de catalisadores de paládio, por exemplo Pd(PPh3)4 ou Pd2(dba)3, opcionalmente na presença de ligantes adicionais, por exemplo Xantphos. Condições gerais para realizar esta transformação (incluindo acoplamento de Suzuki e de acoplamento de Stille) são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Intermediário 10 está prontamente disponível a partir da reação do intermediário 9 com isocianato 3 ou carbamato 7, como descrito acima em Esquema 1.

Esquema 2

[00252] Aminas gerais 5 e 9 podem ser sintetizadas de acordo com métodos geralmente conhecidos dos especialistas na técnica como ilustrado no Esquema 3. Em uma modalidade, amina 9 pode ser preparada diretamente a partir da reação de 12 com dicloreto 13. As condições adequadas incluem a combinação de 12, 13 e tert-butóxido de potássio e aquecimento num solvente, por exemplo, dimetilacetamida, e o aquecimento da referida mistura a uma temperatura de 80-120°C. Em outra modalidade, a amina 9 pode ser preparada a partir do composto nitro 16 por redução sob condições padrão, por exemplo por tratamento com pó de zinco na presença de cloreto de amônio ou por hidrogenação sobre níquel de Raney. Composto nitro 16 é por sua vez preparado a partir da reação de 15 com o composto 14, em que Y é um haleto. As condições adequadas para realizar a referida transformação incluem a combinação de 15 e 14 com uma base, por exemplo, em carbonato de potássio, e o aquecimento da referida mistura a uma temperatura de 80-120°C num solvente tal como dimetilformamida, para gerar a formação de éter. Em outra modalidade, nitro 16 é obtido por reação de 18 com dicloreto 13. Em uma modalidade, por analogia ao Esquema 2, posterior conversão de 9 para 5 é realizada por reação de 9 com reagente M-W (11), em que M é trialquilestanil ou um ácido borônico ou éster de boronato. As condições para a transformação de 9 para 5 são dependentes da natureza da fração W, mas geralmente incluem a utilização de catalisadores de paládio, como adicionalmente ilustrada nos exemplos anexos. Em outra modalidade, o intermediário 16 pode primeiro ser transformado no intermediário 17. Outra redução do grupo nitro de 17 fornece amina geral 5.

[00253] O Esquema 4 ilustra a síntese de amina 25, uma variante de amina geral 5em que W é isoxazol-5-il. A reação de amina 9 com trimetilsililacetileno (19) na presença de um catalisador de paládio gera 20. A remoção do grupo trimetilsilil gera 21. Conversão de 21 para isoxazol 25 é realizada por [3+2] cicloadição com o reagente derivado de oxima 24, N-clorossuccinimida, e trietilamina. Alternativamente, amina 25 pode ser preparada através da redução da fração nitro de 26, por sua vez, disponíveis por uma sequência semelhante de reações que começam com nitro-cloreto de 16.

[00254] Utilizando os procedimentos e métodos de síntese aqui descritos e modos conhecidos pelos especialistas na técnica, os compostos seguintes foram preparados: trans-3-fluoro-3-metil-N-((5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanecarboxamida, 3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanecarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, 3,3-dimetil-N-((5-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, trans-4-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, 4,4-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, 3,3- dimetil-N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- oxociclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 2-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida, 2- metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 3,3-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 4-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-ciano-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-ciano-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-ciano-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-ciano-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2-carboxamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1- (tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6- metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, trans-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo- hexanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, trans-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarboxamida, 2-ciclohexil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1- il)acetamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3-carboxamida, 2-metoxi-2-metil- N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)butanamida, N- ((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)- 6-metilpiridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 2,2-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)biciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 2,2- dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil- N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida, N-((5- ((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2'-metil- [2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-etil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil-5- ((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((5-((2-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((2-(oxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'- (trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2'-morfolino-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((6'-metil- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((5- ((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((5- ((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(metilamino)-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-amino-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2- (4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)-6- metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 3-metil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2- metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2- (tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 1-metil-N-((6-metil- 5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7-oxabiciclo exo-[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((5-((2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- metoxiciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol- 1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi- N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiloxazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(2-metiltiazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N- ((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5- ((2-(2-metiloxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metoxi-N-((4-metil-5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiloxazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((4,6-dimetil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4- metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2- (1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-allil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi- 2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)pirimidin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((5-((2-(1-etil-2-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, e N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)carbamoil)pivalamida.

Exemplos

[00255] A divulgação é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes, que não devem ser interpretados como limitando a divulgação presente em escopo ou espírito, dos procedimentos específicos aqui descritos. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação do escopo da divulgação destina-se desse modo. Deve ser ainda entendido que pode haver recurso a várias outras modalidades, modificações e seus equivalentes que possam sugerir aos especialistas na técnica sem se afastar do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas.

[00256] Exemplo A1: Uma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (15 g, 73,9 mmol) em DMF (300 mL) foi purgada com Ar, tratada com Cs2CO3 (48,2 g, 148 mmol) e 2-cloro-4-hidroxipiridina (10,53 g, 81 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de um leito de sílica gel, lavada cuidadosamente com EtOAc, e o filtrado foi tratado com LiCl a 5% e agitado durante a noite. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com AcOEt adicional (4 x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, tratada com LiCl a 5%, agitado durante 1 h, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex). O material foi suspenso em MTBE, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração para produzir 2-cloro-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (6,06 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,62 (d, J = 2,4, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1 H); MS (ESI)m/z: 252,0 (M+H+).

[00257] Exemplo A2: Uma suspensão de Exemplo A1 (14,38 g, 57,1 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (13,08 g, 62,9 mmol) e Cs2CO3 (55,9 g, 171 mmol) em DMF (150 mL) foi purgada com Ar, tratada com tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) [Pd(PPh3)4] (6,60 g, 5,71 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado quase até quase a secura. O resíduo foi tratado com EtOAc, lavado com LiCl a 5% (1x) e a camada aquosa novamente extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-4-((6-nitropiridin-3- il)oxi)piridina (12,28 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 298,1 (M+H+).

[00258] Uma mistura de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-((6-nitropiridin- 3-il)oxi)piridina (11,88 g, 40,0 mmol) e NH4Cl (22,4 g, 419 mmol) em EtOH (200 mL) e água (200 mL) foi tratada em frações com pó de ferro (22,4 g, 401 mmol), agitada durante 0,5 h, tratada com mais NH4Cl (22,4 g, 419 mmol) e pó de ferro (22,4 g, 401 mmol) e agitada em TA durante 3 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com EtOAc e DCM. O filtrado foi lavado com água, a camada aquosa extraída de volta com DCM (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-amina (6,4 g, 60%). MS (ESI)m/z: 268,1 (M+H+).

[00259] Exemplo A3: Uma solução a 0°C de ácido sulfúrico (125 mL) foi tratada gota a gota com H2O2 (30%, 63,1 mL, 2,058 mmol), agitada durante 15 min, tratada gota a gota com uma solução fria de 6-amino-3- bromo-2-picolina (35 g, 187 mmol) em ácido sulfúrico (125 mL), deixada aquecer até TA e agitada durante 4 h. A mistura foi vertida sobre gelo (1,2 kg) e o sólido resultante coletado por filtração, dissolvido em DCM, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado até secura . O filtrado aquoso e as lavagens foram combinadas, extraídas com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura, purificadas por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) e combinadas com o sólido isolado acima, para gerar 3- bromo-2-metil-6-nitropiridina (25,59 g, 63%). MS (ESI)m/z: 218,9

[00260] Exemplo A4: Uma solução de Exemplo A3 (25,59 g, 118 mmol), K2CO3 (48,9 g, 354 mmol) e 2-cloro- 4-hidroxi-piridina (30,6 g, 236 mmol) em DMF (160 mL) foi purgada com Ar, aquecida a 100°C durante a noite, depois foi resfriada até RT. A mistura foi tratada com água e EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com água, EtOAc, em seguida, DCM. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos foram combinados com os filtrados orgânicos, lavados com água, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O resíduo foi tratado com MTBE, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração para gerar 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metil-6- nitropiridina (17,16 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 266,0 (M+H+).

[00261] Exemplo A5: Uma solução de 3-hidroxi-2-metilpiridina (20,0 g, 183 mmol) e Na2CO3 (38,8 g, 367 mmol) em H2O (320 mL) e MeOH (200 mL) foi tratada com I2 (46,5 g, 183 mmol) e agitada em TA durante 1 h. A mistura foi acidificada com HCl (2 M), extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 1: 1 EtOAc/Hex, sonicado e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco. O filtrado foi concentrado até secura, tratado com DCM, o sólido foi coletado por filtração e combinado com o primeiro sólido para gerar 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (20,5 g, 48%). MS (ESI)m/z: 236,0 (M+H+).

[00262] Uma mistura de 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (6,8 g, 28,9 mmol), 2,4-dicloro piridina (8,56 g, 57,9 mmol) e K2CO3 (4,00 g, 28,9 mmol) em DMA (50 mL) foi aquecida a 110°C durante 16 h, sob argônio. A mistura foi resfriada até RT, tratada com H2O, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 3-((2- cloropiridin-4-il)oxi)-6-iodo-2-metilpiridina (7,35 g, 73%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 346,9 (M+H+).

[00263] Uma solução de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-iodo-2- metilpiridina (8,5 g, 24,53 mmol) em dioxano (100 mL) foi purgada com argônio, tratada com acetamida (5,07 g, 86 mmol), Cs2CO3 (11,99 g, 36,8 mmol), X-Phos (0,585 g, 1,226 mmol) e Pd2(dba)3 (1,123 g, 1.226 mmol) e aquecida a 83°C durante 16 h. A mistura foi resfriada para a RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsado bem com EtOAc, e o filtrado foi lavado com H2O, em seguida com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il) acetamida (3,8 g, 56%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 278,0 (M+H+).

[00264] Exemplo A6: Método 1: Uma solução de Exemplo A5 (3,83 g, 13,79 mmol) em dioxano (50 mL) foi purgada com argônio, tratada com uma solução de K2CO3 (3,81 g, 27,6 mmol) em H2O (10 mL), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,44 g, 16,55 mmol) e Pd(PPh3)4(0,637 g, 0,552 mmol) e aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com H2O, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 3: 2 EtOAc/Hex, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração e seco. O filtrado foi concentrado até secura, purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) e combinado com o sólido isolado para gerar N-(6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il) acetamida (3,88 g, 87%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 324,1 (M+H+).

[00265] Uma solução de N-(6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il) acetamida (3,88 g, 12,00 mmol) em THF (30 mL) foi tratada com HCl a 2 M (30 mL, 60 mmol), aquecida a 65°C durante 6 h, resfriada até TA e concentrada até secura. A mistura foi tratada com H2O, neutralizada com NaHCO3 sólido, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 3: 2 EtOAc/Hex, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar 6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (3,1 g, 92%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 282,1 (M+H+).

[00266] Método 2: Uma mistura de Exemplo A8 (4,42 g, 18,76 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,07 g, 24,38 mmol), e K2CO3 em dioxano (60 mL) e água (15 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (1,084 g, 0,938 mmol), aspergida com Ar novamente e aquecida a 90°C durante 6 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com salmoura saturada, e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O resíduo foi tratado com EtOAc (30 ml) e sonicado rapidamente. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com EtOAc (10 mL) e secos sob vácuo para gerar o produto (4,15 g, rendimento de 79%) de pureza adequada de NMR. Este material (4,15 g, 14,75 mmol) foi dissolvido em THF (300 mL) e MeOH (15 mL) e tratado com sílica gel modificada com tiol (1,2 mmol tiol/g, 4,92 g, 5,90 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 4 h, filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc (300 mL) e THF (400 mL). O filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi tratado com EtOAc (30 mL) e o sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e seco sob vácuo a 80°C para gerar 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (3,6 g, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 282,1 (M+H+).

[00267] Exemplo A7: Uma solução de Exemplo A5 (0,35 g, 1,260 mmol) em DMF (5 mL) foi aspergida com argônio, tratada com TEA (1 mL), trimetilsililacetileno (0,531 mL, 3,78 mmol), iodeto de cobre (I) (0,024 g, 0,126 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) [Pd(PPh3)2Cl2] (0,088 g, 0,126 mmol) e aquecida a 75°C sob argônio durante 16 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com EtOAc e H2O e as camadas do filtrado separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material resultante foi dissolvido em MeOH (20 mL), tratado com K2CO3 (300 mg) e agitado em TA durante 1 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com EtOAc, sonicada, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, bem lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-(5-((2- etinilpiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il) acetamida (102 mg, 30%) como um sólido vermelho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,62 (s, 1H); 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1 H); 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 6,89 (dd, J = 5,8, 2,6 Hz, 1 H); 4,34 (s, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 268,1 (M+H+).

[00268] Uma solução de N-clorossuccinimida (0,153 g, 1,145 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com acetaldoxima (0,068 g, 1,145 mmol), agitada em TA durante 30 min, em seguida, adicionada a uma solução de N-(5-((2-etinilpiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il) acetamida (0,102 g, 0,382 mmol) e TEA (0,5 mL) em DMF (1 mL) e aquecida a 60°C durante 1h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com H2O, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-(6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il) acetamida (110 mg, 89%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 325,1 (M+H+).

[00269] Uma mistura de N-(6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il) acetamida (0,11 g, 0,339 mmol) e HCl 2M (1,696 mL, 3,39 mmol) em THF (3 mL) foi aquecida a 60°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc e H2O, neutralizada com NaHCO3, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 6-metil-5-((2- (3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (90 mg, 94%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H); 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,95 (s, 1H); 6,89 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H); 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,00 (s, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 283,1 (M+H+).

[00270] Exemplo A8: Método 1: Uma solução de Exemplo A4 (1 g, 3,76 mmol) em EtOH (37,6 mL) foi tratada com cloreto de estanho (II) di-hidrato (4,25 g, 18,82 mmol) e agitada a 80°C durante 30 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada lentamente com uma solução saturada de NaHCO3(5 mL), agitada durante vários minutos e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi seco sobre Na2SO4 e concentrado até secura para gerar ácido 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- amina (645 mg, 73%) como um sólido cor de laranja o qual foi usado sem purificação adicional. MS (ESI)m/z: 236,1 (M+H+).

[00271] Método 2: Exemplo A4 (5,0 g, 18,82 mmol) e cloreto de amônio (30,2 g, 565 mmol) foram suspensos numa mistura de MeOH: THF (1: 1, 100 mL). Pó de zinco (12,31 g, 188 mmol) foi adicionado em frações ao longo de 10 min e, em seguida, a mistura foi agitada a RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6- metilpiridin-2-amina (3,72 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,24 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 236,1 (M+H+).

[00272] Exemplo A9: Uma solução de Exemplo A1 (20,00 g, 79 mmol) em MeOH (40 mL) foi hidrogenada na presença de níquel de Raney (2,00 g, 34,1 mmol) a 40 psi durante 3 h. O catalisador foi removido por meio de filtração, lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piridin-2- amina (18,52 g, 105%) como um sólido castanho. MS (ESI)m/z: 222,0 (M+H+).

[00273] Exemplo A10: Uma suspensão de Exemplo A4 (0,744 g, 2,80 mmol), Exemplo C3 (0,65 g, 3,08 mmol) e Cs2CO3 (2,74 g, 8,40 mmol) em DMF (7,45 mL) foi aspergida com Ar durante 0,5 h, sob sonicação, tratada com Pd(PPh3)4 (0,323 g, 0,280 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2- metil-6-nitro-3-((2-(1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridina (880 mg, 100%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 315,1 (M+H+).

[00274] Uma mistura de 2-metil-6-nitro-3-((2-(1-(trideuterometil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridina e NH4Cl (4,27 g, 80 mmol) em MeOH (21 mL) e THF (21 mL) foi tratada em frações com pó de zinco (2,134 g, 32,6 mmol) e agitada em TA durante 0,5 h. A mistura foi tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, bem lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc quente, deixado resfriar até temperatura ambiente e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar 6-metil-5-((2-(1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (1,25 g, 86%) como um sólido rosa. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 6,98 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 3,26 (s, 1 H), 3,22 (s, 1 H), 2,57 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 285,1 (M+H+).

[00275] Exemplo A11: Uma mistura de Exemplo A8 (905 mg, 3,84 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,010 g, 4,61 mmol), carbonato de potássio (1,592 g, 11,52 mmol) e Pd(PPh3)4(222 mg, 0,192 mmol) em dioxano (16 mL) e água (4 mL) foi desgaseificada com Ar, selada e aquecido a 85°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc (40 mL) e água (50 mL), e filtrada através de terra de diatomáceas. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL). A fase orgânica foi diluída com metanol (5 mL), tratada com sílica gel modificada por tiol (4 g, 1,4 mmol tiol/g, 5,6 mmol)), e suavemente agitada durante 3 h. A mistura foi filtrada, lavando o gel de slica com tampão 3% de MeOH/EtOAc (2 x 10 mL). Os filtrados foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (010% de MeOH/EtOAc) para gerar 6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-amina na forma de um sólido castanho-amarelado (806 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI)m/z: 293,2 (M+H+).

[00276] Exemplo A12: Uma solução desgaseificada de Exemplo A8 (0,28 g, 1,188 mmol) em dioxano (6 mL) foi tratada com ácido 1- etilpirazol-4-borônico (0,333 g, 2,376 mmol), uma solução de K2CO3 (0,328 g, 2,376 mmol) em água (1,5 mL) e Pd(PPh3)4 (0,137 g, 0,119 mmol) e aquecida a 90°C durante a noite. Ácido 1-etilpirazol-4-borônico adicional (0,333 g, 2,376 mmol), K2CO3 (0,328 g, 2,376 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,137 g, 0,119 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-((2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-amina (272 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 295,9 (M+H+).

[00277] Exemplo A13: Uma suspensão de Pd (PPh3)4 (0,092 g, 0,079 mmol), K2CO3 (0,659 g, 4,77 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiazol (0,429 g, 1,908 mmol) eExemplo A1 (0,4 g, 1,590 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de sílica cromatografia em gel (EtOAc/Hex) para gerar 2-metil-5-(4-((6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il) tiazol (191 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 315,1 (M+H+).

[00278] Uma solução a 0°C de 2-metil-5-(4-((6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il) tiazol (0,191 g, 0,608 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (3 mL) foi tratada com NH4Cl (1,3 g, 24,31 mmol) seguido por adição lenta de pó de zinco (0,397 g, 6,08 mmol), a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi tratada com THF, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com THF, o filtrado foi tratado com EtOAc, lavado com 1: 1 de salmoura/solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (164 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 285,1 (M+H+).

[00279] Exemplo A14: Uma solução desgaseificada de Exemplo A8 (0,237 g, 1,004 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com uma solução de K2CO3 (0,278 g, 2,008 mmol) em água (1 mL), Exemplo C2 (0,286 g, 1,305 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,116 g, 0,100 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 6-metil-5-((6'-metil- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-amina (300 mg, 102%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 412,2 (M+H+).

[00280] Exemplo A15: Uma solução desgaseificada de Exemplo A9 (0,335 g, 1,510 mmol) em dioxano (6 mL) foi tratada com uma solução de K2CO3 (0,417 g, 3,02 mmol) em água (1,5 mL), Exemplo C2 (0,430 g, 1,963 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,174 g, 0,151 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-((6'-metil-[2, 3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-amina (420 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 279,1 (M+H+).

[00281] Exemplo A16: Uma solução de Exemplo A9 (0,440 g, 1,985 mmol) em dioxano (8 mL) foi purgada com Ar, tratada com uma solução de K2CO3 (0,549 g, 3,97 mmol) em água (2 mL) e 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,565 g, 2,58 mmol), de novo purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (0,229 g, 0,199 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5- ((2'-metil-[2, 4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-amina (490 mg, 89%) como um sólido castanho claro. MS (ESI)m/z: 279,2 (M+H+).

[00282] Exemplo A17: Uma solução a 0°C de 2-amino-6-etilpiridina (3,00 g, 24,56 mmol) em CHCl3 (25 mL) foi tratada em frações com NBS (4,37 g, 24,56 mmol) ao longo de 30 minutos, agitada durante 45 minutos, em seguida, concentrada até secura. O resíduo foi tratado com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 5-bromo-6-etilpiridin-2-amina (3,83 g, 78%) como forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 203,0 (M+H+).

[00283] Uma solução a 0°C do H2SO4 (11 mL, 10,83 mmol) foi lentamente tratada com 30% de peróxido de hidrogênio (5,5 mL, 9,42 mmol) num frasco aberto, agitada durante 5 minutos, tratada gota a gota com uma solução de 5-bromo-6-etilpiridin-2-amina (3,83 g, 19,05 mmol) em H2SO4 (11 mL) e agitada durante a noite enquanto o banho de resfriamento expirava. A solução foi vertida em água gelada, tratada com DCM, resfriada em um banho de gelo e tratada lentamente com NaOH a 50% até pH ~ 9. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com DCM (1x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados através cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 3-bromo-2-etil-6-nitropiridina (2,31 g, 52%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8.04- 8,03 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 233,0 (M+H+).

[00284] Uma mistura de 3-bromo-2-etil-6-nitropiridina (2,31 g, 10,0 mmol), 2-cloropiridin-4-ol (2,59 g, 20,0 mmol) e K2CO3 (4,15 g, 30,0 mmol) em DMA (20 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 105°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada sucessivamente com 10% K2CO3(1x), LiCl a 5% (1x) e salmoura (1x), seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 3-((2-cloropiridin-4- il)oxi)-2-etil-6-nitropiridina (892 mg, 25%). MS (ESI)m/z: 280,1 (M+H+).

[00285] Uma mistura de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (863 mg, 4,15 mmol), 3-((2-Cloropiridin-4- il)oxi)-2-etil-6-nitropiridina (892 mg, 3,19 mmol), K2CO3(1,322 mg, 9,57 mmol) e Pd(PPh3)4 (184 mg, 0,159 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar, aquecida a 80°C durante 24 h, em seguida resfriada até TA e agitada durante 24 h. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3(1x), depois com salmoura (1x), seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2-etil-3- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (100% de rendimento assumido) na forma de um óleo espesso. Material utilizado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI)m/z: 326,1 (M+H+).

[00286] Uma mistura de bruto de ácido 2-etil-3-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-nitropiridina (1,038 g, 3,19 mmol) em MeOH (12 ml) e THF (12 mL) foi tratada com NH4Cl (6,83 g, 128 mmol), resfriada até 0°C, tratada fração a fração com pó de zinco (2,08 g, 31,9 mmol) e agitada durante a noite enquanto o banho de resfriamento expirava. A mistura foi tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com EtOAc quente e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi tratado com EtOAc, aquecido até perto do refluxo, filtrado para remover os sólidos e o filtrado foi concentrado até secura. Os sólidos coletados foram tratados de novo com EtOAc, aquecidos a refluxo e filtrados a quente para produzir um sólido branco. O filtrado concentrado foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) e combinado com o sólido isolado acima, para gerar 6-etil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-amina (483 mg, 51%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50-6,49 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 5,95-5,93 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,40-2,38 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 296,2 (M+H+).

[00287] Exemplo A18: O ácido sulfúrico (20 mL) foi resfriado a 05°C, tratado com H2O 2 (13,4 mL, 131 mmol), agitado durante 10 minutos, tratado com uma solução de 2-amino-5-fluoro-4-metilpiridina (2,75 g, 21,8 mmol) em ácido sulfúrico (10 mL) a 0°C, agitada durante 15 minutos, em seguida, aquecida até TA e agitada durante 1 h. A mistura foi vertida em gelo, tratada com tiossulfato de sódio a 10% (50 mL), em seguida, sólido de Na2CO3 até os sólidos precipitarem e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2,75 g, 81 %) como um sólido cor de laranja. MS (ESI)m/z: 157,1 (M+H+).

[00288] Uma mistura de 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2,75 g, 17,6 mmol), 4-hidroxi-2-cloropiridina (3,42 g, 26,4 mmol) e K2CO3 (2,44 g, 17,6 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e 10% aq. de LiCl (80 mL), secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-4-metil-2- nitropiridina (3,0 g, 64%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 266,0 (M+H+).

[00289] Exemplo A19: Uma solução de Exemplo A18 (0,85 g, 3,20 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,865 g, 4,16 mmol) em dioxano (20 mL) foi purgada com Ar, tratada com uma solução de K2CO3 (0,663 g, 4,80 mmol) em água (5 mL), Pd(PPh3)4 (0,185 g, 0,160 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com água, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (830 mg, 83%) como um sólido amorfo castanho claro. MS (ESI)m/z: 312,1 (M+H+).

[00290] Uma solução de 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)oxi)-2-nitropiridina (0,83 g, 2,67 mmol) em EtOAc (20 mL) foi tratada com paládio sobre carbono (50% molhado, 0,284 g, 0,267 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, bem lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura para gerar o produto bruto 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (750 mg, 100%) como um sólido amorfo branco o qual foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,91 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 282,1 (M+H+).

[00291] Exemplo A20: Uma suspensão de Pd (PPh3)4 (0,033 g, 0,028 mmol), K2CO3 (0,468 g, 3,39 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiazol (0,508 g, 2,259 mmol), eExemplo A4 (0,15 g, 0,565 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de sílica cromatografia em gel (EtOAc/Hex) para gerar 2-metil-5-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il) tiazol (74 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 329,1 (M+H+).

[00292] Uma solução de 2-metil-5-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il) tiazol foi lavada (0,094 g, 0,286 mmol) em MeOH (30 mL) com Ar, tratada com 10% de Pd/C (50% de umidade, 0,305 g, 0,286 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 6-metil-5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (60 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 299,1 (M+H+).

[00293] Exemplo A21: Uma mistura de tolueno (60 mL) e dioxano (12 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd2(dba)3 (0,255 g, 0,278 mmol) e Me4tBuXPhos [di-tert-butil(2’,4’,6’-tri-isopropil-3,4,5,6- tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfino](0,267 g, 0,556 mmol) e aquecida a 120°C durante 15 minutos, parcialmente resfriada, tratada com Exemplo A1 (3,5 g, 13,91 mmol), K3PO 4 (5,91 g, 27,8 mmol) e 4- metilimidazol (3,43 g, 41,7 mmol) e aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com salmoura e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secos sobre MgSO 4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 2-(4-metil-1H- imidazol- 1-il)-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (1,3 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,64-8,63 (m, 1H), 8,44-8,43 (m, 2 H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1 H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 298,1 (M+H+).

[00294] Método A: Uma solução de 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-4- ((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (1,3 g, 4,37 mmol) em MeOH (20 mL)/THF (20 mL) foi tratada sequencialmente com NH4Cl (7,02 g, 131 mmol) e pó de zinco (2,86 g, 43,7 mmol) e agitada em TA durante 2 h. A mistura foi diluída com THF, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com THF e o filtrado concentrado até secura. O material foi tratado com THF, os sólidos removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura, tratado com DCM e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar 5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (800 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7.317,30 (m, 2 H), 6,70 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 268,2 (M+H+).

[00295] Método B: Uma solução de 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-4- ((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (0,73 g, 2,46 mmol) em MeOH (10 mL)/THF (10 mL) foi tratada com Pd a 10%/C (50% de umidade, 0,261 g, 0,122 mmol) e a mistura foi hidrogenada (50 psi) durante 16 h em TA. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com 10% de metanol-DCM (3x10 mL). O filtrado combinado foi concentrado para gerar 5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,6 g, 91%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 268,2 (M+H+).

[00296] Exemplo A22: Uma mistura de Exemplo A1 (1,5 g, 5,96 mmol), N-metil-4-(tributilestanil)imidazol (3,32 g, 8,94 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,344 g, 0,298 mmol) em tolueno (30 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com KF a 10% e EtOAc, agitada em TA durante 2 h, os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com 5% de MeOH/DCM. As camadas do filtrado foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi lavado com uma pequena quantidade de Et2O e seca para gerar 2-(1H-imidazol-4- il-1-metil)-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (1,61 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, acetonad6): δ 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44-8,43 (m, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 298,1 (M+H+).

[00297] Uma solução de 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridina (1,61 g, 5,42 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratada com 10% de Pd/C (50% p/p de água, 0,576 g, 0,542 mmol) e hidrogenada (50 psi) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com MeOH quente e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (1,311 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz. 1 H), 6,03 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 268,1 (M+H+).

[00298] Exemplo A23: Uma solução de Exemplo A8 (0,47 g, 1,994 mmol) em dioxano (12 mL) foi purgada com Ar, tratada com 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) picolinonitrila (0,551 g, 2,393 mmol), uma solução de K2CO3 (0,413 g, 2,99 mmol) em água (3 mL) e Pd(PPh3)4 (0,115 g, 0,100 mmol) e aquecida a 90°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi tratado com 60% de EtOAc/Hex, sonicado e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar 4-((6-amino-2-metilpiridin-3- il)oxi)-[2,3'-bipiridina]-6'-carbonitrila (500 mg, 83%) como um sólido cor de laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,97-5,95 (m, 2 H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 304,1 (M+H+).

[00299] Exemplo A24: Uma mistura de Pd (PPh3)4 (0,325 g, 0,281 mmol), K2CO3 (1,165 g, 8,43 mmol), Exemplo A4 (0,746 g, 2,81 mmol) eExemplo C4 (1,185 g, 3,93 mmol) em dioxano (11 mL) e água (2,8 mL) foi purgada com Ar e foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com solução salina e EtOAc, e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de sílica cromatografia em gel (MeOH/DCM) para gerar 2-metil-3-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il) fenil)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (553 mg, 49 %). MS (ESI)m/z: 405,2 (M+H+).

[00300] Uma solução de 2-metil-3-((2-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)piridin-4-il)oxi)-6-nitropiridina (0,553 g, 1,367 mmol) em MeOH (20 ml) foi tratada com 10% Pd/C (50% de umidade, 0,146 g, 0,137 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 6-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (446 mg, 87%). MS (ESI)m/z: 375,2 (M+H+).

[00301] Exemplo A25: O peróxido de hidrogênio (30%, 5 mL) foi lentamente adicionado a 0°C H2SO4(9 mL) em um frasco aberto, foi agitada durante 5 min., tratada gota a gota com uma solução de 5- bromo-4,6-dimetilpiridin-2-amina (3,00 g, 14,92 mmol) em H2SO4 (9 mL) e agitada a RT durante a noite enquanto o banho de resfriamento expirava. A mistura foi tratada com gelo (~ 150 mL), agitada até derreter, o sólido resultante foi coletado por filtração, dissolvido em DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 3-bromo-2,4-dimetil-6-nitropiridina (2,26 g, 66%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,20 (s, 1 H), 2,67 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 231,0 (M+H+).

[00302] Uma mistura de 3-bromo-2,4-dimetil-6-nitropiridina (1,00 g, 4,33 mmol), 2-cloropiridin-4-ol (1,12 g, 8,66 mmol) e K2CO3 (1,79 g, 12,98 mmol) em DMA (5 mL) foi purgada com Ar, aquecida a 105°C durante a noite, depois foi resfriada até RT. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com 10% K2CO3, 5% de LiCl e depois com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 3-((2- cloropiridin-4-il)oxi)-2,4-dimetil-6-nitropiridina (245 mg, 20%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H);MS (ESI)m/z: 280,0 (M+H+).

[00303] Uma mistura de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (237 mg, 1,139 mmol), 3-((2-cloropiridin-4- il)oxi)-2,4-dimetil-6-nitropiridina (245 mg, 0,876 mmol), K2CO3 (363 mg, 2,63 mmol) e Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,044 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi purgada com Ar, aquecida a 80°C durante 24 h, depois resfriada até RT. A mistura foi diluída com EtOAc. Lavadas com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2,4-dimetil-3-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (100% de rendimento assumido) que foi utilizada sem purificação adicional. MS (ESI)m/z: 326,1 (M+H+).

[00304] Uma mistura a 0°C de 2,4-dimetil-3-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (285 mg, 0,876 mmol) e NH4Cl (1,87 g, 35 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (5 mL) foi tratada em frações com pó de zinco (573 mg, 8,76 mmol), deixada aquecer até TA e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, aquecida ligeiramente, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- amina (156 mg, 60%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,81 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 296,1 (M+H+).

[00305] Exemplo A26: Uma solução de Pd2(dba)3 (0,172 g, 0,188 mmol) e Me4t-BuXPhos (0,181 g, 0,376 mmol) em tolueno (2 mL) e dioxano (4 mL) foi aquecida a 120°C durante 3 min, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma suspensão desgaseificada de Exemplo A4(2,500 g, 9,41 mmol), 4-metil imidazol (1,00 g, 12,18 mmol) e K3PO 4 (4,00 g, 18,82 mmol) em tolueno (4 mL) e dioxano (8 mL) e aquecida- a 110°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por meio de filtração e lavado com THF, e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 2-metil-3-((2-(4 metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (1,52 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,41 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 312,1 (M+H+).

[00306] Uma suspensão de 2-metil-3-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)-6-nitro-piridina (1,50 g, 4,82 mmol) e NH4Cl (6,00 g, 112 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratada com pó de zinco (3,00 g, 45,9 mmol) e aquecida a 40°C durante 3 h. A mistura foi diluída com DCM, os sólidos removidos por meio de filtração, lavados com MeOH/DCM e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi tratado com DCM, os sólidos novamente removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (1,02 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 282,1 (M+H+).

[00307] Exemplo A27: Me4t-BuXPhos (0,594 g, 1,235 mmol) e Pd2(dba)3 (0,565 g, 0,617 mmol) foram combinados em uma mistura desgaseificada de dioxano (18 mL) e tolueno (36 mL) e a mistura foi aquecida a 105°C sob argônio, durante alguns minutos. A esta solução foi adicionado 4-metilimidazol (3,80 g, 46,3 mmol), Exemplo A18 (4,1 g, 15,43 mmol) e K3PO 4 (2,62 g, 12,35 mmol) e a agitação continuou a 105°C durante 20 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtOAc (40 mL). Os sólidos foram removidos por filtração através de terra de diatomáceas e lavados com EtOAc. (3 x 15 mL) O filtrado foi lavado com água (2 x 50 mL) e a fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,5 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 8,50 (s, 2H), 8,40-8,39 (m, 2H), 7,65 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 312,1 (M+H+).

[00308] Uma solução de 4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,5 g, 8,03 mmol) em MeOH (40 mL) e THF (20 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% p/p de água, 0,855 g, 0,8 mmol) e hidrogenada (50 psi) durante 24 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi agitado com 60% de EtOAc/Hex, durante 15 min. A suspensão foi coletada por filtração, lavada com 60% de EtOAc/Hex, e seca em vácuo para gerar 4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-amina (1,75 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,94 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 282,2 (M+H+).

[00309] Exemplo A28: Uma mistura de Exemplo A1 (600 mg, 2,38 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) oxazol (648 mg, 3,10 mmol), K2CO3 (989 mg, 7,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (138 mg, 0,119 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 80°C durante a noite. Mais 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (100 mg) e Pd(PPh3)4 (50 mg) foi adicionado, a mistura foi aquecida a 80°C durante 5 h, depois resfriada até TA e tratada com água e EtOAc. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, as camadas do filtrado separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 2-metil-5-(4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il) oxazol (323 mg, 45%). MS (ESI)m/z: 299,1 (M+H+).

[00310] Uma mistura a 0°C de 2-metil-5-(4-((6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il) oxazol (323 mg, 1,083 mmol) e NH4Cl (2,317 g, 43,3 mmol) em MeOH (8 mL) e THF (8 mL) foi tratada em frações com pó de zinco (708 mg, 10,83 mmol), deixada aquecer até TA e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, aquecida ligeiramente, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado até secura, tratado com EtOAc, aquecida a refluxo, os sólidos removidos por meio de filtração a quente e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5- ((2-(2-metilxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (324 mg, 112%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,43 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,07 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 269,1 (M+H+).

[00311] Exemplo A29: Uma mistura de 2-isopropilimidazol (3,0 g, 27,2 mmol) e DIEA (5,28 g, 40,9 mmol) em DCM (75 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de metoxietoximetil [MEM-Cl] (4,24 g, 34,0 mmol) e agitada em TA durante 16 h. A mistura foi lavada com água, depois com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2- isopropil-1-((2-metoxietoxi) metil)-1H-imidazol (3,91 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,11 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2H), 3,47-3,46 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,08-3,07 (m, 1 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).

[00312] Uma solução a -78°C de 2-isopropil-1-((2-metoxietoxi) metil)- 1H-imidazol (1,50 g, 7,57 mmol) em THF (30 mL) foi tratada gota a gota com n-BuLi (2,5 N, 4,24 mL, 10,59 mmol), agitada durante 10 min, em seguida, aquecida a 0°C durante 45 min. A solução foi novamente resfriada a -78°C, tratada gota a gota, com cloreto de trimetil-estanho (1,0 N, 7,19 mL, 7,19 mmol), ao longo de 5 min, aquecida até TA e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2-1- isopropil-((2-metoxietoxi) metil)-5-(trimetilestanil)-1H- imidazol (2,45 g, 90%). MS (ESI)m/z: 363,1 (M+H+).

[00313] Uma mistura de 2-isopropil-1-((2-metoxietoxi) metil)-5- (trimetilestanil)-1H- imidazol (2,45 g, 6,79 mmol) em tolueno (15 mL) foi purgada com Ar, tratada com Exemplo A1 (759 mg, 3,02 mmol) e Pd(PPh3)4 (174 mg, 0,151 mmol) e aquecida a 100°C durante 20 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3 e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e lavados com EtOAc e água. As camadas do filtrado foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 2- (2-isopropil-1-((2-metoxietoxi) metil)-1H-imidazol-5-il)-4-((6-nitropiridin- 3-il)oxi)piridina (660 mg, 52%). MS (ESI)m/z: 414,2 (M+H+).

[00314] Uma solução de 2-(2-isopropil-1-((2-metoxietoxi)metil)-1H- imidazol-5-il)-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (783 mg, 1,894 mmol) em dioxano (15 mL) foi tratada com HCl 6N (9,0 mL), aquecida a 50°C durante 16 h, depois resfriada até RT e evaporada para remover a maior parte dos compostos orgânicos. O resíduo aquoso foi tratado com EtOAc, alcalinizado com NaOH 1 N, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 2-(2-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4- ((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (612 mg, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,01 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,95-2,94 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 326,1 (M+H+).

[00315] Uma mistura de 2-(2-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridina (612 mg, 1,881 mmol) e Pd/C a 10% (50% úmido, 200 mg, 0,188 mmol) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada (1 atm) durante 24 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2-(2-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin- 2-amina (529 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,96 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 2,97 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 296,1 (M+H+).

[00316] Exemplo A30: A uma solução desgaseificada de Exemplo A4 (5,0 g, 18,8 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado TEA (7,87 mL, 56,5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,661 g, 0,941 mmol), iodeto de cobre (I) (0,179 g, 0,941 mmol) e trimetilsililacetileno (7,9 mL, 56 mmol) e a mistura agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (60 mL) e filtrada através de terra de diatomáceas, lavando a almofada com EtOAc (5 x 10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados até um volume de ~ 20 ml, tratados com uma solução de TBAF (1 M em THF, 38 mL, 38 mmol), e agitados em RT durante 3h. A mistura foi repartida entre EtOAc (200 mL) e água (200 mL) e agitada durante alguns minutos. A emulsão resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com água (2 x 20 mL) e EtOAc (3 x 20 mL). As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 3-((2-etinilpiridin-4- il)oxi)-2-metil-6-nitropiridina (0,51 g, 10,6%) como um sólido castanho claro. MS (ESI)m/z: 256,1 (M+H+).

[00317] Uma solução de 3-((2-etinilpiridin-4-il)oxi)-2-metil-6- nitropiridina (0,2 g, 0,78 mmol) e azidometil pivalato (0,209 g, 1,33 mmol, ver: Syn Lett. 2005, (18), 2847-2850) foram combinados em tert-butanol (3 ml) e tratada com iodeto de cobre (I) (0,030 g, 0,157 mmol) seguido por uma solução de 2,6-lutidina (0,091 mL, 0,78 mmol) em MeCN (3 mL) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 3 h. A mistura foi repartida entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para produzir (4- (4-((2-metil-6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-1H-1,2, 3-triazol-1-il)metil pivalato (0,27 g, 84%) como uma espuma cor de laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 8,74 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,37 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 413,2 (M+H+).

[00318] Uma solução de (4-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin- 2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato (0,27 g, 0,655 mmol) em EtOAc (5 mL) foi tratada com 10% de Pd/C (50% de umidade, 0,070 g, 0,066 mmol) e a mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o bolo do filtro foi lavado com EtOAc. Os filtrados combinados foram evaporados até secura para gerar a (4-(4-((6-amino- 2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato (0,24 g, 96%) como uma espuma incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 8,67 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1H), 6,38-6,35 (m, 3H); 5,99 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 383,2 (M+H+).

[00319] Exemplo A31: Uma solução de 2-amino-5-hidroxipirimidina (1,00 g, 9,00 mmol) em DMA (25 mL) foi tratada com tert-butóxido de potássio (1,24 g, 11,05 mmol). A mistura espessa foi agitada em RT durante 1 h. A esta foi adicionada uma solução de 2,4-dicloropiridina (1,21 g, 8,18 mmol) em DMA (10 mL) e a reação foi agitada em RT durante a noite sob Ar. A mistura foi particionada em EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com LiCl a 5% (100 mL) e salmoura (100 mL) e depois secas sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados a pressão reduzida para gerar 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)pirimidin-2-amina na forma de umsólido amarelo pálido (592 mg, 32%). MS (ESI)m/z: 223,0 (M+H+).

[00320] 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)pirimidin-2-amina (676 mg, 3,04 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (758 mg, 3,64 mmol), carbonato de potássio (1,259 g, 9,11 mmol) e Pd(PPh3)4 (175 mg, 0,152 mmol) foram combinadas em dioxano (12 mL) e água (3 mL). A mistura foi desgaseificada com argônio, e aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (75 mL) e água (40 mL) e foi filtrada para coletar um sólido quase branco. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (40 ml) e evaporada a pressão reduzida para gerar sólido quase branco adicional. As duas coletas de sólidos foram combinadas e trituradas com EtOAc (15 mL) com sonicação. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOAc (2 x 5 mL) e seco sob vácuo para gerar 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)pirimidin-2-amina (455 mg, 55%). 1H NMR (DMSO d6): δ 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,22 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H,), 3,84 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 269,1 (M+H+).

[00321] Exemplo A32: Uma mistura de 2,5-dibromopirazina (2,42 g, 10,2 mmol), 2-cloro-4-hidroxi piridina (1,2 g, 9,3 mmol) e Cs2CO3 (3,02 g, 9,26 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecida a 70°C durante 16 h com agitação. A mistura foi vertida em água (150 ml) e agitada durante 15 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (4 x 4 ml) e seco em vácuo para gerar 2-bromo-5-((2-cloropiridin-4- il)oxi)pirazina (2,24 g, 84%) como forma de um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 285,9/287,9 (M+H+).

[00322] Uma solução de 2-bromo-5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)pirazina foi desgaseificada (1,2 g, 4,19 mmol) em dioxano (20 mL), tratada com acetamida (0,495 g, 8,38 mmol), Cs2CO3 (2,05 g, 6,28 mmol), X-Phos (0,200 g, 0,419 mmol) e Pd2(dba)3 (0,192 g, 0,209 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, bem lavados com EtOAc, e o filtrado foi lavado com H2O, em seguida com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)pirazin-2-il) acetamida (0,35 g, 31 %). MS (ESI)m/z: 265,0 (M+H+).

[00323] A uma solução desgaseificada de cloridrato de N-(5-((2- cloropiridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)acetamida (0,25 g, 0,945 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionada uma solução de K2CO3 (0,261 g, 1,889 mmol) em água (1,5 mL), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,255 g, 1,228 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,109 g, 0,094 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-(5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)acetamida (240 mg, 82%) do produto como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 10,86 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 5,6, 0,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,92 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 311,1 (M+H+).

[00324] Uma solução de N-(5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)pirazin-2-il)acetamida (0,38 g, 1,22 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com HCl aquoso (2 M, 6,12 mL, 12,24 mmol) e a solução foi agitada a 60°C durante 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo em bruto foi diluído com água (40 ml), alcalinizado com NaHCO3 sólido, e extraído com EtOAc (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para gerar 5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)pirazina-2-amina (0,32 g, 97%) como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,44 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 269,1 (M+H+).

[00325] Exemplo B1: Uma solução de ácido 3,3-dimetilciclobutano carboxílico (0,5 g, 3,90 mmol) e cloreto de oxalila (0,512 mL, 5,85 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com DMF (1 gota) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com DCM (5 mL) e concentrada até secura uma segunda vez. O cloreto de ácido em bruto foi dissolvido em THF (5 ml), adicionado gota a gota a uma solução de NH4OH (~ 15M, 3,80 mL, ~ 57 mmol) em THF (5 mL), agitada durante 30 min, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4 e evaporados para gerar 3,3- dimetilciclobutanocarboxamida (448 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,07 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,86 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,10 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).

[00326] Exemplo B2: Uma solução de ácido 1-(trifluorometil) ciclopropano-1-carboxílico (3 g, 19,47 mmol) em THF (32,4 mL) foi tratada com complexo de borano-THF (1,0 M, 31,2 mL, 31,2 mmol) e aquecida a 40°C durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, extinguida cuidadosamente com uma solução saturada de NH4Cl, filtrada através de terra de diatomáceas e rinsada bem com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar (1- (trifluorometil) ciclopropil) metanol (2,46 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4,93 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,86-0,75 (m, 4H).

[00327] Uma solução a 0°C de (1-(trifluorometil) ciclopropil) metanol (2,46 g, 17,56 mmol), TEA (2,94 mL, 21,1 mmol) e DMAP (0,215 g, 1,76 mmol) em DCM (35 mL) foi tratada com cloreto de p-toluenosulfonil (3,38 g, 17,7 mmol), deixada aquecer até TA e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com DCM adicional, lavada com HCl 2 N (3x), seguido por solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar (1-(trifluorometil) ciclopropil)metil-4- metilbenzenossulfonato (3,42 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,77 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 4,16 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,04 (m, 2 H), 0,92 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 295,1 (M+H+).

[00328] Uma solução a 0°C de di-isopropil malonato (4,10 mL, 21,58 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 1,036 g, 25,9 mmol), aquecida até TA, tratada com Nal (0,647 g, 4,32 mmol) seguida pela adição gota a gota de uma solução de (1- (trifluorometil) ciclopropil)metil-4-metilbenzenossulfonato (2,54 g, 8,63 mmol) em DMF (30 mL) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até TA, extinta com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com hexano (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de sílica cromatografia em gel (MTBE/Hex) para gerar di-isopropil 2-((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil) malonato (1,53 g, 57,1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4,91 (m, 2 H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,17 (dd, J = 7,3, 6,3 Hz, 12 H), 0,89 (m, 2 H), 0,76 (m, 2 H).

[00329] Uma solução de di-isopropil 2-((1-(trifluorometil) ciclopropil)metil)malonato (1,53 g, 4,93 mmol) em MeOH (10 mL), dioxano (10 mL) e H2O (10 ml) foi tratada com NaOH (1,183 g, 29,6 mmol) e aquecida a 40°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi acidificado com HCl 3M, extraído com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 2-((1-(trifluorometil) ciclopropil)metil)malônico (1,13 g, 101%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,91 (s, 2H), 3,36-3,34 (t, J = 7,09 Hz, 1 H), 2,08 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 0,88 (m, 2 H), 0,77 (m, 2 H).

[00330] Uma solução de ácido 2-((1-(trifluorometil) ciclopropil)metil)malônico (1,13 g, 5,00 mmol) em piridina (25 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite, resfriada até TA e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em HCl 3 N, extraído com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 3-(1-(trifluorometil) ciclopropil) propanoico (664 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,18 (s, 1H), 2,32 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,86 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H).

[00331] Uma solução de ácido 3-(1-(trifluorometil) ciclopropil) propanoico (0,2 g, 1,098 mmol) e cloreto de oxalil (0,144 mL, 1,647 mmol) em DCM (5 mL) e DMF (1 gota) foi agitada em RT durante 2 h, depois concentrada até secura. O resíduo foi co-evaporado com DCM (1x), em seguida, dissolvido em THF (5 ml), adicionado gota a gota a uma solução de NH4OH (~ 15 M, 1,07 mL, ~ 16 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante 0,5 h. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 3-(1-(trifluorometil) ciclopropil)propanamida (179 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,30 (s, 1 H), 6,77 (s, 1H), 2,16 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H), 0,71 (m, 2 H).

[00332] Exemplo B3: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (1,50 g, 12,92 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (2,00 g, 15,76 mmol) seguido por 1 gota de DMF, agitada em RT durante 2 h, concentrada a secura, tratada com hidróxido de amônio (0,5 M em THF, 40 mL, 20 mmol) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com DCM, os sólidos removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura para gerar o tetra-hidrofurano-3-carboxamida (980 mg, 66%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,35 (s, 1 H), 6,84 (s, 1H), 3,79 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,61 (m, 3H), 2,84 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 138,1 (M+ Na+).

[00333] Exemplo B4: Uma solução de ácido 3- oxociclobutanocarboxílico (0,500 g, 4,38 mmol) em EtOAc (10 mL) foi tratada com CDI (0,924 g, 5,70 mmol), agitada em RT durante 30 min, depois tratada com NH4OH (14 M, 1,565 mL, 21,91 mmol) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com H2O, em seguida, uma solução saturada de NaHCO3, e lavada com EtOAc (2x). A camada aquosa foi tratada com NaCl sólido até à saturação e extraída com 1: 1 de EtOAc/THF (6x). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 3- oxociclobutanocarboxamida (327 mg, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,56 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,20-3,00 (m, 5 H).

[00334] Exemplo B5: Uma solução a 0° de ácido tetrahidro-2H- piran-4-carboxílico (0,5 g, 3,84 mmol) em MeCN (15 mL) foi tratada com EDC (0,884 g, 4,61 mmol) e HOBT (0,706 g, 4,61 mmol) sob uma atmosfera de argônio e agitada a 0°C durante 1 h. Hidróxido de amônio (~ 15M, 0,512 mL, 7,68 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi aquecida até TA e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com água, saturada com NaCl sólido e a camada aquosa foi extraída com THF (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados para gerar tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida (0,23 g, 46%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,20 (s, 1 H), 6,73 (s, 1H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 4H).

[00335] Exemplo B6: Uma solução de cloreto de metoxiacetil (0,421 ml, 4,61 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota à uma mistura de NH4OH (~ 15 M, 12,3 mL, ~ 184 mmol) em THF (12,29 mL) e agitada em RT durante 0,5 h. A mistura foi saturada. com NaCl sólido, extraída com DCM (5x) e os orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2-metoxiacetamida (226 mg, 55%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,20 (s, 2H), 3,70 (s, 2 H), 3,27 (s, 3H).

[00336] Exemplo B7: Uma solução de cloreto de isobutiril (0,983 mL, 9,39 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota à uma mistura de THF (25 mL) e NH4OH (~ 15 M, 25 ml, ~ 375 mmol), agitada em RT durante 30 min, tratada com NaCl sólido até à saturação e extraída com DCM (5x). Os orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar isobutiramida (811 mg, 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,15 (s, 1 H), 6,62 (s, 1H), 2,34-2,24 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 88,2 (M+H+).

[00337] Exemplo B8: Carbonildiimidazol (0,730 g, 4,50 mmol) foi lentamente adicionado à uma solução de ácido 1-ciano-1- ciclopropanocarboxílico (0,5 g, 4,50 mmol) em EtOAc (45 mL) sob atmosfera de argônio, aquecida a 50°C durante 1 h, depois resfriada à temperatura ambiente e adicionada gota a gota ao NH4OH (~ 15 M, 2,4 mL, ~ 36 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 0,5 h, tratada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (5x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 1-cianociclopropanocarboxamida (412 mg, 83%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 111,1 (M+H+).

[00338] Exemplo B9: Uma solução de KOH (2,63 g, 46,8 mmol) em MeOH (26,2 mL) foi tratada com metil-2-ciano-2,2-dimetilpropanoato (0,5 g, 3,93 mmol) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi concentrada até secura, dissolvida em H2O, acidificada a pH = 2 com HCl 3 M, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 2-ciano-2-metilpropanoico (320 mg, 72%) como um sólido branco amorfo.

[00339] CDI (0,717 g, 4,42 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 2-cian-2-metilpropanoico (0,5 g, 4,42 mmol) em EtOAc (44 mL) sob atmosfera de argônio, aquecida a 50°C durante 1 h, depois resfriada à temperatura ambiente e adicionada gota a gota ao NH4OH (2,357 ml, 35,4 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 0,5 h, tratada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (5x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 2-ciano-2-metilpropanamida (347 mg, 70%) como um sólido quase branco.

[00340] Exemplo B10: Uma solução a 0°C de 1,1- ciclobutanodicarboxilato de dietil (3 g, 14,98 mmol) em Et2O (74,9 mL) foi lentamente tratada com LiAIH4(2M em THF, 15 mL, 30,0 mmol), aquecida a 35°C durante 3 h, resfriada para 0°C e cuidadosamente extinta com H2O (1,14 mL), KOH a 20% (1,14 mL), e H2O (3,42 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, seca sobre MgSO 4 e os insolúveis foram removidos por filtração e bem lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado até secura para gerar ciclobutano-1,1-diildimetanol (1,77 g, 102%).

[00341] Uma solução a 0°C de ciclobutano-1,1-diildimetanol (1,77 g, 15,24 mmol) em piridina (30 mL) foi tratada em frações com cloreto de p-toluenossulfonil (8,72 g, 45,7 mmol) ao longo de 10 min, deixada lentamente aquecer até RT e agitada durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e o filtrado foi tratado com H2O e extraído com DCM (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com HCl 2 M (2x), em seguida, uma solução saturada de NaHCO3(1x), secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar ciclobutano-1,1-di-ilbis(metileno)bis(4-metilbenzenossulfonato) (5,92 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,72 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 4 H), 3,93 (s, 4H), 2,41 (s, 6H), 1,76-1,64 (m, 6H); MS (ESI)m/z: 447,1 (M+ Na+).

[00342] Uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 1,394 g, 34,9 mmol) em DMF (35 mL) foi tratada gota a gota com di-isopropil malonato (5,30 mL, 27,9 mmol) seguido por ciclobutano-1,1-di-ilbis (metileno) bis (4-metilbenzenossulfonato) (5,92 g, 13,94 mmol) e KI (0,231 g, 1,394 mmol) e aquecida a 140°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com hexano (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, secas sobre MgSO 4 e concentradas até secura para gerar bruto de di-isopropil espiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato (5,17 g, 138%) que foi utilizado sem purificação.

[00343] Uma solução de di-isopropil espiro[3.3]heptano-2,2- dicarboxilato (2,85 g, 10,62 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com NaOH 2N (31,9 mL, 63,7 mmol) e aquecida a 50°C durante a noite. Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi acidificado com HCl 3M, resfriado para 5°C e o sólido foi coletado por meio de filtração. O filtrado foi extraído com DCM (2x), depois com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e combinadas com o primeiro sólido para gerar ácido espiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico (1,737 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,58 (s, 2H), 2,39 (s, 4H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 1,71 (m, 2 H).

[00344] Uma solução de ácido espiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico (1,737 g, 9,43 mmol) em piridina (20 mL) foi aquecida a 115°C durante a noite, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi tratado com 6M HCl, extraído com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (1,21 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,98 (s, 1H), 2,85 (m, 1 H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,96 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76-1,70 (m, 2 H).

[00345] Uma solução de ácido espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (0,5 g, 3,57 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,406 mL, 4,64 mmol) e 1 gota de DMF e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi adicionada gota a gota à uma mistura de NH4OH (5 mL, 128 mmol) e THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com H2O, os sólidos removidos por meio de filtração, o filtrado saturado com NaCl sólido, extraído com 3: 1 de DCM/THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar espiro[3.3]heptano-2-carboxamida (440 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,07 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,76 (m, 1 H), 2,01 (m, 4H), 1,96 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,80 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2 H).

[00346] Exemplo B11: Uma solução de ácido 1-(trifluorometil) ciclopropano-1-carboxílico (0,5 g, 3,24 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,355 mL, 4,06 mmol) e 1 gota de DMF, agitada durante 1 h em RT, adicionada gota a gota a uma solução de NH4OH (~ 15M, 5 mL, ~ 75 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e bem rinsados com 4: 1 de DCM/THF. O filtrado foi saturado com NaCl sólido, extraído com 4: 1 de DCM/THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-(trifluorometil) ciclopropanocarboxamida (440 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,31 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2 H).

[00347] Exemplo B12: Uma solução de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropiônico (0,5 g, 3,20 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,350 mL, 4,00 mmol) e 1 gota de DMF, agitada em RT durante 1 h, adicionada gota a gota a uma solução de NH4OH (~ 15M, 5 mL, ~ 75 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com 4: 1 de DCM/THF, o filtrado foi saturado com NaCl sólido, extraído com 4: 1 de DCM/THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanamida (370 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 1,29

[00348] Exemplo B13: Uma solução de ácido adamantano-1- carboxílico (2,00 g, 11,10 mmol) em EtOAc (20 mL) foi tratada com CDI (2,00 g, 12,33 mmol), agitada em RT durante 20 minutos, tratada com NH4OH (~ 14M, 5 mL, ~ 70 mmol) e agitada em RT durante 20 minutos. A mistura foi concentrada até secura, tratada com solução saturada de NaHCO3 e os sólidos coletados através de filtração e secos para gerar adamantano-1-carboxamida (1,74 g, 87%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 6,91 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 6H), 1,68-1,57 (m, 6H); MS (ESI)m/z: 180,1 (M+H+).

[00349] Exemplo B14: Uma solução de ácido trans-4- trifluorometilciclohexanocarboxílico (0,5 g, 2,55 mmol) em cloreto de tionil (3,70 mL, 51,0 mmol) foi aquecida a 60°C durante 1 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O material foi co-evaporado com tolueno (2x), dissolvido em EtOAc (5 mL), tratado com uma solução saturada de NaHCO3(5 mL) seguido por NH4OH (~ 13M, 0,588 mL, ~ 7,65 mmol) e agitada em RT durante 0,5 h. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar trans-4-(trifluorometil) ciclo-hexanocarboxamida (380 mg, 76%) como um sólido branco.

[00350] Exemplo B15: Uma solução de ácido 3,3-dimetilbutanoico- 4,4,4-trifluoro [Ver: US2010/0240663] (0,6 g, 3,53 mmol) em cloreto de tionil (6 mL, 82 mmol) foi aquecida a 60°C durante 2 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), adicionada gota a gota a uma mistura de THF (8 mL) e NH4OH (~ 15M, 8 mL, ~ 120 mmol) e agitada em RT durante a noite. NaCl sólido foi adicionado até saturação, a mistura foi extraída com 4: 1 de DCM/THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (240 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,46 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,18 (s, 6 H).

[00351] Exemplo B16: Uma solução a 0°C de metil 2- hidroxiisobutirato (2 g, 16,93 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 0,813 g, 20,33 mmol), agitada durante 0,5 h a 0°C, tratada com iodometano (1,269 ml, 20,29 mmol), deixada aquecer até RT e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, neutralizada com solução saturada fria de NH4Cl, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, 10% de LiCl e depois com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 2-metoxi-2- metilpropanoato (2,08 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 3,64 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,30 (s, 6 H).

[00352] Uma solução de 2-metoxi-2-metilpropanoato (2,08 g, 15,74 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com uma solução de KOH (1,766 g, 31,5 mmol) em água (10 ml) e agitada em RT durante 4 h. Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi lavado com 1: 1 hex/Et2O, acidificado com HCl 3 N, extraído com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 2-metoxi-2-metilpropanoico (1,24 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,48 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

[00353] Uma solução de ácido 2-metilpropanoico 2-metoxi (1,24 g, 10,50 mmol) e HOBt (2,090 g, 13,65 mmol) em MeCN (26,2 ml) foi tratada, em porções, com EDC (2,62 g, 13,65 mmol) e agitada em RT durante 2 h. NH4OH (~ 15 M, 2,04 mL, ~ 30,6 mmole) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com salina 50% saturada, saturada com NaHCO3 sólido, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 2-metoxi-2-metilpropanamida (860 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,14 (s, 1 H), 7,02 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,21 (s, 6 H).

[00354] Uma solução a -78°C de 2-metoxi-2-metil-propanamida (0,25 g, 2,134 mmol) em THF (6 mL) foi tratada gota a gota com bis (trimetilsilil) amida de lítio (1M em THF, 2,77 mL, 2,77 mmol) agitada durante 0,5 h. Uma solução de cloroformato de isopropenil (0,257 mL, 2,347 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura foi aquecida até RT, agitada durante 1 h, extinta com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar prop-1-en-2-il (2-metoxi- 2-metilpropanoil) carbamato (440 mg, 102%). MS (ESI)m/z: 202,1 (M+H+).

[00355] Exemplo B17: Uma solução de ácido 2,2-dimetilbutírico (1,0 g, 8,61 mmol) em DCM (30 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (1,130 mL, 12,91 mmol), seguido por uma quantidade catalítica de DMF (1 gota) e agitada em RT durante 2 h. Uma solução de NH4OH (~ 15M, 4 ml, 60 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada até secura para gerar 2,2-dimetilbutanamida (500 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1H), 1,42 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,00 (s, 6H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 116,2 (M+H+).

[00356] Exemplo B18: Uma solução a 0°C de meti -1- hidroxiciclopropano-1-carboxilato (1 g, 8,61 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 0,689 g, 17,22 mmol), agitada a 0°C durante 0,5 h, tratada com iodometano (0,646 mL, 10,33 mmol), deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente e agitada durante 2h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl, diluída com água e extraída com Et2O (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos e concentrados para gerar 1-metil metoxiciclopropano-1-carboxilato (1,10 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 3,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,12-1,11 (m, 4H).

[00357] Uma solução de metil 1-metoxiciclopropano-1-carboxilato (1,10 g, 8,45 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de KOH (0,948 g, 16,90 mmol) em água (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até um pequeno volume, lavada com 1: 1 Hex/Et2O e a camada aquosa foi vertida em gelo e acidificada com HCl 3M. A mistura foi extraída com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para se obter ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico (392 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,53 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,06-1,05 (m, 4H).

[00358] Uma solução de ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico (0,392 g, 3,38 mmol) e HOBt (0,672 g, 4,39 mmol) em MeCN (8,44 mL) foi tratada em frações com EDC (0,841 g, 4,39 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com NH4OH (~ 15M, 0,657 mL, ~ 9,9 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com 4: 1 de EtOAc/THF (4x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura para gerar 1- metoxiciclopropano-1-carboxamida (230 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,47 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 0,95-0,94 (m, 4H).

[00359] Uma solução a -78°C de 1-metoxiciclopropano-1- carboxamida (0,23 g, 1,998 mmol) em THF (6 mL) foi tratada gota a gota com bis (trimetilsilil) amida de lítio (1 M THF, 2,80 mL, 2,80 mmol), agitada durante 0,5 h, tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de isopropenil (0,262 mL, 2,397 mmol) em THF seco (1 mL), agitada durante 1 h a -78°C, deixada aquecer lentamente até RT e agitada durante 1 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3), extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar prop- 1-en-2-il (1-metoxiciclopropano-1-carbonil) carbamato (0,423 g, 106%). MS (ESI)m/z: 222,1 (M+ Na+).

[00360] Exemplo B19: Uma solução a 0°C de di-isopropilamina (17 ml, 121 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com n-butil lítio (2,5 M em hexano, 48 mL, 120 mmol), agitada durante 10 minutos, tratada com ácido carboxílico de ciclobutano (5,00 g, 49,9 mmol) e agitada durante 0,5 h. O iodeto de metil (9,00 g, 63,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 3 h, depois concentrada até secura. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 1- metilciclobutanocarboxílico (3,54 g, 62%) como um óleo castanho.

[00361] Exemplo B20: Uma solução de ácido 1-metilciclopropano- 1-carboxílico (1,24 g, 12,39 mmol) e HOBt (2,47 g, 16,1 mmol) em MeCN (31 mL) foi tratada em frações com EDC (3,09 g, 16,1 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com NH4OH (~ 15M, 2,4 mL, ~ 36 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com salmoura 50% saturada, em seguida NaHCO3sólido até saturação, e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 1-metilciclopropano- carboxamida (1,35 g, 110%) que foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,01 (br s, 1H), 6,81 (br s, 1 H), 1,20 (s, 3H), 0,92-0,88 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 2 H).

[00362] Uma solução a -78°C de 1-metilciclopropanocarboxamida (1,35 g, 13,62 mmol) em THF (30 mL) foi tratada gota a gota com bis (trimetilsilil) amida de lítio (1 M em THF, 17,7 mL, 17,7 mmol), agitada durante 0,5 h, tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de isopropenil (1,94 mL, 17,7 mmol) em THF (5 mL), agitada a -78°C durante 1 h, em seguida deixada aquecer até RT e agitada durante 1 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar prop- bruto 1-en-2-il (1- metilciclopropanocarbonyl) carbamato (2,9 g, 116%) que foi utilizado sem purificação adicional.

[00363] Exemplo B21: Um suspensão a 0° C de NaH (60% em peso. Em óleo mineral, 1,4 g, 35,0 mmol) em DMF (11 mL), sob Ar, foi tratada gota a gota com uma solução de metil 2-hidroxiisobutirato (2,0 g, 16,93 mmol) em THF (5 mL), agitada a 0°C durante 0,5 h, deixada aquecer até temperatura ambiente, e agitada durante 0,5 h. A mistura foi novamente resfriada a 0°C, tratada gota a gota com iodoetano (6,0 g, 35,3 mmol) e agitada durante a noite enquanto o banho de resfriamento expirava. A mistura foi diluída com água, extraída com Et2O (5x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados até secura para gerar 2-etoxi-2-metilpropanoate (1,6 g, 65%) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 3,63 (s, 3H), 3,31 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,30 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[00364] Uma solução de metil 2-etoxi-2-metilpropanoato (1,6 g, 10,95 mmol) em MeOH (14 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de KOH (1,228 g, 21,89 mmol) em água (7 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com água, lavada com Et2O (2x) e a camada aquosa foi acidificada para pH 2 com HCl 2M. A mistura foi extraída com EtOAc (4x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4 e concentrados até secura para gerar ácido 2-etoxi-2-metilpropanoico (1,1 g, 76%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,42 (s, 1H), 3,34 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,28 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[00365] Uma solução de ácido 2-etoxi-2-metilpropanoico (1,1 g, 8,32 mmol) em MeCN (15 mL) foi tratada com EDC (1,596 g, 8,32 mmol) e HOBT (1,275 g, 8,32 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com NH4OH (~ 15M, 1,7 mL, ~ 25,5 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3 e água, extraída com EtOAc (5x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4 e concentrados até secura para gerar 2-etoxi-2- metilpropanamida (1,1 g, 101%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,03 (s, 2H), 3,31 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,21 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[00366] Uma solução a -78°C de 2-etoxi-2-metilpropanamida (1,1 g, 8,39 mmol) em THF (37 mL), sob atmosfera de argônio, foi tratada com LiHMDS (1 M em THF, 11 mL, 11 mmol), agitada durante 0,5 h, tratada com uma solução de cloroformato de isopropenil (1,46 g, 12,10 mmol) em THF (2 mL), agitada durante 15 minutos à temperatura de -78°C e depois lentamente aquecida até temperatura ambiente medida que o banho de resfriamento expirava. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NH4Cl, extraída com DCM (4x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados até secura para gerar prop-1-en-2-il (2-etoxi-2-metilpropanoil) carbamato (2,0 g, 84%) como um óleo cor de laranja.

[00367] Exemplo B22: Acrilonitrila (2,50 g, 47,1 mmol) foi tratada em frações com cloreto de zinco (1,926 g, 14,13 mmol), agitada em RT durante 10 minutos, tratada com furano (10,38 mL, 143 mmol) e agitada em RT durante 14 h. A mistura foi tratada com água, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar uma mistura exo/endo de 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrila (4,75 g, 83%) como um óleo pálido.

[00368] A mistura exo/endo de 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carbonitrila (4,70 g, 38,8 mmol) em EtOAc (30 mL) foi dissolvida em EtOAc (30 mL), tratada com 10% Pd/C (0,300 g, 0,282 mmol) e hidrogenada (20 psi) durante 2 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir uma mistura exo/endo de 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonitrila (4,80 g, 100%) como um óleo incolor.

[00369] Uma solução de mistura exo/endo de 7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carbonitrila (4,80 g, 39,0 mmol) em EtOH (30 mL) foi tratada com KOH (10 M, 10 mL, 100 mmol), aquecida a 100°C durante 90 minutos, em seguida resfriada até RT e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, tratada com água, acidificada para pH 1 com HCl concentrado, saturada com NaCl sólido e extraída com MTBE (3 x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar ácido exo-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico (2,40 g, 43%) como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,13 (s, 1H), 4,64 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,63-1,38 (m, 5 H).

[00370] Exemplo B23: Uma solução de ciclopentanona (2,0 g, 23,78 mmol) em DCM (30 mL) foi tratada com cloreto de zinco (0,5 M em THF, 4,76 mL, 2,378 mmol) seguida por trimetilsililo cianeto (3,83 mL, 28,5 mmol) e agitada durante a noite em RT. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com DCM (1x) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura. O resíduo foi tratado com THF (5 mL) e HCl (2 M, 4 mL), agitada em RT durante 3 h, depois os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. HCl adicional (12 M, 5 mL) foi adicionado, a mistura aquecida a 100°C durante 3 h, depois resfriada até RT, tratada com água e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar ácido 1-hidroxiciclopentanocarboxílico (2,3 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,28 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 6 H).

[00371] Uma solução de ácido 1-hidroxiciclopentanocarboxílico (1,4 g, 10,76 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com H2SO4 concentrado (1 gota), aquecida a 65°C durante 2 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi tratado com solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para produzir metil-1 hidroxiciclopentanocarboxilato (1,45 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,79 (s, 3H), 2,92 (br s, 1H), 2,11-2,00 (m, 2 H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 4H).

[00372] Um suspensão a 0°C de NaH (60% em óleo mineral, 0,644 g, 16,09 mmol) (pré-lavada com hexanos, 2x) em THF (10 mL) foi tratada lentamente com uma solução de metil 1- hidroxiciclopentanocarboxilato (1,45 g, 10,06 mmol) em THF (10 mL), agitada a 0°C durante 15 minutos, tratada com iodometano (1,258 mL, 20,12 mmol), aquecida até RT e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metil metoxiciclopentanocarboxilato (1,0 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,76 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,76-1,74 (m, 4H).

[00373] Uma solução de metil-1-metoxiciclopentanocarboxilato (1,00 g, 6,32 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com uma solução de LiOH (0,531 g, 12,64 mmol) em água (5 mL), agitada em RT durante a noite e concentrada até secura. O resíduo foi diluído com água, acidificado com HCl (2M, 6 mL), extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 1- metoxiciclopentanocarboxílico (900 mg, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 3,31 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 4H), 1,78-1,77 (m, 4 H) [CO2Hnão observado].

[00374] Uma solução de ácido 1-metoxiciclopentanocarboxílico (0,9 g, 6,24 mmol) em EtOAc (30 mL) foi tratada com CDI (1,316 g, 8,12 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, tratada com NH4OH (~ 15M, 0,729 mL, ~ 10,9 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com água, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1- metoxiciclopentanocarboxamida (900 mg, 101%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,45 (br s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 4H).

[00375] Uma solução a -78°C de 1-metoxiciclopentanocarboxamida (0,9 g, 6,29 mmol) em THF (40 mL), sob atmosfera de argônio, foi tratada com LiHMDS (1M em THF, 8,17 mL, 8,17 mmol), agitada durante 0,5 h, tratada com uma solução de cloroformato de isopropenil (0,824 mL, 7,54 mmol) em THF (5 mL), agitada a -78°C durante 15 min, aquecida até RT e agitada durante 1 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada NH4Cl, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar o produto bruto prop-1-en-2-il (1-metoxiciclopentanocarbonil) carbamato (1,5 g, 105%) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI)m/z: 228,1 (M+H+).

[00376] Exemplo B24: Uma solução de metil 4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxilato (5,00 g, 31,6 mmol) em 1: 1: 1 dioxano/água/MeOH (60 mL) foi tratada com hidrato de hidróxido de lítio (5,31 g, 126 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi parcialmente concentrada, diluída com água e EtOAc e acidificada para pH = 1 com HCl 6M. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar ácido 4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxílico (4,61 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,29 (s, 1H), 3,65 (dt, J = 11,8, 4,3 Hz, 2H), 3,33-3,32 (m, 2H), 1,87-1,86 (m, 2H), 1,35 (ddd, J = 13,5, 9,9, 4,1 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H).

[00377] Uma mistura de ácido 4-metiltetrahidro-2H-piran-4- carboxílico (2,60 g, 18,0 mmol), HOBt (2,76 g, 18,0 mmol) e EDC (4,49 g, 23,4 mmol) em MeCN (75 mL) foi agitada em RT durante 3 h, tratada com NH4OH (~ 15M, 7 mL, ~ 105 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, e o resíduo foi repartido entre uma solução saturada de salmoura (40 mL) e DCM (100 mL). A fase aquosa foi extraída com THF (50 mL) e DCM (5 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com 10% K2CO3 aquoso (50 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para gerar 4- metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1,83 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,14 (s, 1 H), 6,86 (s, 1H), 3,60 (dt, J = 11,7, 4,5 Hz, 2 H), 3,36 (m, 2H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3H).

[00378] Exemplo C1: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,330 g, 3,26 mmol) em DCE (9,05 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,285 mL, 3,26 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada em RT, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A8 (0,640 g, 2,72 mmol) e piridina (1,289 g, 16,29 mmol) em THF (9,05 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida (813 mg, 83%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,15 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3H), 1,19 (s, 9H);MS (ESI)m/z: 363,1 (M+H+).

[00379] Exemplo C2: Uma suspensão de 5-bromo-2-metilpiridina (0,4 g, 2,325 mmol), bis (pinacolato) diboro (0,768 g, 3,02 mmol), KOAc (0,685 g, 6,98 mmol), e PdCl2(dppf)-DCM aducto (0,114 g, 0,140 mmol) em dioxano (7,05 mL) foi aquecida a 85°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e bem lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado até secura para gerar 2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (509 mg, 100%) como um óleo castanho.

[00380] Exemplo C3: Uma suspensão a 0°C de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,928 g, 23,2 mmol) em DMF (12 mL) foi tratada com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,00 g, 15,46 mmol) sob atmosfera de argônio e agitada durante 0,5 h. Trideuteroiodometano (2,98 g, 20,56 mmol) foi adicionado, a mistura aquecida até RT e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada a 0°C, tratada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-(trideuterometil)-1H-pirazol (1,05 g, 32%) como um óleo. MS (ESI)m/z: 212,2 (M+H+).

[00381] Exemplo C4: Uma suspensão de 4-(4-bromo-fenil)-1-metil- piperidina (0,3 g, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,390 g, 1,534 mmol), acetato de potássio [KOAc](0,232 g, 2,361 mmol), e PdCl2(dppf)- DCM aducto (0,096 g, 0,118 mmol) em dioxano (6 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado até secura para gerar 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperidina (100% de rendimento assumido). MS (ESI)m/z: 302,3 (M+H+).

[00382] Exemplo C5: Uma solução de Exemplo B16 (0,545 g, 2,71 mmol), Exemplo A9 (0,30 g, 1,354 mmol) e N-metilpirrolidina (0,141 mL, 1,354 mmol) em dioxano (10 mL foi aquecida a 80°C durante a noite e, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para produzir N- ((5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2- metilpropanamida (0,25 g, 50%). MS (ESI)m/z: 365,1 (M+H+).

[00383] Exemplo 1: Carbonildiimidazol (42,6 g, 263 mmol) foi lentamente adicionado à uma solução de ácido 3-oxo-ciclopropano carboxílico (25,0 g, 219 mmol) em DCM (500 mL), agitada em RT durante 2 h, tratada com álcool benzílico (24,17 g, 223 mmol) e agitada em RT durante 16 h. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia de sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar benzil 3- oxociclobutanocarboxilato (29,5 g, 66%) como um xarope incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,38-7,35 (m, 5H); 5,14 (s, 2H); 3,62 (m, 5 H); MS (ESI)m/z: 227,1 (M+ N+).

[00384] Uma solução a -78°C de benzil 3-oxociclobutanocarboxilato (11,05 g, 54,1 mmol) em THF (155 mL) foi tratada gota a gota com brometo de metil magnésio (3 M em Et2O, 27,1 mL, 81 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. NH4Cl saturado foi adicionado, a mistura foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram secos, evaporados e purificados por meio de cromatografia em sílica gel (acetona/Hex) para produzir benzil 3-hidroxi-3- metilciclobutanocarboxilato (5,589 g, 47%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,36-7,29 (m, 5H); 5,08 (m, 3H); 2,75-2,66 (m, 1 H); 2,13-2,12 (m, 4H); 1,21 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 243,1 (M+ Na+).

[00385] Uma solução a -78°C de benzil 3-hidroxi-3- metilciclobutanocarboxilato (5,589 g, 25,4 mmol) em DCM (125 mL), sob atmosfera de argônio, foi tratada com DAST (5,03 ml, 38,1 mmol), a mistura foi agitada a -78°C durante 0,5 h, em seguida deixada aquecer até RT durante a noite. A mistura foi extinta com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (Et2O/Hex) para gerar 3- metil-benziltrans(3-fluorociclobutanocarboxilato) (3,82 g, 68%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,35 (m, 5 H); 5,10 (s, 2H); 3,23 (m, 1 H); 2,54 (m, 2 H); 2,32 (m, 2 H); 1,38 (d, J = 22,3 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 245,1 (M+ Na+).

[00386] Uma solução de benzil 3-metil-trans(3- fluorociclobutanocarboxilato) (3,823 g, 17,20 mmol) em MeOH (100 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (seco) (1,831 g, 1,720 mmol) e hidrogenada em pressão atmosférica (balão) durante a noite. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 3-metil-trans(ácido 3- fluorociclobutanocarboxílico) (1,83 g, 81%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,29 (s, 1H); 3,10-3,01 (m, 1 H); 2,482,47 (m, 2H); 2,32-2,21 (m, 2H); 1,39 (d, J = 22,3 Hz, 3H).

[00387] Uma solução de 3-metil-trans(ácido 3- fluorociclobutanocarboxílico) (0,124 g, 0,935 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,246 mL, 2,81 mmol) e DMF catalítico (1 gota) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, dissolvida em tolueno (5 mL), tratada com cianato de prata em pó (0,561 g, 3,74 mmol) e aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A2 (0,1 g, 0,374 mmol) em piridina (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc e NaOH a 1 N, filtrada através de terra de diatomáceas e as camadas do filtrado separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x); a camada aquosa neutralizada com HCl 2N e extraída com EtOAc (2x). O bolo do filtro foi lavado com HCl 2N, o filtrado foi neutralizado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2x). Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO 4, concentrados até secura e purificados por TLC preparativa (MeOH/DCM). O material foi lavado sobre sílica com MeOH/DCM, concentrado até secura, dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar trans-3-fluoro-3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (15 mg, 9,5%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,95 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 2,39-2,25 (m, 4H), 1,35 (m, 3H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00388] Exemplo 2: Uma suspensão de Exemplo B1 (0,074 g, 0,584 mmol) em DCE (6 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,051 mL, 0,584 mmol), agitada em RT durante 30 min, depois aquecida a 83°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,13 g, 0,486 mmol) em THF (6,0 mL) e piridina (0,197 mL, 2,43 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h, tratada com uma solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi triturado com MeCN, sonicado durante 5 min e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar 3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (125 mg, 61%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00389] Exemplo 3: Uma suspensão de Exemplo B2 (0,081 g, 0,449 mmol) em DCE (6 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,039 mL, 0,449 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 83°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,10 g, 0,374 mmol) e piridina (0,151 mL, 1,871 mmol) em THF (6 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado durante 5 min e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida (98 mg, 55%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,98 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,87 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,78 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 475,1 (M+H+).

[00390] Exemplo 4: Uma solução a 0°C de cloreto de tetrahidropiran-4-ilacetil (0,500 g, 3,07 mmol) em THF (25 mL) foi tratada gota a gota com NH4OH (~ 15M, 2,05 mL, ~ 30,7 mmol), deixada aquecer até RT e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, co-evaporada com IPA (2x), em seguida, suspensa em IPA e os sólidos removidos por meio de filtração. O filtrado foi concentrado até secura para gerar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (510 mg, 116%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,25 (s, 1 H), 6,73 (s, 1H), 3,78 (dd, J = 11,4, 4,1 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,151,92 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2 H), 1,23-1,06 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 144,1 (M+H+).

[00391] Uma suspensão de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (0,44 g, 3,07 mmol) em DCE (15 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,336 mL, 3,84 mmol), em seguida, aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada até secura para gerar o produto bruto 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil isocianato (470 mg, 90%). Uma solução do cloreto de 2-(tetrahidro-2H- piran-4-il) acetil isocianato (0,100 g, 0,591 mmol) eExemplo A2 (0,105 g, 0,394 mmol) em THF (6 mL) foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material isolado foi novamente purificado por meio de cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA) e os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi congelado e liofilizado. O sólido foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3, extraído com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, concentradas até secura, dissolvidas em 4: 1 de MeCN/H2O, congeladas e liofilizadas para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida (22 mg, 13%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,44 (s, 1H), 10,89 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,22 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 1,18 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00392] Exemplo 5: Uma suspensão a -10°C de NaH (60% em óleo mineral, 0,726 g, 18,16 mmol) em DMA anidro (15 mL) foi tratada com 6-aminopiridin-3-ol (1,0 g, 9,08 mmol), agitada a frio durante 30 min, tratada gota a gota com uma solução de 4,6-dicloropirimidina (2,029 g, 13,62 mmol) em DMA (10 mL), aquecida até RT e agitada durante 2 h. A mistura foi tratada com H2O, extraída com DCM (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl a 5%, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (EtOAc) para gerar 5-((6-cloropirimidina- 4-il)oxi)piridin-2-amina (1,0 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,62 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 223,0 (M+H+).

[00393] Uma mistura de 5-((6-cloropirimidina-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,50 g, 2,246 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (0,467 g, 2,246 mmol), e Cs2CO3 (1,463 g, 4,49 mmol) em dioxano/H2O (5: 1, 6 mL) foi aspergida com argônio, tratada com Pd(PPh3)4 (0,260 g, 0,225 mmol), de novo aspergida com argônio e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com dioxano e o filtrado foi concentrado até secura. O material foi tratado com EtOAc, o sólido foi coletado por meio de filtração, lavado com EtOAc e H2O e seco para gerar o produto. As camadas do filtrado foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura, triturada com EtOAc e o sólido foi coletado por meio de filtração e combinado com o produto anteriormente isolado para gerar 5-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)oxi)piridin-2-amina (410 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,60 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 269,1 (M+H+).

[00394] Uma solução de Exemplo B1 (0,120 g, 0,944 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,120 g, 0,945 mmol), aquecida a 100°C durante 3 h, concentrada até secura, dissolvida em DCM (10 mL), adicionada a uma solução de 5-((6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,120 g, 0,447 mmol) em DCM (10 mL) e piridina (0,070 g, 0,885 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e tratada com MeCN o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 3,3-dimetil-N-((5-((6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (95 mg, 49%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,07 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 2,00 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 422,2 (M+H+).

[00395] Exemplo 6: Uma suspensão de 2,2,2-trimetilacetamida (0,065 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 2,5 h, em seguida resfriada até RT e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com EtOAc, deixado em repouso em RT e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (150 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00396] Exemplo 7: Uma suspensão de propionamida (0,047 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 2,5 h, resfriada até RT, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material resultante foi tratado com EtOAc, deixado em repouso em RT e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) propionamida (110 mg, 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,00 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 381,2 (M+H+).

[00397] Exemplo 8: Uma solução de bruto de 2-(tetrahidro-2H- piran-4-il) acetil isocianato (0,110 g, 0,650 mmol, ver Exemplo 4) em DCE (7 mL) foi tratada com Exemplo A6 (0,183 g, 0,650 mmol) e agitada em RT durante a noite. Piridina (0,11 mL, 1,3 mmol) foi adicionada, a mistura foi agitada em RT durante 4 h, tratada com THF, em seguida, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada até secura. O material resultante foi tratado com MeCN, e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (56 mg, 19%) como um sólido castanho-amarelado pálido. MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00398] Exemplo 9: Uma solução de ácido trans-4-metilciclohexano carboxílico (1,00 g, 7,03 mmol) em EtOAc (15 mL) foi tratada com CDI (1,425 g, 8,79 mmol) e agitada em RT durante 20 minutos. Hidróxido de amônio (~ 14M, 5,00 mL, ~ 70,0 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguida, concentrada até secura. O material foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e os sólidos coletados através de filtração e secos para gerar trans-4-metilciclo- hexanocarboxamida (842 mg, 85%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,13 (s, 1 H), 6,61 (s, 1H), 1,94 (m, 1 H), 1,70 (m, 4H), 1,25 (m, 3H), 0,84 (m, 5 H); MS (ESI)m/z: 142,1 (M+H+).

[00399] Uma solução de trans-4-metilciclo-hexanocarboxamida (0,275 g, 1,94 mmol) em dioxano (7,5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,300 g, 2,36 mmol) e aquecida a 100°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (8 mL) e adicionado à uma suspensão de Exemplo A6 (0,250 g, 0,889 mmol) em DCM (8 mL) e piridina (0,100 g, 1,264 mmol) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, tratada com MeCN e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar trans-4-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida (262 mg, 65%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,38 (m, 3H), 0,88 (m, 5 H); MS (ESI)m/z: 449,2 (M+H+).

[00400] Exemplo 10: Método A: Uma solução de Exemplo B3 (0,200 g, 1,737 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,200 g, 1,576 mmol), aquecida a 100°C durante 3 h, em seguida resfriada até temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (8 mL) e adicionado à uma solução de Exemplo A6 (0,202 g, 0,716 mmol) em DCM (8 mL) e piridina (0,170 g, 2,149 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida (50 mg, 16%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00401] Método B: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (4,00 g, 34,4 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (5,00 g, 39,4 mmol) e uma gota de DMF e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. A reação foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL), tratado com cianato de prata (8,00 g, 53,4 mmol), e agitada em RT durante 1 h. Exemplo A6 (3,20 g, 11,4 mmol) e piridina (0,090 g, 1,138 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com DCM e THF. Os filtrados combinados foram concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (THF/EtOAc). O resíduo purificado foi agitado em água (60 mL) durante 4 h e o sólido foi coletado por filtração, lavado e seco em vácuo para gerar N-((6-metil- 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida (2,3 g, 48%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,98 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,68 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00402] Exemplo 11: Uma solução de Exemplo B2 (0,087 g, 0,480 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,048 mL, 0,544 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,09 g, 0,320 mmol) e TEA (0,133 mL, 0,960 mmol) em DCM (2 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM), dissolvida em MeCN/H2O, congelada e liofilizada para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida (107 mg, 68%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,92 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,87 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,91 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 0,78 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 489,2 (M+H+).

[00403] Exemplo 12: Uma solução de trietilamina trifluoridrato (0,479 mL, 2,94 mmol) em DCE (6 mL) em RT foi tratada com XtalFluor- H (1,071 g, 4,41 mmol) seguido por acetato de 4- oxociclohexanocarboxilato (0,500 g, 2,94 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2,5 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com DCM adicional (1x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4 e filtrados através de uma pequena almofada de sílica gel, lavando bem com DCM. O filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/Hex) para gerar acetato de 4,4-difluorociclohexanocarboxilato (390 mg, 69%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,49 (m, 1 H), 2,02-1,77 (m, 6H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00404] Uma solução de etil 4,4-difluorociclohexanocarboxilato (0,385 g, 2,003 mmol) em THF (12 mL) foi tratada com H2O (6 mL), seguido por hidróxido de lítio mono-hidratado (0,420 g, 10,02 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc, acidificada com HCl 1M até pH 4, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO 4 e concentrados até secura para gerar o ácido 4,4- difluorociclohexanocarboxílico (318 mg, 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,28 (s, 1H), 2,40 (m, 1 H), 2,02-1,75 (m, 6H), 1,59 (m, 2 H).

[00405] Uma solução de ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (0,217 g, 1,322 mmol) em DCM (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,174 mL, 1,983 mmol) seguido por DMF catalítico (1 gota) e a mistura foi agitada em RT durante 1,5 h. A mistura foi concentrada até secura, co-evaporada com DCM (1x) e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (2 mL), adicionado a uma solução em agitação de NH4OH (~ 14M, 2 mL, 28,0 mmol) em THF (2 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO 4 e concentradas até secura para gerar 4,4-difluorociclo (167 mg, 77%) como um sido branco sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,20 (m, 1 H), 2,00 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 4H), 1,57 (m, 2 H).

[00406] Uma suspensão fina de 4,4-difluorociclo- hexanocarboxamida (0,083 g, 0,510 mmol) em DCE (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,045 mL, 0,510 mmol), agitada em RT durante 30 minutos, em seguida, aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até RT, adicionado gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,120 g, 0,425 mmol) e piridina (0,172 mL, 2,126 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O material resultante foi triturado com DCM, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 4,4-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexanocarboxamida (88 mg, 44%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,94 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,98-1,57 (m, 6H); MS (ESI)m/z: 471,1 (M+H+).

[00407] Exemplo 13: Uma suspensão de Exemplo B1 (0,054 g, 0,427 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,037 mL, 0,427 mmol), aquecida a 83°C durante 2 h, resfriada até RT e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,1 g, 0,355 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,144 mL, 1,777 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 2 h, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, concentradas até secura, trituradas com MeCN, e o sólido foi coletado por meio de filtração e seca para gerar 3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (134 mg, 87%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,06 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 435,2 (M+H+).

[00408] Exemplo 14: Uma solução de Exemplo B1 (0,028 g, 0,221 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,019 mL, 0,221 mmol), aquecida a 83°C durante 2 h, resfriada até RT, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A7 (0,052 g, 0,184 mmol) e piridina (0,074 mL, 0,921 mmol) em THF (4,0 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O material resultante foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração e seca para gerar 3,3-dimetil- N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (51 mg, 64%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,08 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,98-6,95 (m, 2H), 3,25 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,13 (s, 3 H), 1,05 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 436,2 (M+H+).

[00409] Exemplo 15: Uma suspensão fina de Exemplo B4 (0,055 g, 0,407 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,036 mL, 0,407 mmol), agitada em RT durante 30 minutos, em seguida, aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,095 g, 0,339 mmol) e piridina (0,137 mL, 1,696 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x), e as fases orgânicas combinadas secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O material foi triturado com Et2O, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-oxociclobutanocarboxamida (116 mg, 81%) como um sólido castanho-amarelado. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,26 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 421,1 (M+H+).

[00410] Exemplo 16: Uma solução de ácido ciclohexanocarboxílico (1,00 g, 7,80 mmol) em EtOAc (10 mL) foi tratada com CDI (1,581 g, 9,75 mmol), agitada em RT durante 20 minutos, tratada com hidróxido de amônio (5,00 mL, 70,0 mmol) e agitada durante 20 minutos. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ciclo-hexanocarboxamida (1,109 g, 112%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,61 (s, 2H), 2,13 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,24 (m, 3 H).

[00411] Uma solução de ciclo-hexanocarboxamida (0,260 g, 2,044 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,15 mL, 1,747 mmol), aquecida a 100°C durante 1,5 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL), tratado gota a gota com uma solução de Exemplo A6 (0,100 g, 0,355 mmol) em DCM (1 mL) e piridina (0,2 mL, 2,483 mmol) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com H2ó, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material resultante foi suspenso em MeCN e sonicado brevemente. O sólido foi coletado por meio de filtração, e adicionalmente purificado por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi suspenso em MeCN/H2O, congelado, liofilizado e seco sob vácuo a 80°C para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexanocarboxamida (93 mg, 60%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95, (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,84-1,66 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,42-1,10 (m, 5H); MS (ESI)m/z: 435,2 (M+H+).

[00412] Exemplo 17: Uma solução de Exemplo B5 (0,103 g, 0,800 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,070 mL, 0,800 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,09 g, 0,320 mmol) e TEA (0,129 g, 1,280 mmol) em DCM (2 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (88 mg, 63%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,00 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,72 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,61-1,58 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00413] Exemplo 18: Uma solução de ácido ciclobutanocarboxílico (0,75 g, 7,49 mmol) em DCM foi tratada com cloreto de oxalil (0,820 mL, 9,36 mmol) seguido por DMF (1 gota) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi adicionada gota a gota à uma solução de NH4OH (~ 15M, 15 ml, ~ 225 mmol) em THF (15 mL) e agitada em RT durante a noite. O sólido foi removido por meio de filtração. O filtrado foi tratado com NaCl sólido até à saturação, extraído com 4: 1 de DCM/THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ciclobutanocarboxamida (507 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,07 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,93 (td, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1 H).

[00414] Uma solução de ciclobutanocarboxamida (0,042 g, 0,427 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,037 mL, 0,427 mmol), aquecida a 83°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,1 g, 0,355 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,173 mL, 2,133 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O material foi triturado com MeCN e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (81 mg, 56%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,04 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,26-2,06 (m, 4H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1 H); MS (ESI)m/z: 407,2 (M+H+).

[00415] Exemplo 19: Uma solução de cloreto de ciclopentilcarbonil (0,6 g, 4,53 mmol) em THF (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de NH4OH (~ 15M, 15 ml, ~ 225 mmol) em THF (15 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi saturada com NaCl sólido, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ciclopentanocarboxamida (584 mg, 114%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,18 (s, 1 H), 6,63 (s, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2 H).

[00416] Uma solução de ciclopentanocarboxamida (0,048 g, 0,427 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,037 mL, 0,427 mmol), aquecida a 83°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,1 g, 0,355 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,173 mL, 2,133 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas até secura. O material resultante foi triturado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração, para gerar coleta 1. O filtrado foi concentrado até secura, triturado novamente com MeCN e o sólido foi coletado por filtração e combinado com a coleta 1 para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (57 mg, 38%) como um sólido cor de rosa claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,06 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,86 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,54 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00417] Exemplo 20: Uma suspensão de Exemplo B6 (0,057 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicada e o sólido resultante coletado por filtração, para gerar 2-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida (152 mg, 72%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 397,1 (M+H+).

[00418] Exemplo 21: Uma suspensão de Exemplo B6 (0,060 g, 0,673 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,059 mL, 0,673 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) e piridina (0,226 mL, 2,81 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração para produzir 2-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida (186 mg, 87%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,78 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (s, 3H);MS (ESI)m/z: 383,1 (M+H+).

[00419] Exemplo 22: Uma solução a 0°C de Exemplo 16 (0,10 g, 0,238 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com DAST (0,157 ml, 1,189 mmol), aquecida até RT, agitada durante 3 h, em seguida aquecida a 40°C durante a noite. DAST adicional (0,1 mL) e DCM (10 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 40°C durante a noite. O sólido foi coletado por meio de filtração, tratado com DCE (5 mL), aquecido a 70°C durante 3 h e a 55°C durante a noite. O sólido foi coletado por meio de filtração e adicionalmente purificado por meio de cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações enriquecidas foram combinadas e co-evaporadas com MeOH e a mistura aquosa remanoscente foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar coleta 1. O filtrado da filtração de mistura de reação inicial foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer coleta 2. As duas coletas foram combinadas, tratadas com 1: 1 de MeCN/H2O, congeladas e liofilizadas para gerar 3,3-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (19 mg, 18%) como um sólido cinzento pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,98 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1H); 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 2,80 (m, 4H), 2,26 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 443,1 (M+H+).

[00420] Exemplo 23: Uma suspensão de Exemplo B7 (0,056 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 1,5 h, resfriada até RT e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite, tratada com uma solução saturada de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) isobutiramida (59 mg, 28%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 395,2 (M+H+).

[00421] Exemplo 24: Uma suspensão de Exemplo B7 (0,059 g, 0,673 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,059 mL, 0,673 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 2,5 h, resfriada até RT e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,226 mL, 2,81 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite, tratada com uma solução saturada de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil) isobutiramida (89 mg, 42%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,25 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 381,1 (M+H+).

[00422] Exemplo 25: Uma solução de metil 4-metoxibutanoato (1,0 g, 7,57 mmol) em THF (20 mL) foi tratada com uma solução de LiOH (0,362 g, 15,13 mmol) em H2O (5 mL) e agitada em RT durante 16 h. A mistura foi concentrada até secura, acidificada com HCl 2 M, diluída com H2O, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar ácido 4-metoxibutanoico (860 mg, 96%) como um óleo viscoso. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12,02 (s, 1H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,19 (s, 3H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,69 (m, 2 H).

[00423] Uma solução de ácido 4-metoxibutanoico (0,86 g, 7,28 mmol) em MeCN (30 mL) foi tratada com EDC (1,814 g, 9,46 mmol) e HOBT (1,449 g, 9,46 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois tratada com NH4OH (~ 15M, 0,850 mL, ~ 12,8 mmol) e agitada em RT durante 16 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, saturada com sólido de NaCl, extraída com THF (2x), e os orgânicos combinados foram lavados com H2O, em seguida com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 4- metoxibutanamida (390 mg, 46%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,22 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,26 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,19 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,66 (m, 2 H).

[00424] Uma solução de 4-metoxibutanamida (0,083 g, 0,711 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,062 mL, 0,711 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A6 (0,1 g, 0,355 mmol) e TEA (0,197 mL, 1,422 mmol) em DCM (2 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM), dissolvida em MeCN/H2O, congelada e liofilizada para gerar 4-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida (105 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,00 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1H), 6,64 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,21 (s, 3H), 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00425] Exemplo 26: Uma suspensão de 2,2,2-trimetilacetamida (0,045 g, 0,449 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,039 mL, 0,449 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 2,5 h, em seguida resfriada até RT e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,10 g, 0,374 mmol) em THF (4 mL) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado, e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)pivalamida (106 mg, 72%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,22 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 395,2 (M+H+).

[00426] Exemplo 27: Uma suspensão de Exemplo B8 (0,074 g, 0,673 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,059 mL, 0,673 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) e piridina (0,226 mL, 2,81 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 1-ciano- N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (176 mg, 78%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 404,1 (M+H+).

[00427] Exemplo 28: Uma suspensão de Exemplo B8 (0,070 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 1-ciano- N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (103 mg, 46%) como um sólido quase branco. MS (ESI)m/z: 418,1 (M+H+).

[00428] Exemplo 29: Uma suspensão de Exemplo B9 (0,072 g, 0,640 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,640 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) e piridina (0,215 mL, 2,67 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-ciano-2-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (93 mg, 42%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,10 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,66 (s, 6 H); MS (ESI)m/z: 420,1 (M+H+).

[00429] Exemplo 30: Uma suspensão de Exemplo B9 (0,076 g, 0,673 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,059 mL, 0,673 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) e piridina (0,226 mL, 2,81 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de Na2CO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-ciano-2-metil-N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (178 mg, 78%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,66 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 406,1 (M+H+).

[00430] Exemplo 31: Uma solução de Exemplo B10 (0,060 g, 0,431 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,038 mL, 0,431 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota, a uma solução de Exemplo A2 (0,096 g, 0,359 mmol) e piridina (0,145 mL, 1,796 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM). O material foi tratado com MeCN, e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2-carboxamida (75 mg, 48%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,07 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25-8,24 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,13 (m, 1 H), 2,15 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,771,71 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 433,1 (M+H+).

[00431] Exemplo 32: Uma solução de Exemplo B10 (0,060 g, 0,431 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,038 mL, 0,431 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,101 g, 0,359 mmol) e piridina (0,145 mL, 1,796 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM). O material foi tratado com MeCN, e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2-carboxamida (78 mg, 49%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,02 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (d, J = 8,3 Hz, 4 H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 447,2 (M+H+).

[00432] Exemplo 33: Uma solução de Exemplo B11 (0,060 g, 0,392 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,034 mL, 0,392 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,087 g, 0,327 mmol) e piridina (0,132 mL, 1,633 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (127 mg, 87%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,80 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1,61 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 447,1 (M+H+).

[00433] Exemplo 34: Uma solução de Exemplo B11 (0,06 g, 0,392 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,041 mL, 0,470 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,110 g, 0,392 mmol) e piridina (0,158 mL, 1,959 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (124 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,75 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,62 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 461,1 (M+H+).

[00434] Exemplo 35: Uma solução de Exemplo B12 (0,060 g, 0,387 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,034 mL, 0,387 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,086 g, 0,322 mmol) e piridina (0,130 mL, 1,612 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (101 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,84-10,67 (br m, 2 H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 449,1 (M+H+).

[00435] Exemplo 36: Uma solução de Exemplo B12 (0,060 g, 0,387 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,041 mL, 0,464 mmol), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,109 g, 0,387 mmol) e piridina (0,156 mL, 1,934 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (77 mg, 43%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,77 (s, 1H), 10,69 (m largo, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 463,1 (M+H+).

[00436] Exemplo 37: Uma solução de Exemplo B13 (0,150 g, 0,837 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,150 g, 1,182 mmol), aquecida a 100°C durante 2 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi tratado com uma solução de Exemplo A6 (0,150 g, 0,533 mmol) e piridina (0,080 g, 1,011 mmol) em DCM (10 mL) e agitada em RT durante 2 dias. A mistura foi concentrada até secura, o resíduo foi tratado com MeCN e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)adamantano-1- carboxamida (200 mg, 77%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,18 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,89 (m, 6H), 1,66 (m, 6 H);MS (ESI)m/z: 487,2 (M+H+).

[00437] Exemplo 38: Uma solução de Exemplo B13 (0,150 g, 0,837 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,150 g, 1,182 mmol), aquecida a 100°C durante 2 h, resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi tratado com uma solução de Exemplo A2 (0,150 g, 0,561 mmol) e piridina (0,080 g, 1,011 mmol) em DCM (10 mL) e agitada em RT durante 2 dias. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil) adamantano-1-carboxamida (80 mg, 29%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,24 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) 8,25-8,24 (m, 2 H) 8,07 (d largo, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1,98 (m, 3 H), 1,89 (m, 6H), 1,66 (m, 6 H); MS (ESI)m/z: 473,2 (M+H+).

[00438] Exemplo 39: Uma suspensão de Exemplo C1 (0,20 g, 0,551 mmol), Exemplo C2 (0,254 g, 1,158 mmol) e uma solução saturada de NaHCO3 (1,1 mL) em dioxano (4,4 mL) foi aspergida com Ar sob sonicação, tratada com Pd(PPh3)4 (0,064 g, 0,055 mmol), de novo purgada com Ar, aquecida a 80°C durante 3 h, depois 90°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi ainda purificado via cromatografia sobre sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada de Na2CO3 e o sólido foi coletado por meio de filtração, dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (150 mg, 65%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,15 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,20 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 420,2 (M+H+).

[00439] Exemplo 40: Uma suspensão de Exemplo A9 (1,103 g, 4,97 mmol), Exemplo C3 (1,05 g, 4,97 mmol), K2CO3 (1,375 g, 9,95 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,200 g, 0,173 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (4 mL) foi aquecida sob argônio a 90°C durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e tratada com DCM. Os sólidos foram removidos por meio de filtração e lavados com DCM e THF. O filtrado combinado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-((2-(1-(trideuterometil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (290 mg, 22%) como um sólido cor de rosa. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 271,1 (M+H+).

[00440] Uma suspensão de Exemplo B7 (0,077 g, 0,888 mmol) em DCE (5,5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,078 mL, 0,888 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 1,5 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de 5-((2- (1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,200 g, 0,740 mmol) e piridina (0,299 mL, 3,70 mmol) em THF (8 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de Na2CO3, extraída com EtOAc (6x) e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((5-((2- (1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida (199 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,10 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25-8,24 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 384,2 (M+H+).

[00441] Exemplo 41: Uma suspensão de Exemplo B7 (0,074 g, 0,844 mmol) em DCE (5,25 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,074 mL, 0,844 mmol), agitada em RT durante 1 h, aquecida a 80°C durante 1,5 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A10 (0,200 g, 0,703 mmol) e piridina (0,284 mL, 3,52 mmol) em THF (8 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de Na2CO3, extraída com EtOAc (6x) e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida (202 mg, 72%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,04 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 2,65 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 398,2 (M+H+).

[00442] Exemplo 42: Uma mistura de Exemplo C1 (0,18 g, 0,496 mmol), Exemplo C3 (0,115 g, 0,546 mmol) e K2CO3 (0,206 g, 1,488 mmol) em dioxano (4 mL) e H2O (1 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com salmoura, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de sílica cromatografia em gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com 1: 1 de MeCN/H2O, congelada, liofilizada e o sólido resultante foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5- ((2-(1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (110 mg, 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 412,2 (M+H+).

[00443] Exemplo 43: Uma mistura de Exemplo B14 (0,190 g, 0,97 mmol) em DCE (4,8 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,125 mL, 1,46 mmol), agitada em RT durante 5 minutos, aquecida a 80°C durante 1 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,200 g, 0,711 mmol) e piridina (0,057 mL, 0,711 mmol) em DCE (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com H2O, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em MeCN, sonicado, o sólido foi coletado por filtração, purificado por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) e seco completamente para gerar trans-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarboxamida (85 mg, 24%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,98 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,40 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,94 (m, 4H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,29-1,17 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 503,2 (M+H+).

[00444] Exemplo 44: Uma solução de Exemplo B3 (0,970 g, 8,43 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,400 g, 3,15 mmol), aquecida a 100°C durante 1 h, resfriada até RT, concentrada até secura, dissolvida em DCM (15 mL), adicionada a uma solução de Exemplo A10 (0,470 g, 1,653 mmol) e piridina (0,392 g, 4,96 mmol) em DCM (8 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, purificada por cromatografia em sílica gel (THF/DCM) e novamente purificada por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-(trideuterometil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida (98 mg, 14%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,96 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,67 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 426,2 (M+H+).

[00445] Exemplo 45: Uma mistura de Exemplo B14 (0,190 g, 0,97 mmol) em DCE (4,8 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,125 mL, 1,46 mmol), agitada em RT durante 5 minutos, aquecida a 80°C durante 1 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A2 (0,200 g, 0,748 mmol) e piridina (0,060 mL, 0,748 mmol) em DCE (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com H2O, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em MeCN e sonicado brevemente. O sólido foi coletado por meio de filtração, em seguida, purificado por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar trans-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarboxamida (64 mg, 17%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 1,93 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,46 (m, 2H), 1,28-1,15 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 489,2 (M+H+).

[00446] Exemplo 46: Cloreto de ciclohexilacetil (1 mL, 6,52 mmol) foi adicionado à uma solução de NH4OH (~ 15M, 5 mL, ~ 75 mmol) em EtOAc (5 ml) e uma solução saturada de NaHCO3(5 mL) e agitada em RT durante 20 minutos. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 2- ciclohexilacetamida (481 mg, 52%) como um sólido branco.

[00447] Uma mistura de 2-ciclohexilacetamida (0,151 g, 1,066 mmol) em DCE (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,15 mL, 1,747 mmol), aquecida a 80°C durante 0,5 h, resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura, dissolvida em DCM (5 mL), adicionada à uma solução de Exemplo A6 (0,200 g, 0,711 mmol) e piridina (0,100 mL, 1,244 mmol) em DCM (1 mL) e agitada em RT durante 0,5 h. A mistura foi tratada com H2O, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 2-ciclohexil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida (218 mg, 67%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,27 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 5H), 1,27-1,08 (m, 3H), 1,00-0,89 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 449,2 (M+H+).

[00448] Exemplo 47: Uma solução de Exemplo B15 (0,07 g, 0,414 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,036 mL, 0,414 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A6 (0,090 g, 0,318 mmol) e piridina (0,154 mL, 1,910 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (de MeOH/DCM). O material foi ainda purificado via cromatografia sobre sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada de NaHCO3, extraído com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi dissolvido em MeCN, tratado com H2O, congelado e liofilizado para gerar 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)butanamida (26 mg, 17%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,01 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,24 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 477,1 (M+H+).

[00449] Exemplo 48: Uma solução de Exemplo B15 (0,07 g, 0,414 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,036 mL, 0,414 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução Exemplo A2 (0,085 g, 0,318 mmol) e piridina (0,154 mL, 1,910 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (de MeOH/DCM). O material foi ainda purificado via cromatografia sobre sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA), os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada de de NaHCO3, extraído com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi dissolvido em MeCN, tratado com H2O, congelado e liofilizado para gerar 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida (13 mg, 9%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,02 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,63 (s, 2 H), 1,24 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 463,1 (M+H+).

[00450] Exemplo 49: Uma solução de Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) em THF (3 mL) foi tratada com TEA (0,114 g, 1,122 mmol) e 2- cloroacetil isocianato (0,107 g, 0,898 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com N-metilpiperazina (0,112 g, 1,122 mmol) e agitada em RT durante 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc, agitada durante vários minutos, os sólidos foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (NH4OH/MeOH/DCM). O material foi suspenso em 2: 1 EtOAc/DCM e o sólido foi removido por filtração e descartado. O filtrado foi concentrado até secura e tratado com 3: 2 EtOAc/Hex. A mistura foi brevemente sonicada. O sólido foi coletado por meio de filtração, dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)acetamida (76 mg, 30%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,88 (s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 8,07-8,00 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00451] Exemplo 50: Uma solução de Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) em THF (4 mL) foi tratada com TEA (0,108 g, 1,066 mmol) e 2- cloro acetilisocianato (0,096 g, 0,800 mmol) agitada em RT durante 2 h, tratada com N-metilpiperazina (0,107 g, 1,066 mmol) e agitada em RT durante 20 h. A mistura foi concentrada até secura, purificada por cromatografia em sílica gel (NH4OH/MeOH/DCM), em seguida, adicionalmente purificada por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram neutralizadas com uma solução saturada de NaHCO3, tratadas com NaCl sólido e extraídas com THF (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura, dissolvidos em MeCN/H2O, congelados e liofilizados para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (26 mg, 10,5%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 465,2 (M+H+).

[00452] Exemplo 51: Uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonil (0,200 g, 1,913 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cianato de prata (0,280 g, 1,871 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com Exemplo A2 (0,250 g, 0,935 mmol) e agitada em RT durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, o filtrado foi concentrado até secura e o resíduo resultante foi triturado com MeCN para gerar N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) ciclopropanocarboxamida (323 mg, 91%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,19 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,88 (m, 1 H), 0,93 (t, J = 5,7 Hz, 4 H); MS (ESI)m/z: 379,1 (M+H+).

[00453] Exemplo 52: Uma solução de ácido 1- metilciclopropanocarboxílico (0,300 g, 3,00 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,571 g, 4,49 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de DMF (0,022 g, 0,300 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, dissolvida em dioxano (10 ml), tratada com cianato de prata (0,280 g, 1,871 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com Exemplo A2 (0,250 g, 0,935 mmol) e agitada em RT durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, o filtrado foi concentrado até secura e o resíduo resultante foi triturado com MeCN para gerar 1-metil-N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (251 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,24 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 8,07 (br m, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,20 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 393,1 (M+H+).

[00454] Exemplo 53: Uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonil (0,200 g, 1,913 mmol) em dioxano (10 mL) foi tratada com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com Exemplo A6 (0,120 g, 0,427 mmol) e agitada em RT durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (53 mg, 30%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,17 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,92 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 393,1 (M+H+).

[00455] Exemplo 54: Uma solução de ácido 1-metilciclopropano carboxílico (0,200 g, 1,998 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,200 g, 1,576 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de DMF (3,90 mg, 0,053 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, dissolvida em dioxano (10 ml), tratada com cianato de prata (0,160 g, 1,066 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com Exemplo A6 (0,150 g, 0,533 mmol) e agitada em RT durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (80 mg, 35%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,19 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3 H), 1,19 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 407,2 (M+H+).

[00456] Exemplo 55: Uma solução de Exemplo B16 (0,200 g, 0,994 mmol) eExemplo A2 (0,166 g, 0,621 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,065 mL, 0,621 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (114 mg, 45%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,81 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 8,02 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (s, 3 H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 411,2 (M+H+).

[00457] Exemplo 56: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,034 g, 0,332 mmol) em DCE (1,4 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,032 mL, 0,360 mmol), agitada durante 0,5 h em RT, depois aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A11 (0,081 g, 0,277 mmol) e piridina (0,112 mL, 1,385 mmol) em THF (1,4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi dissolvido em MeCN e H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (39 mg, 34%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 2 H), 6,88 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 420,2 (M+H+).

[00458] Exemplo 57: Uma solução de ácido 3-metilxetano-3- carboxílico (0,400 g, 3,44 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,400 g, 3,15 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de DMF (6,84 mg, 0,094 mmol) e agitada em RT durante 2 h. Cianato de prata (0,500 g, 3,34 mmol) foi adicionado, a mistura sonicada durante 10 minutos, tratada com Exemplo A2 (0,250 g, 0,935 mmol) e sonicada durante mais 10 minutos. MeCN (10 mL) foi adicionado, a mistura foi aquecida a 60°C durante 1 h, depois resfriada até RT. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM, em seguida, o THF, o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3-carboxamida (82 mg, 19%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,97 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 409,1 (M+H+).

[00459] Exemplo 58: Uma solução de Exemplo B16 (0,200 g, 0,994 mmol) e Exemplo A6 (0,112 g, 0,398 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,041 mL, 0,398 mmol), aquecida a 80°C durante 4 h, então resfriada até RT e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material foi dissolvido em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar 2-metoxi-2-metil- N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (84 mg, 50%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 424,9 (M+H+).

[00460] Exemplo 59: Uma mistura de ácido 4-(trifluorometoxi) butanoico (1,0 g, 5,81 mmol) e HOBt (1,157 g, 7,55 mmol) em MeCN (20 mL) foi tratada com EDC (1,448 g, 7,55 mmol) e agitada em RT durante 2 h. Hidróxido de amônio (~ 15M, 0,7 mL, ~ 10,5 mmole) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 20 h. A mistura foi tratada com Et2O, água e salmoura, as camadas separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada até se gerar 4- (trifluorometoxi) butanamida (1,024 g, 103%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,30 (s, 1 H), 6,78 (s, 1H), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,13 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,82 (m, 2 H).

[00461] Uma mistura a -78°C de 4-(trifluorometoxi) butanamida (175 mg, 1,023 mmol) em THF (5 mL) foi tratada gota a gota com LiHMDS (1,0 M em THF, 1,33 mL, 1,33 mmol), agitada durante 0,5 h, em seguida, tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de isopropenil (0,129 mL, 1,176 mmol) em THF (1 mL). A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente, tratada com uma solução saturada NaHCO3 e extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para gerar prop-1-en-2-il (4- (trifluorometoxi)butanoil)carbamato (100% de rendimento assumido).

[00462] Uma mistura de prop-1-en-2-il (4- (trifluorometoxi)butanoil)carbamato (261 mg, 1,023 mmol) e Exemplo A6(180 mg, 0,639 mmol) em dioxano (5 ml) foi tratada com 1- metilpirrolidina (54 mg, 0,639 mmol) e aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com água, depois com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras combinadas foram concentradas para remover compostos orgânicos e a mistura aquosa resultante foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O resíduo foi dissolvido em MeCN, tratado com água, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)butanamida (38 mg, 12%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,92 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); MS (ESI)m/z: 479,2 (M+H+).

[00463] Exemplo 60: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,053 g, 0,528 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,046 mL, 0,528 mmol), aquecida a 80°C durante 0,5 h, em seguida resfriada até RT e é tratada gota a gota com uma solução de Exemplo A12 (0,12 g, 0,406 mmol) e piridina (0,164 mL, 2,032 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante a noite, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O resíduo foi dissolvido em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N- ((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida (124 mg, 72%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,15 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00464] Exemplo 61: Uma solução de Exemplo B7 (0,046 g, 0,528 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,046 mL, 0,528 mmol), aquecida a 80°C durante 0,5 h, em seguida resfriada até RT e tratada gota a gota com uma solução de Exemplo A12 (0,12 g, 0,406 mmol) e piridina (0,164 mL, 2,032 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante a noite, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O resíduo foi dissolvido em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((5-((2-(1-etil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil) isobutiramida (89 mg, 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,65 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00465] Exemplo 62: Uma solução de ácido 2-(biciclo[2.2.1]heptan- 2-il) acético (0,50 g, 3,24 mmol) em DCM (30 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,426 mL, 4,86 mmol), seguido por uma quantidade catalítica de DMF (1 gota) e agitada em RT durante 2 h. Uma solução de NH4OH (~ 15M, 2 mL, ~ 30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 e concentrado até secura para gerar 2- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida (480 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7,19 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,14 (s, 1 H), 1,91 (m, 3H), 1,75 (m, 1 H), 1,35 (m, 4H), 1,11 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 154,2 (M+H+).

[00466] Uma suspensão de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida (0,069 g, 0,449 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,039 mL, 0,449 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,10 g, 0,374 mmol) e piridina (0,151 mL, 1,871 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 3 dias. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc, MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 2-(biciclo[2.2.1]heptan- 2-il)-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida (138 mg, 81%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,10 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,36 (dd, J = 14,7, 7,8 Hz, 1 H), 2,23 (dd, J = 14,7, 7,8 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,85 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,11-1,07 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 447,3 (M+H+).

[00467] Exemplo 63: Uma suspensão de Exemplo B17 (0,052 g, 0,449 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,039 mL, 0,449 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A2 (0,10 g, 0,374 mmol) e piridina (0,151 mL, 1,871 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 3 dias. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc, MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN e o sólido branco foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 2,2-dimetil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) butanamida (104 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,25 (s, 1H), 10,4 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,17 (s, 6H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00468] Exemplo 64: Uma solução de ácido endo-norbornano-2- carboxílico (0,200 g, 1,427 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,200 g, 1,576 mmol), seguido por DMF catalítico (5,47 mg, 0,075 mmol) e agitada em RT durante 4 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com DCM (10 ml) e cianato de prata (0,250 g, 1,668 mmol) e agitada em RT durante 2 h.Exemplo A2 (0,200 g, 0,748 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex). O material resultante foi tratado com MeOH e os sólidos foram coletados por meio de filtração e secos em vácuo para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida (185 mg, 35%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,15 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,91-2,86 (m, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,21 (s, 1H), 1,45-1,38 (m, 8H); MS (ESI)m/z: 433,2 (M+H+).

[00469] Exemplo 65: Uma solução de cloreto de ciclopentanocarbonil (0,400 g, 3,02 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cianato de prata (0,500 g, 3,34 mmol), agitada em RT durante 4 h, tratada com Exemplo A2 (0,300 g, 1,122 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura. O resíduo foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) ciclopentanocarboxamida (310 mg, 67%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (br s, 2 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (m, 1 H), 1,83 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 6H); MS (ESI)m/z: 407,2 (M+H+).

[00470] Exemplo 66: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (0,400 g, 3,44 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,450 g, 3,55 mmol), seguido por DMF catalítico (8,20 mg, 0,112 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, dissolvida em DCM (10 mL), tratada com cianato de prata (0,550 g, 3,67 mmol), agitada durante 2 h, tratada com Exemplo A2 (0,300 g, 1,122 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida (115 mg, 25%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,98 (s, 2H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 2 H), 3,67 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00471] Exemplo 67: Uma solução de ciclohexano carbonilcloridrato (0,400 g, 2,73 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cianato de prata (0,500 g, 3,34 mmol), agitada em RT durante 4 h, tratada com Exemplo A2 (0,300 g, 1,122 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil) ciclo-hexanocarboxamida (308 mg, 65%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (br s, 2 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 1 H), 1,76-1,70 (m, 5H), 1,31-1,25 (m, 5H); MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00472] Exemplo 68: Uma solução de ácido tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico (0,400 g, 3,07 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,450 g, 3,55 mmol), seguido por DMF catalítico (8,20 mg, 0,112 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com cianato de prata (0,550 g, 3,67 mmol), agitado em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A2 (0,300 g, 1,122 mmol) e agitado em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (170 mg, 35%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 2,68 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 1,71 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,64-1,60 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00473] Exemplo 69: Uma suspensão de Exemplo B17 (0,049 g, 0,427 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,037 mL, 0,427 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A6 (0,10 g, 0,355 mmol) e piridina (0,143 mL, 1,777 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 3 dias. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco sob vácuo para gerar 2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida (130 mg, 86%) como um sólido cor de pêssego. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,19 (s, 1H), 10,37 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,63 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,17 (s, 6H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00474] Exemplo 70: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,038 g, 0,375 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,033 mL, 0,375 mmol), agitada durante 5 min, em seguida, aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A13 (0,082 g, 0,288 mmol) e piridina (0,140 mL, 1,730 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O resíduo foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il) )piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (75 mg, 63%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,22 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 412,2 (M+H+).

[00475] Exemplo 71: Uma solução de Exemplo B7 (0,036 g, 0,410 mmol) em DCE (1,7 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,039 mL, 0,445 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A14 (0,1 g, 0,342 mmol) e piridina (0,138 mL, 1,710 mmol) em THF (1,7 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O óleo resultante foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração. O sólido foi novamente triturado com MeCN e coletado através de filtração para gerar N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il) carbamoil) isobutiramida (30 mg, 22%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 406,2 (M+H+).

[00476] Exemplo 72: Uma solução de Exemplo B16 (0,200 g, 0,994 mmol) e Exemplo A15 (0,111 g, 0,398 mmol em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,041 mL, 0,398 mmol) foi aquecida a 80°C durante 4 h, então resfriada até RT e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O óleo resultante foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar 2-metoxi- 2-metil-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (75 mg, 45%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,80 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,03 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 422,2 (M+H+).

[00477] Exemplo 73: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,044 g, 0,431 mmol) em DCE (1,8 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,041 mL, 0,467 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A15 (0,1 g, 0,359 mmol) e piridina (0,145 mL, 1,797 mmol) em THF (1,8 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O sólido resultante foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il) carbamoil)pivalamida (33 mg, 23%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,22 (s, 1H), 10,44 (m, 1 H), 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H), 8,09 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 1,21 (s, 9H);MS (ESI)m/z: 406,2 (M+H+).

[00478] Exemplo 74: Uma solução de ácido biciclo (2.2.2) octano- 2-carboxílico (0,100 g, 0,648 mmol) em DCM (6 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,100 g, 0,788 mmol) seguido por DMF catalítica (4,74 mg, 0,065 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com cianato de prata (0,120 g, 0,801 mmol) em DCM (6 mL), agitada em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A2 (0,150 g, 0,561 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida (118 mg, 38%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,15 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25-8,24 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J = 12,9, 6,2 Hz, 1 H), 1,81 (s, 1H), 1,51-1,43 (m, 10 H); MS (ESI)m/z: 447,5 (M+H+).

[00479] Exemplo 75: Uma solução de Pd(PPh3)4 (0,105 g, 0,091 mmol), K2CO3 (0,377 g, 2,73 mmol), Exemplo A1 (0,229 g, 0,909 mmol) e Exemplo C4 (0,356 g, 1,182 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi purgada com Ar e foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com AcOEt e salmoura e filtrada através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridina (199 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 3H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (m, 2 H), 1,77-1,60 (m, 5H); MS (ESI)m/z: 391,2 (M+H+).

[00480] Uma solução de 2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridina (0,199 g, 0,510 mmol) em EtOAc (10 mL) e EtOH (10 mL) foi tratada com cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,575 g, 2,55 mmol), aquecida a 65°C durante 4 h, em seguida, aquecida a 75°C durante a noite. Cloreto de estanho (II) di-hidratado adicional (300 mg) foi adicionado, a mistura aquecida a 80°C durante 6 h, tratada com uma outra fração de cloreto de estanho (II) di-hidratado (300 mg) e aquecida a 80°C durante 3 dias. Mais cloreto de estanho (II) di- hidratado (300 mg) foi adicionado e a mistura aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura, tratada com EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3, filtrada através de terra de diatomáceas e o bolo do filtro lavado com EtOAc/THF. O filtrado foi tratado com NaOH sólido (2 g) e NaCl até que a camada aquosa foi saturada, extraída com 3: 1 EtOAc/THF (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 5-((2-(4-(1-metilpiperidin- 4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (250 mg,>100%). MS (ESI)m/z: 361,2 (M+H+).

[00481] Uma solução de Exemplo B7 (0,045 g, 0,520 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,046 mL, 0,520 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de 5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- amina (0,125 g, 0,347 mmol) e DIEA (0,363 mL, 2,081 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com 1: 1 de NaOH 1 N/salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa restante foi neutralizada com NaOH 1 N, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N- ((5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida (23 mg, 14%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,10 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,84 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,17 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 5 H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 474,3 (M+H+).

[00482] Exemplo 76: Uma suspensão de 2,2,2-trimetilacetamida (0,086 g, 0,850 mmol) em DCE (3,5 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,074 mL, 0,850 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida aquecida a 85°C durante 1 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A7 (0,2 g, 0,708 mmol) e piridina (0,069 mL, 0,850 mmol) em THF (3,5 mL) e agitada em RT durante 2,5 dias. NaHCO 3 saturado foi adicionado, a mistura foi extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O sólido branco foi dissolvido em MeOH, tratado com água até se formar um precipitado e o sólido foi coletado por meio de filtração, dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (51 mg, 18%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,97-6,95 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 410,2 (M+H+).

[00483] Exemplo 77: Uma solução de Exemplo A2 (0,113 g, 0,424 mmol) e Exemplo B18 (0,211 g, 1,059 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,138 mL, 1,27 mmol), aquecida a 80°C durante 3 h, resfriada até RT e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi suspenso em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (131 mg, 76%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,86 (s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 8,01 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,31 (s, 3 H), 1,23 (s, 4H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00484] Exemplo 78: Uma solução de Exemplo A6 (0,119 g, 0,424 mmol) e Exemplo B18 (0,211 g, 1,059 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,138 mL, 1,271 mmol), aquecida a 80°C durante 3 h, resfriada até RT e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material resultante foi suspenso em 1: 1 de MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar 1-metoxi-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (156 mg, 87%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,86 (br s, 1H), 10,37 (s Ig, 1 H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (s, 4H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00485] Exemplo 79: Uma solução de Exemplo B7 (0,036 g, 0,410 mmol) em DCE (1,7 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,036 mL, 0,410 mmol), agitada em RT durante 20 minutos, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A11 (0,1 g, 0,342 mmol) e piridina (0,138 mL, 1,710 mmol) em THF (1,7 mL), e a resultante mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O óleo resultante foi tratado com Et2O, deixado repousar durante a noite, o Et2O decantado a partir do sólido e o sólido foi dissolvido em MeCN/H2O, N congelado e liofilizado para se obter N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida (43 mg, 30%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,64 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 2,65-2,64 (m, 1 H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 406,2 (M+H+).

[00486] Exemplo 80: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,052 g, 0,517 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,045 mL, 0,517 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A16 (0,12 g, 0,431 mmol) e piridina (0,174 mL, 2,156 mmol) em THF (2 mL) e agitada em RT durante 1,5 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (5x) e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (88 mg, 49 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 406,2 (M+H+).

[00487] Exemplo 81: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (45 mg, 0,447 mmol) em DCE (1,5 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (42 uL, 0,484 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A17 (110 mg, 0,372 mmol) e piridina (147 mg, 1,862 mmol) em THF (1,5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3(1x), depois com salmoura (1x), seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (de MeOH/EtOAc) para gerar N-((6-etil-5-((2-(1H-pirazol-4- il-1-metil)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il))pivalamida carbamoil (76 mg, 48%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,17 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1H), 7,93-7,92 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,21 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00488] Exemplo 82: Uma suspensão de 2-amino-5-bromo-6- trifluorometil-piridina (0,5 g, 2,075 mmol), aducto de PdCl2 (dppf)-DCM (0,085 g, 0,104 mmol), bis (pinacolato) diboro (0,685 g, 2,70 mmol) e KOAc (0,611 g, 6,22 mmol) em dioxano (8 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 105°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, bem lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-2-amina (100% de rendimento assumido). MS (ESI)m/z: 289,1 (M+H+).

[00489] Uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,598 g, 2,076 mmol) em THF (10 ml) e água (10 mL) foi tratada com mono-hidrato de perborato de sódio (0,332 g, 3,32 mmol) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. O filtrado foi tratado com salmoura, extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para produzir 6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-ol (92 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,47 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,70 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 179,1 (M+H+).

[00490] Uma solução de 6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-ol (0,092 g, 0,517 mmol) em DMA (5 mL) foi purgada com Ar, tratada com t- butóxido de potássio (0,087 g, 0,775 mmol), agitada durante 1 minuto, tratada com 2,4-dicloropiridina (0,092 g, 0,620 mmol), purgada com Ar e aquecida a 95°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3(2x), seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)piridin-2-amina (62 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,27-8,24 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1 H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,66 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 290,1 (M+H+).

[00491] Uma suspensão de trifenilfosfina (0,033 g, 0,125 mmol), K2CO3 (0,118 g, 0,856 mmol), Pd(OAc)2 (0,007 g, 0,031 mmol), 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirazol (0,089 g, 0,428 mmol) e 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,062 g, 0,214 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin- 2-amina (55 mg, 77 %). MS (ESI)m/z: 336,1 (M+H+).

[00492] Uma suspensão de Exemplo B7 (0,021 g, 0,246 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,022 mL, 0,246 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de 5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)piridin-2-amina (0,055 g, 0,164 mmol) e DIEA (0,172 mL, 0,984 mmol) em dioxano (3 mL) e agitada em RT durante a noite. Uma solução de cianato de prata (0,246 g, 1,640 mmol) em DCM (3 mL) foi tratada com cloreto de isobutiril (0,035 g, 0,328 mmol), agitada em RT durante 2 h, em seguida, adicionada à mistura de DCE e agitada em RT durante 2 h. A segunda suspensão de Exemplo B7 (140 mg) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,15 mL), aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada à mistura original de reação e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO3(2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida (33 mg, 45%) como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,28 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1H), 7,98-7,97 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,72-2,63 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI)m/z: 449,2 (M+H+).

[00493] Exemplo 83: Uma solução de Exemplo B5 (58 mg, 0,447 mmol) em DCE (1,5 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (42 μL, 0,484 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma mistura de Exemplo A17 (110 mg, 0,372 mmol) e piridina (147 mg, 1,862 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material foi novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o material aquoso neutralizado com uma solução saturada de NaHCO3. O material foi extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar N-((6-etil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H- piran-4-carboxamida (22 mg, 13%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,02 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,70-2,64 (m, 1 H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,73 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00494] Exemplo 84: Uma solução de trimetilacetamida (0,054 g, 0,533 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,062 mL, 0,711 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A19 (0,1 g, 0,355 mmol) e TEA (0,149 mL, 1,066 mmol) em DCM (3 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para produzir N-((4-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (93 mg, 64%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,18 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00495] Exemplo 85: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (0,250 g, 2,156 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,185 mL, 2,156 mmol), seguida de DMF (0,0056 mL, 0,072 mmol), agitada em RT durante 2 h, depois concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com cianato de prata (0,480 g, 3,20 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com uma solução de Exemplo A16 (0,2 g, 0,719 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com NaHCO3 sólido, em seguida, EtOAc; os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi novamente purificado por meio de TLC preparativa (TEA/MeOH/DCM); o sólido resultante foi tratado com EtOAc quente/Hex e os sólidos foram coletados por filtração, para gerar N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) tetra- hidrofurano-3-carboxamida (51 mg, 17%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,0 (br s, 2 H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (s, 2H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,68 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,07 (d, J = 7,3 Hz, 2 H); MS (ESI)m/z: 420,2 (M+H+).

[00496] Exemplo 86: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,031 g, 0,302 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,026 mL, 0,302 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 0,5 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A20 (0,060 g, 0,201 mmol) e piridina (0,130 mL, 1,609 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (55 mg, 64%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (br s, 1H), 10,40 (s Ig, 1 H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,91-7,90 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 426,2 (M+H+).

[00497] Exemplo 87: Uma solução de Exemplo B19 (0,800 g, 7,01 mmol) em DCM foi tratada com cloreto de oxalil (0,800 g, 6,30 mmol) e DMF catalítico (8,20 mg, 0,112 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, novamente dissolvida em DCM, tratada com cianato de prata (0,800 g, 5,34 mmol), agitada durante 2 h, tratada com Exemplo A2 (0,300 g, 1,122 mmol) e agitada em RT durante 7 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA) para gerar 1-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (132 mg, 28%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,18 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (m, 2 H), 1,90 (m, 4H), 1,43 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 407,1 (M+H+).

[00498] Exemplo 88: Uma solução de Exemplo B7 (0,062 g, 0,711 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,090 g, 0,711 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A19 (0,1 g, 0,355 mmol) e TEA (0,108 g, 1,066 mmol) em DCM (3 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi dissolvido em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para gerar N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) isobutiramida (58 mg, 41%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,06 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,67-2,66 (m, 1 H), 2,16 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 395,2 (M+H+).

[00499] Exemplo 89: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (0,250 g, 2,156 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,185 mL, 2,156 mmol), seguido de DMF (5,6 mL, 0,072 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A solução foi concentrada até secura, o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), e tratado com cianato de prata (0,480 g, 3,20 mmol) e agitado em RT durante 2 h. Uma solução de Exemplo A15 (0,2 g, 0,719 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em RT durante 3 h. Sólido de NaHCO3 foi adicionado, a mistura foi diluída com EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi ainda purificado por meio de TLC preparativa (MeOH/DCM), em seguida, através de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O, com 0,1% de TFA). Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O sólido foi dissolvido em MeOH quente, resfriado até temperatura ambiente e deixado em repouso durante várias horas. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar N- ((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetra- hidrofurano-3-carboxamida (8 mg, 2,7%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,99 (br s, 2H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30-8,27 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,67 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 420,2 (M+H+).

[00500] Exemplo 90: Uma solução de Exemplo A9 (0,25 g, 1,128 mmol) e ácido pirimidinil-5-borônico (0,196 g, 1,579 mmol) em dioxano (8 mL) foi tratada com uma solução de K2CO3 (0,156 g, 1,128 mmol) em água (2 mL), Pd(PPh3)4 (0,130 g, 0,113 mmol) e aquecida a 95°C durante 20 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-((2-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (65 mg, 22%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,39 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,04 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 266,1 (M+H+).

[00501] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,048 g, 0,475 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,042 mL, 0,475 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de 5-((2-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,063 g, 0,237 mmol) e TEA (0,099 mL, 0,712 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((2-(pirimidin- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (65 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 393,2 (M+H+).

[00502] Exemplo 91: Uma mistura de Exemplo B16 (0,107 g, 0,533 mmol), Exemplo A19 (0,1 g, 0,355 mmol) e 1-metilpirrolidina (9,08 mg, 0,107 mmol) em THF (3 mL) foi aquecida a 55°C durante 16 h. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (106 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,76 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,97 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3 H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00503] Exemplo 92: Uma solução de Exemplo B19 (0,300 g, 2,63 mmol) em DCM foi tratada com cloreto de oxalil (0,500 g, 3,94 mmol) seguido de DMF (9,9 mg, 0,14 mmol) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi concentrada até secura, novamente dissolvida em DCM, tratada com cianato de prata (0,600 g, 4,00 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A6 (0,380 g, 1,351 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 1- metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (19 mg, 3,2%). MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00504] Exemplo 93: Uma suspensão de Pd(PPh3)4 (0,034 g, 0,030 mmol), K2CO3 (0,330 g, 2,384 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il-)oxazol (0,140 g, 0,715 mmol), e Exemplo A1 (0,15 g, 0,596 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 5-(4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il) oxazol (92 mg, 54%). MS (ESI)m/z: 285,1 (M+H+).

[00505] Uma solução de 5-(4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2- il)oxazol (0,092 g, 0,324 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50 % de umidade, 0,034 g, 0,032 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 5 h. O sólido foi removido por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2- (oxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (73 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,47 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,06 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 255,1 (M+H+).

[00506] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,044 g, 0,431 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,038 mL, 0,431 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de 5-((2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,073 g, 0,287 mmol) e piridina (0,186 mL, 2,297 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (44 mg, 40%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81- 7,77 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 382,2 (M+H+).

[00507] Exemplo 94: Uma suspensão de Pd(PPh3)4 (0,034 g, 0,030 mmol), K2CO3 (0,330 g, 2,384 mmol), ácido 2-trifluorometilpiridina-5- borônico (0,137 g, 0,715 mmol), e Exemplo A1 (0,15 g, 0,596 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e EtOAc e os sólidos foram removidos por filtração através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-6'-(trifluorometil)-2,3'- bipiridina (177 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,43 (s, 1H), 8,77-8,69 (m, 2 H), 8,64 (m, 1 H), 8,42 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 3H), 7,30 (m, 1 H); MS (ESI)m/z: 363,1 (M+H+).

[00508] Uma solução de 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-6’-(trifluorometil)- 2,3'-bipiridina (0,177 g, 0,489 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% de umidade, 0,052 g, 0,049 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 5 h. O sólido foi removido por meio de filtração através de terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 5-((6’- (trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-amina (63 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2H);MS (ESI)m/z: 333,1 (M+H+).

[00509] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,029 g, 0,284 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,025 mL, 0,284 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de 5-((6’-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- amina (0,063 g, 0,190 mmol) e piridina (0,123 mL, 1,517 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((6’-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (57 mg, 65%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,24 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,67-8,66 (m, 2H), 8,31-8,30 (m, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H); 7,01 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H); 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 460,2 (M+H+).

[00510] Exemplo 95: Uma suspensão de Exemplo A1 (0,125 g, 0,497 mmol), Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol), K2CO3 (0,275 g, 1,987 mmol) e ácido 2-(trifluorometil)piridina-4-borônico (0,104 g, 0,546 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com Ar e foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e EtOAc e os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-2’- (trifluorometil)-2,4'-bipiridina (139 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,36 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1 H); MS (ESI)m/z: 363,1 (M+H+).

[00511] Uma solução de 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-2’-(trifluorometil)- 2,4'-bipiridina (0,139 g, 0,384 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% de umidade, 0,041 g, 0,038 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 5 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 5- ((2’-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-amina (42 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 333,1 (M+H+).

[00512] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,019 g, 0,190 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,017 mL, 0,190 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de 5-((2’-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- amina (0,042 g, 0,126 mmol) e piridina (0,082 mL, 1,011 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2’-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (34 mg, 59%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 460,2 (M+H+).

[00513] Exemplo 96: Uma mistura de Exemplo B7 (0,281 g, 3,22 mmol) em DCE (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,300 mL, 3,49 mmol) e aquecida a 100°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL), adicionado à uma solução de Exemplo A8 (0,506 g, 2,147 mmol) e piridina (0,200 mL, 2,478 mmol) em DCM (10 mL) e agitada em RT durante 2 dias. Mais Exemplo B7(0.281g) em DCE (5 mL) foi tratado com cloreto de oxalil (0,280 ml), agitado em RT durante 15 min, aquecido a 80°C durante 1 h, resfriado até RT, adicionado à solução acima e agitado em RT durante 2 dias. A mistura foi concentrada até secura, tratada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi suspenso em MeCN, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração para gerar N-((5-((2- cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil) isobutiramida (136 mg, 18%) como um sólido castanho claro. MS (ESI)m/z: 349,1 (M+H+).

[00514] Uma mistura de N-((5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin- 2-il)carbamoil) isobutiramida (0,136 g, 0,390 mmol), K2CO3 (0,108 g, 0,780 mmol) e 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il) morfolina (0,136 g, 0,468 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (0,045 g, 0,039 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 95°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de uma almofada de terra de diatomáceas e Na2SO4. O filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi purificado duas vezes mais via cromatografia sobre sílica gel (MeOH/EtOAc). O material resultante foi tratado com Et2O, sonicado e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((6-metil-5-((2'-morfolino [2,4'-bipiridin ]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) isobutiramida (52 mg, 28%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,05 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,70 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,66 (m, 1 H), 2,27 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 477,3 (M+H+).

[00515] Exemplo 97: Uma solução de Exemplo A14 (0,15 g, 0,513 mmol) e Exemplo B16 (0,15 g, 0,745 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,054 mL, 0,513 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN e o sólido resultante coletado através de filtração para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (32 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, acetonad6): δ 10,93 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56-8,55 (m, 1 H), 8,28 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 436,2 (M+H+).

[00516] Exemplo 98: Uma solução de propionamida (0,103 g, 1,407 mmol) em DCE (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,100 mL, 1,161 mmol) e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A13 (0,200 g, 0,703 mmol) e piridina (0,057 mL, 0,703 mmol) em DCM (10 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il) carbamoil) propionamida (71 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,07 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 384,2 (M+H+).

[00517] Exemplo 99: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,596 g, 5,89 mmol) em DCE (20 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,516 mL, 5,89 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma suspensão de Exemplo A21 (1,05 g, 3,93 mmol) e TEA (1,64 mL, 11,8 mmol) em THF (20 mL) e agitada em RT durante 2 h. A reação foi particionada em EtOAc (50 mL) e água (60 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para gerar uma espuma. Este material foi suspenso em MeCN (15 ml), sonicado brevemente e em seguida agitado durante 15 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com MeCN (2 x 1 mL) e secos sob vácuo para gerar uma colheita 1. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel (1-5% de MeOH/EtOAc) para fornecer uma colheita 2. Ambas as colheitas foram combinadas, suspensas em MeCN-água (10 mL) e liofilizadas para gerar N-((5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (0,984 g, 63%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,23 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 2,9, 0,6 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 395,1 (M+H+).

[00518] Exemplo 100: Uma suspensão de cloreto de ciclopentanocarbonil (0,1 mL, 0,869 mmol) em DCE (1,5 mL), sob Ar, foi tratada com cianato de prata (0,15 g, 1,00 mmol) e aquecida a 50°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada gota a gota com uma solução de Exemplo A14 (0,15 g, 0,513 mmol) e piridina (0,25 mL, 3,09 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) ciclopentanocarboxamida (163 mg, 72%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,07 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,10 (br s, 1 H), 8,54 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,35 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,89 (m, 2 H), 1,76-1,71 (m, 6H); MS (ESI)m/z: 432,2 (M+H+).

[00519] Exemplo 101: Uma solução de ácido 1-(trifluorometil) ciclobutanocarboxílico (0,250 g, 1,487 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,180 g, 1,418 mmol) seguido por uma quantidade DMF catalítico e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (0,250 g, 1,668 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A2 (0,200 g, 0,748 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com DCM, em seguida o THF e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida (175 mg, 51%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,34 (br s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,05 (d largo, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (m, 2 H), 2,41 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 461,1 (M+H+).

[00520] Exemplo 102: Uma solução de ácido 1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (0,250 g, 1,487 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,180 g, 1,418 mmol) seguido por uma quantidade DMF catalítico e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (0,250 g, 1,668 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A6 (0,200 g, 0,711 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com DCM, em seguida, o THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida (200 mg, 56%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,14 (br s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 2,27 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 475,1 (M+H+).

[00521] Exemplo 103: Uma mistura de Exemplo B5 (0,568 g, 4,40 mmol) e cloreto de oxalil (0,400 mL, 4,66 mmol) em DCE (10 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 h, resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de Exemplo A9 (0,650 g, 2,93 mmol) e piridina (0,400 mL, 4,96 mmol) em DCM (10 mL) e agitada em RT durante 2 dias. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado, o sólido foi coletado através de filtração e purificado através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il) carbamoil) tetrahidro-2H- piran-4-carboxamida (335 mg, 30%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 377,1 (M+H+).

[00522] Uma mistura de N-((5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (0,334 g, 0,886 mmol), NaHCO3 (0,149 g, 1,773 mmol) e 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (0,233 g, 1,064 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi aspergida com Ar sob sonicação durante 5 minutos, tratada com Pd(PPh3)4 (0,102 g, 0,089 mmol), aspergida com Ar e novamente aquecida a 95°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, diluída com THF e lavada com salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com THF (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e sonicado. Os sólidos foram coletados por meio de filtração e purificados através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (50 mg, 13%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,06 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 1 H), 2,50 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 432,1 (M-H+).

[00523] Exemplo 104: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,065 g, 0,645 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,645 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A22 (0,115 g, 0,430 mmol) e piridina (0,278 mL, 3,44 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il) carbamoil)pivalamida (132 mg, 78%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 395,2 (M+H+).

[00524] Exemplo 105: Uma solução de Exemplo A1 (0,380 g, 1,510 mmol) e 6-(metilamino)-3-piridinilborônico (0,252 g, 1,661 mmol) em dioxano (8 mL) foi purgada com Ar, tratada com um solução de K2CO3 (0,417 g, 3,02 mmol) em água (2 mL) e aquecida a 90°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N- metil-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'-amina (300 mg, 61%) como um sólido amorfo cor de laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,73 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,87 (q, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 4,7 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 324,1 (M+H+).

[00525] Uma mistura de BOC-anidrido (0,215 mL, 0,928 mmol), N- metil-4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'-amina (0,3 g, 0,928 mmol) e DMAP (5 mg) em THF (10 mL) foi agitada em RT durante 3 dias. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar tert-butil metil (4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6’-il)carbamato (260 mg, 66%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 424,1 (M+H+).

[00526] Uma solução de tert-butil metil(4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)- [2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato (0,26 g, 0,614 mmol) em EtOAc (10 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% úmido, 6,53 mg, 0,061 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 16 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura para gerar tert-butil (4-((6- aminopiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6’-il) (metil)carbamato (210 mg, 87%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 394,2 (M+H+).

[00527] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,062 g, 0,610 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,080 mL, 0,915 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de tert-butil (4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'-il) (metil)carbamato (0,12 g, 0,305 mmol) e TEA (0,170 mL, 1,220 mmol) em DCM (3 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar tert-butil metil (4-((6-(3-pivaloilureído)piridin-3-il)oxi)-[2,3'- bipiridin]-6'-il)carbamato (100 mg, 63%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77-7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 521,3 (M+H+).

[00528] Uma mistura de tert-butil metil(4-((6-(3-pivaloilureído)piridin- 3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato (0,1 g, 0,192 mmol) e TFA (0,148 mL, 1,921 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada em RT durante 7 h, depois concentrada até secura. O resíduo foi tratado com solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com 30% de EtOAc/Hex, sonicado e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((6’- (metilamino)-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (61 mg, 76%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (q, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 4,7 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00529] Exemplo 106: Uma solução de Exemplo A1 (0,525 g, 2,086 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina (0,551 g, 2,504 mmol) em dioxano (16 mL) foi purgada com Ar, tratada com uma solução de K2CO3 (0,577 g, 4,17 mmol) em água (4 mL) e aquecida a 90°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi tratado com 60% de EtOAc/Hex, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração para gerar 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'-amina (580 mg, 90%) como um sólido cor de laranja escuro. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,9, 0,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,32 (s, 2H); MS (ESI)m/z: 310,1 (M+H+).

[00530] Uma solução de 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridin]-6'- amina (0,58 g, 1,875 mmol), BOC-anidrido (0,653 mL, 2,81 mmol) e DMAP (10 mg) em THF (20 mL) foi agitada em RT durante 2 dias, tratada com Boc-anidrido adicional (15 eq.) e agitada em RT durante 6 h. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 6’-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)- 4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3’-bipiridina] (630 mg, 66%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 510,2 (M+H+).

[00531] Uma solução de 6’-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)-[2,3'-bipiridina] (0,600 g, 1,178 mmol) em EtOAc (15 mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% de umidade, 0,125 g, 1,178 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 16 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 6’- (bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)-[2,3'- bipiridina] (0,55 g, 97%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9,06 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2H), 1,40 (s, 18 H); MS (ESI)m/z: 480,2 (M+H+).

[00532] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,084 g, 0,834 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,073 mL, 0,834 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de 6’-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)- [2,3'-bipiridina] (0,2 g, 0,417 mmol) e TEA (0,174 mL, 1,251 mmol) em DCM (3 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar N-((5-((6'-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (230 mg, 91%) como um sólido branco amorfo. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,22 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 9,08 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 1,40 (s, 18 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 607,3 (M+H+).

[00533] Uma mistura de N-((5-((6'-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (0,23 g, 0,379 mmol) e TFA (0,44 mL, 5,7 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada em RT durante 16 h. A mistura foi concentrada até secura, tratada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((6'-amino-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)pivalamida (125 mg, 81%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,21 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,27 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 407,2 (M+H+).

[00534] Exemplo 107: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,080 g, 0,791 mmol) em DCE (4 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,069 mL, 0,791 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A23 (0,12 g, 0,396 mmol) e TEA (0,165 mL, 1,187 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 3: 1 de MeCN/H2O, sonicado e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar N-((5-((6'-ciano[2,3’-bipiridin]-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida (98 mg, 58%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 9,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,92 (d largo, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 431,2 (M+H+).

[00535] Exemplo 108: Uma solução de propionamida (0,047 g, 0,647 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,057 mL, 0,647 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A15 (0,12 g, 0,431 mmol) e piridina (0,279 mL, 3,45 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material foi suspenso em MeCN e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) propionamida (58 mg, 36%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,07 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,66 Hz, 1 H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,03, 2,93 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,39 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,67, 2,39 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,48 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,48 Hz, 3 H); MS (ESI)m/z: 378,2 (M+H+).

[00536] Exemplo 109: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,041 g, 0,401 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,035 mL, 0,401 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A24 (0,10 g, 0,267 mmol) e piridina (0,173 mL, 2,136 mmol) em dioxano (4 mL), tratada com DIEA (0,2 mL, 1,145 mmol) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 1M, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (57 mg, 43%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,77 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,89 (d largo, J = 10,8 Hz, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (br s, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 502,3 (M+H+).

[00537] Exemplo 110: Uma mistura de Exemplo A23 (0,12 g, 0,396 mmol), Exemplo B16 (0,119 g, 0,593 mmol) e 1-metilpirrolidina (0,034 g, 0,396 mmol) em THF (4 mL) foi aquecida a 55°C durante 6 h, depois resfriada até RT e concentrada até secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel (MeOH/DCM), em seguida, novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram neutralizadas com uma solução saturada de de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar N- ((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2- metoxi-2-metilpropanamida (98 mg, 56%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,78 (br s, 1H), 10,15 (s Ig, 1 H), 9,41 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,88 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 447,2 (M+H+).

[00538] Exemplo 111: Uma solução de Exemplo B22 (0,300 g, 2,110 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,260 g, 2,048 mmol) seguido por DMF catalítica e agitada em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (0,500 g, 3,34 mmol), agitada em RT durante 1 h, tratada com Exemplo A2 (0,267 g, 1,000 mmol) e piridina (0,024 g, 0,300 mmol) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/THF) para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida (155 mg, 35%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,97 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,25 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,64-1,49 (m, 4H), 1,48-1,42 (m, 1 H); MS (ESI)m/z: 435,2 (M+H+).

[00539] Exemplo 112: Uma solução de ácido 3-metiloxetano carboxílico (0,400 g, 3,44 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,400 g, 3,15 mmol) seguido por DMF catalítica e agitada em RT durante 0,5 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (0,600 g, 4,00 mmol), agitada em RT durante 10 minutos, tratada com Exemplo A6 (0,200 g, 0,711 mmol) e piridina (0,056 g, 0,711 mmol) e agitada em RT. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel para gerar 3-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3- carboxamida (53 mg, 16%) como um sólido branco. MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00540] Exemplo 113: Uma solução de Exemplo B16 (0,135 g, 0,670 mmol) e Exemplo A20 (0,1 g, 0,335 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,070 mL, 0,670 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex). O material foi tratado com MeCN, sonicado durante 10 minutos, e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração, para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(2-metilthiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (127 mg, 86%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (s, 6 H); MS (ESI)m/z: 442,2 (M+H+).

[00541] Exemplo 114: Uma solução de Exemplo B20 (0,158 g, 0,862 mmol) e Exemplo A15 (0,12 g, 0,431 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,090 mL, 0,862 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex). O material foi tratado com MeCN, sonicado e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar 1- metil-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) ciclopropanocarboxamida (83 mg, 48%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,25 (br s, 1H), 10,13 (s Ig, 1 H), 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,29-8,27 (m, 2H), 8,10-8,06 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,22-1,20 (m, 2H), 0,77-0,75 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 404,2 (M+H+).

[00542] Exemplo 115: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (0,123 g, 1,055 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,092 mL, 1,055 mmol) e DMF catalítico (1 gota), agitada em RT durante 2 h, em seguida concentrada até secura. O resíduo foi tratado com DCM (5 mL) e cianato de prata (0,158 g, 1,055 mmol), agitado em RT durante 2 h, tratado com Exemplo A13 (0,15 g, 0,528 mmol) e agitado em RT durante a noite. O sólido foi removido por meio de filtração, lavado com DCM e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA); as frações combinadas foram neutralizadas com NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar N-((5-((2-(2-metilthiazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida (25 mg, 11%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,00 (br s, 2H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,70-3,64 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 2,66 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 426,1 (M+H+).

[00543] Exemplo 116: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (51 mg, 0,508 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (64 mg, 0,508 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de di-isopropiletilamina (188 mg, 1,456 mmol) e Exemplo A25 (100 mg, 0,339 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3, NaOH 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura. O material foi tratado com MeCN, sonicado, e o sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (91 mg, 68%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00544] Exemplo 117: Uma mistura de Exemplo B5 (66 mg, 0,508 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (64 mg, 0,508 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma solução de DIEA (188 mg, 1,456 mmol) e Exemplo A25(100 mg, 0,339 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3, NaOH 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram parcialmente evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada NaHCO3 e extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (29 mg, 19%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,95 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00545] Exemplo 118: Uma mistura de Exemplo A4 (0,676 g, 2,55 mmol), 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina (1 g, 3,31 mmol), Pd(PPh3)4 (0,147 g, 0,127 mmol) e K2CO3 (1,055 g, 7,64 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi purgada com Ar, aquecida a 90°C durante a noite, depois foi resfriada até RT. A mistura foi tratada com salmoura, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 1-metil-4-(4-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)fenil) piperazina (333 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,94 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 3,21 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 406,2 (M+H+).

[00546] Uma solução de 1-metil-4-(4-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3- il)oxi)piridin-2-il)fenil) piperazina (0,333 g, 0,821 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (50% de umidade, 0,089 g, 0,082 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 6-metil-5-((2-(4-(4- metilpiperazin-1-il-)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (247 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21-7,20 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,57 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 3,20 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,45 (s, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 376,2 (M+H+).

[00547] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,040 g, 0,400 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,035 mL, 0,400 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de 6-metil-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-4- il)oxi)piridin-2-amina (0,10 g, 0,266 mmol) e DIEA (0,2 mL, 1,145 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (75 mg, 56%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,16 (br s, 1H), 10,40 (s Ig, 1 H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94-7,87 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,21 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 2,44 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 503,3 (M+H+).

[00548] Exemplo 119: Uma solução de Exemplo B16 (0,142 g, 0,703 mmol) e Exemplo A13 (0,1 g, 0,352 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,073 mL, 0,703 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2- metilthiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (104 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,82 (br s, 1H), 10,23 (s Ig, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,65 (s, 3 H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 428,2 (M+H+).

[00549] Exemplo 120: Uma suspensão de Exemplo A11 (0,1 g, 0,342 mmol) e Exemplo B16 (0,25 g, 1,242 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com piridina (0,15 mL, 1,855 mmol) e aquecida a 45°C durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com Et2O, o sólido foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% TFA). As frações combinadas foram neutralizadas com uma solução saturada de NaHCO3 e extraídas com DCM (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados até secura e adicionalmente purificados por meio de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (40 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,70-7,64 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 436,2 (M+H+).

[00550] Exemplo 121: Uma mistura de Exemplo A13 (150 mg, 0,528 mmol), 1-metilpirrolidina (135 mg, 1,583 mmol) e Exemplo B20 (213 mg, 1,161 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 80°C sob Ar durante 20 h, depois resfriada até RT. A mistura foi concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações foram parcialmente concentradas sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar 1-metil-N-((5-((2-(2-metilthiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (123 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11,30 (s, 1H), 10,14 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H), 1,34 (s, 3 H), 1,20-1,18 (m, 2H), 0,73-0,72 (m, 2H);MS (ESI)m/z: 410,1 (M+H+).

[00551] Exemplo 122: Uma suspensão de Exemplo B18 (0,107 g, 0,537 mmol) e Exemplo A20 (0,080 g, 0,268 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,023 g, 0,268 mmol), aquecida a 80°C durante a noite, tratada com adicional Exemplo B18 (0,050 g, 0,251 mmol) e 1 metilpirrolidina (0,02 mL) e aquecida a 80°C durante a noite novamente. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (4x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O óleo resultante foi tratado com MeOH e o sólido foi coletado por meio de filtração, para gerar 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(2-metilthiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (33 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, acetona-d6): δ 11,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,34-1,33 (m, 2H), 1,25-1,24 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 440,2 (M+H+).

[00552] Exemplo 123: Uma solução de Exemplo B21 (0,35 g, 1,626 mmol) e Exemplo A2 (0,15 g, 0,561 mmol) em dioxano (2,8 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,15 mL, 1,427 mmol), aquecida a 80°C durante 4 h, depois resfriada até RT. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex, MeOH/EtOAc) para gerar 2- etoxi-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (77 mg, 31%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10,84 (br s, 1H), 10,11 (m largo, 1 H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 2H), 8,02 (br m, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00553] Exemplo 124: Uma solução de Exemplo B21 (0,35 g, 1,626 mmol) e Exemplo A13 (0,15 g, 0,528 mmol) em dioxano (2,6 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,15 mL, 1,427 mmol), aquecida a 80°C durante a noite, depois foi resfriada até RT. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 2-etoxi-2-metil-N- ((5-((2-(2-metilthiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (122 mg, 51%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1 H), 10,12 (muito br s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,03 (br m, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,03 (br m, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z: 442,2 (M+H+).

[00554] Exemplo 125: Uma solução de Exemplo A1 (0,3 g, 1,192 mmol) em tolueno (10 mL) foi purgada com Ar, tratada com 5- (tributilestanil) tiazol (0,446 g, 1,192 mmol), Pd(PPh3)4 (0,138 g, 0,119 mmol) e aquecida a 110°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc e solução aquosa KF a 10% (30 ml) e agitada durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, e as camadas do filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (1x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar 5-(4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il) tiazol (180 mg, 50%) como um sólido cor de laranja pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,16 (s, 1H), 8,64-8,63 (m, 2 H), 8,57 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI)m/z: 301,1 (M+H+).

[00555] Uma solução de 5-(4-((6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il) tiazol (0,18 g, 0,599 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (3 mL) foi tratada com 10 % de Pd/C (50% de umidade, 0,064 g, 0,060 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante 16 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-amina (150 mg, 74%). MS (ESI)m/z: 271,1 (M+H+).

[00556] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,090 g, 0,888 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,078 mL, 0,888 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de 5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,12 g, 0,444 mmol) e TEA (0,186 mL, 1.332 mmol) em THF (5 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar N-((5-((2-(tiazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (67 mg, 38%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 398,1 (M+H+).

[00557] Exemplo 126: Uma mistura de Exemplo A15 (80 mg, 0,287 mmol) e 1-metilpirrolidina (73 mg, 0,862 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com uma solução do Exemplo B18 em dioxano (100 mg/mL, 126 mg, 0,632 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. Mais Exemplo B18(200 mg) foi adicionado e a mistura aquecida a 80°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar 1-metoxi-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) ciclopropanocarboxamida (33 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ: δ 10,87 (m largo, 1H), 10,44 (muito br m, 1 H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,14-7,95 (m largo, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (s, 4H); MS (ESI)m/z: 420,2 (M+H+).

[00558] Exemplo 127: Uma solução de Exemplo B21 (0,35 g, 1,626 mmol) e Exemplo A6 (0,15 g, 0,533 mmol) em dioxano (2,7 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,15 mL, 1,427 mmol), aquecida a 80°C durante 3 h, depois resfriada até RT. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (4x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi novamente purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex, MeOH/EtOAc) seguida por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações foram parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada de NaHCO3. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar 2-etoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (114 mg, 46%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,95 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1H), 8,15-7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3H), 1,34 (s, 6H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 439,2 (M+H+).

[00559] Exemplo 128: Uma suspensão de propionamida (0,029 g, 0,393 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,034 mL, 0,393 mmol), agitada em RT, depois aquecida a 80°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de Exemplo A21 (0,070 g, 0,262 mmol) e piridina (0,042 mL, 0,524 mmol) em THF (2 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi tratado com EtOAc e o sólido foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil) propionamida (36 mg, 36%) como um sólido castanho- amarelado. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,09 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 367,2 (M+H+).

[00560] Exemplo 129: Uma suspensão de Exemplo B5 (0,032 g, 0,249 mmol) em DCE (2,1 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (0,022 mL, 0,249 mmol), agitada em RT durante 0,5 h, em seguida, aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de piridina (0,101 mL, 1,247 mmol) e Exemplo A20 (0,062 g, 0,208 mmol) em THF (2,1 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM (5x) e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN e o sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar N-((6-metil-5-((2-(2-metilthiazol-5-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (17 mg, 16%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,01 (s, 1H); 10,87 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2 H), 2,73-2,67 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,68-1,66 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 454,2 (M+H+).

[00561] Exemplo 130: Uma mistura de Exemplo B16 (2,258 g, 11,22 mmol), Exemplo A21 (2,0 g, 7,48 mmol) e 1-metilpirrolidina (0,255 g, 2,99 mmol) em THF (40 mL) foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e particionada com EtOAc (100 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, evaporados até secura, e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O resíduo purificado foi tratado com 30% de EtOAc- hexanos (15 ml) e sonicado durante alguns minutos. Os sólidos suspensos foram coletados por filtração e secos em vácuo para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (1,65 g, 54%) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,83 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 411,2 (M+H+).

[00562] Exemplo 131: Uma solução de Exemplo A4 (0,35 g, 1,318 mmol) em tolueno (8 mL) foi purgada com Ar, tratada com 5- (tributilestanil)tiazol (0,493 g, 1,318 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,152 g, 0,132 mmol), aquecida a 110°C durante 16 h, depois resfriada até RT. A mistura foi tratada com EtOAc e solução aquosa a 10% de KF, agitada durante 1 h e os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (1x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados a à secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 5-(4- ((2-metil-6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2-il) tiazol (270 mg, 65%) como forma de um sólido cor de laranja pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,14 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 315,1 (M+H+).

[00563] Uma solução de 5-(4-((2-metil-6-nitropiridin-3-il)oxi)piridin-2- il) tiazol (0,34 g, 1,082 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) foi tratada com NH4Cl (2,314 g, 43,3 mmol), seguido por pó de zinco (1,061 g, 16,23 mmol) e agitada em RT durante 24 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, rinsados bem com MeOH e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi tratado com água, extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O material foi suspenso em 30% de EtOAc/Hex, sonicado e o sólido foi coletado por meio de filtração e seco para gerar 6-metil-5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (220 mg, 72%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,12 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 285,1 (M+H+).

[00564] Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,071 g, 0,703 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,062 mL, 0,703 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de 6-metil-5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,1 g, 0,352 mmol) e TEA (0,146 mL, 1,055 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar N-((6-metil-5-((2- (tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (122 mg, 84%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,17 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,66-7,65 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 412,2 (M+H+).

[00565] Exemplo 132: Uma solução de Exemplo B16 (0,151 g, 0,748 mmol) e Exemplo A22 (0,1 g, 0,374 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,078 mL, 0,748 mmol), aquecida a 80°C durante a noite, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi tratada com NaOH 1 N, extraída com EtOAc (4x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas a secura e purificadas via cromatografia sobre sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-metoxi-2- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (72 mg, 47%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,80 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,36 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 411,2 (M+H+).

[00566] Exemplo 133: Uma solução de Exemplo B16 (0,129 g, 0,641 mmol) e Exemplo A24 (0,12 g, 0,320 mmol) em dioxano (4 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,067 mL, 0,641 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. Mais Exemplo B16 (0,04 g) foi adicionado, a mistura aquecida durante 4 h, depois resfriada até RT, tratada com NaOH 1 N e extraída com EtOAc (4x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, sseca sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (99 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,77 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,86 (br m, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,77 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,86 (m, 2 H), 2,53-2,43 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,991,92 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 4H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 518,3 (M+H+).

[00567] Exemplo 134: Uma solução de cloreto de isobutiril (0,150 g, 1,408 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol), agitada em RT durante 1 h, tratada com Exemplo A26 (0,150 g, 0,533 mmol) e piridina catalítica e agitada em RT durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida (126 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,06 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI)m/z: 395,2 (M+H+).

[00568] Exemplo 135: Uma solução de ácido 1-metilciclopropano carboxílico (0,150 g, 1,498 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,170 g, 1,339 mmol) seguido por DMF catalítica e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol), agitada em RT durante 1 h, tratada com Exemplo A26 (0,150 g, 0,533 mmol) e agitada em RT durante um adicional de 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 1- metil-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (32 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,20 (br s, 1H), 10,07 (s Ig, 1 H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,89 (br m, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 3 H), 1,23-1,20 (m, 2 H), 0,78-0,76 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 407,2 (M+H+).

[00569] Exemplo 136: Uma solução de ácido tetra-hidrofurano-3- carboxílico (0,150 g, 1,292 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,250 g, 1,970 mmol) seguido por DMF catalítico, agitada em RT durante 1 h, depois concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol), agitado em RT durante 1 h, tratado com Exemplo A26 (0,150 g, 0,533 mmol) e piridina catalítica e agitada em RT durante um adicional de 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar N- ((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida (75 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,96 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,88 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79-3,73 (m, 2 H), 3,70-3,65 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00570] Exemplo 137: Uma solução de Exemplo B22 (0,150 g, 1,055 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,200 g, 1,576 mmol) seguido por DMF catalítico, agitada em RT durante 1 h, em seguida concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol), agitado em RT durante 1 h, tratado com Exemplo A26 (0,150 g, 0,533 mmol) e piridina catalítica e agitada em RT durante um adicional de 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar exo-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida (74 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,92 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 1 H), 1.64- 1,43 (m, 5 H); MS (ESI)m/z: 449,2 (M+H+).

[00571] Exemplo 138: Uma solução de propionamida (0,047 g, 0,645 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,056 mL, 0,645 mmol), agitada em RT durante 5 min, depois aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada a uma mistura de Exemplo A22 (0,115 g, 0,430 mmol) e piridina (0,278 mL, 3,44 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com NaOH 1N, extraída com EtOAc (4x) e DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secura. O material foi tratado com MeCN e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5-((2-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) propionamida (90 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,07 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 367,2 (M+H+).

[00572] Exemplo 139: Uma mistura de 1,2-dimetil-5- (tributilestanil)imidazol (0,25 g, 0,649 mmol), Exemplo A1 (0,163 g, 0,649 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,038 g, 0,032 mmol) em tolueno (6,5 mL) foi purgada com Ar e aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc e uma solução aquosa de KF a 10% e agitada durante 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, o filtrado foi extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10% solução aquosa de KF, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar 2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridina (80 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,58-8,57 (m, 2H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 312,1 (M+H+).

[00573] Uma solução de 2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4- era ((6- nitropiridin-3-il)oxi)piridina (0,08 g, 0,257 mmol) em MeOH (20 mL) tratada com 10% de Pd/C (50% p/p de água, 2,73 mg, 0,001 mmol) e hidrogenada (1 atm) durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas, lavados com MeOH quente e o filtrado foi concentrado até secura para gerar 5-((2-(1,2- dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (50 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 282,1 (M+H+).

[00574] Uma solução de Exemplo B16 (0,072 g, 0,355 mmol) e 5- ((2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-amina (0,05 g, 0,178 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com 1-metilpirrolidina (0,037 mL, 0,355 mmol) e aquecida a 80°C durante a noite. Mais Exemplo B16 (0,040 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 h, depois resfriada até RT, tratada com uma solução saturada NaHCO3 e extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5-((2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida (28 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,81 (br s, 1H), 10,20 (s Ig, 1 H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (s, 3 H), 2,33 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00575] Exemplo 140: Uma mistura de Exemplo A25(100 mg, 0,339 mmol), N-metilpirrolidina (29 mg, 0,339 mmol) e Exemplo B16 (0,150 g, 0,745 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-((4,6-dimetil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2- metilpropanamida (82 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,70 (br s, 1H), 10,06 (s Ig, 1 H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,88-7,72 (m largo, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3 H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 439,2 (M+H+).

[00576] Exemplo 141: Uma mistura de Exemplo A17(100 mg, 0,339 mmol), N-metilpirrolidina (29 mg, 0,339 mmol) e Exemplo B18(148 mg, 0,745 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para gerar N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- metoxiciclopropanocarboxamida (51 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,88 (br s, 1H), 10,39 (s Ig, 1 H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,94-7,84 (m largo, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,24 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00577] Exemplo 142: Uma solução de ácido tetrahidropiran-4- carboxílico (0,150 g, 1,153 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,200 g, 1,576 mmol) seguido por DMF catalítico, agitada em RT durante 1 h, depois concentrados até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), tratado com cianato de prata (0,300 g, 2,002 mmol), agitada em RT durante 1 h, tratada com Exemplo A26 (0,150 g, 0,533 mmol) e piridina catalítica e agitada durante um adicional de 1 h. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com MeCN e o sólido resultante coletado através de filtração para gerar N- ((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (84 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,02 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00578] Exemplo 143: Uma mistura de Exemplo B18 (0,174 g, 0,875 mmol), Exemplo A21 (0,15 g, 0,438 mmol) e 1-metilpirrolidina (0,1 mL, 0,962 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi ainda purificado via cromatografia sobre sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (35 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,87 (br s, 1H), 10,44 (s Ig, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,06 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,24 (br s, 4H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00579] Exemplo 144: Uma mistura de Exemplo B18 (0,106 g, 0,534 mmol), Exemplo A24 (0,10 g, 0,267 mmol) e 1-metilpirrolidina (0,056 mL, 0,534 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com NaOH 1 N, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM/NH4OH). O material foi ainda purificado via cromatografia sobre sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso resultante foi tratado com NaOH 1N, extraído com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (35 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,87 (br s, 1H), 10,41 (s Ig, 1 H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01-7,86 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,77 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,50-2,48 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 4H), 1,23 (br s, 4 H); MS (ESI)m/z: 516,3 (M+H+).

[00580] Exemplo 145: Uma mistura de Exemplo B18 (0,149 g, 0,748 mmol), Exemplo A22 (0,1 g, 0,374 mmol) e 1-metilpirrolidina (0,078 mL, 0,748 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com NaOH 1N, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM/NH4OH) para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (95 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,86 (br s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,23 (br s, 4H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00581] Exemplo 146: Uma mistura de Exemplo B16 (0,100 g, 0,496 mmol), Exemplo A7 (0,07 g, 0,248 mmol) e DBU (3,74 mL, 0,025 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 65°C durante 16 h, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram combinadas e tratada com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 2-metoxi-2-metil- N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida (58 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,79 (br s, 1H), 10,15 (s Ig, 1 H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,88 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,98-6,97 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 426,2 (M+H+).

[00582] Exemplo 147: Uma solução de Exemplo B19 (0,600 g, 5,26 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,600 g, 4,73 mmol) seguido por DMF catalítica e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com cianato de prata (1,200 g, 8,01 mmol), agitada em RT durante 2 h, tratada com Exemplo A26 (0,200 g, 0,711 mmol) e piridina catalítica (1 gota) e agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por meio de filtração, lavados com DCM e THF e o filtrado concentrado até secura e purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/DCM) para gerar 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida (64 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,13 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,39 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (br s, 3 H), 1,88 (m, 3H), 1,69 (m, 1 H), 1,43 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 421,2 (M+H+).

[00583] Exemplo 148: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,041 g, 0,403 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,035 mL, 0,403 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, tratada com uma solução de Exemplo A27 (0,081 g, 0,202 mmol) e TEA (0,084 mL, 0,605 mmol) em DCM (3 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura foi tratada com água, extraída com DCM (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc) para gerar N-((4-metil-5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (31 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,19 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,21 (s, 9 H); MS (ESI)m/z: 409,2 (M+H+).

[00584] Exemplo 149: Uma mistura de Exemplo B23 (0,190 g, 0,835 mmol), Exemplo A13 (0,095 g, 0,334 mmol) e DBU (10,07 mL, 0,067 mmol) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 60°C durante 16 h, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1- metoxi-N-((5-((2-(2-metilthiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (73 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,85 (br s, 1H), 10,39 (s Ig, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3H), 2,65 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 4 H), 1,68-1,66 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 454,2 (M+H+).

[00585] Exemplo 150: Uma mistura de Exemplo B23 (0,202 g, 0,889 mmol), Exemplo A6 (0,1 g, 0,355 mmol) e DBU (10,72 mL, 0,071 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 70°C durante 4 h, concentrada até secura e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (85 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,90 (br s, 1H), 10,30 (s Ig, 1 H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,66 (s, 4H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00586] Exemplo 151: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (57 mg, 0,559 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (71 mg, 0,559 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (207 mg, 1,603 mmol) e Exemplo A28 (100 mg, 0,373 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material foi ainda purificado por meio de cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA); os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e deixada em repouso em RT. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco para gerar N-((5-((2-(2-metilxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida (67 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ11,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 396,2 (M+H+).

[00587] Exemplo 152: Uma mistura de Exemplo B24 (3,44 g, 24,0 mmol) em DCE (60 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (3,05 g, 24,0 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (9,30 g, 72 mmol) e Exemplo A6 (4,50 g, 16,0 mmol) em dioxano (90 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3(100 ml), depois com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, e concentrada até secura. A espuma resultante foi tratada com MeCN (75 mL) e foi sonicada durante 10 min. A pasta foi diluída com MeCN (25 mL), e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com MeCN (2 x 15 mL), e secos em vácuo. O sólido foi finamente triturado (almofariz e pilão) e depois triturado com MeCN (75 mL), coletado por filtração, lavado com MeCN (2 x 30 mL) e seca a 80°C sob vácuo para gerar 4-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida (4,74 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,15 (s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,94-7,89 (m largo, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00588] Exemplo 153: Uma mistura de Exemplo B23 (0,213 g, 0,935 mmol), Exemplo A2 (0,1 g, 0,374 mmol) e DBU (0,011 g, 0,075 mmol) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 4 h, resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (90 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,84 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26-8,25 (m, 2H), 8,03 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 4 H), 1,67-1,65 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00589] Exemplo 154: Uma mistura de Exemplo B23 (0,213 g, 0,935 mmol), Exemplo A21 (0,1 g, 0,374 mmol) e DBU (0,011 g, 0,075 mmol) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 65°C durante 20 h, resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (128 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,85 (s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,66 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00590] Exemplo 155: Uma mistura de Exemplo B18 (0,210 g, 1,055 mmol), Exemplo A13 (0,150 g, 0,528 mmol), e N-metilpirrolidina (0,027 mL, 0,264 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite, resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/EtOAc). O material foi tratado com MeCN, sonicado e o sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar 1-metoxi-N-((5-((2-(2-metilthiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida (80 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,88 (br s, 1H), 10,44 (s Ig, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3H), 2,65 (s, 3 H), 1,23 (s, 4H); MS (ESI)m/z: 426,1 (M+H+).

[00591] Exemplo 156: Uma suspensão de Exemplo B5 (0,596 g, 4,61 mmol) em dioxano (15 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,820 mL, 9,69 mmol), agitada em RT durante 10 min, depois aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura, tratada com Exemplo A13 (0,200 g, 0,703 mmol), piridina (0,120 mL, 1,481 mmol) e THF (5 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até secura, o resíduo foi suspenso em MeCN e sonicado, e o sólido resultante foi coletado por filtração, suspenso em água, agitado durante 15 min, em seguida, novamente coletado por meio de filtração. O sólido foi tratado com MTBE, agitado durante 1 h e, em seguida, coletado por filtração, para gerar N-((5-((2-(2-metilthiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (110 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,06 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 3 H), 2,65 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H); MS (ESI)m/z: 440,2 (M+H+).

[00592] Exemplo 157: Uma mistura de Exemplo B24(80 mg, 0,561 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (71 mg, 0,561 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (208 mg, 1,609 mmol) e Exemplo A21(100 mg, 0,374 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar 4-metil-N-((5-((2-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxamida (53 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,22 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,44 (m, 2 H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00593] Exemplo 158: Uma mistura de Exemplo B24(76 mg, 0,528 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (67 mg, 0,528 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (195 mg, 1,512 mmol) e Exemplo A13(100 mg, 0,352 mmol) em dioxano (4 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações purificadas foram combinadas, parcialmente concentradas sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e o sólido resultante coletado através de filtração e seco para gerar 4-metil- N-((5-((2-(2-metilthiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (102 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ11,22 (s, 1H), 10,57-10,54 (br s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 2,65 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,50 (m, 2 H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 454,2 (M+H+).

[00594] Exemplo 159: Uma mistura de Exemplo B16 (0,100 g, 0,497 mmol), Exemplo A28 (61 mg, 0,226 mmol) e N-metilpirrolidina (19 mg, 0,226 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações purificadas foram combinadas, parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2-metilxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)carbamoil)propanamida (22 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,84 (s, 1H), 10,31 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30-8,29 (m, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 412,2 (M+H+).

[00595] Exemplo 160: Uma solução de Exemplo B16 (0,108 g, 0,539 mmol) e Exemplo A16 (0,1 g, 0,359 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com uma solução de 1-metilpirrolidina (0,05 mL, 0,476 mmol) em piridina (0,2 mL, 2,473 mmol), aquecida a 60°C durante a noite, depois a 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com 50% de solução saturada de NaHCO3, e extraída com EtOAc (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi tratado com Hex, sonicado e o sólido resultante foi coletado através de filtração para produzir 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (87 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,82 (br s, 1H), 10,21 (s Ig, 1 H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79-7,78 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,53 (s, 3H), 1,36 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 422,2 (M+H+).

[00596] Exemplo 161: Uma solução de Exemplo B21 (0,290 g, 1,347 mmol) e Exemplo A16 (0,25 g, 0,898 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com uma solução de 1- metilpirrolidina (0,15 mL, 1,427 mmol) em piridina (0,5 mL, 6,18 mmol), aquecida a 60°C durante a noite, em seguida 80°C durante 4 h. A mistura foi resfriada até RT, tratada com solução 50% saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (4x) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados até secura e purificados por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM). O material foi dissolvido em MTBE, tratado com um volume igual de Hex, colocado no congelador durante 2 dias e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para gerar 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (41 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, acetonad6): δ 10,99 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,60 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,55 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 436,2 (M+H+).

[00597] Exemplo 162: Uma mistura de Exemplo B23 (0,121 g, 0,533 mmol), Exemplo A27 (0,075 g, 0,267 mmol) e DBU (4,02 mL, 0,027 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 55°C durante a noite, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1-metoxi-N- ((4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (36 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,78 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,95-1,91 (m, 4H), 1,68-1,64 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 451,2 (M+H+).

[00598] Exemplo 163: Uma mistura de Exemplo B24(72 mg, 0,503 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (64 mg, 0,503 mmol), agitada em RT durante 5 min, em seguida aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (186 mg, 1,443 mmol) e Exemplo A28 (90 mg, 0,335 mmol) em dioxano (2 mL) e agitada em RT durante 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada através de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações purificadas foram combinadas, parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar 4-metil-N-((5-((2-(2-metilxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (55 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,24 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 2. Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,072,02 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,28 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 438,2 (M+H+).

[00599] Exemplo 164: Uma mistura de Exemplo B16 (0,114 g, 0,569 mmol), Exemplo A27 (0,08 g, 0,284 mmol) e DBU (4,29 mL, 0,028 mmol) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 60°C durante 4 h, resfriada até temperatura ambiente, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida (83 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s, 1 H), 10,20 (muito br s, 1 H), 8,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (br s, 1 H), 7,63 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 1,35 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 425,2 (M+H+).

[00600] Exemplo 165: Uma solução de Exemplo B24 (49 mg, 0,343 mmol) em DCE (1 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (47 mg, 0,370 mmol), aquecida a 80°C durante 45 min, depois resfriada em RT, tratada com uma solução de Exemplo A25 (78 mg, 0,264 mmol) e TEA (107 mg, 1,056 mmol) em THF (3 mL) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3, deixados em repouso em RT e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração, para gerar N-((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxamida (21 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,15 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,18 (s, 3 H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,26 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 465,3 (M+H+).

[00601] Exemplo 166: Uma mistura de Exemplo B23 (0,091 g, 0,399 mmol), Exemplo A7 (0,045 g, 0,159 mmol) e N-metilpirrolidina (4,07 mg, 0,048 mmol) em THF (3 mL) foi aquecida a 55°C durante 24 h, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução saturada de NaHCO3, extraídas com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar 1- metoxi-N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida (40 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,81 (br s, 1H), 10,33 (s Ig, 1 H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,89 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,99-6,96 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 4 H); MS (ESI)m/z: 452,2 (M+H+).

[00602] Exemplo 167: Uma solução de Exemplo B24 (79 mg, 0,550 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (75 mg, 0,593 mmol), aquecida a 80°C durante 45 min, depois resfriada em RT, tratada com uma solução de Exemplo A17 (125 mg, 0,423 mmol) e TEA (171 mg, 1,693 mmol) em THF (4 mL) e agitada em RT durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações combinadas foram parcialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi tratado com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados até secura para gerar N-((6-etil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-metiltetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida (63 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,18 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d largo, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,27 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI)m/z: 465,3 (M+H+).

[00603] Exemplo 168: Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 166, Exemplo B23 (0,13 g, 0,575 mmol), Exemplo A11 (0,08 g, 0,29 mmol) e 1-metil pirrolidina (0,012 g, 0,14 mmol) foram combinados em THF (3 mL) para gerar 1-metoxi-N-((5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il) carbamoil) ciclopentanocarboxamida (60 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,86 (s, 1H), 10,36 (br s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,53 (s, 3H), 1,94-1,92 (m, 4H), 1,67-1,65 (m, 4H); MS (ESI)m/z: 448,2 (M+H+).

[00604] Exemplo 169: Uma solução a -78°C de 2,2,2-trimetilaceta- mida (1 g, 9,89 mmol) em THF (20 mL) foi tratada gota a gota com bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 N em THF, 11,86 mL, 11,86 mmol), agitada durante 30 minutos, tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de isopropenil (1,43 g, 11,86 mmol) em THF (5 mL), aquecida até RT e agitada durante 1 h. A mistura foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NH4Cl, depois com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura para gerar prop-1-en-2-il pivaloilcarbamato (1,94 g, 106%) que foi utilizado sem purificação adicional.

[00605] Uma mistura de Exemplo A29 (150 mg, 0,508 mmol), N- metilpirrolidina (86 mg, 1,016 mmol) e prop-1-en-2-il pivaloilcarbamato (282 mL, 1,524 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 dias. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada até secura e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações foram concentrados sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi neutralizado com uma solução saturada de NaHCO3 e o precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para gerar N-((5- ((2-(2-isopropil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida (24 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,95 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,10 (d largo, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,9, 3,3 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,06 (s, 6H), 1,21 (s, 9H). MS (ESI)m/z: 423,2 (M+H+).

[00606] Exemplo 170: Uma mistura de Exemplo C5 (0,12 g, 0,33 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (80 mg, 0,36 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 0,99 mmol) em dioxano (4 mL) e H2O (1 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,034 mmol), purgada de novo com Ar e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas através de cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM) para gerar N-((5- ((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi- 2-metilpropanamida (40 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 10,82 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,21 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (s, 6 H); MS (ESI)m/z: 425,2 (M+H+).

[00607] Exemplo 171: Uma solução de 2,2,2-trimetilacetamida (0,052 g, 0,517 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,027 mL, 0,314 mmol), agitada em RT durante 1 h, depois aquecida a 75°C durante 2 h e resfriada até RT. Para esta mistura foi adicionada uma solução de Exemplo A30 (0,12 g, 0,314 mmol), TEA (0,044 mL, 0,314 mmol) em DCM (3 mL) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e DCM (20 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para gerar (4-(4-((2-metil-6-(3-pivaloilureído)piridin-3- il)oxi)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato (0,16 g, 100%) como uma espuma incolor que foi utilizada sem purificação adicional. MS (ESI)m/z: 510,3 (M+H+).

[00608] Uma solução de (4-(4-((2-Metil-6-(3-pivaloilureído)piridin-3- il)oxi)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato (0,16 g, 0,314 mmol) e TEA (0,175 mL, 1,256 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada a 40°C durante ~ 40 h. O solvente foi evaporado até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM), e liofilizado a partir de MeCN/H2O para gerar N-((5-((2-(1H 1,2,3-triazol-4-il)piridin-4- il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pivalamida (62 mg, 50%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 11,18 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,49 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,23 (br s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 396,2 (M+H+).

[00609] Exemplo 172: Uma mistura de Exemplo C5 (0,12 g, 0,33 mmol), 1-alil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,085 g, 0,36 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 0,99 mmol) em dioxano (4 mL) e H2O (1 mL) foi purgada com Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,034 mmol), purgada de novo com Ar e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até RT, tratada com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas até secura e purificadas por fase reversa cromatografia em sílica gel (MeCN/H2O (0,1% de TFA)) para gerar N-((5-((2-(1-allyl-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida (22 mg, 14,6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 10,83 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,03 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 4,77 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 1,36 (s, 6H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00610] Exemplo 173: Uma mistura de Exemplo A29 (358 mg, 1,212 mmol), N-metilpirrolidina (206 mg, 2,424 mmol) e Exemplo B16 (859mg, 1,524 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 24 h, diluída com EtOAc (40 mL) e lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 (40 ml) e salmoura (40 mL). A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), evaporada em pressão reduzida, e purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O (0,1% de TFA)). As frações aquosas purificadas foram combinadas e tratadas com solução saturada de NaHCO3(5 mL). A mistura resultante foi sonicada durante 10 min. O precipitado quase branco foi coletado por filtração uma seco em vácuo a 80°C durante a noite para fornecer N-((5- ((2-(2-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2- metoxi-2-metilpropanamida (203 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,96 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,23 (v br s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08-7,96 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 3,21 (s, 3H), 2,94 (m, 1 H), 1,35 (s, 6H), 1,21 (m, 6 H); MS (ESI)m/z: 439,2 (M+H+).

[00611] Exemplo 174: Uma mistura de 2,2,2-trimetilacetamida (76 mg, 0,755 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (96 mg, 0,755 mmol) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 5 min e a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e adicionada gota a gota a uma solução de DIEA (293 mg, 2,264 mmol) e Exemplo A31 (135 mg, 0,503 mmol) em dioxano (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante 18 h, diluída com EtOAc (40 mL), e lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 (40 ml) e salmoura (40 mL). A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida. A espuma residual foi purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O (0,1% de TFA)). As frações aquosas purificadas foram combinadas, parcialmente concentradas e tratadas com solução saturada de NaHCO3(5 mL). A suspensão leitosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4, e evaporados em pressão reduzida para gerar um sólido branco. O sólido foi triturado com MTBE (10 mL), coletado por filtração, lavado com MTBE (2 x 2 mL) e seco sob vácuo a 80°C para gerar N-((5-((2-(1-metil-1H pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)pirimi- din-2-il)carbamoil)pivalamida (115 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,24 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI)m/z: 396,2 (M+H+).

[00612] Exemplo 175: Uma solução de Exemplo B24(161 mg, 1,122 mmol) em DCE (2 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalil (142 mg, 1,122 mmol) e a mistura resultante foi agitada em RT durante 5 min e a 80°C durante 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, adicionadas gota a gota a uma solução de DIEA (435 mg, 3,37 mmol) e Exemplo A2 (200 mg, 0,748 mmol) em dioxano (4 mL), e agitada em RT durante 18 h. EtOAc (30 mL) e solução saturada de NaHCO3(20 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e evaporada a pressão reduzida. A espuma residual foi purificada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O (0,1% de TFA)). As frações aquosas purificadas foram combinadas, concentradas e tratadas com solução saturada de NaHCO3 (5 mL). A suspensão leitosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4, e evaporadas sob pressão reduzida para gerar uma espuma oleosa. A espuma foi dissolvida em MeCN (3 mL), diluída com água (5 mL), congelada e liofilizada para fornecer 4-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (154 mg, 46%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,21 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI)m/z: 437,2 (M+H+).

[00613] Exemplo 176: Uma mistura de 2,2,2-trimetilacetamida 0,068 g, 0,67 mmol) em DCE (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0,117 mL, 1,342 mmol), agitada a 70°C durante 16 h, e concentrada até secura. Uma solução de Exemplo A32 (0,09 g, 0,335 mmol) e TEA (0,140 mL, 1,006 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. O solvente foi evaporado até secura.q O resíduo foi purificado sequencialmente através de cromatografia em sílica gel de fase reversa (MeCN/H2O (0,1% de TFA)), e em seguida de novo purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/DCM), e foi liofilizado a partir de MeCN/água para gerar N- ((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)carbamoil)pivalamida (38 mg 29%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): □ 11,27 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 1,21 (s, 9H).

[00614] Os ensaios que se seguem demonstram que certos compostos de Fórmula I inibem a atividade quinase de c-FMS quinase, c-KIT quinase, ou PDGFRβ quinase em ensaios enzimáticos e também inibem a atividade de c-FMS quinase em linhagens celulares M-NFS-60 e THP-1. Nas avaliações in vivo de certos compostos de Fórmula I também demonstram a inibição de c-FMS em um modelo farmacodinâmico. Outra demonstração da atividade pode ser demonstrada em um modelo de implante peritibial, um modelo de glioma U-251 ou GL-261, ou em um modelo de xenoenxerto do câncer da mama MDA-MB-231.

Ensaio uFMS quinase(Seq. ID No. 1)

[00615] Atividade de c-FMS quinase não fosforilada (uFMS, Seq. ID No. 1) foi determinada seguindo a produção de ADP a partir da reação da FMS quinase com ATP e poli E4Y como substratos por meio de acoplamento com o sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindleret al. Science (2000) 289: 1938-1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (assim a diminuição no A340nm) foi continuamente monitorada por espectrofotometria. A mistura de reação (100 μL) continha FMS (adquirida de Millipore) (10 nM), polyE4Y (1 mg/mL), MgCl2(10 mM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), NADH (0,28 mM) e ATP (500 μM) em tampão Tris 90 mM contendo 0,2% de octil- glicosídeo e 1% DMSO, pH 7,5. A reação de inibição foi iniciada através da mistura de composto de teste diluída em série com a mistura de reação acima. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante 4 horas a 30 °C em leitor de placas Synergy 2. A velocidade da reação foi calculada utilizando a período de tempo de 3 a 4 h.The reaction rate was calculated using the 3 to 4 h time frame. A percentagem de inibição foi obtida por comparação da velocidade de reação, com a de um controle (ou seja, na ausência de composto de teste). Valores de IC50 foram calculados a partir de uma faixa de valores percentuais de inibição determinados a uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism. Sequência de uFMS quinase (Y538-end) utilizada para a triagem (Seq. ID No. 1) YKYKQKPKYQ VRWK1IESYE GNSYTF1DPT QLPYNEKWEF PRNNLQFGKT LGAGAFGKVV EATAFGLGKE DAVLKVAVKM LKSTAHADEK EALMSELKJM SHLGQHENIV NLLGACTHGG PVLVITEYCC YGDELNFLRR KAEAMLGPSL SPGQDPEGGV DYKNIHLEKK YVRRDSGFSS QGVDTYVEMR PVSTSSNDSF SEQDLDKEDG RPLELRDLLH FSSQVAQGMA FLASKNCIHR DVAARNVLLTNGHVAKIGDF GLARDIMNDS NYIVKGNARL PVKWMAPESI FDCVYTVQSD VWSYGILLWE 1FSLGLNPYP GILVNSKFYK LVKDGYQMAQ PAFAPKNIYS IMQACWALEP THRPTFQQIC SFLQEQAQED RRERDYTNLP SSSRSGGSGS SSSELEEESS SEHLTCCEQG DIAQPLLQPN NYQFC

Ensaio uKit quinase(Seq. ID No. 2)

[00616] Atividade de c-KIT quinase não fosforilada (uKIT, Seq. ID No. 2) foi determinada seguindo a produção de ADP a partir da reação de KIT quinase com ATP e poli E4Y como substratos por meio de acoplamento com o sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindleret al. Science (2000) 289: 1938-1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (assim a diminuição no A340nm) foi continuamente monitorada por espectrofotometria. A mistura de reação (100 μL) continha KIT não fosforilada (12 nM), poliE4Y (1 mg/mL), MgCl2(10 mM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), e NADH (0,28 mM) e ATP (2000 μM) em Tampão 90 mM de Tris contendo 0,2% de octil-glicosídeo e 1% de DMSO, pH 7,5. A reação de inibição foi iniciada através da mistura de composto de teste diluída em série com a mistura de reação acima. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante 4 horas a 30 °C em Leitor de placas Synergy 2 (BioTech). As taxas de reação cerca em torno de 3 a 4 h de tempo utilizadas para calcular % de inibições, a partir do qual valores de IC50 foram gerados. uKit com fusão N-terminal GST utilizado para a triagem (Seq ID No. 2) LGYWKIKGLV QPTRLLLEYL EEKYEEHLYE RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK 1ADKHNMLGG CPKERAEISM LTQSMAIIRY LEGAVD1RYG VSR1AYSKDF ETLKVDFLSK LPEMLKMFED DHVTHPDFML YDALDVVLYM LVCFKKR1EA IPQ1DKYLKS RLCHKTYLNG DPMCLDAFPK SKY1WPLQGW QATFGGGDHP PKSDLVPRHN QTSLYKKAGS FQGTYKYLQK PMYEVQWKW IDPTQLPYDH KWEFPRNRLS AAAVLEENLY EEINGNNYVY FGKTLGAGAF GKWEATAYG LIKSDAAMTV AVKMLKPSAH LKVLSYLGNH MNIVNLLGAC EYCCYGDLLN FLRRKRDSFI LTEREALMSE TlGGPTLVrr CSKQEDHAEA ALYKNLLHSK ESSCSDSTNE YMDMKPGVSY WPTKADKRR SVRIGSYIER DVTPAIMEDD ELALDLEDLL SFSYQVAKGM AFLASKNCIH RDLAARNILL TI1GRITKICD SNYVVK.GNAR LPVKWMAPES FGLARDIKND IFNCVYTFESD VWSYGIFLWE LFSLGSSPYP GMPVDSKFYK PEHAPAEMYD JMKTCWDADP MJKEGFRMLS I.KRPTFKQIV QI.IF.KQISES TNHIYSNLAN STASSSQPLL CSPNRQKPVV VHDDV DHSVRINSVG

Ensaio PDGFR não fosforilada β(uPDGFRβ) quinase(Seq. ID No. 3)

[00617] Atividade de PDGFR quinase não fosforiladaβ (uPDGFRβ Seq. ID No. 3) foi determinada seguindo a produção de ADP a partir da reação da quinase com ATP e poli E4Y como substratos por meio de acoplamento com o sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindleret al. Science (2000) 289: 1938-1942).. Neste ensaio, a oxidação de NADH (assim a diminuição no A340nm) foi continuamente monitorada por espectrofotometria. A mistura de reação (100 μL) continha PDGFRβ (DeCode, 15,7 nM), poliE4Y (2,5 mg/mL), MgCl2(10 mM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) e NADH (0,28 mM) e ATP (500 μM) em um tampão de Tris 90 mM contendo 0,2% de octil-glicosídeo e DMSO a 1%, a pH 7,5. A reação de inibição foi iniciada através da mistura de composto de teste diluída em série com a mistura de reação acima. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante 4 h a 30°C em um leitor de placas Polarstar Optima ou Synergy 2. A velocidade da reação foi calculada utilizando o período de tempo de 1,5 a 2,5 h. A percentagem de inibição foi obtida por comparação da velocidade de reação, com a de um controle (ou seja, sem composto de teste). Valores de IC50 foram calculados a partir de uma faixa de valores percentuais de inibição determinados a uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism. Sequência de uPDGFRβ Quinase (resíduos 557-1106) utilizada para a triagem (Seq ID No. 3) QKKP RYEIRW KVIE SVSSDG HEYI YVDPMQ LPYDSTWELP RDQLVLGRTL GSGAFGQVVE ATAHGLSHSQ ATMKVAVKML KSTARSSEKQ ALMSELKIMS HLGPHLNWN LLGACTKGGP IYIITEYCRY GDLVDYLHRN KHTFLQHHSD KRRPPSAELY SNALPVGLPL PSHVSLTGE SDGGYMDMSK DESVDYVPML DMKGDVKYAD IESSNYMAPY DNYVPSAPER TCRAT LINES PVLSYMDLVG FSYQVANGME FLASKNCVHR DLAARNVL1C FGKLVKICDF GLARDIMRDS NYISKGSTFL PLKWMAPESI FNSLYTTLSD VWSFGILLWE IFTLGGTPYP ELPMNEQFYN AIKRGYRMAQ PAHASDEIYE IMQKCWEEKF EIRPPFSQLV LLLERLLGEG YKKKYQQVDE EFLRSDHPAI LRSQARLPGF HGLRSPLDTS SVLYTAVQPN EGDNDYIIPL PDPKPEVADE GPLEGSPSLA SSTLNEVNTS ST1SCDSPLE PQDEPEPEPQ LELQVEPEPE LEQLPDSGCP APRAEAEDSF L

[00618] Utilizando os protocolos enzimáticos descritos acima, os compostos de Fórmula I mostraram ser inibidores em ensaios que medem a atividade quinase de uFMS quinase, uKIT quinase, ou uPDGFR®quinase, como indicado abaixo na Tabela 1. Tabela 1. Atividade de compostos de Fórmula Ia em Ensaios Enzimáticos de c-FMS quinase, c-KIT quinase, ou PDGFRβquinase.

NT: Não testado;+: IC50 > 1 uM; ++: 0,1 uM<IC50<1 uM; +++: 0,01 uM<IC50<0,1 uM; ++++: IC50<0,01 uM

Cultura de Células M-NFS-60

[00619] Células M-NFS-60 (catálogo # CRL-1838) foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Resumidamente, as células foram cultivadas em suspensão em meio RPMI 1640 suplementado com 10% caracterizado por soro fetal de bovino (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0,05 mM de 2-mercaptoetanel, e 20 ng/mL de fator de estimulação de colônias de macrófagos de recombinante de camundongo (FEC-M) em 37oC, 5% CO2, e 95% de umidade. As células foram deixadas expandir até atingir a saturação em cujo ponto foram subcultivadas ou colhidas para ensaio de uso.

Ensaio de proliferação celular M-NFS-60

[00620] A diluição em série do composto de ensaio foi dispensada numa placa de 384 poços de fundo preto claro (Corning, Corning, NY). Duas mil e quinhentas células foram adicionadas por poço, em 50 μl de meio de crescimento completo. As placas foram incubadas durante 67 h a 37oC, 5% de CO2, e 95% de umidade. No final do período de incubação 10 μl de uma solução de resazurina 440 μM (Sigma, St. Louis, MO) em PBS foram adicionados à cada poço e incubadas durante um adicional de 5 h a 37oC, 5% de CO2, e 95% de umidade. As placas foram lidas em um leitor Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando uma excitação de 540 nm e uma emissão de 600 nm. Valores de IC50 foram calculados a partir de uma faixa de valores percentuais de inibição determinados a uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism. Cultura de células THP-1

[00621] Células THP-1 (catálogo# TIB-202) foram obtidas a partir da ATCC. Resumidamente, as células foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% caracterizado por soro fetal de bovino, piruvato de sódio a 1%, 1% de Penicilina-Estreptomicina-Glutamina (PSG) e 55uM 2-mercaptoetanol (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade. As células foram deixadas expandir até atingir 70-95% de confluência em cujo ponto foram subcultivadas ou colhidas para ensaio de uso.

Ensaio ELISA Fosfo-SFM

[00622] A diluição em série do composto de teste foi diluída 1: 100 em meio de ensaio (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino caracterizado) em uma placa de 96 poços de fundo preto claro (Corning, Corning, NY). Em uma placa de 96 poços de fundo preto claro separada, cento e cinquenta mil células THP-1 foram adicionadas por poço em 100 μL em meio de ensaio. Cinquenta microlitros de composto diluído foram então adicionados às células. As placas foram incubadas durante 4 horas a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade. No final do período de incubação, as células foram estimuladas com 50 μl de uma solução a 100 nM de M-CSF humano recombinante (catálogo# 216-MC, R & D Systems, Minneapolis, MN) em ensaio médio e a placa foi incubada durante 5 minutos a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade. Os lisados foram preparados e utilizados para realizar a ELISA fosfo-SFM, tal como descrito pelo fabricante (catálogo # DYC3268, R & D Systems, Minneapolis, MN). GraphPad Prism foi usada para calcular valores IC50 obtidos a partir de dados gerados a partir do ensaio de ELISA. Ensaio de Fosfatase Ácida Resistente ao Tartarato de Osteoclastos

[00623] A diluição em série do composto de teste foi dispensada numa placa de fundo preto claro de 384 poços (Nalge Nunc International, Rochester, NY). Composto foi diluído pela adição de meio DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA). Composto diluído foi transferido para uma placa de fundo preto claro de 384 poços. Dois mil e quinhentos precursores de osteoclastos (Lonza, Walkersville, MD) foram adicionados por poço em meio de crescimento contendo o receptor ativador do ligante capa-beta do fator nuclear (RANKL) e M-CSF (R & amp; D Systems, Minneapolis, MN). As placas foram incubadas durante 7-14 dias a 37 graus Celsius, 5% de CO2, e 95% de umidade para permitir a diferenciação de precursores de osteoclastos. No final do período de incubação, 10 μL de sobrenadante de cada poço foi transferida para uma placa de 384 poços clara. Atividade de fosfatase ácida resistente ao tartarato nas amostras de sobrenadante foi determinada utilizando um kit de ensaio da fosfatase ácida (Sigma, St. Louis, MO). A absorbância foi medida a 550 nm utilizando um leitor de placas. Os dados foram analisados utilizando software Prism (GraphPad, San Diego, CA) para calcular valores IC50.

[00624] Os compostos de Fórmula I demonstraram ser inibidores funcionais em um ou mais dos ensaios celulares descritos acima, tal como indicado na Tabela 2. Tabela 2. Efeitos inibidores dos compostos de Fórmula I contra M-NFS- 60, THP-1 e células de osteoclastos

NT: Não testado;+: IC50 > 1 uM; ++: 0,1 uM<IC50<1 uM; +++: 0,01 uM<IC50<0,1 uM; ++++: ICÕO<O,O1uM

Análise da produção de mRNA de CFOs em um modelo farmacodinâmico de baço de camundongo c-FMS

[00625] Para examinar a modulação in vivo da atividade de FMS por compostos de Fórmula I, amostras de baço de camundongos fêmeas DBA/1 foram coletadas e analisadas para a M-CSF estimularam a produção de mRNA de cFos. Resumidamente, fêmeas de camundongos Taconic DBA/ 1BO J Bom Tac de seis a sete semanas de idade foram tratadas com uma única dose oral (por sonda) de veículo ou composto. As amostras de plasma e de baço foram colhidas a partir de quatro camundongos em cada ponto de tempo 2, 4, 6, 8, 12, 18, e 24 horas após a dosagem. Quinze minutos antes da eutanásia, todos os camundongos foram injetados IV com 1 μg (100 μl de volume fixo) de M-CSF. M-CSF, fator estimulador de colônias de macrófago de camundongo recombinante (36,4 kDa homodímero, >98% de pureza) foi obtido a partir de Gibco. Todos os procedimentos realizados neste experimento foram realizados em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes de National Institutes of Health (NIH). Níveis de mRNA de cFos em extratos de baço foram determinados utilizando um kit de PCR de transcriptase reversa quantitativa da Life Technologies. Os níveis plasmáticos de inibidores de FMS foram determinados por análise de espectrometria de massa. O grau de inibição de FMS foi correlativo para a quantidade de diminuição observada em níveis de mRNA de cFOS de amostras de baço de animais tratados em comparação com veículo.

[00626] Neste modelo, os exemplos 6, 10, 55, 99, 120, 123, 130, 152, e 160 geraram a inibição de >50% dos níveis de mRNA de cFOs para 8 h após dose de 30 mg/kg.

Modelo de implante peritibial PC-3 de metástase de câncer ósseo

[00627] Para avaliar a atividade anticancerígena in vivo de compostos de Fórmula I, o modelo de injeção peritibial PC-3-M-luc de modelo de invasividade de osso é empregado. Resumidamente, as células PC-3 M-luc são obtidas a partir da Xenogen Corporation (Caliper Life Sciences) e expandidas utilizando meio MEM modificado com L- glutamina (Cell Gro®# 10-045-CV) suplementado com 10% de soro fetal bovino, 1% penicilina-estreptomicina-glutamina, 1% de aminoácidos não essenciais e 1% de vitaminas MEM em 5% de CO2 de atmosfera a 37°C. Camundongos nus machos de 6 a 7 semanas de idade (Crl: NU- Foxn1nu) são obtidos a partir de Charles River Laboratories. Camundongos de teste são implantados por via peritibial no Dia 0 com 1x106células/camundongo (0,1 mL) utilizando uma seringa de insulina com uma agulha fixa de calibre 28. A agulha é inserida no tornozelo entre a tíbia e a fíbula até o bisel da agulha atingir aproximadamente meio caminho entre o joelho e o tornozelo. Tratamentos começam no dia 0. Os animais são doseados por sonda oral, duas vezes por dia durante a duração do estudo. Todos os procedimentos realizados neste experimento são realizadas em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes de National Institutes of Health (NIH). Quando o tumor primário atinge cerca de 800 mg em tamanho, micro-TC ex-vivo é realizado sobre o tumor contendo amostras de membro posterior fixas usando um scanner micro-CT para animais pequenos GE RS150 usando as seguintes definições: Tensão do tubo de raios-X = 70kVp Corrente do tubo de raios-X = 25 mA Tempo de exposição = 20ms Número de quadros = 500 Aumento de ângulo entre os quadros = 0,4o Número de médias por quadro = 2 Método de aquisição = Parker

[00628] As imagens são então reconstituídas em alta resolução (100 mícrons; isotrópico). Renderizações de volume isosurface são usadas para delinear lesões nos membros posteriores. Um limiar constante é usado para produzir uma representação consistente do isosurface entre diferentes locais e peças anatômicas. As lesões no membro posterior direito são marcadas com valores de 0, 1, 2, 3 ou 4, com base em uma avaliação qualitativa do tamanho da lesão, tal como definido por: 0: Osso normal 1: Lesões mínimas. Alguma rugosidade da isosurface. Pequenas áreas de reabsorção óssea aparente. 2: Leve. Mais numerosas lesões. Rugosidade significativa da isosurface. Lesões de espessura total aparente. 3: Moderado. Lesões de espessura total maiores e mais numerosas. 4: Marcado. Muitas lesões grandes de espessura total. Distorção significativa da estrutura restante. Perda óssea acentuada.

Implante intra-cerebro ventricular U251 em camundongos

[00629] Para avaliar atividade anticâncer de compostos in vivo de Fórmula I em combinação com radiação de carga localizada fracionada, um modelo de carcinoma de glioma humano U251-Luc ortotópica (Luc) em camundongos fêmeas cruzadas nu/nu é empregado. Resumidamente, as células U251 são obtidas a partir da ATCC e alteradas para serem expressoras de luciferase. Elas são cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% FBS e 1% PSG. O meio de crescimento é mantido numa incubadora com atmosfera 5% de CO2 a 37°C. Camundongos fêmeas Harlan nus (HSD: AthymicNude-Fox1nu) de 8-9 semanas de idade são utilizados neste estudo. Os animais de teste são implantados por via intracranial com células U251-luc (LucmCherry). Resumidamente, os animais são injetados por via subcutânea com 5 mg/kg de carprofeno e anostesiados com isoflurano a 2% em ar. Os animais são então fixados em uma armação estereotáxica (ASIinstruments, Inc.) e um orifício perfurado 2 mm na lateral direita, 1 mm anterior à sutura coronária. A suspensão de células (armazenada em gelo úmido) é muito bem misturada e aspirada para uma seringa de 50 μl. A agulha da seringa é centrada sobre o orifício de trepanação e reduzida 3 mm no cérebro e retraída 1mm para formar um "reservatório"para a deposição da suspensão de células. 10 μl da suspensão de células (1x106células/camundongo) são então injetadas lentamente no tecido cerebral. A progressão do tumor é rastreada imagem de com bioluminescência in vivo realizada utilizando um sistema de imagem óptica IVIS 50 (Xenogen, Alameda, CA). Imagens de Bioluminescência são adquiridas em intervalos periódicos para estimar a carga tumoral. Todos os procedimentos realizados neste experimento são realizados em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). O tratamento começa quando o sinal de bioluminescência médio no cérebro para todos os grupos no experimento é ~ 1,3x109 fótons/seg (tipicamente nove dias após o implante). Todos os camundongos receberam 2 Gy de radiação a cada dia durante cinco dias consecutivos de um irradiador RadSource RS-2000. Além disso, os camundongos recebem o composto de teste administrado por sondagem oral ou opcionalmente com bevacizumab coadministrado por injeção na veia da cauda. Imagens de bioluminescência são adquiridas geralmente nos dias 8, 10, 14, 17, 21, 22, 24, 28 e 35 após o implante para estimar a carga tumoral. Para cada medição, cada camundongo é injetado por via subcutânea com 150 mg/kg de D-luciferina (Promega) e imageado 10 minutos após a injeção. As imagens são analisadas utilizando software Living Image (Xenogen, Alameda, CA). O sinal BLI no cérebro é calculado com uma ROI de área fixa para estimar a carga tumoral. O sinal de BLI médio para cada grupo é comparado com o controle de veículo para determinar o benefício terapêutico. Vinte e oito dias após o primeiro tratamento com radiação os camundongos são sacrificados, através de sobre-exposição ao dióxido de carbono, para a coleta de sangue e cérebro. O sangue total é coletado através de punção cardíaca terminal e colocado em tubos de EDTA Microtainer®. Os cérebros são removidos e colocados em 10% de formalina tamponada neutra.

Modelo de implante intracraniana GL261

[00630] Para avaliar a atividade anticâncer in vivo dos compostos de Fórmula I, um implante intracraniano de glioma murino GL261-luc2 é empregado. Resumidamente células GL261-luc2 são obtidos a partir Caliper Life Sciences, Inc e expandidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que é suplementado com 10% FBS e 1% PSG. O meio de crescimento é mantido numa incubadora com atmosfera 5% de CO2 a 37°C. Após expansão, as células são novamente suspensas usando meios isentos de soro para gerar uma concentração de 1x108 células/mL. Fêmeas C57BL/6J-Tyrc-2J/J de seis a sete semanas de idade de Jackson Labs são implantadas por via intracraniana no dia 0 com células GL261-luc2. Para implantação cirúrgica asséptica, os animais são injetados por via subcutânea com 5 mg/kg de carprofeno, anestesiados com isoflurano a 2% em ar. Os animais são, em seguida, colocados dentro de uma estrutura estereotáxica (ASIinstruments, Inc.) e um furo é perfurado 2mm na lateral direita, 1 mm anterior à sutura coronal. A suspensão de células (armazenada em gelo úmido) é muito bem misturada e aspirada para uma seringa de 50μL. A agulha da seringa é centrada sobre o orifício de trepanação e reduzida 3 mm no cérebro e retraída 1mm para formar um "reservatório" para a deposição da suspensão de células. 10 μl da suspensão celular (1x106 células/camundongo) são então injetadas lentamente no tecido cerebral. A progressão do tumor é rastreada imagem de com bioluminescência in vivo realizada utilizando um sistema de imagem óptica IVIS 50 (Xenogen, Alameda, CA). Imagens de Bioluminescência são adquiridas em intervalos periódicos para estimar a carga tumoral. A quantidade de luz emitida a partir do tumor após injeção sistêmica de D-luciferina é esperado estar correlacionada com o tamanho do tumor. Cada camundongo é injetado por via intraperitoneal (IP) com 150 mg/kg de D-luciferina e imageada em decúbito ventral 10 minutos após a injeção. Binning médias e pequenas do chip CCD são usadas, e o tempo de exposição for ajustado (10 segundos a 1 minuto) para obter, pelo menos, várias centenas de contagens dos tumores e para evitar a saturação do chip CCD. As imagens são analisadas utilizando software Living Image (Xenogen, Alameda, CA). Cada sinal original é circulado manualmente e rotulado pelo número grupo e camundongo. O tratamento começa por sonda oral do composto de teste quando o sinal de bioluminescência médio no cérebro para todos os grupos no experimento é 280x106fótons/s. Todos os procedimentos realizados neste experimento são desenvolvidos em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes de National Institutes of Health (NIH). No final do estudo, todos os camundongos são sacrificados através de sobre-exposição ao dióxido de carbono para a coleta de sangue e o cérebro. O sangue total é coletado através de punção cardíaca terminal e colocado em tubos de EDTA Microtainer®. Cérebros são retirados e colocados em 10% formalina tamponada neutra.

Estudo de xenoenxerto MDA-MB-231

[00631] Para avaliar atividade anticancerígena de compostos in vivo com a Fórmula I, um xenoenxerto de carcinoma de mama humano MDA-MB-231-Luc-D3H2LN é empregado. Resumidamente, as células MDA-MB-231-Luc-D3H2LN são obtidas a partir da Xenogen e expandidas em meio mínimo essencial (MEM) com EBSS que é modificado com 1% de L-glutamina e suplementado com 10% de FBS, 1% PSG, 1% aminoácidos não essenciais, e piruvato de sódio a 1%. O meio de crescimento é mantido numa incubadora com atmosfera 5% de CO2 a 37°C. As células são coletadas e novamente suspensas usando 50% de meio isento de soro e 50% de Matrigel®para gerar uma concentração de estoque de 5x106células/mL.

[00632] Camundongos fêmeas de seis a sete semanas de idade C.B- 17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg são injetados com 200μL de suspensão de células por via subcutânea, logo abaixo da axila direita. Todos os procedimentos realizados neste experimento são realizadas em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes de National Institutes of Health (NIH). O tratamento começa quando a carga média é de aproximadamente 150 mg tumor. Todos os camundongos são doseados com o composto de teste por sonda oral. Os pesos corporais e as medições tumorais são registrados três vezes por semana. A carga do tumor (mg) é calculada a partir de medições de medidor pela Fórmula para o volume de uma elipsoide alongada assumindo densidade unitária como: Carga do tumor (mg) = (LxW2)/2, onde L e W são as respectivas medições de comprimento e largura ortogonal do tumor (mm). Os pontos de avaliação primários para avaliar a eficácia são % T/C. % T/C é definida como a massa de tumor mediana de um grupo tratado dividida pela massa tumoral média do grupo de controle x 100. Imagem de bioluminescência ex vivo é realizada conforme os animais saem do estudo, utilizando um sistema de imagiologia óptica IVIS 50 (Xenogen, Alameda, CA). Os animais são injetados IP com 150 mg/kg de D- luciferina (Promega) e sacrificados 10 minutos após a injeção. O tumor primário é removido e congelado rapidamente para análise futura e o camundongo aberto e imageado na posição supina. Binning grande do chip CCD é utilizado, e o tempo de exposição é ajustado (1 a 2 minutos) para se obter, pelo menos, várias centenas de contagens dos tumores e para evitar a saturação do chip CCD. As imagens são analisadas utilizando software Living Image (Xenogen, Alameda, CA). Cada sinal original é circulado manualmente e rotulado pelo número grupo e camundongo. Sinal BLI total é correlativo ao tamanho do tumor e em comparação com o controle do veículo para determinar o benefício do tratamento.

[00633] Os compostos com estruturas semelhantes a certos compostos de Fórmula I foram anteriormente divulgados na WO2010/051373 como inibidores de cMET, c-KIT, KDR, c-FMS e PDGFRa/b quinases, especificamente exemplos 44 e 56 citados em WO2010/051373. Estes compostos foram descritos como parte de um gênero mais amplo definido pela Fórmula If. Estes compostos de WO2010/051373 diferem dos compostos da presente invenção (Fórmula I) pela presença de uma fração aromática "A" selecionada de entre o grupo que consiste em indanil, tetrahidronaftil, tienil, fenil, naftil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piridinil, e pirimidinil. Os compostos da presente invenção têm uma fração A que é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil ou heterocíclico não aromático.

[00634] Foi inesperadamente constatado que os compostos da presente invenção que incluem apenas as frações "A"não aromáticas exibem frequentemente seletividade à quinase muito maior do que exemplos 44 e 56 de WO2010/051373, em especial para c-FMS quinase. Em adição a um perfil de seletividade melhorado inesperadamente conferido pela modificação da fração A na presente invenção a um grupo não aromático, o perfil de seletividade de muitos compostos da presente invenção é ainda melhorado para c-FMS quinase pela constatação de substituintes ideais adicionais na posição X2 e posição W de Fórmula I.

[00635] Os dados comparativos para os exemplos 44 e 56 de WO2010/051373 e compostos representativos da presente invenção estão ilustrados na tabela 3, abaixo, juntamente com as estruturas químicas. Como evidenciado por entradas 1 e 2 da tabela 3, os dois exemplos de WO2010/051373 são potentes inibidores de c-FMS quinase, mas apenas 4,7-6,8 vezes mais potentes contra uFMS do que contra KIT não fosforilada (uKIT) quinase, e apenas 2-8 vezes mais potente contra uFMS do que contra PDGFR não fosforilada β(uPDGFR- β) quinase. A entrada 3 da Tabela 3 ilustra que o exemplo 4 da presente invenção melhora a seletividade da uFMS sobre uKIT e uPDGFR a cerca de 20 vezes, em comparação com 4,7-8 vezes para a entrada 1. A única diferença estrutural entre as entradas 1 e 3, é a natureza da fração A. As entradas 4 e 5 da tabela 3 ilustram ainda que frações "A" de alquil mais curtas inesperadamente geram seletividade ainda maior para a FMS, sendo 50-260 vezes mais potente para a uFMS contra uKIT e mais de 200 vezes mais potente para a uFMS contra uPDGFR quinase. Entradas 6-7 da tabela 3 mostram que a colocação de um substituinte diferente de hidrogênio na posição X2 de Fórmula I aumenta ainda mais a seletividade para uFMS quinase, quando comparado com as entradas 3 e 4, respectivamente. Este achado não foi antecipado pelo ensinamento de WO2010/051373, onde o único exemplo de Fórmula 1f com uma fração R16 não hidrogênio (exemplo 56, em tabela 3 entrada 2) apresentou seletividade quase idêntica na direção de uKIT em comparação com WO2010/051373 exemplo 44 (tabela 3 entrada 1). Entradas 8-11 da Tabela 3 mostram que frações W além de pirazol também inesperadamente proporcionaram o aumento da seletividade para uFMS quinase na presença de certos subtituents nas posições A e X2 de Fórmula I. Esta nova constatação adicional não poderia ter sido prevista a partir de WO2010/051373, que continha apenas pirazois como exemplos de trabalho. Exemplos 3-11 ilustram ainda que os compostos de Fórmula I retêm uma elevada seletividade versus cMET e KDR quinase. Tomados em conjunto, estes resultados confirmam que os compostos da presente invenção apresentam propriedades inesperadas instantâneas como inibidores seletivos de FMS quinase, apesar da sua semelhança com os compostos da WO2010/051373.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I,

ou um sal, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual A é tomado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, deutero C1-C6 alquil, em que a cadeia alquil é parcialmente ou completamente deuterada, C3-C8-alquil ramificado, fluoro C1-C6 alquil, que o alquil é total ou parcialmente fluorado, C3-C8carbociclil, C6-C12 espirobicicloalquil, adamantil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[2.2.2]octil ou um anel heterocíclico de 4-8 membros, e em que cada fração A pode ser ainda substituída com um, dois, ou três frações R3; W é um grupo C5-C6heteroaril ou fenil, e em que cada W é opcionalmente substituído por um, dois, ou três de R5; cada X1 e X2 e X3 são, individualmente e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou flúor-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil é parcialmente ou totalmente fluorada; Z1 é CX3 ou N; Z2 é CX1 ou N; Z3 é CH ou N; cada R1 e R2 é individual e independentemente H, C1-C6 alquil, flúor-C1-C6 alquil, em que o alquil é total ou parcialmente fluorado, hidroxil, C1-C6 alcoxil, flúor-C1-C6 alcoxi em que o grupo alquilaé total ou parcialmente fluorado, ou ciano; cada R3 é, individualmente e independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquil, fluoro-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, C3-C8 alquil ramificado, C3C8 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, fluoro-C1-C6 alcoxi, em de que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, C3-C6 alcoxi ramificado, hidroxil, ou ciano; cada R4 é individualmente e independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou C3-C8 alquil ramificado; cada R5 é individual e independentemente hidrogênio, C1C6 alquil, deutero C1-C6 alquil, em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente deuterada, C3-C8 alquil ramificado, halogênio, ciano, fluoro-C1-C6 alquil em que a cadeia alquil está parcialmente ou completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)-R6, - (CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), or - (CH2)m-R7, em que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1- C6 alquil; cada R6 é individual e independentemente hidrogênio, C1C6 alquil, C3-C8 alquil ramificado, C3-C8 cicloalquil, -(CH2)m-CN, - (CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), ou -(CH2)m-R7, em que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1-C6 alquil; cada R7 é selecionado independentemente e individualmente a partir do grupo que consiste em

e em que o símbolo (##) é o ponto de ligação para as respectivas frações R5 ou R6 contendo uma fração R7; cada R7 é opcionalmente substituído com -(R10)p; cada R8 e R9 é individual e independentemente H, C1-C6 alquil, fluoro-C1-C6alquil em que a cadeia alquil é parcialmente ou completamente fluorada, ou C3-C8 alquil ramificado; cada R10 é individual e independentemente C1-C6 alquil, - (CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3 ou -(CH2)m-NR8(R9), sendo que cada alquil ou alquileno está opcionalmente substituído com um ou dois C1-C6 alquil; cada m é individual e independentemente 0, 1, 2, ou 3; cada n é individual e independentemente 0, 1, 2, ou 3; cada p é 0, 1, 2, ou 3; cada q é 0, 1, 2, ou 3; e com a condição de que apenas um de entre Z1 e Z2 é N.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, e fenil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula Ia,

ou um sal enantiômero, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual a fração A é selecionada a partir de C1-C6 alquil, C3-C8 alquil ramificado, flúor-C1-C6 alquil, sendo que o alquil é total ou parcialmente fluorado, C3-C8carbociclil, ou um anel heterocíclico de 48 membros.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que W é pirazolil, imidazolil, piridinil, fenil, ou oxazolil, no qual cada W é opcionalmente substituído com -(R5)p.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula Ib, ou Ic,

ou um sal, enantiômero, estereoisômero, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que A é C3-C8 carbociclil ou um anel heterocíclico de 4-8 membros, e R3 é C1-C6 alquil, hidrogênio ou C1-C6 alcoxi.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são independentemente H ou C1-C6 alquil.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em trans- 3-fluoro-3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, 3,3-dimetil-N-((5-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamida, trans-4-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclohexanocarboxamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, 4,4-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclohexanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, 3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclohexanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 2-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida, 2- metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 3,3-difluoro-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 4-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-ciano-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-ciano-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-ciano-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-ciano-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)spiro[3.3]heptano-2-carboxamida, N-((5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)adamantano-1-carboxamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1- (tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6- metil-5-((2-(1-(tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, trans-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4- (trifluorometil)ciclohexanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1- (tridauterometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, trans-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4- (trifluorometil)ciclohexanocarboxamida, 2-ciclohexil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)acetamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, 4,4,4-trifluoro-3,3- dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, N-((6- metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)- 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3-carboxamida, 2-metoxi- 2-metil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)butanamida, N- ((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)- 6-metilpiridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)acetamida, 2,2-dimetil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)biciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclohexanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 2,2-dimetil-N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)butanamida, N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6- metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((6'-metil- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida, N-((5-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-metil-5-((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((2'-metil- [2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-etil-5-((2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-((6-metil- 5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((5-((2-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((2-(oxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2'- (trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((2'-morfolino-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)isobutiramida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((6'-metil- [2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((5- ((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((6-metil-5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((5- ((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-(metilamino)-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-amino-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-metil-[2,3'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2- (4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((6'-ciano-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)-6- metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 3-metil-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((6'- metil-[2,3'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiltiazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2- metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi-N-((5-((6'-metil-[2,3'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-etoxi-2-metil-N- ((6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propionamida, N-((6-metil-5-((2-(2- metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2- (tiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 2-metoxi-2- metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)isobutiramida, 1-metil-N-((6-metil- 5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-7-oxabiciclo exo-[2.2.1]heptano-2- carboxamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propionamida, N-((5-((2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N- ((4,6-dimetil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-1- metoxiciclopropanocarboxamida, N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol- 1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6- metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((6-metil-5- ((2-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 1-metil-N-((6-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutanocarboxamida, N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 1-metoxi- N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2-metiloxazol-5- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2-(2-metiltiazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopropanocarboxamida, N- ((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiltiazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5- ((2-(2-metiloxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]- 4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 1-metoxi-N-((4-metil-5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, 4-metil-N-((5-((2-(2-metiloxazol- 5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 2-metoxi-2-metil-N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, N-((4,6-dimetil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4- metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((6-metil-5-((2-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((6-etil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-4-metiltetrahidro-2H- piran-4-carboxamida, 1-metoxi-N-((5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclopentanocarboxamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2- (1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)pivalamida, N-((5-((2-(1-allil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi-2-metilpropanamida, N-((5-((2-(2- isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)-2-metoxi- 2-metilpropanamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)pirimidin-2-il)carbamoil)pivalamida, 4-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, N-((5-((2-(1-etil-2-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida, ou N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)oxi)pirazin-2-il)carbamoil)pivalamida.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de N-((6-metil-5-((2-(1-metil-1H- pirazol-4-il) piridin-4-il)oxi) piridin-2-il)carbamoil)-pivalamida, N-((5-((2- (4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)- pivalamida, N-((5-((2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)pivalamida, e N-((5-((2-(2-metiloxazol-5-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)pivalamida.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2-etoxi-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il) carbamoil)propanamida, 2- metoxi-2-metil-N-((5-((2-(2-metiloxazol-5-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2-(4-metil-1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida, 2- metoxi-2-metil-N-((6-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-4-il) oxi)piridin-2- il)carbamoil)propanamida, 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2'-metil- [2,4'- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil) propanamida ou 2-metoxi-2- metil-N-((4-metil-5-((2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)oxi) piridin-2- il)carbamoil)propanamida.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 4-metil-N-((6-metil-5- ((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-((6-metil-5-((2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)tetrahidrofuran- 3-carboxamida, ou 3-metil-N-((5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)oxetano-3-carboxamida.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-metoxi-2-metil-N-((5-((2’-metil)-[2,4’- bipiridin]-4-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)propanamida.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de câncer, tumores estromais gastrointestinais, doenças hiperproliferativas, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, câncer do ovário, câncer do pâncreas, câncer da próstata, cânceres de pulmão, câncer de mama, câncer renal, cânceres hepáticos, osteossarcomas, mielomas múltiplos, carcinomas do colo do útero, metástase de locais de tumores primários, cânceres que são metastático para osso, carcinoma papilar de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres do cólon, artrite reumatoide, osteoartrite, esclerose múltipla, nefrite autoimune, lúpus, doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoporose, mastocitose, ou leucemia de mastócitos, e/ou para uso no tratamento de glioblastomas, cânceres da mama, cânceres pancreáticos, metástase de tumores de sítios primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um aditivo selecionado a partir de adjuvantes, excipientes, diluentes, ou estabilizadores.

15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar câncer, tumores estromais gastrointestinais, doenças hiperproliferativas, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, câncer do ovário, câncer do pâncreas, câncer da próstata, cânceres de pulmão, câncer de mama, câncer renal, cânceres hepáticos, osteossarcomas, mielomas múltiplos, carcinomas do colo do útero, metástase de locais de tumores primários, cânceres que são metastático para osso, carcinoma papilar de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres do cólon, artrite reumatoide, osteoartrite, esclerose múltipla, nefrite autoimune, lúpus, doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoporose, mastocitose, ou leucemia de mastócitos, e/ou para o tratamento de glioblastomas, cânceres da mama, cânceres pancreáticos, metástase de tumores de sítios primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar glioblastomas, cânceres de mama, cânceres pancreáticos, metástases de locais de tumores primários, ou cânceres que são metastáticos para o osso.