BR102018002843A2 - composição farmacêutica e uso da mesma - Google Patents

Abstract

a presente invenção descreve uma composição farmacêutica contendo canabidiol sintético, canabidiol de origem vegetal, canabinóides ou associação entre estes ou outros fármacos indicados para transtornos neurológicos, bem como os principais excipientes utilizados no processo produtivo, além do seu processo de preparo em pequena, média e larga escala e sua utilização para o tratamento de distúrbios neurológicos em população humana ou animal, em especial no tratamento da doença de parkinson, em doses diárias de 100 a 1750 mg, preferencialmente na faixa de 400 a 850 mg/dia.

Description

Campo da Invenção [001]. A presente invenção situa-se no campo da farmácia sendo relacionada a uma composição para o tratamento de distúrbios neurológicos a ser administrado preferencialmente em seres humanos, podendo também ser utilizado para o tratamento de animais.

[002]. A presente invenção descreve formulação(ões) farmacêutica(s) compreendendo Canabidiol sintético, Canabidiol de origem vegetal, canabinóides e associação de dose fixa entre estes ou associação com outros medicamento(s) indicado(s) para transtornos neurológicos.

[003]. A presente invenção descreve o processo de preparo em pequena, média e larga escala da(s) formulação(ões) farmacêutica(s) supracitada(s).

[004]. A presente invenção é indicada para o tratamento de distúrbios neurológicos, como epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, dor neuropática, alívio de dor crônica e autismo, e em especial para a indicação terapêutica relacionada ao tratamento da doença de Parkinson.

[005]. A presente invenção descreve formas farmacêuticas orais de liberação imediata ou prolongada, além de formas dérmicas e/ou inalatórias.

[006]. A presente invenção descreve formas farmacêuticas orais na forma de cápsula gelatinosa dura, cápsula gelatinosa mole, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução.

[007]. A presente invenção descreve formas farmacêuticas dérmicas na forma de creme, gel, pomada, pasta e/ou solução.

[008]. A presente invenção descreve formas farmacêuticas inalatórias como solução e/ou suspensão.

[009]. A presente invenção descreve método analítico e especificações para

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2/11 controle de qualidade do Insumo farmacêutico ativo (IFA) e de formulação(ões) farmacêutica(s).

[010]. A presente invenção descreve estudo para avaliação de segurança e eficácia pré-clínica e clínica para a(s) indicação(ões) terapêutica(s) objeto desta invenção.

Antecedentes da Invenção [011]. Há outras empresas localizadas fora do país que produzem formulações utilizando Canabidiol sintético e Canabidiol de origem vegetal, no entanto, com processo produtivo da formulação diferente do proposto nesta invenção e com indicação terapêutica distinta.

[012]. As formulações já existentes utilizando Canabidiol sintético ou associação deste com outros ativos não possuem registro a nível mundial em órgão regulador, na categoria medicamento.

[013]. A doença de Parkinson é uma doença crônica, progressiva, que acomete uma em cada mil pessoas e afeta diretamente a qualidade de vida dos portadores. É uma patologia resultante da morte dos neurônios produtores de dopamina da substância negra, apresentando uma etiologia idiopática. Acredita-se que o seu surgimento provêm de fatores ambientais e genéticos, podendo interagir e contribuir para o desenvolvimento da neurodegeneração.

[014]. Quando os sinais e sintomas são detectados, provavelmente já ocorreu a perda de aproximadamente 60% dos neurônios dopaminérgicos, e o conteúdo de dopamina no esfriado já está cerca de 80% inferior ao normal. Diante disto, o desenvolvimento de medicamentos e pesquisas mais aprofundadas para o tratamento da doença de Parkinson se fazem relevantes.

[015]. Os principais sintomas desta doença são lentidão, rigidez, resistência ao movimento passivo, dificuldade de equilíbrio postural e tremor. Em estágios avançados pode ocorrer demência, comprometimento cognitivo e extensão do processo mórbido cerebral. Os tratamentos disponíveis no mercado tratam os sintomas, mas não mudam o processo degenerativo. Com o passar do tempo,

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3/11 como o quadro clínico do paciente vai agravando, há maior dificuldade de controlar os sintomas.

[016]. Os principais medicamentos atualmente indicados para a doença de Parkinson são: cloridrato de triexifenidil, levodopa + cloridrato de benserazida, mesilato de rasagilina, levodopa + carbidopa, dentre outros.

[017]. O Canabidiol tem se mostrado uma alternativa promissora para vários transtornos neurológicos, altamente eficaz e desprovido de psicotoxicidade e demais efeitos colaterais. A ação neuroprotetora proposta nesta invenção, que retarde a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurológicas e minimize o agravamento do quadro clínico do paciente, diminuindo a extensão do processo mórbido relativo sistema dopaminérgico para outras áreas cerebrais, não está indicada com uso de outro medicamento, sendo inédita.

[018]. Nos últimos 10 anos observou-se um notável aumento de publicações científicas sobre o Canabidiol, principalmente estimulado pela descoberta dos seus efeitos anti-inflamatório, antioxidativo e neuroprotetor. Estes estudos têm sugerido uma vasta gama de possíveis efeitos terapêuticos do ativo em várias indicações terapêuticas.

[019]. Há dados de estudos pré-clínicos que utilizaram o modelo de lesão estriatal de ratos com a toxina 6-hidróxi-dopamina e o ativo diminuiu a degeneração de neurônios dopaminérgicos e a ativação de células microgliais. Contudo, os mecanismos responsáveis por estes efeitos não estão elucidados.

[020]. Considerando que não existem estudos pré-clínicos suficientes para caracterizar o potencial terapêutico do Canabidiol no tratamento da doença de Parkinson, nem formulação farmacêutica para tal indicação, a presente invenção vai além destes ensinamentos genéricos e preliminares, descrevendo e provando a viabilidade de formulação para tal indicação.

[021]. Análises funcionais motoras e de co-morbidades que usualmente acompanham a doença de Parkinson precisam ser comprovadas com o Canabidiol sintético, Canabidiol de origem vegetal e/ou associação.

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4/11 [022]. O documento WO 2009/020666 descreve uma composição oral líquida de canabinóides, onde o solvente é aquoso, e possui um perfil de absorção in vivo mais eficiente que as cápsulas gelatinosas comerciais.

[023]. O documento US 7025992 descreve uma formulação de canabinóides na forma de pó, que quando hidratada, tem sua absorção facilitada por meio de um emulsificante.

[024]. O documento WO 2015/068052 descreve lipossomas compreendendo canabinóides e terpenos.

[025]. O documento BR 10 2015 024165 8 descreve composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide, processo para seu preparo e seu uso.

[026]. Assim, do que depende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a formulação aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente à constituição, ao estado da técnica, ao método de controle de qualidade e indicação pretendida.

[027]. Os ensinamentos da presente invenção devem ser considerados novos e inventivos, pois demonstram que é possível prover uma formulação distinta das descritas na literatura, com elevada pureza, com níveis muito baixos ou sem a presença de Delta-9-Tetrahidrocanabinol, que favoreça a biodisponibilidade do ativo e melhore a adesão do paciente ao tratamento empregando processo produtivo diferenciado, comprovando segurança e eficácia para transtornos neurológicos, com ação neuroprotetora, em especial na doença de Parkinson.

Sumário da Invenção [028]. Em um primeiro aspecto, a presente invenção utiliza composição contendo o princípio ativo Canabidiol de origem sintética, no entanto pode empregar Canabidiol de origem vegetal.

[029]. A formulação pode utilizar o ativo apenas de origem vegetal ou sintética, associação entre ambos, ou associação de um destes com outro(s)

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5/11 medicamento(s) indicado(s) para transtornos neurológicos, com indicação neuroprotetora.

[030]. Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para favorecer a biodisponibilidade e/ou modular a sua liberação para redução da administração da dose diária, favorecendo a adesão do paciente ao tratamento.

[031]. A presente invenção proporciona uma composição para melhorar propriedades organolépticas do(s) princípio(s) ativo(s).

[032]. A presente invenção proporciona uma composição com Canabidiol de elevada pureza, com níveis muito baixos ou sem a presença de Delta-9Tetrahidrocanabinol.

[033]. A presente invenção proporciona uma composição estável.

[034]. É um dos objetos da presente invenção uma composição compreendendo Canabidiol para administração oral nas formas farmacêuticas orais cápsula gelatinosa dura, cápsula mole, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução.

[035]. Em um terceiro aspecto, a formulação da presente invenção utiliza um ou mais agentes desintegrantes, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes e/ou diluentes.

[036]. Em um quarto aspecto da presente invenção, o processo de preparo compreende as etapas de dissolução do(s) ativo(s), adição dos adjuvantes, homogeneização, compressão ou encapsulamento para formas farmacêuticas orais e dissolução do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes, homogeneização e incorporação a suporte para administração transdérmica, e/ou pulmonar para formas farmacêuticas dérmicas ou pulmonares respectivamente.

[037]. É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparo empregando cápsula gelatinosa mole, e uma combinação de excipientes apropriados para assegurar uma ação mais rápida do produto e garantir a

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6/11 estabilidade geral da formulação, consequentemente melhorando o tempo de ação do produto, com melhoria das propriedades organolépticas.

[038]. São vantagens relacionadas ao desenvolvimento de cápsulas, quando comparadas a comprimidos, cronogramas mais curtos de Pesquisa & Desenvolvimento, emprego de um número menor de excipientes, redução das etapas de fabricação e, consequentemente um processo analítico e de validação mais ágil. Por outro lado, o desafio é desenvolver formulação de enchimento que não possua interação com o invólucro.

[039]. As formulações propostas devem apresentar reprodutibilidade adequada, através de processo produtivo em larga escala devidamente validado.

[040]. A composição farmacêutica da presente invenção tem seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos, como epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, alívio de dor crônica e autismo, em especial para o tratamento da doença de Parkinson.

[041]. A presente invenção é indicada preferencialmente para tratamento de seres humanos, podendo ser indicada para patologias envolvendo animais de pequeno, médio e grande porte.

Descrição Detalhada da Invenção [042]. A presente descrição visa aprofundar o detalhamento sobre o conceito inventivo, prover exemplos que facilitem a cognição/compreensão do mesmo e fornecer dados técnicos precisos sobre algumas das formas de concretizar o conceito inventivo da criação. A descrição detalhada também visa evitar a repetição, por terceiros, da extensa experimentação, investimentos financeiros, de tempo e de atividade intelectual que os inventores/depositante fizeram para resolver os problemas técnicos ora resolvidos.

[043]. Para evitar dúvidas quanto à interpretação, qualquer característica descrita em um aspecto da presente invenção pode ser utilizada em outro aspecto da invenção. A palavra “compreendendo” pretende significar

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7/11 “incluindo”, mas não necessariamente “constituído de” ou “composto por”. Em outras palavras, as etapas ou opções listadas não precisam ser exaustivas.

Nota-se que os exemplos fornecidos na descrição abaixo visam esclarecer a invenção, e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

[044]. Considera-se como escopo da presente invenção, o desenvolvimento de composição compreendendo Canabidiol sintético, que é um canabinóide sintético, e/ou Canabidiol de origem vegetal, que é um canabinóide oriundo da planta Cannabís.

[045]. Para fins desta invenção, canabinóides sintéticos são os compostos capazes de interagir com os receptores canabinóides e que não são encontrados nem de forma endógena, nem nas plantas.

[046]. Também está no do escopo da presente invenção os sais e ácidos farmaceuticamente do(s) composto(s) mencionado(s) acima, bem como sua mistura com outros canabinóides.

[047]. A dose terapêutica da administração oral da formulação a base de Canabidiol varia de 100 a 1750 mg/dia, preferencialmente entre 400 e 850 mg/dia em dose única ou divididos ao longo do dia.

[048]. As composições orais da presente invenção apresentam concentração de Canabidiol dentro das especificações estabelecidas na metodologia analítica objeto desta patente, permanecendo estáveis por longos períodos de tempo, incluindo o período de armazenamento e validade, sem surgimento considerável de degradações como o Delta-9-tetrahidrocanabinol ou outro composto psicoativo.

[049]. Os excipientes utilizados na composição da presente invenção são os excipientes comumente encontrados no estado da técnica e conhecidos por especialistas da área farmacêutica. Exemplos não limitantes incluem antioxidantes, edulcorantes, conservantes, opacificantes, lubrificantes, desintegrantes, diluentes e combinações dos mesmos.

[050]. O antioxidante pode ser selecionado a partir de acetilcisteína tocoferóis,

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8/11 α-tocoferol, d-a-tocoferol, DL-a-tocoferol, palmitato de ascorbila, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, cisteína, cloridrato de cisteína, gaiato de propila, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, tioglicerol, ácido cítrico, ácido tartárico, EDTA e seus sais, sulfato de hidroxiquinolina, ácido fosfórico, metabissulfito de sódio e citrato de sódio, t-butil-hidroquinona (TBHQ) e combinações dos mesmos.

[051]. Os agentes edulcorantes podem ser selecionados a partir de sucralose, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sorbitol, xilitol, sacarose, glicerol, neohesperidina, aspartame e combinações dos mesmos.

[052]. Os conservantes podem ser selecionados a partir de benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool benzílico, ésteres de parabenos (ácidos phidroxibenzóico) tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e semelhantes, e combinações dos mesmos.

[053] Os desintegrantes podem ser selecionados dentre crospovidona, croscarmelose, amido glicolato, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina ou combinação dos mesmos.

[054] Os lubrificantes podem ser selecionados dentre estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, citrato de sódio ou combinação dos mesmos.

[055] Os diluentes podem ser selecionados dentre polióis diversos (e.g. maltitol, manitol e xilitol), celulose microcristalina, amido, talco, maltodextrina, sacarose e dextrose ou combinação dos mesmos.

[056]. Processo de Preparo [057]. O processo de produção se utiliza de equipamentos usuais à preparação de formas farmacêuticas sólidas, como por exemplo: Peneiras vibratórias, misturadores farmacêuticos (Misturador em “V”, Misturador Duplo-Cone, Misturador BIN e/ou misturador Turbula® shaker mixer) e compressoras farmacêuticas tipo rotativas.

[058]. O processo de produção se utiliza de equipamentos usuais à preparação

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9/11 de péletes, como por exemplo: Peneiras vibratórias, fundidores, tanques de preparo, misturadores farmacêuticos, leitos fluidizados top e bottom spray, extrusores, esferonizadores e encapsuladoras.

[059]. O processo de produção se utiliza de equipamentos usuais à preparação de cápsulas moles, como por exemplo: Peneiras vibratórias, misturadores farmacêuticos e encapsuladoras. Este processo produtivo consiste basicamente de 4 passos: 1. Preparo da massa de gelatina fundida; 2. Preparo do enchimento com o ativo; 3. Encapsulamento; e 4. Secagem das cápsulas. As quantidades necessárias de material em cada etapa são proporcionais ao número de capsulas a ser preparado.

[060]. O processo de produção se utiliza de equipamentos usuais à preparação de soluções ou suspensões, como por exemplo: Fundidores, tanques de preparo, misturadores farmacêuticos e envasadoras.

[061]. O processo de preparo de uma composição compreende as etapas de:

a. Dissolução do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização, e/ou

b. Dissolução do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização e incorporação a suporte para administração transdérmica, e/ou

c. Dissolução ou suspensão do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização e incorporação a suporte para administração pulmonar, e/ou

d. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização e encapsulamento, e/ou.

e. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, microesferonização, homogeneização e encapsulamento.

f. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, microesferonização, homogeneização e compressão, e/ou

g. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização, compressão e revestimento, e/ou.

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h. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização, granulação e compressão.

[062]. É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparo empregando lipossomas, péletes, microemulsões e adesivos.

[063]. As formulações propostas devem apresentar reprodutibilidade adequada, através de processo produtivo em larga escala devidamente validado.

[064]. Uso da Composição [065]. A presente invenção é útil, para o tratamento de distúrbios neurológicos, contendo as seguintes indicações clínicas: epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, ansiedade, dor neuropática, alívio de dor crônica, em especial para doença de Parkinson, sendo administrada isolada, em associação ou adicionalmente ao tratamento com outros medicamentos ou drogas indicadas para transtornos neurológicos.

[066]. A dose eficaz do Canabidiol para distúrbios neurológicos varia de 100 a 1750 mg/dia, preferencialmente entre 400 e 850 mg, podendo ser em dose única ou dividida ao longo do dia.

[067]. A presente invenção compreende avaliação de segurança e eficácia PréClínica para a indicação pretendida.

[068]. Nos estudos pré-clínicos pretende-se investigar a atividade neuroprotetora do ativo em modelos de Parkinson conforme descrito a seguir:

1. Caracterizar o efeito de diversas doses do canabidiol, em modelos de Parkinson em roedores: lesões dopaminérgicos induzidas por injeções intraestriatais unilaterais de i. 6-hydroxydopamina (6-OH-DA) em ratos e ii. Lipopolissacarídeos (LPS) em camundongos; ou administração intra-nasal da neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Para isto, serão realizadas análises funcionais motoras (teste do campo aberto, rota-rod, actímetro) e de outras co-morbidades usualmente associadas ao Parkinson (alterações cardiovasculares, afetivas e cognitivas). Ao final, os encéfalos

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11/11 serão isolados para análise por imuno-histoquímica ou western-blot da tirosina hidroxilase (marcadores de neurônios catecolaminérgicos) na substância nigra, reatividade microglial (IBA-1) - marcador de microglia, Cicloxigensase (COX-2) e outros marcadores neuroinflamatórios. 2. Investigar in vitro (linhagens de células NR2a transformadas em neurônios dopaminérgicos) os efeitos neuroprotetores e possíveis mecanismos do CBD. 3. Investigar em camundongos a toxicidade aguda e após tratamento repetido.

[069]. Nos estudos pré-clínicos serão avaliadas: Toxicidade de dose única; Toxicidade de doses repetidas; Toxicidade reprodutiva; Genotoxicidade; Carcinogenicidade; Avaliações relacionadas à segurança farmacológica e Toxicocinética.

[070]. A presente invenção compreende avaliação de segurança e eficácia Clínica para a indicação pretendida.

[071]. Os estudos clínicos serão conduzidos de acordo com os preceitos éticos e legais vigentes. Os estudos clínicos Fase l, tratam-se da avaliação inicial em humanos, para avaliar tolerância em voluntários saudáveis, usualmente sendo avaliados: Maior dose tolerável; Menor dose efetiva; Relação dose/efeito; Duração do efeito; Efeitos colaterais e Farmacocinética.

[072]. Os estudos clínicos Fase lI, tratam-se da avaliação do Perfil de segurança do composto a curto prazo, avaliação da(s) indicação(ões) terapêutica(s), definição da(s) dose(s) terapêutica(s) apropriada(s) em um número limitado de participantes, usualmente pacientes.

[073]. Os estudos clínicos Fase lII, tratam-se da avaliação de eficácia da(s) formulação (ões) através de estudos controlados, randomizados, realizados em um número maior de pacientes.

Claims (5)

1. Reivindicações

   1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender Canabidiol sintético, Canabidiol de origem vegetal, canabinóides ou associação entre estes ou outros medicamento(s) indicado(s) para transtornos neurológicos.
2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar em formas farmacêuticas orais de cápsula gelatinosa dura, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução, em especial cápsula gelatinosa mole.
3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo processo de preparo de uma composição empregando lipossomas, péletes, microemulsões, encapsulamento, compressão, revestimento e/ou incorporação em suporte para administração transdérmica ou pulmonar.
4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela eficácia terapêutica da administração oral na concentração do ativo de 100 a 1750 mg/dia, preferencialmente na concentração entre 400 e 850 mg podendo ser em dose única ou dividida ao longo do dia.
5. 5. Uso da composição definida nas reivindicações 1 a 4, caracterizada para a preparação de um medicamento a ser usado no tratamento de transtornos neurológicos, com ação neuroprotetora em especial dos neurônios dopaminérgicos, com indicação para a doença de Parkinson.