BR112015014327A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "compostos farmacêuticos". a presente invenção refere-se a quantidades terapeuticamente eficazes de novos análogos ou derivados de alquil ácidos graxos, tais como, porém, não limitados a ácido lipoico e formulações farmacêuticas que compreendem tais análogos ou derivados e veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento, prevenção, realização de imagens e/ou diagnóstico de distúrbios médicos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS FARMACÊUTICOS.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos e mais particularmente a agentes terapêuticos que compreendem novos análogos e derivados de alquil ácidos graxos, tais como mas não limitados a ácido lipoico e formulações farmaceuticamente aceitáveis e métodos de uso dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O mecanismo preciso pelo qual o câncer aparece continua a ser o assunto de intensa investigação e assim uma teoria de unificação da origem do câncer permanece evasiva. Uma pesquisa recente foi confirmada que o câncer é uma doença que aparece a partir de células e tecido próprios de um paciente. De fato, sabe-se agora que um único paciente pode possuir múltiplos tipos de células de tumor, os quais podem não ser os mesmos em pacientes com o mesmo diagnóstico ou ainda no mesmo paciente (com a progressão da doença sendo ainda um fator combinatório). De qualquer modo, a natureza altamente individualizada da doença é um fator importante na condução da necessidade para a medicina personalizada. Sabe-se que 1.2 milhões de Norte-Americanos são ultimamente diagnosticados a cada ano com câncer, que 10 milhões de Norte-Americanos estão vivendo com a doença e que o câncer se tornou a causa principal de morte relacionada à doença torna o estabelecimento de novas abordagens de tratamento especialmente urgente.
[003] Foi observado que a grande maioria de células de tumor de rápido crescimento exibe diferenças genéticas, bioquímicas e histológicas profundas com relação a células não transformadas, incluindo metabolismo energético acentuadamente modificado em comparação ao tecido de origem. A alteração do metabolismo energético mais no
2/22 tória e bem conhecida em células de tumor é uma capacidade glicolítica aumentada mesmo na presença de uma alta concentração de O2, um fenômeno conhecido como o efeito Warburg. Consequentemente, acredita-se em geral que a glicólise é a maior fonte de energia em tumores sólidos. Existe também uma correlação direta entre a progressão do tumor e as atividades das enzimas glicolíticas hexoquinase e fosfofrutoquinase (PFK) 1, as quais são muito aumentadas em células de tumor de rápido crescimento. Consequentemente, foi postulado que as células de tumor que exibem deficiências em sua capacidade oxidativa são mais malignas do que aquelas que tem uma fosforilação oxidativa ativa. Não importa se sob condições hipóxicas ou aeróbicas, então, a dependência em glicólise do tecido de câncer é associada com malignidade aumentada.
[004] O complexo de piruvato desidrogenase (PDH) foi associado ao efeito Warburg. (Veja, por exemplo, McFate T, Mohyeldin A, Lu H, Thakar J, Henriques J, Halim ND, Wu H, Schell MJ, Tsang TM, Teahan O, Zhou S, Califano JA, Jeoung NH, Harris RA e Verma A (2008). A atividade do complexo de piruvato desidrogenase controla o fenótipo metabólico e de malignidade em células de câncer. J Biol Chem 283:22700-8, incorporado no presente documento a título de referência.) A transição ao metabolismo Warburg no entanto requer paralisar o complexo PDH. Nesta transição, existe uma sinalização melhorada pelo fator de indução da hipóxia (HIF) em células de câncer, as quais por sua vez induzem a superexpressão da quinase de piruvato desidrogenase (PDK) 1, que é particularmente eficaz em manter um complexo PDH inativo. No entanto, as alterações em PDK1 observadas em câncer não podem ser somente devido a mudanças em sua concentração mas também em sua atividade e possivelmente em sua sequência de aminoácidos, mesmo entre um tipo de tumor ou de um paciente a outro. De forma adicional, o PDK1 pode formar complexos di
3/22 ferentes com várias moléculas associadas com tumores dependendo do tipo de tumor apresentado. Estudos recentes sugerem que forçar as células de câncer em mais metabolismo aeróbico suprime o crescimento do tumor. Além disso, a ativação do complexo PDH pode levar à produção melhorada de espécies de oxigênio e nitrogênio reativas (RONS), as quais podem por sua vez levar à apoptose. Sendo assim, a inibição de PDK pode ser um alvo potencial em gerar a apoptose em tumores. No entando, até hoje, os inibidores de PDK1 conhecidos demonstraram causar ao máximo somente 60% de inibição desta isozima.
[005] Enquanto alvos da quimioterapia tradicional dividem, proliferam as células, todos os tratamentos quimioterápicos clinicamente aceitos usam grandes doses de fármacos que também induzem dano profundo às células hospedeiras proliferativas, normais. Por outro lado, a liberação do fármaco a uma região hipóxica em tumores sólidos pode ser difícil quando o fármaco não permeia através de diferentes camadas celulares de forma fácil. Portanto, um maior alvo seletivo é necessário para o tratamento do câncer. Um outro problema associado com a quimioterapia é que, em muitos tipos de tumor, existe uma resistência tanto inerente quanto adquirida aos fármacos antineoplásicos. De forma geral, a quimioterapia tradicional oferece atualmente pouco benefício a longo prazo para a maior parte dos tumores malignos e está frequentemente associada com efeitos colaterais adversos que diminuem a extensão ou a qualidade de vida.
[006] Por conseguinte, novas abordagens são necessárias para poder prover uma administração dos tumores a longo prazo enquanto permitem uma qualidade de vida decente. Para executar esses deveres, seria vantajoso projetar agentes anticâncer que têm as constantes de inibição metabólica em pelo menos a faixa submicromolar. Concentrar no efeito Warburg permite projetar fármacos com base nas diferenças energéticas físico e bioquímicas entre as células normais e as
4/22 células de tumor para facilitar o projeto de liberação e estratégias terapêuticas que afetam seletivamente o metabolismo e o crescimento do tumor sem afetar a função de tecido saudável.
[007] O ácido lipoico (ácido 6,8-ditiooctanoico) é um antioxidante contendo enxofre com capacidades quelantes através de metal e de antiglicação. O ácido lipoico é a parte oxidada de um par redox, capaz de ser reduzida a ácido diidrolipoico (DHLA). Diferente de muitos antioxidantes que são ativos somente tanto na fase lipídica ou fase aquosa, o ácido lipoico é ativo em ambas as fases lipídica e aquosa. A capacidade de antiglicação do ácido lipoico combinado com sua capacidade para ligação hidrofóbica permite que o ácido lipoico previna a glicosilação de albumina da corrente sanguínea. O ácido lipoico é completamente absorvido a partir da dieta e é rapidamente convertido em DHLA por NADH ou NADPH na maior parte dos tecidos. De forma adicional, ambos o ácido lipoico e o DHLA são antioxidantes capazes de modular as vias de transdução de sinal intracelular que usam RONS como moléculas sinalizadoras.
[008] É incerto se o ácido lipoico é produzido por células ou é um nutriente essencial, à medida que as diferenças em concentração intracelular podem existir entre os tipos de tecido assim como entre as células doentes e saudáveis ou ainda entre indivíduos dentro de uma espécie. Os mecanismos de absorção e aspiração da mitocôndria, incluindo as chaperonas de transporte e ligação, podem ser importantes em transportar o ácido lipoico para a mitocôndria. Já se sabe que os níveis de expressão e a estequiometria das subunidades compreendendo muitas das enzimas que utilizam o ácido lipoico, as quais estão ligadas ao metabolismo energético assim como ao crescimento, desenvolvimento e diferenciação, variam com dieta e exercícios assim como com a genética. O papel do ácido lipoico como um co-fator no complexo PDH de células saudáveis foi bem estudado. O complexo
5/22
PDH tem um núcleo de subunidade E2 (diidrolipoil transacetilase) cercado pelas subunidades E1 (piruvato desidrogenase) e E3 (diidrolipoil desidrogenase) para formar o complexo; o alfa-cetoglutarato desidrogenase análogo (α-KDH), acetoin desidrogenase (ADH) e complexos de ácido alfa-ceto desidrogenase de cadeia ramificada (BCKADH) também usam ácido lipoico como um co-fator. No intervalo entre as subunidades E1 e E3, o domínio lipoíla transporta os intermediários entres os sítios ativos. O domínio lipoíla por si só está ligado ao núcleo E2 por um ligante flexível. Mediante a formação de um hemitioacetal pela reação de piruvato e pirofosfato de tiamina, este anion ataca o S1 de uma espécie oxidada de lipoato que está ligada a um resíduo de lisina. Consequentemente, o lipoato S2 é deslocado como um sulfito ou porção sulfidrila e o colapso subsequente do hemitioacetal tetraédrico expulsa o tiazol, liberando o co-fator TPP e gerando um tioacetato no S1 do lipoato. Neste ponto, a funcionalidade do lipoato-tioéster é translocada no sítio ativo E2, onde uma reação de transacilação transfere a acetila do membro oscilante do lipoato ao tiol de coenzima A. Isto produz acetil-CoA, o qual é liberado a partir do complexo de enzima e subsequentemente entre no ciclo de TCA. O diidrolipoato, ainda ligado a um resíduo de lisina do complexo, depois migra ao sítio ativo E3, onde ele se submete a uma oxidação mediada por flavina de volta a seu estado de repouso de lipoato, produzindo FADH2 (e no final NADH) e regenerando o lipoato de volta em uma acila competente.
[009] As Patentes Norte-Americanas 6.331.559 e 6.951.887 de Bingham e outros, assim como o Pedido de Patente Norte-Americano No. 12/105,096 de Bingham e outros, todos incorporados no presente documento a título de referência, revelam uma nova classe de agentes terapêuticos derivados de ácido lipoico que seletivamente tem como objetivo e matam ambas as células de tumor e certas outras células doentes através de enfoque em enzimas específicas da doença e
6/22 complexos multi-enzimáticos. Essas patentes ainda revelam composições farmacêuticas e métodos de uso das mesmas, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de tais derivados de ácido lipoico junto com um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os presentes inventores verificaram agora análogos adicionais e derivados além das patentes acima mencionadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] A presente invenção refere-se a um análogo ou derivado de um alquil ácido graxo, tal como mas não limitado ao ácido lipoico, tendo a fórmula geral:
R2 R3 C (θΗη)χ R4(1) [0011] em que n é 1-2 e x é 1-16, com a cadeia hidrocarboneto resultante potencialmente sendo mista saturada ou insaturada;
[0012] em que R1 é um metal terroso raro tal como, porém não limitado a, gadolínio, índio ou platina, que podem ser complexos a um contraíon, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma alquilarila, uma heteroarila ou uma alquileteroarila;
[0013] em que R2 e R3 são independentemente um tioéter ou um tioéster;
[0014] em que R4 é alquila, alquenila, alquinila, alquilarila, heteroarila, alquileteroarila, um álcool, um éster, uma amina ou uma amida; [0015] e sais, pró-fármacos ou solvatos dos mesmos.
[0016] Exemplos específicos são providos a seguir.
[0017] Em uma modalidade adicional da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo como descrito no presente documento é combinado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo para formar uma formulação farmacêutica
7/22 útil para o tratamento, a prevenção, a realização de imagens ou o diagnóstico de uma doença de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, em que as células ou o tecido doentes são sensíveis a tais análogos ou derivados de alquil ácido graxo. Pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo está presente em uma quantidade de cerca de 0.001 mg/m2 a cerca de 10 g/m2. De forma adicional, como qualquer um ou quase todos esses análogos ou derivados podem ser metabolizados dentro da célula doente ou mitocôndria ou outra organela do mesmo, pretende-se de forma explícita que os metabolites dos análogos ou derivados acima mencionados estejam dentro do escopo da presente invenção. Além disso, em cada uma das fórmulas gerais, o isômero (R) de cada composto particular possui atividade fisiológica maior do que o isômero (S). Consequentemente, pelo menos um análogo ou derivado deve ser administrado tanto sozinho na forma de isômero (R) ou em uma mistura dos isômeros (R) e (S).
[0018] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para tratar, prevenir, produzir imagens ou diagnosticar uma doença caracterizada por células ou tecido de doença de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que são sensíveis à administração de um análogo ou derivado de alquil ácido graxo como descrito no presente documento, compreendendo a administração a um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo de acordo com qualquer uma das modalidades da invenção. Em uma modalidade preferida, pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo é combinado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo para formar uma formulação farmacêutica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0019] A presente invenção se refere aos novos análogos ou derivados de um alquil ácido graxo, tal como, porém, não limitado a ácido
8/22 lipoico, que tem a fórmula geral:
R2 R3 0
[0020] em que n é 1-2 e x é 1-16, com a cadeia resultante de hidrocarboneto sendo potencialmente mista saturada ou insaturada;
[0021] em que R1 é um metal terroso tal como, porém não limitado a, gadolínio, índio ou platina, que pode ser complexo para um contraíon, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma alquilarila, uma heteroarila ou uma alquileteroarila;
[0022] em que R2 e R3 são independentemente um tioéter ou um tioéster;
[0023] em que R4 é alquila, alquenila, alquinila, alquilarila, heteroarila, alquileteroarila, um álcool, um éster, uma amina ou uma amida; [0024] e sais, pró-fármacos ou solvatos dos mesmos.
[0025] Os análogos ou derivados de alquil ácido graxo particulares de acordo com a fórmula geral (1) incluem:
9/22
Ο
S\
In (C) [0026] Como usado no presente documento, a alquila é definida como CnH2n+i, em que n é 1-16. Os grupos alquila podem ser tanto alifáticos (de cadeia reta ou ramificada) ou alicíclicos; os grupos alicíclicos podem ter adições ou substituições em qualquer um dos carbonos para formar os heterocíclicos. Pelo menos um heteroátomo tal como N, O ou S podem estar presentes em qualquer dado grupo alquila, isto é, na cadeia de carbono. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos em qualquer um dos seus carbonos.
[0027] Como usado no presente documento, a alquenila é definida como CnH2n-i, em que n é 1-16. Os grupos alquenila podem ser tanto alifáticos (de cadeia reta ou ramificada) ou alicíclicos; os grupos alicíclicos podem ter adições ou substituições em qualquer um dos carbonos para formar heterocíclicos. Pelo menos um heteroátomo tal como N, O ou S podem estar presentes em um dado grupo alquenila, isto é, na cadeia de carbono. Os grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos em qualquer um de seus carbonos.
[0028] Como usado no presente documento, a alquinila é definida como CmH2m_3, onde m é 2-10. Os grupos alquinila podem ser tanto alifáticos (de cadeia reta ou ramificada) ou alicíclicos; os grupos alicíclicos podem ter adições ou substituições em qualquer um dos carbonos para formar heterocíclicos. Pelo menos um heteroátomo tal como N, O ou S podem estar presentes em um dado grupo alquinila, isto é, na cadeia de carbono. Os grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos em qualquer um de seus carbonos.
[0029] Como usado no presente documento, a arila se refere a qualquer radical orgânico univalente derivado de um hidrocarboneto
10/22 aromático ao se remover um átomo de hidrogênio. A arila é preferivelmente um sistema de anel insaturado que tem 5-10 átomos de carbono. A arila também inclui grupos arila organometálicos tais como ferrocene. Os grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos em qualquer um de seus carbonos.
[0030] Como usado no presente documento, a heteroarila se refere a um sistema de anel heterocíclico aromático (monocíclico ou bicíclico) onde as porções heteroarila são anéis de cinco ou seis membros que contêm 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O. Os grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos em qualquer um de seus átomos especialmente nos átomos de carbono.
[0031] Como usado no presente documento, a acila é definida como RC(O)-, onde R pode ser, sem limitação, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila ou heterociclila, qualquer um destes podem ser substituídos ou não substituídos.
[0032] Os substituintes exemplares para os grupos acima descritos incluem, sem limitação, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, acila, alcoxicarbonila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, nitro, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluoropropila, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, alquiltio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH(alquila), SO2N(alquila)2, -CO2H, CO2NH2, CO2NH(alquila), e -CO2N(alquila)2. Além disso, qualquer número de substituições pode ser feita em qualquer um dos grupos descritos acima; em outras palavras, é possível ter um grupo mono-, di-, tri-, etc. substituído e os próprios substituintes também podem ser substituídos. Além disso, qualquer um dos grupos pode ser apropriadamente substituído de forma geral com qualquer um carboidrato, um lipídio, um ácido nucleico, um aminoácido ou um polímero de qualquer um destes ou um polímero sintético de cadeia rami
11/22 ficada ou única (que tem um peso molecular que varia de cerca de 350 a cerca de 40.000).
[0033] As aminas podem ser primárias, secundárias ou terciárias.
[0034] As ligações tioéster ou tioéter podem ser oxidadas para produzir os sulfóxidos ou as sulfonas; em outras palavras, o -S- na ligação podería ser -S(O)- ou -S(O)2. Além disso, as ligações tioéster ou tioéter ainda podem compreender os dissulfitos que podem ser oxidados em ácidos tiossulfínicos ou tiossulfônicos; em outras palavras, em vez de -S- em uma ligação, a ligação podería ser -S(O)-S- ou -S(O)2-S-. [0035] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado ou análogo de alquil ácido graxo de qualquer uma das modalidades supramencionadas pode ser administrada a um indivíduo para o tratamento, prevenção, diagnóstico e/ou realização de imagens de uma doença ou sintomas da mesma, em animais de sangue quente. De forma alternativa, em outra modalidade da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo de qualquer uma das modalidades supramencionadas é combinada com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente ativo do mesmo para formar uma formulação farmacêutica útil para o tratamento, prevenção, diagnóstico e/ou realização de imagens de uma doença ou sintomas da mesma, em animais de sangue quente. Tais animais incluem aqueles da classe mamífera, tais como seres humanos, cavalos, gado, animais domésticos incluindo cães e gatos e similares. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles usados de forma convencional em composições farmacêuticas, tais como, porém não limitados a, solventes, diluentes, tensoativos, solubilizantes, sais, antioxidantes, tampões, agentes quelantes, flavorizantes, corantes, preservativos, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, agentes antimicrobianos e combinações
12/22 dos mesmos, opcionalmente em combinação com outros ingredientes terapêuticos. Quando usados em medicina, os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, porém sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados de forma conveniente para preparar os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e não estão excluídos do escopo da invenção. Tais sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados àqueles preparados a partir dos seguintes ácidos: ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, palicíclico, p-toluenossulfônico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, fórmico, malônico, succínico, naftaleno-2sulfônico e benzenossulfônico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como sais de de metal alcalino ou de alcalino terroso, tais como sais de sódio, potássio ou cálcio do grupo do ácido carboxílico.
[0036] Os solventes particularmente adequados para uso no presente documento incluem álcool benzílico, dimetilamina, álcool isopropílico e combinações dos mesmos; um versado na técnica reconhecería prontamente o que pode ser desejável para primeiro dissolver pelo menos o derivado de ácido lipoico em um solvente adequado e depois diluir a solução com um diluente.
[0037] Quando se deseja uma formulação farmacêutica adequada para administração intravenosa, um diluente adequado deveria ser empregado. Qualquer solvente polar aprótico ou aquoso convencional é adequado para uso na presente invenção. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, uma solução fisiológica, uma solução de açúcar, álcoois tais como álcool etílico, metanol e álcool isopropílico, solventes apróticos polares tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) e dimetilacetamida (DMA) e combinações dos mesmos. Um diluente farmaceuticamente aceitável preferido é uma solução de dextrose, mais preferivelmente
13/22 uma solução de dextrose contendo de cerca de 2.5% a cerca de 10%, mais preferivelmente de cerca de 5%, dextrose em peso. O diluente farmaceuticamente aceitável é tipicamente empregado em uma quantidade que gera não homólise; um versado a técnica pode prontamente determinar uma quantidade de siluente adequada para uso em formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0038] Como usado no presente documento, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere à dosagem ou múltiplas dosagens do anlogo ou derivado do alquil ácido graxo na qual o efeito desejado é alcançado. Em geral, uma quantidade eficaz do análogo ou derivado pode variar com a atividade do agente específico empregado; a estabilidade metabólica e o tamanho da ação daquele agente, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, estado nutricional, sexo e dieta do indivíduo; o modo e período de administração; taxa de excreção; combinação de fármacos, caso algum; e extensão de apresentação e/ou gravidade da condição particular que está sendo tratada. A dosagem precisa pode ser determinada por um versado na técnica sem experimentação indevida, em uma ou várias administrações por dia, para render os resultados desejados e a dosagem pode ser ajustada pelo profissional individual para alcançar o efeito desejado ou no caso de qualquer complicação.
[0039] O análogo ou derivado do alquil ácido graxo da presente invenção pode ser liberado, por qualquer meio, em qualquer quantidade desejada até o máximo que pode ser administrado com segurança a um paciente. A quantidade do análogo ou derivado pode variar de menos de 0,01 mg/mL a mais de 1000 mg/mL, preferivelmente cerca de 50 mg/mL.
[0040] De forma geral, o análogo ou derivado do alquil ácido graxo da presente invenção será liberado de um modo suficiente para administrar a um paciente uma quantidade eficaz para liberar o agente em
14/22 seu alvo molecular pretendido. A quantidade da dosagem pode assim variar de cerca de 0,001 mg/m2 a cerca de 10 g/m2, preferivelmente cerca de 60 mg/m2. A quantidade da dosagem pode ser administrada em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, tais como de uma a quatro vezes por dia ou mais por dia. No caso da resposta em um indivíduo ser insuficiente a uma certa dose, mesmo doses maiores (ou doses maiores eficazes por uma forma de administração diferente, mais localizada) podem ser empregadas na medida da tolerância do paciente.
[0041] Como qualquer um ou todos esses análogos ou derivados podem ser metabolizados dentro da célula doente ou mitocôndria ou outra organela da mesma, mediante administração ao paciente, pretende-se expressamente que os metabolites dos análogos ou derivados referidos acima estejam dentro do escopo da presente invenção. Além disso, em cada uma das fórmulas gerais, o isômero (R) de cada composto particular possui atividade fisiológica maior do que o isômero (S). Consequentemente, pelo menos um análogo ou derivado deve ser administrado sozinho na forma de isômero (R) ou em uma mistura dos isômeros (R) e (S).
[0042] A formulação farmacêutica da presente invenção pode ser preparada de acordo com as técnicas de formulação convencional e pode ter qualquer forma farmacêutica que pode ser reconhecida pelo versado na técnica como sendo adequada. As formas farmacêuticas adequadas incluem formulações sólidas, semissólidas, líquidas ou liofilizadas, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomos, emulsões, nanoemulsões, aerossóis, pulverizadores, géis, loções, cremes, unguentos e similares. Caso uma formulação seja desejada, outros aditivos bem conhecidos na técnica podem ser incluídos para transmitir a consistência desejada e outras propriedades à formulação. Por exemplo, uma solução estoque de pelo me
15/22 nos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo pode ser preparada de acordo com técnicas convencionais e depois diluída como desejado por um diluente farmaceuticamente aceitável para formar uma preparação líquida tal como uma solução estéril parenteral.
[0043] A formulação farmacêutica da presente invenção pode ser administrada usando qualquer modo de administração ambos sendo medicamente aceitáveis e produzindo níveis eficazes do agente sem causar efeitos colaterais clinicamente inaceitáveis. Embora as formulações adequadas especificamente para a administração parenteral sejam preferidas, a formulação farmacêutica da presente invenção pode estar contida em qualquer recipiente adequado, tal como um frasco ou ampola, e adequada para uma via de várias formas incluindo por forma de inalação, oral, tópica, transdérmica, nasal, ocular, pulmonar, retal, transmucosal, intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intratorácica, intrapleural, intrauterina, intratumoral ou metodologias de infusão ou administração, sem limitação. Aqueles versados na técnica reconhecerão que a forma de administração o análogo ou derivado da presente invenção depende do tipo de doença ou sintoma a ser tratado. Da mesma forma, os versados na técnica reconhecerão que veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis particulares irão variar de formulações farmacêuticas adequadas para uma forma de administração daqueles adequados para outra forma de administração.
[0044] Em uma modalidade adicional da presente invenção, é provido um método para tratar, prevenir, produzir imagens e/ou diagnosticar uma doença caracterizada por células ou tecido doentes que são sensíveis aos análogos ou derivados de alquil ácido graxo de acordo com a presente invenção, compreendendo administrar a um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um tal análogo ou derivado. Em uma modalidade preferi
16/22 da, pelo menos um análogo ou derivado do alquil ácido graxo é incorporado em uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0045] Os análogos ou derivados de alquil ácido graxo da presente invenção e formulações farmacêuticas dos mesmos, podem ser usados para tratar, prevenir, produzir imagens ou diagnosticar doenças que envolvem atividade do complexo de PDH, α-KDH, ADH, e/ou BCKADH alterada ou distinta. As células com atividade de complexo de PDH, α-KDH, ADH e/ou BCKADH alterada ou desordenada são particularmente o alvo, de modo que mediante a administração, o análogo ou derivado da presente invenção é seletivamente e especificamente liberado e tomado por uma massa de tumor e as células transformadas dentro e efetivamente concentradas dentro da mitocôndria dessas células, desse modo distribuindo células e tecido saudáveis a partir dos efeitos do análogo ou derivado. Por conseguinte, o agente da presente invenção é particularmente adequado para o tratamento para doenças caracterizadas por hiperproliferação celular. O versado na técnica pode prontamente identificar doenças que apresentam tal atividade ou de forma alternativa podem prontamente classificar a doença de interesse para a sensibilidade de tais análogos ou derivados.
[0046] Espera-se que os análogos ou derivados de alquil ácido graxo da presente invenção e as formulações farmacêuticas dos mesmos sejam úteis em tais tipos de câncer gerais como carcinoma, sarcoma, linfoma e leucemia, tumor de célula germinativa e blastoma. Mais especificamente, espera-se que a composição farmacêutica da presente invenção seja útil em melanoma primário ou metastático, câncer de pulmão, câncer de fígado, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, câncer uterino, câncer cervical, câncer na bexiga, câncer nos rins, câncer de cólon e adenocarcinomas tais como câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário e câncer pancreático, sem limita
17/22 ção. Os exemplos não limitativos de outras doenças caracterizadas por hiperproliferação celular condescendentes ao agente da presente invenção incluem degeneração macular relacionada à idade, doença de Crohn; cirrose; distúrbios relacionados à inflamação crônica; retinopatia diabética ou neuropatia; granulomatose; hiperproliferação imune associada com um transplante de órgão ou tecido; uma doença ou distúrbio imunoproliferativo (por exemplo, doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoide ou lúpus eritematoso sistêmico); hiperproliferação vascular devido à hipóxia da retina; ou vasculite.
[0047] Ao se adaptar os métodos descritos no presente documento, os análogos ou derivados do alquil ácido graxo da presente invenção e as formulações farmacêuticas dos mesmos, também podem ser úteis no tratamento, prevenção, realização de imagens ou diagnóstico de doenças diferentes daquelas caracterizadas por hiperproliferação celular. Por exemplo, os patógenos eucarióticos de seres humanos e outros animais são de forma geral muito mais difíceis de tratar do que os patógenos bacterianos devido às células eucarióticas serem muito mais similares às células animais do que as células bacterianas. Tais patógenos eucarióticos incluem protozoários tais como aqueles que causam malária assim como os patógenos de fungos e algas. Devido à notável falta de toxicidade dos análogos ou derivados de alquil ácido graxo da presente invenção às células humanas e animais não transformadas e devido a muitos patógenos eucarióticos passarem provavelmente por um estágio do ciclo da vida em seus complexos de PDH, α-KDH, ADH, e/ou BCKADH se tornando sensíveis a tais análogos ou derivados, os análogos ou derivados de alquil ácido graxo da presente invenção e as formulações farmacêuticas dos mesmos, podem ser usados como agentes bacteriocidas.
[0048] As modalidades específicas da invenção serão agora demonstradas por referência aos exemplos a seguir. Deve ser entendido
18/22 que esses exemplos são revelados somente ao ilustrar a invenção e não devem ser tomados de nenhum modo como limitantes do escopo da presente invenção.
EXEMPLO 1
CLASSIFICAÇÃO DE ANÁLOGOS PARA ATIVIDADE DE MORTE CELULAR EM CÉLULAS DE CÂNCER
Objetivo [0049] O objetivo desta investigação era avaliar as atividades de morte celular in vitro de análogos de ácido lipoico células de câncer BXPC3 humano pancreático, H460 carcinoma de pulmão de não pequenas células e células de câncer SF539 gliosarcoma humano.
Materiais e Métodos
Materiais [0050] Todos os materiais foram obtidos através de canais de distribuição normais a partir do fabricante mencionado.
[0051] Placa de parede opaca Gostar, Corning Gostar Corporation, Cambridge, MA, cat. no. 3917, Fisher Scientific cat no.07-200-628 [0052] FLUOstar OPTIMA, BMG LABTECH, Offenburg, Germany [0053] Ensaio para viabilidade celular luminescente CellTiter Gio® (CTG), Promega, Fisher Scientific cat no. PR-G7573 [0054] Meio de cultura de tecido RPMI 1640, Mediatech, Fisher Scientific cat. no. MT-10040-CV [0055] Soro Fetal Bovino (FBS), Fisher Scientific cat. no. MTT35011CV [0056] Penicilina e Estreptomicina, Fisher Scientific cat. no. MT 30009-CI
Linhas celulares de tumor [0057] Três tipos de células tumorais humanas, câncer pancreático humano BXPC3, carcinoma de pulmão de não pequenas células H460 e SF539 gliosarcoma humano, foram usados nesta investigação. As
19/22 células BXPC3 e H460 foram obtidas originalmente a partir do American Type Cell Culture (ATCC). As células SF539 foram originalmente obtidas a partir de NCI AIDS e Cancer Specimen Bank (ACSB). Todas as células tumorais foram mantidas em 37Ό em uma atmosfera de CO2 umidificada a 5% em frascos de cultura de tecido T75 contendo 20ml_ de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 contendo 2mM de L-glutamina, 10% de FBS e 1% de penicilina e estreptomicina (100IU/ml_ penicilina e 100pg/ml_ estreptomicina). As células tumorais foram divididas a uma proporção 1:5 a cada 4-5 dias por tripsinização e ressuspensas em meio fresco em um novo frasco. As células foram colhidas para os experimentos em uma confluência de 70-90%.
Artigos de teste [0058] As soluções estoque de cada análogo foram preparadas a uma concentração de 200 e 100mM em DMSO. Cinco μΙ_ desta solução foram diluídos em 10,0 mL de soro a 0,5% contendo meio RPMI para dar as soluções de 100μΜ e 50μΜ desejadas em DMSO a 0,05%.
Procedimentos de Estudo
Projeto de Estudo [0059] As células de câncer foram distribuídas em 4000 células/poço para células H460 e 6000 células/poço para células BXPC3 e SF 539 e incubadas por 24 horas. A atividade da morte dos análogos foi ensaiada em concentrações de 50μΜ e 100μΜ. As células tumorais foram tratadas por 24 horas com o artigo de teste e após 24 horas de tratamento o número de células tumorais viáveis foi determinado usando o ensaio CTG.
Semeadura celular para Experimentos [0060] As células foram desenvolvidas a uma confluência de 7090%, o meio foi removido e as monocamadas celulares foram lavadas rapidamente ao se adicionar 5 mL de solução fisiológica de tampão de fosfato (PBS) seguido por aspiração. O ácido tripsin
20/22 etilenodiaminatetraacético (EDTA) (4 mL) foi adicionado a cada frasco e o frasco foi colocado no incubador de cultura de tecido por 5 minutos. O meio contendo o soro (10 mL) foi adicionado para parar as reações enzimáticas e as células foram desagregadas por ressuspensão repetida com pipeta sorológica. O meio contendo as células (20 pL) foi adicionado a 20 pL de solução de azul de tripano a 0.04%, misturado e 10 pL desta mistura contendo células foram colocados em uma câmara do hemocitômetro. O número de células viáveis foi determinado pela contagem do número de células viáveis (células que excluem azul de tripano) nos quatro quadrados de canto da câmara do hemocitômetro a uma magnificação de 100x, para ter o número médio das células presentes. O volume de células necessárias foi determinado pela fórmula a seguir:
Volume de células necessáriasp # de células necessárias para o ensaio (mL) # de células contadas (mL) [0061] onde # de células contadas (mL) = média # de células em hemocitômetro x 2 (fator de diluição) x 104.
[0062] O número de células direcionadas para o estudo é de 4x103 por poço para as células H460 e 6x103 por poço para as células BXPC3 e SF539 em 100pL de meio. O número real de células foi contado e distribuído nos poços de uma placa de 96 poços. As células foram incubadas por aproximadamente 24 horas antes da adição de artigo de teste.
Tratamento com Artigo de Teste [0063] O meio na placa foi removido por aspiração e 100 pL do artigo de teste a uma concentração final de 50pM ou 100pM foram adicionados às células. Após a exposição aos artigos de teste por 24 horas, o número de células viáveis em cada poço foi determinado e o percentual de células viáveis em relação ao controle (na ausência de artigo de teste) foi calculado. De forma adicional, um conjunto de po
21/22 ços foi tratado com meio de cultura celular na ausência de células para se obter um valor para a luminescência de fundo. Um conjunto separado de células foi semeado ao mesmo tempo em uma placa limpa de 96 poços e observado sob o microscópio em 24 horas, seguindo a adição do artigo de teste para estimar a quantidade de células presente após o tratamento.
Determinação do Número de Células Viáveis pelo Ensaio CTG [0064] O número de células viáveis foi determinado ao se usar o ensaio CTG. De forma específica, os reagentes foram misturados e deixados retornar à temperatura ambiente de acordo com as instruções da Promega, Inc. (Madison, Wl). As placas de células foram removidas do incubador de cultura celular e deixadas na prateleira por trinta minutos até que alcançassem a temperatura ambiente. 100μΙ_ por poço de reagente CTG foi adicionado com a pipeta de 12 canais Eppendorf. As células foram lisadas ao se agitar a placa por dois minutos em um agitador. As células foram mantidas em temperatura ambiente por dez minutos para estabilizar o sinal luminescente. A luminescência foi medida usando a leitora de placas FLUOstar OPTIMA (BMG Labtech, Inc., Durham, NC).
Cálculo da atividade de morte celular [0065] Os dados das leituras de luminescência foram copiados em planilhas eletrônicas EXCEL e o crescimento celular relativo às células não tratadas foi calculado, usando a equação a seguir:
significa luminescência do artigo de teste % de aesd mente relacionado .a NT - —------------------------ X100% significa luminescência não tratada
Resultados e Conclusão [0066] Os resultados do experimento são resumidos na Tabela 1. Tabela 1. Comparação de atividade de análogos da presente invenção na morte das células de câncer in vitro
22/22
| % Células viáveis que permanecem (0.5% de soro e 0.05% de DMSO) | ||||||
| BXPC3 | H460 | SF539 | ||||
| Artigo | % média de células vivas @ 50μΜ | % média de células vivas @ 100μΜ | % média de células vivas @ 50μΜ | % média de células vivas @ 100μΜ | % média de células vivas @ 50μΜ | % média de células vivas @ 100μΜ |
| A | 65,5 | 16,.4 | 71,1 | 7,8 | 65,3 | 22,4 |
| B | 107,0 | 87,1 | 91,0 | 54,8 | 118,7 | 88,5 |
| C | 91,3 | 83,4 | 95,9 | 74,8 | 90,4 | 82,2 |
[0067] Como está evidente na Tabela 1, cada um dos análogos da presente invenção demonstrou a atividade de morte celular in vitro em oposição a pelo menos uma das linhas de células de câncer testadas tanto na concentração de 50μΜ quanto na concentração 100μΜ ou ambas.
[0068] A discussão precedente revela e descreve modalidades meramente exemplares da presente invenção. Um versado na técnica reconhecerá prontamente a partir de tal discussão e a partir das reivindicações anexas que várias mudanças, modificações e variações podem ser feitas aqui sem se afastar do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações a seguir. Além disso, embora as modalidades exemplares tenham sido expressas no presente documento, outras praticadas na técnica podem estar conscientes de outros esboços e usos da presente invenção. Sendo assim, embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as modalidades exemplares das mesmas, deverá ser entendido que muitas modificações em ambos o esboço e uso ficarão aparentes daqueles com conhecimento comum da técnica e este pedido pretende cobrir quaisquer adaptações ou variações dos mesmos. Pretende-se, portanto, de modo claro que esta invenção seja limitada somente pelas reivindicações e equivalentes das mesmas. De forma adicional, todos os pedidos de patente, patentes e outras publicações citadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Análogo ou derivado de um alquil ácido graxo, caracterizado pelo fato deque tem a fórmula geral:Rf R3 OR4(1) em que n é 1-2 e x é 1-16, com a cadeia de hidrocarboneto resultante sendo potencialmente mista saturada ou insaturada;em que R1 é um metal terroso raro tal como, porém não limitado a, gadolínio, índio ou platina que pode ser complexo a um contraíon, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma alquilarila, uma heteroarila ou uma alquileteroarila;em que R2 e R3 são independentemente um tioéter ou um tioéster;em que R4 é alquila, alquenila, alquinila, alquilarila, heteroarila, alquileteroarila, um álcool, um éster, uma amina ou uma amida; e sais, pró-fármacos ou solvatos dos mesmos.
- 2. Análogo ou derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o análogo ou derivado é selecionado a partir do grupo que consiste de:o2/2S. SIn (C)
- 3. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo conforme definido na reivindicação 1 e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo está presente em uma quantidade para prover de cerca de 0,001 mg/m2 a cerca de 10 g/m2.
- 5. Método de tratamento, prevenção, realização de imagens ou diagnóstico de uma doença caracterizado por células ou tecidos doentes que são sensíveis aos análogos ou derivados de alquil ácido graxo caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo conforme definido na reivindicação 1.
- 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um análogo ou derivado de alquil ácido graxo é uma formulação farmacêutica que ainda compreende pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável.
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