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BR112014029874B1 - Composição farmacêutica do tipo emulsão óleo em água, composições e uso da composição farmacêutica - Google Patents

Composição farmacêutica do tipo emulsão óleo em água, composições e uso da composição farmacêutica Download PDF

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Claire Mallard
Karine NADAU-FOURCADE
Marie Plantie
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Galderma Research & Development
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Abstract

composição farmacêutica do tipo emulsão óleo em água, composições e uso da composição farmacêutica. composições farmacêuticas tópicas de tipo emulsão o/a que contêm um retinoide. a presente invenção trata de uma composição farmacêutica tópica que compreende como ativo farmacêutico, um retinoide em um meio fisiologicamente aceitável, de seu processo de preparação, e de seu uso em dermatologia.

Description

[001] A presente invenção trata de uma composição farmacêutica tópica que compreende como ativo farmacêutico, um retinoide em um meio fisiologicamente aceitável, de seu processo de preparação, e de seu uso em dermatologia.
[002] No campo da dermatologia e da formulação das composições farmacêuticas, o técnico no assunto tem de realizar composições que precisam ser estáveis fisica e quimicamente. Elas devem permitir igualmente liberar o ativo e favorecer sua penetração através das camadas cutâneas a fim melhorar sua eficácia.
[003] A camada córnea ou estrato córneo é a parte mais superficial da epiderme. Classicamente comparado a uma “parede de tijolo e argamassa”, o estrato córneo é constituído de células mortas, os corneócitos, inseridas em lipídios intercorneocitários. O estrato córneo repousa sobre a epiderme que é a primeira camada viável da pele. Ela contém numerosos tipos celulares e é avascular. Finalmente, a derme é constituída de um pequeno número de células, de numerosas proteínas que asseguram a sustentação do tecido, e de uma rede vascular. Se o estrato córneo é principalmente de natureza lipófila em virtude da presença dos lipídios intercorneocitários, a epiderme e a derme são principalmente de natureza hidrófila, e a presença de vasos na derme assegura, ainda, a depuração desse compartimento.
[004] É comumente admitido que os mecanismos de penetração cutânea e de permeação são dependentes, de um lado, dos coeficientes de partição dos compostos entre o veículo aplicado e os diferentes compartimentos da pele (estrato córneo, epiderme e derme vascular), e de outro lado, do coeficiente de difusão desses compostos em cada camada da pele. De acordo com suas características fisicoquímicas, em particular seu caráter lipófilo, certos compostos apresentam uma afinidade e um coeficiente de difusão elevados no estrato, eles são, portanto, armazenados no estrato, e em menor extensão, na epiderme. Em compensação, sua partição na derme, vascularizada, de natureza mais hidrófila que a epiderme ou o estrato, será baixa. Nesse caso, as camadas superiores da pele e, em particular, o estrato, constituem, então, um verdadeiro reservatório que permite o acúmulo do ativo farmacêutico. Tipicamente, a cinética de penetração de tais compostos apresenta ao longo do tempo um aumento da quantidade de ativo no estrato e, em menor extensão, na epiderme seguido de um patamar durante o qual essa quantidade não varia mais. O estado de equilíbrio entre a penetração do ativo no compartimento e sua depuração é então atingido.
[005] Em certos casos, é importante poder modular essa cinética típica de modo que o ativo farmacêutico possa penetrar na pele de forma suave, prolongada e controlada. Esse tipo de penetração e de acúmulo na pele pode então se assemelhar a uma cinética de ordem zero, em relação às cinéticas de difusão e de permeação transcutânea de ordem zero, lineares, observadas para certas preparações galênicas aplicadas sobre a membrana ou sobre a pele.
[006] As moléculas ativas cuja passagem até seu alvo é desejada estão raramente isoladas, pois se encontram, na maior parte das vezes, no interior de uma formulação mais ou menos complexa que, de acordo com os casos, pode ser um creme, uma pomada, uma loção, um pó ou um gel.
[007] Após a fase de contato entre a molécula e a superfície da pele, a substância ativa deverá deixar seu veículo para penetrar no interior da camada córnea, com mais ou menos facilidade.
[008] Geralmente, as composições farmacêuticas tópicas tais como os géis, os cremes, as loções, as soluções liberam o ou os princípios ativos por difusão diretamente proporcional ao gradiente de concentração no interior da composição.
[009] Em outras palavras, após aplicação sobre a pele o ou os princípios ativos são liberados de modo relativamente imediato e, em seguida, a cinética de liberação tende a zero para obter um patamar. O ou os princípios ativos não são mais, então, absorvidos sobre a pele.
[0010] A fim de obter uma cinética de liberação independente do gradiente de concentração existem vários tipos de formulações tópicas tais como:- A formulação de soluções supersaturadas, isto é, composições nas quais o ou os princípios ativos estão em solução muito concentrados(s),- A realização de sistemas transdérmico (emplastros) nos quais a liberação do ou dos princípios ativos é controlada por uma membrana, que é permeável e geralmente adesiva, diretamente em contato com a pele.
[0011] As soluções supersaturadas são frequentemente pouco estáveis e não permitem obter uma boa estabilidade física da composição que pode ser um gel, um creme, uma loção ou uma pomada.
[0012] Os sistemas transdérmicos são, em compensação, mais estáveis mas apresentam o inconveniente de ter uma implementação mais complexa com uma superfície de aplicação limitada pelo tamanho do emplastro.
[0013] O problema que a presente invenção se propõe a resolver aqui é, portanto, conceber uma composição farmacêutica de tipo emulsão óleo em água, estável fisica e quimicamente, que compreende pelo menos um princípio ativo, tal como um ou mais retinoides, que possuem um perfil de liberação não convencional. Ela deve igualmente apresentar uma facilidade de uso e uma cosmeticidade aceitável para uma aplicação em todas as regiões do corpo que podem ser afetadas pela patologia.
[0014] Existe, portanto, a necessidade de dispor de uma composição farmacêutica tópica que permita satisfazer a um ou mais dos seguintes aspectos:- obter uma boa estabilidade física sem risco de cristalização do ou dos princípios ativos,- permitir aplicações sem limitação de superfície e bem toleradas,- obter uma penetração progressiva do ou dos princípios ativos no seu alvo.
[0015] A Depositante deseja, portanto, melhorar esses parâmetros pela presente invenção.
[0016] Por estabilidade química, entende-se, em particular, uma estabilidade do princípio ativo.
[0017] Por estabilidade física, entende-se. em particular, uma ausência de cristalização ou precipitação do ativo, ou ainda uma ausência de separação de fase ou de uma modificação de sua cor no interior da composição.
[0018] Uma composição estável fisicamente de acordo com a presente invenção é, consequentemente, uma composição que não apresenta qualquer modificação de aspecto macroscópico (separação de fase, mudança de cor, de aspecto, etc..) nem microscópico (recristalização dos ativos) após armazenamento nas temperaturas de 25°C, 4°C e 40°C, durante 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses.
[0019] Uma composição estável quimicamente de acordo com a presente invenção é, consequentemente, uma composição na qual o teor de princípio ativo permanece estável após seis meses à temperatura ambiente (TA) e a 40°C. Um teor estável de princípio ativo significa de acordo com a presente invenção que o teor apresente pouquíssima variação em relação ao teor inicial, isto é, a variação de teor de princípio ativo no tempo T não deve ser inferior a 90% e mais particularmente a 95% do teor inicial a T0.
[0020] Outros parâmetros devem igualmente ser levados em conta pelo técnico no assunto para a escolha dos ingredientes de uma composição farmacêutica. De fato, a composição farmacêutica utilizável de acordo com a presente invenção como medicamente, deverá igualmente ser formulada de acordo com a patologia a ser tratada.
[0021] A título de exemplo não limitativo, uma composição destinada a tratar a acne, deverá ser de aspecto cosmético não graxo, ao passo que uma composição destinada a tratar as ictioses, os estados ictiosiformes, a hiperqueratose palmoplantar ou a psoríase deverá ser emoliente, hidratante, e poderá ser mais rica em corpos graxos, evitando ao mesmo o aspecto graxo não cosmético.
[0022] Na presente invenção, a Depositante mostrou de modo surpreendente, que era possível obter uma composição de tipo emulsão óleo em água, que contém um retinoide, estável fisica e quimicamente, que possui uma cinética de penetração do ativo de ordem zero.
[0023] Entende-se por composição que possui uma cinética de penetração de ordem zero, uma composição, que depois de aplicada sobre a superfície da pele, possui um perfil de penetração progressivo e controlado do ativo no nível de seu alvo.
[0024] Por exemplo não limitativo, o alvo do retinoide se encontra mais particularmente no nível da epiderme para o tratamento da acne, das ictioses, dos estados ictiosiformes, da queratose palmoplantar e da psoríase.
[0025] Por forma solubilizada do ativo, entende-se uma dispersão do ativo no estado molecular em um líquido, e nenhuma cristalização do ativo é visível a olho nu, nem mesmo ao microscópio ótico em polarização cruzada.
[0026] O ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1’,3’,1’’]terfenil-4-carboxílico (denominado Composto A no resto do texto) pertence à família dos retinoides que são agonistas do receptor RAR gama. Como os receptores RAR gama estão situados na epiderme, é importante que a liberação do retinoide seja efetuada nessa parte da pele para ter uma eficácia clínica. O perfil de liberação desse tipo de molécula na pele é muito importante para atingir o sítio de atividade e obter uma eficácia ótima.
[0027] Conhecendo as características físico-químicas do ativo, a Depositante teve de superar um certo número de dificuldade de implementação do Composto A:- o Composto A é pouco solúvel nos solventes habitualmente utilizados nas fases graxas das emulsões tópicas,- o Composto A se degrada quimicamente em numerosos de seus solventes,- o Composto A se degrada quimicamente em presença de numerosos emulsionantes. Não é, portanto, evidente ter uma boa estabilidade química do Composto A quando ele é solubilizado ou em presença de emulsionantes.
[0028] A fim de realizar uma emulsão óleo em água (O/A) de acordo com a presente invenção estudos de pré-formulação foram efetuados a fim de mostrar os excipientes que permitem uma boa solubilização bem como uma boa estabilidade do ativo.
ESTABILIDADE DO COMPOSTO A EM SEUS PRINCIPAIS SOLVENTES OLEOSOS (DETERMINADA POR HPLC)
Figure img0001
Figure img0002
[0029] Os limites fixados para uma boa estabilidade são 95%-105% em porcentagem relativa em relação ao T0.
[0030] Esses estudos de estabilidade do Composto A em seus principais solventes mostram que o Composto A se degrada quimicamente em muitos de seus solventes (falta de estabilidade química). Os resultados desse estudo, nos permitiram selecionar o solvente principal do ativo e os óleos cossolventes entre os solventes que apresentam bons resultados de estabilidade, com o objetivo de desenvolver emulsões O/A nas quais o ativo está solubilizado na fase oleosa.(3) ESTABILIDADE DO COMPOSTO A EM MISTURAS DE EXCIPIENTES (SOLVENTE/ TENSOATIVOS) DETERMINADA POR HPLC
[0031] Foram realizados estudos de estabilidade do Composto Asolubilizado em óleos solventes nas quais ele estável, como demonstrado acima, em presença de tensoativos:
Figure img0003
Figure img0004
[0032] Os limites fixados para uma boa estabilidade são 95%- 105% em porcentagem relativa em relação ao T0.
[0033] Esses estudos mostraram que o Composto A se degrada quimicamente em presença de numerosos tensoativos classicamente utilizados nas emulsões de tipo óleo em água (O/A).
[0034] A finalidade da presente invenção é o desenvolvimento de composições farmacêuticas que contêm um retinoide na forma de emulsões de tipo O/A (Óleo em Água) a base de emulsionantes de tipo ésteres de sucrose nas quais o ativo está solubilizado na fase graxa. Nessas composições farmacêuticas, o retinoide apresenta boa estabilidade física e química. Nessas composições, o retinoide penetra de forma progressiva no nível de seu alvo.
[0035] A Depositante descobriu que quando o Composto A está solubilizado com solventes e cossolventes nos quais ele é estável e quando são utilizados ésteres de sucrose como agentes emulsionantes, as composições de acordo com a presente invenção são estáveis pelo menos 6 meses à temperatura ambiente e a +40°C.
[0036] A presente invenção tem por objeto uma composição farmacêutica tópica de tipo emulsão óleo em água que compreende uma fase lipófila, um ou mais tensoativos e se apresenta na forma de um pré- concentrado que após diluição com uma fase aquosa permite obter emulsões micro e submicrônicas.
[0037] Os constituintes da fase graxa devem ser selecionados de modo a ser solventes do ativo e podem ser associados a outros óleos ou corpos graxos a fim de preparar uma composição que possua as propriedades desejadas.
[0038] A composição de acordo com a presente invenção trata, portanto, uma composição tópica de tipo emulsão óleo em água, que compreende:- uma fase graxa que contém pelo menos um princípio ativo selecionado dentre os retinoides, pelo menos um solvente principal do ativo, um ou mais óleos cossolventes, e uma óleo mineral,- uma fase aquosa que contém pelo menos um tensoativo da família dos ésteres de sucrose, pelo menos um poliol e água purificada.
[0039] Por retinoide, entende-se no sentido da presente invenção, um retinoide hidrófobo tais como os compostos protegidos no pedido de patente WO2006/066978 tal como o ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"- pirrolidin-1-il[1,1’,3’,1’’]terfenil-4-carboxílico.
[0040] A composição de acordo com a presente invenção trata, portanto, de uma composição tópica de tipo emulsão óleo em água, que compreende:- uma fase graxa que contém o ácido 3"-terc-butil-4'-(2- hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3',1"]terfenil-4-carboxílico, pelo menos um solvente principal do ativo, um ou mais óleos cossolventes, e um óleo mineral,- uma fase aquosa que contém pelo menos um tensoativo da família dos ésteres de sucrose, pelo menos um poliol e pelo menos 5% em peso de água.
[0041] De acordo com um modo preferido, a composição de acordo com a presente invenção trata de uma composição tópica de tipo emulsão óleo em água, que compreende:- uma fase graxa que contém pelo menos um princípio ativo selecionado dentre os retinoides, pelo menos um solvente principal do ativo, um ou mais óleos cossolventes, e um óleo mineral,- uma fase aquosa que contém pelo menos um tensoativo da família dos ésteres de sucrose, pelo menos um poliol, pelo menos um gelificante e pelo menos 5% em peso de água.
[0042] Por gelificante, entende-se um composto polimérico apto a conferir à composição a textura de um gel. Pode se tratar de gelificantes de origem vegetal, de gomas, de pectinas, de celuloses e de seus derivados, de gelificantes de origem microbiológica tal como a goma xantana, de gelificantes de origem sintética.
[0043] Em um modo particularmente preferido, a composição se apresenta na forma de emulsão e compreende:- uma fase graxa, que compreende entre 0,00001 e 1% de pelo menos um retinoide,- uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de ésteres de sucrose, de 1 a 40% de poliol, de 0.005 a 10% de gelificante hidrófilo e pelo menos 5% de água,- de 0 a 15% de um ou mais aditivos.
[0044] De acordo com um modo particular da presente invenção, a composição é composta:- de uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de pelo menos um retinoide; de 0,1 a 10% de solvente principal do retinoide; de 0.5 a 60% de óleos cossolventes do retinoide; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de 0,5 a 3% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- de uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres sucrose; de 1 a 40% de 4 a 10% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01 a 5% de sistema conservante;- e de 0 a 15% de 0,1 a 10% de aditivos.
[0045] De acordo com um modo particular da presente invenção, a composição mais particularmente apropriada ao tratamento da acne é composta:- de uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1’,3’,1’’]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0.2 a 5% de solvente principal do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- de uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres de sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01 a 5% de sistema conservante;- e de 0,001 a 15% de aditivos.
[0046] No caso de composições farmacêuticas apropriadas ao tratamento da acne, de modo preferido a fase graxa é composta de:- 0,00001 a 1% de pelo menos um retinoide- 1% de fenoxietanol;- 1,980% de álcool cetearílico;- 3% de óleos minerais;- e 15 a 22% de óleos cossolventes.
[0047] De acordo com um modo particular da presente invenção, a composição mais particularmente apropriada ao tratamento das ictioses, dos estados ictiosiformes, da hiperqueratose palmoplantar ou da psoríase é composta:- de uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3’1"]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0,2 a 5% de solvente do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- de uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres de sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01 a 5% de sistema conservante;- e de 0,001 a 15% de aditivos.
[0048] O sistema tensoativo compreende pelo menos um tensoativo principal selecionado na categoria dos ésteres de sucroses tais como o estearato de sucrose e o palmitato de sucrose. Esse ou esses ésteres de açúcar podem ser associados a qualquer outro tensoativo que possa desempenhar o papel de co-tensoativos.
[0049] A fase aquosa pode conter de modo não limitativo um ou mais polióis, um ou mais gelificantes de fase hidrófila, diferentes tipos de aditivos.
[0050] As % estão expressas em peso em relação ao peso total da composição salvo menção particular.
[0051] Na presente invenção, as composições contêm ácido 3"- terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1’,3’,1’’]terfenil-4-carboxílico, denominado Composto A em concentrações que variam de 0,00001% a 1% e preferencialmente de 0,0001 a 0,1% em peso em relação ao peso total da composição.
[0052] Como indicado acima, a fase aquosa contém pelo menos um tensoativo da família dos ésteres de sucrose.
[0053] Na presente invenção, as composições contêm tensoativos de tipo ésteres de sucrose que foram selecionados pela Depositante por suar boa compatibilidade com o Composto A, mas também pelo fato de que eles permitem a realização de emulsões muito finas que apresentam texturas muito suaves(macias) e excelente tolerância cutânea.
[0054] Os ésteres de sucrose são tensoativos não iônicos que compreendem um grupo hidrófilo constituído pela parte sucrose e um grupo lipófilo constituído por um ácido graxo. Como a sucrose possui geralmente um total de 8 grupos hidroxilas, é, portanto, possível obter ésteres de sucrose que vão de um “mono” éster de sucrose a um “octa” éster de sucrose. Os “ésteres de sucroses” ou “sucrose ésteres” são ésteres de ácidos graxos e de sucrose, e a sucrose é um dissacarídeo composto de glicose e de frutose. Por éster de sucrose, entende-se a título de exemplo não limitativo, o miristato de sucrose vendido com o nome de Surfhope C-1416 fornecido pela GATTEFOSSE, o palmitato de sucrose vendido com o nome de Surfhope C-1615, Surfhope C1616 e Surfhope SE Pharma D-1616 fornecido pela GATTEFOSSE, mas também vendido com o nome de Sisterna PS750-C e fornecido pela UNIPEX, estearato de sucrose vendido com o nome de Surfhope C-1811, Surfhope SE Pharma D-1816, Surfhope C-1815 e Surfhope C-1816 fornecido pela GATTEFOSSE, mas também vendido com o nome de Sisterna SP50-C, Sisterna SP70-C e fornecido pela UNIPEX.
[0055] Em um modo preferido de acordo com a presente invenção, a composição compreende o palmitato de sucrose, ou o estearato de sucrose ou sua mistura e, uma concentração que varia de 0,1 a 15% e preferencialmente de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total da composição.
[0056] A fase graxa de acordo com a presente invenção deve ser selecionada de modo a conter pelo menos um solvente principal do composto A, um ou mais óleos cossolventes, e um óleo mineral.
[0057] Por solvente principal, entende-se um líquido tem a propriedade de dissolver, de diluir ou de extrair outras substâncias sem provocar uma modificação química dessas substâncias e sem se modificar ele próprio.
[0058] De acordo com a presente invenção, um solvente principal é um tal líquido, no qual os retinoides (mais preferencialmente o composto A) apresenta uma solubilidade, à temperatura ambiente e pressão atmosférica, superior ou igual a 0,1% em peso.
[0059] Preferencialmente, o solvente principal está presente em uma concentração que varia de 0,1 a 10%.
[0060] No caso em que o ativo da composição de acordo com a presente invenção é o Composto A, o solvente principal pode ser, por exemplo, o fenoxietanol vendido com o nome de phenoxetol por Clariant presente em uma concentração que varia de 0,2 a 5% e preferencialmente de 0,5 a 2%.
[0061] Por cossolvente, entende-se uma substância quedesempenha um papel de solvente em associação com outra substância.
[0062] A fase graxa da presente invenção compreendeigualmente:- um ou mais óleos cossolventes, e de modo preferencial os seguintes óleos cossolventes: Caprylic/ capric triglycerides (Miglyol 812N) fornecido pela IMCD, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) oil (Óleo de amêndoa doce) fornecido pela SICTIA, Propileno glicol monocaprylate (Capryol 90) fornecido pela GATTEFOSSE, Propileno glicol laurate (Lauroglycol FCC) fornecido pela GATTEFOSSE, PPG-15 stearyl ether (Arlamol PS15E-LQ) fornecido pela CRODA, Sorbitan Sesquioleate (Arlacel 83VPharma) fornecido pela CRODA, Apricot Kernel Oil PEG-6 Éster, (Labrafil M1944CS) fornecido pela GATTEFOSSE, o óleo de copra refinado fornecido pela OLVEA em taxas que variam de 0,5 a 60% e preferencialmente de 10 a 20% para a indicação acne e entre 20 e 40% para as indicações ictiose, hiperqueratose palmoplantar e psoríase.- um ou mais óleos minerais, como os óleos de parafina de diferentes viscosidades como o Marcol 152, o Marcol 52 ou o Primol 352 vendido pela UNIVAR, em taxas que variam de 0,5% a 20% e preferencialmente de 2 a 6%.
[0063] Outros óleos ou corpos graxos podem ser adicionados à fase graxa da composição de modo variado pelo técnico no assunto a fim de preparar uma composição que possui as propriedades desejadas, por exemplo em termos de consistência ou de textura.
[0064] A composição de acordo com a presente invenção pode conter, por exemplo, igualmente:-um ou mais óleos de silicone que melhoram as propriedades da fórmula na aplicação, como a Ciclometicona (St-Cyclomethicone 5NF) ou a Dimeticona (Q7 9120 silicon fluid de viscosidade de 20 cst a 12500 cst de Dow Corning) entre 0 e 20% e preferencialmente entre 0 e 6%.- um ou mais espessantes de fase graxa de tipo álcool graxo como o álcool cetílico (Crodacol C70 fornecido pela CRODA/ Kolliwax CA fornecido pela BASF), o álcool cetearílico (Crodacol 1618 fornecido pela CRODA, Tego Alkanol 1618 fornecido pela EVONIK, mas também Kolliwax CSA 50), o álcool estearílico (Crodacol S95 fornecido pela CRODA, Kolliwax SA fornecido pela BASF Tego Alkanol 18 fornecido pela EVONIK), mas também o álcool beênico (Nacol 22-98 fornecido pela SASOL, mas também Behenyl Alcohol 65 80 fornecido pela NIKKO CHEMS) ou de tipo cera de carnaúba fornecida pela BAERLOCHER, mas também a cera de abelhas vendida com o nome de CERABEIL BLANCHIE DAB fornecida pela UNIVAR entre 0,1 e 10% e preferencialmente entre 0,5 e 6%.
[0065] Assim, a fase graxa da emulsão de acordo com a presente invenção pode estar presente em um teor compreendido entre 1 e 95% em peso em relação ao peso total da composição, de preferência entre 5 e 85%, mais preferencialmente entre 15 e 50% em peso em relação ao peso total da composição.
[0066] As boas estabilidades químicas e físicas da composição de acordo com a presente invenção são obtidas, em particular, pela escolha dos tensoativos. Assim, a composição de acordo com a presente invenção compreende igualmente pelo menos um tensoativo principal selecionado na categoria dos ésteres de sucrose.
[0067] Como a composição de acordo com a presente invenção é uma emulsão óleo em água, ela comporta uma fase aquosa que contém pelo menos 5% de água em relação ao peso total da composição, de preferência entre 5 e 90%.
[0068] Em um modo preferido de acordo com a presente invenção, a fase aquosa contém igualmente um poliol (no mínimo um triol), de preferência selecionado dentre a glicerina, a diglicerina ou o sorbitol (Neosorb fornecido pela ROQUETTE, Parteck SI fornecido pela Merck, mas também Sorbitol USP Powder fornecido pela LIPO CHEMICALS) e cuja quantidade está compreendida entre 1 e 40% em peso em relação ao peso total da composição e preferencialmente entre 4 e 10% para a indicação acne e entre 10 e 25% para as indicações ictiose, hiperqueratose palmoplantar e psoríase.
[0069] Em um modo preferido, a composição de acordo com a presente invenção contém de a glicerina em um teor compreendido entre 1 e 20% e uma proporção de água compreendida entre 5% e 90%.
[0070] Em um modo de realização, a composição de acordo com a presente invenção compreende igualmente um ou mais gelificantes de fase hidrófilas. A título de exemplo não limitativo de gelificantes que podem entrar composições de acordo com a presente invenção, pode ser citado o Acrilatos/Copolímero Reticulado de alquil acrilato com C10-C30 vendido com o nome de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 pela Lubrizol, os carbômeros vendidos com o nome de Ultrez 20®, de Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de Carbopol 981, ou ainda Carbopol 980 pela Lubrizol, os polissacarídeos com, a título de exemplos não limitativos, a goma de xantano tal como o Xantural180® vendido pela Kelco ou a Satiaxane UCX 91 1 vendida por Cargill, o álcool polivinílico tal como o Polyvinil alcohol 40-88 vendido por Merck, a goma gelana vendida com o nome de Kelcogel pela Kelco, a goma guar, a celulose e seus derivados tais como a celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio vendidas com o nome de Avicel CL-611 pela FMC Biopolymer, a hidroxipropilmetilcelulose, em particular o produto vendido com o nome de Methocel E4M premium pela Dow Chemical ou a hidroxietilcelulose, em particular, o produto vendido com o nome de Natrosol HHX 250® pela Ashland, a família dos silicatos de alumínio e magnésio tel que o Veegum K vendido pela Vanderbilt, a família dos polímeros acrílicos acopladas cadeias hidrófobas tal como o copolímero PEG- 150/decil/SMDI vendido com o nome de Aculyn 44 (polycondensado que compreende pelo menos como elementos, um polietilenoglicol com 150 ou 180 mols de óxido de etileno, álcool decílico e metileno bis(4-ciclohexilisocyanato) (SMDI), a 35% em peso em uma mistura de propilenoglicol (39%) e de água (26%), a família dos amidos modificados tais como o amido de batata modificado vendido com o nome de Structure Solanace ou então suas misturas, e os gelificantes da família das poliacrilamidas tais como a mistura de copolímero acriloil dimetil taurato de sódio /isohexadecano /polissorbato 80 vendido com o nome Sepineo P600® (ou de Simulgel 600 PHA®) pela Seppic, a mistura de poliacrilamida / isoparafina C13-14 /laureth-7 como, por exemplo, o que é vendido com o nome de Sepigel 305 pela Seppic, a família dos carragenanos, em particular distribuídas em quatro grandes famílias: K, À, β, w tais como os Viscarin® e os Gelcarin® comercializados pela IMCD.
[0071] Preferencialmente, serão utilizados os gelificantes de tipo poliacrilamidas como o copolímero acriloildimetiltaurato de sódio /isohexadecano /polissorbato 80 para sua boa compatibilidade com o princípio ativo e sua boa capacidade de estabilizar as emulsões, nas concentrações preferenciais que variam de 0,005 a 10% e mais preferencialmente de 0,5% a 4%.
[0072] Em um modo de realização particularmente preferido, a composição de acordo com a presente invenção compreende igualmente um ou mais conservantes, tais como o metilparabeno, o propilparabeno, o cloreto de benzalcônio, o fenoxietanol vendido com o nome de phenoxetol pela Clariant, o álcool benzílico vendido com o nome de álcool benzílico por Merck, o benzoato de sódio vendido com o nome de Probenz SP pela Unipex, o sorbato de potássio vendido com o nome de Sorbato de potássio pela VWR, o ácido benzoico vendido com o nome Acide benzoique pela VWR, o 2-Bromo-2- Nitropropano-1,3-Diol vendido com o nome de Bronopol pela Jan Dekker International, a clorhexidina vendida com o nome de Chlorexidine digluconate 20% solução pela Arnaud Pharmacie, o clorocresol e seus derivados, o álcool etílico e a diazolidinilureia. Esses conservantes podem usados isoladamente ou em associação a fim de proteger eficazmente as fórmulas contra qualquer contaminação bacteriana.
[0073] Por conservante, entende-se qualquer substância suscetível de se opor às alterações de origem química ou microbiológica de um produto.
[0074] Os conservantes utilizados preferencialmente na presente invenção são os metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, henoxietanol e sorbato de potássio. Eles podem ser usados de 0,01% a 5% e preferencialmente de 0,05 a 2%.
[0075] A composição de acordo com a presente invenção pode igualmente compreender aditivos habitualmente utilizados no campo farmacêutico e cosmético que permitam conferir propriedades específicas à referida preparação. O técnico no assunto adaptar a escolha desses aditivos em função do efeito esperado.
[0076] Entre os aditivos podem ser citados como exemplo e a título não limitativo, considerados isoladamente ou combinados- agentes quelantes como o EDTA (ácido etileno diamina tetra- acético) e seus derivados ou sais, a dihidroglicerina, os ácidos cítricos e tartáricos, a gluconolactona vendida com o nome D-(+)-glucono-delta-lactona pela Jungbunziauer ou suas misturas.- antioxidantes tais como a vitamina E e seus derivados, como o DL alpha Tocoferol ou o acetato de tocoferol de Roche, a vitamina C e seus derivados, como Palmitato de Ascorbila da Roche, o Butilhidroxi tolueno vendido com o nome de Nipanox BHT pela Clariant,- agentes calmantes e/ou anti-irritantes tais como o copolímero PPG-12/SMDI vendido pela Bertek pharmaceuticals com o nome comercial de Polyolprepolymer-2, o ácido glicirretínico ou seus derivados como, por exemplo, o Enoxolone vendido pela BASF, o ácido hialurônico tal qual ou em sua forma hialuronato de sódio vendido com o nome comercial da Hyal. Na PWD PH 15-51-45 pela Contipro, a alantoína vendida com o nome de Ronacare allantoine pela Merck.- qualquer outro aditivo habitualmente utilizado no campo farmacêutico e cosmético que permite conferir propriedades específicas à referida preparação.
[0077] Os aditivos estarão presentes no interior da composição de acordo com a presente invenção em proporções que variam de 0 a 15%, e preferencialmente de 0,1 a 10% em peso total da composição.
[0078] A tecnologia utilizada permite a obtenção de emulsões muito finas, os glóbulos oleosos obtidos possuem uma tamanho predominantemente inferior a 5μm. O processo de fabricação é constituído de duas etapas principais:- A primeira etapa consiste na formação de uma fase intermediária “gel”, trata-se de uma emulsão O/A que contém uma ampla proporção de fase graxa e que possui um aspecto gel transparente constituída do ativo, a fase graxa, o éster de sucrose, o poliol e a água.- A segunda etapa consiste na diluição espontânea da fase intermediária “gel” na fase aquosa a fim de obter uma emulsão óleo em água muito fina. A viscosidade final da emulsão é dependente do parâmetro de diluição. A estabilidade da emulsão pode ser reforçada pela adição de um agente gelificante.
[0079] O processo de fabricação é particularmente sensível. A velocidade e a temperatura de introdução de certos ingredientes possuem um impacto significativo sobre a estabilidade física das emulsões de nossa invenção.
[0080] A presente invenção tem igualmente por objeto o processo de fabricação de composição de acordo com a presente invenção.
[0081] O processo de fabricação geral das emulsões à base de “ésteres de sucrose” está descrito a seguir:o A) Preparação da fase “ésteres de sucrose”
[0082] Solubiizar os “ésteres de sucrose” em uma parte da água purificada e uma parte do poliolo B) Preparação da fase graxa/ ativa
[0083] Solubilizar o no solvente principal do ativo, o ou os óleos cossolventes, o ou seus espessantes de fase graxa e o óleo mineral. Aquecer a fase graxa durante sua preparação pode ser preconizado a fim de obter melhores resultados,o C) Preparação da intermediária “gel”
[0084] A fase intermediária “gel” é obtida misturando a fase “ésteres de sucrose” e a fase graxa/ ativa,o D) Preparação da fase aquosa
[0085] Na quantidade de água restante, adicionar o resto do poliol bem como os outros aditivos hidrossolúveis.o E) Obtenção do creme
[0086] A emulsão final é obtida por diluição da fase intermediária com a fase aquosa.
[0087] O técnico no assunto saberá adaptar processo a fim de adicionar a ele os ingredientes ou aditivos desejados.
[0088] O processo de fabricação particularmente preferido das emulsões à base de “ésteres de sucrose” está descrito a seguir:
[0089] o A) Preparação da fase “ésteres de sucrose”Solubilizar os “ésteres de sucrose” em uma parte da água purificada e uma parte da glicerina.o B) Preparação da fase graxa/ ativa
[0090] Solubilizar o Composto A no conjunto dos ingredientes lipófilos salvo o álcool benzílico, a ciclometicona que serão adicionados no fim da fabricação.
[0091] Aquecer a fase graxa durante sua preparação pode ser preconizado a fim de obter melhores resultados.o C) Preparação da fase intermediária “gel”
[0092] A fase intermediária “gel” é obtida misturando a fase “ésteres de sucrose” e a fase graxa/ ativa, o D) Preparação da fase aquosa
[0093] Na quantidade de água restante adicionar o resto de glicerina bem como os outros aditivos hidrossolúveis.
[0094] O ácido hialurônico tal qual ou em sua forma de sal pode ser adicionado a essa fase,o E) Obtenção do creme
[0095] A emulsão final é obtida por diluição da fase intermediária com a fase aquosa e pela adição do álcool benzílico, ciclometicona e o gelificante de tipo poliacrilamida.
[0096] A presente invenção tem igualmente por objeto uma composição farmacêutica para seu uso no tratamento das seguintes patologias:1) as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização relativo a diferenciação e a diferenciação celular, em particular para tratar as acnes vulgares, comedonianas, polimórficas, rosáceas, as acnes nodulocísticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional;2) os distúrbios da queratinização, em particular as ictioses, os estados ictiosiformes, a ictiose lamelar, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias, a piritíase rubra pilar e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal);3) as afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular e, em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a dermatite atópica e as diferentes formas de eczema;4) os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição às radiações U.V., bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como a xerose, as pigmentações e as rugas;5) qualquer condição ligada a proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas, sejam elas de origem viral ou não tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas, o molusco contagioso e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas;6) os distúrbios dermatológicos tais como as dermatoses imunes como o lúpus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colágeno, tais como a esclerodermia;7) os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteroides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea,8) os distúrbios da cicatrização, ou para prevenir ou para reparar as estrias, ou ainda para favorecer a cicatrização;9) as afecções de origem fúngica no nível cutâneo tel que o tinea pedis e o tinea versicolor;10) os distúrbios da pigmentação, tais como a hiperpigmentação, o melasma, a hiperpigmentação ou o vitiligo;11) os estados cancerosos ou pré-cancerosos, cutâneos ou mucosos com as queratoses actínicas, a doença de Bowen, os carcinomas insitu, o queratocantoma e os cânceres cutâneos como o carcinoma basocelular (BCC), o carcinoma espinocelular (SCC) e os linfomas cutâneos tais como o linfoma T.
[0097] De preferência, a composição é uma composição farmacêutica para seu uso no tratamento das afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação celular, aos distúrbios da queratinização e às afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem perturbação da proliferação celular.
[0098] Mais preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção é uma composição farmacêutica para seu uso no tratamento da acne, as ictioses, dos estados ictiosiformes, da hiperqueratose palmoplantar ou da psoríase.
[0099] De acordo com esses modos de realização preferidos, a composição de acordo com a presente invenção compreende preferencialmente o Composto A.
[00100] Em particular, a composição é, de preferência, uma composição farmacêutica para seu uso no tratamento da acne que compreende;- uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1’,3’,1’’]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0,2 a 5% de solvente principal do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa; - de 0,01 a 5% de sistema conservante;- e de 0,001 a 15% de aditivos.
[00101] De modo alternativo, a composição é de preferência uma composição farmacêutica para seu uso no tratamento das ictioses, dos estados ictiosiformes, da hiperqueratose palmoplantar ou da psoríase composta:- de uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3,1"]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0,2 a 5% de solvente do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone; - de uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres de sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01 a 5% de sistema conservante;- e de 0,001 a 15% de aditivos.
I - EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES
[00102] Nos exemplos a seguir, as fórmulas realizadas são caracterizadas a T0. A estabilidade física e química das formulações é realizada após conservação à temperatura ambiente (TA) e +40°C após T+1Mês e/ou T+2Meses ou T+3Meses ou T+6Meses. O equipamento e os métodos utilizados para essas características estão descritos a seguir.Dosagem química do Composto A:-Equipamento: HPLC-Expressão dos resultados: o título do ativo é expresso em % relativa em relação à % inicial efetuada a T0. Os limites fixados para uma boa estabilidade são 95%-105%-Observação macroscópica:- A observação macroscópica permite garantir a integridade física dos produtos a T0 e após estabilidade- Observação microscópica:- A observação microscópica permite avaliar a boa solubilização do COMPOSTO A a partir de T0, a não recristalização ao longo do tempo bem como o tamanho dos glóbulos da fase oleosa.- pH:- Método: Medidas do pH efetuadas à temperatura ambiente após estabilização 24h em uma câmara a 25°C de todas as amostras.-Viscosidade:- A medida da viscosidade permite avaliar a consistência das fórmulas realizadas.- Equipamento: Brookfield V DVII + Pro- Método: Medidas efetuadas à temperatura ambiente após estabilização 24h em uma câmara a 25°C de todas as amostras. O valor é lido após 1 minuto. A escolha do rotor e da velocidade será descrita em cada exemplo de composição. Os valores obtidos estão expressos em centipoises (Cps).Centrifugação:- A centrifugação permite avaliar a resistência das fórmulas a uma tensão mecânica.- Método: 30 minutos a 5000 rpmUm resultado adequado significa que não há separação de fases, nem exsudato.
[00103] Os exemplos a seguir mostram de forma não exaustiva exemplos de formulação da composição de acordo com a presente invenção bem como resultados de estabilidade química e física.I.1 - Exemplos de fórmulas apropriados à acne:Os exemplos 1 a 11 podem ser fabricados de 0,001% a 0,03% de composto A
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[00102] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 2
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[00103] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 3
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[00104] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 4
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[00105] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química
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[00106] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 6
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[00107] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 7
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[00108] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.EXEMPLO 13
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Figure img0035
[00109] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.11. PENETRAÇÃO CUTÂNEA SOBRE PELE HUMANAII-1 -Métodos de avaliação in vitro
[00110] Os ensaios in vitro são desenvolvidos em células de difusão em vidro (chamadas "células de Franz") ou de teflon em modos estáticos ou dinâmicos. As células são constituídas de dois compartimentos, um compartimento doador e um compartimento receptor separados por uma membrana cuja orientação pode ser vertical ou horizontal.
[00111] As membranas possuem uma superfície geralmente compreendida entre 1 e 4°cm2, elas podem ser sintéticas (celulose, polidimetilsiloxano...) mas as biópsias de peles animais ou humanas são preferíveis.
[00112] Coletas de líquido receptor podem ser efetuadas, em tempos regulares durante 24 horas a fim de permitir o estabelecimento da cinética de difusão através da pele quando isso for necessário. Após 24h de aplicação no máximo, no caso dos produtos farmacêuticos e cosméticos, as células de Franz são desmontadas, a substância estudada é quantificada nos seguintes compartimentos: remanescente de formulação, estrato córneo, epiderme, derme e líquido receptor. O equilíbrio mássico pode ser, nesse caso, estabelecido o que permite quantificar as doses chamadas “absorvidas” (presentes no líquido receptor), “que penetraram” (presentes na epiderme viável e na derme), “não absorvidas” (presentes no remanescente de formulação e no estrato córneo).
[00113] O estudo da cinética de penetração na pele permite dar informações interessantes de comportamento das fórmulas no decorrer do tempo e permite caracterizar da melhor maneira as composições das fórmulas.
[00114] Dois tipos de estudos de penetração cutânea na pele humana ex vivo foram, portanto, realizados. Nesses estudos, o composto A foi testado na composição exemplo 1.ll-2-Estudo de penetração cutânea “tempo único”
[00115] Nesse estudo, a fórmula é aplicada durante 16h sobre a superfície da pele humana proveniente de uma cirurgia abdominal aplicada em uma célula de Franz. No fim da aplicação, o composto A é quantificado nos diferentes compartimentos da pele: estrato córneo, epiderme, derme e líquido receptor de acordo com um método de bioanálise validado.
[00116] A composição exemplo 1 (Emulsão sucroéster que contém 10Cμg/g Composto A) de acordo com a presente invenção é comparada com o gel de referência cuja fórmula é constituída de: 30% propileno glicol, 67,99% de etanol 95-96%, 2% Klucel HF, 0,01% composto A.
[00117] A bioanálise foi realizada por espectrometria de massa em tandem por ionização electrospray positiva, e utilizando um aparelho Xevo (Waters).
[00118] As condições de LC/MS/MS aprimoradas permitiram detectar até 0,1% da dose aplicada em cada um dos compartimentos (dose não absorvida, estrato(córneo), epiderme, derme e líquido receptor).
[00119] As condições técnicas são dadas na tabela abaixo.
[00120] Nesse de estudo “ponto único”, os parâmetros adotados são:a. O perfil de distribuição nos diferentes compartimentos (dados qualitativos)b. A penetração no compartimento epiderme + derme (dados numéricos)a-Perfil de distribuição nos diferentes compartimentos
[00121] Os resultados obtidos para o perfil de distribuição do composto A nos diferentes compartimentos da pele são representados pela figura 1.
[00122] A figura 1 mostra que a distribuição entre os diferentes compartimentos é da mesma ordem de grandeza para as 2 fórmulas avaliadas.
[00123] Esses dados mostram a localização preferencial e um acúmulo do composto A no estrato córneo e de modo menos preferencial na epiderme.b-Valores de penetração no compartimento epiderme + derme
[00124] Os valores de penetração para a emulsão de acordo com a presente invenção que contêm 100μg/g (0,01%) estão compreendidos entre 0,73ng/cm2 e 1,93ng/cm2. Esses valores são da mesma ordem de grandeza que para o gel de referência.
[00125] Podemos, portanto, concluir que o composto A é efetivamente liberado após aplicação sobre a pele e penetra até a epiderme.ll-3-Estudo de cinética de penetração
[00125] Nesse tipo de estudo, a penetração do ativo é quantificado em cada compartimento da pele após 0,5h, 1 h, 3h 6h e 24h de aplicação. Uma cinética de penetração em cada compartimento é então determinada e caracterizada.
[00126] A composição exemplo 1 (Emulsão sucroéster que contém 100μg g Composto A) de acordo com a presente invenção é comparada com gel de referência cuja fórmula é constituída de: 30% propileno glicol, 67,99% de etanol 95-96%, 2% Klucel HF, 0,01% composto A.
[00127] Os detalhes da aplicação cutânea são dados na tabela aseguir:
Figure img0036
[00128] A quantidade de ativo em cada compartimento a cada tempo foi determinada por LC/UV ou por LC/MS. O método de bioanálise foi validado de forma a detectar no mínimo 0,1% da dose aplicada em cada compartimento.
[00129] Nesse tipo de estudo, os parâmetros adotados são:a. O perfil da cinética de penetração na epiderme (dados qualitativos)b. A velocidade inicial de a penetração na epidermec. A quantidade máxima penetrada na epidermea. Perfil da cinética de penetração na epiderme (figura 2)
[00130] O perfil da cinética de penetração do composto A utilizado com a fórmula de referência (gel) e a emulsão de acordo com a presente invenção está representado na figura 2. Em particular, a figura 2 representa a quantidade do composto A que penetra na epiderme em função do tempo.
[00131] A penetração do composto A obtida para a fórmula de referência (gel) mostra uma cinética clássica com um acúmulo no compartimento durante as primeiras horas e, depois, um patamar é atingido. Em compensação, a cinética de penetração observada após aplicação da emulsão de acordo com a presente invenção tende a ser progressiva e linear ao longo do tempo.
[00132] Como foi visto no parágrafo 11.2 (Estudo de penetração cutânea “tempo único”), essas duas fórmulas possuem níveis de penetração a 16h que são da mesma ordem de grandeza. Esse estudo de cinética mostra que mesmo com níveis de penetração próximos no estudo de cinética em tempo único, a fórmula de acordo com a presente invenção apresenta um perfil de cinética de penetração diferente do gel de referência, com um acúmulo progressivo do composto A ao longo do tempo. A aplicação da emulsão de acordo com a presente invenção permitiu, portanto, modificar de modo significativo a cinética de penetração do composto A na pele. Essa cinética de penetração é progressiva e linear, e se assemelha a uma cinética de ordem zero em relação às cinéticas de difusão de um ativo através uma membrana sintética ou da pele após aplicação de uma preparação galênica.b. Velocidade inicial da cinética:Os valores de velocidade inicial da cinética ou inclinação estão situados entre0,45ng/cm2/h e 0,54ng/cm2/h.c. Quantidade máxima penetrada na epiderme:
[00133] A quantidade máxima penetrada na epiderme está situada entre 9,40ng/cm2 e 15,50 ng/cm2
[00133] Esse estudo de penetração mostrou de modo inesperado que as formulações de acordo com a presente invenção apresentavam características particulares de penetração cutânea com uma cinética de penetração do composto A na epiderme que tende a ser linear, o que vai permitir liberar o retinoide de forma progressiva na epiderme após a aplicação.ll-4.Tolerância cutânea
[00134] Nesse estudo:- 10 sujeitos receberam 2 gramas de Gel de referência aplicados sobre 1000 cm2 durante 4 semanas.- 10 sujeitos receberam 2 gramas de Creme A (exemplo 1 de acordo com a presente invenção) aplicados sobre 1000 cm2 durante 4 semanas.
[00135] Durante o estudo, os investigadores tinham a possibilidade de mudar de área de aplicação em caso de irritação muito pronunciada.
[00136] O gráfico da figura 3 representa a porcentagem de sujeitos para os quais não houve nenhuma mudança de área de aplicação, em função do dia de aplicação.
[00137] Por exemplo, no dia 5, para 80% dos sujeitos que recebem Creme A, não houve necessidade de mudar de área de aplicação. Em outras palavras 20% dos sujeitos que receberam o Creme A mostraram uma irritação necessitando de uma mudança de área de aplicação. AVALIAÇÃO DA PORCENTAGEM DE SUJEITOS PARA OS QUAIS NÃO HOUVE MUDANÇA DE ÁREA DE APLICAÇÃO
Figure img0037
[00138] Assim, foi constatado que a irritação aparece maisrapidamente nos sujeitos que receberam o Gel de referência do que nos sujeitos que receberam o Creme de acordo com a presente invenção. É a partir do dia 9 que uma diferença nítida é observada. A composição de acordo com a presente invenção é, portanto, mais bem tolerada que o gel de referência.

Claims (23)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO TIPO EMULSÃOÓLEO EM ÁGUA, caracterizada por compreender:- uma fase graxa que contém princípio ativo(s), que é o ácido 3"- terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3',1"]terfenil-4-carboxílico, solvente(s) principal do ativo, um ou mais óleos cossolventes, e um óleo mineral;- uma fase aquosa que compreende tensoativo(s) da família dos ésteres de sucrose; poliol(is); e- água purificada.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo tensoativo ser selecionado dentre o palmitato de sucrose ou o estearato de sucrose ou sua mistura.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pela fase aquosa compreender um ou mais gelificante(s).
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato do gelificante ser o copolímero de acriloildimetiltaurato de sódio / isohexadecano / polissorbato 80.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo solvente principal do ativo ser o fenoxietanol.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelos óleos cossolventes serem selecionados dentre triglicerídeos caprílico/ cáprico, óleo de amêndoas doces, monocaprilato de Propileno glicol, laurato de Propileno glicol, Sesquiolato de sorbitano, PPG-15 estearil éster, sesquioleato de sorbitano e éster de óleo de caroço de damasco PEG-6.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo óleo mineral ser um óleo de parafina.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo poliol ser glicerina.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender, ainda, um conservante selecionado dentremetilparabeno, propil parabeno, álcool benzílico, fenoxietanol e sorbato depotássio.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender, ainda, um ou mais aditivos.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender:- um ou mais gelificante(s); e- de 5% a 90% de água.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender:- uma fase graxa, que compreende entre 0,00001 e 1% de um oumais retinoide(s),- uma fase aquosa que compreende:- de 0,1% a 15% de ésteres de sucrose;- de 1% a 40% de poliol;- de 0,005% a 10% de gelificante hidrófilo;- de 5% a 90% de água; e- de 0 a 15% de um ou mais aditivos.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicaçãocaracterizada pela fase graxa ser composta ainda de:- 1% de fenoxietanol;- 1,980% de álcool cetearílico;- 3% de óleos minerais; e- 15% a 22% de óleos cossolventes.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender:- uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de um ou mais retinoide(s); de 0,1 a 10% de solvente principal do retinoide; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do retinoide; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de 0,5 a 3% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres sucrose; de 1 a 40% de 4 a 10% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01% a 5% de sistema conservante; e- de 0 a 15% de aditivos.
15. COMPOSIÇÃO, para o tratamento da acne, caracterizada por compreender:- uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3',1"]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0,2 a 5% de solvente principal do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01% a 5% de sistema conservante; e- de 0,001% a 15% de aditivos.
16. COMPOSIÇÃO, para o tratamento das ictioses, dos estados ictiosiformes, da hiperqueratose palmoplantar ou da psoríase, caracterizada por compreender:- uma fase graxa que compreende de 0,00001% a 1% de ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4"-pirrolidin-1-il[1,1';3',1"]terfenil-4-carboxílico (composto A); de 0,2 a 5% de solvente do composto A; de 0,5 a 60% de óleos cossolventes do composto A; de 0,5 a 20% de óleos minerais; de 0,1 a 10% de espessante de fase graxa; de 0 a 20% de óleo de silicone;- uma fase aquosa que compreende de 0,1 a 15% de emulsionantes da família dos ésteres de sucrose; de 1 a 40% de poliol; de 0,005 a 10% de gelificante da fase aquosa;- de 0,01% a 5% de sistema conservante; e- de 0,001% a 15% de aditivos.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela composição apresentar uma cinética de penetração de ordem zero.
18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela quantidade de espessante de fase graxa ser de 0,5% a 3%.
19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pela quantidade de poliol ser de 4% a 10%.
20. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pela quantidade de aditivos ser de 0,1% a 10%.
21. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para manufatura de um medicamento para tratar as seguintes patologias:(1) as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização relativo à diferenciação e a diferenciação celular, em particular para tratar as acnes vulgares, comedonianas, polimórficas, rosáceas, as acnes nodulocísticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional;(2) os distúrbios da queratinização, em particular as ictioses, os estados ictiosiformes, a ictiose lamelar, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias, a piritíase rubra pilar e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal);(3) as afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular e, em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a dermatite atópica e as diferentes formas de eczema;(4) os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição às radiações UV, bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como a xerose, as pigmentações e as rugas;(5) qualquer condição ligada a proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas, sejam elas de origem viral ou não tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas, o molusco contagioso e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas;(6) os distúrbios dermatológicos tais como as dermatoses imunes como o lúpus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colágeno, tais como a esclerodermia;(7) os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteroides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea,(8) os distúrbios da cicatrização, ou para prevenir ou para reparar as estrias, ou ainda para favorecer a cicatrização;(9) as afecções de origem fúngica no nível cutâneo tel que o tinea pedis e o tinea versicolor;(10) os distúrbios da pigmentação, tais como a hiperpigmentação, o melasma, a hiperpigmentação ou o vitiligo; e(11) os estados cancerosos ou pré-cancerosos, cutâneos ou mucosos com as queratoses actínicas, a doença de Bowen, os carcinomas insitu, o queratocantoma e os cânceres cutâneos como o carcinoma basocelular (BCC), o carcinoma espinocelular (SCC) e os linfomas cutâneos tais como o linfoma T.
22. USO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser para tratar acne.
23. USO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado porser para tratar ictioses, estados ictiosiformes, queratose palmoplantar ou psoríase.
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