BG61519B2 - Нови производни на фенилоцетната киселина, лекарствени средства,съдържащи тези съединения и методи за тяхното получаване - Google Patents

Abstract

1. Производни на фенилоцетната киселина с обща формулав която R1 означава пиролидино-, пиперидино-, хексаметилениминова, метилпиролидинова, диметилпиролидинова, 2-метилпиперидинова, 3-метилпиперидинова, 4-метилпиперидинова, 3,3-диметилпиперидинова, цис-3,5-диметилпиперидинова или транс-3,5-диметилпиперидиногрупа, R2 е водороден или халогенен атом, метилова или метоксигрупа, R3 - водороден атом, алкилова група, която има 1 до 4 въглеродни атома,n-фенилова или 3-метил-n-бутилова група, или една евентуално, заместена с халогенен атом, с метилова или с метоксигрупа фенилова група, R4 е водороден атом, метилова, етилова или алилова група и W - метилова, хидроксиметилова, формилова, карбокси- или алкоксикарбонилова група с общо 2 до 5 въглеродни атома, като алкиловата част на алкоксигрупата може да бъде заместена с фенилова група и техни енантиомери и соли.11 претенции

Description

(54) НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА ФЕНИЛОЦЕТНАТА КИСЕЛИНА, ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, СЪДЪРЖАЩИ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ,

И МЕТОДИ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Област на техниката - Производните на фенилоцетната киселина ще се използват във фармацевтичната промишленост

Предшестващо ’ състояние на техниката

В ЕР-А-0 058 779 и в ЕР-А-0 099 017 са описани производни на фенилоцетната киселина, които оказват влияние върху обмяната на

Г веществата и по-специално понижават нивото на кръвната захар, _;

........... ..... * ...... . ς

Техническа същност на изобретението

Беше открито, че новите производни на фенилоцетната киселина с обща формула

които се отличават от описаните досега производни на фенилоцетната киселина по радикала -ОЕЦ, притежават ценни свойства. Така съединенията с обща формула I, в които R₄ представлява метилова, етилова или алилова група проявяват превъзхождащи фармакологични свойства, особено силно влияние върху обмяната на веществата и по-специално върху понижаване нивото на кръвната захар. Съединенията с обща формула I, в които R₄ е водород, представляват ценни междинни продукти за получаване на горе споменатите съединения.

Предмет на настоящото изобретение са нови производни на фенилоцетната киселина с горната обща формула I, техните енантиомери и соли, особено физиологично поносимите соли, получени с неорганични или органични киселини или основи, лекарствени средства, съдържащи тези съединения,и методи за тяхното получаване.

В горната обща формула I означават;

- пиролидино-, пиперидино-, хексаметиленимино-, метилпиролидино-, диметилпиролидино, 2-метилпиперидино, 3метилпиперидино, 4-метилпиперидино, 3,3-диметилпиперидино, цис-

3,5-диметилпиперидино- или транс-3,5-диметилпиперидиногрупа,

R_o - водороден или халогенен атом, метилова или метоксигрупа,

R} - водороден атом, алкилова група, която има 1 до 4 въглеродни атоми, п-фенилова или 3-метил-п-бутилова група, или една евентуално заместена с халогенен атом, с метилова или с метоксигрупа фенилова група,

R₄ - водороден атом, метилова, етилова или алилова група и

W - метилова, хидроксиметилова, формилова, карбокси- или алкоксикарбонилова група с общо 2 до 5 въглеродни атоми, като алкиловата част на алкоксигрупата може да бъде заместена с фенилова група.

За значенията на радикалите R₂ go R₄ и W, споменати горе при тяхното определение, сс имат пред вид напр. следните атоми и групи ;

за R₂ - водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, метилова или метоксигрупа, за R₂ - водороден атом, метилова, етилова, п-пропилова, изопропилова, п-бутилова, изобутилова, втор-бутилова, третбутилова, п-пентилова, 3-метил-п-бутилова, фенилова, флуорфенилова, хлорфенилова, бромфенилова, метилфенилова или метоксифенилова група, за W - метилова, хидроксиметилова, формилова, карбокси-, метоксикарбонилова, етоксикарбонилова, п-пропоксикарбонилова, изопропоксикарбонилова, п-бутоксикарбонилова, трет-бутоксикарбонилова, бензилоксикарбонилова, 1-фенилетоксикарбонилова, 2фенилетоксикарбонилова или 3-фенилпропоксикарбонилова група.

Предпочитани съединения с горната обща формула I са обаче тези, в които

R₂ и R₄ са определени както в началото,

Rj представлява пиролидино-, пиперидино-, 4метилпиперидино-, З-метилпиперидино-, 3,3-диметилпиперидино-,

3,5-диметилпиперидино- или хексаметилениминогрупа,

R₂ представлява водороден, флуорен или хлорен атом, метилова или метоксигрупа, и

W представлява карбокси-, метилова, хидроксиметилова, формилова или бензилоксикарбонилова група, или алкоксикарбонилова група с общо 2 до 5 въглеродни атоми, особено тези съединения, в които

Rj представлява пиперидиногрупа,

R₂ представлява водороден, флуорен или хлорен атом,

R₂ представлява метилова, етилова, п-пропилова, п-бутилова, изобутилова, п-пентилова или фенилова група.

R4 представлява метилова или етилова група и

W представлява карбокси-, метоксикарбонилова или етоксикарбонилова група.

техни енантиомери или соли, особено техни физиологично поносими соли, получени с неорганични или органични киселини или основи.

Особено предпочитани съединения с горната обща формула I са тези съединения, в които W представлява карбоксилна група.

Съгласно изобретението, новите съединения се получават по следните методи:

а) взаимодействие на амин с обща формула

(II) в която

Rj go R₃ са дефинирани както в началото, с карбонова киселина с обща формула

(III) в която е дефинирано както в началото,

W' има споменатите в началото значения на W или означава карбоксилна група, защитена със защитен радикал, или с техни евентуално получени в реакционната смес реакционно способни производни и, ако е необходимо > следващо отцепване на използвания защитен радикал.

Като реакционно способни производни на съединение с ооща формула Ц] се раз::.\с;кдат напр. техните естери като метилов, етилов или бснзилов естер, техните тиоестери като метилтио5 или етилтиоестер, техните халогениди като киселинен .хлорид, техни анхидриди или имидазолиди.

Взаимодействието се провежда целесъобразно в някакъв разтворител като метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензол, толуол, ацетонитрил или диметилформамид, евентуално в присъствието на средство, активиращо киселината или обезводняващо средство, напр. в присъствие на етилов естер на хлормравчената киселина, тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Νдициклохексилкарбодиимид, М,№-дициклохексилкарбодиимид/Нхидроксисукцинимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'тионилдиимидазол, или трифенилфосфин/тетрахлорметан или в присъствие на средство, активиращо аминогрупата, напр. фосфорен трихлорид и евентуално в присъствие на неорганична основа като натриев карбонат или третична органична основа като триетиламин или пиридин, които могат да служат същевременно като разтворители, при температури -25 и 250 °C, предимно обаче при температури между -10 °C и температурата на кипене на използвания разтворител. Превръщането може да се извърши и в отсъствие на разтворител, по-нататък получената по време на взаимодействието вода може да се отстрани чрез ацеотропна дестилация, напр. чрез загряване с толуол, във водоопаделител или чрез добавяне на изсушител като магнезиев сулфат, или чрез молекулно сито.

Ако е необходимо, следващото отцепване на защитния радикал се извършва предимно хидролитично, по целесъобразност, или в присъствие на киселина като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или трихлороцетна киселина, или в присъствие на основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол. етан-^л/вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 °C u 120 °C, напр. при температури между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес.

Един трет-бутилов радикал, използван като защитен радикал, може да бъде отцепен и термично, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрахидрофуран или диоксан и предимно в присъствие на каталитично количество киселина като р-толуолсулфонова киселина, сярна, фосфорна или полифосфорна киселина.

По-нататък, бензилов радикал, използван като защитен радикал, може да бъде отцепен и хидрогенолитично в присъствие на катализатор за хидриране като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилов естер на оцетната киселина, диоксан или диметилформамид.

б) за получаване на съединение с обща формула I, в която W представлява карбоксилна група:

Разцепване на съединение с обща формула

(IV) в която

БЦ go R₄ са дефинирани както в началото и

А представлява група, която може да се превърне в карбоксилна група чрез хидролиза, термолиза или хидрогенолиза.

Като групи, които могат да се хидролизират,се имат пред вид напр. функционални производни на карбоксилната група, като нейни незаместени или заместени, амиди, естери, тиоестери, орпюестери, 11 ν ί и н - ’С' т с пи. амидини или анхидриди, нитрилна грспа , meinpmy.’лиловата apvna, една e(5einnca.uio заместена ко-оксазол-А илова или 1.3-оксазолин-2-илова група и кат·.’ термично отцепващи се групи, напр. естер е треталкохол, напр. трет-бутилов естер, и като хидрогенолитично отцепващи се групи,напр. аралкилови групи, напр. бензиловата група.

Хидролизата се извършва по целесъобразност или в присъствие на киселина като солна, сярна, фосфорна или трихлороцетна киселина, или в присъствие на основа капи? натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, етанол, вода/етанол, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и 120 °C, напр. при температури между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес.

Ако А, в едно съединение с обща формула IV, означава нитрилова или аминокарбонилова група, то тези групи могат да се превърнат в карбоксилна група с помощта на 100 %-на фосфорна киселина при температури между 100 и 180 °C, предимно при температури между 120 и 160 °C или с нитрит, напр. натриев нитрит, в присъствие на киселина като сярна киселина, като киселината се използва целесъобразно и за разтворител, при температури между 0 и 50 °C.

Ако А, в едно съединение с обща формула IV означава напр. трет-бутилоксикарбонилова група, то гпрет-бутилова група може да се отцепи също термично, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид. хлороформ, бензол, толуол, тетрахидрофуран или диоксан и предимно в присъствието на каталитично количество киселина като р-толуолсулфонова киселина, сярна, фосфорна или полифосфорна киселина, предимно при температура на кипене на използвания разтворител, напр. при температури между 4< I и (ι η ι %

Aku A в едно съединение с обща формула IV означава бензилоксикарбониловата група, то бензиловата група .може да се отцепи също хидрогенолитично в присъствие на катализатор за хидриране като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, метанод/вода, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилов естер на оцетната киселина, диоксан или диметилформамид, предимно при температури между 0 и 50 ^сС, напр. при стайна температура и налягане на водорода от 1 до 5 bar. При хидрогенолизата може едновременно да се дехалогенизира едно халогенсъдържащо съединение.

в) за получаване на съединение с обща формула I, в която R₄ представлява водороден атом, метилова или етилова група:

Едно съединение с обща формула

R₃

СН-ОН (V) \в която

Rj go R₃ са дефинирани както в началото, взаимодейства със съединение с обща формула

OR₄ (VI) в която

R₄ и W са дефинирани както β началото.

Реакцията се провежда в присъствие на силна киселина, която

концентрирана сярна киселина, при температури между 0 и 150 ^сС предимно при температури между 20 и 100 °C.

Ако в съединение с обща формула VI , R₄ означава алкилова група, то тя се отцепва в процес на или след края на реакцията, при добавяне на вода.

г) за получаване на съединение с обща формула I, в която R₄ представлява водороден атом:

Защитният радикал на съединение с обща формула

з •2

(VII)

V, в която

Rj go са дефинирани както в началото,

W има значенията на W, споменати в началото или представлява група, която може да се превърне в карбоксилна група и

R₅ представлява защитен радикал за хидроксилна група, се отцепва.

Като група, която може да се превърне в карбоксилна, се разглежда напр. за W' - арилоксикарбонилова, аралкоксикарбонилова, аминокарбонилова или нитрогрупа и като защитна група за R^ алкилова. аралкилова, триалкилсилилова или ацилова група, напр. метиловата, етиловата, пропиловата, бензиловата, триметилсилиловата, ацетиловата или пропиониловата група.

Отцепването на горе споменатия защитен радикал се извършва според използвания защитен радикал или чрез хидролиза, или чрез хидрогенолиза, евентуално в подходящ разтворител при температури между -78 и 2вв °C. Например етерното разцепване се извършва в присъствие на киселина като хлоровод сродната, бромоводсродната, сярната киселина, бортрибромид, алуминиев трихлорид или пиридинхидрохлорид, целесъобразно в подходящ разтворител като метиленхлорид, ледена оцетна киселина или вода, или в техни смеси при температури между -78 °C и 250 °C. При това етерното разцепване се провежда в присъствие на протонови киселини, целесъобразно при температури между 0 и 150 °C, предимно при температури между 50 и 150 °C, или с киселина на Люис, предимно в разтворител като метиленхлорид при температури между -78 и 20 °C.

Естерното разцепване се извършва напр. в присъствие на основа като воден р-р на амоняк, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев или калиев хидроксид, в разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/тетрахидрофуран или вода/диоксан при температури между 50 и 100 °C, предимно при температури на използвания разтворител.

Хидрогенолитичното разцепване на използвания защитен радикал като бензиловата група се извършва напр. с водород в присъствие на катализатор за хидриране като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилов естер на оцетната киселина, диоксан или диметилформамид, предимно напр. при стайна температура и налягане на водорода от 1 до 5 bar.

д) за получаване на съединения с обща формула I, в която R₄ представлява метилова, етилова или алилова група:

Съединение с обща формула

(VIII) която

Rj go Rj u W са дефинирани както в началото, взаимодейства със съединение с обща формула (IX) в която

R'₄ с изключение на водородния атом има значението, дефинирано в началото и

X означава нуклеофилна, заменяема група като халогенен атом или сулфонилоксигрупа или заедно със съседния водороден атом означава една диазогрупа, когато R’₄ означава метилова или етилова група и,ако е необходимо,накрая се хидролизира.

Взаимодействието се извършва целесъобразно със съответен халогенид, анхидрид, естер на сулфоновата киселина или диазоалкан, напр. с метилйодид, диметилсулфат, етилбромид, диетилсулфат, пропилбромид, изопропилбромид, алилбромид, етилов естер на ртолуолсулфонова киселина, изопропилов естер на метансулфонова киселина или диазометан, евентуално в присъствие на основа като натриев хидрид, калиев карбонат, натриев хидроксид, калиев трет бутилат или триетиламин или в случай на ацилиране с анхидрид, също в присъствие на киселина като сярна киселина, предимно в присъствието на подходящ разтворител като ацетон, диетилов етер, тетрахидрофуран, диоксан, пиридин или диметилформамид при температури между 0 и 100 °C, предимно при температури между 20 и 50 °C, при което средството, използвано за ацилиране, може да служи същевременно и за разтворител.

Ако W, в едно съединение с обща формула VIII. означава карбоксилна или хидроксиметилова група, тя може да се превърне в съответното естерно съединение. Така полученото съединение се превръща, ако е необходимо, чрез разцепване на естерната група в желаното съединение с обща формула I.

Разцепването на естерната група се извършва хидролитично, целесъобразно или в присъствие на киселина като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или трихлороцетна киселина или в присъствие на основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанол/вода, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10 и 120 °C, напр. при температури между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес.

е) Редукция на съединение с обща формула

в която

Rp R₂, R₄ и W са дефинирани както в началото и

Y представлява група с формула

У

-С-NH- или -C=Nкато R₃ е дефинирано както в началото и и R- заедно с намиращия се между тях въглероден атом представлява алкилиденова група с 1 до 4 въглеродни атоми.

Редукцията се извършва предимно с водород в присъствие на катализатор за хидриране като паладии/въглен или Ранеи-никел в подходящ разтворител като метанол , етанол, изопропанол, етилов естер на оцетната киселина, диоксан. тетрахидрофуран. диметилформамид. бензол или бензол/етанол при температури между 0 и 100 °C, предимно обаче при температури между 20 °C и 50 °C и налягане на водорода от 1 до 5 bar. При използване на подходящ хирален катализатор за хидриране като метален лиганден комплекс, напр. комплекс от ц,ц'-дихлор-бис-[1,5-циклооктадиенродий] и (+) или (-) О, О-изопропилиден-2,3-дихидрокси)-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (=DIOP), присъединяването на водорода става енантиоселективно. При каталитичното хидриране е възможно да бъдат редуцирани и други групи, напр. бензилоксигрупа до хидроксилна група или формилова група - до хидроксиметилова група или да бъдат заместени с водородни атоми,напр. халогенен атом с водороден атом.

Ако се получи, съгласно изобретението съединение с обща формула I, в която означават: R₂ халогенен атом и/или R₂ - халогенфенилова група и/или W- хидроксиметилова група, която се превръща в халогенметилова група, то може чрез енталогениране да се превърне в едно съответно съединение с обща формула I, в която R₂ означава водород и/или R₂ означава фенилова група, и/или W означава метилова група, и/или съединение с обща формула I, в която W означава карбоксилна група, може, по желание, да се превърне чрез естерифициране в съответно съединение с обща формула I, в която W означава алкоксикарбонилова или фенилалкоксикарбонилова група, и/или съединение с обща формула I, в която W представлява карбоксилна, алкоксикарбонилова или фенилалкоксикарбонилова група, може, посредством редукция, да се превърне в съответно съединение с обща формула I, в която W представлява формилова или хидроксиметилова група, и/или съсдипепие с обща формула

I, в която W предапивлява превърне в едно съответно съединение с ^бща формула I. 15 която λλ представлява формилова или карбокси.ша. група, и'или съединение с обща формула I, в която W представлява карбоксилна група, може чрез превръщане в хидразид на сулфоновата киселина и последващо диспропорциониране, да се превърне в едно съответно съединение с обща формула I, в която W представлява формилова група, и/или ранемично съединение с обща формула I, в която R_;, с изключение на водороден атом, е дефинирано както в началото, може да се раздели на енантиомерите през неговите диастереомерни адукти, комплекси или соли.

Допълнителното дехалогениране се провежда целесъобразно посредством каталитично хидриране, напр. на паладий/въглен, в подходящ разтворител, напр. метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид или етилов естер на оцетната киселина, евентуално в присъствие на киселина като триетиламин при температури между 20 и 100 °C, предимно при 20 до 50 °C

Допълнителното естерифициране се провежда целесъобразно в подходящ разтворител, напр. в съответен алкохол, пиридин, толуол, метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан, в присъствие на активатор на киселината итли средство, поглъщащо вода, като тионилхлорид, етилов естер на хлормравчената киселина, карбонилдиимидазол или Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид или негови изокарбамидни етери, евентуално в присъствие на ускорители на реакцията като меден хлорид или чрез преестерифициране, напр. със съответен диестер на въглената киселина, при температури между 0 и 100 ^ЛС, предимно обаче при температури между 2и С и температурата на кипене на въпросния разтворител.

Доиълш1тслната редукция се провежда предимно е метален хидтад. напр. е комплексен метален хидрид катп литиеН·. иптдичиев xugpuq. Aumudx'6opcii xugpug или литисвоборен xugpug,·тримстилов естер на оорната киселина, в подходящ разтвориш е. \ като диетилов етер, тетрахидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиетан при температури между 0 и 100 °C, предимно при температури между 20 °C и 60 °C.

Допълнителното окисление на един алкохол се провежда предимно с окислител, напр. с пиридиниев хлорохромат или манганов диоксид, в подходящ разтворител като хлороформ или метиленхлорид при температури между -10 и 50 °C, предимно обаче при температури между 0 и 20 °C.

Допълнителното диспропорциониране на един хидразид на сулфоновата киселина, който се получава чрез взаимодействие на съответния хидразин със съответно реакционно способно производно на въглената киселина, се провежда в присъствие на основа, като натриев карбонат, в разтворител като етиленгликол, при температури между 100 °C и 200 °C, предимно обаче при 160-170 °C.

Допълнителното разделяне на рацемати се провежда предимно с колонна или високоефективна течна (HPL) хроматография чрез образуване на диастереомерни адукти или комплекси в хирална фаза.

Получените съединения с обща формула I могат по-нататък да се превърнат в техните соли, особено във физиологично поносими соли, получени с неорганични или органични киселини или даже основи. Като киселини се имат пред вид напр. солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, янтарна киселина или фумарова киселина и като основи - натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин, триетаноламин, етилендиамин или лизин.

Съединенията с обща формула от II go X, използвани като изходни вещества, са известни частично от литературата., съответно могат да се получат по познати методи.

Така напр. съединение с обща формула I, се получава чрез редукция на съответния нитрил с литиево алуминиев хидрид или с каталитично активиран водород, чрез взаимодействие на съответен нитрил със съответно Гринярдово или литиево съединение и допълнителна редукция с литиево алуминиев хидрид, или допълнителна хидролиза до кетимин, който след това се редуцира с каталитично активиран водород, комплексен метален хидрид или с насцентен водород, чрез хидролиза, съответно чрез хидразинолиза на съответно фталимидо-съединение, чрез взаимодействие на съответен кетон с амониев формиат и допълнителна хидролиза, съответно с амониева сол в присъствие на натриев цианоборхидрид, чрез редукция на съответен оксим с литиевоалуминиев хидрид, с каталитично активиран или насцентен водород, чрез редукция на съответна N-бензилова или N-1-фенилетилова шифова база, напр. с комплексен метален хидрид в етер или тетрахидрофуран при ₍температури между-78 °C и температурата на кипене на използвания разтворител и следващо отцепване на бензиловата или 1-фенилетиловата група посредством каталитично хидриране, чрез реакция на Ритер на съответния алкохол с калиев цианид в сярна киселина, или чрез разграждане на съответно съединение по Хофман, Куртиус, Лосен или Шмит.

Така получен амин с обща формула II с хирален център може да бъде разделен на енантиомерите си чрез разделяне на рацемати, напр. чрез фракционна кристализация на диас-тереомерните соли с оптично активни киселини и следващо разлагане на солта, или чрез колонна или HPL-хроматография, евентуално като негово ацилпроизводно, или чрез образуване на диастереомерни съединения, тяхното разделяне и следващо разцепване.

По-нататък, един оптично активен амин с обща формула II може да бъде получен чрез енантиоселективна редукция на съответен кетимин посредством борен или алуминиев хидрид, в които една част от хидридните водородни атоми са заместени с оптично активни алкохолатни радикали, или посредством водород в присъствие на подходящ хирален катализатор за хидриране, съответно изхождайки аналогично от съответен N-бензил- или N(1-фенетил)кетимин или от съответен N-ацилкетимин, съответно енамид и евентуално следващо отцепване на бензиловия, 1фенетиловия или ациловия радикал.

Освен това, един оптично активен амин с обща формула II, може да се получи и .чрез диастереоселективна редукция на един съответен кетимин, хирално заместен при азота, или на хидразон посредством комплексни или некомплексни борни или алуминиеви хидриди, в които евентуално една част от хидридните водороди са заместени със съответни алкохолатни, фенолатни или и алкилови радикали, или · посредством Водород в присъствие на подходящ катализатор за хидриране и евентуално следващо отцепване на хиралния помощен радикал чрез каталитична хидрогенолиза или хидролиза.

Освен това, един оптично активен амин с обща формула II, може да се получи и чрез диастереоселективно присъединяване на съответно металорганично съединение, предимно на Гринярдово или литиево съединение, към съответен хирално заместен при азота, алдимин, чрез следваща хидролиза и евентуално следващо отцепване на хиралния помощен радикал чрез каталитична хидрогенолиза или хидролиза.

Съединенията с обща формула IV, VII и VIII, използвани като изходни вещества, се получават чрез взаимодействие на съответен амин със съответна, карбонова киселина, съотв. нейни реактивни производни и евентуално следващо отцепване на използван защитен радикал.

Съединение с обща формула V, използвано като изходно вещество, се получава чрез редукция на съответно карбонилово съединение или чрез взаимодействие на съответно карбонилово съединение със съответен Гринярдов или литиев радикал.

Съединение с обща формула X, използвано като изходно вещество, се получава чрез ацилиране на съответно иминосъединение или негов металоорганичен комплекс със съответна карбонова киселина или нейни реактивни производни и евентуално следващо разцепване на естерна група.

Както беше споменато в началото, новите съединения с обща формула I, в която R₄ представлява алкилова група или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, показват ценни фармакологични свойства, а именно влияят върху междинната обмяна на веществата, особено обаче върху понижаване нивото на кръвната захар.

Например съединенията \ А = 2-метокси-4-[Х-(1-(2-пиперидинофенил)-1-етиламинокарбонилметил]бензоена киселина,

В = 2-етокси-4-[Х-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутпл)аминокарбонилметил]бензоена киселина,

С = 2-метокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиперидинобензил) аминокарбонилметил] б енз о ен а ки с елин а,

D = 2-етокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиперидинобензил) аминокарбонилметил]бензоена киселина,

Е = (+)-2-emokcu-4-[N-( 1-(2-пиперидинофенил- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина,

F = 2-етокси-4- [N- (1- (2-пиперидинофенил) - 1-етил) аминок арбонилметил]бензоена киселина.

G = натриева сол на 2-етокси-4-[Х-(1-(2-пиролидинофенил)-1бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина,

Н = 2-етокси-4- [N- (1- (2-хексаметилениминофенил) - 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина,

I = 2-метокси-4-[Х-(1-(2-пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина,

К = 2-етокси-4-[Ь1-(1-(2-пиперидинофенил)-1-фенил)аминокарбонилметил]бензоена киселина и

L = 2-етокси-4-[Х-(4-метил-а-фенил-2-пиперидинобензил) аминокарбонилметил]бензоена киселина се изследват за свойството им да понижават нивото на кръвната захар както следва:

Влиянието на изследваните вещества върху понижаване нивото на кръвната захар беше изпитано върху женски плъхове, отгледани от нас, с тегло от 180-220 g, които бяха държани гладни 24 часа преди началото на опита. Веществата за изследване, се суспендират непосредствено преди опита в 1.5%-на метилцелулоза и се подават със стомашна сонда.

Кръвните проби се взимат всеки път от ретроорбиталния венозен плексус непосредствено преди подаването на веществата, както и 1, 2, 3 и 4 часа след това. 50 μΐ от всяка проба се обработват с 0.5 ml 0.33 N перхлорна киселина за отстраняване на белтъчните вещества и се центрофугира. Течната фаза, без белтъчини, се изследва за гликоза по метода на хексокиназата с помощта на аналитичен фотометър. Статистичното изчисление се прави съгласно t-тест по Стюдент с граница на значимост р = 0.05.

Следващата таблица съдържа намерените стойности в проценти спрямо контрол ата:

Вещество 1 mg/kg 0.5 mg/kg

2 3 4h 1 2 3 4h

A	-37	-46	-23	-14				----------------------------------------------------------------------------------------------------------1
В	-38	-49	-38	-33	-43	/Ч -ДО	-34	-35
с	-38	-41	-38	-34
D	-42	-54	-37	-34
Е					-40	-39	-36	-36
F	-44	-44	-40	-30
G					-40	-33	-30	-17
Н					-42	-34	-18	n.s.
I					-42	-39	-37	-30
К		' ч			-41	-45	-38	-39
L	-44	-41	-35	-27

n.s. = статистически без значение

При изпитване на веществата за тяхното влияние да понижават кръвната захар не бяха наблюдавани токсични странични ефекти, даже при доза от 10 mg/kg р. о.

Новите съединения са практически нетоксични; напр. след еднократна доза от 2000 mg/kg р.о. (суспензия в 1 %-на метилцелулоза) от веществата Ви D, дадена на 5 мъжки и 5 женски мишки, за период на наблюдение от 14 дни, умря само едно животно от тази група.

Въз основа на фармакологичните си свойства, съединенията с обща формула I, в която R₄ е метилова, етилова или алилова група, както и техните физиологично поносима! соли са подходящи за комбинация с лечение на diabetes mellitus. Те могат да се преработят, евентуално в други активни вещества. в обичайните лекарствени форми, като таблетки, дражета, или суспензии. Единичната доза за възрастни с 1-/Т фармацевтични капсули, прахове

Γ|ΊΙ- ηρρ·ΊΙΙΜΗ'· ' COMIC ,лЪ- ^!И I j'jL'. ί 1] A'tl пьти иневн· ’ капсули, прахове или суспензии. Единичната доза за възрастни е 1-2и mg. предимно обаче 2.5-20 mg. 1 или 2 пъти дневно.

Следващите примери обясняват по-подробно изобретението:

Примерно изпълнение на изобретението

Пример 1

Етилов естер на 2-етокси-4-[К^т-(1-(2-пиперидинофенил-1бутил)амино-карбонилметил]бензоена киселина

Към разтвор от 1.84 g (7.9 mmol) 1-(2-пиперидинофенил)-1бутиламин в 19 ml ацетонитрил се подават последователно 2 g (7.9 mmol) З-етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина, 2.46 g (9.38 mmol) трифенилфосфин, 1.7 ml (12.3 mmol) триетиламин и 0.76 ml (7.9 mmol) тетрахлорметан и се разбърква 2 дни при стайна температура. След това се изпарява във вакуум и се разпреде/ш между етилацетат и вода. Органичният екстракт се суши, филтрува и изпарява във вакуум. Остатъкът след изпарението се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (толуол/ацетон = 5/1).

Добив: 3 g (81 % от теор. стойност)

Точка на топене: 113-115 °C (петролеев етер).

Изчислено: С 72.07 Н 8.21 N 6.00

Намерено: С 72.18 Н 8.27 N 6.16

Подобно на пр. 1 се получават следните съединения:

а) метилов естер на 2-метокси-4-[К¹-(1-(2-пиперидинофенил)-1-етил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-етиламин и З-метокси-4метоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 78 % от теор. стойност

Точка на топене	:: 82-85 СС
	т Ί т Ί — — \
ί 1ч тюлено: ν. ,· в	—1Ί /.? Г
И а менен· >: С 7' 1	ту Η ,40 X
	22

б) етилов естер на 2-етокси-4-[^^Т-(а-фенил-2-пиперидинооензил/аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от а-фенил-2-пиперидинобензиламин и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 77 % от теор. стойност

Точка на топене: 149-151 °C

Изчислено: С 74.37 Н 7.25 N 5.60

Намерено: С 74.69 Н 7.44 N 5.59

в) метилов естер на 2-метокси-4-[П-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от сс-фенил-2-пиперидинобензиламин и З-метокси-4меток си к ар б они лф енилоцетн акиселина.

Добив: 65 % от теор. стойност

Точка на топене: 189-190 °C

Изчислено: С 73.70 Н 6.83 N 5.93

Намерено: С 73.51 Н 6.75 N5.86

г) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1етил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-етиламин и З-етокси-4' етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 69 % от теор. стойност

Точка на топене: 92-93 °C

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N 6.39

Намерено: С 71.29 Н 8.03 N 6.58

д) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)-1пропил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)-1-пропиламин и 3еток си - 4 - еток сик арбонилфени лоцетн а ки с елин а.

Добив: 80 % от теор. стойност

Точка на топене: 92-93 °C

Изчислено: С 66,58 Н 7.24 N 5.75 С.Т /.28

Намерено: С 66.61 Н 7.34 N 5.86 С1 7.35

е) етилов естер на 2-етокси-4-[Н’-(1-(2-пиперидинофенил)-1пентил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-пентиламин и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 63 % от теор. стойност

Точка на топене: 113-115 °C

Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83

Намерено: С 72.66 Н 8.26 N5.99

ж) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(2-пиролидинофенил)-1бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиролидинофенил)-1-бутиламин и З-етокси-4* етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 50 % от теор. стойност

Точка на топене: 85-87 °C

Изчислено: С 71.65 Н 8.02 N6.19

Намерено: С 71.90 Н 8.37 N6.34

з) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(2-(4-метилпиперидино)фенил)1-бутил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-(4-метилпиперидино)фенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 44 % от теор. стойност

Точка на топене: 127-128 °C

Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N5.83

Намерено: С 72.20 Н 8.23 N 5.69

и) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(2-хексаметилениминофенил)-1бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-хексаметилениминофенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 44 % от теор. стойност

Точка на топене: 97-100 °C

Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83

Намерено: С 72.41 Н 8.50 N 5.66

к) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(1-(4-метил-2-пиперидинофенил)-1бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(4-метил-2-нинеридинофенил)-1-бутиламин и 3еток си - 4 - еток сик арб онилф енилоцетн а ки селин а.

Добив: 68 % от теор. стойност

Точка на топене: 113-114 °C

Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83

Намерено: С 72.36 Н 8.31 N 5.91

л) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 62 % от теор. стойност

Точка на топене: 113-114 °C

Изчислено: С 72.47 Н 8.39 N 5.83

Намерено: С 72.30 Н 8.50 N5.72

м) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)-1' бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилои.етна киселина.

Добив: 85 % от теор. стойност

Точка на топене: 113-114 °C

Изчислено: С 67.12 Н 7.44 N5,50 С1 7,08

Намерено: С 67.60 Н 7.77 N5,95 С17,24

н) етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(4-Memokcu-2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилои,етна киселина.

Добив: 65 % от теор, стойност

Точка на топене: 109-110 °C

Изчислено: molpeak т/е =496

Намерено: molpeak т/е = 496

o) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(1-(5-метокси-2-пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(5-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 31 % от теор. стойност

Точка на топене: 117-120 °C

Изчислено: molpeak т/е =496

Намерено: molpeak м/е = 496

п) етилов естер ча 2-хидрокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 46 % от теор. стойност

Точка на топене: 133-134 °C

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N6.39

Намерено: С 71.08 Н 7.91 N 6.45

p) метилов естер на 2-метокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1бутил)-аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и З-метокси-4метоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 67 % от теор. стойност

Точка на топене: 128-131 ^сС

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N 6.39

Намерено: С 71.46 Н 7.80 N 6.07

с) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(5-хлор-2-пиперидинобензил)аминок ар б они лметил ] бенз о ен а к и селин а

Получен от 5-:о\ор-2-пиперидинобснзиламин и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: б5 % om теор. стойност

Точка на топене: 106-108 ^сС

Изчислено: С 65,41 И 6.81 N6.10 С1 7.73

Намерено: С 65.81 Н 6.89 N6.11 С17.62

т) етилов естер на (-)-2-етокси-4-[Н-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонил-метил]бензоена киселина

Получен от (-)-а-фенил-2-пиперидинобензиламин и З-етокси-4етоксик арбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 87 % от теор, стойност

Точка на топене: 110-111 °C

Изчислено: molpeak т/е = 500

Намерено: molpeak т/е = 500

Специфично въртене: [a]_D ²⁰ = 6,3 °(с = 1, метанол)

у) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(6-метил-а-фенил-2пиперидинобензил)-аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 6-метил-а-фенилбензиламин и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 39 % от теор, стойност

Точка на топене: <20 °C

Изчислено: С 74.68 Н 7.44 N 5.44

Намерено: С 74.81 Н 7.56 N5.32

ф) етилов естер на 2-етокси-4-[И-(а-(4-метилфенил)-2-пиперидинобензил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получен от а.-(4-метилфенил)-2-пиперидинобензиламин и 3етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 34 % от теор, стойност

Точка на топене: 150-152 °C

Изчислено; С 74.68 Н 7.44 N 5.44

Намерено: С 74.71 Н 7.51 N 5.29

х) стилов естер на 2-етокси-4-[Н-(а-4-енил-2-пиролидинобензилТ· ак11.]нокарбонилметил|бензоеиз киселина

Получен om а-фенил-2-пиролидинобензиламин u 3-ernokcu-4emokcukарбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 45 % от теор. стойност

Точка на топене: 85-87 °C

Изчислено: С 74.05 Н 7.04 N 5.76

Намерено: С 73.95 Н 7.07 N 5.70

ц) метилов естер на 2-метокси-4-[Н-(2-хексаметиленимино-афенилбензил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 2-хексаметиленимино-а-фенилбензиламин и 3метокси-4-метоксик арбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 45 % от теор. стойност

Точка на топене: 481-183 °C

Изчислено: С 74.05 Н 7.04 N 5.74

Намерено: С 74.09 Н 6.62 N5.74

ч) етилов естер на 2-етокси-4-[К-(2-хексаметиленимино-афенилбензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 2-хексаметиленимино-а-фенилбензиламин и 3етокси-4-етоксик арбонилфенилоцетна киселина.

Добив: 41 % от теор. стойност

Точка на топене: 140-141 °C

Изчислено: С 74.68 Н 7.44 N 5.44

Намерено: С 74.46 Н 7.62 N 5.45 си) 2-етокси-4- [N-( 1-(2-пиперидинофенил) - 1-бутил)-аминок арбонилметил] толуол

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламин и З-етокси-4метилфенилоцетна киселина.

Добив: 55 % от теор. стойност

Точка на топене: 107-108 °C

Изчислено: С 76.43 Н 8.88 N 6.86

Намерено: С 76.38 И 8.99 Ν 6.Т'

Пример 2

Етилов естер на (+)-2-emokcu-4-[N-(l-(2-nunepuguH< .'фенил 1бутил)аминокарбонш\метил]бензоена киселина

0.90 g (3.57 mmol) З-етокси-4-етоксикарбонилфенилоцетна киселина и 0.61 g (3.73 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол се загряват в 9 ml абсолютен тетрахидрофуран в продължение на 5 часа под обратен хладник. След това се добавя разтворът от 0.85 g (3.67 mmol) (+)-1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламин (ее = 94.2) в 9 ml абсолютен тетрахидрофуран и се загрява 3 часа под обратен хладник. Изпарява се във вакуум и остатъкът след изпаряването се разпределя между хлороформ и вода. Органичната фаза се изсушава, филтрува и изпарява във вакуум. Изпареният екстракт се пречиства чрез ~ колонна хроматография през силикагел (толуол/ацетон = 10/1).

Добив: 0.85 g (51.2 % от теор. стойност),

Точка на топене: 118-119 °C (петролеев етер/толуол = 50/2)

Изчислено: С 72.07 Н 8.21 N 6.00

Намерено: С 72.43 Н 8.34 N 6.00

Специфично въртене: [сх]р²⁰ = +7,1 °(с - 1,06 в метанол)

Пример 3

Етилов естер на 2-етокси-4-[К-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Към смес от 30 ml концентрирана сярна киселина и 30 ml одихлорбензол, при 23-25 °C се добавя на капки разтвор от 4.7 g <;20 mmol) етилов естер на 2-етокси-4-цианометилбензоена киселина и

5.3 g (20 mmol) а-фенил-2-пиперидинобензилал¹жохол в 30 nil одиххорбензол. Разбърква се 2 часа при стайна температура. След това о-дихлороензолната фаза се отделя и пстатъкъш се изсипва върхс С.-лсс'| алК ализир а и е с разтвор· на натриев xuapoio ии. се стойност j.

ссли-аш и се концентрирain. Остатък ит се стрива с петролеев ет·. Р'..ци .филтрува се и се пречиства през силика.л (толуол. етилацетат = 5/1) чрез колонна хроматография.

Добив: 3.6 g ι5б ^;'/<:> от теор.

Точка на топене: 150-151 °C

Изчислено: С 74.37 Н 7.25

Намерено: С 74.59 Н 7.41 г*

Подобно на пример 3 се получават следните съединения:

а) метилов естер на 2-метокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиперидинобензил;аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от а-фенил-2-пиперидинобензилалкохол и метилов естер на 4-цианометил-2-метоксибензоена киселина.

Добив: 34 % от. теор. стойност

Точка на топене: 1S9-191 ^сС

Изчислено: С 73.70 Н 6.88 N 5.93

Намерено: С 73.63 Н 7.05 N 5.95

б) 2-етокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонил. метил]-бензоена киселина

Получена от а-фенил-2-пиперидинобензилалкохол и 2-етокси-4цианометилбензоена киселина. Екстракция при pH 5.

Добив: 47 % от теор. стойност

Точка на топене: 154-155 °C

Изчислено: С 73.70 Н 6.83 \ 3.93

Намерено: С 73.61 Н 6.72 N 5.65

в) 2-метокси-4ДМ-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]-бепзоена киселина

Пллучена от и.-фенил-Ахшперидинооензила.щохол и 4пълксибензоена киселина. Екстракция при pH 5.

'ΊΊ ι шсл.\ любеH'j'i'i ·, 1 U V. AC i. i' k... . ,?..?4 lI χ N ). i 1 Намерен·.’: Hl^- Η 6.4!. \ -м*5

Μ :::λι.\'·Ο c..arp na 2<niokcu-4-[N-< Т-<Д-пиперидинофенил?-1бутил»аминокаp-6t,)ни.\метил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил/-1-бутано.\ и етилов естер н а 2 - егпок с и - 4 - ци анометилбензо ен а к и селина.

Добив: 5 % от теор. стойност

Точка на топене: 112-114 °C Изчислено: С 72.07 Н 8.21 N б.иО

Намерено: С 72.29 Н 8.46 N 6.31

д) метилов естер на 2-метокси-4-[Х-(1-(2-пиперидинофенил/-1етил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-етанол и метилов естер на 4-цианометил-2-метоксибензоена киселина.

Добив: 18 % от теор. стойност.

Точка на топене: 83-85 °C Изчислено: С 70.22 Н 7.37 N 6.82

Намерено: С 70.60 Н 7.29 N 6.97

е) 2-метокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1-етил)аминокарбонилметил] б ензоена киселина

Получена от 1-(2-пиперидинофенил)-1-етанол и 4-цианометил2-метоксибензоена киселина. Екстракция при pH 5.5.

Добив: 21 % от теор. стойност

Точк а н а топен е: 118 -120 °C Изчислено: С 70.22 Н 7.37 N 6.82

Намерено: С 70.60 Н 7.29 N 6.97 Изчислено: те ~ 396

Намерено: т/е = 3%

ж) етилов естер па 2-етокси-4-[№-(4-метил-а-фепил-2iiuiicpuquHOoeiΐзил)аминок ароонилметил|оензоена киселини

Получен от 4-метил-а-фенил-2-пиперидинобснзила»жохол ιι етилов естер на 2-етокси-4-цианометилбензоена киселина.

Добив: 46 % от теор. стойност

Точка на топене: 124-125 °C
Изчислено: С 74.68	Н 7.44	N 5.44
Намерено: С 74.81	Н 7.56	N 5.32
метилов естер	на	2 -меток си - 4 - [ N - (а- (4 -хлор ф енил

пиперидинобензил)аминокарбонилметил]-бензоена киселина

Получен от аД4-хлорфенил)-2-пиперидинобензилалкохол и метилов естер на 2-метокси-4-цианометилбензоена киселина.

Добив: 47 % от теор. стойност.

Точка на топене: 176-178 °C

Изчислено; С 68.70 Н 6.17 N5.53 С1 6.99

Намерено: С 69.05 Н 5.93 N5.76 С17.10

и) етилов естер на 2-хидрокси-4-[Н-(о.-фенил-2пиперидинобензил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получен от а-фенил-2-пиперидинобензилалкохол и етилов естер на 4-цианометил-2-хидроксибензоена киселина.

Добив: 78 % от теор. стойност.

Точка на топене: 172-174 ^сС

Изчислено: С 73.70 Н 6.83 N 5.93

Намерено: С 73.80 Н 6.81 N5.83

Пример 4

2-еток си - 4 - [ N - (1- (2 -пипери д ино ф ени л) -1 бутил)аминокарбонилметил]-бензоена киселина

Смес от 2g (4.3 mmol) етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина и

5.3 ml IN натриева основа в 20 mJ. етанол се разбърква 3 часа при 60 ⁰ С, след това сс неутрализира с 0.3 ml IN солна киселина и във вакуум се изпарява стюолът. Разпределя. се между етилов ацетат и веда.

органичният екстракт се изсушава, филтрува и се изпарява във вакуум. Изпареният остатък кристализира от петролеев етер при добавяне на етанол.

Добив: 1.3 g (69 % от теор. стойност).

Точка на топене: 88-90 °C

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N 6.39

Намерено: С 71.62 Н 7.73 N 6.54 Подобно на пример 4 са получени следните съединения:

а) 2-метокси-4-[И-( 1-(2-пиперидинофенил)- 1-етил)аминокарбонилметил]бензоена киселина х 0.67 Н₂О

Получена от метилов естер на 2-Memokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-етил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 60 % от теор. стойност.

Точка на топене: 116-120 °C

Изчислено: С 67.62 Н 7.07 N 6.85

Намерено: С 67.60 Н 6.87 N 6.55

б) 2-етокси-4-[Н-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]-бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[]5к(а-фенил-2пиперидинобензил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 89 % от теор. стойност

Точка на топене: 155-156 °C

Изчислено: С 73.70 Н 6.83 N 5.93

Намерено: С 73.60 Н 6.96 N 6.12

в) 2-метокси-4-[И-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметилфбензоена киселина

Получена от метилов естер на 2-метокси-4-[Н-(а-фенил-2пи пери д инобензил) аминок а рб онилметил] б енз о ен а. ки с елин а

Добив: 68 % от теор. стойност

Точка на топене: 202-204 °C

Изчислено: С 73.34 Н 6.?9 N 6.1 И

Намерено: С 73.60 Н 6.77 N 6.20

г) 2-emokcH-4-[N-(l-(5-XAop-2-nunepuguHo4’eHUA)-l-npoiiUAiaxniHOкарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-i'5-X/\op-2пиперидинофенил)- 1-пропил) аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 74 % от теор. стойност.

Точка на топене: 115-118 °C

Изчислено: С 65.42 Н 6.81 N6.10 С17.72

Намерено: С 65.54 Н 6.94 N 5.81 С1 7.89

д) 2-етокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1-пропил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-пропил)аминокарбонилметил]бензоена киселина Добив: 73 % от теор. стойност.

Точка на топене: 81-83 °C

Изчислено: С 70.73 Н 7.60 N 6.60

Намерено: С 70.90 Н 7.47 N 6.77

е) 2-етокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1-фенил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-фенил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 92 % от теор. стойност.

Точка на топене: 82-85 °C

Изчислено: С 71.65 Н 8.02 N6.19

Намерено: С 71,45 Н 8.01 N6.13

ж) 2-етокси-4-[И-(1-(2-пиролидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил] бенз о ен а киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(T-('2пиролидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 77 % от теор. стойност.

Точка на топене: J20-123 °C

Изчислено: С 70,33 Н 7.60 N 6.60

Намерено: С 70.71 Н 7.44 N 6.33

з) 2-emokcu-4-[N-( 1-(2-(4-метилпиперидино)фенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-( 1-(2-(4метилпипери д ино) ф енил) - 1-бутил) аминок ар бонилметил] бенз о ен а киселина

Добив: 71 % от теор. стойност.

Точка на топене: 83-85 °C

Изчислено: С 71.65 Н 8.02 N 6.19

Намерено: С 71.60 Н 7.94 N 6.09

и) 2-етокси-4-[И-(.1-(2-хексаметилениминофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(2хексаметиленимино фенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 81 % от теор. стойност.

Точка на топене: 101-105 °C

Изчислено: С 71.65 Н 8.02 N 6,19

Намерено: С 71.31 Н 7.79 N6.18

к) 2-етокси-4-[Н-(1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(6-хлор-2пиперидинофенил)- 1-бутил) амино-карбонилметил]бензоена киселина

Добив: 82 % от теор. стойност.

Точка на топене: 133-136 °C

Изчислено: С 66,02 Н 7.03 N 5,92 С1 7,50

Намерено: С 66,48 Н 7.47 N 5.°8 С17.88

л) 2-еп1окси-4-[Н-(1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбоиилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(4-Memokcu-2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 81 % от теор. стойност.

Точка на топене: 98-100 °C

Изчислено: С 69.21 Н 7.74 N5.98

Намерено: С 69.12 Н 7.62 N 5.78 м; 2-emokcu-4-[N-( 1-(5-метокси-2-пиперидинофенил)- 1-бутил)аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(5-Memokcu-2пиперидинофенил)-1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 74 % от теор. стойност.

Точка на топене: 145-148 °C

Изчислено: С 69.21 Н 7.74 N 5.98

Намерено: С 69.00 Н 7.65 N 5.89

н) 2-метокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от метилов естер на 2-Memokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 86 % от теор, стойност.

Точка на топене: 140-143 °C

Изчислено: С 70.73 Н 7,60 N 6.60

Намерено: С 70,49 Н 7,58 N 6.31

о) 2-етокси-4-[И-(5-хлор-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина х 0.5 Н?О

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[И-(5-хлор-2пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина х 0,5 Н_?О

Добив: 93 % от теор, стойност.

Точка на топене: 153-155 ^сС

Изчислено: С 62.79 Н 6.41 N 6.36 С.1 8.06

Намерено: С 63.21 Н 6.34 N 5.S9 С1 8,46

n) 2-етокси-4-[К-(2-пиперидинобензи/1,>хминокарбониАметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(2пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 77 % от теор, стойност.

Точка на топене: 108-109 °C

Изчислено: С 69.68 Н 7.12 N7.07

Намерено: С 70.00 Н 7.99 N 7.31

р) 2-хидрокси-4-[И-(1-(2-пиперидинофенил)-1-буп1ил)аминокарбонилметил] б енз о ен а ки селин а

Получена от етилов естер на 2-xugpokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)- 1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 61 % от теор. стойност.

Точка на топене: 136-138 °C

Изчислено: С 70.22 Н 7.37 N 6.82

Намерено: С 70.40 Н 7.64 N 6.60

с) 2-алилокси-4-[М-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-алилокси-4-[И-(1-(2пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 92 % от теор. стойност.

Точка на топене: 110-112 °C

Изчислено: С 71.97 Н 7.61 N 6.22

Намерено: С 71.90 Н 7.62 N 6.21

т) (+)-2-етокси-4-[\-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на (+)-2- етокси -4-[N-( 1- (2пиперидинофенил)- 1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина. Добив: 81 % от теор. стойност.

Точка на топене: 1.22-123 ^сС

Изчислете С'_ /1.21 Н 7.7.1 N е л'

Намерено: С ,1.19 Н \ 0.Специфично въртене: [о.Д, = + 4.,О°(с = 1.1'3 в метзно.ц

у) 2-етокси-4-[Н-(4-метил-а-фенил-2-пиперидинобеизи.\)аминокарбонилметил] бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(4-метил-а-фенил2-пиперидинобензил)ам11нокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 41 % от теор. стойност.

Точка на топене: 127-129 ^сС

Изчислено: С 74.05 Н 7.04 N 5. ”6

Намерено: С 73.80 Н 7.09 N5.74

ф) 2-етокси-4-[И-(6-метил-а-фенил-2-пиперидинобензил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[П-(6-метил-й-фенил2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 40 % от теор. стойност.

Точка на топене: 118-121 ^с'С

Изчислено: С 74.05 Н 7.04 N5.76

Намерено: С 73.71 Н 6.92 N 5.76

х) 2-етокси-4-|П-(а-(4-метилфенил)-2-пиперидинобензил)аминок а р б о ш 1лм етил ] б ензоена ки с елин а

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-!a-(4метилфенил)-2-пиперидинобснсил) аминок арбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 94 % от теор. стойност.

Точка на топене: 148-151^СС

IТзчислепо: С /4.0 Η , .04 Νό.,ό

Намерено: С 74.20 Н 7.15 N5.81 ι ί. ι 2-'М<;’ IΊ'1 »К-,1-4-( ,Л - I (X-^J 4-Х.\: рЛОСН UA j-2-П I! nCpLK; ί1' ί· л :<_ · · ΛίΛ; ЗМ ί iH¹?38

Получена ош mci ι iu.v C ecnic:.··· на 2-Mcmumu--r-ι \-·.

x a? 'p·.'' ei ii ι a ι-2-nunepi.iquH·. >6ei -кил j -imui ·· '8 :нч’Алнилметилр Ή: ’ *e! i a <Ula.\U1!a.

. b;|:v 77 7,. in met’p. стойн*.·..m.

Точка на топене: 177-ISO ^cC

Изчислено: C 68.21 7λ .^; N5.68 Cl 7.1°

Намерено; C 68.11' H 5.78 N5x3 Cl^-.-Ο

ч) 2-етокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиролидинобензил)аминокарбонилметил j-оен л»ена киселина

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[\-<а-фенил-2пир1?лидинобензил · аминок арбонилметил]бензоен а киселина.

Добив: 67 Ά от теоп. стойност.

Точка па топене: 141-143 ^сС

Изчислено: С 73.34 И 6.59 N6.11

Намерено: С 73.33 И 6.74 N 6.-/2 т j 2-меток си-4-| N л-хекс a.Mei 1ι илсними н· ’-(л-фенил<. >ен.-: ил j амин*· *к а рόπ} шлметил]бензоена киселина

Получена от метилов cvmcp на 2-метокси-4-|\-‘._хексамети.ке11и\пшо-а-фенилбензи.\-амино-кзрос>ни.-и\1етил]бензое1’ ι киселина

.Нобив: 91.» A in теор. сп	<·. >ΗΗ·' ! 11.
Точка на топене: 154-166	°C
1 1 т·. -т·. . С ’ 3.71.' И	As X A !U
ί-б t А трпгм - а' ( ·· ι ι Н .	Co ! *\ A A
ГЧ'Т Ί 1	1 —
Lil,; A-ei ААОМ. и - -4 -1 -( _.-XCiv	C3R; 11.U ALLlUM-ll-Ht i-iA-'K CHUAOC Η . u.\ / <1
a ;u'tο ’iivi.AMemu \ iotara 'ена кит.	a u ι m
-.- г	../ ...... ..... -1 ..... t. . . , «
_ j. t A A.i -..1.1 A.A..,\.?	A . .. . t .. X . A Λ, .. .. . Λ * . I
\C k v. 3 K’j 1 i.’J AC i Η.!7 1 ί TH' <и Λ- ·ρ пИ4 ίΐ A* -A	Hi nA Λ AA'AiloX Apt >. ΙΑιΛΜόϊΑΧ AH/H 4

Изчтлст·: С .4/.6 Н /.04 Νθ·-ό

Намерени: С 73.Н 7.14 N5.79 а а; 2-хидрокм1-4-[Н-1а-фсиил-2-питридинобензил'ами11икарбонилм е 1 j 1 и л | б е н ъ.»е ι ί а к ιι е е л и н а

Получена от етилов естер на 2-xiigpokcu-4-[N-·.а-фени.\-2пиперидшюбензи/паминокарбонил-метил^бснзоена киселина чрез естерифициране с 4 еквивалента 1N натриева основа в етанол/дтжсан.

Добив: 35 % от теор. стойност.

Точка на топене: 222-224 °C

Изчислено: С 72.95 Н 6.35 N б.Зи

Намерено: С 73.00 Н 6.64 N 6.28 аб) 2-алилокси-4-[И-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилмети··,] - бензо eiι а ки с е лин а

Получена от етилов естер на 2-алилокси-4-[\^Т-(а-фенил-2пиперис|инобен.зил'аминокарбони₂\метил]бензоена киселина.

Добив: 69 % от теор. стойност.

Точка на топене: 172-173 °C

Изчислено: С 74.35 Н 6.66 N5.78

Намерено: С 74.11 Н 6.50 N 5/74 ав) (-)-2-етокси-4-[И-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил] - бенз о ена к и селина

Получена от етилов естер на (-)-2-emokcu-4-[N-· сс-фенил-2пиперидинобензилмминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 89 % от теор. стойност.

Точка на топене: 90-95 ^сС

Изчислено: С 73.70 Н 6.83 N 5.93

Намерено: С 73,59 Но. 81 N 5.83

Специфично върт.ене: ~ -2.2° <с = 1 в метанол?

Пример 5

Натриева сол на 2-emokcu-4-[N-( 1-ί 2-пиперидинофенил l-emu.\ аминокарбонилметил]бензоена киселина х 1,5 ЩО

Получена от етилов· естер на 2-emokcu-4-[N-(1-·2пиперидинпфенил)-1-етил) аминокарбонилметил]бензоена киселина подобно на пример 4, След пречистване с колонна хроматография. полученият след изпаряване остатък, се разтваря в етанол и се смесва с 1 еквивалент 1 N натриева основа. Чрез изпаряване във вакуум и разбъркване с ацетон се получава кристалната натриева сол.

Добив: 76 % от теор. стойност.

Точка на топене: 242-244 °C

- Изчислено: С 62.73 И 7.01 N 6.01

Намерено: С 62/74 Н 7.17 N6.05

Подобно на пример 5 бяха получени следните съединения:

а) натриева сол на 2-етокси-4-[К-(1-(4-метил-2-пиперидинофенил)-1бутил)алшнокарбонилметил]бензоена киселина х 0.5 ЩО

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[П-(1-(4-метил-2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 72 % от теор. стойност.

Точка на топене: 255-260 °C

Изчислено: С 67.06 Н 7.50 N 5.79

Намерено: С 66.94 Н 7.28 N 5.50

б) натриева сол на 2-етокси-4-[Н-(1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина х 2.5 ЩО

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[И-(1-(6-метил-2пиперидинофенил)- 1-бутил)аминок арбонилметил]бензоена киселина.

1.·.'6υΙ\ 81 % от теор. стойност.

Точка на топене: 232-240 °C

Изчислено: С 62.39 Н 7.75 N 5.39

Нимепено: (' 62.22 Н 7.46 N 5.61

6; натриева сол на 2-етокси-4-[К-(1-\2-ниперидинофенилЦ1-бчтил!аминокарбоншшетил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-,'2пиперч1динофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 87 % от теор. стойност.

Точка на топене: 250-258 °C

Изчислено: С 67.79 Н 7.22 N 6.08

Намерено: С 67.60 Н 7.37 N 6.04

г) натриева сол на 2-етокси-4-[Н-(а.-фенил-2-пиперидинобензил)аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(а-фенил-2пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 89 % от теор. стойност.

Точка на топене: 233-235 °C

Изчислено: С 70.42 Н 6.32 N 5.67

Намерено: С 70.20 Н 6.41 N5.49

Пример 6

Етилов естер на 2-хидрокси-4-[И-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Към разтвор на 2 g (4 mmol) етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(αфенил-2-пиперидинобензил) аминокарбонилметил]бензоена. киселина в 20 ml 1,2-дихлоретан, при разбъркване и изолиране от влага и -20 ^:С, се прибавя на капки 1 ml (10.4 mmol) бортрибромид. Оставя се да достигне стайна температура и се бърка още 17 часа. След това се изсипва в етанол, концентрира се с вакуум, прибавя се лед и разпределя изсушава и пречиства между хлороформ и вода.

се филтрува, и се изпарява във вакуум. Остатъкът чрез колонна хроматография през силика

Органичният екстракт

-> ·' - --*··

СС сс (то.огол/етилов ацетат = 7/Г).

ЮиН: 037 и <21 % от теор. спаойностл

Точка на топене: 172-173 ^сС

Изчислено: С 72.70 Н 6.83 N 5.93

Намерено: С 73.95 Н 7.05 N6.12

Подобно на пример 6 се получават следните съединения:

а) 2-хидрокси-4-[К(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбо'нилметил]-бензоена киселина

Получена от 2-етокси-4-[П-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Добив: 40 % от теор. стойност.

Точка на топене: 221-223 °C

Изчислено: С 72.95 Н 6.35 N 6.30

Намерено: С 72.68 Н 6.45 N 6.49

б) етилов естер на 2-хидрокси-4-[№(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 19 % от теор. стойност.

Точка на топене: 132-134 °C

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N6.39

Намерено: С 71.43 Н 7.91 N 6.55

в) 2 -xugpokcu-4-[N-( 1- (2-пиперидинофенил) - 1-бутил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

П олучена от 2-етокси-4- [N- (1- (2-пипери динофенил) - 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Добив: 42 % от теор, стойност.

Точка на. топене: 136-137 °C

Изчислено: С 70.22 Н 7.3/ N 6,82

Намерено: С 70.19 Н 7.39 N 6.99

Бутилов естер на 2-emokcu-4-[N-(1-( 2-пиперидинофенил ί-1-бутил >ами а р б онилмети а] бенз о ен а к и селин а

Смес от 1.98 g (9,6 mmol) Ν,Ν-дициклохексилкарбодиимид, 1a.)6 ml (11,2 mmol) абсолютен трет-бутанол и 0,020 g (0.20 mmol) меден(Г)хлорид, се разбърква 60 часа при стайна температура, след това се добавят 6.6 ml метиленхлорид и така полученият разтвор се добавя на капки към разтвор на 0.44 g (1 mmol) 2-emokcu-4-[N-(l(2 -пипери динофенил) - 1-бутил) - аминок арбонилметил] бензоена киселина в 15 ml метиленхлорид. След 60 часа бъркане при 20 °C, се филтрува падналата утайка, измива се с метиленхлорид и метиленхлоридният разтвор се изпарява във вакуум. Изпареният остатък се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (хлороформ/етилацетат = 9/1).

Добив: 0.30 g (60 % от теор, стойност).

Точка на топене: 74-77 °C

Изчислено: С 72,84 И 8.56 N 5.66

Намерено: С 73.00 Н 8.65 N 5.79

Пример 8

Етилов естер н а 2 - алилокси - 4 - [ N - (а-фенил-2-пиперидинобензил) аминокарбонил-метилфбензоена киселина

Към разтвор на 1.1. g (2,3 mmol) етилов естер на 2-хидрокси-4[Н-(а-фенил-2-пиперидинобензил)амино1трбонилметил]-бензоена киселина в 1.0 ml безводен диметилформамид се добавят 0.10 g (2.3 mmol» натриев хидрид (55 %-ен в масло) и се бърка 0.5 часа при стайна температура. След това се добавя на капки разтвор на 0.2

ml (2.3 тип'Ί) алилбромид	в 5 ml безводен диметилформамид и се
бърка 5 часа при стайна	температура. Изпарява се във вакуум.
разпределя сс между раз	редена нашрисОа с>си.оЬз и хлороформ.
органичният ckcninakгп е .1 .1.	е ί1 -cvuiaoa. gnici η i'vIm -π ημμοηΚ’ гН-р

вакуум. Изпареният остатък се прекристализира от ацетонитрил и след това от етанол.

Добив: 0.55 g (46 % от теор. стойност).

Точк а на топене: 117-119 °C

Изчислено: С 74.97 Н 7.08 N 5.47

Намерено: С 74.90 Н 7.14 N 5.38

Подобно на пример 8 се получава следното съединение:

а) етилов естер на 2-алилокси-4-[Х-(1ч2-пиперидинофенил.'-1бутил) аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получен от етилов естер на 2-xugpokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)- 1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина и алилбромид.

Добив: 72 % от теор. стойност.

Точка на топене: 105-106 °C

Изчислено: С 72.77 Н 8.00 N 5.85

Намерено: С 72.90 Н 7.90 N 5.87

Пример 9

Етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

1.0 g (2.18 mmol) етилов естер на 2-етокси-4-[М-(5-хлор-2пи пер и д ино бензил) аминок арб он и лмети л] б енз о ен а кисели н а се хидрира в 20 rnl етанол с 0.5 g паладий/въглен (10 %-ен) при 50 ^;'С и налягане на водорода 1 bar, в продължение на 45 минути, филтрева се през силикагел, изпарява се във вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (хлороформ/метансм = 10.1).

Добив: 0.71 с (77

Точка на топене

Начислено: С 70

И атнерено: С Ό>

до

1N

Подобно на пример 9 се получава следното съединение:

а) етилов естер на 2-етокси-4-[Н-(1-(2-пиперидинофенил)-1-прС’пи.\.аминокарбонилме1пил]бензоена киселина

Получен от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-(5-x.vop-2пиперидинофенил)4ч1ропил)аминокарбонилмеп1ил]бензоена киселина

Добив: 74 % от теор. стойност.

Точка на топене: 115-117 °C

Изчислено: С 71.65 Н S.02 N 6.19

Намерено: С 71.47 Н 8.11 N 6.25

Пример 10 2-етокси-4-[Н-(1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]бензоена киселина (i) 2-emokcu-4-[N-( 1-(2-пиперидинофенил)-3-метил- 1-бутен-1ил) - аминок арбонилметил]бензоена киселина

Получена от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(1-.2пиперидинофенил)-3-метил- 1-бутен- 1-ил)-аминокарбонилметилф бензоена киселина.

Добив: 85 % от теор. стойност.

Точка на топене: 110-113 °C

Изчислено: С 71.97 Н 7.61 N 6.22

Намерено: С 71.92 Н 7.80 N5.98 (й)· 0.21 g (0.39 mmol) 2-етокси-4-[Н-(1-(2-пиперидинофенил!-3киселина се с 0.10 g паладии/въален (1и ' 1 bar в продължение на 7 часа, се във вакуум и се пречиства , , I . .. , . . . .... 4 .. \ . .... ..„ . , . _____ метил-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил]бензоена хидрират в 1.0 ml абсолютен етанол ен) при 50 ^;’С фимпрува се чпез кллонш и налягане на водорода през кизелгур. изпарява χρ·.·»μ атография през силих асе/ сЬлбив: U. Ьз с (4 Т тп теор. сшспнюсгт.

о>ч1:а на ’лплл· А > .чн. ^гпгпрзпе

НощнЗно на пример 1” се получи слеещ·· чно съединение:

а) сгг.чл···'!? естер на 2-еп1окси-4-^-(1-(2-пиперидинофенил>-?л1етил-1бутил1-аминокар01,)нилметил]бензоена киселини

Получен от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(i->.2пиперидинофенил;-З-метил- 1-бутен-1-ил Даминокарбонилмегпил]бензоена киселина с т. т. 125-126 С |получен от ·,2пиперидинофепилПизобупаилкетихтн и З-етокси-4emokcukapoi«нилфенилоцетна киселина, подобно на пример 1ф

Добив: 51 5¹ от теор. стойност.

Точка на топене: 139-141 °C

Изчислено: С 72.4'7 Н <8.39 N 5.83

Намерено: С 72.30 Н 8.20 N 5.87

Пример II

2-стокси-4-[Н-1а-фенил-2-пиперидинобст:ил') амшюкарбони.сметилф

Ο'.ίγ алкохол

Към ‘728 mmolj литиевоалуминисв хидрид абсолнчпен тетрахидрофуран се подава на капки при -5 ^: С разтв-у и и перни и не, μηήιλ ¹ аминокароонилмети.\]с>ензоен а киселина Ь 20 ml

	:! ' ΠΊ сн mein ” сени г·е i. 1 а	φνρηπ и сс бърка 3	час/	1 при !1 (	( ip.i т··,Н ’ 4 - - - У) * ..· .1 е . . ·
					,· X
J ри	ΛΛ'Λψι с ,лхх>,ч)ш	сн етер и сс прио	и.Ь>1	4?\ натри	с1?<1 '<4е./н
‘ f. t -, I	т-увс се ere.-· еИ'Н·	\:тъ. изпаряви г.е ίύ	45 ivi	ιΚννχΐ и Се	прнн ucrnrv

	. ,1амере1 рп.	С 75.9” :	4 /.57 И 5.95
!..кул	бнп на приз	1<р И се п·.	’лечи слсдмнзъ? съединение:
а ι	2-ei ιι·’7.ι·!·	[-, .2-(	и,перцдиж .ренил.·-1 л'тил .·амин· »к ам “
мети	1л|бензило!5	хжохол.
	кЬлллчсн	ЯН СПЯ	алов естер на 2-стокси-4-[6-<
птзег	идинофени.	м- 1-бутил	мминлкарбпни.\метил]0енз<’енз кисе
чрез	ре ерекция <.	: литиев	борхидрид в кипящ тетрахцдрофур,
приб:	нмие на ί	Т -ен трих	птилов естер на барната киселина.
	21 о би в: 68 7	2 от теоп 1	. стойност.

Те>чк а на топене: 112-115 ^сС

Изчислено: С 73.55 И 8.55 N бНи

Намерено: С 73.60 Н 8.38 N 6.69

Пример 12

2-ст1Тси-4-[К-(а-фениА-2-пиперидино0ешил)аминокарбони.шетил]бензалдехид

Към разтвор на 0.28 g (1.3 ттоГ> пиридиниев хлорохромат в 5

ml хлороформ, при бкапки разтвор на	ъркане и стайна температура, се прибавя н: 0.4 g (0.87 mmol) 2-етокси-4-[Х-(а-фенил-2
п и п ери д и н <’ б ен з и л 1 а м ι	.гнокарбонилметил]бензилов алкохол.. Бърка с<

през нощта при стайна температура, изпарява се във вакзлл!. авя се етер, филтрува се, изпарява се във вакуум и се пречиства колонна хроматография през силикагел (толуол/'ети.\ацетат =

Добив: 0.16 g 14*j % от теор. стойност!.

Точка на топене: 154-156 °C

Изчислено: С 7о.29 Н 7л№ Νή14

Намерено: (2 /6.30 Η /.Ιό· X ή ίυ a / 2-ernokcu-4-i N-t 1-· З-пиперидинофенил)- 1-бутил шминокарб·. -нилме тил ] б е и з а лу е хи у

Получен от 2-emokcu-4-[N-( 1-( 2-пипериуинофенил)-1-бутил а ми н о к а р б они лметил] б ен з ило в алк охол.

Добив: 47 % от теор. стойност.

Точка на топене: 109-111 °C

Изчислено: С 73.90 Н 8.11 N 6.63

Намерено: С 74.22 Н 8.14 N 6.73

Пример 13

2-е1нокси-4-[Н-(а-фенил-2-пипериуинобензил)аминокарбонилметил]бенз алдехид

Загряват се 0.67 g (5.6 mmol) натриев карбонат заедно с 6 ml етиленгликол в баня с температура 170 °C и при бързо бъркане се прибавят за 1 кашута 0.70 g (1.1 mmol) Н¹'[2-етокси-4-[Н-(а-фенил-2пиперидинобензил)аминокарбонилметил]-бензоил]-Ь[²-тозилхидразин, при което се наблюдава бурно отделяне на газ. След това се загрява още 2 минути при 170 °C и веднага се излива върху лед. Екстрахира се с етер, суши се, филтрува се и етерният разтвор се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (толуол/етилацетат = 2/1).

Добив: 0.25 g (50 % от теор. стойност).

Точка на топене: 153-156 ^сС

Изчислено: С 76.29 Н 7.06 N 6.14

Намерено: С 76.42 Н 7.33 N 6.28

Подобно на пример 13 се получи следното съединение:

а) 2-етокси-4-|'Н-(1-(2-пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил ] б енз ал д ехи у

Нолсчсн от	N1-[2-emokcu-4-[N-·' 1 -Д-нипери у инофчшл И- - о
bvrnu л' - ами И· ароони	лмети а {бензоил P.N “-т о--:и лхч κι оазин.

Добив: 51 76 от теор. стойност.

Точка на топене: 11'8-111 °C

Изчислено: С 73.90 Н 8.11 N6.63

Намерено; С 73.79 Н 8.29 N 6.75

Пример 14

Бензилов естер на 2-emokcu-4-[N-('1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

0.35 g (0.8 mmol) 2-етокси-4-[1Н-(1-(2-пиперидинофенил'-1бутил)-аминокарбонилметил]бензоена киселина се загряват заедно с 0.15 g (0.9 mmol) Ν,Ν'-карбонилдиимидазол в 15 ml абсолютен тетрахидрофуран под обратен хладник в продължение на 2 часа.След това се прибавят 1.03 ml (10 mmol) бензилов алкохол и се загрява 3.5 часа под обратен хладник. Изпарява се във вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (хлороформ/ацепюн = 9/1).

Добив: 0.10 g (23.6 % от теор. стойност).

Точка на топене: <20 °C

Изчислено: С 76.29 Н 7.06 N 6.14

Намерено: С 76.42 Н 7.33 N 6.28

Изчислено: molpeak т/е = 528

Намерено: molpeak т/е — 528

Пример 15

Етилов естер на ( + )-2-етокси-4-[Н-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутилг ал<инокарбонилметил]бензоена киселина и етилов естер на (-)-2етокси-4-|’N-( 1-(2-пиперидинофенил)- 1-бутил) ах шнокарбонилмети.-Дбензоена киселина mg етилов естер на (±)-2-emokcu-4-[N-(l-',2пиперидинофсни/й-1-бутил) аминокарбони.\метил]бензоен а киселина се подават в единични дози по и.02 mg ни хнралнофазова Ив!.i колона на фирмата Baker. при която · R)-iS-3,5динитробензоилфенилглицин е свързан ковалентно с аминопропилсиликагел (размер на зърната 5 μηι, кръгли, е размер на порите 60 А: 4.6 min вътрешен диаметър, 25 cm дължина).

Елуент: хексан:етанол = 100/5;

Скорост на изтичане: 0.75 ml/min;

Температура: 22 °C

Фракциите, елуирани след 31.2 минути и след 32.9 минути (откриване с ϋλ⁷ при 254 пт) се улавят и събират поотделно, и се изпаряват във вакуум.

От 31.2 минутния елуат се получава:

7.5 mg етилов естер на (+)-2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина Точка на топене: 117-119 °C.

Специфично въртене: [cx]_D ²⁰ = +7,0° (с = 1.03 в метанол)

От 32.9 минутния елуент се получава:

9.4 mg етилов естер на (-)-2-emokcu-4-[N-(l-(2пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Точка на топене: 115-117 °C.

Специфично въртене: [a]_D ²⁰ = -6,9° (с = 1.02 в метанол)

Подобно на пример 15

а) етилов естер на (±)-2-етокси-4-[П-(а-фенил)-2-пиперидинобензило аминок ар б онилметил] б енз оен а ки с елин а може да се раздели на своя (+)-енантиомер и своя (-)-енантиомер.

Пример 16

2-етокси-4-[П-(1-(2-11иперидинофенил)-1бути л) аз тно к а рб он и лметил] -т олуол

Хидрират се 0.54 g (1.2 mmol) 2-eiiiokcu-4-j^rN-(l-!2П' ιπο:'·> и¹' махhei; ί г ί -ΰνι и! ιл > амш рок арестил\[етил |бенчι ·\υλ·.anno ί m m

114-115 ^сС; получен от 2-етокси-4-[М-Д-(2-пиперидинофенилЦ1бутил)-аминокарбон1ъ\метил]бензила.-\кохол с тионилхлорид в хлороформ] в 10 ml абсолютен диоксан в продъмкение на 3 часа при 20 °C и налягане на водорода 5 bar. Изпарява се във вакуум и се разпределя между етилацетат и воден разтвор на натриев карбонат. Органичният остатък се суши, филтрува и изпарява във вакуум. Остатъкът след изпаряването се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (хлороформ/ацетон = 19/1).

Добив: 0.23 g (47 % от теор. стойност).

Точка на топене: 107-108 °C

Изчислено: С 76.43 Н 8.88 N 6.86

Намерено: С 76.40 Н 8.884 N 6.90

Пример 17

2-етокси-4-[1Т-(1-(2-пиперидинофенил)-1бутил) аминокарбонилметил]-бензоена киселина

Загряват се 100 mg (0.20 mmol) трет-бутилов естер на 2cmokcu-4-[N-( 1-(2-пиперидинофенил)- 1-бутил) аминокарбонилметил]бензоена киселина в 5 ml бензол заедно с няколко кристала хидрат на р-толуолсулфонова киселина в продължение на. половин ден под обратен хладник. Тогава се получава желаният продукт, според R_fстойността от тънкослойната хромагпограма и масспектъра.

Точка на топене: 87-89 °C.

Изчислено: т/е — 438

Намерено: тс = 438

Пример 18

2-emokcu-4-[N-{ 1-Дтиперидинофенил)-1 бут.ил)ам1ш.окарбо1шгмст.ил]40ея:зоена киселина / \ 1 I ί. ί | ‘ U i 3 .И И А Д.Ц-г? i 1 1 i i 1 . ti ' · - 1 i.i. U ¹ < L i i Гч t ¹ Ij H · < Li ivkl· 11 ’ L L , j ’ п-то'-J. ц!!; p_;- пил J -iачпки смшюкзубсчи!лггетпл кжнηχπ з <7 киселина в 10 ml етанол е 0.12 g паладий,'въглен (10 7-eiij, при 5и С и налягане на водорода 5 bar. След 5 часа катализаторът се отделя чрез филтруване през кизелгур и разтворът се изпарява във вакхдм.

Остатъкът след изпаряването кристализира от петролеев етер/етанол.

Добив: 0.14 g (70 % от теор. стойност).

Точка на топене: 87-90 °C

Изчислено: С 71.21 Н 7.81 N 6.39

Намерено: С 71.46 Н 7.95 N 6.51

Пример 19

Етилов естер на 2-етокси-4-[М-(1-(2-пиперидинофенил)-1-пхексил) аминокарбонилметил]бензоена киселина

Получен от 1-(2-пиперидинофенил)-1-п-хексил и З-етокси-4етоксикарбонилфенилоцетна киселина подобно на пример 1.

Добив: 43 % от теор. стойност.

Точка на топене: 101-105 °C

Изчислено: С 72.84 Н 8.56 N 5.66

Намерено: С 72.72 Н 8.52 N 5.63

Пример 20

2-етокси-4-[П-(1-(2-пиперидинофенил)-1-п-хексил)аминокарбонилметил]бензоена киселина.

Получен от етилов естер на 2-emokcu-4-[N-(l-p2пиперидинофенил)- 1-п-хексил) амшткарбо1шлметил] бензоена киселина подобно на пример 4.

Добив: 77 % от теор. стойност.

Точка на топене: 117-120 ^СС

Начислено: ( ;Л..О/ bl с.И олее

Намерено: (' 'TcO¹ Н лоб И ~ _?п

Пример A

Таблетки е 5 mg 2-етокси-4-[М-(а-фенил-2-пиперидино0ензил)амин·.?

карбонилметил]бензоена киселина

Състав:

таблетка съдържа:

акт и вно вещество	(1)	5.0 mg
царевично нишесте	(2)	62.0 mg
млечна захар	(3)	48.0 mg
поли вин и лпиролидон	И)	4.0 mg
магнезиев стеарат	(5)	1.0 me _

120.0 mg

Метод на получаване:

1,2.3 и 4 се смесват и се навлажняват с вода. Влажната смес се пасира през сито с големина на отворите 1.5 пат и се суши при около 45 ^QC. Сухият гранулат се прекарва през сито с големина на отворите 1.0 пат и се смесва с 5. Готовата смес се пресова на таблетки с таблетираща преса с матрица с диаметър 7 тт, която има делителна резка.

Тегло на таблетките: 120 mg

Пример Б

Дражета с 2.5 mg 2-етокси-4-[Х-(а-фенил-2-пиперидинобензил) амино к арбонилметил]бензоен а ки селина Сърцевината на 1 драже се състои от:

a ктивно вей i, e c mBo	(1)	2.5	mg
картофено нишесте	(2)	44.0	mg
млечна закар	1 ж j	30.0	mg
п оли виншши р олид он	t 4;	3.0	mg
магнезиев стеарат	ί -3	0.5	me
		χί ! Н	mg

Mem·. >g на получаване:

1,2.3 u 4 се смесват добре и се навлажняват с вода. Влажната маса се nacupa през сито с големина на отворите 1 тт, суши се при 45 ' С и след това гранулатът се прекарва през същото сито. След като се прибави 5. с таблетираща машина се пресоват заоблени сърцевини на дражетата с диаметър 6 тт. Така получените сърцевини се покриват по познат начин с покритие, което се състои основно от захар и пий. Готовите дражета се полират с восък.

Тегло на дражетата: 120 mg

Пример В

Таблетки с 10 mg 2-етокси--4-[\-(а-фенил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил]бензоена киселина

Състав:

ак тивно вещес тво	10. 0 те с..·’
млечна захар на	70. 0 mg
пудра
и,ар евич но ни и ι е сте	31. 0 те Ч.··
поливинилпир ι >ли дон	8. 0 mg
м а г н е з и е в с т е а р ат	Lu mg

120.0 mg

Метод на получаване:

(..места от активното вещестВо. млечната захар и наг-евичгюто нишесте се навлажнява с 20М-ен разтвор чз полиоинимуиролидои всв бода. БлааЬгата маса сс гранулира през ciHTr' големина на отворите 1.? тт и се суши при ·...

леният. а. ри j наляга се прскгдЬа през сясс с г<\\сзпн1г зл оп н -·· ip. и inc ί ' I ίι Ί j и л сметя хомогенно <. cjOHicjiic'.' стез.Гнт.

Η···.··, > ; ; 'j - , Μ-, ’· ί' Η·'·,'' ί Ή ПЛ ¹

Матрица: / mm gиj.’.ic;,]ϊκρ· ν gc.\umc.uiu резка.

ϊρижста е 5 те 2-епюкси-4-[\Ма-фенил-2-пиперидинооензил'|амин·.'-

каро···' ни лк 1стил] б ен з о е ι	ча киселина
Сърцевината на 1 дра/	;е c i;Ц ържг:
активно вещества’	ч	и mg
калциев фосфат	J 1	.и nig
вт<
царевично нишесте	Si. i.	0 mg
поливинилпиролидон	4.	0 mg
магнезиев стеарат	1.	n nIS
	13 и	.0 mg
Мепюд на получаване:

ί'места от активното вещество, калциевия фосфат и царевичното нишесте се навлажнява с 15 %-ен воден разтвор на поливинилпир’.>лисц»н. Вла;кната маса се прекарва през сита е големина на отвора I тт. суши се при 45 'Си след това се претрива пре_; същото сито. След смесване с даденото количество магнезиев стегнат. сми сместа се пресоваш сърцевини на дражета.

Тегло: 130 mg

Матрица: 7 тт диаметър

Рърхе така та.птените сърцевини на дражета се нанася лМ όΐϊϊ захар и тглК по познат начин. Темповите дражета сс ш >.\ират с

Claims (11)

1 ju V. i Г1 1 fl Ук

ПРЕТЕНЦИИ

1.1 .·

B To:?' чаВат

R| - пиролидино-. nunepuguiio-, хексаметиленимино-, мети.-хпиролидино-, диметшширолидино, 2-метилппперидино. 3мети.шиперидино, 4-метилпиперидино, 3,3-димети.типеридино, цис-

3,5-диметилпиперидино- или транс-ЗЦ-диметилпиперидиногрупа.

R_? - водороден или халогенен атом, метилова или метоксигрупа,

R- - водороден атом, алкилова група, която има 1 до 4 въглеродни атоми, п-фенилова или 3-метил-п-бутилова група, или една евентуално заместена с халогенен атом, с метилова или е метоксигрупа фенилова група,

R₄ - водороден атом, метилова, етилова или алилова група и

W - метилова, хидроксиметилова. формилова. карбокси- или алкоксикарбонилова група с общо 2 до 5 въглеродни атоми, като алкилоВата част на алкоксигрупата може да бъде заместена с фенилова група, техни енанпгиомери и техни соли.

2. Производни на ф-енилоцетната киселина с обща формула I.

съгласно претенция 1. в която означават

R·} и R₄ - дефинирани както в претенция 1, т*·* ......1 . . , .· xeivC jaicjituacliun ι ш ι ρνη-·.

Rn - водороден, флуорен или хлорен атом, метилови или метоксигрупа.

W - карбокси-, метилова, хидроксиметилова, форхшлова или бензилоксикарбонилова, или алкоксикарбонилова група с общо 2 до 5 въглеродни атоми, техни енантиомери и техни соли.

3. Производни на. фенилоцетната киселина с обща формула I, съгласно претенция 1, в която означават

R j - пиперидиногрупа,

R_? - водороден, флуорен или хлорен атом,

R^ - метилова, етилова, п-пропилова, п-бутилова, изобутилова, п-пентилова или фенилова група,

R₄ - метилова или етилова група и

W - карбокси-, мепюксикарбонилова или етоксикарбонилова група, техни енантиомери или техни соли.

4. Производни на фенилоцетната киселина с обща формула I, съгласно претенция I, в която означават

R1 go R₄ . както в претенция 3 и

W - карбоксилна група, техни енантиомери и техни соли.

5. 2-етокси-4-[Н-(.1-(2-пш1еридш-юфенил)-1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина, нейни енантиомери и нейни соли.

6. 2-emokcu-4-[N-( 1-(2-пиперидинофенил)-3-метил- 1-бутил)аминокарбонилметил]бензоена киселина, нейни енантиомери и нейни соли.

7. физиологично поносими соли на съединенията, съгласно претенции 1 до 6, получени е неорганични или органични киселини или с основи, ако тези съединения съдържат карбокси.ша група.

8, Лекарствени средства, съдържащи едно съединение, съгласно претенции 1 до 6, в което [ф представлява метилова, етилова или алилова група. или негова физиологично поносима соа.. заедно с един . 1..-..11 няколко инертно Илкипасли шили с

9. Приложение на съединенията, съгласно претенции 1 до 6, където R₄ представлява метилова, етилова или алилова група, или тяхна физиологично поносима сол, за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на Diabetes теШшз.

10. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че по нехимичен начин съединение, съгласно претенции 1 до 6, в което R₄ представлява метилова, етилова или алилова група, или негова физиологично поносима сол се прибавя към един или повече инертни носители и/или разредители.

11. Метод за получаване на нови производни на фенилоцетната киселина, съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че

а) амин с обща формула

CH-NH₂ (И) в която

Rj go R₂ са дефинирани както в претенции 1 до 6, взаимодейства с карбонова киселина с обща формула

HOOC-CH₂-<f

3 5 \ /

or₄ (Ш) в която

R₄ е дефинирано както в претенции 1 до 6 и

W’ има, споменатите в претенции 1 до 6 значения на W или означава карооксилпа група, защитена със защитен радикал, или с техни евентуално получени Ь peak ционната смес резкщтнно способни производни и,ако е необходимо, отцепване на използвания защитен радикал, или

б) за да се получи съединение с обща формула I, в която W представлява карбоксилна група, група А в съединение с обща формула

/ / --t

(IV) в която

Rj go R₄ са дефинирани както в претенции 1 до 6 и

А представлява група, която може да се превърне в карбоксилна група чрез хидролиза, термолиза или хидрогенолиза, се превръща в карбоксилна група

в) за да се получи съединение с обща формула I, в която R₄ представлява водороден атом, метилова или етилова група, съединение с обща формула сн-юн

R₂4в която

Rj go R₃ са дефинирани както в претенции 1 до 6. взаимодейства със съединение с обща формула

OR₄

6 която

R₄ u AV са дефинирани както в претенции 1 go 6, или

г) за да се получат съединения с обща формула I, в която R₄ представлява водороден атом, се отцепва защитен радикал от съединение с обща формула в /

СНЪТШЗ-СЬф-ф *2

X

\\ X \ / -----/

У-W’ /

^xor₅

Ri (VII) в която

Rj go R- са дефинирани както в претенции 1 до 6,

W има значенията на W, споменати в претенциите 1 до 6,или представлява група, която може да се превърне в карбоксилна група

R- представлява защитен радикал за хидроксилна група, или

д) за да се получи съединение с обща формула I, в която R₄ представлява метилова , етилова или алилова група, съединение с

R·,

R.

I^J

СНЧШ-ССКН л

/ !

//

-е \

\ %

· W /

/

ОН

1<1 (VIII)

Rj go R- u W са дефинирани както в претенции 1 go 6. Взаимодейства със съединение с обща формула

R’₄-X (IX) в която

R'₄ с изключение на водородния атом има значението, дефинирано в претенции 1 до 6 и

X означава нуклеофилна, заменяема група или заедно със съседния водороден атом - означава една диазогрупа, когато R’₄ означава метилова или етилова група и,ако е необходимо .накрая така полученото съединение се хидролизира, или

е) съединение с обща формула (X) в която

Rp R._?, R₄ и W са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и

Y представлява група с формула

R^ Ле \_ / в R· / ί

-С-ΝΉ- или -С= Xкато R- е дефинирано както в претенциите 1 до 6 и

R₆ и R.₇ заедно с намиращия се между тях въглероден атом представлява алкилиденова група с 1 до 4 въглеродни атоми, се редуцира и според желанието накрая така получено съединение с общи формула 1, в която означа15ат: R-> - халогенен атом и/или К; ха логенфенило! Ъ група, и/или Vv- хид роксггмеги и лова група, клягпо се превръща в халогснмегпилова група, чрез дехалогениране се превръща в едно съответно съединение с обща формула I, в която Ro означава водород и/или означава фенилова група, и/или W означава метилова група, и/или едно така получено съединение с обща формула I, в която W означава карбоксилна група, се превръща чрез естерифициране в съответно съединение с обща формула I, в която W означава алкоксикарбонилова или фенилалкоксикарбонилова група, и/или едно така получено съединение с обща формула I, в която W представлява карбоксилна, алкоксикарбонилова или фенилалкоксикарбонилова група, посредством редукция, се превръща в съответно съединение с обща формула I, в която W представлява формилова или хидроксиметилова група, и/или така получено съединение с обща формула I, в която W представлява хидроксиметилова група, посредством окисление, се превръща в едно съответно съединение с обща формула I, в която W представлява формилова или карбоксилна група, и/или така получено съединение е обща формула I, в която W представлява карбоксилна група, се превръща в хидразид на сулфоновата киселина и чрез последващо диспропорциониране - в едно съответно съединение с обща формула I, в която W представлява формилова група, и/или така получено раи,емич.но съединение с обща формула I, в която атом.

е дефинирано

R.; , с изключение на водороден претенциите 1 до 6, се разделя на енантиомерите хроматография на хералните фази, и/или така полученото съединение с обща формула I се п;

неговите соли, особено във физиологично поносимите соли, полсчени с неорганични иле органични киселини или основи.