BG62555B1 - Бензодиазепини с антиаритмично действие - Google Patents
Бензодиазепини с антиаритмично действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG62555B1 BG62555B1 BG100607A BG10060796A BG62555B1 BG 62555 B1 BG62555 B1 BG 62555B1 BG 100607 A BG100607 A BG 100607A BG 10060796 A BG10060796 A BG 10060796A BG 62555 B1 BG62555 B1 BG 62555B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- mmol
- benzo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Област на техниката
Това изобретение се отнася до нов метод за лечение на аритмия чрез прилагане на съединение с обща формула
Това изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент едно или повече от новите съединения самостоятелно или в комбинация с едно или повече антиаритмични средства от клас I, клас П или клас IV.
Предшестващо състояние на техниката
Аритмиите често се явяват като усложнение на сърдечни заболявания като миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност. При тежки случаи аритмиите водят до вентрикуларна фибрилация и могат да предизвикат внезапна смърт.
Макар че сега на пазара се намират различни антиаритмични средства, тсзифсоито притежават задоволително действие и висока безопасност^не са получени още. Антиаритмични средства от клас I например съгласно класификацията на Vaughan-Williams, които причиняват селективно потискане на максималната честота на повишаване на акционния потенциал (V max), не са подходящи за предотвратяване на вентрикуларна фибрилация. Освен това при тях съществува проблем,отнасящ се до безопасността, а именно, те потискат контрактилността на миокарда и са склонни да предизвикат аритмии . поради потискане на импулсната проводимост. Бета-адренорецепторните блокери и калциевите антагонисти, които принадлежат към клас II и IV, съответно имат недостатъка, че действието им или е лимитирано до определен вид аритмия или са противопоказани ? поради техните депресивни свойства върху сърцето при някои пациенти с кардиоваскуларно заболяване. Тяхната безопасност обаче е по-висока от тази на антиаритмичните средства от клас I.
Антиаритмичните средства от клас П са лекарства, които предизвикват селективно удължаване на продължителността на акционния потенциал ?без да предизвикват значимо потискане на Vmax. Аекарствата в този клас имат ограничения. Соталол и амиодарон например са посочени, че притежават свойства на клас III. Соталол има и ефектите на клас П и може да предизвика сърдечна депресия и да бъде противопоказан при някои чувствителни пациенти. Приложението на амиодарон също така е силно ограничено от странични ефекти. Очаква се лекарствата от този клас да са ефективни при предотвратяване на вентрикуларни фибрилации. Счита се по дефиниция, че чисти средства от клас Ш не предизвикват миокардиална депресия или индукция на аритмии вследствие на инхибиране проводимостта на акционния потенциал, както се вижда от антиаритмичните средства от клас 1.
Техническа същност на изобретението
Съединенията, прилагани при новия метод на лечение съгласно това изобретение, притежават структурна формула
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където А е 1) тиено,
2) пиридо или
3) бензо, който е или незаместен.или заместен с -NH2, NHSO2(Cp3-aAkuA), Срз-алкил или С1_з-алкокси;
Хе 1)=О,
2)=S,
3) =N-NH2,
4) =N-OH или
5)=Н
Ye 1)=0,
2) =N-CN или
3)=Н
Ze 1) С1_б-алкилен, който е линейна или разклонена верига и е заместен или е заместен с фенил или спиропиперидин,
2) С2-4-алкенилен, който е или линейна >или разклонена верига,
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, където тип независимо едно от друго са 0, 1, 2, 3 или 4, a W е -0-, -S- или -NH-,
4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),
5) Сз_б-циклоалкилен или
6) единична връзка;
р е 0 или 1;
R4 е 1) фенил, който е или незаместен^или заместен с един или два заместителя, избрани от
а)-NO
б) -Cl, Br, F или I,
в)-CF
г) -С1_з-алкил,
д) -Сд.з-алкокси,
е)-CN,
ж) -метилендиокси,
2) С5_7-циклоалкил,
3)
4) моно- или бицикличен хетероциклил с 5 до 10 члена, от които един или два са сяра, азот или кислород, а останалите са въглерод, като 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дихидробензофуранил)
5) С1_з-алкил или
6) индан-5-ил;
R2 е 1) фенил, който е или незаместен или заместен с Сд.з-алкокси или 4,4-диметилоксазолин-2-ил,
2) С^-б-алкил, който е или линейна ^или разклонена верига и е или незаместен,или заместен с С^з-алкокси или С1-з-алкокси-С|_залкокси,
3) С5~7-циклоалкил,
4) 2- или 3-фурил,
5) 1-метилпиперидин-2-ил или
6) ако R2 е фенил, 2-позицията на фенила може да бъде присъединена към азота в 4-позиция на диазепиновия пръстен чрез карбонилна група, а двойната връзка между 4-азота и 5въглерода става единична връзка;
R2 е 1) водород или
2) С^.з-алкил, който е незаместен или заместен с -15Г(СНз)2, -
OH, -CF3 или
3) -CF3;
R4 е 1) водород,
2) Cj-6-алкил, чиято верига от въглеродни атоми може да бъде прекъсната чрез един или два несъседни кислородни атома и който е или незаместен или заместен с С^.з-алкоксикарбонил, ОН или
3) тетразол-5-ил;
R5 е водород или кислород или е присъединен към R2, като образува частичната структура и връзката, представена със знака -------е:
1) двойна връзка, когато р е нула или когато р е 1 и R5 е кислород или
2) единична връзка, когато R5 е водород или R^ е присъединен към R2, като образува частичната структура
Настоящето изобретение се отнася до отделните диастереоизомери, където такива съществувайки до техни смеси, и до енантиомери, и до смеси от енантиомери.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I включват обичайните нетоксични соли или четвъртичните амониеви соли на съединенията с формула I, образувани с например нетоксични неорганични или органични киселини. Например такива обичайни нетоксични соли включват получените с неорганични киселини като хлороводородна, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна, азотна и др.; и солите, получени с органични киселини, като оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, памоева, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутамова, бензоева, салицилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, мравчена, толуенсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, оксалова, изетионова и др.
Фармацевтично приемливите соли от изобретението могат да се синтезират от съединенията с формула I, които имат основна или киселинна част, по конвенционални методи. Обикновено солите се получават чрез взаимодейстВие на свободна база или киселина със стехиометрични количества или с излишък от желаната за '7 получаване на сол неорганична или органична киселина в подходящ разтворител или в различни комбинации от разтворители.
Един вариант на това изобретение са нови съединения, използвани в нов метод за лечение съгласно изобретението, където: А е бензо;
X и У са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R2 е С^алкил
Специфични нови съединения, представителни за този вариант, са тези със следната структура, специфицирани в таблица I:
Таблица I
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2,4-guClPh 4-CF3Ph циклохексил
2,4-guClPh
-сн3
-С2Н5 -трет-Ви изо-С3Н7 изо-С3Н7 изо-С3Н7
Друг вариант на съединенията, полезни в новия метод на лечение от това изобретение^ този, в който
А е
X и У са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород и;
R2 е фенил.
Клас нови съединения в рамките на този вариант е този със
където Z е С^-алкилен или връзка, a R1 е фенил, фенил,заместен с Cl, -Вг, -I, -F, или -CF3, или R1 е циклохексил.
Специфични нови съединения, представителни за този клас,са тези,описани в следващата таблица П.
(
Таблица П
R1
-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-СН2-
2.4- guClPh
4-ClPh
2.4- guFPh
2-ClPh
4-CF3Ph
4-CF3Ph
Таблица П (продължение)
| Z | R1 |
| -(СН2)2- | 3-CF3Ph |
| -(СН2)2- | 2-CF3Ph |
| -(СН2)2- | циклохексил |
| - | циклохексил |
| -(СН2)з- | циклохексил |
| -сн2- | циклохексил |
| -(СН2)2- | Ph |
| -сн2- | Ph |
| -(СН2)2- | 4-CNPh |
| -(СН2)2- | 3-ClPh |
| -(сн2)з- | Ph |
| -(СН2)2- | 3-CNPh |
| -(СН2)з- | 2-тиенил |
Друг клас нови съединения В рамките на този вариант е този със структурна формула
където Ζ е С2_4-алкенилен, a R1 е фенил или фенил заместен с -С1, Br, F,-I, -CF3, С1_з-алкил, С^.з-алкокси или метилендиокси.
Специфични нови съединения, представителни за този клас?са тези,описани в следващата таблица Ш.
Таблица Ш
| Z | R1 |
| -СН=СН- | 4-NO2Ph |
| -СН=СН- | 2,4-guClPh |
| -СН=СН- | 3-ClPh |
| -СН=СН- | 2-ClPh |
| -СН=СН- | 2,4-guFPh |
| -СН=СН- | 2,6-guClPh |
| -СН=СН- | 4-CF3Ph |
| -СН=СН- | 2-BrPh |
| -СН=СН- | 4-IPh |
| -СН=СН- | 4-BrPh |
| -(jZ=CH- | Ph |
| сн3 | |
| -СН=СН- | Ph* |
| -СН=СН- | 3,4-guClPh |
| -СН=СН- | 4-CH3Ph |
| -СН=СН- | 4-CH3OPh |
| -СН=СН- | 3,4-метилендиоксиР11 |
| -СН=СН- | 3-BrPh |
*То6а съединение е известно от патент U.S. 4,820,834
Трети вариант на съединенията, полезни в новия метод на лечение от това изобретение, е този, в които
Z е -NH-.
Съединения, представителни за този вариантна тези, описани в следващата таблица IV.
Таблица IV
| А | R1 | R2 | R3 | Y |
| бензо | 3-CH3Ph | Ph | VY | O |
| OH | ||||
| бензо | 2,4-guClPh | Ph | -CH3 | 0 |
| бензо | 3-CH3Ph | П-С3Н7 | O |
γν
| бензо | - СН2~циклохексил | Ph | -CH3 | =N-CN |
| бензо | 3-CH3Ph | Ph | -CH3 | 0 |
| бензо | 5-инданил | Ph | νγ OH | 0 |
| Cr | 3-CH3Ph | Ph | -CH3 | o |
Други специфични съединения, включени в най-широкия клас, но невключени в някой от описаните преди варианти, са такиваЛкато показаните в таблица V.
Таблица V
>
х х < ю се Н
| 0 | о | о | о | 04 д | |
| и | О | о | о | о | о |
| Д | куЧ 1—ч | д | Д | о Z ό 1 1 | |
| co & | co д и | co д и | co д о | co д о | co 5 |
| 04 & | X Рч | X Рч | 43 Рч | X Рч | X Рч |
| X! Ри и X ст> X, о-Г | г* £ О & тГ 04 | X <14 и Р О> -Ct <ч 04 | циклохексил | X Рч 04 о Д 1 | |
| N | 1 д и | 1 о4 04 Д о 1 | 1 04 ^04 д о 1 | 04 ^04 д и 1 | 1 о 04 5 1 |
| < | ь Z—J | <ί Ζ д сч о сл ГО 5 | Z сч д | ъ | о т Д <υ ю |
| CO | C, T H-l | CO ffi | co | O | |
| X | o | o | O | 0 | O |
| on | |||||
| Pi | b— l-H u | K | Д | K | |
| m | cn | cc | on | ||
| cn | l-U | Д | Д | ||
| Ρί | u | u | 0 | 0 | u |
| сч | λ | X | Λ | Λ | xj |
| Pi | Ph | P. | Ph | P^ | Ph |
| r- | |||||
| ДЗ | Ph | ||||
| Pi | o | ||||
| CO | ΓΊ | -d | -Д | ||
| o | K | Ph | Ph | Ph | |
| z | u | 0 | U | U | |
| Pi | tJ- | CO | T | 4 | |
| 1 | 1 Д | co | / S | ||
| c4 | u | ( /—Ъ | |||
| o | cj | II | 'co | \/ \ | |
| CO | II | -(CH | |||
| N | -CH | w u 1 | -CH | vV | |
| o | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| M | OO | 00 | 00 | 00 | |
| Д | P* rM | Д | Д | S | |
| <υ | υ | υ | <υ | <υ | |
| < | to | Ю | Ю | Ю | to |
Таблица V (продължение)
| 1 | О | О | О | О | О |
| X | О | О | О | О | О |
| я | я | я | я | я | |
| сп | сп | сп | сп | сп | |
| гч | я | я | •-Г НН | я | я |
| Р$ | и | υ | о | о | о |
| СД | х | XI | X | X | X |
| & | Рн | Рн | CF | Рн | Рн |
| X | |||||
| т-* | X | Рч | X | ||
| & | Рн | и | Рн | ||
| ГД | |||||
| У | / | ||||
| . | \ | Й | о | ||
| N | 1 | < | 2 | 1 | |
| о (Л Л | о « Л | о | о м Л | о | |
| Л | Л | ||||
| <υ | <υ | <и | Q | ||
| < | ю | ю | © | ю | Ю |
| О | О | О | о | О | ||
| X | О | О | О | о | О | |
| Tf Д | Д | д | д | д | д | |
| СП д | СП д и | СП д и | СП д и | СП д и | СП д и | |
| см д | X Оч | X рц | Е | X &ч | X Он | |
| а | х Оч | X Оч | X Он | X ¢14 о Р ст> 1 ^г см | X Он | |
| N | ί | с!з 7 | < АМ | АМ | <Z) 7 | А |
| бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
| Ο | Ο | O | O | O | |
| X | Ο | СЛ | O | O | O |
| тГ & | κ | Д | cm CM 3rS CM S S- 1 u | K o un K u 1 | Д |
| co Pi | X υ | σΊ Ο | <T> Д U 1 | on 5 1 | cn u |
| rj Pi | .d Ρη | -d Ри | -d Ри | Xl Ри | Λ Ph |
| τ—Η Pi | χ Ри | S | on Д o 1 | on Д o 1 | cn Д u 1 |
| Ν | I, ζ 3 r | L s z °y | 1 'Ts K o 1 | 1 <t o 1 | 1 Tt и U 1 |
| < | бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
♦
| O | O | O | O | O | |
| X | O | O | O | o | OH |
| ri· | a | a | a | (тетразол- 1-ua)метил | a |
| co rt | cn K U | cn a u | CO a u | cn a o | cn 6 |
| CO & | л См | Λ См | л См | л См | |
| rt | CO a u 1 | CO HM u | co cn a u ώ u 1 | циклохексил | циклохексил |
| N | 1 ^t ¢4 Д ο | 1 ΙΖΊ To a u 1 | co To a u 1 | 1 CO To a u 1 | co To a CJ 1 |
| < | бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
Таблица V (продължение)
| X | О | Ο | О | О | О |
| X | О | Ο | сл | д | О |
| Tf Ρί | д | И | Д | д | д |
| <D | co д υ | co д о | сг д и | σι д О | co д и |
| Ρί | -ά Ζγ° ΓΊ AWAV | гЧ Рч | л Рч | л Рч | л Рч |
| (X | 2,4-guClPh | сг д и 1 | циклохексил | циклохексил | J=l Рч |
| 1--------------------------------------------------------------------------------1 N | 1 η д CJ 1 | I 00 Tf Й 1 | 1 <М д О 1 | д О 1 | ю |
| < | бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
Таблица V (продължение)
| О | о | О | О | о | |
| X | о | о | О | О | о |
| Tf д | Д | д | Д | д | д |
| д | СП 5 | сп 6 | СП δ | сп δ | |
| СМ д | X Оч | X Он | СП δ о /1 | G) | |
| д | 9 | •0° | 2,4-guClPh | циклохексил | S сп Он и TJ |
| N | А δ 1 | 1 <М 'Тм δ 1 | А Тм £ | СМ 5м 5 1 | |
| < | о £6 Л £ | бензо | бензо | 3 <8 | о 3 ΰ <о |
*
Таблица V (продължение)
| o | O | O | O | O | |
| X | o | O | o | o | O |
| ’t rt | tu | Д | И | Д | |
| co rt | <n δ | co G | co s | ||
| (M rt | циклохексил | jd РЧ | |||
| rH rt | 2,4-guClPh | -a Oh | £ | 2,4-guClPh | 1 |
| N | £ | </ | V 7 °y | 2 | |
| < | бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
Таблица V (продължение)
| o | Ο | О | Ο | Ο | |
| X | o | Ο | о | Ο | СЛ |
| rt | rt | rt | rt | Д | rt |
| rt | σι δ | σι rt β | ί* | Д | |
| rt | Λ Ач | Λ Рч | Й | ||
| rt | Λ Оч Цч υ Tf | е | s | 2,4-guClPh | циклохексил |
| N | ί > X | 1 ио 7 | ( < | ||
| < | бензо | бензо | бензо | бензо | бензо |
| Ο | О | О | о | |
| X | Ο | о | О | о |
| Pi | Я | Я | я | я |
| cn и □ | сг δ | СЛ б | f <: | |
| Pi | £ | X Рн | xl Рн | XI Рч |
| τΗ Pi | циклохексил | сп б | 1 2,4-guClPh | циклохексил |
| N | 1 Tf 'Тд я UI V«> 1 | .У %д δ 1 | СД ^сд δ 1 | |
| < | бензо | бензо | о | F \= |
Таблица V (продължение)
| О | О | О | ο | o | ο | Ο | Ο | ο | |
| X | (N ί Ζ II | о | о | ο | o | ο | Ο | Ο | ο |
| Р$ | Д | έ ί « и л <и а а § S | д | Д | Д | Д | Й <s Ο Ο £ | Й C4 Ο Oj <s 8 | Д ο <Ν Д □ 1 |
| Р$ | д | сп б | £ | СГ 6 | 8 | cr δ | £ | β | β |
| П Д | л Рч | <1 | циклохексил | • «Η -ο 1 CO | 43 Рч | 43 Рч | £ | ||
| Рч | циклохексил | циклохексил | 43 Рч δ Tt | циклохексил | & 1 •’t | циклохексил | циклохексил | σι 8 | £ δ |
| N | Д и 1 | ^04 д и 1 | ^04 д 1 | I OJ δ I | 1 <4 ^04 д и I | (Ν δ 1 | δ I | It 6 1 | I Tf £ δ I |
| < | о σ Д υ to | о м Л 8 | ο 3 tg | ο 3 <D tO | ο Л ο tO | ο Μ Д δ tO | ο 3 tg | ο « Д tg |
Представител на съединенията, където р е 1, е съединението със структурна формула
(
Представител на съединенията, където връзката между 4-та и 5-та позиция е единична, е съединението със структурна формула
Представител на съединенията, където връзката ------ е единична и R.5 е свързан с R2 ; е съединението със структурна формула
Ό
Друг вариант на това изобретение е група съединения, активни при новия метод на лечение на това изобретение, които сами по себе си са нови съединения. Тези нови съединения са описани в следващата таблица IV.
Z—R1
Таблица VI
| Pi Ν 1 | CQ 1 w i=o A | P cn ) | z\ < / | (ZJ ) |
| o | o | o | o | |
| X | o | o | o | o |
| Tf Pi | ||||
| ь | бензо | бензо | бензо | бензо |
| Пример No. | Tt rf | lr> IT) | LC) |
Таблица VI
| д N 1 | Q ζ ζ | \ ) | ) / | ||
| X | о | 0 | ο | ο | |
| X | о | ο | ο | ο | |
| ’’З* д | нн Н-( | д | Д | Д | |
| 0 | 0 | ο | 0 | ||
| м | « | CC | CC | ||
| Л | Ρ | Д | |||
| V ) | <υ | <υ | Q | <υ | |
| ю | ю | Ю | VD | ||
| о Z Q. V | co | \о | СЛ | CO | |
| 2 | co | CO | |||
| X Си д |
Таблица VI
| Pi N I | ϋ σ4 \ | α c4 S | ο |
| X | ο | ο | ο |
| X | ο | ο | ο |
| Pi | κ | κ | |
| 0 | □ | ο | |
| Пример No. | ο 00 | Γ Γ- | οο |
Таблица VI
я я
Н
| т-Н Pi N 1 | о | о |
| о | о | |
| X | О | gffi О |
| Tt | ||
| бензо | бензо | |
| Пример No. | о г- | о о |
Съединенията, полезни 6 новия метод на лечение от настоящото изобретение, имат необходимите за антиаритмичните средства от клас Ш свойства, а именно удължават миокардния акционен потенциал in vitro, без значително потискане на Vmax и удължат QTc интервала в анестезирани кучета.
Тези съединения са ефективни при лечение и предотвратяване на всички видове аритмии^ включващи вентрикуларни и атриални (суправентрикуларни) аритмии. Съединенията от настоящото изобретение са особено полезни за контролиране на reentry аритмии и предотвратяване на внезапна смърт вследствие на вентрикуларна фибрилация. Тези съединения са ефективни също така за лечение и предотвратяване увреждането на помпената дейност на сърцето.
В новия метод от това изобретение за лечение на аритмиите едно от съединенията или негова фармацевтично приемлива сол се прилага в количество от 0.0001 до около 20 mg/kg телесно тегло на ден, предимно от около 0.001 до около 10 mg/kg телесно тегло на ден като единична доза или в 2 до 4 отделни дози.
Тези съединения могат да се прилагат като самостоятелна активна съставка или в комбинация с други антиаритмични средства или други кардиоваскуларни средства.
Съединенията или фармацевтично приемливите соли в предписаните дози, се прилагат орално, интраперитонеално, субкутанно, интрамускулно, трансдермално, сублингвално или интравенозно. Те се прилагат предимно интравенозно или орално, например под формата на таблетки, пастили, капсули, еликсири, суспензии, сиропи, нишестени капсули, дъвки и др., приготвени по познати в областта методи. Количеството активно вещество в такива терапевтично полезни състави или препарати е такова, че да се получи подходяща доза.
Активността на описаните тук съединения, като антиаритмични средства, се измерва с тяхната способност да блокират IKs и IKr, както е определено със следния тест.
Рефлуксът на калиеви йони се измерва в отделни вентрикуларни миоцити от морско свинче, като се използва клампираща техника, която е описана подробно другаде (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990. Two components of cardiac delayed actifier K+ current: differential sensitivity to block by Class Ш antiarrhythmic agents. J. Gen Physiol. 96: 195-215 ). Миоцитите се изолират чрез ензимно смилане (колагеназа и протеаза) от перфузирани сърца на Langandorf. Отделните клетки се клампират; като се използват пипети с квадратен отвор 1 тт. напълнени с 0.5 М калиев глюконат , 25 тМ КС1, 5 тМ К(2)АТР. Клетките се поставят в разтвор, съдържащ в mN: 132 NaCl, 4 КС1, 1.2 MgCl[2]p 10 HEPES, 10 глюкоза: pH 7.2, температура 35°C.
Всяка клетка се поддържа при потенциал от -50 mV. Деполяризациите се прилагат като повишаване на потенциала от 85 до -50 mV, и стъпково до -10 mV (0.5 s) и +50 mV (1.0 s). I[KI] се измерва като пиков ток при повишаването на потенциала. 1[Кг] се измерва като остатъчен ток при реполяризация от -10 mV до -50 mV. I[KS] се измерва като зависещ от времето ток по време на импулса до +50 mV. Токовете се измерват по време на контрол и след въздействие на лекарства при две разалични концентрации.
Въз основа на този тест, описаните тук съединения притежават IC50 по-малко от 1000 пМ като IKs и/или IKr блокери.
Съединенията, използвани в новия метод на лечение съгласно това изобретение, са или известни в областта или са структурно подобни на известните в областта съединения и са познати като притежаващи ССК-В антагонистична активност. Виж например патент на U.S. 4,820,834 и 5,004,741 от Evens и др. Методите за получаване на споменатите съединения са ясни за специалиста в областта. Типични схеми за синтез, използвани за получаване на съединенията, са показани по-долу.
Схема I
или
Г (2) Ί
Et3N ' EDC
HOBT
Схема 2
6.
Схема 3
CH3SO2a
Z— Ri
Схема 4
f
Схема 6
2. H2NNH2
3. АсОН
Схема Ί
NaH, Mel
KOtBu
QHnONO
H2, Ra-Ni
UAU
SnQ2
Схема 8
или
Rl-Z- СО2Н
EDC, НОВТ
RiNCO или
R1-ZCOCI
или
Схема 9
HNCBZ
1. реактив на
Lawesson
-------------------->
HNCBZ
R3 = H, Me
Схема 10 \/
аликолетилоб естер
NaH
----►
1. КОВи/изоамилнитрит
2. етилизоцианат
3. хидриране
-------------->
\/
Схема 11
СНД о°с
Схема 12 xs NaHCC>3
--------------->.
CH3CN
о=Ч (CH2)q + Br^
ch2ci2, rt
'4?
Схема 13
R2 (Вос^О, THF
NaH -------->
K-OtBu, толуеи изоамилнитрит
I -78°С
1. етилизоцианат, THF
2. 10%Pd/CMeOH ----------------------------->
или
Na2S2O4/THF/H2O
R2
EDC, HOBT, TEA
Rl-Z-COOH
--------- >
90%
Схема 14
DMF-DMA толуен
30% HBr/AcOH
-
1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенил-2-пропенамид като безцветно твърдо вещество (170 mg, 21%), Точка на топене: 140 °С-142°С, [а ]D + 86.7° (с = 0.173, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.70-7.26 (16Н, т), 6.63 (1Н, d, J 15.6 Hz), 5.68 (1Н, d, J„ 8.3 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2jN3O2.0.15 (C2H5)2O:
C, 75.63; Η, 5.58; N, 10.33.
Намерено: C, 75.29; Η, 5.57; N, 10.33 %
Прилагайки описания по-горе метод, но при заместване на (Е)З-фенил-2-пропеноилхлорид с подходящ киселинен хлорид , се получават следващите съединения.
Пример 2.
( + )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-бензамид
Точка на топене: 224-225 °C, [а]р> + 89.2° (с = 0.141, СН2С12). δΗ (CDC13) 8.04 (1Н, d, J 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J 6.8 Hz), 7.64-7.36 (10H, m), 7.27 (2H, t, J 7.6 Hz), 5.74 (1H, d, J, 7.8 Hz) u 3.51 (3H, s). Аналитични изчисления за C23Hi9N3O2.0.20 H2O:
C, 74.06; Η, 5.24; N, 11.26.
Намерено: C, 74.13; Η, 5.12; N, 11.16 %
Пример 3.
Първи диастереоизомер, който се елуира: (-)-П-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин3 -ил] (транс- 2-фенил-1 -циклопропан)карбоксамид
Точка на топене: 180-181 °C, [o.]d - 155.8° (с = 0.434, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.09 (15Н, т), 5.59 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 2.52-
2.45 (IH, т), 1.90-1.84 (IH, т), 1.69-1.56 (1Н, т) и 1.38-1.32 (1Н, т). Аналитични изчисления за C26H23N3O2.O.25 Н2О:
С, 75.43; Н, 5.72; N, 10.15.
Намерено: С, 75.38; Н, 5.64; N, 9.94 %
Втори диастереоизомер, който се елуира:
( (+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид
Намерено:
Точка на топене: 104-107 °C, [α]β + 328.2° (с = 0.098, CH2CI2)· δΗ (CDC13) 7.62-7.13 (15Н, т), 5.60 (IH, d, J, 8.3 Hz), 3.48 (ЗН, s), 2.592.54 (IH, т), 1.93-1.87 (IH, т), 1.62-1.56 (1Н, т, препокрива се с вода) и 1.33-1.25 (1Н, т).
Аналитични изчисления за C26H23N3O2.0.50 Н2О. 0.45PhCH3:
С, 76.13; Н, 5.95; N, 9.14.
С, 76.10; Н, 5.94; N,9.17%
Пример 4.
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Точка на топене: 167-177 °C, [сс]е> + 113° (с = 1.103, CH2CI2). δΗ (CDC13) 9.15 (1Н, br s), 8.10 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.75-7.10 (14H, m), 5.75 (1H, d, J, 9.0 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H20N4O2:
| Намерено: | С, 73.51; Н, 4.94; N, 13.72. С, 73.31; Н, 4.80; N, 13.62 %. Пример 5. |
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-хептанамид
Точка на топене: 49-54 °C, [oc]d + 69.5° (с = 1.000, МеОН).
Аналитични изчисления за C23H27N3O2.O.4O Н3О:
С, 71.81; Η, 7.28; Ν, 10.92.
Намерено: С, 71.90; Η, 7.09; Ν, 10.85 %
Пример 6 .
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-хексанамид [a]D + 72.6° (c = 0.920, МеОН).
Аналитични изчисления за C22H27N3O2:
С, 72.70; Н, 6.93; N, 11.56.
Намерено: С, 72.44; Н, 6.75; N, 11.25 %
Пример 7,
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-пентанамид [a]D + 68.2° (с = 1.310, МеОН).
Аналитични изчисления за C21H23N3O2.O.25 CHCI3:
С, 68.21; Н, 6.26; N, 11.26.
Намерено: С, 68.2; Н, 6.29; N, 11.17 %
Пример 8,
(+ )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид
Оксалилхлорид (158 μΐ, 230 mg, 1.81 mmol) се прибавя към смес от 3-фенилпропанова киселина (249 mg, 1.66 mmol) и DMF (1 капка) в THF (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 40 минути. Прибавят се 3(R)-aMUHO-l,3-guxugpo-lметил-5-фенил-н-1,4-бензодиазепин-2-он (J.Org. Chem., 1987, 52, 32323239)(400 mg, 1.51 mmol) и триетиламин (252 μΐ, 183 mg, 1.81 mmol) u сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се изсипва в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фракции се сушат (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент CH2C12/Et2O (95:5) и остатъкът се прекристализира от толуен/хексан, при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид като безцветно твърдо вещество (380 mg, 63%),
т. т. 179°С, [a]D + 100.4° (с = 0.225, СН2С12).
8H (CDC13) 7.62-7.57 (2Η, m), 7.47-7.21 (13Н, m), 5.54 (1H, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J 7.8 Hz) u 2.73-2.67 (2H, m).
Аналитични изчисления за C25H23N3O2.O.15 H2O:
C, 75.04; Η, 5.87; Ν, 10.50.
Намерено: С, 75.06; Η, 5.78; Ν, 10.55 %
Използвайки методите, описани по-горе, но при заместване на 3-фенилпропанова киселина с подходяща карбоксилна киселина, се получават следните съединения.
Пример 9.
Е-( + )-Н-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4( бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-дихлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 145-147 °C, [а]р + 77.8° (с = 0.126, CH2CI2)· δΗ (CDC13) 7.64-7.25 (14Н, т), 6.61 (1Н, d, J 15.6 Hz), 5.65 (1Н, d, J, 8.0 Hz), u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H39N3O2C12:
C, 64.67; H, 4.12; N, 9.05.
C, 64.57; H, 4.25; N, 9.01 %
Намерено:
Пример 10,
Е-( + )-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-нитрофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 165-166 °C, [а]о +80.5° (с = 0.126, СН2С12).
δΗ (CDC13) 8.26 (1Н, d, J 8.8 Hz), 7.74-7.28 (13H, m), 6.76 (1H, d, J 15.6 Hz), 5.66 (1H, d, J, 8.0 Hz), u 3.51 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H19N4O4:
C, 68.17; Η, 4.58; N, 12.72.
Намерено: C, 68.25; Η, 4.65; N, 12.57 %
Пример 11,
E-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 137-139 °C, [α]ρ> +66.0° (с = 0.144, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 8.02 (ΙΗ, d, J 15.6 Hz), 7.73-7.26 (13H, m), 6.66 (1H, d, J 15.6 Hz), 5.81 (1H, d, J, 8.8 Hz), u 3.53 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hi9Cl2N3O2:
C, 64.67; H, 4.12; N, 9.05.
Намерено: C, 64.28; H, 4.24; N, 8.83 %
Пример 12.
E-(+)-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бенз одиазепин- 3-ил] - 3- (4-метилфенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 133-135 °C, [а]о +90.4° (с = 0.125, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.68-7.19 (15Н, т), 6.59 (1Н, d, J 15.6 Hz), 5.70 (1Н, d, J, 8.0 Hz), 3.50 (3H, s) u 2.38 (3H, s).
( Аналитични изчисления за C26H23N3O2:
C, 76.26; H, 5.66; N, 10.26.
Намерено: C, 75.93; H, 5.82; N, 10.10 %
Пример 13 ,
E-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-мешил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4бенз ogu азепин- 3 -ил ] - 3- (4-метоксифенил) - 2-пропена мид
Точка на топене: 129-133 °C, [а]р> +89.9° (с = 0.188, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.65-7.24 (14Н, т), 6.92 (1Н, d, J 8.8 Hz), 6.50 (1Н, d, J 15.6 Hz), 5.69 (1H, d, J, 8.0 Hz), 3.84 (3H, s) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C26H23N3O3.3OH2O:
C, 72.48; Η, 5.52; Ν, 9.75.
Намерено: С, 72.75; Η, 5.60; Ν, 9.36 %
Пример 14,
( + )-N-[(3R)-2,3 -дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Намерено:
Точка на топене: 92-95 °C, [а]р 90.5° (с = 0.196, CH2CI2).
δΗ (CDCI3) 7.62-7.15 (13Н, т), 5.52 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 3.10 (2Н, t, J 7.6 Hz) и 2.68 (2H, dd, J 7.6, 2.8 Hz).
Аналитични изчисления за C25H21C12N302-0.20H20:
С, 63.89; Н, 4.59; N, 8.94.
С, 63.86; Н, 4.62; N, 8.87 %
Пример 15,
Е-( + )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 229-231 °C, [а]р) +86.2° (с = 0.225, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.64-7.26 (15Н, т), 6.62 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H20CIN3O2:
C, 69.85; Η, 4.69; Ν, 9.77.
Намерено: С, 70.20; Η, 4.83; Ν, 9.41 %
Пример 16,
Е-( + )-Н-[(ЗР.)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 128-131 °C, [сс]е> +61.7° (с = 0.196, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 8.06 (1Η, d, J 15.6 Hz), 7.65-7.28 (14H, m), 6.62 (1H, d, J 15.6 Hz), 5.68 (1H, d, J, 8.3 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H20CIN3O2.O.2OH2O:
C, 69.27; Η, 4.74; N, 9.69.
Намерено: C, 69.21; Η, 4.68; N, 9.45 %
Пример 17,
E-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-(|)eHUA-lH-l,4иензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифлуорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 121-123 °C, [α]ρ> +76.8° (с = 0.111, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.71 (1Н, d, J 15.9 Hz), 7.64-7.24 (11H, m), 6.92-6.84 (2H, m), 6.69 (1H, d, J 15.9 Hz), 5.67 (1H, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
I Аналитични изчисления за C25H19F2N3O2.O.IOH2O:
C, 69.31; Η, 4.47; N, 9.70.
Намерено: C, 69.28; Η, 4.57; N,9.31 %
Пример 18.
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 203-205 °C, [<x]d +99.2° (с = 0.300, CH2CI2).
6Н (CDCh) 7.62-7.16 (14Н, т), 5.52 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 2.99 (2Н, t, J 7.7 Hz) u 2.67 (2H, t, J 7.7 Hz).
Аналитични изчисления за C25H22CIN3O2:
C, 69.52; Η, 5.13; N,9.73.
Намерено: С, 69.50; Н, 5.15; Ν, 9.72 %
Пример 19.
Е-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4( бензод иазепин- 3-ил] - 3 - (2,6-д ихлорофенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 121-124 °C, [а]р) +69.0° (с = 0.342, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.79 (1Н, d, J 16.1 Hz), 7.64-7.15 (13H, m), 6.78 (1H, d, J 15.8 Hz), 5.69 (1H, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hi9C12N3O2-0.15PhCH3:
C, 65.44; H, 4.23; N, 8.79.
Намерено: C, 65.40; H, 4.38; N, 8.85 % f
Пример 20.
E-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-4}eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]- 3- [ 4- (трифлуоромешил)фенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 133-137 °C, [а]п +68.7° (с = 0.115, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.72-7.25 (15Н, т), 6.71 (1Н, d, J 15.6 Hz), 5.67 (1Н, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C26H20F3N3O2:
| Намерено: | С, 67.38; Н, 4.35; N, 9.07. С, 67.38; Н, 4.45; N, 8.95 % Пример 21. |
(+ )-5-XAopo-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4бензодиазепин-3-ил]индол-2-карбоксамид
Точка на топене: 160-164 °C, [a]f> +103.8° (с = 0.160, CH2CI2).
| '’Ί ) 1 |
δΗ (CDC13) 9.71 (ΙΗ, br s), 8.13 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.68-7.09 (13H, m),
5.75 (1H, d, J, 7.8 Hz) u 3.53 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H19CIN4O2.O.25H2O.O.I5PI1CH3:
| Намерено: | С, 67.84; Н, 4.49; N, 12.15. С, 67.80; Н, 4.41; N, 12.07 % Пример 22. |
( + )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,2-дифенилетанамид
Точка на топене: 200-201 °C, [cc]d +97.0° (с = 0.168, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.60-7.22 (20Н, т), 5.58 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 5.08 (1Н, s) и 3.44 (ЗН, s).
( Аналитични изчисления за C3QH25N3O2-0.15PhCH3:
| Намерено: | С, 78.79; Н, 5.55; N, 8.88. С, 78.81; Н, 5.63; N, 9.07 % Пример 23. |
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифлуорофенил)пропанамис|
Точка на топене: 79-81 °C, [а][) +92.9° (с = 0.105, СНзСЬ).
δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.50-7.19 (8Н, т), 6.82-6.76 (2Н, т), 5.52 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 3.01 (2Н, t, J 7.6 Hz) u 2.69 (2H, m). Аналитични изчисления за C25H2]F2N3O2:
C, 69.27; H, 4.88; N, 9.69.
Намерено: C, 69.96; H, 4.99; N, 9.47 %
Пример 24 .
( ( + )-Е[-[(ЗН)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензод иазепин- 3 -ил] - 2-фенилетанамид
Точка на топене: 241-242 °C, [а.]]} +85.5° (с = 0.159, CH2CI2). δΗ (CDC13) 7.59-7.55 (ЗН, т), 7.46-7.22 (12Н, т), 5.51 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 3.72 (2Н, s) и 3.44 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C24H2]N3O2-0.55H2O:
С, 73.28; Н, 5.66; N, 10.68.
Намерено: С, 73.25; Н, 5.38; N, 10.47 %
Пример 25
Ο α
(+ )-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 158.5-159.5 °C, [α]ο +95.8° (с = 0.224, CH2CI2). δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (ЗН, т), 7.47-7.16 (ИН, т), 5.55 (1Н, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.14 (2Н, t, J 7.9 Hz) и 2.75-2.69 (2H, т).
Аналитични изчисления за C25H22C1N302.0.15H20:
| Намерено: | С, 69.09; Н, 5.17; N,9.67. С, 69.05; Н, 5.12; N, 9.63 % Пример 26. |
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-[4-(трифлуорометил)фенил]пропанамид
Точка на топене: 175-176 °C, [а]р> +86.5° (с = 0.141, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.62-7.54 (5Η, m), 7.47-7.22 (9Н, m), 5.52 (1Н, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (3H, m), 3.08 (2H, t, J 7.6 Hz) u 2.72 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22F3N3O2O.8OH2O:
C, 65.08; H, 4.93; N, 8.76.
Намерено: C, 65.03; H, 4.63; N, 8.72 %
Пример 27.
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-[4-(трифлуорометил)фенил]етанамид
Точка на топене: 224-226 °C, [α]ρ) +68.0° (с = 0.153, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.63-7.55 (4H, m), 7.51-7.33 (8H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 5.51 (1H, d, J, 8.1 Hz), 3.77 (2H, s) u 3.46 (3H, s).
( Аналитични изчисления за C25H20F3N3O2:
C, 66.51; Η, 4.47; Ν, 9.31.
Намерено: С, 66.46; Η, 4.36; Ν, 9.10 %
Пример 28,
хч чх ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-3-[3-(трифлуорометил)фенил]пропанамид
Точка на топене: 135-136 °C, [а]р> +78.8° (е = 0.134, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.49-7.22 (ИН, т), 5.53 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.08 (2Н, t, J 7.3 Hz), u 2.72 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22F3N3O2:
| Намерено: | С, 67.09; Н, 4.76; N, 9.03. С, 67.03; Н, 4.73; N, 9.13 % Пример 29. |
(+)-3-pukAOxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамгид
Точка на топене: 144.5-145.5 °C, [а]р> +83.1° (с = 0.116, CH2CI2). δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.46-7.21 (7Н, т), 5.55 (IH, d, J, 8.3 Hz),
3.48 (ЗН, s), 2.41-2.36 (2Н, т), 1.77-1.58 (7Н, т), 1.31-1.16 (4Н, т) и 0.980.90 (2Н, т).
Аналитични изчисления за C25H29N3O2:
С, 74.41; Н, 7.24; N, 10.41.
Намерено: С, 74.46; Н, 7.27; N, 10.58 %
Пример 30.
(+)-N-[(3R)-2,3 -дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-[2-(трифлуорометил)фенил]пропанахМид
Точка на топене: 110-113 °C, [ajp +79.2° (с = 0.376, CH2CI2)· δΗ (CDC13) 7.65-7.57 (4Н, т), 7.50-7.22 (10Н, т), 5.55 (1Н, d, J, 8.0 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.20 (2Н, t, J 7.9 Hz), и 2.70 (2H, dt, J 7.9, 3.3 Hz).
Аналитични изчисления за C26H22F3N3O2:
С, 67.09; Н, 4.76; N, 9.03.
Намерено: С, 66.97; Н, 4.76; N, 8.93 %
Пример 31.
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-цианофенил)пропанамид
Точка на топене: 81-85 °C, [aJo +91.0° (с = 0.111, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.64-7.55 (4Η, m), 7.48-7.16 (10Н, m), 5.50 (IH, d, J, 8.3 Hz),
3.47 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 7.6 Hz), u 2.74-2.69 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22N4O2.O.6OH2O. 0.50PhCH3:
C, 73.93; H, 5.62; N, 11.69.
Намерено: C, 73.98; H, 5.61; N, 11.71 %
Пример 32.
( + )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин- 3-ил] - 3- (З-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 157-159 °C, [а]р> +90.7° (с = 0.134, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (ЗН, т), 7.47-7.12 (ИН, т), 5.53 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.00 (2Н, t, J 7.3 Hz) и 2.71-2.66 (2H, т).
( Аналитични изчисления за C25H22ClN3O2.0.55H2O:
С, 67.96; Н, 5.27; N, 9.51.
Намерено: С, 67.99; Н, 5.18; N, 9.26 %
Пример 33,
Е-( + )-ЬЬ[(ЗН)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2-бромофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 113-116 °C, [а]р> +44.2° (с = 0.113, СЩОД).
δΗ (CDC13) 8.03 (1Н, d, J 15.6 Hz), 7.64-7.16 (14H, m), 6.57 (1H, d, J 15.6Hz), 5.68 (1H, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за С25Н2оВгМз02-0.60Н20. 0.30PhCH3: С, 63.48; Η, 4.58; Ν, 8.19.
Намерено: С, 63.49; Η, 4.38; Ν, 8.19 %
Пример 34.
Ε-( + )-Ь1-[(ЗР)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензод иазепин- 3 -ил] - 3- (3 - бромофенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 221-223 °C, [ajp» +65.5° (с = 0.206, CH2CI2).
6Н (CDC13) 7.69 (1Н, br s), 7.64-7.57 (4H, m), 7.51-7.37 (6H, m), 7.29-7.19 (4H, m), 6.62 (1H, d, J 15.6Hz), 5.66 (1H, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s). Аналитични изчисления за С25Н2оВгНз02-0.35Н20. 0.20РЬСН3:
С, 63.54; Н, 4.46; N, 8.42.
Намерено: С, 63.50; Н, 4.39; N, 8.42 %
Пример 35.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-йодофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 137-140 °C, [cc]d +67.9° (с = 0.268, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.75-7.72 (2Н, т), 7.64-7.36 (8Н, т), 7.29-7.16 (5Н, т), 6.63 (IH, d, J 15.6Hz), 5.66 (Ш, d, J, 8.1 Hz) и 3.50 (ЗН, т).
Аналитични изчисления за C25II20IN3O2.O.3OPI1CH3:
С, 59.29; Н, 4.06; N, 7.65.
Намерено: С, 59.29; Н, 3.90; N, 7.40 %
Пример 36,
E-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-бромофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 121-124 °C, [а]р> +75.6° (с = 0.201, CH2CI2).
Намерено:
δΗ (CDC13) 7.64-7.57 (ЗН, m), 7.55-7.35 (11H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.62 (1H, d, J 15.6Hz), 5.66 (1H, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за €25Η2θΒτΝ3Ο2:
С, 63.30; Η, 4.25; Ν, 8.86.
С, 63.50; Η, 4.20; Ν, 8.78 %
Пример 37,
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-мешил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-4-фенилбутанамид
Намерено:
Точка на топене: 65-74 °C, [ct.Jp) +77.4° (с = 0.155, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.46-7.19 (12Н, т), 5.55 (1Н, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 2.71 (2Н, t, J 7.6 Hz), 2.42-2.37 (2H, m) u 2.09-2.01 (2H, m). Аналитични изчисления за C26H25N302.0.30H20:
C, 74.91; H, 6.19; N, 10.08.
C, 74.93; H, 6.05; N, 10.07 %
Пример 38,
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4бензодиазепин-3-ил]-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид
Точка на топене: 123-126 °C, [а]р) +122.0° (с = 0.199, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.79-7.76 (2Н, т), 7.62-7.32 (ИН, т), 7.26-7.21 (2Н, т), 5.61 (1Н, d, J, 7.9 Hz), 3.42 (ЗН, s) u 2.76 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C27H22N4O3.O.4OH2O:
С, 70.85; Н, 5.02; N, 12.24.
Намерено: С, 70.84; Н, 4.91; N, 11.92 %
Пример 39»
( ( + )-N-[(3R)-2,3 -дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3-цианофенил)пропанамид
Точка на топене: 110-112 °C, [α]ο +84.2° (с = 0.202, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.63-7.22 (14Н, т), 5.51 (1Н, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 3.06 (2Н, t, J 7.8 Hz) и 2.74-2.68 (2H, т).
Аналитични изчисления за C26H22N4O2.O.5OH2O:
С, 72.37; Н, 5.37; N, 12.98.
С, 72.52; Н, 5.12; N, 12.59%
Намерено:
*
Пример 40.
(+)-К4(ЗК)-2,3-дихидро4-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]циклохексанетанамид
Точка на топене: 144-146 °C, [а]р> +72.1° (с = 1.000, МеОН).
Аналитични изчисления за C24H27N3O2.O.2OH2O:
С, 73.33; Н, 7.03; N, 10.69.
Намерено: С, 73.27; Н, 7.02; N, 10.76 %
Пример 41,
Намерено:
( + )-4-nukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-4)eHUA-lH-
1,4-бензодиазепин-3-ил]бутанамид [a]D 4-57.7° (с = 0.440, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O2'.
С, 74.79; Н, 7.48; N, 10.06.
С, 74.80; Н, 7.78; N, 10.05 %
Пример 42,
(+)-N-[(3R)-2,3 -guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-4-метилпентанамид
Точка на топене: 123-125 °C, [а)о +66.8° (с = 0.500, МеОН). Аналитични изчисления за C22H25N3O2.O.45H2O:
С, 71.12; Н, 7.03; N, 11.31.
Намерено: С, 71.08; Н, 6.81; N, 11.42 %
Пример 43.
( + )-N-[(3R)-2,3 -guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксамид
Диизопропилетиламин (0.3 ml, 223 mg, 1.72 mmol) се добавя при разбъркване към охладен (0°С) разтвор от 3(Щ-амино-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (400 mg, 1.5 mmol), 2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилна киселина (274 mg, 1.7 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (583 mg, 3.0 mmol) и 1хидроксибензотриазол (479 mg, 3.1 mmol) В DMF (4.5 ml). Сместа се бърка при стайна температура В продължение на 18 часа, изсипва се в солна киселина (3 М, 12 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (220 ml) и солев разтвор (20 ml), суши се (Mg2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се кристализира от 2-хлоро-2-метилпропан/хексан, при което се получава (+ )-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,3-дихидробензо-фуран-2-карбоксамид като безцветно твърдо вещество (156 mg, 25%).
Точка на топене: 141-180 °C, [a]D +127.1° (с = 0.425, СНС13).
δΗ (CDC13) (3:1 смес от диастереоизомери) 8.44 (1Н, т), 7.65-6.91 (13Н, т), 5.52 (1Н, т), 5.28 (1Н, т) и 3.70-3.40 (5Н, т).
Аналитични изчисления за C25H21N3O3. 0.25 хексан:
С, 73.50; Н, 5.70; N, 9.71.
Намерено: С, 74.12; Н, 5.57; N, 9.71 %
Пример 44.
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-Г-(1,1-диметилетоксикарбонил)спиро(циклохексан4,4’-пиперидин)- 1-карбоксамид
Етап А:
Диетил- 1-бензилпиперидин-4,4-диацетат
Етанол (120 ml) се охлажда В лед и през него се пропуска амоняк до получаване на наситен разтвор. Добавят се 1-бензил-4-пиперидон (40.0 g, 211 mmol) и етилцианоацетат (47.8 g, 423 mmol), реакционният съд се затваря и се съхранява при 0°С през нощта. Твърдата фаза се събира, измива се с етанол и етер и се суши под вакуум, при което се получава жълто твърдо вещество (68.86 g). Твърдото вещество (58.86 g) се разтваря в смес от сярна киселина (70 ml, 98%) и вода (60 ml) и се загрява под обратен хладник в продължение на 3 дни, сместа се охлажда и по-голяма част от водата се изпарява. Остатъкът се обработва азеотропно с етанол (4 х 750 ml), след това се добавя етанол (500 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 20 часа, охлажда се в лед и се добавя бавно, при интензивно разбъркване натриев карбонат (100 g). Етанолът се изпарява при понижено налягане, добавя се вода (800 ml) и сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 400 ml). Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и разтворителят се изпарява, при което се получава диетил-1бензилпиперидин-4,4-диацетат (37.51 g). Малка част от него се пречиства чрез бърза хроматография.
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.2-7.4 (т, 5Н), 4.11 (q, J=7.3Hz, 4Н), 3.50 (s, 2Н), 2.56 (s, 4Н), 2.4 (т, 4Н), 1.7 (т, 4Н), 1.24 (t, J-7.3Hz, 6Н).
Етап В:
НО.
ОН
Ph
1-бензилпиперидин-4,4-диетанол
Разтвор на диестера (12.2 g, 35 mmol) в етер (25 ml) се добавя при разбъркване към охладена (-30°С) суспензия от ГлАНЦ (2.1 g, 55 mmol) в етер (400 ml) nog аргон. Добавя се THF (60 ml) u реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След повторно охлаждане до 0°С, се добавят вода (2.2. ml), IM NaOH (4.4 ml) и вода (5 ml), реакционната смес се бърка интензивно 30 минути и твърдата фаза се отфилтрува и измива добре с етер. Обединените филтрати се изпаряват за да се получи бяло твърдо вещество, което се стрива с етер и се получават 8 g 1бензилпиперидин-4,4-диетанол.
Точка на топене: 75-78 °C.
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.2-7.4 (т, 5Н), 3.7 (t, J=6.8Hz, 4Н), 3.52 (s, 2Н), 2.7 (brs, 2Н), 2.43 (т, 4Н), 1.66 (ζ J=6.8Hz, 4Н), 1.5 (т, 4Н).
Етап С:
I ВОС
1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанол
Бензиламинът (2.07 g, 7.9 mmol) се разтваря в метанол (60 ml), добавя се ВОС?О (1.72 g, 7.9 mmol) и сместа се хидрира при 50 psi над 10 % паладиев хидроксид върху въглен (200 mg) в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през целит, промива се с метанол и филтратът се изпарява, при което се получава 1-третбутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанол (2.0 g).
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 3.7 (m, 4Η), d 3.3 (т, 6Н), 1.65 (t, J=6.8Hz, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
Етап D:
ВОС
1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанолбис(метансулфонат)
Диолът (2.41 g, 8.9 mmol) се разтваря в дихлорометан (50 ml), разтворът се охлажда до -20°С под аргон, преди да се добави триетиламин (3.7 ml, 26 mmol) и метансулфонилхлорид (1.6 ml, 20 mmol). След 30 min реакционната смес се изсипва в ледено студена 10% лимонена киселина и се екстрахира с етер (х 3). Обединените екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и със солев разтвор, сушат се (MgSOzj) и разтворителят се изпарява, при което се получава 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанолбис(метансулфонат) (3.2 g).
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.89 (t, J=7.1Hz, 4H).
Етап E:
Диетил- 3-mpem- бутилоксикарбонил- 3-аз acnupo [5.5] унд екан-9.9дикарбоксилат
Към каша от 60% NaH (2.04 g, 0.51 mol) в толуен (160 ml) под аргон, бавно се прибавя диетилмалонат (3.72 ml, 24.3 mmol). Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя бис-мезилат 1 (7.0 g, 16.3 mmol) като твърдо вещество и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакцията се прекъсва в 10% лимонена киселина (100 ml) и веществото се екстрахира с СН3С12 (2 х 150 ml). Екстрактите се сушат (Na2SC>4), концентрират се до масло и се хроматографират върху силикагел, при което се получават 3.83 g
Ί8 (60%) диетил-3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9.9дикарбоксилат.
'н NMR (CDC13) δ: 1.22 (t, 6Н), 1.4 (s, 9Н), 2.0 (т, 4Н), 3.35 (т, 4Н),
4.2 (q, 4Н).
Етап F:
СООН Д >< м I вос
3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилна киселина
Към разтвор от диестер 2 (3.69 g, 0.0093 mol) в THF (50 ml) се прибавя IN LiOH (47 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на 3 дни при 25°С, разрежда се с вода (50 ml) и pH се регулира на 2.2. с KHSO4. Продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml), суши се (Na2SC>4) и се концентрира до пяна (3.5 g). Твърдото вещество се стапя в колба при 140°С в продължение на 2 часа, охлажда се и маслото се разтваря в THF (15 ml), добавя се IN LiOH (10 ml) и сместа се бърка през нощта при 30°С. Реакционната смес се концентрира с цел отстраняване на THF, разрежда се с вода (20 ml) и се измива с диетилетер (10 ml). pH се регулира на 2.5 с KHSO4 и продуктът се екстрахира (3 х 50 ml) с етилацетат. Екстрактите се сушат (Na2SO4), филтрува се и се концентрира, при което се получава 3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилна киселина под формата на пяна (2.48 g, 90%).
lH NMR (CDCI3, частично) 8: 1.45 (s, 9Н), 3.4 (т, 4Н).
Използвайки метода, описан в пример 43, но при заместване на
2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилна киселина с подходяща киселина, се получават следните съединения:
Етап G:
(+)-N-[(3R)-2,3 -дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]- Г-( 1,1диметилетоксикарбонил)спиро(циклохексан-4,4'-пиперидин)-1карбоксамид
Точка на топене: 135-138 °C, [а]£> +58.8° (с = 0.925, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.61-7.23 (10Н, т), 5.54 (IH, d, J 9.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.37 (4H, m), 2.28 (IH, m) u 1.81-1.18 (21H, s).
Аналитични изчисления за С^НдоИфОф: С, 70.56; Н, 7.40; N, 10.29.
Намерено: С, 70.21; Н, 7.40; N, 10.16 %
( + )-N-[(3R)-2,3 -дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(фуран-2-ил)пропанамид
Точка на топене: 115-118 °C, [α]θ +65.8° (с = 0.800, CHCI3).
δΗ (CDQ3): 7.62-7.26 (11Н, т), 6.28 (1Н, dd, J 3.2, 2.0Hz), 6.08 (1H, dd, J 3.2, 0.7Hz), 5.58 (1H, d, J 8.1Hz) 3.48 (3H, s), 3.04 (2H, t, J 7.6Hz) u 2.75 (2H, m).
Аналитични изчисления за C23H2]N3O3. 0.3 хексан:
C, 72.07; Η, 6.15; Ν, 10.17.
Намерено: С, 71.78; Η, 6.30; Ν, 9.77 %
Пример 46.
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-<j)eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-4-(2-тиенил)бутанамид
Точка на топене: 170-180 °C, [а]р) +63.5° (с = 1.000, МеОН). Аналитични изчисления за C24H23N3O2S. О.95Н2О:
С, 66.32; Н, 5.77; N, 9.67.
Намерено: С, 66.32; Н, 5.34; N, 9.40 %
Пример 47,
( + )-№[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]циклохексилкарбоксамид
Точка на топене: 213-214 °C, [а]р) +62.4° (с = 1.000, МеОН). Аналитични изчисления за C93H24N3O2:
| Намерено: | С, 73.77; Н, 6.46; N, 11.22. С, 73.86; Н, 6.81; N, 11.15 % Пример 48, |
ίΊ (Е)-( + )-М-[(ЗЯ)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 143-145 °C, [ccJd +62.3° (с = 0.960, МеОН).
Аналитични изчисления за C25H21N3O4. О.ЮН20. 020Et20:
С, 69.78; Н, 5.27; Ν, 9.46.
Намерено: С, 69.78; Н, 4.98; Ν, 9.28 %
Пример 49,
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-c|)eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-2-хиноксалинкарбоксамид [a]D +85.8° (c = 0.360, МеОН).
Аналитични изчисления за C25H19N5O2:
С, 69.96; Н, 4.90; N, 15.33.
Намерено: С, 69.95; Н, 4.72; N, 15.25 %
Пример 50.
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид
Етап А:
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-2-бромоацетамид
Бромоацетилбромид (165 μΐ, 383 mg, 1.9 mmol) се прибавя към леденостуден разтвор на 3^)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (500 mg, 1.88 mmol) и триетиламин (264 μΐ, 192 mg, 1.9 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Сместа се промива с вода (3 х 10 ml), суши се (MgSO^ и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава (+)-N-[(3R)-
2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2бромо-ацетамид като безцветна пяна (760 mg, 100%).
δΗ (CDC13): 8.24 (1Н, d, J 7.8Hz), 7.64-7.24 (9H, m), 5.48 (1H, d, J 7.8Hz), 4.00 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Етап B:
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-4)eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид
Анилин (295 μΐ, 304 mg, 3.26 mmol) се прибавя към разтвор на N[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-З-ил]-
2-бромоацетамид (600 mg, 1.55 mmol) в етанол (25 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда и твърдото вещество се отделя и се прекристализира от етанол (20 ml), при което се получава (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид като безцветно твърдо вещество (500 mg, 82%). Точка на топене: 245-246 °C., [ос]р> +119° (с = 0.850, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.26 (1Н, d, J 8.3Hz), 7.63-7.20 (12H, m), 6.81 (ΙΗ, ζ J 7.3ITz), 6.72 (2H, d, J 7.6Hz), 5.56 (1H, d, J 8.3Hz), 3.95 (2H, d, J 1.5Hz) u
3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за Q24H22N4O2:
C, 72.34; Η, 5.57; Ν, 14.06.
Намерено: С, 72.37; Η, 5.59; Ν, 14.32 %
Прилагайки описания по-горе метод, но при заместване на анилин с 2-хлороанилин или 4-(трифлуорометил)анилин, се получават следните съединения.
Пример 51.
( + )-N- [ (3R)- 2,3-дихидро- 1-метил- 2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2-хлорофениламино)ацетамид
Точка на топене: 222-224 °C., [а)о 4-111° (с = 0.973, CHCI3).
δΗ (CDC13): 8.15 (IH, d, J 8.3Hz), 7.60-7.16 (12Н, т), 6.71 (12Н, т), 5.57 (IH, d, J 8.3Hz), 4.01 (2Н, d, J 2.7Hz) и 3.45 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C24H21CIN4O2:
С, 66.59; Н, 4.89; N, 12.94.
Намерено: С, 66.40; Н, 4.94; N, 12.92 %
Пример 52,
(+)-N-[(3R)-2,3-дихидро- 1-метил- 2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-[4-(трифлуорометил)фениламино]ацетамид
Точка на топене: 218-219 °C., [a]D +91.9° (с = 0.419, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.13 (1Н, d, J 9.0Hz), 7.70-7.25 (12H, m), 6.72 (2H, d, J 8.7Hz), 5.60 (1H, d, J 9.0Hz), 4.05 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за СззНз^^Оз- О.7Н2О:
С, 62.68; Н, 4.71; N, 11.69.
Намерено: С, 62.47; Н, 4.32; N, 11.44 %
Пример 53,
(+)-М-[(ЗК.)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид
Фенол (104 mg, 1.1 mmol) се прибавя към суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 44 mg, 1.1 mmol) в толуен (10 ml). Когато отделянето на водород спре^се прибавя N-[(3R)-2,3дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-бромоацетамид (400 mg, 1.04 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се промива с вода (3 х 15 ml), суши се (MgSO^ и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с 2-пропанол и твърдото вещество се събира и прекристализира от 2-пропанол (5 ml), при което се получава ( + )-М-[(ЗК)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид като безцветно твърдо вещество (112 mg, 27%).
Точка на топене: 126-128 °C., [ос]в 4-81.6° (с = 0.692, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.49 (IH, d, J 8.2Hz), 7.64-7.01 (14H, m), 5.61 (IH, d, J 8.2Hz), 4.65 (IH, d, J 14.6Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24H2iN3O3:
C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52.
Намерено: C, 71.84; H, 5.25; N, 10.41 %
Прилагайки метода, описан по-горе, но при заместване на фенол с 2,4-дихлорофенол, тиофенол или 2,4-дихлоротиофенол, се получават следните съединения.
Пример 54.
(+)-N- [(3R)-2,3-guxugpo-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорофенокси)ацетамид
Точка на топене: 206 °C., [α]ρ 4-31.Г (с = 0.289, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.75 (Ш, d, J 9.0Hz), 7.65-7.20 (11H, m), 6.90 (IH, d, J8.7Hz), 5.60 (IH, d, J 9.0Hz), 4.65 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24Hi9C12N3O3. О.ЗН2О:
C, 60.85; H, 4.17; N, 8.87.
Намерено: C, 60.80; H, 4.04; N, 8.87 %
Пример 55.
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фенилтио)ацетамид [a]D +104.9° (с = 0.316, СНС13).
δΗ (CDC13).· 8.50 (1Н, d, J 9.0Hz), 7.60-7.20 (14H, m), 5.50 (1H, d, J
9.0Hz), 3.75 (2H, m) u 3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24H21N3O2S:
C, 69.37; Η, 5.10; Ν, 10.11.
Намерено: С, 68.98; Η, 5.06; Ν, 9.76 %
Пример 56,
( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорофенилтио)ацетамид [a]D +97.4° (c - 0.286, CHCI3).
δΗ (CDC13): 8.35 (1H, d, J 9.0Hz), 7.70-7.20 (12H, m), 5.50 (1H, d, J
9.0Hz), 3.70 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
*
Аналитични изчисления за C24H19CI2N3O2S: I
Намерено:
С, 59.51; Н, 3.95; N, 8.67.
С, 59.32; Н, 3.95; N, 8.65 %
Пример 57.
( + )-№-[(Зк)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид
3-бромопропионилхлорид (2.01 mJ, 3.428 g, 20 mmol) се прибавя към ледено студен разтвор на 3(R)-aMUHo-l,3-guxugpo-l-MemuA-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (5.0 g, 18.8 mmol) и триетиламин (2.79 ml, 2.02 mg, 20 mmol) в метиленхлорид (85 ml) и сместа се бърка 18 часа при стайна температура. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (85 ml), вода (2 х 85 ml) и със солев разтвор (85 ml), суши се (MgSC^) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Проба от 0.5 g (1.25 mmol) се разтваря в етанол (25 ml), прибавя се анилин (230 μ], 233 mg, 2.5 mmol) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 70 часа. Сместа се охлажда и твърдото вещество се събира и се прекристализира от етанол, при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид като безцветно твърдо вещество.
Точка на топене: 218-221 °C, [<x]D +58.2° (с = 0.585, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.60-6.71 (16Η, m), 5.54 (1H, d, J 8.1Hz), 3.54 (2H, t, J 6.1
Hz), 3.52 (3H, s) u 2.70 (2H, m).
Аналитични изчисления за C25H24N4O2. 0.5EtOH:
C, 71.70; H, 6.25; N, 12.87.
Намерено: C, 71.42; H, 5.98; N, 12.84 %
Пример 58,
( + )-1- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)уреа
2,4-дихлорофенилизоцианат (188 mg, 1.0 mmol) се прибавя към разтвор на 3(Р)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 mg, 1.0 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се бърка 18 часа при стайна температура и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.5 : 0.5) и остатъкът изкристализира от (ТЬСЬ/хексан, при което се получава (+)-l-[(3R)-
2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)уреа като безцветно твърдо вещество. Точка на топене: 215-216.5 °C, [a]D +76.2° (с = 0.261, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.10 (1Н, d, J 9.0 Hz), 7.65-6.95 (13H, m), 5.50 (1H, d, J 9.0 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C23HisC12N4O2· О.ЗТ ЬО:
Намерено:
Ί
С, 60.22; Η, 4.09; Ν, 12.21.
С, 60.28; Η, 3.89; Ν, 12.10 %
Пример 59.
( (-)-3-uukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-4-okcugo-5фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
3-хлоропероксибензоена киселина (80%, 0.32 g, 1.5 mmol) се прибавя към разтвор на (+)-3-uukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (0.60 g, 1.5 mmol) в дихлорометан (25 ml) и сместа се бърка 18 часа при стайна температура. Още 3-хлоропероксибензоена киселина (80%, 0.1 g, 0.5 mmol) се прибавя и сместа се бърка 24 часа. Сместа се ( промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (4 х ml), вода (2 х 25 ml) и със солев разтвор (25 ml), суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от толуен/хексан (65:35), при което се получава (-)3-nukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-4-okcugo-5-4>eHUA1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид под формата на безцветни призми.
Точка на топене: 222-224 °C, [a]D -80.7° (с = 1.15, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.71-7.23 (10Н, т), 6.01 (1Н, d, J 9.3Hz), 3.54 (3H, s), 2.48 (2H, m) u 1.76-0.89 (13H, m).
Аналитични изчисления за C25H39N3O3. O.5H2O:
С, 70.06; Η, 7.06; Ν, 9.81.
Намерено: С, 70.10; Η, 6.80; Ν, 9.79 %
Пример 60«
М-[2,3-дихидро-1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап А.
2,3-дихидро- 1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2- он
2,3-дихидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1.00 g, 4.23 mmol) се прибавя към измит с хексан натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 186 mg, 4.65 mmol) в DMF (5 ml). Прибавя се допълнително DMF (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура. 2-(диметиламино)етилхлорид хидрохлорид (0.73 g, 5 mmol) се прибавя към измит с хексан натриев хидрид (60% дисперсия В минерално масло, 200 mg, 5.0 mmol) 6 DMF (5 ml) и смесите се обединяват. Прибавя се калиев йодид (1 кристал) и сместа се бърка 30 минути при 110 °C. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с вода ( 2 х), суши се (MgSO,*) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 2,3-guxugpo-1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-
1,4-бензо-диазепин-2-он (1.21 g, 93%).
δΗ (CDC13): 7.63-7.16 (9Н, т), 4.77 (1Н, d, J 10.6Hz), 4.41 (1Н, т), 3.80 (1Н, т), 3.78 (1Н, d, J 10.6Hz), 2.49 (2H, m) u 2.13 (6H, s).
Етап B.
2.3- guxugpo- 1-(2-диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил- 1H-
1.4- бензодиазепин-2-он
2,3-guxugpo-1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1.21 g, 3.9 mmol) се разтваря в толуен (20 ml). Сместа се охлажда go -78°С и се прибавя калиев трет-бутоксид (1.0 М разтвор в трет-бутанол, 4.72 ml, 4.72 mmol). Сместа се бърка 20 минути при -78°С, след това се прибавя изоамилнитрит (0.63 ml, 0.55 g, 4.72 mmol). Сместа се бърка 90 минути при -78°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура и се изсипва във воден разтВор на лимонена киселина (1М, 10 ml). pH се регулира на 5.0 с воден разтвор на натриев хидроксид, след това на 7.0 с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат (50 ml) и органичната фаза се оставя при стайна температура. Твърдото вещество, което се получава^се събира и се суши под вакуум, при което се получава 2,3-дихидро-1-(2диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (0.876 g, 66%) като твърдо вещество.
i
Точка на топене: 232-234 °C.
δΗ (d6-DMSO): 10.90 (IH, s), 7.72-7.25 (9H, m), 4.40 (IH, m), 3.80 (IH, m), 2.50 (2H, m) u 1.85 (6H, s).
Етап C t
CH34 ZCH3 N
3-амино-2,3-дихидро- 1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-2-он
Етилизоцианат (320 μΐ, 287 mg, 4.0 mmol) се прибавя към смес на 2,3-дихидро-1-(2-диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (0.91 g, 2.7 mmol) и триетиламин (0.56 ml, 0.41 g, 4.0 mmol) в THF (30 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 7 часа, прибавя се още етилизоцианат (167 μΐ, 150 mg, 2.1 mmol) и сместа се загрява 12 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда, разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат (75 ml) и вода (25 ml). Органичната фаза се промива с вода (4 х 25 ml), суши се (MgSO^ и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етанол (100 ml), прибавя се паладий върху въглен (10%, 100 mg) и сместа се разклаща под водород (50 psi) в продължение на 4.5 часа. Прибавя се още паладий върху въглен (10%, 100 mg) и сместа се клати под водород (50 psi) в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент CIЬСЬ/МеОН, при което се получава 3-амино-2,3-дихидро-1(2-диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (180 mg, 17%).
δΗ (CDC13): 7.75-7.17 (9Н, т), 4.45 (1Н, s), 4.40 (1Н, т), 3.82 (1Н, т),
2.47 (4Н, т) и 2.08 (6Н, s).
Етап Е.
Ь1-[2,3-дихидро-1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Триетиламин се прибавя към смес на 3-амино-2,3-дихидро-1-(2диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (180 mg, 0.6 mmol), 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина (131 mg, 0.6 mmol), 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (115 mg, 0.6 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (81 mg, 0.6 mmol) в DMF (15 ml), докато pH е 9.0. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 72 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат. Сместа се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, суши се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с ацетон и се прекристализира от изо-PrOH/MeOH, при което се получава М-[2,3-дихидро-1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5 фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид като твърдо вещество.
Точка на топене: 199-201 °C.
δΗ (CDC13): 7.60-7.15 (13Н, т), 5.50 (1Н, d, J 8.0Hz), 4.40 (1Н, т), 3.80 (1Н, т), 3.10 (2Н, t, J 7.5Hz), 2.70 (2H, t, J 7.5Hz), 2.40 (2H, m) u 2.05 (6H, s).
Аналитични изчисления за C28H28CI2N4O2:
C, 64.25; Η, 5.39; Ν, 10.70.
Намерено: С, 64.23; Η, 5.40; Ν, 10.61 %
Пример 61,
( + )-3(К)-\М-[3-(4-хлорофенил)проп-1-ен-3-ил]амино\-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Смес от 3(И)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 mg, 1 mmol), Е-1-хлоро-4-(3-хлоро-1-пропенил)бензен (281 mg, 1.5 mmol), калиев карбонат (276 mg, 2 mmol) и калиев йодид (25 mg, 0.15 mmol) в ацетонитрил (2 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда и се изсипва в етилацетат (10 ml) и вода (5 ml), фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (5 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAC/хексан (65:35 увеличаващо се до 100:0). Първото съединение, което се елуира и се суспендира в етанол (1 ml),и се прибавя етанолна HCI (6 М, 0.11 ml). Сместа се бърка, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава ( + )3(К)-\Л,Н-бис[1-(4-хлорофенил)пропен-3-ил]амино\-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид (235 mg, 39%) като светло- кафяво твърдо вещество.
Точка на топене: 138-145 °C, [а][> +9.2° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 11.2 (IH, br s), 7.77-7.31 (17H, m), 6.85 (2H, br m), 6.54 (2H, m) u 3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за C34H29CI2N3O. HCl.O.lEtOH:
C, 67.60; H, 5.08; N, 6.92.
Намерено: C, 67.60; H, 5.03; N, 7.03 %
Второто съединение, което се елуира, се суспендира в етанол (0.5 ml) и се прибавя етанолна HCI (6 М, 0.035 ml). Сместа се бърка, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава ( + )-3(R)-\N-[3-(4хлорофенил)пропен-3-ил]амино\-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он хидрохлорид (56 mg, 12%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 156-162 °C, [а]о +35° (с = 0.100, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 10.3 (IH, br s), 10.0 (IH, br s), 7.79-7.34 (13H, m), 6.78 (IH, d, J 15.9Hz), 6.40 (IH, dt, Jd 15.9, Jt 9.0Hz), 5.13 (IH, s), 4.00 (2H, m) u 3.46 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H22CIN3O. HC1.0.10EtOH.0.40H20:
C, 65.20; H, 5.30; N, 9.05.
Намерено: С, 65.14; Н, 5.09; N, 9.33 %
При лагайки описания по-горе метод, при заместване на Е-1хлоро-4-(3-хлоро-1-пропенил)бензен с 1-(2-бромоетокси)-4нитробензен или 4-хлоробензенпропанол метансулфонат се получават следните съединения:
Пример 62 <
NO2 ( + )-3(8)-\М,ЬГ-бис[2-(4-нитрофенокси)етил]амино\-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид ( _______________________________- __________________________________________________________
Точка на топене: 126-145 °C, [a]D +5.0° (0.100, СНС13).
δΗ (d6-DMSO): 8.20 (4Н, d, J 9.2Hz), 7.75-7.36 (9H, m), 7.08 (4H, d, J 9.2Hz), 4.90 (IH, br s), 4.50 (4H, br s), 4.30-3.60 (5H, br m) u 3.34 (3H, s).
Аналитични изчисления за C32H29N5O7. HC1.0.15EtOH:
C, 60.71; H, 4.87; N, 10.96.
Намерено: C, 60.70; H, 4.87; N, 10.70 %
Пример 63.98
(+ )-3(R)-\N-[3-(4-Humpo4)eHokcu)emuA]aMUHo\-l,3-guxugpo-l-MemuA-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Точка на топене: 154-160 °C, [а]р +84.6° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 10.2 (1Н, br s), 8.25 (2H, d, J 9.0Hz), 7.83-7.41 (9H, m), 7.09 (2H, d, J 9.0Hz), 5.21 (1H, s), 4.57 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.47 (3H, s) u 3.40 (1H, m).
Аналитични изчисления за C24H22N4O4. НС1.0.15ЕЮН.0.20Н2О: C, 61.13; H, 5.13; N, 11.74.
Намерено: C, 61.12; H, 4.92; N, 11.64 %
Пример 64,
( + )-3(К)-\Л-[3-(4-хлорофенил)проп- 1-ил]амино\- 1,3-guxugpo- 1-метил-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Точка на топене: 167-168 °C, [cc]D +20.8° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 9.9 (2Н, br т), 7.78-7.26 (13Н, т), 5.08 (1Н, s), 3.45 (ЗН, s), 3.20 (1Н, т), 2.70 (2Н, t, 7.4 Hz) и 2.5(2Н, т).
C25H24CIN3O. НС1:
С, 66.08; Н, 5.55; N, 9.25.
С, 65.81; Н, 5.49; N, 9.30 %
Пример 65
Аналитични изчисления за
Намерено:
(+)-<|>eHUAMemuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат
Смес от (+) φeнuлмemuл-N-[(ЗR)-2,3-guxugpo-l-мemuл-5-φeнuл-
2- оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (4 g, 10 mmol) и 2,4-бис-(4метоксифенил)-1,3-дитио-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид (4.5 g, 11 mmol) в толуен, (100 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 80 минути. Сместа се охлажда и обемът се намалява до 30 ml чрез изпаряване при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан (75:25), при което се получава (+ )-фенилметилN-[(ЗR)-2,3-дuxuдpo-l-мemuл-5-φeнuл-2-muokco-lH-l,4-бeнзoдuaзenuн-
3- ил]карбамат като твърдо вещество.
Точка на топене: 128-131 °C, [а]р) +22.5° (с = 0.656, CHCI3). 6Н (CDCJ3): 7.65-7.26 (15Н, т), 5.50 (IH, d, J 8.8 Hz), 5.14 (2Н, s) и 3.86 (ЗН, S).
Аналитични изчисления за C24H21N3O2S. 0.25НзО:
С, 68.63; Н, 5.16; N, 10.01.
Намерено: С, 68.28; Н, 5.21; N, 10.06 %
I ί * i
100
Прилагайки описания по-горе метод, при заместване на ( + )фенилметил-П-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2-окс0-1Н-1,4бснзо-диазепин-3-ил]карбамат с фенилметил-П-[2,3-дихидро-5-фенил2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат се получават следните съединения.
Фенилметил-М-[2,3-дихидро-5-фенил-2-тиоксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин3-ил]карбамат δΗ (d6-DMSO): 10.85 (1Н, s), 8.42 (1H, d, J 8.6Hz), 7.65-7.10 (14H, m), 5.10 (2H, s), u 5.05 (1H, d, J 8.6Hz).
Пример 67,
З-Циклохексил-N- [ 2,3-guxugpo-1 -метил-5 -фенил- 2-muokco- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
101
Намерено:
Бромоводород се барбошира при стайна температура през разтвор на ( + )-фснилметил-М-[(ЗВ.)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2тиоксо-1Н-1,4-бснзодиазепин-3-ил]карбамат (0.9 g, 2.1 mmol), оцетна киселина (5 ml) и дихлорометан (5 ml). След два часа разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум. Проба от 0.58 g (1.8 mmol) се суспендира в THF (10 ml), прибавя се триетиламин (0.24 ml, 0.18 g, 1.8 mmol) и сместа се бърка 3 часа при стайна температура. В отделна колба се прибавя оксалилхлорид (0.20 ml, 0.29 g, 2.3 mmol) към разтвор на циклохексанпропионова киселина (0.33 ml, 0.30 g, 1.9 mmol) и DMT (1 капка) в THF (10 ml) и сместа се бърка 3 часа при стайна температура. Двете смеси се обединяват, прибавя се триетиламин (0.32 ml, 0.23 g, 2.3 mmol) и сместа се бърка 2.5 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрорген карбонат, вода (2 х) и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.5:0.5) и остатъкът се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава 3-циклохексил-П-[2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-
1,4-бензо-диазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество Точка на топене: 219-221 °C.
δΗ (CDC13): 7.95 (1Н, br d, J 8.6Hz), 7.65-7.30 (9H, m), 5.72 (1H, d, J 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.41 (2H, t, J 7.6Hz) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C25H29N3OS. 0.25H2O:
C, 70.81; H, 7.01; N, 9.91. C, 70.80; H, 6.91; N, 9.95 %
102
Прилагайки описания по-горе метод, при заместване на ( + )фенилметил-М-[(ЗЯ)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]карбамат с фенилметил-№[2,3-дихидро-5-фенил2-тиоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат и на циклохексанпропионовата киселина с подходяща киселина се получават следните съединения.
3-Циклохексил-М-[2,3-дихидро-5-фенил-2-тиоксо-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Точка на топене: 113-119 °C.
δΗ (CDC13): 9.8 (1Н, br s), 7.75-7.25 (10H, m), 5.75 (1H, d, J 8.1 Hz), 2.41 (2H, m) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C24H27N3OS. O.8CH2CI2: C, 62.91; Η, 6.09; Ν, 8.87.
Намерено: С, 62.88; Η, 5.70; Ν, 9.12 %
Пример 69.
юз
3-Циклохексил-Х-[2,3-дихидро-2-хидразоно-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Хидразин (53 μΐ, 56 mg, 1.8 mmol) се прибавя към разтвор на 3циклохексил-И-[2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид (120 mg, 0.25 mmol) в метанол (3 ml). Сместа се бърка 3 часа при стайна температура и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.5:0.5,увеличаващо се до 98:2), при което се получава 3-циклохексил-Ь1-[2,3-дихидро-2-хидразоно-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропан-амид като пяна.
δΗ (CDC13): 7.55-7.00 (ИН, т), 5.75 (1Н, d, J 7.6 Hz), 3.50 (2Н, br s), 2.37 (2Н, t, J 8.0Hz) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за (
Намерено:
C24H29N5O. 0.8СН3ОН.0.15СН2С12:
C, 67.82; H, 7.41; N, 15.85.
C, 67.79; H, 7.46; N, 16.05 %
Пример 70,
NNOH 0
104 (Е)- и (/)-3-Цию\охексил-М-(2,3-дих11дро-2-хидроксиимино-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Смес от 3-циклохексил-Н-(2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2тиоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (740 mg, 1.83 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (140 mg, 2 mmol) и триетиламин (280 μΐ, 203 mg, 2 mmol) В метанол (15 ml),THF (15 ml) се бърка при стайна температура В продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, с елуент СН2С12/МеОН (98:2). Остатъкът се прекристализира от етилацетат. Първият изкристализирал изомер се прекристализира от етилацетат, при което се получава (Е)-3-циклохексил-1Ч-(2,3-дихидро-2-хидроксиимино5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество. Точка на топене: 196 °C.
δΗ (d6-DMSO): 12.20 (IH, s), 9.00 (Ш, d, J 8.0Hz), 7.70-7.30 (10H, m),
5.45 (IH, d, J 8.0Hz), 2.30 (2H, m) u 1.80-0.75 (13H, m).
Вторият изомер, който кристализира^ се прекристализира от метанол, при което се получава (Z)-3-uukAoxekcuA-N-(2,3-guxugpo-2хидроксиимино-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество. Точка на топене: 219 °C.
δΗ (d6-DMSO): 9.95 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.75 (IH, d, J 8.0Hz), 7.50-7.00 (9H, m), 5.70 (IH, d, J 8.0Hz), 2.25 (2H, m) u 1.75-0.75 (13H, m).
Аналитични изчисления за C24H2SN4O2:
Намерено:
С, 71.26; Н, 6.98; N, 13.85.
С, 70.89; Н, 6.99; N, 13.55
105
Пример 71-
3-Циклохексил-Ь1-(2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин3-ил]пропанамид
Прясно приготвен Раней-никел (400 mg) се прибавя към разтвор на 3-циклохексил-М-(2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид (200 mg, 0.5 mmol) в етанол (20 ml) и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.75:0.25), при което се получава 3-циклохексил-№(2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин( 3-ил]пропанамид под формата на пяна.
δΗ (CDC13): 7.60-6.80 (9Н, т), 6.37 (1Н, br d, J 6.6 Hz), 5.53 (1H, m),
3.60 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.21 (2H, t, J 8.0Hz) u 1.85-0.80 (13H, m).
Аналитични изчисления за C25H3iN3O. O.2CH2CI2:1
C, 74.45; H, 7.79; N, 10.34.
Намерено: C, 74.68; H, 7.87; N, 10.23 %
Пример 72,i
1-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин3-ил)-3-(3-метилфенил)уреа
Етап A.
106
(2-амино-3-тиенил)фенилметанон
Триетиламин (6.8 ml, 4.94 g, 49 mmol) се прибавя към загрята (33°С) смес на β-оксобензенпропаннитрил (18.6 g, 128 mmol) и 1,2дитиан-2,5-диол (9.8 g, 64 mmol) в етанол (120 ml) и сместа се бърка при 50°С в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се дихлорометан, сместа се промива със солна киселина (0.5 М), воден разтвор на натриев хидроксид (1М) и със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил (150 ml), при което се получава (2-амино-3-тиенил)фенилметанон като оранжево твърдо вещество (5.7 g, 44%).
δΗ (CDC13): 7.70-7.35 (5Н, т), 6.95 (2Н, br s), 6.90 (IH, d, J 6.3 Hz), u ( 6.15 (lH,d, J 6.3Hz).
Етап B.
(2,3-дихидро-1-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он
107
Разтвор на 1,3-guxugpo- 1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ацстилхлорид (8.6 g, 38 mmol) в дихлорометан (20 ml) се прибавя бавно към охладена (0°С) смес на (2-амино-3-тиенил)фснилметанон (6.8 g, 33 mmol), пиридин (6.34 ml, 6.20 g, 78 mmol) и 4-диметиламинопиридин (0.79 g, 6.5 mmol) в дихлорометан (130 ml). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 30 минути, разрежда се с дихлорометан (80 ml) и се промива със солна киселина (1М), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор. Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етанол и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава М-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дихидро-
1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ацетамид като твърдо вещество (9.8 g, 76%).
Смес от 14-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ацетамид (10.9 g, 28 mmol) и хидразин (1.9 ml, 1.94 g, 60 mmol) в THF (500 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда, филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се оцетна киселина (300 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 15 минути. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 2,3-дихидро-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он под формата на пяна (3.5 g, 52%).
δΗ (CDC13): 9.75 (1Η, br s), 7.90-7.30 (5H, m), 6.87 (1H, d, J 6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J 6.0Hz) u 4.45 (2H, s).
Eman C.
2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он
HampueB xugpug (60% дисперсия в минерално масло, 757 mg, 11.3 mmol) се прибавя към охладен (0°С) разтвор на 2,3-дихидро-5-фенил1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (2.61 g, 10.8 mmol) в DMF (7 ml). Добавя се още DMF (10 ml) и сместа се бърка в продължение на 30 минути. Прибавя се разтвор на иодометан (0.67 ml, 1.53 g, 10.8 mmol) в етер (20 ml) и сместа се бърка 1 час. Сместа се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (ИазЗОд) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент CIECb/McOH (95:5), при което се получава 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он 11.5 g, 54%).
δΗ (CDC13): 7.67-7.35 (5Н, т), 7.00 (1Н, d, J 6.0 Hz), 6.85 (1Н, d, J 6.0 Hz), 4.45 (2H, br s) u 3.50 (3H, s).
Eman D.
3-амино-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-2он
2.3- Дихидро- 1-метил-5-фенил- Ш-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-2-он (1.5 g, 5.8 mmol) се разтваря в толуен (30 ml). Сместа се охлажда до -10°С и се прибавя калиев трет-бутоксид (1.7 g, 15.1 mmol). Сместа се бърка при -10°С в продължение на 15 минути, след това се прибавя изоамилнитрит (1.0 ml, 0.87 g, 7.4 mmol). Сместа се бърка 1 час при 10°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура и се изсипва във вода (50 ml) и оцетна киселина (3 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат и обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SC>4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан, при което се получава 2,3-дихидро-1-метил-3хидроксиимино-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (0.80 g, 48%).
2.3- дихидро- 1-метил-3-хидроксиимино-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]-
1,4-диазепин-2-он (0.80 g, 2.8 mmol) се разтваря в етанол (40 ml) и се прибавя Раней-никел (2 g). Сместа се разклаща под водород (50 psi) в продължение на 5 дни, като се прибавя още Раней-никел (10 g) на порции. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН, при което
110 се получава 3-амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он (248 mg, 33%).
δΗ (CDC13): 7.50-7.30 (5Н, т), 7.05 (1Н, d, J 6.0 Hz), 6.85 (1Н, d, J 6.0 Hz), 4.57 (1H, s), 3.55 (3H, s) u 1.70 (2H, br s).
Етап E.
CH
1-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин3-ил)- 3- ( 3- метилфенил)уреа
3-метилфенилизоцианат (60 μΐ, 62 mg, 0.46 mmol) се прибавя към разтвор на 3-амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он (124 mg, 0.46 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от EtOAc (4 ml), при което се получава 1-(2,3дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3(З-метилфенил)уреа като твърдо вещество (94 mg, 50 %). Точка на топене: 128-130°С.
δΗ (CDC13): 8.70 (1Н, s), 7.65-6.75 (12H, m), 5.55 (Ш, d, J 9.0 Hz), 3.55 (3H, s), u 2.30 (3H, s).
Аналитични изчисления за C22H20N4O2S. 0.25H2O:
Намерено:
С, 64.62; Н, 4.99; N, 13.70.
С, 64.68; Н, 4.96; N, 13.70 %
Ill
Пример 73,
3-Циклохексил-М-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-тиено[2,3е]- 1,4-диазепин-3-ил]пропанамид
Триетиламин (75 μΐ, 54 mg, 0.54 mmol) се прибавя към смес от 3амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (82 mg, 0.3 mmol), циклохексанпропанова киселина (52 μΐ, 47 mg, 0.3 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (58 mg, 0.3 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (42 mg, 0.3 mmol) в DMF (1.5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа и се прибавя етилацетат (60 ml). Сместа се промива с воден разтвор на лимонена киселина (10%), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се (МазЗСЦ) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан, при което се получава 3-циклохексил-?4-(2,3дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-Зил]пропанамид като твърдо вещество (56 mg, 46%).
Точка на топене: 189-190°С.
δΗ (CDC13): 7.65-6.85 (8Н, т), 5.65 (1Н, d, J 8.0 Hz), 3.55 (ЗН, s), 2.40 (2Н, t, J 7.0Hz) и 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C23H27N3O2S. О.5Н2О:
С, 66.00; Н, 6.74; N, 10.04.
112
Намерено: С, 66.25; Н, 6.76; N, 9.83 %
Пример 74»
3-Циклохексил-ЬГ-(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н- 1,4-бензо( диазепин-3-ил]пропанамид фенилметил-Н-(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (150 mg, 0.38 mmol) се разтваря в бромоводород в оцетна киселина (30%, 0.5 ml). След два часа се прибавя етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум. Прибавят се THF (3 ml) и триетиламин (0.45 μΐ, 33 mg, 0.32 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. В отделна колба, оксалилхлорид (38 μΐ, 56 mg, 0.44 mmol) се прибавя към разтвор на циклохексанпропионова киселина (61 μΐ, 56 mg, 0.36 mmol) ( и DMF (1 капка) в THF (2 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Двете смеси се обединяват,, прибавя се триетиламин (61 μΐ, 44 mg, 0.44 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат. Сместа се промива с вода (2 х), наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, вода и солев разтвор, суши се (ИазЗОд) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от изо-PrOH, при което се получава 3-циклохексилТ4-(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]пропанамид като твърдо вещество.
из
Точка на топене: 133- 138°С.
δΗ (CDC13): 7.85 (1Н, br s), 7.62-6.95 (5H, m), 5.40 (1H, d, J 8.7 Hz), 2.77 (1H, m), 2.34 (2H, m) u 2.05-0.75 (23H, m).
Аналитични изчисления за C24H33N3O2· O.7C3H7OH:
C, 71.64; Η, 8.89; Ν, 9.60.
Намерено: С, 71.28; Η, 8.70; Ν, 9.82 %
Пример 75«
(+ )-П-[(ЗК)-7-Амино-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап A.
Към смес от 3(К)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4( бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (3.98 g, 15.0 mmol) в концентрирана сярна киселина (15 ml), охладена в ледена баня, се добавя на капки разтвор от калиев нитрат (2.12 g, 21.0 mmol) в концентрирана сярна киселина (6 ml). Сместа се бърка при охлаждане в продължение на 2 часа, след това се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Добавя се лед (80 g) и сместа се обработва с концентриран амониев хидроксид до pH 9. Получената смес се екстрахира с етилацетат (3 х 220 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна
114 хроматография Върху силикагел с елуент хлороформ/метанол (97:3). Елуираното Вещество се пречистВа по-нататък чрез бърза колонна хроматография Върху силикагел с елуент етилацетат/метанол (95:5). Елуираното Вещество се бърка п-бутилхлорид (30 ml) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава неразделима смес от 3(R)-aMUHo-l,3-дихидро-1-метил-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он и 3(И)-амино-1,3-дихидро-1метил-7-нитро-5-(2-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (3.81 g) в съотношение 3:1 като жълто твърдо вещество.
δΗ (CDCI3) (моно нитросъединение): 8.43 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.23 (IH, d, J 3 Hz), 7.59 (2H, m), 7.52 (2H, m), 7.44 (2H, m), 4.47 (IH, s), 3.53 (3H, s) u 2.42(2H, br s); (динитросъединение) 8.49 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.42 (IH, m), 8.18 (IH, d, J 3 Hz), 8.01 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J 9.3 Hz), 7.6-7.4 (2H, m), 4.52 (IH, s), 3.56 (3H, s) u 2.42(2H, br s) Етап B.
Разтвор на 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина (482 mg,
2.2 mmol), DMF (o.ol7 ml, 0.22 mmol) и тионилхлорид (0.24 ml, 3.3 mmol) в хлороформ (2.5 ml) се нагрява 1 час под обратен хладник. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 3-(2,4-дихлорофенил)пропионилхлорид (520 mg, 100%). Към разтвор на смесени 3(R)-aMUHo-1,3-дихидро- 1-метил-7-нитро-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он и 3(R)-aMUHO-1,3-дихидро- 1-метил-7нитро-5-(2-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (3:1) (621 mg, 2 mmol) и триетиламин (0.305 ml, 2.2 mmol) в метилен хлорид (10 ml) се прибавя разтвор на 3-(2,4-дихлорофенил)пропионилхлорид (520 mg,
2.2 mmol) в метиленхлорид (1.5 ml). Сместа се бърка 30 минути, разтворителят се изпарява частично при понижено налягане и реакционната смес се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метиленхлорид/етер (90:10), при което се получава смес от ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-2-okco-5
115 фенил- 1Н-1,4-бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид и (+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)1Н- 1,4-бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (850 mg, 84%) в съотношение 3:1 под формата на твърда бяла пяна.
δΗ (CDCI3) (мононитросъединение): 8.45 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.25 (IH, d, J 3 Hz), 7.54 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.38(IH, d, J 2 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 5.50 (IH, d, J 8Hz), 3.52 (3H, s), 3.10 (2H, m) u 2.70 (2H, m); (динитро-съединение) 8.51 (Ш, dd, J 9.3 Hz), 8.40 (IH, m), 8.21 (IH, d, J 3 Hz), 7.98 (IH, m), 7.68 (IH, t, J 6 Hz), 7.60 (Ш, m), 7.44(1H, m), 7.26-
7.15 (4H, m), 5.52 (IH, d, J 8Hz), 3.55 (3H, s), 3.10 (2H, m) u 2.70 (2H, m) Етап C.
Към разтвор на смес от N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-
2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид и (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-2-okco-5-(2нитрофенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (850 mg,) (3:1) (770 mg, 1.5 mmol в оцетна киселина (6 ml) се прибавя на капки на порции в продължение на 1.5 часа разтвор на 15% титанов(Ш) хлорид в 20-30% солна киселина (7.8 ml, 9.0 mmol). Полученият разтвор се бърка 30 минути, прави се основен с разтвор на натриев хидроксид (pH 9), разрежда се с вода (80 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (N33804) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/хексан (75:25 като се увеличава до 100:0). Първото елуирано съединение изкристализира от етилацетат, като се получава ( + )-N-[(3R)-7-aMUHO-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (413 mg, 57%) като бледожълто твърдо вещество.
116
Точка на топене: 179-180°С, [cx]d +60.2° (с = 0.500, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.60 (2Н, d, J Ί Hz), 7.49-7.36 (5Η, т), 7.24 (1Н, d, J 9 Hz), 7.17 (2Н, т), 6.99 (1Н, dd, J 9.3 Hz), 6.64 (1Н, d, J 3 Hz), 5.54 (1H, d, J 8 Hz), 4.80-3.50 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 3.09 (2H, ζ J 8 Hz) u 2.68 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C25H22CI2N4O2:
C, 62.38; Η, 4.61; N, 11.64.
Намерено: C, 62.58; Η, 4.68; N, 11.65 %
Второто елуирано съединение изкристализира от етилацетат, като се получава ( + )-N-[(3R)-7-aMUHo-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5(2-аминофенил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (114 mg, 15%) като бледожълто твърдо вещество. Точка на топене: 188-189°С, [a]j> +50.0° (с = 0.100, МеОН).
δΗ (CDC13): 7.36 (2Н, т), 7.25 (1Н, d, J 9 Hz), 7.15 (ЗН, т), 7.00 (1Н, т), 6.88 (2Н, т), 6.79 (1Н, т), 6.60 (1Н, bs), 5.52 (1Н, d, J 8 Hz), 4.102.80 (4Н, br s), 3.40 (ЗН, т), 3.09 (2Н, t, J 8 Hz) и 2.69 (2Н, т).
Аналитични изчисления за C25H23C12N5O2· 0.05EtOAc:
С, 60.43; Н, 4.71; N, 13.99.
Намерено: С, 60.79; Н, 4.74; N, 13.83 %
Пример 76,
( + )-М-[(ЗН)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансулфонамидо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
117
Метансулфонилхлорид (0.040 ml, 0.52 mmol) се добавя към разтвор от (+ )-N-[(ЗR)-7-A^ίuнo-2,3-guxugpo-l-мemuл-2-okco-5φeнuл-lH-l,4-бeнзoguaзenuн-3-uл]-3-(2,4-guxлopoφeнuл)nponaнaмug (193 mg, 0.40 mmol) и пиридин (0.065 ml, 0.80 mmol) в метиленхлорид (1.6 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат (12 ml), измива се с IN НС1, вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солев разтвор (всичко х 3 ml), суши се (ИазЗОд) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в топъл толуен, обработва се с въглен и се филтрува. филтратът се разрежда с хексан, сместа се охлажда и получената утайка се филтрува и суши под вакуум, при което се получава (+)-Ь1-[(ЗР)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7метан-сулфонамидо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (152 mg, 68%) като бяло твърдо вещество.
Точка на топене: 130-148°С, [a]D +111.6° (с = 0.500, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.55-7.32 (9Н, т), 7.24 (2Н, dd, J 10, 2 Hz), 7.17 (1Н, dd, J 9, 2Hz), 7.05 (1H, d, J 3Hz), 5.49 (1H, d, J 8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 8Hz), 2.97 (3H, s) u 2.71 (2H, dζ Jd 3, Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C26H24CI2N4O4S:
C, 55.82; Η, 4.32; Ν, 10.01.
Намерено: С, 55.12; Η, 4.47; Ν, 9.89%
Пример 77,
118
И-(2,3-дихидро-1-мстил-2-оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-
3-ил)-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид хидрохлорид
Етап А.
Към разтВор от 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-
1,4-диазепин-2-он (J. Med. Chem., 1965, 8, 722-724) (1.63 g, 6.5 mmol) в толуен (32 ml) под аргон, охладен до -20°С (баня от лед/метанол) се добавя калиев трет-бутоксид (1.83 g, 16.3 mmol). Полученият пурпурен разтвор се бърка 15 минути при -20°С и се добавя изоамилнитрат (1.5 ml, 77.8 mmol). Сместа се бърка 30 минути при 20°С, след това се изсипва в смес от вода (50 ml), оцетна киселина (3 ml) и етилацетат (65 ml). Сместа се бърка до разтваряне на твърдата фаза и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (65 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор (всеки х 20 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира със студец толуен и твърдото вещество се събира и суши под вакуум, при което се получава 2,3дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]-1,4диазепин-2-он (1.22 g, 67%) като твърдо жълто вещество.
Точка на топене: 223-224°С.
δΗ (CDC13): 8.92 (1Н, bs), 8.73 (1H, d, J 7 Hz), 8.62 (1H, s), 7.80 (2H, dd, J 7, 1 Hz), 7.59 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.26 (1H, d, J 7 Hz) u 3.50 (3H, s). Етап B.
Смес от 2,3-дихидро-3-хидроксиимино-1-метил-5-фенил1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2-он (1.77 g, 6.3 mmol) и пресно приготвен Раней-никел (3.2 g) в 1:1 етанол/метанол (190 ml) се тръска 4 часа под водород (50 psi) на апарат за хидриране на Parr. Сместа се филтрува през филтър и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна
119 хроматография Върху силикагел, с елуент .метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1), като съотношението се увеличава до 10:90:1). Елуираното вещество се бърка в хлороформ (30 ml) с калиев карбонат (0.3 g) и вода (0.2 ml) в продължение на 5 минути. Сместа се суши (Na^SC^) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 3-амино-2,3-дихидро-1мстил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2-он (276 mg, 16%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 109-123°С. !
δΗ (CDC13): 8.72 (1Н, d, J 6 Hz), 8.58 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.26 (1H, m), 4.47 (1H, s), 3.50 (3H, s) u 2.1 (2H, bs).
Високоразреш. масспектър:
Теоретична маса за C15H14N4O (М+1): 267.124586.
Измерена маса (М+1): 267.123654.!
Етап С?
Разтвор на дициклохексилкарбодиимид (87 mg, 0.42 mmol) в метиленхлорид (0.17 ml) се прибавя под аргон към разтвор на 3амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2он (93 mg, 0.35 mmol) и 3-(2,4-дихлорофенил)протюнова киселина (83| mg, 0.38 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 ml). Получената смес се бърка 5 часа , филтрува се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1). Очистеното вещество се бърка 5 минути с хлороформ (5 ml), калиев карбонат (0.1 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът сс суспендира в етанол (2 ml) и се прибавя етанолно НС1 ι (6.8 М, 0.147 ml). Сместа се бърка, получената утайка се събира и се суши под вакуум, при което сс получава П-(2,3-дихидро-1-метил-2оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлоро
120 фенил)-пропанамид хидрохлорид (32 mg, 18%) като бяло твърдо вещество.
Точка на топене: 218-219°С.
δΗ (d6-DMSO): 9.38 (1Н, d, J 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 8.59 (1H, bs), 7.79 (1H, d, J Hz), 7.56 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, m), 5.37 (1H, d, J 8 Hz), 3.44 (3H, s), 2.94 (2H, ζ J 7 Hz) u 2.64 (2H, t, J 7 Hz).
Аналитични изчисления за C24H20CI2N4O2. HCI:
C, 57.22; H, 4.20; N, 11.12.
Намерено: C, 56.87; H, 4.18; N, 11.09 %
Пример 78.
М-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин( 3-ил)-3-(циклохексил)пропанамид
Разтвор на дициклохексилкарбодиимид (87 mg, 0.42 mmol) в метиленхлорид (0.17 ml) се прибавя под аргон, към разтвор на 3амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2он (93 mg, 0.35 mmol) и циклохексанпропионова киселина (0.065 ml, 0.38 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 ml). Получената смес се бърка 5 часа , филтрува се и филтратът се изпарява при понижено на/\ягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1). Очистеното вещество се бърка 5 минути с ' 4 1 j ... .1 хлороформ (5 ml), калиев карбонат (0.1 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na2SC>4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът кристализира от толуен , при което се получава N-(2,3дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-3-ил)3-(циклохексил)пропанамид (47 mg, 33%) като бяло кристалинно твърдо вещество.
Точка на топене: 170-173°С.
δΗ (CDC13): 8.75 (IH, d, J 6 Hz), 8.61 (IH, s), 7.58 (2H, m), 7.52 (Ш, m),
7.45 (2H, m), 7.31 (IH, d, J 6 Hz), 7.21 (Ш, d, J 8 Hz), 5.54 (IH, d, J 8 Hz), 3.51 (3H, s), 2.39 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.63 (3H, m), 1.85-1.12 (4H, m) u 0.94 (2H, m).
Аналитични изчисления за C24H28N4O2. 0.10PhCH3:
С, 71.70; Н, 7.02; N, 13.54.
Намерено: С, 71.78; Н, 7.01; N, 13.57 %
Прилагайки гореописания метод при заместване на циклохексанпропионовата киселина с 3-(4-трифлуорометилфенил)пропионова киселина се получават следните съединения.
Пример 79.
М-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин3-ил)-3-(4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 191-192°С.
122 δΗ (CDd3): 8.76 (ΙΗ, d, J 6 Hz), 8.61 (1H, s), 7.56 (4H, m), 7.52 (1H, m), 7.42 (2H, d, J Hz), 7.38 (2H. m), 7.30 (1H, d, J 6 Hz), 7.22 (1H. d. J 8 Hz),
5.51 (1H, d, J 8 Hz), 3.50 (3H, s), 3.09 (2H, t, J Hz) u 2.73 (2H, t, J 8 Hz). Аналитични изчисления за C2sH2iF3N4O2. 0.20PhCH3:
C, 65.39; H, 4.70; N, 11.56.
Намерено: C, 65.69; H, 4.64; N, 11.95 %
Пример 80.
N-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- lH-nupugo[3,4-e]- 1,4-диазепин3-ил)-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап A.
Към разтвор от 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[3,4-е]( 1,4-диазепин-2-он (Can. J. Chem., 1987, 65, 1158-1161) (1.43 g, 5.7 mmol) в толуен (28 ml) под аргон, охладен до -20°С (баня от лед/метанол) се добавя калиев трет;бутоксид (1.59 g, 14.2 mmol). Получената пурпурна суспензия се бърка 15 минути при -20°С и се добавя изоамилнитрат (0.95 ml, 6.8 mmol). Сместа се бърка 30 минути при 20°С, след това се изсипва в смес от вода (25 ml), оцетна киселина (2.5 ml) и етилацетат (55 ml). Сместа се бърка до разтваряне на всички твърди вещества и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 55 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор (всеки х 20 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се '123 изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с хексан и твърдото вещество се събира и суши под вакуум, при което се получава 2,3-дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо(3,4-е]-1,4-диазепин-2-он (1.60 g, 100%) като светлокафява пяна. Точка на топене: 223-224°С.
δΗ (CDC13): 8.77 (IH, s), 8.50 (IH, d, J 4 Hz), 7.81 (2H, dd, J 8, 1 Hz), 7.60 (IH, m), 7.49 (3H, m), 7.32 (IH, d, J 5 Hz) u 3.55 (3H, s).
Етап B.
Разтвор на калаен хлорид дихидрат (3.72 g, 16.5 mmol) в концентрирана солна киселина (11 ml) се прибавя на капки към 2,3дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[3,4-е]-1,4диазепин-2-он (1.54 g, 5.5 mmol), охладен в ледена баня. Полученият разтвор се бърка 3 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода (20 ml), прави се основен с концентриран амониев хидроксид (18 ml) и се екстрахира с етер (4 х 75 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор (30 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1 увеличаващо се до 10:90:1). Елуираното вещество се бърка 5 минути с хлороформ (20 ml), калиев карбонат (0.3 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разбърква с хексан и полученото твърдо вещество се събира, при което се получава 3-амино2, З-дихидро-1метил-5-фенил-1Н-пиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-2-он (241 mg, 16%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 94-118°С.
δΗ (CDC13): 8.79 (IH, s), 8.48 (IH, d, J 5 Hz), 7.62 (2H, dd, J 8.1 Hz),
7.51 (IH, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J 5.1 Hz), 4.47 (IH, s), 3.55 (3H, s) u 2.2 (2H, bs).
»24
Аналитични изчисления за C15H14F3N4O. 0.25(С2Н5)2О:
С, 67.46; Н, 5.84; N, 19.67.
Намерено: С, 67.28; Н, 5.66; N, 19.53 %
Високоразреш. масспектър:
Теоретична маса за C45H14N4O (М+1): 267.124586.
Измерена маса (М+1): 267.123093.
Етап С.
Разтвор на оксалилхлорид (0.023 ml, 0.26 mmol) в метиленхлорид (0.2 ml) се прибавя на капки към разтвор на 3-(2,4дихлорофенил)пропионова киселина (48 mg, 0.22 mmol) и DMF (1 капка) в метиленхлорид (0.5 ml), охладен в ледена баня. Полученият разтвор се бърка 1 час при охлаждане. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 3-(2,4дихлорофенил)пропионилхлорид (52 mg, 100%). Към разтвор на 3амино2, 3-дихидро- 1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-2он (53 mg, 0.20 mmol) и пиридин (0.021, 0.22 mmol) в метиленхлорид (52 mg, 0.22 mmol) в метиленхлорид (0.5 ml). Сместа се бърка 1 час, разтворителят се изпарява частично при понижено налягане и реакционната смес се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метанол/етер (5:95 увеличаващо се до 7.5:92.5). Елуираното вещество изкристализира от толуен/хексан, при което се получава N-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Нпиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорофенил)-пропанамид (38 mg, 38%) като бяло кристалинно вещество.
Точка на топене: 220-221°С.
δΗ (CDC13): 8.81 (1Н, s), 8.52 (1H, d, J 5 Hz), 7.56 (2H, dd, J 7.2 Hz),
7.51 (1H, m), 7.44(2H, d, J 6 Hz), 7.40 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J 8.2 Hz), 5.48 (1H, d, J 8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.10 (2H, t, J 7 Hz) u 2.71 (2H, dt, Jd 2 Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C24H20CI2N4O2. O.25PI1CH3:
125
| C, 63.06; H, 4.52; N, 11.43. | |
| Намерено: | C, 63.03; H, 4.48; N, 11.25% Пример 81. |
М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3ua]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
(BOC)2O
NaH THF
Към разтвор на бензодиазепин (1.0 g, 5.3 mmol) в THF (20 ml) се прибавя nog аргон и при -78°С 60% (NaH, 2.52 g, 6.3 mmol) Вос анхидрид (1.28 g, 5.8 mmol) и сместа се бърка 1/2 час при -78°С. След това се оставя да се затопли до 25°С и се бърка още 2 часа,преди реакцията да се прекъсне в студен воден разтвор на NH4CI (10%) и продуктът да се екстрахира с етилацетат ( 3 х 50 ml). Концентрирането на сушените (Na2SO4) екстракти дава масло, което се пропуска през силикагел (EtOAc/хексан), при това се получават 1.35 g продукт (89%).
*Н NMR (CDCI3) δ: 1.60 (s, 9Н), 3.40 (s, ЗН). 3.95 (brd, ΙΗ), 4.80 (brd, ΙΗ), 7.20 (d, 1H), 7.30 (q, 1H). 7.60 (t, Ш), 7.92 (d, 1H).
Етап B.
>— MgO
THF, RT
«
126
Към разтвор на ВОС-бензодиазепин (4.0 g, 13.8 mmol) в THF (80 ml) бързо се прибавя под аргон разтвор на изопропилмагнезисв хлорид (2.0 М) в THF (7.66 ml, 15.3 mmol). Сместа се бърка 1/2 час, прекъсва се във воден разтвор на NH4CI (50 ml) и се екстрахира с етилацетат ( 2 х 200 ml). Органичните екстракти се концентрират и хроматографират върху силикагел (1:1, EtOAc/хексан), при което се получават 1.35 g продукт (34%).
'Н NMR (CDCI3) 8: 1.14 (d, ЗН), 1.19 (d, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 3.13 (s, ЗН), 3.2-3.8 (т, ЗН), 5.45 (brs, 1Н), 7.28 (dt, 1Н), 7.48 (dt, 1Н), 7.56 (dt, Ш), 7.72 (dd, Ш).
Етап С.
1) HQ, EtOAc*
2) LiOH. Н2О
Към охладен до 0°С разтвор на изопропилфенон (1.55 g) в етилацетат се прибавя безводен газ НС1 в продължение на 90 минути. След това сместа се концентрира под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се разтваря в ЩО (40 ml). pH се регулира на 11.0 с IN LiOH. След 30 минути при рН=11.0 pH се нагласява на 7.0 с IN НС1 и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват се и се концентрира, при което се получава твърдо вещество 1.22 g, 100%.
Ή NMR (CDC13) δ: 0.95 (d, ЗН), 1.30 (d, ЗН), 3.16 (септет, 1Н), 3.36 (s, ЗН), 3.60 (d, 1Н), 4.60 (d, 1Н), 7.2-7.3 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 2Н).
\М
Eman D.
Бензодиазеппнът, получен в етап С, се превръща, в оксим по метода, описан в пример 80,етап А.
Етап Е.
Оксимът (2 g) се разтваря в оцетна киселина (150 ml) и се прибавя 10%-ен Pd/C (1 g). Сместа се бърка бързо под водородна атмосфера в продължение на 90 минути или докато реакцията завърши, което се установява чрез HPLC. Реакционната смес се филтрува, катализаторът се промива с метиленхлорид (200 ml) и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и полученото вещество се екстрахира с етилацетат (3 х 150 ml). При концентрирането на сушения (Na2SO4) екстракт се получават 2.60 g (97%).
Етап F.
Анин се свързва с 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина, както е описано в пример 43, при което се получава N-(2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-изопропил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(2,4д ихлорофенил)-пропанамид.
*Н NMR (CDC13) δ: 0.92 (d, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 2.65 (dt, 2Н), 3.05 (t, 2Н),
3.15 (септет, 1Н), 3.40 (s, ЗН), 5.38 (d, 1Н), 7.0-7.6 (т, 8Н).
По подобен на описания в пример 81 начин се получават следните съединения, като се използва подходящ реагент на Гринярд, вместо изопропилмагнезиев хлорид.
Пример 82. М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]-3-циклохексилпропанамид
Точка на топене: 164-165°С.
CHN: Аналитични изчисления за C22H31N3O2*.
Намерено:
128
С, 71.51; Η, 8.46; Ν, 11.37.
С, 71.72; Η, 8.39; Ν, 11.32%
Пример 83. №[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]_3-(4_трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 187-188°С.
Ή NMR (CDC13) δ: 0.92 (d, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 2.66 (dt, 2H), 3.04 (ζ 2Η),
3.15 (септет, ΙΗ), 3.40 (s, ЗН), 5.38 (d, ΙΗ), 7.14 (brd, ΙΗ), 7.25-7.6 (m, 8H).
Прилагайки no същество метода, описан в пример 80, но като се замести етап Е с метод на редукция, описан по-долу, се получават следните съединения:
( 1 2
Към разтвор на оксима 1 (1.28 g, 0.0048 mol) в Н2О (130 ml) и THF (65 ml) се прибавя натриев дитионит (N32826)4) (13.0 g, 0.075 mol). Сместа се бърка 2 часа, след това се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и полученото вещество се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml). Органичните екстракти се обединяват, суши се над Na2SO4 и се концентрира, при което се получава масло («1.0 g). Маслото се хроматографира върху силикагел с етилацетат, а след това с 10% метанол/метиленхлорид, при което се получава чист амин 0.778 g (64%).
Т29 lH NMR (DMSO) δ: 3.32 (s, 3H), 4.30 (s, 1H), 6.64 (d, d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.88 (m, 1H).
Пример 84.
Н-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил] - 3-циклохексилпропанамид
Точка на топене: 168-169°С.
CHN: Аналитични изчисления за C23H27N3O3:
С, 70.21; Н, 6.92; N, 10.68.
Намерено: С, 70.15; Н, 6.67; N, 10.64
Пример 85.
N-[ 2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил] - 3- (4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 155-157°С.
CHN: Аналитични изчисления за C24H20N3O3F3:
С, 63.29; Н, 4.432; N, 9.23.
Намерено: С, 63.22; Н, 4.44; N, 9.07
Пример 86.
Н-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 132-133°С.
CHN: Аналитични изчисления за C23H19N3O3CI2:
С, 60.54; Н, 4.20; N, 9.21.
Намерено: С, 60.62; Н, 4.07; N, 9.07
Пример 87, №-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]-3-циклохексилпропанамид
130
Точка на топене: 199-200°С.
И4 NMR (CDC13) δ: 0.9-1.8 (brm, ЗН), 2.38 (t, 2H), 3.42 (s, ЗН). 5.55 (brd, IH), 6.90 (s, IH), 7.2-7.77 (m, 7H).
Пример 88.
М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил] - 3- (4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 213-214°С.
!Н NMR (CDClj) δ: 2.71 (dt, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 5.72 (d, ffl), 6.82 (brs, IH), 7.2-7.77 (m, 11H).
Пример 89.
N-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-[2'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]- IH- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 81.
Точка на топене: 194-195°С.
CHN: Аналитични изчисления за C30H28N4O3CI2:
С, 63.95; Н, 5.01; N, 9.94.
Намерено: С, 63.70; Н, 5.01; N, 9.96
Пример 90.
N-[2,3,4,5-mempaxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-циклохексилпропанамид
CHf (Ή3
10% Pd/C
МеОН
131
Разтвор на М-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)-3-циклохексилпропанамид (50 mg) в метанол (10 ml), съдържащ 10% Pd/C (50 mg), се бърка под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. След филтруване на реакционната смес, концентриране и кристализиране от диетилетер се получава 21 mg N-(2,3,4,5-mempaxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)-3-циклохексилпропанамид.
CHN: Аналитични изчисления за C22H33N3O2:
С, 71.12; Н, 8.95; N, 11.31.
Намерено: С, 70.98; Н, 8.97; Ν, 11.15
Точка на топене: 114-115°С.
Пример 91,
Ь1-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап А.
осн, /
СН
ОСНз
Към CBZ-бензодиазепин (250 mg, 0776 mmol) в толуен (25 ml) под обратен хладник се прибавя на капки разтвор на DMF диметилацетал (1.09 ml) в толуен (10 ml). Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължени на 5 часа, охлажда се и се концентрира до масло. Маслото се пулверизира с етер, при което се получава бяло твърдо вещество (124 mg).
*Н NMR (CDC13) δ: 2.50 (s, ЗН), 3.42 (s, ЗН), 5.12-5.20 (т, ЗН), 6.62 (d, 1Н), 7.25-6.4 (т, 7Н), 7.5-7.6 (т, 2Н).
Етап В,
CBZ-aMUH-N-метиламид (190 mg) се обработва с 30% НВг/АсОН (0.8 ml) при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се изсипва в етер (10 ml) при 0°С и твърдото вещество се филтрува. Твърдото вещество се разтваря в 10% воден NaOH (5 ml) и СНзСЬ (10 ml) и органичната фаза се отделя, суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира до масло (172 mg, 110%). 'Н NMR (CDC13) δ: 2.42 (s, ЗН), 3.05 (brs, 2Н), 3.40 (s, ЗН), 4.40 (s, IH),
7.2-7.6 (m, 4H).
Етап C.
EDC, HOBT, TEA
DMF
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-метил- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид се получава по метода, описан в пример 43.
Точка на топене: 194-195°С.
CHN: Аналитични изчисления за C20H19N3O2CI2:
С, 59.42; Н, 4.74; N, 10.39.
Намерено: С, 59.50; Н, 4.74; N, 10.44 ’н NMR (CDCI3) δ: 2.49 (brs, ЗН), 2.65 (dt, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 5.35 (d, IH), 7.1-7.6 (т, 8Н).
Пример 92.
N-[2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-[4,5-a]-(l-okco-l,3-guxugpo-2Hизоиндол)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)пропанамид ( ______________________________________________________________________________________________
l?4
Към разтвор на N-[2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-[2'-(4,4диметил-2-оксазолинил)фенил]- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)пропанамид (100 mg, 0.178 mmol) в метиленхлорид се прибавя бавно метилтрифлуорометансулфонат (22 ml, 0.198 mmol). След 5 минути бъркане се прибавя натриев борохидрид (7.6 mg, 0.20 mmol) в абсолютен етанол (0.5 ml) и реакционната смес се бърка 30 минути, полученото вещество се екстрахира с етилацетат и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (60% етилацетат/хексан), получават се 30 mg М-[2,3-дихидро-1-метил-2оксо-[4,5-а]-( 1-оксо- 1,3-дихидро-2Н-изоиндол)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил ] - 3- ( 2,4-дихлорофенил)пропанамид.
’Н NMR (CDC13) δ: 2.70 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.55 (s, ЗН), 5.68 (s, 1Н), 5.90 (d, 1Н), 6.85 (dd, 1Н), 7.05 (brd, 1Н), 7.1-7.5 (т, 9Н), 7.85 (d, 1Н). MS М+1 - 494.
Пример 93,
135
ЗР-( + )-3-(финилгпио)-М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бен з од и а з е η ин- 3- и л ] π роп ан а м u д
Намерено:
Към разтвор на 3-бромопропионова киселина (1.0 g, 6.5 mmol) при разбъркване се прибавя К2СО3 (1.8 g, 13 mmol) и тиофенол (0.72 g, 6.5 mmol). Загрява се до 50°С в продължение на 1 час. След това сместа се разрежда с 200 ml Н2О и се екстрахира с 2 х 100 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват с 100 ml Н7О и се сушат с Na2SO4. След изпаряване на разтворителя се получава 1.52 g безцветно масло, коригирано на 1.18 g за остатъчен DMF с NMR.
Полученото масло се разтваря в 30 ml DMF и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (2.45 g, 12.8 mmol) и се прибавя 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.73 g, 12.8 mmol). Разтворът се бърка 5 минути при стайна температура. След това се прибавя 3-(Р)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензо-диазепин-2-он (0.66 g, 2.6 mmol) и реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 200 ml Н2О и се екстрахира с 2 х 150 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват с 1 х 100 ml Н2О, суши се с Na2SO4 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 2% МеОН:СНС1з· Обединените чисти фракции се ;
ί изпаряват. След изпаряване от диетилетер се получава 770 mg I бяла пяна. ,
Аналитични изчисления за C25H23N3O2S. 0.05 хексан:
С, 70.04; Н, 5.51; N, 9.69.
С, 69.91; Н, 5.40; N, 9.78 '136
Пример 94.
3R-( + )-5-(MemuAmuo)-N-[2,3-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Към воден разтвор на К2СО3 (0.76 g, 5.5 mmol) се прибавя 5бромопентанова киселина и натриев тиометоксид. Бърка се през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 50 ml Н2О и се подкислява go pH=0 с 6N НС1. Екстрахира се с 2 х 50 ml EtOAc. Суши се с Na2SO4, изпарява се, при което се получава 0.55 g жълто масло.
Полученото масло се разтваря в 10 ml DMF и се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.30 g, 6.8 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (0.92 g, 6.8 mmol). След това се прибавя 3-(R)-aMUHO-l, 3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (0.85 g, 3.4 mmol) и реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 100 ml Н2О и се екстрахира с 2 х 50 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се с Na2SO4 и се изпарява, при което се получава жълто масло. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 50:50 ЕЮАс:хексан до 100% EtOAc. Чистите фракции се обединяват и се получава 1.33 g безцветно масло, 0.4 g от което се хроматографира върху силикагел с елуент 2% МеОНгСН^СХ Чистите фракции се
| 137 |
обединяват и се изпаряват от етилетер:хексан, при което се получава бяла пяна cm. т. 61-65°С.
Аналитични изчисления за C22H25N3O2S. 0.35 НуО:
| Намерено: | С, 65.76; Н, 6.45; N, 10.46. С, 65.81; Н, 6.21; N, 10.57 Пример 95. |
ЬЕциано-№-циклохексилметил-Г4-( 1,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]гуанидин
Разтвор на 3-(R)-aMUHO- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (1 g, 3.7 mmol) в ацетонитрил (20 ml) се обработва с дифенилцианокарбонимидат (0.9 g, 3.7 mmol) и се бърка ( при стайна температура в продължение на 30 минути. След това се добавя циклохексилметиламин (0.84 g, 7.4 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изсипва в 100 ml 0.1N НС1 и се екстрахира с 3 х 100 ml етилацетат. Органичните фази се обединяват и се измиват еднократно с наситен разтвор от натриев бикарбонат (50 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 50% етилацетат/хексан, при което се получава 0.875 g от веществото. Аналитичната проба се кристализира от етилацетат. Точка на топене: 158-161 °C.
13*
Аналитични изчисления за C25H24N5O:
С, 70.07; Н, 6.59; N, 19.61.
Намерено: С, 70.05; Н, 6.59; N, 19.64
Пример 96,
Ме
N-( 1,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-4(4-хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид
Етап А. Получаване на N-mpem-6ymuAokcukap6oHUA-4-(4хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксилна киселина
Разтвор на N-Вос-етилизонипекотат (51.4 g, 200 mmol) в THF (11) се обработва при -60°С с разтвор на литиев ( бистриметилсилиламид (220 ml) от 1N разтвор В THF, 220 mmol).
След бъркане при -60°С в продължение на 5 минути се прибавя разтвор на 4-хлоробензилхлорид (33.8 g, 210 mmol) в THF (200 ml) и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. По-голямата част от THF (около 800 ml) се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане. Остатъкът се изсипва в 11 1N
НС1 и се екстрахира с две порции по 800 ml етилацетат. Органичните фази се обединяват и се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев бикарбонат (500 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент
139
10% -20% етила цетат/хексан, при което се получава естерът, който се използва директно. Така полученото вещество се разтваря в THF (TOO mJ) и IPA (100 ml) и се обработва с 350 mJ ION NaOH. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 30 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва върху смес от натрошен лед (2 1), 6 N НС1 (500 ml) и наситен разтвор на калиев хидрогенсулфат (1 1). Сместа се екстрахира с 2 порции х 1 1 етилацетат. Органичните фази се обединяват и се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, при което се получават 52 g от продукта.
Точка на топене: 179-180 °C.
!н NMR (CDC13) δ: 7.26 (d, J=8Hz, 2Н), 7.03 (d, J=8Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H),
1.45 (s, 9H).
Етап В. Получаване на П-(1,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил)-4-(4-хлоробензил)-4пиперидин-карбоксамид дихидрохлорид
Смес, състояща се от N-mpem;6ymuAokcukap6oHUA-4-(4хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксилна киселина (1.48 g, 4.18 mmol), 3(R)-aMUHo- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (1 g, 3.7 mmol), хидроксибензотриазол (1.17 g, 8.66 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.49 g, 7.70 mmol), диизопропилетиламин (0.53 g, 4.13 mmol) u DMF (10 mJ), се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се изсипва в IN НС1 и се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Органичните фази се обединяват и се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев бикарбонат (50 ml), веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml), сушат сс над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при
МО понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 25%-50% етилацетат/хексан. при което се получава 2.34 g амид, който се използва директно. Така полученото вещество се разтваря в етилацетат (50 ml) и в продължение на 5 минути в сместа се барботира НС1 (газ). Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се прекристализира от етилацетат. Получава се 1.13 g от продукта като бледожълто твърдо вещество.
Точка на топене: 190-195 °C.
/Аналитични изчисления за C29H29CIN4O2. 2 НС1:
С, 60.68; Н, 5.44; N, 9.76.
Намерено: С, 60.47; Н, 5.5; N, 9.42%.
Прилагайки описания по-горе метод при заместване на N-Bocетилизонипекотат с N-Вос-етилнипекотат се получават следните съединения.
Пример 97,
Ме
N-( 1,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-3(4-хлоробензил)-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлорид А + В изомери
Изомер А
Точка на топене: 205-210 °C.
Аналитични изчисления за
C29H28CIN4O2. HCI. О.5СН3СН2ОН.О.8Н2О:
141
С, 62.67; Η, 6.07; Ν, 9.75.
Намерено: С. 62.69; Η, 5.94; N. 9.42%.
Изомер В
Точка на топене: 200-205 °C.
Аналитични изчисления за
C29H28C1N4O2. НС1. O.ICH3CH2OCOCH3. 1.6Н2О:
С, 61.39; Н, 5.96; N, 9.74.
Намерено: С, 61.39; Н, 5.66; N, 9.56%.
Пример 98»
( + )-3-циклохексил-ЕГ-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-М-(етоксикарбонилметил)пропанамид
3-(R)-Амино- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-
2-он (5.0 g, 18.8 mmol) 6 ацетонитрил (100 ml) се смесва с етилбромоацетат (2.1 ml, 18.8 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (4.0 g). Сместа се бърка и се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След това реакционната
142 смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 3:1, при което се получава моноалкилираният продукт (2.58 g, 39%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилираното съединение. Към разтвор на 3-циклохексилпропионова киселина (1.0 g, 6.40 mmol) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя оксалилхлорид (0.56 ml, 6.40 mmol) и каталитичен (ЬЩ^диметилформамид (2 капки). След 0.5 час се прибавя разтвор на ацетата (2.25 g, 6.40 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и реакционната смес се бърка 0.25 час . След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна, която се кристализира с етер, и се получават 2.0 g (64%) от продукта.
Точка на топене: 120-122 °C, [а]р> +0.63° (с = 0.79, МеОН). Аналитични изчисления за C29H35N3O4
С, 71.14; Н, 7.21; N, 8.58.
Намерено: С, 71.13; Н, 7.13; N, 8.75%.
Следващото съединение се получава по описания метод при заместване на етилбромоацетат с етилбромобутират.
Пример 99.*
3-Циклохексил-Н-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- ΙΗ-1,4- бензодиазепин-3-ил]-М-(етоксикарбонилпропил)пропанамид
Точка на топене: 103-105 °C, [а]р> 0.00° (с = 0.85, МеОН).
Аналитични изчисления за C31H39N3O4. 0.40 то! ЩО
| Намерено: | С, 70.94; Н, 7.64; N, 8.01. С, 70.91; Н, 7.44; N, 8.12%. Пример 100, |
0'
С1
Ь1-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-Г4[2-(2- метоксиетокси )етил]хексана мид
3-(R)-Амино- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин2-он (1.33 g, 5.0 mmol) 6 Ν,Ν-диметилформамид (30 ml) се смесва с 1бромо-2-(2-метоксиетокси)етан (1.35 ml, 5.0 mmol) и триетиламин (1.0 ml). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава моноалкилираният продукт (1.2 g, 65%), както и изходният 1,4бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (1.2 g, 3.27 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя хсксаноилхлорид (0.96 ml, 3.27 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 час . След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1,
145 npu което се получава масло, от което се получават 500 mg (38%) от продукта.
[oc]D +0.00° (с = 0.27, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H35N3O4. 0.80 mol Н2О
С, 67.56; Н, 7.69; N, 8.75.
Намерено: С, 67.56; Н, 7.39; N, 8.85%.
Пример 101,
(+ )-N-[ 2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-N-(5-хидроксипентил)хексана мид
146
3-(R)-Amuho- 1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-
2-он (1.33 g, 5.0 mmol) В ацетонитрил (40 ml) се смесва с 5хлоропентан-1-ол (0.61 g, 5.0 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (2.0 g). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 75 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент метанол:хлороформ 1:49, при което се получава моноалкилираният продукт (1.1 g, 62%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (0.50 g, 1.42 mmol) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.20 ml, 1.42 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 час . След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (100 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 75 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна, от която се получават 360 mg (64%) от продукта.
пяна, [а]р) +8.36° (с = 0.61, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H35N3O2. 0.25 mol Ι ΠΟ
Намерено:
С, 71.42; Н, 7.88; Ν, 9.25.
С, 71.47; Н, 7.89; Ν, 9.12%.
Пример 102,
♦»
(+ )-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-П-(етоксикарбонилпентил)хексанамид
3-(R)-Амино- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин2-он (1.33 g, 5.0 mmol) 6 ацетонитрил (40 ml) се смесва с етил-6бромохексаноат (0.89 ml, 5.0 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (2.0 g). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 10 часа. След това реакционната смес се
148 охлажда до стайна температура, разрежда се със 100 ml вода и се екстрахира е етилацетат (3 х 75 mJ). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира с елуент метанол:хлороформ 1:49, при което се получава моноалкилираният продукт (0.56 g, 28%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (0.56 g, 1.37 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.19 ml, 1.37 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 час . След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (100 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 75 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна, от която се получава 0.40 g (58%) от продукта.
Точка на топене: 59-65 °C, [сх]г> +52.7° (с = 0.48, МеОН). Аналитични изчисления за C30H39N3O4. 0.20 mol CH2CI2:
С, 69.40; Н, 7.60; N, 8.04.
Намерено: С, 69.44; Н, 7.68; N, 7.71%.
Следващото съединение се получава по описания метод при заместване на етил-6-бромохексаноат с етилбромоацетат.
Пример 103,
I
149 (+ )-N-[2,3-guxuypo- 1-мешил-2-оксо-5-фенил- 1H- 1,4-бензоуиазепин-Зил]-К-(етоксикарбонилметил)хексанамид пяна, [сс]е> +2.04° (с = 0.98, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O4:
С, 69.47; Н, 6.95; N, 9.35. Намерено: С, 69.41; Н, 7.03; N, 9.26%.
Пример 104,
(+)-3-циклохексил-М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-М-(хидроксиметил)пропанамид (+)-3-циклохексил-Г4-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (2.0 g, 5.0 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (30 ml), охлажда се до 0°С и се прибавя метилмагнезиев хлорид (2М, 2.0 ml). След 0.25 час се прибавя параформалдехид (0.15 g, 10 mmol) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с етилацетат (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна (0.80 g, 37%).
150 пяна, [α]ο +124° (с = 0.69, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O3:
С, 72.03; Н, 7.21; N, 9.69.
Намерено: С, 71.66; Н, 7.08; N, 9.78%.
Следващото съединение се получава по описания метод като се стартира с (+)-М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]хексанамид.
Пример 105,
(+)-М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]-М-(хидроксиметил)хексанамид
Точка на топене: 154-156°С, [а]о +190.8° (с = 0.24, МеОН). Аналитични изчисления за C23H27N3O3. 0.30 mol Н2О:
С, 69.26; Н, 6.97; N, 10.53.
Намерено: С, 69.29; Н, 6.81; N, 10.6%.
Пример 106,
(+ )-3-uukAoxekcuA-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-?-фенил- ΙΗ-1,4бензодиазепин-3-ил]-М-(тетразолилмстил)пропанамид (+ )-3-uukAoxekcuA-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]-М-(хидроксиметил)пропанамид (0.67 g, 1.56 mmol) се разтваря в метиленхлорид (100 ml) заедно с тетразол (0.33 g, 4.7 mmol) и след това Ν,Ν-диизопропилдибензилфосфороамидит (1.07 g, 3.1 mmol). След 2 часа сместа се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира два пъти върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получават два конституционни изомера, А (65 mg, 9%) и В (56 mg, 7.5%).
Изомер А: Точка на топене: 96-98°С, [а]р) +188.9° (с = 0.19, МеОН). Аналитични изчисления за C27H31N7O2· 0.30 mol TFA:
| Намерено: | С, 63.78; Н, 6.07; N, 18.86. С, 63.70; Н, 6.12; N, 18.76%. |
Изомер В: Точка на топене: 92-9УС, [а]о +81.3° (с = 0.31, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H31N7O2. 0.35 mol TFA:
| Намерено: | С, 63.31; Н, 6.01; N, 18.66. С, 63.35; Н, 6.02; N, 18.74%. Пример 107. |
| с | 0 6 ..... W н LJ |
]+2
3R-( + )-3-(бензилоксикарбониламино)-2,3-дихиуро- 1-метил-2-оксо-5фенил- 1Н- 1,4-бензоуиазепин
Към разтвор на 3-(В)-Амино-1,3-уихидро-1-метил-5-фенил-2Н-
1,4-бензодиазепин-2-он (2.0 g, 7.5 mmol) в метиленхлорид (45 ml) при 0 °C и разбъркване се прибавя бензилхлороформиат (1.2 ml, 8.3 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат.хексан 1:1, при което се получава бяла пяна(3.0 g, 99.7%).
(a]D +57.5° (с = 1.17, МеОН).
Аналитични изчисления за
C24H20N3O3. 0.70 mol H2O.O.I5 mol СНС13:
С, 67.62; Н, 5.06; N, 9.8.
Намерено: С, 67.6; Н, 5.02; N, 9.75%.
Следващите съединения се получават по метода, описан в пример 81.
Пример 108,
N-[ 2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-етил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 156-158°С.
CHN: Аналитични изчисления за C21H21CI2N3O2. 0.5 Н2О:
С, 59.02; Н, 5.19; N, 9.83.
Намерено: С, 58.99; Н, 4.89; N, 9.88%.
| 153 Пример 109, |
N-[2,3-guxugpo-1-метиА-2-оксо-5-трет-бутил-1Н-1,4-бензодиа зепин-Зил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 170-17ГС.
CHN: Аналитични изчисления за C23H25CI2N3O2. 0.7 ЩО:
С,60.18; Н, 5.80; N, 9.16.
| Намерено: | С, 60.99; Н, 5.30; N, 9.30%. |
| Пример ПО. |
М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо[4'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 188-190°С.
CHN: Аналитични изчисления за C3QH23N4O3CI2:
С, 63.95; Н, 5.01; N, 9.94.
| Намерено: | С, 63.96; Н, 5.02; N, 10.08%. |
| Пример 111. |
М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-(4-метоксифенил)-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (
Точка на топене: 188-189°С.
CHN: Аналитични изчисления за C26H23CI2N3O3. 0.45 ЩО:
С, 62.91; Н, 4.67; N, 8.47.
Намерено: С, 61.89; Н, 4.78; N, 8.33%.
154
Claims (2)
164
1А5
166
167
12. фармацевтична формулировка, характеризираща се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението съгласно претенция 11.
13. Съединение със структурна формула където Z е С1_б-алкилен или връзка, a R1 е фенил, фенил,заместен с -Cl, -Br, -I, -F, CN или -CF3, или R1 е циклохексил.
14. Съединението съгласно претенция 13, където съединението е избрано от тези, описани в следващата таблица:
168
-СН2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)з-(СН2)2-(СН2)2Ph
4-CNPh
3-ClPh
Ph
3-CNPh
2-шиенил
15. Съединение съгласно претенция 14 със структурна формула
16. Съединение със структурна формула където Z е С2_4-а/\кенилен, a R1 е фенил или фенил.заместен с -С1, -Вг, F,-I, -CF3, С'1_з-алкил, С^.з-алкокси, нитро или метилендиокси.
17. Съединение съгласно претенция 16, избрано от тези, описани В следващата таблица:
169
19. Съединение съгласно претенция 17 със структурна формула
170
20. Съединение със структурна формула или негова фармацевтично приемлива сол,в която формула
R1 е 1) фенил, който е или незаместен?или заместен с един или два заместителя, избрани от
а) -NO2,
б) -Cl, -Br, -F или -I,
в) -CF3,
г) -С1_з-алкил,
д) -С^-з-алкокси,
е) -CN и
ж) -метилендиокси, или
2) С5_7~циклоалкил; или
R2 е С1_б-алкил.
21. Съединение съгласно претенция 20, което е избрано от група, състояща се от описаните в следващата таблица:
171
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2,4-guClPh
4-CF3Ph циклохексил
1) двойна връзка, когато р е нула или когато р е 1 и R~ е кислород или
157
2) единична връзка, когато R~ е водород или Rs е присъединен към R-, като образува частичната структура
2. Метод за лечение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
А е бензо;
X и Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R“ е С^ алкил
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица.
Таблица
R1
R2
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2,4-guClPh
4-CF3Ph циклохексил
2,4-guClPh
-CH3
-с2н5 -mpem-Bu
U30-C3H7
U30-C3H7
U30-C3H7
158
4. Метод за лечение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
А е бензо;
X и Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R“ е фенил.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението е където Z е С^-алкилен или връзка, a R1 е фенил, фенил^заместен с -Cl, -Br, -I, -F, или -CF3, или R1 е циклохексил.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, описани в следващата таблица:
159
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението има структурна формула
Z—R1 където Z е С2_4-алкенилен, a R1 е фенил или фенил^заместен с -С1, -Br, F,-I, -CF3, Срз-алкил, Срз-алкокси, нитро или метилендиокси.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица:
Z R1
СН-СН-СН=СН-СН=СН4-NO2Ph
2,4-guClPh
3-ClPh
160
, съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица
161
A R1 бензо 3-CH3Ph
R-_______A_______R4 Y
Ph Vp H 0
OH
11. Съединение, избрано om групата, състояща се от съединенията със следната обща формула, в която значенията на заместителите са представени в следващата таблица:
(
162
Таблица VI
163
1. Метод за лечение на аритмия, характеризиращ се с това, че включва прилагане към пациент, който има нужда от такова лечение, на ефективно количество от съединение със структурна формула от самостоятелни диастереоизомери, енантиомери и техни смеси или тяхна фармацевтично приемлива сол, в която формула А е 1) тиено,
2) пиридо или
3) бензо, който е или незаместен^или заместен с -NH2, NHSO2(Ci_3-aAkuA), Сф.з-алкил или Сд_з-алкокси;
Хе 1)=О,
2)=S,
3) =N-NH2,
4) =N-OH или
5)=Н
Ye 1) =О,
2) =N-CN или
3)=Н
Ze 1) Ci-б-алкилен,който е или с линейна или с разклонена верига и е или незаместен или заместен с фенил или спиропиперидин,
155
2) Сз-д-алкенилен,който е или с линейна или с разклонена верига,
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, където тип независимо едно от друго са 0, 1, 2, 3 или 4, a W е -О-, -S- или -NH-,
4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),
5) Сз_б-циклоалкилен или
6) единична връзка;
р е 0 или 1;
R1 е 1) фенил, който е или незаместен,или заместен с един или два заместителя, избрани от
а)-NO
б) -Cl, Br, F или I,
в)-CF
г) -С1_з-алкил,
д) -С 1.3-алкокси,
е)-CN,
ж) -метилендиокси,
2) С5_7~циклоалкил,
3)
N—CO2t-Bu
4) моно- или бицикличен хетероциклил с 5 до 10 члена, от които един или два са сяра, азот или кислород, а останалите са въглерод, като 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дихидробензофуранил)
5) метил или
6) индан-5-ил;
R- е 1) фенил, който е или незаместен,пли заместен с С^з-алкокси или 4,4-диметилоксазолин-2-ил,
2) С1_4-алкил, който е или с линейна,или с разклонена верига и е или незаместен^или заместен с Cj-з-алкокси или С1-з-алкокси-С1.залкокси,
156
3) Сз-7-циклоалкил,
4) 2- или 3-фурил.
5) 1-метилпиперидин-2-ил или
6) ако R- е фенил, 2-позицията на фенила може да бъде присъединена към азота в 4-позиция на диазепиновия пръстен чрез карбонилна група, а двойната връзка между 4-азота и 5въглерода става единична връзка;
R3 е 1) водород или
2) 0μ3-алкил, който е незаместен или заместен с -N(CII3)2, -OH, -CF3 или
3) -CF3;
R4 е 1) водород,
2) Ci-б-алкил, чиято верига от въглеродни атоми,може да бъде прекъсната чрез един или два несъседни кислородни атома и който е или незаместен^или заместен с 0μ3-алкоксикарбонил, -ОН или —°—\ /—,или
3) тетразол-5-ил; и
R5 е водород или кислород или е присъединен към R2, като образува частичната структура връзката,представена със знака—.е:
2,4-guClPh
-CH3
-C2H5
-mpem-Bu
U30-C3H7
U30-C3H7
U30-C3H7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/156,331 US5426185A (en) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Antiarrhythmic benzodiazepines |
| PCT/US1994/013414 WO1995014471A1 (en) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | Antiarrhythmic benzodiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100607A BG100607A (bg) | 1996-11-29 |
| BG62555B1 true BG62555B1 (bg) | 2000-02-29 |
Family
ID=22559120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100607A BG62555B1 (bg) | 1993-11-22 | 1996-05-20 | Бензодиазепини с антиаритмично действие |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5426185A (bg) |
| EP (1) | EP0730454A4 (bg) |
| JP (1) | JP3216136B2 (bg) |
| CN (1) | CN1074926C (bg) |
| AU (1) | AU695159B2 (bg) |
| BG (1) | BG62555B1 (bg) |
| BR (1) | BR9408148A (bg) |
| CA (1) | CA2176015A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ147796A3 (bg) |
| FI (1) | FI962141A0 (bg) |
| LV (1) | LV11526B (bg) |
| NO (1) | NO962059L (bg) |
| NZ (1) | NZ276649A (bg) |
| PL (1) | PL177810B1 (bg) |
| RU (1) | RU2155587C2 (bg) |
| SK (1) | SK281532B6 (bg) |
| WO (1) | WO1995014471A1 (bg) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0652873A1 (en) * | 1992-07-29 | 1995-05-17 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzodiazepine derivatives |
| US5426185A (en) * | 1993-11-22 | 1995-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic benzodiazepines |
| EP0776203A4 (en) * | 1994-08-18 | 1997-12-29 | Merck & Co Inc | N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE |
| PL319104A1 (en) * | 1994-08-18 | 1997-07-21 | Merck & Co Inc | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethly0)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepinmes |
| US5726171A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-10 | Merck & Co Inc | N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides |
| US5631251A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones |
| US5691331A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
| US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
| ES2193241T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-11-01 | Merck & Co Inc | Nuevas n-2-oxo2.3.4.5-tetrajodrp-1h-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-amidas. |
| US5852010A (en) * | 1996-04-03 | 1998-12-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997049690A1 (en) * | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Merck & Co., Inc. | A method for treating meniere's disease |
| JP2000510155A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-08-08 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 医薬製剤 |
| US5776930A (en) * | 1996-06-28 | 1998-07-07 | Merck & Company, Inc. | Pharmaceutical preparation |
| AU3591697A (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-21 | Merck & Co., Inc. | Method for the treatment of preterm labor |
| US5929071A (en) * | 1996-07-02 | 1999-07-27 | Merck & Co., Inc. | Method for the treatment of preterm labor |
| US6635632B1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| AU6320998A (en) | 1997-02-21 | 1998-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents |
| US6048877A (en) * | 1997-02-21 | 2000-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents |
| US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
| US5817658A (en) * | 1997-03-14 | 1998-10-06 | Merck & Company, Inc. | Method for treating Meniere's disease |
| US5922906A (en) * | 1997-09-05 | 1999-07-13 | Merck & Company, Inc. | Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound |
| US6214823B1 (en) | 1997-10-17 | 2001-04-10 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents |
| JP2001520197A (ja) * | 1997-10-17 | 2001-10-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗不整脈薬として有効な新規なベンゾジアゼピン誘導体 |
| US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
| HRP990246A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
| NZ509241A (en) | 1998-08-07 | 2003-08-29 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production |
| FR2782997A1 (fr) * | 1998-09-08 | 2000-03-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP1313426A2 (en) | 1998-12-24 | 2003-05-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production |
| US6960576B2 (en) * | 1999-09-13 | 2005-11-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production |
| US6503902B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-01-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production |
| EP1222176A1 (en) | 1999-10-08 | 2002-07-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION |
| AU2001239791A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production |
| EP1268434A1 (en) * | 2000-04-03 | 2003-01-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production |
| CA2404023A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Richard E. Olson | Cyclic lactams as inhibitors of a.beta. protein production |
| US20100009966A1 (en) * | 2001-04-11 | 2010-01-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production |
| CA2404273A1 (en) | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production |
| WO2001087354A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
| GB0012671D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU783857B2 (en) | 2000-06-01 | 2005-12-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production |
| GB0025173D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20090062256A1 (en) * | 2001-06-01 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION |
| GB0221923D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| BR0314595A (pt) | 2002-09-20 | 2005-08-09 | Arrow Therapeutics Ltd | Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica |
| US20070293482A1 (en) * | 2004-03-19 | 2007-12-20 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Process for Preparing Benzodiazepines |
| KR101155335B1 (ko) * | 2005-01-07 | 2012-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법 |
| CA2622592A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis c infection |
| PT2001849E (pt) | 2006-03-29 | 2015-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu |
| GB201613942D0 (en) * | 2016-08-15 | 2016-09-28 | Univ Of Durham The | An antimicrobial compound |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0348523A4 (en) * | 1987-12-22 | 1991-10-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compounds and their medicinal use |
| US5166151A (en) * | 1988-03-25 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof |
| US5324726A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| CA2032427A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepines analogs |
| CA2032226A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
| US4994258A (en) * | 1990-03-05 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging |
| US5220018A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| CA2068355A1 (en) * | 1991-05-14 | 1992-11-15 | Mark S. Chambers | Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy |
| GB9116113D0 (en) * | 1991-07-25 | 1991-09-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ATE188702T1 (de) * | 1991-09-30 | 2000-01-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienodiazepinverbindungen und ihre verwendung |
| WO1993007131A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
| AU2759692A (en) * | 1991-10-24 | 1993-05-21 | Glaxo Group Limited | Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin |
| EP0609306A1 (en) * | 1991-10-24 | 1994-08-10 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
| DE69204040T2 (de) * | 1991-12-20 | 1996-03-28 | Merck Sharp & Dohme | 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten. |
| GB9203790D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5597915A (en) * | 1992-03-16 | 1997-01-28 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy |
| GB9209518D0 (en) * | 1992-05-01 | 1992-06-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9218412D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5426185A (en) * | 1993-11-22 | 1995-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic benzodiazepines |
| US5438055A (en) * | 1993-11-22 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic benzodiazepines |
| US5428157A (en) * | 1993-11-22 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | 3-acylaminobenzodiazepines |
| US5439906A (en) * | 1993-11-22 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic benzodiazepines |
-
1993
- 1993-11-22 US US08/156,331 patent/US5426185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-21 JP JP51516995A patent/JP3216136B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 BR BR9408148A patent/BR9408148A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-21 SK SK650-96A patent/SK281532B6/sk unknown
- 1994-11-21 CA CA002176015A patent/CA2176015A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-21 CZ CZ961477A patent/CZ147796A3/cs unknown
- 1994-11-21 NZ NZ276649A patent/NZ276649A/en unknown
- 1994-11-21 EP EP95901955A patent/EP0730454A4/en not_active Withdrawn
- 1994-11-21 WO PCT/US1994/013414 patent/WO1995014471A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-11-21 AU AU11005/95A patent/AU695159B2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 CN CN94194856A patent/CN1074926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 PL PL94314592A patent/PL177810B1/pl unknown
- 1994-11-21 RU RU96113042/14A patent/RU2155587C2/ru active
-
1995
- 1995-03-27 US US08/411,240 patent/US5595990A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-20 BG BG100607A patent/BG62555B1/bg unknown
- 1996-05-21 NO NO962059A patent/NO962059L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-05-21 FI FI962141A patent/FI962141A0/fi unknown
- 1996-05-22 LV LVP-96-150A patent/LV11526B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2176015A1 (en) | 1995-06-01 |
| SK65096A3 (en) | 1997-03-05 |
| LV11526B (en) | 1997-02-20 |
| BR9408148A (pt) | 1997-08-12 |
| JPH09505598A (ja) | 1997-06-03 |
| CN1142184A (zh) | 1997-02-05 |
| PL314592A1 (en) | 1996-09-16 |
| WO1995014471A1 (en) | 1995-06-01 |
| AU1100595A (en) | 1995-06-13 |
| JP3216136B2 (ja) | 2001-10-09 |
| NO962059L (no) | 1996-07-19 |
| BG100607A (bg) | 1996-11-29 |
| US5595990A (en) | 1997-01-21 |
| US5426185A (en) | 1995-06-20 |
| FI962141A (fi) | 1996-05-21 |
| CN1074926C (zh) | 2001-11-21 |
| NZ276649A (en) | 1998-07-28 |
| RU2155587C2 (ru) | 2000-09-10 |
| EP0730454A1 (en) | 1996-09-11 |
| SK281532B6 (sk) | 2001-04-09 |
| PL177810B1 (pl) | 2000-01-31 |
| CZ147796A3 (en) | 1996-11-13 |
| AU695159B2 (en) | 1998-08-06 |
| LV11526A (lv) | 1996-10-20 |
| NO962059D0 (no) | 1996-05-21 |
| EP0730454A4 (en) | 2003-06-04 |
| FI962141A0 (fi) | 1996-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62555B1 (bg) | Бензодиазепини с антиаритмично действие | |
| US5681833A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US5633251A (en) | N-2,3-dihydro-1-(2-propyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines | |
| US5428031A (en) | Methods of treating cardiac arrhythmia | |
| US20040082572A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as app modulators | |
| US5679672A (en) | Benzodiazepines | |
| AU722110B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| EP0730581B1 (en) | 3-acylaminobenzazepines | |
| CZ285008B6 (cs) | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5776930A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| EP0832075B1 (en) | n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3y l)-3-amides | |
| US5817658A (en) | Method for treating Meniere's disease | |
| AU684862B2 (en) | Antiarrhythmic benzodiazepines | |
| WO1997049690A1 (en) | A method for treating meniere's disease | |
| SK125495A3 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT74740A (en) | Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ328938A (en) | Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives | |
| US6214823B1 (en) | Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents | |
| AU1082799A (en) | Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents |