BG107633A - Фармацевтично активни сулфонамидни производни съдържащи едновременно липофилни и йонизиращи се части като инхибитори на протеинови jun - кинази - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до сулфонамидни производни, които имат липофилна част и по същество са разтворими. Тези съединения могат да се използват катофармацевтично активни. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи такива сулфонамидни производни, които са ефективни модулатори набиосинтетичния път на JNK, като са особено ефективни и селективни инхибитори на JNK 2 и 3. Изобретението се отнася и до нови сулфонамидни производни,както и до методи за тяхното получаване. От съединенията с формула@@подходящи фармацевтични средства са тези, в които Ar1 и Ar2 означават независимо един от друг заместени или незаместени арилови илихетероарилови групи, Х е О или S, за предпочитанеО; R1 е водород или C1-C6-алкилова група, или R1образува заместен или незаместен 5-6-членен наситен или ненаситен пръстен с Ar1; n е цяло число от 0 до 5, за предпочитане между 1-3 и най-вече 1; Y е 4-12-членен наситен циклен или бициклен алкил, заместен поне с една йонизираща се част, с която е свързана липофилна верига и която съдържа най-малко един азотен атом, като един азотен атом в този пръстен образува връзка със сулфонилната група във формулата и така се получава сулфонамид.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНИ СУЛфОНАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ, СЪДЪРЖАЩИ ЕДНОВРЕМЕННО ЛИПОфИЛНИ И ЙОНИЗУЕМИ ЧАСТИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ПРОТЕИНОВИ JUN-КИНАЗИ

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до сулфонамидни производни, които имат липофилна част и които са по същество разтворими. Тези сулфонамидни производни са предназначени изклюw, чително за използване като фармацевтично активни съединения. Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи такива сулфонамидни производни. Поспециално, изобретението се отнася до сулфонамидни производни, които са приложими за лечение и/или предотвратяване на заболявания на имунната и нервната система. Характерно, сулфонамидните производни съгласно изобретението показват значително модулиращо, изключително инхибиращо действие върху действието на JNK (Jun-киназа) или биосинтетичните пътища, съответно.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Апоптоза означава комплексното изменение на мембраната и органелите на клетка, когато тя е подложена на процеса на програмирана клетъчна смърт. По време на този процес, клетката активира вътрешна самоубийствена програма и систематично се самоунищожава. Могат да се наблюдават следващите серии от действия:

• Клетъчната повърхност започва да се издува като мехур и експресира профагоцитни сигнали. Цялата апоптотична клетка, след това, фрагментира до мембранно-свързани мехурчета,

- 2 които бързо и стройно се отделят чрез фагоцитоза, так че се получава минимално увреждане на околната тъкан.

• След това, клетката се отделя от съседните й.

Ядрото, също, преминава през характерна схема на морфологични изменения, като се извършва генетично самоубийство, хроматинът кондензира и специфично се разцепва до фрагменти от ДНК.

Умъртвяване на нервна клетка играе важна роля за осигуряване на нормално развитие на нервната система. Изглежда, че смъртта на развиващи се неврони зависи от размера на мишената, която те инервират (възбуждат): клетки с по-малко синаптични участници е по-вероятно да умрат, отколкото тези, които образуват множествени синапси. Това може да се отрази на процес, който балансира относителния брой на пред- и следсинаптични неврони в развиващата се нервна система.

Въпреки че, смъртта на нервни клетки се приема като апоптотична, то само напоследък, мозъчни неврони на израстващ гризач убедително показват, че претърпяват апоптоза, определена чрез морфология и ДНК фрагментиране. Тъй като е ясно, че клетъчна смърт по време на развитие не е патологичен процес, се подразбира, че клетки в действителност престават да съществуват.

Смъртта на нервна клетка настъпва чрез апоптотични или некротични процеси, следващи травматично нервно увреждане или при невродегенеративни заболявания. Множество компоненти имат ключова роля в причиняване на невронно програмирана клетъчна смърт. Между компонентите, водещи до невронна апоптоза, са членове на SAPK/JNK, които са подсемейство на MAP кинази (MAPKs).

	Клетки на бозайници реагират на някои извънклетъчни дразнения чрез активиране на сигнални каскади, които са медиирани от различни митоген-активирани протеинкинази (MAPKs). Независимо от различията в тяхната реакция към дразнене в посока “upstream”, MAP киназните каскади са организирани по подобен начин, състоящи се от киназни кинази на MAP киназа (МАРККК или МЕКК), кинази на MAP киназа (МАРКК или МКК) и MAP кинази (МАРК). MAP кинази са голямо семейство от кинази, които включват c-Jun N-крайни кинази
	(JNKs), известни също като “стрес-активирани протеинкинази”
w*	(SAPKs), както и кинази, регулирани от извънклетъчен сигнал (ERKs) и р38 MAP кинази. Всяко от тези три MAP киназни подсемейства участва в поне три различни, но успоредни биосинтетични пътя, пренасяйки информацията, получена от външни дразнители. JNK сигналният път се активира чрез излагане на клетки на стрес от околната среда, като химични токсини, излъчване, хипоксия и осмотичен шок, както и чрез третирането на клетки с растежни фактори или про-възпалителни
f**·	цитокини - такива като фактор алфа на туморна некроза (TNFа) или интерлевкин-1 бета (IL-Ιβ). Две кинази на MAP киназа (известни като MKKs или MAPKKs), а именно МКК4 (известна също като JNKK1) и МКК7 (известна също като JNKK2), активират JNK чрез двойно фосфорилиране на специфични треонинови и тирозинови остатъци, разположени в Thr-Pro-Tyr мотиф върху бримка за активиране на ензима, в отговор на цитокини и стресови сигнали. Освен това, в посока “upstream” на сигналната каскада, МКК4 е известна, че се самоактивира също и чрез киназна киназа на MAP киназа, a МЕКК1 посредством фосфорилиране при серинови и треонинови остатъци.

- 4 Веднъж активирана, JNK се свързва с N-крайна област, което води до повишено регулиране на експресия на различни генни продукти, което може да доведе до апоптоза, възпалителни реакции или онкогенни процеси (1-5).

MAPKs (митоген-активирани протеинкинази) са серин/треонинкинази, които се активират чрез двойно фосфорилиране върху треонинови и тирозинови остатъци. В клетки на бозайници съществуват поне три отделни, но успоредни, биосинтетични пътя за пренасяне на информация, получена от извън_г· клетъчни дразнители, към MAPKs. Тези пътища се състоят от киназни каскади, водещи до активиране на ERKs (извънклетъчно регулирани кинази), JNKs (c-Jun N-крайни кинази) и рЗв/CSBP кинази. Докато биосинтетичните пътища на JNK и р38 участват в предаването на тип “стрес” извънмолекулни сигнали, то ERK е отговорна главно за преобразуването на митогенни/диференциращи сигнали към клетъчното ядро.

SAPK каскади представляват подсемейство на семейството на митоген-активиращи протеинкинази, които се активират от различни външни дразнители, включително увреждане ** на ДНК след УВ облъчване, TNF-a, IL-Ιβ, серамид, клетъчен стрес и реактивни окислителни видове и имат различни специфичности на субстрата. Сигнална трансдукция посредством MKK4/JNK на МККЗ/р38 води до фосфорилиране на способни да предизвикат транскрипция фактори, c-Jun и ATF2, които след това действат като хомодимери или хетеродимери, за да предизвикат транскрипция на ефектори с ориентация downstream.

c-Jun е протеин, образуващ хомодимери и хетеродимери (с, например, c-Fos), за да се получи трансактивиращият комплекс АР, който е необходим за активирането на много гени

- 5 (например, матриксни металопротеинази), участващи във възпалителната реакция. JNKs са открити, когато е намерено, че няколко различни дразнителя, като УВ светлина и TNF-α, стимулират фосфорилиране на c-Jun при специфични серинови остатъци в N-края на протеина.

Три различни JNK ензима са идентифицирани като продукти на гените JNK1, JNK2 и JNK3 и са идентифицирани десет различни изоформи на JNK (3, 6, 7). JNK1 и -2 повсеместно експресират в човешки тъкани, като JNK3 експресира селективно в мозъка, сърцето и тестисите (7, 8, 9, 10). Всяка изоформа се свързва със субстратите с различни афинитети, като например, in vivo, субстрат специфично регулиране на сигналните биосинтетични пътища от различните JNK изоформи.

В съвременна публикация на Xie X et al, (Structure 1998, 6 (8); 983-991) се предполага, че се изисква активиране на пътищата на стрес-активирана сигнална трансдукция за невронна апоптоза, предизвикана от отнемане на NGF (фактор на растежа на нервна тъкан) у плъх РС-12 и на симпатични нервни клетки на горния цервикален ганглий (SCG). Инхибиране на специфични кинази, по-точно, киназа 3 на MAP киназа (МККЗ) и киназа 4 на MAP киназа (МКК4) или на c-Jun (част от МКК-4 каскада), може да е достатъчно, за да блокира апоптоза (виж, също, Kumagae У et al, в Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10-17 и Yang DD et al в Nature, 1997, 389 (6653): 865-870). B продължение на няколко часа при отнет NGF в SCG неврони, c-Jun силно се фосфорилира и протеиновите нива се повишават. Подобно, клетки на плъх РС-12, лишени от NGF, JNK и р38, претърпяват продължително активиране, докато ERKs се инхибират. В съответствие с това, JNK3 КО мишки са устойчиви на

- 6 усилваща токсичността индуцирана апоптоза в хипокампуса и което е по-важно, те получават силно ограничени епилептично-подобни припадъци в отговор на усилващата се токсичност, в сравнение с нормални животни {Nature 1997, 389, 865-870).

По-късно е съобщено, че JNK сигналният биосинтетичен път участва в клетъчна пролиферация и може да играе важна роля в автоимунни заболявания {Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125), които са медиирани от Т-клетъчно активиране и пролиферация.

Прекурсорни CD4⁺ хелперни Т (Th) клетки разпознават специфични МНС-пептидни комплекси върху антиген-представящи клетки (АРС) чрез Т-клетъчен рецепторен (TCR) комплекс. Освен ТСТ-медиираният сигнал, се осигурява съ-стимулаторен сигнал поне частично чрез лигиране на CD28, експресиран върху Т-клетки с В7 протеини върху АРС. Комбинацията от двата сигнала индуцира Т-клетъчна клонална експресия.

След 4-5 дневна пролиферация, прекурсор на CD4⁺T клетки диференцира в разклонени ефекторни Th клетки, които медиират функциите на имунната система. По време на диференциацията става значително повторно програмиране на генна експресия.

Определят се две подгрупи ефекторни Th клетки въз основа на техния различен модел на цитокинова секреция и имуно-модулиращите им влияния: Th1 клетки продуцират IFNy и LT (TNF-β), които са необходими за клетъчно-медиирани възпалителни реакции; Th2 клетки секретират IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, които медиират В клетъчно активиране и диференциация. Тези клетки играят централна роля в имунния отговор. Биосинтетичният път на JNK MAP киназа се индуцира в Th1, но не и в Th2 ефекторни клетки при антигенно стимулиране. Ос

- 7 вен това, диференциацията на прекурсорни CD4⁺T клетки в ефекторни Th1, но не и в Th2 клетки, се понижава у мишки с дефицит на JNK2. Следователно, в последните години беше осъзнато, че биосинтетичният път на JNK киназа играе важна роля в баланса на Th1 и Th2 имунния отговор чрез JNK2.

За някои транскрипционни фактори, за които е известно, че са JNK субстрати, са Jun протеините (c-jun, JunB и JunD), сродните транскрипционни фактори ATF2 и ATFa, Ets транскрипционни фактори, като Elk-1 и Sap-1, туморният супресор р53 и доменов протеин на клетъчна смърт (DENN).

Активирането на биосинтетичния път на JNK е документирано при редица болестни процеси, което е основание този път да бъде прицел за намиране на лекарства. Освен това, молекулярно гинетичният подход потвърждава патогенната роля на този биосинтетичен път при няколко болести.

Така например, автоимунни и възпалителни заболявания се дължат на неправилно активиране на имунната система. Активирани имунни клетки експресират много гени, кодиращи възпалителни молекули, включително цитокини, растежни фак** тори, рецептори на клетъчна повърхност, молекули на клетъчна адхезия и разграждащи ензими. За много от тези гени е известно, че могат да се регулират чрез биосинтетичния път на JNK, посредством активирането на транскрипционните фактори c-Jun и ATF-2.

Инхибирането на JNK-активацията в бактериални макрофаги, стимулирани от липозахариди, ефективно модулира получаването на ключовия про-възпалителен цитокин, TNFa (11).

Инхибирането на JNK-активация понижава транскрипционния фактор на активация, който е отговорен за възможната индуцирана експресия на матриксни металопротеинази

- 8 (MMPs) (12), които са известни като отговорни за стимулиране на хрущялната и костната ерозия при ревматоиден артрит и на общата тъканна деструкция при други автоимунни заболявания.

JNK каскадата също се активира в Т клетки чрез антигенно стимулиране и съ-стимулиране на CD28 рецептор и регулира продуцирането на IL-2 промотора (14). Неправилно активиране на Т лимфоцити провокира и води до много автоимунни заболявания, включително астма, синдром на раздразненото дебело черво и множествена склероза.

В неврони, уязвими към увреждане, причинено от болест на Алцхаймер и в СА1 неврони на болни с остра хипоксия (15) експресира силно JNK3 протеин. Намерено е, че JNK3 генът също експресира в увредените области на мозъците на болни от Алцхаймер (16). Освен това, е намерено, че неврони от JNK3 КО мишки стават резистентни към невронна апоптоза, индуцирана от каинова киселина в сравнение с неврони от див тип мишки (8).

Въз основа на установеното, се счита, че JNK сигналният биосинтетичен път и по-специално този на JNK2 и JNK3, участва в провокирани от апоптоза невродегенеративни заболявания, такива като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, епилепсия и припадъци, болест на Хънтингтън, травматични мозъчни увреждания, както и исхемични и хеморагични удари.

Сърдечносъдови заболявания, като атеросклероза и рестеноза, се дължат на дефектното регулиране на развитието на стената на кръвоносен съд. Биосинтетичният път на JNK се активира чрез атерогенни дразнители и регулира локално цитокиново продуциране и продуцирането на растежен фактор в

- 9 съдови клетки (17, 18), индуцирайки про-атеросклеротичен ген (19).

Исхемия, самостоятелно или заедно с реперфузия на сърцето, черния дроб, бъбрека или мозъка, води до клетъчна смърт и образуване на цикатрикс, което може в крайна сметка да доведе до конгестивна сърдечна недостатъчност, чернодробни смущения, бъбречна недостатъчност или мозъчна дисфункция. Биосинтетичният път на JNK се активира чрез исхемия и реперфузия на сърцето (20), което води до активирането на гени, чувствителни към JNK и увреждане на левкоцитно медиирана тъкан. Активиране на JNK се наблюдава в бъбрека (21) или в черния дроб (22), след исхемия и реперфузия. Доказано е, че намаляването на JNKs подобрява бъбречната функция и дългосрочният изход при нефритна и исхемична бъбречна недостатъчност (23).

Ракът се характеризира с неконтролирано развитие, пролиферация и миграция на клетки. В ранен белодробен рак, експресията на c-jun се изменя и може да медиира растежния фактор на сигнализиране при едроклетъчен белодробен рак * (24). Освен да регулира продуцирането на c-jun и активността, активирането на JNK може да регулира фосфорилиране на р53 и по този начин може да модулира развитието на клетъчен цикъл (25). Освен това, ролята на активирането на JNK в медиираното от HTLV-1 (вирус тип 1 на човешка Т клетъчна левкемия) туморообразуване (26) предполага потенциалното използване на инхибитори на JNK при лечение на рак (27). Селективно инхибиране на активирането на JNK посредством природно срещащ се протеин, инхибиращ JNK, наречен JNKвзаимодействащ-протеин-1 (JIP1), блокира клетъчна трансфор

- 10 мация (28). Следователно, инхибитори на JNK могат да блокират трансформация и развитие на туморна клетка.

В WO/9849188, където целта е инхибиране на биосинтетичния път на JNK киназа, се описва използването на човешки полипептид, т.е., JNK-взаимодействащ протеин 1 (JIP-1), който е биологичен продукт и който е изследван за овладяване на заболявания, свързани с апоптоза.

Независимо от това, че за такива човешки полипептиди е потвърдено, че имат инхибиращо действие върху биосинтетичния път на JNK киназа, с тяхното използване са свързани множество недостатъци:

• активни биопептиди или биопротеини се получават само чрез твърде сложни и скъпи методи на биосинтез, които често правят получените продукти сравнително скъпи, • за пептидите е известно, че имат лоша мембранна проницаемост и не могат да преминат през кръвната мозъчна мембрана, • основният недостатък при използването на пептидни инхибитори или антагонисти е проблемът с ниската орална биологична наличност, дължаща се на чревно разграждане. Оттук, те трябва да се прилагат парентерално и накрая • на пептидни инхибитори или антагонисти често се гледа от тялото-гостоприемник като на натрапен материал, който трябва да бъде отстранен и следователно, трябва да се неутрализира с автоимунен отговор.

Голямото предимство на биосинтетичния път на JNK при някои широко разпространени болести подчертава необходимостта от разработване на инхибитори, по-специално селективни, на JNKs.

Ето защо, обект на изобретението е да осигури молекули, които са подходящи за лечението на различни заболявания, по-специално на смущения, свързани с невронната или с автоимунната система, рак, исхемични състояния и сърдечносъдови заболявания.

Особено важен обект на изобретението са химични съединения, които са способни да модулират, за предпочитане да понижават или инхибират биосинтетичния път на JNK (Jun киназа), така че да са приложими в метод за лечение на заболявания, в които се намесва биосинтетичният път на JNK.

Освен това, обект на изобретението са и методи за получаване на тези химични съединения. Допълнително, обект на изобретението е нова категория фармацевтични състави за лечение на болести, по-специално на такива, медиирани от функцията на JNK.

Последен обект и/или профилактика на изобретението е метод за лечение на заболявания, които са причинени от смущения в автоимунната и/или невронната система.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

По-горе споменатите обекти са отразени в независимите претенции. Предпочитани изпълнения са включени в зависимите претенции.

В следващите параграфи са дадени дефиниции на различни химични групи, които влизат в структурата на съединенията съгласно изобретението и те са предназначени да унифицират описанието и претенциите, ако изрично по друг начин не е дадена по-широка дефиниция.

“Ci-С₆-алкил” се отнася до едновалентни алкилови групи, които имат от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за този тер

- 12 мин са групи като метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, изобутил, трет.-бутил, н.-хексил и други подобни.

“Арил” се отнася до ненаситена ароматна карбоциклена група с от 6 до 14 въглеродни атома, която има един пръстен (например, фенил) или множество кондензирани пръстени (например, нафтил). Предпочитан арил е фенил, нафтил, фенантренил и други.

“С_гС₆-алкил арил” се отнася до Ст-Сб-алкилови групи със заместител арил, включително бензил, фенетил и други по_г добни.

“Хетероарил” се отнася до едноциклена хетероароматна, или двуциклена или трициклена с кондензиран пръстен, хетероароматна група. Конкретни примери за хетероароматни групи са: по желание заместени, пиридил, пиролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофуранил, [2,3-дихидро]бензофуранил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индоtw^w лил, изоиндолил, ЗН-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, цинолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрахидрохинолил, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.

“СгСб-алкил хетероарил” се отнася до СтСб-алкилови групи със заместител хетероарил, които включват 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1 Н-индол-3-ил)етил и други.

“Алкенил се отнася до алкенилови групи, за предпочитане с от 2 до 6 въглеродни атома и с най-малко 1 или места на алкенилова ненаситеност. Предпочитани алкенилови групи са етенил (-СН = СН₂), н-2-пропенил (алил, -СН₂СН = СН₂) и други подобни.

“Алкинил” се отнася до алкинилови групи, за предпочитане с от 2 до 6 въглеродни атома и с най-малко 1-2 места на алкинилова ненаситеност, за предпочитане алкинилови групи са етинил (-С=СН), пропаргил (-СН₂С=СН) и други подобни.

“Ацил” се отнася до групата -C(O)R, където R включва “Cf-Сб-алкил”, “арил”, “хетероарил”, “Ο,-Сб-алкил арил” или “Cf-Сб-алкил хетероарил”.

“Ацилокси” се отнася до групата -OC(O)R, където R включва “Cf-Сб-алкил”, “арил”, “хетероарил”, “Cf-Сб-алкил арил” или “Cf-Сб-алкил хетероарил”.

“Алкокси” се отнася до групата -О-R, където R включва “Cf-Сб-алкил”, “арил”, “хетероарил”, “С1-С₆-алкил арил” или “Cf-Сб-алкил хетероарил”. Предпочитани алкоксигрупи са, например, метокси, етокси, фенокси и други подобни.

“Алкоксикарбонил” се отнася до групата -C(O)OR, където R включва “Cf-Сб-алкил”, “арил”, “хетероарил”, “С1-С₆-алкил арил” или “Cf-Сб-алкил хетероарил”.

“Аминокарбонил” се отнася до групата -C(O)NRR’, където всеки R, R’ включва поотделно водород, или С^-Сб-алкил, или арил, или хетероарил, или “Cf-Сб-алкил арил” или “Cf-Сб-алкил хетероарил”.

“Ациламино” се отнася до групата -NR(CO)R’, където всеки R, R’ е поотделно водород, или “Cf-Сб-алкил”, или “арил”, или “хетероарил”, или “Cf-Сб-алкил арил” или “Cf-Ceалкил хетероарил”.

- 14 “Халоген” се отнася до флуоро, хлоро, бромо или йодо атоми.

“Сулфонил” се отнася до групата -SO₂-R, където R е избран от водород, “арил”, “хетероарил”, “Ст-Се-алкил”, “Ci-C₆алкил”, заместен с халогени, например, групата -SO₂CF₃, АС₆-алкил арил” или “СтСе-алкил хетероарил”.

“Сулфокси” се отнася до групата -S(O)-R”, където R е избран от водород, “СтСе-алкил”, “Cj-Сб-алкил”, заместен с халогени, например, групата -SO-CF₃, “арил”, “хетероарил”, “Ст С₆-алкил арил” или “СтСб-алкил хетероарил”.

“Тиоалкокси” се отнася до групи -S-R, където R включва “С1-С₆-алкил”, или “арил”, или “хетероарил”, или “Cj-Сб-алкил арил”, или “СтСб-алкил хетероарил”. Предпочитани тиоалкокси групи са тиометокси, тиоетокси и други подобни.

“Заместени или незаместени”: Ако не е определено друго от дефиницията на отделния заместител, по-горе изброените групи, като “алкил”, “алкенил”, “алкинил”, “арил” и “хетероарил” и др., могат да бъдат заместени по желание с от 1 до 5 заместителя, избрани от групата, състояща се от “СгСе-алкил”, “Ст-Сб-алкил арил”, “С_гС₆-алкил хетероарил”, “С₂-С₆-алкенил”, “С₂-С₆-алкинил”, първични, вторични или третични аминогрупи или кватернерни амониеви остатъци, “ацил”, “ацилокси”, “ациламино”, “аминокарбонил”, “алкоксикарбонил”, “арил”, “хетероарил”, карбоксил, циано, халоген, хидрокси, меркапто, нитро, сулфокси, сулфонил, алкокси, тиоалкокси, трихалометил и други подобни. Алтернативно, споменатото заместване може да включва и случаи, при които съседни заместители се затварят в пръстен, особено когато става въпрос за вицинални функционални заместители, като се образуват лактами, лактони, циклични анхидриди, както и ацетали,

- 15 тиоацетали, аминали, образувани чрез затваряне на пръстен, като например, при опит да се получи защитна група.

“фармацевтично приемливи соли или комплекси” се отнасят до соли или комплекси на по-долу идентифицираните съединения с формула I, които запазват биологичното им действие. Примери на такива соли включват, без да се ограничават до тях, присъединителни с киселина соли, образувани с неорганични киселини (например, хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина и други) и соли, образувани с органични киселини, такива като оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина, янтарна киселина, ябълчна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, аскорбинова киселина, бензоена киселина, танинова киселина, памоева киселина, алгинова киселина, полиглутаминова киселина, нафталинсулфонова киселина и полигалактуронова киселина. Споменатите съединения могат, също, да бъдат приложени като фармацевтично приемливи кватернерни соли, известни на специалиста в тази област, които по-конкретно включват кватернерната амониева сол с формула -NR,R’,R” ⁺ Z , където R, R’, R” са поотделно водород, алкил или бензил и Z е противоположно натоварен йон, включително хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуенсулфонат, метилсулфонат, сулфонат, фосфат или карбоксилат (такъв като бензоат, сукцинат, ацетат, гликолат, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартарат, аскорбат, цинамоат, манделоат и дифенилацетат).

“Фармацевтично активно производно” се отнася до всяко съединение, което при прилагане към реципиента, е способно да прояви директно или индиректно, описаната тук активност.

- 16 “Йонизуема (способна да се йонизира) част” се отнася до функционални групи, чието специфично електронно разпределение придава на споменатата част способност да се трансформира в йонна или йонизирана група или с други думи, в сол. Предпочитани йонизуеми части са основни групи, като амини, които се протонират, като дават сол по този на-чин.

“По същество разтворими” означава, че съединенията съгласно изобретението показват добра разтворимост във водни разтворители. Предпочитаната гранична стойност е около 50 цд/т1_ разтворител, за предпочитане над 100 цд/т1_ разтворител.

“Липофилна верига” се отнася до групи, които имат подчертано привличане към хидрофобни групи, заместители или съединения, особено към липиди или мастни съединения или остатъци. Те включват по желание заместени С₁₄-С₁₈-алкилови групи или заместени, или незаместени алкил-арилови групи.

“Хидрофилна група” се отнася до функционални групи, които имат изразено привличане към хидрофилни или полярни групи, заместители или съединения, или мастни съединения, или остатъци. Те включват карбоксилати, хидроксиди, сулфати или сулфонати, или амини, или амониеви соли.

“Енантиомерен излишък” (ее) се отнася до продуктите, които се получават чрез по същество енантиомерен синтез или синтез, включващ енантиоселективен етап, в който се получава излишък от един енантиомер от порядъка на над около 52% ее. Ако синтезът не е енантиомерен, обикновено се получават рацемични продукти, които също наистина имат активност като инхибитори на JunK 2 и/или 3.

Един аспект на изобретението са сулфонамидни производни с формула I:

- 17 Ar¹---1]---Ν----(CH2)n----Ar²---S02----Y x R’ I

Ar¹ и Ar² са независимо един от друг арилова или хетероарилова група.

X е О или S, за предпочитане О.

R¹ е водород или Ст-Се-алкилова група, за предпочитане Н, или R¹ образува 5-6-членен наситен или ненаситен пръстен с Аг¹.

г η е цяло число от 0 до 5, за предпочитане между 1-3 и още по-добре 1.

Υ в горната формула I е 4-12-членен наситен циклен или двуциклен алкил, съдържащ азот, който образува връзка със сулфонилната група във формула I. 4-12-членният наситен циклен или двуциклен алкил е заместен с поне една йонизуема част, съдържаща липофилна верига.

По-горе споменатата йонизуема част в L¹ придава подобрена разтворимост на молекулите с формула I, в сравнение със сулфонамидни съединения, които нямат такава част.

Особено ефикасни съединения с формула I по отношение на инхибирането на JNKs и по-специално на JNK 2 и/или 3, са тези, в които L¹ включва и липофилна част. За такива липофилни групи се предполага, че навлизат в кухина на ензима, който се инхибира.

Изобретението се отнася и до геометричните изомери, оптично активните форми, енантиомерите, диастереомерите на съединенията с формула I, както и до техните рацемати и фармацевтично приемливите соли и фармацевтично активните производни на сулфонамидните съединения с формула I.

- 18 Предпочитаните значения за тези, които са избрани поотделно състояща се от фенил, желание заместени със

Аг¹ и Аг² във формула

I са от групата, съдържаща тиенил, фуранил, пирол, пиридил заместен или незаместен 0,-Сб-алкил, или по като трихалометил, заместен или незаместен С1-С₆-алкокси, заместен или незаместен С₂-С₆-алкенил, заместен или неза местен С₂-С₆-алкинил, амино, ациламино, аминокарбонил, Ст

С₆-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, хало, хидрокси, нитро, сулфонил, сулфокси, ацилокси, С1-С₆-тиоалкокси. Найпредпочитаното значение за Аг¹ е заместен фенил, включително халогенофенил (например, 4-хлорофенил), нитрофенил, хидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4-дихидроксифенил, тиоксо-дихидропиридин или негов предпочитаното значение за Аг² е тавтомер, пиразол, а найнезаместена или заместена тиенилова или фуранилова група.

За предпочитане, такива заместители, свързани с тиени ловата или фураниловата група са хидрофилни групи, които придават по-добра разтворимост на молекулите с формула I.

Те включват, най-вече, карбоксилни групи, карбоксилати, карбоксамиди, ОН или алкилови групи , свързани с ОН, хидразидокарбонилни групи, сулфати или сулфонати, амини или амониеви соли. Хидрофилните заместители при Аг² особен интерес , поради това, представляват че подобряват допълнително разтворимостта на молекулите с

Когато Аг¹ е 4-хлорофенил формула I.

нитрофенил, хидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4-дихидроксифенил, тиоксо-дихидро пиридин или негов тавтомер, пиразолова група, X е за предпочитане О, R¹ е водород, η е 1 и Аг² е тиенил или фуранил.

Особено предпочитано изпълнение съгласно изобретени ето е свързано със сулфонамидните производни, в които Υ е

- 19 пиролидин, азепан или пиперидинов остатък с долните формули.

В споменатите формули, R⁶ е избран от групата, съдържаща или състояща се от водород, заместен или незаместен Ci-Cg-алкил, заместен или незаместен С,-С₆-алкокси, ОН, халоген, нитро, циано, сулфонил, оксо ( = 0), сулфокси, ацилокси, тиоалкокси и когато R⁶ не е водород, п’ е цяло число от 0 до 4, за предпочитане 1 или 2, като поне един от L¹ и/или L² е йонизуем остатък, с който е свързана липофилна верига.

В по-предпочитано изпълнение на сулфонамидните производни с формула I, Y е пиролидин, азепан или пиперидинов остатък, както е дадено по-горе, като R⁶ е Н, L² е Н, L¹ е -NR³ R³; където поне един от R³ и R³ не е водород, а заместител, избран от групата, състояща се от правоверижен или разклонен С₄-С₁₈-алкил, арил-Ст-С^-алкил, хетероарил-С₂-С₁₈-алкил, Ст С₁₄-алкил, заместен с С₃-С₁₂-циклоалкил или -бицикло, или -трициклоалкил и където алкиловата верига може да съдържа

1-3 кислородни или серни атома.

Предпочита се, когато L¹ е -NHR³; където R³ е С₄-С₁₂-алкил с права или разклонена верига, за предпочитане С₆-С₁₂алкил, по желание заместен с циклохексилова група или R³ е бензилов остатък. Най-предпочитаните сулфонамидни производни съгласно изобретението са тези, в които Y е пиперидинова група

- 20 в която L¹ е -NHR³; където R³ е С₆-С₁₂-алкил с права или разклонена верига, за предпочитане С₈-С₁₂-алкил или R³ е бензинов остатък.

Конкретни примери на съединения с формула I са следните:

4-хлоро-М-[(5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

2- и л) метил ]бензамид;

3- метокси-М-{[5-({4-[(4-трифлуорометилбензил)амино]пиперидин-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил ]бензамид;

4- хлоро-1\1-[(5-{[4-(1,3-тиазол-2-иламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(хептиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-

2-ил)метил]бензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-(пентиламино)пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиен-

2-ил)метил]бензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-(бутиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-

2-ил)метил]бензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1 - и л]сул фон пленен-2-ил) метил ]бензамид;

4-хлоро-1М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

4-хл opo-N-{ [ (5-({4-[ (циклохексил метил) ами но] пи перидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-1\1-({5-[(4-{[(1 R)-1 -ци кл охексил етил ]ам и но} пи перидин-1 ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6huhkho[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиперидин1 - ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }-4-хлоробензамид;

- 21 4-хл opo-N-{[5-({4-[(2-пропоксиетил) амино] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

N-{[5-({4-[(1 -адамантил метил) ами но] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

4-хл opo-N -{[5-({4-[(2-пиридин-2-ил етил) амино] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 -и л етил) амино] пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хл opo-N-{[5-({4-[(2-етилхексил) ами но] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хл opo-N-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино}пиперидин-1 - и л)сулфонил]тиен-2-ил} метил) бензамид;

4-χπορο-Ν-[(5-{[4-(οκτπ лами но) пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-

2- и л) метил] бензамид;

Ν-[ (5-{ [4-(хептил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

3- Μβτοκοπ-Ν-[(5-{[4-(οκτπ лами но) пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

3-Μβτοκοπ-Ν-[(5-{ [4-(пентил ами но) пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

М-[(^5_{[4-(бутил амино) пиперидин-1 -и л]сулфонил }тиен-2-ил) мети л]-3-м етокси бензамид;

Ν-[(5-{ [4-(до де цил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-2-ил)м етил ]-3-м ето ксибенз амид;

М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-{[5-({4-[(1 R)-1 - циклохексил етил] ами но} пиперидин-1 - ил)сулфонил])тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6nLiHKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиперидин1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

3-метокси-1\1-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

N-{[5-({4-[(1 -адам анти л метил) ами но] пи пери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-мето кси бензамид;

N-{ [5-({4-[(3,3-д и етокси пропил) амино] пи пери дин-1 -ил}сулфони л) ти е н-2-ил ] метил }-3-мето кси бензамид;

3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

З-метокси-N-f [5-({4-[(2-пи ри дин-2-ил етил) амино] пипери дин-1 _ ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

с

3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 - илетил)амино]пиперидин1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-

2- ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1 - ил) пропил ]амино} пи пери дин-1 ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

М-[(5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

1\1-[(5-{[4-(хептиламино)азепан-1 -ил]сулфонил }тиен-2-ил) метил ]w 3-метоксибензамид;

3- метокси-М-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1 -ил]сулфонил}ти-ен-2ил)метил]бензамид;

3-метокси-М-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1 - ил]сулфонил}тиен-

2- ил)метил]бензамид;

М-[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1 -ил ]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]-

3- метоксибензамид;

М-[(5-{[4-(додециламино)азепан-1 - и л ] сулфон и л }тиен-2-ил) метил ]-3-метоксибензамид;

1\1-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]азепан-1 - и л}сул фон пленен-2-ил]м етил}-3-метоксибензамид;

- 23 Ча»

N-{[5-({4-[(1 R)-1 -циклохексилетил]амино}азепан-1 -и л) сулфонил ])тиен-2-ил} метил )-3-метоксибензамид;

N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6hu,hkho[2.2.1 ]хепт-2-ил ами но] азепан-1 ил }сул фон ил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1 -и л} сулфонил )тиен-2-ил] метил }бензамид;

1\1-{[5-({4-[(циклохексилметил)амино]азепан1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-{[5-({4-[(1 -адамантил метил) ами но] азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил ]метил }-3-метокси бензамид;

3-метокси-М-{[5-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3-метокси-1\1-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илетил)амино]азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3- метокси-1\1-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]азепан-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

N-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино] азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино}азепан-1 -и л) сулфонил ]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

4- хлоро-М-[(5-{[4-(хептил амино) азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2ил) метил ]бензамид;

4-χπορο-Ν-[(5-{ [4-(октил амино) азепан-1 -ил]сулфонил }тиен-2ил) метил ] бензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-(пенти лами но) азепан-1 -и л] сулфонил }тиен-2ил)метил]бензамид;

Г\1-[(5-{[4-(бутил ами но) азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-

4-хлоробензамид;

4-хлоро-1\1-[(5-{ [4-(додецил ами но) азепан-1 -ил]сулфонил }тиен-2ил) метил ]бензамид;

- 24 1\1-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

N-{ [5-({4-[(1 R,2R,4S)-6nunKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-4-хлоробензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]азепан-1 - ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}-бензамид;

4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(хексиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)-метил]бензамид;

М-[(5-{[4-(хексиламино)азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]3-метоксибензамид;

3-метокси-М-[(5-{[4-{2-[3-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

3-мето кси-N-({5-[(4-{[2-(4-метил фенил )етил] амино} пипер идин1 - ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

3-метокси-И-({5-[(4-{[(1 S,2R)-2-фенил циклопропил ]ам и но} пи пери д и н-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

3-метокси-1\1-{[5-({4-[(1 -нафтилметил)амино]пиперидин-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

3-мето кс и- N-{ [5-({4-[(2-фенил пропил) ами но] пи пери ди н-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

М-({5-[(4-{[2-(4-хидроксифенил)етил]амино}пиперидин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(3-фенил пропи л) ами но] пи пери ди н-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

1\1-{[5-({4-[(2,3-дихидроксипропил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

1\1-{[5-({4-[(2-хидроксиетил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

- 25 3-метокси-М-[(5-{ [4-(нонил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил] бензамид;

3-метокси-М-[(5-{[4-(дециламино)пиперидин-1 -ил ] сулфон и л}тиен-2-ил) метил] бензамид;

3-метокси-М-[(5-{[4-(етил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

N-{[5-({4-[(2-[1,1 ’-бифен ил ]-4-ил ети л)ами но] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил }-3-метоксибензамид;

N-{[5-({4-[(2-[1,1 ’-бифенил]-3-ил мети л)ами но] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

3-метокси-1\1-{ [5-({4-[(2-тиен-2-ил етил) ами но] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

3-метокси-1\1-[(5-{ [4-({4-[(трифлуорометил) сулфон и л]бензил}амино) пиперидин-1 -и л ]сул фон и л}тиен-2-ил) метил] бензамид;

3- метокси-N-j [5-({4-[ (хи нолин-4-ил метил) ами но] пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

N-{[5-({4-[([1,1 ’-бифенил]-4-ил етил) ами но] пиперидин-1 -ил}сул фонил)-2-тиенил] метил }-3-мето ксибензамид;

4- хлоро-М-{[5-({4-[(2-{[(трифлуорометил)сулфонил]амино}етил) ами но]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(пропиламино)-1 -пиперидинил] сулфонил }-2тиенил) метил ]бензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил)сулфонил]бензил }амино)-1 - пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ] бензамид; 4-хлоро-М-{[5-({4-[(3,4-дихидроксибензил)амино]-1 - пиперидинил }сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид;

метил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил }(хексил)амино]ацетат;

- 26 трет.-бутил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил}(хексил)амино]ацетат;

[{1 - [(5-{[(4-^χη оробензоил)амино] метил }-2-тиенил) сулфонил ]-4пиперидинил}(хексил)амино]оцетна киселина;

М-[(5-{[3-(хептиламино)пиролидин-1 - ил]сулфонил }тиен-2-ил) мети л]-3-метоксибензамид;

3-метокси-Г\1-[(5-{[3-(октиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

3-метокси-М-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

** М-[(5-{[3-(бутиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

1\1-[(5-{[3-(додециламино)пиролидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

^-{[⁵'({³-[(²’Ц^{иклохексилетил})^амин°]^пиР^олиД^ин'1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-({5-[(3-{[(1 R)-1 - циклохексилетил]амино}пиролидин-1 -и л) сулфонил ])тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-6HL|HKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиролидинС- 1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

3-метокси-М-{[5-({3-[(2-пропоксиетил)амино]пиролидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил }бензамид;

М-{[5-({3-[(циклохексилметил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

N-{[5-({3-[(1 -адамантилметил)амино]пиролидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

3-метокси-1\1-{ [5-({3-[(3-морфолин-4-ил пропил) амино] пиролидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3-метокси-М-{[5-({3-[(2-пиридин-2-илетил)амино]пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3- метокси-1\1-{[5-({3-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]пиролидин-

- ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

М-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино]пиролидин-1 - ил}сулфонил)тиен-

2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

1\1-[(5-{[3-(хексил амино) пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

4- хл opo-N-[(5-{[3-(хептил амино) пи ролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

2-и л) метил ]бензамид;

4-хл оро-М-[(5-{[3-(хекси лами но) пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

2-и л) мети л]бензамид;

4-хл оро-1\1-[(5-{[3-(пенти лами но) пи ролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

2-и л) метил ]бензамид;

N-[ (^5-{[3-(бути л амино) пиролидин-1 - ил ]сул фон и л}тиен-2-ил) метил ]-4-хлоробензамид;

4-хлоро-М-{[5-({3-[(2-циклохексилетил)амино]пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-6HLiHKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пирол идин1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

4-χπορο-Ν-({5-[(3-{[(1 -хидроксициклохексил)метил]амино}пиролидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

Ν-{[5-({3-[(1 -адамантил метил) ами но] пиролидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-4-хл оробенз ами д;

4-хл ορο-Ν-{ [5-({3-[(3-морфолин-4-ил пропил) амино] пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-Г\1-{[5-({3-[(2-пиридин-2-илетил)амино]пиролидин-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({3-[(2-пиперидин-1 -и л етил) амино] пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хл оро-М-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино] пиролидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

- 28 4-хлоро-М-[(5-{[3-(октиламино)пиролидин-1 -ил}сулфонил)тиен-

2- ил]метил}бензамид;

метил (2S)-1 - [ (5-{[(4-хл оробензоил) ами но] метил }-2-тиенил) сулфон ил ]-4-(хекси лами но)-2-пирол и динкарбоксил ат;

3- метокси-М-{[5-({4-[(пентиламино)метил]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

М-{[5-({4-[2-(бутиламино)етил]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид;

ГМ-{[5-({4-[(4-бутиланил ино) метил ]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

4- хлоро-Г\1-{[5-({4-[хексил (метил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[(циклохексилметил)(хексил)амино]пиперидин-1 - ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил }бензамид;

N-{[5-({4-[бензил (хексил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-4-хлоробензамид;

4-хлоро-И-{[5-({4-[хексил (пиридин-3-илметил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил (пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1 - ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил } бензамид;

N-{[5-({4-[бутил (хексил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-

2-и л] мети л }-4-хлоробензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(3-фенилпролил)амино]пиперидин-1 ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(2-фенилетил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

М-{[5-({4-[[(5-бромо-2-фурил) метил] (хексил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

3- метокси-N-({5-[(4-{ метил [4-(трифлуорометил) бензил] ами но}-

- пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил } метил) бензамид;

4- хлоро-Г\1-{[5-({4-[(3-хлоробензил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3-метокси-1\1-({5-[(4-{ [4-(трифлуорометил )бензил]ами но} пиперидин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

З-метокси-N-({5-[(4-[ (З-метил бензил) ами но] пи периди н-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3-метокси-М-({5-[(4-[(4-пропилбензил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

З-метокси-N - ({ 5-[ (4-{[3-(трифлуорометил) бензил] ами но} пи перид и н-1 - ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

З-метокси-N-({5-[(4-{ [4-(трифлуорометокси) бензил ]ам и но} пипер иди н-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

М-({5-[(4-{[4-(дифлуорометокси)бензил]амино}пиперидин-1 - ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

3-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-пентаметил бензил) ами но] пи перид и н-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

З-метокси-N-{[5-({4-[(4-пропоксибензил) ами но] пи пери ди н-1 ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

М-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

З-метокси-N-{[5-({4-[(4-метоксибензил) амино] пи пери ди н-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

З-метокси-N -{[5-({4-[ (пиридин-4-ил метил) ами но] пипери ди н-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

З-метокси-N-{[5-({4-[(пиридин-2-ил метил) амино]п и периди н-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

3-метокс и-N-{ [5-({4-[(пиридин-3-ил метил) амино] пи периди н-1 ил }сул фони л)тиен-2-и л] метил }бензамид;

- 30 1\1-{[5-({4-[(4-трет.-бутилбензил)амино]пиперидин-1 -ил}-сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

1\1-{[5-({4-[(3-етоксибензил)амино]пиперидин-1 -ил}-сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

3-метокси-М-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]пилеридин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил } бензамид;

3-метокси-1\1-[(5-{[4-[(трифлуорометил)сулфанил]бензил}амино)пиперидин-1 - ил]-сулфонил}тиен-2-ил) метил ]бензамид; 3-метокси-И-({5-[(4-{[4-(метилсулфонил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

N-({5-[(4-{[3,5-бис (трифлуорометил) бензил ]ам и но }-1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид;

Г\1-({5-[(4-{[2,5-бис(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил }метил)-3-мето кси бензамид;

1\1-({5-[(4-{[4-(етилсулфанил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид;

3-метокси-1Ч-[ (5-{[4-({3-[ (трифлуорометил )сулфанил]бен зил} амино)-1 - пиперидинил ]-сулфонил}-2-тиенил) метил ] бензамид; 1\1-({5-[(4-{[(2,2-дифлуоро-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино}1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил }м етил )-3-мето кси бензамид; М-{[5-({4-[(4-йодобензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2тиен ил ] метил }-3-мето кс и бензамид;

N-({5-[(4-{ [4-(бензил окси)бензил]ам и но}-1 -пиперидинил)сулфон и л]-2-тиенил }м етил )-3-мето кси бензамид;

1\1-{[5-({4-[(мезитилметил)амино]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил }-3-метоксибензамид;

1\1-{[5-({4-[(4-хлоробензил)амино]-1 - пиперидинил}сулфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

N-{ [5-({4-[(4-етил бензил) ами но]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил }-3-метоксибензамид;

- 31 3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(4-пентилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

3-метокси-N-[(5-{ [4-({1 - [4-(трифлуорометил) фенил ]етил}амино)-1 -пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ] бензамид;

3- метокси-N-f [5-({4-[(4-метил бензил) ами но]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

N-{ [5-({4-[ (4-бутил бензил) ами но]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил }-3-метоксибензамид;

^{[5-({4-[(4-изопропилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

N-{ [5-({4-[(4-из обути л бензил) ами но]-1 - пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

N-({5-[(4-{[(1 -хидрокси-1 Х~5~пи ри дин-4-ил) метил ]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид; М-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1 пиперидинил }сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

М-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1 -бензофуран-5-илметил)амино]-1 - пиперидинил }сулфонил)-2-тиенил] метил }-3-метокси бензамид;

4- хлоро-М-{[5-({4-[(4-пропилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид;

4-χπορο-Ν- ({5-[ (4-{ [4-(трифлуорометокси) бензил ]ам и но}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил} метил) бензамид;

4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(дифлуорометокси)бензил]амино}-1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил} бензамид;

М-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)2-тиенил]метил}-4-хлоробензамид;

4-χπορο-Ν- {[5-({4-[(4-хинолинилметил)амино]-1 - пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид;

М-{[5-({4-[(4-трет.-бутилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }-4-х ло робе нз ами д;

4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфо нил)-2-тиен ил ] метил} бензамид;

4-хл ορο-Ν-[(5-{ [4-({4-[ (трифлуорометил )сулфанил] бензил }амино)-1 - пипери дини л]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид; 4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

3-мето кс и- Ν-({5-[(4-{ [2-(трифлуорометил) бензил ]ам и но}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

3-метокси-М-[(5-{[4-({[6-(трифлуорометил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

1\1-[(5-{[4-(бензиламино)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]-3-метоксибензамид;

3-метокси-1\1-[(5-{[4-({1 - [4-(трифлуорометил)фенил] пропил }амино)-1 - пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

3- метокси-1\1-[(5-{[4-({1 -метил-1 - [4-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

4- хл ορο-Ν-[(5-{ [4-({1 -[4-(трифлуорометил) фенил ]етил }амино)-1 пип ер ид и нил]сулфонил}-2-тиенил) метил] бензамид;

4-хлоро-1\1-[(5-{[4-({1 -метил-1 -[4-(трифлуорометил)фенил]етил }амино)-1 - пиперидинил ]сулфонил }-2-тиенил) метил ]бензамид; 4-хлоро-М-[(5-{[2-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)-1 пиролидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

4-хл opo-N-[(5-{[ (3R)-3-({ [4-(трифлуорометил) бензил] ами но} метил) пиролидинил ] сулфонил }-2-тиенил) метил ]бензамид;

4-хлоро-М-({5-[(3-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

4-хлоро-Г\1-{[5-({3-[(хексиламино)метил]-1 -пиперидинил }-сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

- 33 4-хлоро-[\1-({5-[(3-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -п и роли динил)сулфонил ]-2-тиенил}метил) бензамид;

4-хлоро-М-{[5-({(ЗИ)-3-[(хексиламино)метил]пиролидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид;

4-χπορο-Ν-[(5-{[3-({[4-(трифлуорометил) бензил ]ам и но} мети л)-1 пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

2-оксо-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

М-[(5-{[4-(хексиламино)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил) мети л]-2-оксо-1 ,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

М-[(5-{[4-(хексиламино)-1 - п иперидинил]сул фонил}-2-тиенил) метил ]-2-хидроксибензамид;

2-хидрокси-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-бензамид;

1\1-[(5-{[4-(хексиламино)-1 -пиперидинил]сулфонил }-2-тиенил) мети л]-2-тиоксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

2-тиоксо-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил }метил)-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

1\1-[(5-{[4-(бутиламино)-1 -пиперидинил]сулфонил }-2-тиенил)метил]-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

1\1-({5-[(4-{етил[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид;

4-хлоро-М-[(5-{[4-({имино[4-(трифлуорометил)фенил]метил}амино)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4(хексиламино)пролин;

етил 2-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил }-5-{[(3-метоксибензоил) амино] мети л}тиофен-3-карбоксил ат;

- 34 N-{ [5-{ [4-(хекс и лами но) пиперидин-1 -и л]сул фон и л}-4-(три метил силил) ти е н-2-ил]м етил }-3-мето кси бензамид;

N -({5-{[4-(хексил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}-4-[хидрокси(фенил) метил ]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

етилов естер на 5-[(3-метокси-бензоиламино)-метил]-2-[4-(4тр и флуорометил-бензил ами но)-пиперидин-1 -сулфон и л]-тиофен3-карбоксилна киселина;

N-[ (4-хлоро-5-{[4-(хексил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен2-ил )метил]-3-мето кси бензамид.

Съединенията с формула I са подходящи за използване при лечение на нарушения в имунната ситема и невронната система на бозайници, особено на хора. Към нарушения в невронната система са, например, невродегенеративни заболявания, като болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, бъбречни заболявания, увреждане на гръбначния мозък, множествена склероза, травма на главата, епилепсия и припадъци, исхемични и хеморагични мозъчни удари. Към нарушенията на имунната система се отнасят, например, астма, отхвръляне на трансплантат, възпалителни процеси, възпалително чревно заболяване (IBD), хрущялна и костна ерозия, ревматоиден артрит, септичен шок.

Съединенията с формула I са подходящи и за използване при лечение на ракови заболявания, като рак на гърдата, колоректален рак, панкреатичен, простатен, тестикуларен, яйчников, белодробен, чернодробен рак и рак на бъбрека.

Съгласно други изпълнения, съединенията с формула I могат да се използват за лечение на сърдечносъдови заболявания, включително атеросклероза, рестеноза, удар, исхемия, например, серебрална исхемия, миокарден инфаркт.

- 35 Съгласно други изпълнения, съединенията с формула I могат да се използват за лечение на различни исхемични състояния, включително сърдечна и бъбречна недостатъчност, чернодробни заболявания и мозъчни реперфузионни увреждания.

За предпочитане, съединенията с формула I, самостоятелно или под формата на фармацевтични състави, са приложими за модулиране на биосинтетичния път на JNK, по-специално за лечение или профилактика на заболявания, свързани с експресиране или активиране на JNK и особено на JNK2 и -3. Модулацията, обикновено, включва за предпочитане инхи* ¹ бирането на биосинтетичните пътища на JNK и особено на JNK2 и/или -3. Такова ненормално експресиране или активиране на JNK може да бъде провокирано от редица дразнения (например, стрес, септичен шок, окислителен стрес, цитокини) и може да бъде причинено от серия от процеси, водещи до, например, неконтролирана апоптоза, възпалителни реакции или онкогенни процеси. Тези явления често участват в различни смущения, включително по-горе изброените нарушения и болестни състояния. Оттук, съединенията съгласно изобретението могат да се използват за лечението на нарушения чрез модулиране на JNK функцията или на сигнализиращите биосинтетични пътища. Модулирането на JNK функцията или на биосинтетичните пътища може да включва нейното активиране, но за предпочитане, включва пониженото регулиране до инхибиране на биосинтетичните пътища на JNK, и особено на JNK1 и/или -2 и/или JNK3. Съединенията съгласно изобретението могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други лекарствени средства, например, с друг модулатор на JNK.

- 36 Още един обект на изобретението е метод за получаване на новите сулфонамидни производни с формула I, дадени погоре. Сулфонамидните производни съгласно изобретението могат да се получат от лесно достъпни изходни вещества, като се приложат следващите принципни методи и процедури.

Разбираемо е, че там, където са дадени характерни или предпочитани опитни условия (т.е., реакционни температури, време, мола реагенти, разтворители и др.), могат да се приложат и други опитни условия, ако не е казано друго. Оптималните реакционни условия могат да се определят от специалиста в областта чрез рутинни процедури на оптимизиране. Съединенията с формула I могат да се получат по всеки от начините, дадени в Схема 1 или 2:

- 37 (V) (VIH)

WO 02/26733

PCT/IBO1/01772

СХЕМА 1 (I)

СХЕМА 2 (VII) (VIII) (IX) (III)

X

J-L (Ο

Ar¹, Ar², R¹, L и n, са както са определени по-горе, Р е подходяща защитна група (R¹ за предпочитане не е водород, а е защитна група).

- 38 Сулфонилхлориди с формула (V), както са използвани в

Схема 1, могат да се получат по метода, даден в Схема 3:

Схема 3:

Ar¹—р—Cl + R¹NH---(СН₂)_П---Ат² (III) (II)

HSO₃CI

R¹ (V) като Ar¹, Ar², R¹ и n са както са определени по-горе.

Амини с формула II са или известни съединения, или могат да се получат от известни съединения по стандартни методи. Предпочитани амини като изходни продукти са тиен-2-илметиламин, фуран-2-ил-метиламин, пиролил-2-ил-метиламин, пиридил-2-ил-метиламин, тиен-2-ил-етиламин, фуран-2-ил-етиламин, пиридил-2-ил-етиламин, тиен-2-ил-пропиламин, фуран-2ил-пропиламин, пиридил-2-ил-пропиламин и други.

Ацилхлоридите с формула III са също търговски продукти или преди това описани съединения. Предпочитани ацилхлориди са халогенобензоилхлориди, например, 4-хлоробензоилхлорид, 4-флуоробензоилхлорид или трифлуорометилбензоилхлорид, алкоксибензоилхлорид, пиридилкарбонилхлорид и други. Ацилхалиди (III) могат да се получат и чрез взаимодействие на съответната карбоксилна киселина с халид на неорганична киселина, такъв като тионилхлорид, фосфорен трихлорид или оксалилхлорид, при общоприетите условия. Обик

- 39 новено, такава реакция се провежда при използване на около от 1 до 5 молни еквивалента от ацилхалида или оксалилхлорида, в чиста форма или в инертен разтворител, като тетрахлорометан, при температура в границите от около 0°С до около 80°С, в продължение на около 1 до около 48 часа. В тази реакция, може да се използва и катализатор като Ν,Ν-диметилформамид.

Когато се използва ацилхалид (III) в реакцията на свързване, дадена в Схема 3, той обикновено реагира с амин (II) в присъствието на подходяща основа, за да се отстрани киселината, получена при реакцията. Подходящи основи са, например, триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин и други подобни. Алтернативно, може да се използва излишък от амин II, за да се отстрани киселината, получена при реакцията.

Алтернативно, в реакцията на свързване може да се използва карбоксилната киселина на съединение (III). Карбоксилните киселини и производните (III) са обикновено търговски достъпни реагенти или могат да се получат по стандартни * методи.

Реакцията на свързване на карбоксилна киселина с формула (III) (т.е., ацилхлоридът) с амина (II) обикновено се осъществява с използване на който и да е стандартен свързващ реагент, включително, например, карбодиимиди, като дициклохексилкарбодиимид, 1\1-(3-диметиламинопропил)-М’-етилкарбодиимид и други промотиращи средства, като Ν,Ν-карбонил-диимидазол или РуВОР. Реакцията може да се осъществи с или без използването на добре известните добавки, като N-хидроксисукцинимид, 1-хидроксибензотриазол и др., за които е

- 40 известно, че улесняват свързването на карбоксилни киселини и амини.

Реакцията на свързване с използване както на ацилхалид (III) или на негова карбоксилна киселина, за предпочитане, протича при температура от около 0°С до около 6°С в продължение на около 1 до около 24 часа. Обикновено, реакцията протича в инертен апротонен полярен разтворител, като Ν,Νдиметилформамид, дихлорометан, хлороформ, ацетонитрил, тетрахидрофуран и други подобни, като се използват около 1 до 5 молни еквивалента от амина, определени по отношение на карбоксилната киселина или нейния киселинен халид. След завършване на реакцията, карбоксамидът (IV) се извлича по стандартните методи, включващи утаяване, хроматография, филтруване, дестилация и други.

Необходимите за получаването на крайните продукти с формула I сулфонилхлориди с формула V и особено тези, които са сулфонил-пиперидини или -пиролидини, или -азепани, се получават по стандартните методи за сулфониране, приложени към карбоксамидите (IV):

R^{1 1}

Ar¹---р---N----(СН2)П----Аг²---SO2CI (V)

О

Предпочитан сулфониращ реагент за тази реакция (както е дадено в Схема 3) е хлоросулфонова киселина (HSO₃-CI). Обикновено, сулфониращата реакция се провежда чрез обработване на карбоксамида с формула (IV) с около 5 до около 10 молни еквивалента от сулфониращия реагент в инертен разтворител, като дихлорометан, при температура в границите от около -70°С до около 50°С. За предпочитане, добавянето на

- 41 хлоросулфонова киселина става при -70°С и води до образуването на междинната сулфонова киселина. Повишаването на температурата до 20°С позволява образуването на сулфонилхлорида с формула V.

Съединения с формула I, в които X = S, се получават от съответните ариламиди (с X = О), например, бензамиди, чрез методи на междинно превръщане на стандартна функционална група, които методи са известни на специалиста в областта, например, чрез обработване с Лавесонов реагент или други (Predersen, B.S. et al.; Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223).

Алтернативен начин за получаването на съединения с формула I е даден на Схема 2, по-горе и включва следващите етапи:

• защита на аминната функционална група в съединения с формула II;

• хлоросулфониране на ароматната група (Аг² в съединения VI), като се получават съединения с формула VII;

• образуване на сулфонамидна функционална група (получават се съединения IX);

• отстраняване на защитната група Р (снемане на защита) в съединения IX;

• ацилиране на по-горе получения амин, като се получават съединения (I).

Следователно, сулфонилхлоридният прекурсор (VII) може да се получи по следващите етапи:

- 42 Η--N—(CH₂)_n—Ar²

R¹ (II)

N—(CH₂)_n—Ar²

R¹ (VI) t-BuLi/SO₂ халогениращ * агент (vii) ο

Ρ — N — (CH₂)_n— Ar²— S--Cl

R¹ 0

Амини c формула II се защитават c подходяща защитна група за аминния остатък, като се получава междинно съединение с формула VI, в което Р означава защитна група. Редица защитни групи Р на аминна функционална група, както и тяхното въвеждане и отстраняване, са описани добре в Т. W. Greene и G. М. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3TO издание, Wiley, New York, 1998 и в цитатите там. Предпочитани защитни групи са стабилните киселини и основи и такива, които могат по-нататък да се отстранят чрез използване на комплекси на преходни метали, такива като паладиеви комплекси, като например, алилкарбаматната група (Alloc) или Ν,Ν’-бисалилова група. Друга предпочитана защитна група е малеимидната група, която е стабилна в широк диапазон от експериментални условия.

Въвеждането на споменатите групи може да стане чрез взаимодействие на съответния анхидрид на бисалилкарбонат или алилбромид, или на малеинов анхидрид, в присъствието на основа, като триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин и други подобни в апротонен разтворител, като Ν,Νдиметилформамид, дихлорометан, хлороформ, ацетонитрил, тетрахидрофуран и други, при температура в границите от около 0°С до около 80°С.

- 43 След това, съединения с формула VI в Схема 4 се сулфонират, като се използва общоприета, много мека сулфонираща процедура, която позволява получаването на сулфонилхлорид с формула VII. Обикновено, защитени амини VI се обработват с основа, като н.-бутиллитий или трет.-бутиллитий в инертна атмосфера, в полярен апротонен разтворител, като тетрахидрофуран, етер или диоксан при температура в границите от -70°С до 0°С в продължение на от 15 минути до 4 часа. Така образуваният анион се обработва с тионилхлорид или за предпочитане, със серен диоксид чрез барботиране на газ в реакционната смес, при температура от -70°С до 20°С, в продължение на от 5 минути до 1 час. Полученият сулфонат, след това, се превръща “in situ” в сулфонилхлорида с формула VII чрез контактуване с N-хлоросукцинимид или други подходящи хлориращи средства, включително POCI₃, SO₂CI₂, COCI₂, при температура от 0°С до 70°С.

Като се следват Схема 1 или 2, могат да се получат сулфонамидните производни с формула I чрез взаимодействие на сулфонилхлориди V или VII с пръстенен или двупръстенен амин

(VIII), т.е., алкил, съдържащ азот, съгласно дефиницията по горе. Предпочитани пръстенни амини (VIII) са пиролидинови, азепанови или пиперидинови производни с общи формули (VIII”), (VIII’) или (VIII’”).

VIII в които (R⁶)_n, L¹

- 44 Амините с формула VIII’” или VIII”, или VIII’ са или търговски достъпни продукти или съединения, които могат да се получат по известни методи.

Реакцията на свързване на сулфонилхлориди (V) и (VII) с амините VIII, за да се получат сулфонамиди с формула I, се осъществява чрез контактуване на сулфонилхлоридите с амин с формула VIII в присъствието на подходяща основа, за да се свърже киселината, получена при реакцията. Подходящи основи са, например, триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин и други. За предпочитане, реакцията протича в разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, N-метилпиролидон, етанол, ацетонитрил, обикновено при температура от около 0°С до около 100°С.

Съгласно предпочитано изпълнение, сулфонамидните производни с формула I се получават чрез взаимодействие на сулфонилхлорид V или VII, с пиперидин с формула VIII’”.

Пиперидини с формула VIII’” са или търговски достъпни продукти или могат да се получат по известни методи. Такива общоприети методи, известни на специалиста в тази област, са описани, например, в J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, US 5106983, WO/91 13872 и WO/9606609.

Пиперидиносулфонамидите c формула I могат да се получат чрез контактуване на сулфонилхлоридите (V) и/или (VII) с пиперидин с формула VIII’” в присъствието на подходяща основа за свързване на киселината, образувана при реакцията. Подходящи основи са, например, триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин и други. За предпочитане, реакцията протича в разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид,

- 45 диметилсулфоксид, N-метилпиролидон, етанол, ацетонитрил, обикновено при температура от около 0°С до около 100°С.

Конкретните сулфонамиди с формула XIV, в които R¹ е водород, се получават лесно от защитените сулфонилхлориди VII, чрез контактуване на тези сулфонилхлориди VII с амин с формула VIII, в присъствието на подходяща основа за свързване на киселината, образувана при реакцията. Подходящи основи са, например, триетиламин, диизопропилетиламин, Nметилморфолин и други. За предпочитане, реакцията протича в разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, N-метилпиролидон, етанол, ацетонитрил, обикновено при температура от около 0°С до около 100°С.

Използването на сулфонилхлорид от типа VII води до амини, от които трябва да се отстрани защитата, като се използват известни на специалиста методи за целта, за да се получи амин с обща формула XIV

R¹ HN---(СН2)П---Аг²---SO2---Y XIV в която R¹, Ar², Y и η са, както са определени по-горе.

Производни от тип XIV се ацилират съгласно описаните методи за получаване на амиди чрез кондензация на амини с киселинни хлориди или карбоксилни киселини в предпочитаните условия, описани по-горе, което води до съединения с обща формула I.

Конкретен начин за получаване на пиперидиносулфонамиди с формула I (Υ е пиперидин VIII’”), в които L¹ е остатък NHR³, включва или • взаимодействие на аминопиперидин (Villa) с алдехид (Ха), или • реакцията на пиперидин-4-он (Vlllb) с амин (ХЬ);

и е даден точно на Схема 5:

Схема 5

(Xb) (Vllld)

R³, R³ , R⁶ са както са определени по-горе, R’ е Н или алкилова група, R е арил, за предпочитане фенилова група и Р е защитна група. Аминираните пиперидини (Ville) и (Vllld) могат да реагират след това със сулфонилхлоридите V или VII, като се получават сулфонамидите с формула I или с формула IX, съ ответно.

Карбонилни съединения (Ха) са търговски достъпни продукти и включват незаместени или заместени бензалдехиди (като например, бензалдехид или 4-трифлуорометилбензалдехид и др.), незаместени или заместени кетони (като например, ацетофенон или 4-трифлуороацетофенон и др.), незаместени или заместени алифатни алдехиди или кетони (като например, хексанал, 2-пропоксиацеталдехид или хептан-2-он и др.).

Амини (ХЬ) са търговски достъпни продукти и включват незаместени или заместени първични алкиламини (като например, хексиламин, 2-пиридин-2-етиламин и др.), както и неза

- 47 местени или заместени вторични алкиламини (като например, N-метилхексиламин и др.).

4-оксо-пиперидин и азепан-4-он са търговски продукти.

Особено предпочитан начин за получаване на сулфонамиди с формула I, в които Y е пиперидинов остатък (Ville) и (Vllld), се получават по следващите Схеми 6 и 7:

Схема 6

(1а)

- 48 Схема 7

Конкретен начин за получаване на пиролидинсулфонамиди с формула I (т.е., когато Y е пиролидин VIII”), в които L¹ е остатък -NHR³, включва етапите:

• получаване на хидроксипиролидин (Vlllf);

• подлагане на този хидроксипиролидин (Vlllf) на окисление, като се получава съответният кетон (VIIIg) и • на редукционно аминиране на кетона (Vlllg), за да се получи сулфонамидът (1с).

^W Този метод е конкретизиран на Схема 8:

(Ville)

окисление

Етапът на окисление може да се изпълни с използване на окислителни средства като С₂О₂С1₂/ДМСО или хромни(\/1) производни или на перйодинанови производни, както е описано от Дес и Мартин (40).

Конкретен начин за получаване на сулфонамиди с формула I, в които Аг² е заместен с R⁶, включва етапите:

• получаване на сулфонилхлорид (VII) със защитна група Р;

• взаимодействие на сулфонилхлорида (Vll)c амин (VIII), например, защитен пиперидин-4-он, като така се получава сулфонамид (IX);

• подлагане на сулфонамида (IX) на металиране при Аг² (например, с използване на BuLi), като се получава съответният заместен сулфонамид (1Ха), в който R⁶ е карбоксилна група, карбоксилатна, карбоксамидна, ОН или ОН с алкилова група, хидразидокарбонилна групи, сулфатна, сулфонатна, аминна или амониева соли;

• отстраняване на защитната група Р от сулфонамида (1Ха) и ацилирането му, при което се получават съединения с формула (1ХЬ);

• освобождаване на сулфонамида (1ХЬ) от защита и редукционно аминиране на съответния кетон, като се получават съединения с формула I.

Този начин е илюстриран на Схема 9:

(IXa) (IXb)

- 51 отнемане на защитата аминиране

N—(СН₂) — Аг²—

З⁶

S— Й / N

(I)

Ако гореизложените принципни методи за синтез не са приложими за получаването на съединения с формула I, могат да се изоплзват подходящи методи за получаване, известни на специалиста в тази област. Така например, когато Аг² е фенил, може да се започне с търговски достъпния 4-цианофенилсулфонилхлорид и да се приложат стандартни методи, известни на специалиста в областта, за да се получат сулфонамидни производни с формула I.

Друг аспект на изобретението е свързан със сулфонамидни съединения (XIX)

Аг¹---„---N----(СН2)„---Аг²---SO2---Y ^П I, (XIX)

X R¹ които са приложими по-специално като междинни съединения в получаването на сулфонамиди с формула (I), когато Аг¹ и Аг² са независимо един от друг арил или хетероарил,

X е О или S;

R¹ е водород или С^-Сб-алкилова група, η е цяло число от 0 до 5 и

Υ е пиролидин-3-он, пиперидин-4-он, пиролидин-3-амин или пиперидин-4 амин, или техни амониеви соли.

- 52 rf

(XlXb)

	0 Z	V0
1 ArX^-N—	(СН2)П— А·2-	S—N II	J
0		0
	(XIXc)

nh₂

Последен аспект на изобретението е свързан с използването на съединенията с формула I за модулиране на функцията на JNK или на сигналните биосинтетични пътища, използването на тези съединения за получаване на фармацевтични състави за модулиране на биосинтетичния път на JNK, както и на лекарствени форми, съдържащи активните съединения с формула I. На споменатото модулиране на биосинтетичния път на JNK се гледа като на подходящ подход за лечение на различни заболявания. Когато се прилагат като лекарствени средства, сулфонамидните производни съгласно изобретението обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав. Или, фармацевтични състави, съдържащи съединение с

- 53 формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или пълнител, са също в обхвата на изобретението. Специалистът в тази област е наясно с цялото разнообразие от носители, разредители или пълнители, подходящи за формулиране на фармацевтичен състав. Освен това, изобретението осигурява съединения за използване като лекарство. По-специално, изобретението осигурява съединенията с формула I за използване като инхибитор на JNK, и особено на JNK 2 и/или 3, за лечение на нарушения в имунната, както и в невронната система у бозайници, особено , хора, както самостоятелно, така и в комбинация с други лекарства.

Съединенията съгласно изобретението, заедно с обичайно използвана спомагателна добавка, носител, разредител или пълнител, могат да се използват под формата на фармацевтични състави и техни единични дози и под такава форма могат да се използват като твърди вещества, такива като таблетки или запълнени капсули или течни, като разтвори, суспензии, емулсии, елексири, или капсули, запълнени със същото, като всички форми са за перорално приложение, или под формата на стерилни инжекционни разтвори за парентерално (включително субкутанно приложение). Такива фармацевтични състави и техни дозирани единични форми могат да съдържат ингредиенти в общоприети съотношения, с или без допълнителни активни съединения или активни вещества и такива единични дозирани форми могат да съдържат всяко подходящо ефикасно количество от активния ингредиент, пропорционално на предвидената дневна доза, която ще се използва.

Когато се използват като лекарства, сулфонамидните производни съгласно изобретението обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав. Такива състави могат

да се приготвят по добре известен начин във фармацевтичната практика и включват поне едно активно съединение. Обикновено, съединенията съгласно изобретението се прилагат във фармацевтично ефективно количество. Количеството съединение, което реално се прилага, обикновено се определя от лекуващия лекар, в светлината на релевантните обстоятелства, включително състоянието, което се лекува, избрания начин за приложение, конкретното използвано съединение, възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент, остротата на симптомите и други подобни.

фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат чрез различни пътища, включително перорално, ректално, трансдермално, субкутанно, интравенозно, интрамускулно и интраназално. В зависимост от избрания начин на прилагане, съединенията се формулират, за предпочитане или като инжекционни, или като перорални състави. Съставите за перорално приложение могат да бъдат под формата на насипни течни разтвори или суспензии, или насипни прахове. Най-често, обаче, съставите са в единични дозирани форми, за да се улесни точното дозиране. Терминът “единични дозирани форми” се отнася до отделни физични единици, подходящи като неделими дози за хора и други бозайници, като всяка единица съдържа предварително определено количество активно вещество, изчислено така, че да се получи желаният терапевтичен ефект, заедно с подходящ фармацевтичен пълнител. Обикновените единични дозирани форми включват предварително напълнени, предварително отмерени ампули или спринцовки - за течните състави или в случай на твърди състави - хапчета, таблетки, капсули или други подобни. В такива състави, сулфонамидното съединение е обикновено ком

- 55 понентът, участващ с по-малко количество (от около 0.1 до около 50 тегл.% или за предпочитане, около 1 до около 40 тегл.%), като останалото са различни носители или вехикулуми и спомагателни добавки за улесняване на получаването на желаната дозирана форма.

Течни форми, подходящи за перорално прилагане, могат да бъдат подходящи водни или неводни вехикулуми с буфери, суспендиращи и диспергиращи средства, оцветители, вкусови добавки и други. Течните форми могат да включват, например, всеки от следващите ингредиенти или съединения с подобен характер: свързващо вещество, като микрокристална целулоза, трагант или желатин; пълнител, като нишесте или лактоза, дезинтегратор, като алгинова киселина, Примогел или царевично нишесте; смазващо вещество, като магнезиев сулфат; глидант, като колоиден силициев диоксид; подсладител, като захароза или захарин; или вкусово вещество, като мента, метилсалицилат или портокалов аромат.

Инжекционните състави обикновено са на база стерилен инжекционен физиологичен разтвор или физиологичен раз** твор, буфериран с фосфор, или други известни инжекционни носители. Както беше споменато по-горе, сулфонамидното съединение с формула I в такива състави е обикновено в малко количество, често в границите между 0.05 и 10 тегл.%, като останалото е инжекционен носител или други подобни.

По-горе описаните компоненти на съставите за перорално приложение или на инжекционните състави са само представителни. Други вещества, както и методи за обработване и други подобни са дадени в Част 8 на Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-то издание, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pensylvania, цитирана тук.

- 56 Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат и като форми с продължително освобождаване или от системи за прилагане на лекарство с продължително освобождаване. Описание на примерни материали с продължително освобождаване могат да се намерят в цитирания източник Remington’s Pharmaceutical Sciences.

По-нататък изобретението е илюстрирано с някои примери, които не са предназначени да ограничат обхвата му. Данните от ВЕТХ, ЯМР и МС, дадени в примерите по-долу, са получени както следва. Следните съкращения са използвани по-нататък в примерите: мин (минута), ч (мас), g (грам), mmol (милимол), т.т. (точка на топене), eq (еквивалента), mL (милилитър), μί (микролитра), mL (милилитра), ACN (ацетонитрил), Вос (бутоксикарбонил), CDCI₃ (деутериран хлороформ), сНех (циклохексани), DCM (дихлорометан), DECP (диетилцианофосфонат), DIEA (диизопропилетиламин), DIC (диизопропилкарбодиимид), DMAP (4-диметиламинопиридин), ДМф (диметилформамид), ДМСО (диметилсулфоксид), DMSO-c/_e (деутериран диметилсулфоксид), EDC ((1 -(З-диметил-амино-пропил)-З-етилкарбоw диимид), EtOAc (етилацетат), Et₂O (диетилетер), Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил), HOBt (1-хидроксибензотриазол), К₂СО₃ (калиев карбонат), NaH (натриев хидрид), NaHCO₃ (натриев бикарбонат), nBuLi (n-бутиллитий), TBTU (О-бензотриазолил-Л/,А/,Л/’,/\/’-тетраметилурониев тетрафлуороборат), TEA (триетиламин), TFA (трифлуороцетна киселина), ТХф (тетрахидрофуран), TMOF (триметилортоформиат), MgSO₄ (магнезиев сулфат), PetEther (петролев етер) и rt (стайна температура).

- 57 Примери

Пример 1 (Протокол Е; виж, Схеми 1,3 и 6)

Получаване на 3-метокси-Л/-{[5-({4-[(4-трифлуорометилбензил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид (1)

ШЗ-метоксибензоил) ами но] мети л}тиофен-2-сул фон и л хлорид (1а1

Към разтвор на 2-аминометилтиофен (10.6 ml, 103 mmol) и пиридин (9.1 ml, 104 mmol) в 100 ml хлороформ се добавя при 0°С разтвор на 3-метоксибензоилхлорид (19.2 д, 103 mmol) в СН₂С1₂. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура 1 час и се разбърква още 3 часа. Добавя се вода, докато се утаи 3-метокси-Л/-(тиен-2-илметил)бензамид, (1Ь) (10.1 д). Твърдото вещество се отфилтрува и се промива с вода. Останалият органичен слой се промива със солна луга, суши се над MgSO₄ и се изпарява до сухо, като се получава допълнително (1Ь) (15.2 д). Общият добив е 25.3 g (99.9%). (1b) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Хлоросулфонова киселина (5.62 ml, 84 mmol) се разтваря в 20 ml CH₂CI₂ и се добавя към разтвор на (1b) (11.0 д, 42 mmol) в 100 ml CH₂CI₂ при енергично разбъркване. Образува се смолисто твърдо вещество и реакционната смес се разбърква 3 часа. Реакцията се охлажда бързо с лед и се добавя ледено-студен разтвор на NaHCO₃, за да се достигне pH 8.5. Водният слой се промива двукратно с СН₂С1₂. Към водния слой се добавя тетрабутиламониев хидроксид (40% във вода) (32 ml, 50 mmol) до образуване на твърдо вещество. Утайката се екстрахира в СН₂С1₂ и водният слой се промива Зх с СН₂С1₂. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се изпаряват до сухо, като се получава слабо оцветена пяна от тетра

- 58 бутил амониев 5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}тиофен-2сулфонат (1с) (24 д, 97%). ЯМР спектърът показва чисто съединение, което се използва в следващия етап на хлориране.

Към разтвор на (1с) (2.0 д, 3.4 тто1)в 50 ml CH₂CI₂ се добавя трифосген (800 mg, 2.7 mmol, 2.3 eq.), разтворен в 10 ml CH₂CI₂. Към тази реакционна смес се накапва ДМФ (0.1 ml, 1.4 mmol) в продължение на 10 мин, докато започне да се отделя газ. Газовете се улавят на изхода на реакционната колба в 2N разтвор на NaOH. Реакционната смес се разбърква 3 часа и суровата смес директно се филтрува през силикагел, като се използва етилацетат/хексан 1:2 като елуент. Изолира се оранжево твърдо вещество, което прекристализира от циклохексан/СН₂С1₂. Получава се (1а) (730 mg, 60%) във вид на безцветни игли.

¹Н ЯМР (CDCI₃) δ 8.83 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J=3.8 Hz, 1H).

-[(5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сулфонил]пиперидин-4-амониев трифлуороацетат (1 d)

Към разтвор на 5-({[1-(3-метоксибензоил)]амино}метил)тиофен-2-сулфонилхлорид (1а) (8 д, 23 mmol) и DIEA (8.7 ml, 50.9 mmol) в 100 ml CH₂CI₂ се добавя разтвор на 4-Вос-аминопиперидин (5.5 д, 27.7 mmol) в 50 ml CH₂CI₂. Реакционната смес се разбърква 4 часа. Излишъкът от амини се отстранява чрез екстрахиране с HCI (1 N). Изсушеният органичен слой се изпарява до сухо. След прекристализация се получават 8.3 g (71%) чист трет.-бутил 1-[(5-{[(3-метоксибенозил)амино]метил}тиен2-ил)сулфонил]пиперидин-4-илкарбамат, (1е). ¹Н ЯМР показва чист продукт, от който се отнема защитата съгласно стан- 59 дартни протоколи с използване на TFA. Освободеният от защита суров продукт се утаява с диетилетер, като се получават 8.43 g (82%) от (Id):

Н¹ ЯМР (DMSO-cy₆) /)9.29 (t, J=5.8 Hz, 1 Η), 7.88 (m, ЗН), 7.48-7.36 (m, 4Н), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.43 (t, J=11.1 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=11.9, 3.7 Hz, 2H), M/Z APCI: 410.1 (M + 1), 408.2 (M-1).

3-метокси-A/-{ [5-((4-[(4-трифлуоромети л бензил) ами но] пи пери*** дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид (1) (1d) (50 mg, 0.1 mmol) се разтваря в 2 ml DCM и се неутрализира c DIEA (18 μΙ, 0.1 mmol) до pH 7. Към този разтвор се добавя 4-трифлуорометилбензалдехид (18 mg, 0.11 mmol) и реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавят оцетна киселина (6 ul, 0.1 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (28 mg, 0.14 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 часа, разрежда се с етилетер и се добавя NaOH (1 N), за да се достигне pH 9. w Органичният слой се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография, като се получават 51 mg чист (1) (91%), във вид на безцветно твърдо вещество: т.т. на HCI сол: 235-236°С;

Н¹ ЯМР (DMSO-c/₆) δ 9.29 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65-7.40 (m, 6H), 7.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, b, 2H), 3.41 (d, b, 2H), 2.61-2.40 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), M/Z APCI: 568.8 (M + 1), 566.6 (M-1).

Алтернативно, 1 може да се синтезира във фаза на паралелен разтвор:

(1d) (50 mg, 0.1 mmol) се суспендира в 2 ml DCE, като се използва паралелен синтезатор Quest®210. Суспензията се неутрализира с DIEA (18 μϊ, 0.1 mmol) до pH 7, докато (1с) се разтвори. Към този разтвор се добавя 4-трифлуорометилбензалдехид в 100 μΙ ДМФ (18 mg, 0.11 mmol) и реакционната смес се разбърква 30 минути под аргон, след което се добавят оцетна киселина (6 ul, 0.1 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (28 mg, 0.14 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, разрежда се с DCE и се добавя NaHCO₃ (наситен) до pH 9. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува в сцинтилационни ампули. Добавят се 50 mg полимер, свързан с бензалдехид и 20 mg, аминометилова смола Merryfield и се разклащат една нощ. Разтворът се отфилтрува, полимерите се промиват двукратно с разтворител и събраните органични слоеве се изпаряват до сухо при умерена температура 1 час, като се използва вакуумна центрофуга Savant Speed Vac®.

Съгласно метода се получава в паралелна система чист (1) във вид на безцветен прах, който след обработване с HCI в диетилетер се трансформира в неговата HCI сол.

По-долу изброените съединения (посочени като пример №) се получават по подобен начин, като се следва дадения погоре протокол и се използват съответните изходни съединения (условия на ВЕТХ: С8 Symmetry a-MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (10 мин), b: MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (8 мин); Масспектър (МС) APCI).

Пример №	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
2	4-xnopo-N-{[5-({4-[(3-xaopo6eHзил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.83	99.0	а	538	536
3	3-метокси-1\1-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил(сулфанил]бензил}амино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.55	99.9	а	600	598
4	3-метокси-М-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.59	97.9	а	592	590
5	3-метокси-1\1-{[5-({4-[(3-метилбензил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид	3.89	95.3	а	51 4	512
6	3-метокси-М-{[5-({4-[(4-пропилбензил)амино]пиперидин-1-ил}-сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.48	99.0	а	542	540
7	3-метокси-И-({5-[(4-{[3-(трифлуорометил)бензил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид	4.27	99.9	а	568	566
8	3-метокси-1\1-({5-[(4-{[4-(трифлуорометокси)бензил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид	4.53	99.9	а	584	582
9	М-({5-[(4-{[4-(дифлуорометокси)бензил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид	4.09	98.0	а	566	564
1 0	3-метокси-М-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-пентаметилбензил)амино]пиперидин1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.65	98.0	а	570	568
11	3-метокси-И-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]пиперидин-1-ил}сул фон ил)тиен-2-ил] метил }бензамид	4.35	98.0	а	558	556
12	N-{ [5-({4-[(4-бутокси бензил) амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.65	99.9	а	572	570
13	3-метокси-И-{[5-({4-[(4-метоксибензил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.73	98.0	а	530	528

14	3-метокси-М-{[5-({4-[(пиридин-4илметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	2.72	99.9	а	501	499
15	3-метокси-М-{[5-({4-[(пиридин-2илметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.27	99.2	а	501	499
1 6	3-метокси-1\1-{[5-({4-[(пиридин-3илметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	2.79	99.9	а	501	499
1 7	М-{[5-({4-[(4-трет.-бутилбензил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.64	99.7	а	556	554
18	Г\1-{[5-({4-[(3-етоксибензил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.01	97.3	а	544	542
19	3-метокси-1\1-({5-[(4-{[4-(метилсулфонил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	3.37	96.0	а	578	576
20	М-({5-[(4-{[3,5-бис(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид	4.76	91 .0	а	636	634
21	М-({5-[(4-{[2,5-бис (трифлуорометил) бензил]ам и но}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид	4.46	95.0	а	636	634
22	М-({5-[(4-{[4-(етилсулфанил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензам ид	4.25	88.0	а	560	558
23	3-метокси-1\1-[(5-{[4-({3-[(трифлуорометил)сулфанил]бензил}амино)1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил) метил]бензамид	4.48	96.0	а	600	598
24	1\1-({5-[(4-{[(2,2-дифлуоро-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино}-1пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид	4.22	95.0	а	580	578
25	М-{[5-({4-[(4-йодобензил)амино]-1пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }-3-метоксибензамид	4.11	89.0	а	626	624

26	М-({5-[(4-{[4-(бензилокси)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид	4.67	90.0	а	606	604
27	М-{[5-({4-[(мезитилметил)амино]1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-мето кси бензамид	4.22	96.0	а	542	540
28	М-{[5-({4-[(4-хлоробензил)амино]- 1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид	3.95	97.0	а	534	532
29	М-{[5-({4-[(4-етилбензил)амино]-1пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }-3-метоксибензамид	4.08	82.0	а	528	526
30	3-метокси-1\1-{[5-({4-[(4-пентилбензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	5.08	100.0	а	570	568
31	3-метокси-М-[(5-{[4-({1 -[4-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил) метил]бензамид	4.43	100.0	а	582	580
32	3-метокси-М-{[5-({4-[(4-метилбензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	3.86	75.0	а	514	512
33	1\1-{[5-({4-[(4-бутилбензил)амино]1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид	4.79	91 .0	а	556	554
34	М-{[5-({4-[(4-изопропилбензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид	4.41	91 .0	а	542	540
35	1\1-{[5-({4-[(4-изобутилбензил)ами- но]-1-пиперидинил}сулфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид	4.77	74.0	а	556	554
36	М-({5-[(4-{[(1-хидрокси- 1Х~5~пиридин-4-ил)метил]амино}1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид	2.89	1 00.0	а	51 7	515
37	М-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиен-ил]метил}-3-метоксибензамид	3.75	85.0	а	558	556
38	^-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид	3.73	87.0	а	542	540
39	4-хлоро-М-{[5-({4-[(4-пропилбензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	4.75	92.0	а	546	544

40	4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометокси)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	4.63	97.0	а	588	586
41	4-хлоро-Г\1-({5-[(4-{[4-(дифлуорометокси)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	4.63	97.0	а	588	586
42	4-хлоро-М-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	4.57	96.0	а	562	560
43	КГ-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2тиенил]метил}-4-хлоробензамид	4.91	91 .0	а	576	574
44	4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(4-хинолинилметил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	3.27	99.0	а	555	553
45	1\1-{[5-({4-[(4-трет.-бутилбензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)2-тиенил] метил }-4-хлоробензамид	4.85	90.0	а	560	558
46	4-хлоро-М-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид	4.82	90.0	а	596	594
47	4-хлоро-1\1-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил)сулфанил]бензил}амино)1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	4.77	90.0	а	604	602
48	4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	4.76	1 00.0	а	572	570
49	3-метокси-М-({5-[(4-{[2-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	3.97	90.0	а	604	602
50	3-метокси-М-[(5-{[4-({[6-(трифлуорометил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]сулфонил}2-тиен-ил)метил]бензамид	3.75	85.0	а	569	567
51	М-[(5-{[4-(бензиламино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиен-ил)метил]-3-метоксибензамид	3.58	88.0	а	500	498
52	3-метокси-Г\1-[(5-{[4-({1-[4-(трифлуорометил)фенил]пропил}амино)-1пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	4.79	88.0	а	596	594

53	3-метокси-М-[(5-{[4-({1- метил-1- [4(трифлуорометил)фенил]етил}амино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2тиенил)метил]бензамид	3.89	99.0	а	596	594
54	4-хлоро-М-[(5-{[4-({1-[4-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)-1пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	3.78	98.0	b	586	584
55	4-хл ορο-Ν-[(5-{[4-({1 - метил-1 -[4(трифлуорометил)фенил]етил}амино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2тиен-ил)метил]бензамид	3.80	99.0	b	601	559
56	4-хлоро-Г\1-[(5-{[2-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)-1-пиролидинил]сулфонил}-2-тиен-ил)метил]бензамид	4.44	95.0	1 0	556	554
57	4-xnopo-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(Tpnфлуорометил)бензил]амино}метил)пиролидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	3.70	94.0	b	572	570
58	4-хлоро-М-({5-[(3-{[4-(трифлуорометокси)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	3.76	92.0	b	572	570
59	4-хлоро-М-{[5-({3-[(хексиламино)метил]-1 - пиперидинил}сулфонил)2-тиенил]метил}бензамид	3.75	100.0	b	512	51 0
60	4-хлоро-М-({5-[(3-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиролидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	3.78	99.9	а	558	556
61	4-xaopo-N-{[5-({(3R)-3-[(xeKcnaамино)метил]пиролидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	3.59	82.0	b	498	496
62	4-хлоро-Г\1-[(5-{[3-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	3.86	100.0	b	586	584

Пример 63 (Протокол А; виж Схеми 1, 3 и 7:

Получаване на 4-хлоро-М-[(5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1ил]сулфонил}-тиен-2-ил)метил]бензамид

4-хл оро-/V-тиофен-2-и л метил-бензамид (63а)

- 66 Разтвор на 4-хлоробензоилхлорид (0.114 mol) в 50 ml CH₂CI₂ се добавя в продължение на 30 мин. при разбъркване към разтвор на 2-аминометил-тиофен (0.137 mol) и i-Pr₂NEt (0.25 mol) в CH₂CI₂ (200 ml) при 0°С. Получава се бяло твърдо вещество и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се разрежда с 200 ml CH₂CI₂, промива се двукратно с водна HCI (0.1 N) и се суши над MgSO₄. След изпаряване на разтворителите се получават 28 g (98%) от бензамида, посочен в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество: т.т. 153-54°С ,

Н¹ ЯМР (CDCI₃) с> 7.9 (d, 7=8.67 Hz, 2Н), 7.58 (d, 7=8.67 Hz, 2H), 7.44 (dd, 7=3.77, 1.13 Hz, 1H), 7.22 (d, 7=5.27 Hz, 1H), 7.16 (dd, 7=3.39, 5.27 Hz, 1H), 6.62 (br, d, 1H), 4.81 (d, 7=5.65 Hz, 2H).

5-({[1 - (4-хлоро-фенил)-метаноил]-амино}-метил)-тиофен-2-илсулфонилхлорид (63b)

Хлоросулфонова киселина (20.1 ml, 19.8 mmol) в CH₂CI₂ (80 ml) се накапва към разтвор на (63а) (10 д, 40 mmol) в СН₂С1₂ (500 ml) при -80°С. Сместа се оставя да достигне стайна температура 5 часа. Реакционната смес се излива върху лед и бързо се екстрахира с СН₂С1₂. Органичният слой се суши над MgSO₄ и разтворителят се изпарява до сухо, като се получават 8.8 g (63%) от желания сулфонилхлорид (63Ь); т.т. 13335°С ,

Н¹ ЯМР (DMSO-c/_e) δ 9.21 (t, 7=6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 7=8.67 Hz, 2H), 7.53 (d, 7=8.67 Hz, 2H), 6.91 (d, 7=3.39 Hz, 1H), 6.77 (d, 7=3.39 Hz, 1H), 4.53 (d, 7=3.77 Hz, 2H).

4-хлоро-Л/-({5-[(4-оксопиперидин-1 -ил)сулфонил!тиен-2-ил}метил)бензамид (63c)

- 67 Разтвор на 5-({[1 -(4-хлоро-фенил)-метаноил]-амино}метил)-тиофен-2-сулфонилхлорид (1Ь) (5.0 д, 14 mmol) в 100 ml хлороформ и разтвор на 4-пиперидинон хидрохлорид монохидрат (4.3 д, 28 mmol) в 21 ml NaOH (2N) се разбъркват интензивно 15 часа. Реакцията се прекъсва с HCI (2N) и органичният слой се екстрахира двукратно с HCI (2N) и двукратно със солна луга. Изсушената органична фаза, след изпаряване на хроформа, дава 5.8 g (99.5%) от (63с) във вид на безцветно твърдо вещество:

_r Н¹ ЯМР (CDCI₃) δ 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, ЗН), 6.99 ч*» (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.53 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.37 (d, J=6.2 Hz, 4H), 2.50 (d, J=6.2 Hz, 4H).

4-хлоро-/У-[ (5-1 [4-(хекси лами но) пи перидин-1 -ил]сулфонил}тиен2-ил)метил]бензамид (63)

Смес от N-сулфонилпиперидон (63с) (3.01 д, 7.28 mmol), н.-хексиламин (1.06 ml, 8.01 mmol), прясно смлян NaBH(OAc)₃ (3.1 д, 14.6 mmol), безводен 1,2-дихлороетан (150 ml) и ТХФ (100 ml) се разбърква 80 мин при 23°С. Сместа се концентрира w на ротационен изпарител (t_6aHHTa = 57°С), разтваря се в етилацетат (500 ml), промива се (луга : К₂СО₃ наситен, 4:1; 250 ml) и се изпарява, като се получават 4.1 g суров продукт. Остатъкът се разтваря в 50 ml горещ ацетон, абсорбира се върху силикагел, изпарява се и се зарежда върху хроматографска колона (силикагел, диаметър = 5.5 cm), елуиране (МеОН: СН₂С1₂ 7:150). Хроматографията се повтаря и се получават 2.95 g (81%) от вторичния амин, даден в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество:

¹³С ЯМР (DMSO-dg) 165.33 (С = О), 150.46 (тиофен, С2), 136.41 (хлоробензамид, С1), 133.86 (тиофен, С5), 132.42 (тиофен, СЗ),

- 68 132.37 (хлоробензамид, С4, 129.22 (хлоробензамид, С2 и Сб), 128.52 (хлоробензамид, СЗ и С5), 126.27 (тиофен, С4), 52.53 (пиперидин, С4), 46.07 (хексил), 44.41 (пиперидин, С2 и Сб), 38.09 (тиенил-СН₂), 31.21 (пиперидин, СЗ и С5), 30.66 (хексил), 29.49 (хексил), 26.48 (хексил), 22.06 (хексил), 13.91 (хексил)).

M/Z APCI: 498 (М + 1), 496 (М-1).

Анализирано ВЕТХ: R.t. = 5.00 min (метод а) за C23H32CIN3O3S2. Изчислено: С: 55.46%. Н: 6.48%. N: 8.44%.

Намерено: С: 54.19%. Н: 6.32%. N: 8.22%.

Алтернативно, (63) може да се синтезира чрез паралелно разтворена фаза:

(63с) (20 mg, 0.05 mmol) се разтваря в 2 ml ТХф, като се използва паралелен синтезатор Quest®210. Към този разтвор се добавя N-хексиламин в DCE (5.6 mg, 0.06 mmol) и реакционната смес се разбърква 30 минути под Аг, след което се добавят оцетна киселина (6 ul, 0.1 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (28 mg, 0.14 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 часа, разрежда се с DCE и ** се добавя NaHCO₃ (наситен), за да се достигне pH 8.5. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO₄ и се филтрува в сцинтилационни епруветки. Във всяка епруветка се добавя MP-TsOH (3 eq) и се разклащат 1 нощ. Разтворът се отфилтрува и полимерът се изплаква обилно с DCE. След това, към полимера се добавя 3 пъти по 1 ml NH₃ в EtOH и се разклаща всеки 10 минути. Полимерът се промива и събраните етанолни разтвори се изпаряват до сухо при умерена температура в продължение на 1 час, като се използва вакуумна центрофуга Savant Speed Vac® Plus.

- 69 След процедурата се получава в паралелна система чист (63), във вид на безцветен прах, който след обработване с HCI в диетилетер се превръща в хлороводородната сол.

Съгласно метода се получава в паралелна система чист (1) във вид на безцветен прах, който след обработване с HCI в диетилетер се трансформира в неговата HCI сол.

По-долу изброените съединения (посочени като пример №) се получават по подобен начин, като се следва дадения пог горе протокол и се използват съответните изходни съединения:

Пример N°	наименование на съединението	Rt BETX	чистота (%)	гради ентна BETX	М + 1	МС М
64	3-метокси-1\1-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил(сулфонил]бензил}амино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.84	97.6	а	632	630
65	3-метокси-^{[5-({4-[(хинолин-4илметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.025	99.9	а	551	549
66	4-хлоро-М-[(5-{[4-(хептиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.27	1 00.0	а	51 2	510
67	4-хлоро-Ц-[(5-{[4-(пентиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.72	95.5	а	484	482
68	4-хлоро-Ц-[(5-{[4-(бутиламино)-пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.41	1 00.0	а	470	468
69	4-хлоро-Ц-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	6.59	1 00.0	а	582	580
70	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид	5.25	95.0	а	524	522
71	4-хлоро-Ц-{[5-({4-[(циклохексилметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.87	100.0	а	510	508

72	4-хлоро-1\1-({5-[(4-{[(1П)-1-циклохексилетил]амино}пиперидин-1ил)сулфонилЗтиен-2-ил}метил)бензамид	5.03	1 00.0	а	524	522
73	N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-6nuHKao- [2.2.1]хепт-2-иламино]пиперидин- 1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлоробензамид	4.64	96.4	а	508	506
74	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.53	100.0	а	500	498
75	^-{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид	5.53	100.0	а	563	561
76	4-хлоро-Г\1-{[5-({4-[(2-пиридин-2илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.75	99.4	а	519	51 7
77	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.76	98.5	а	525	523
78	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.41	99.3	а	526	524
79	4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(октиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.57	100.0	а	526	524
80	4-хлоро-М-[(5-{[4-(хептиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.03	92.0	а	508	506
81	3-метокси-(\1-[(5-{[4-(октиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.03	79.5	а	522	520
82	3-метокси-М-[(5-{[4-(пентиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	4.37	93.0	а	480	478
83	М-[(5-{[4-(бутиламино)пиперидин1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	4.07	93.3	а	466	464
84	М-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]-3-мето кс ибензам и д	6.39	86.7	а	578	576
85	3-метокси-М-[(5-{[4-(нониламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.63	100.0	а	536	534
86	3-метокси-М-[(5-{[4-(дециламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.90	99.9	а	550	548

87	М-[(5-{[4-(етиламино)пиперидин-1ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	2.60	99.9	а	438	436
88	М-{[5-.({4-[(2-циклохексилетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.91	92.0	а	520	518
89	М-({5-[(4-{[(1В)-1-циклохексилетил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил)тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид	4.67	93.0	а	520	518
90	N-{[5-({4-[((1 R,2R,4S)-6MUMKao[2.2.1]хепт-2-иламино]пиперидин1-ил}-сулфонил)тиен-2-ил]метил}3-метоксибензамид	4.29	95.4	а	504	502
91	3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.16	91 .3	а	496	494
92	1\1-{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид	5.04	100.0	а	558	556
93	1\1-{[5-({4-[(3,3-диетоксипропил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	3.87	89.0	а	512	510
94	3- метркси-1\1-{[5-({4-[(3-морфолин- 4- илпропил)амино]пиперидин-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.30	91 .2	а	537	535
95	3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиридин-2илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.37	94.0	а	515	513
96	3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(2-пиперидин- 1-илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.40	89.7	а	521	519
97	М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибенз-амид	5.10	98.4	а	522	520
98	М-[(5-{[4-(хексиламино)пиперидин1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	4.65	92.9	а	494	492
99	3-метокси-И-[(5-{[4-({2-[3-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	4.07	100.0	а	582	580

100	3-метокси-М-({5-[(4-{[2-(4-метилфенил)етил]амино}пиперидин-1ил)сулфонил)тиен-2-ил}метил)бензамид	3.73	100.0	а	528	526
101	3-метокси-1\1-({5-[(4-{[(1 S,2R)-2фенилциклопропил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил)тиен-2-ил}метил)бензамид	3.62	1 00.0	а	526	524
102	3-метокси-1\1-{[5-({4-[(1 -нафтилмет- ил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.66	94.9	а	550	548
103	3-метокси-М-{[5-({4-[(2-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.56	100.0	а	528	526
104	М-({5-[(4-{[2-(4-хидроксифенил)етил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил)тиен-2-ил}метил)бензамид	3.02	1 00.0	а	530	528
105	3-метокси-М-{[5-({4-[(3-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.68	100.0	а	528	526
106	1\1-{[5-({4-[(2,3-дихидроксипропил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-ме то ксибензамид	2.42	100.0	а	484	482
107	М-{[5-({4-[(2-хидроксиетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид	2.47	58.6	а	454	0
108	М-{[5-({4-[(2-[1,Г-бифенил]-4-илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид	4.48	96.7	а	590	588
109	М-{[5-({4-[([1,Г-бифенил]-3-илметил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид	4.24	92.6	а	576	574
110	3-метокси-1\1-{[5-({4-[(2-тиен-2-илетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.78	92.1	а	520	51 8
1 11	4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(1,3-тиазол-2иламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	4.27	93.7	а	497	495
112	4-xaopo-N-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}пипериди н-1- ил) сулфон ил)тиен-2-ил}метил)бензамид	3.66	92.7	а	522	520
113	М-({5-[(4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил)тиен-2-ил}метил)бензамид	3.30	66.2	а	518	51 6

114	1М-{[5-({4-[([1,Г-бифенил]-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.51	85.0	а	576	574
115	4-хлоро-И-{[5-({4-[(2-{[(трифлуорометил)сулфонил]амино}етил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)2-тиенил]метил}бензамид	4.32	98.0	а	589	587
116	4-хлоро-М-[(5-{[4-(пропиламино)-1пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил) метил]бензамид	3.75	100.0	а	457	455
11 7	4-хлоро-1\1-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил)сулфонил]бензил}амино)-1пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид	3.77	99.0	b	637	635
118	4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(3,4-дихидроксибензил)амино]-1-пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид	2.91	86.0	b	536	534
119	метил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]4-пиперидинил}(хексил)амино]ацетат	3.72	97.0	b	570	568
120	трет.-бутил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил}(хексил)амино]ацетат	4.18	99.0	b	612	61 0
121	[{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил}(хексил)амино]оцетна киселина	3.60	96.0	b	556	554

с

Пример 122 (Протокол L; виж Схеми 2 и 7):

Получаване на етил 2-П4-(хексиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил }-5-П(3-метокс ибензоил) амино] метил }тиофен-3-карбоксилат (122)

Д иал и л-тиофен-2-ил метил амин (122а)

Разтвор на 2-аминометил-тиофен (51.4 д, 956 mmol) и iPr₂NEt (140 д, 1081 mmol) в СН₂СН₂ (1 I) се поставя в 3-литрова колба, снабдена с кондензатор и силно магнитно разбъркване. Добавя се алилбромид (115.7 д, 454 mmol), след което умерено

- 74 екзотермичната реакция спонтанно достига температурата на кипене след 2 часа. Сместа се разбърква една нощ (16 часа), промива се (NaHCO₃ наситен; луга), суши се над MgSO₄ и се концентрира. Полученото масло се филтрува върху силикагел (етилацетат:хексан 1:4). филтратът се концентрира и филтруването се повтаря, като се получават 70.3 g (80%) от диалиламина от заглавието във вид на кафяво-жълто масло, което се доказва чрез ЯМР:

¹Н ЯМР (CDCIs) 0 7.25 (br.d, J=5.9 Hz, 1H), 6.98 (br.dd, J=5.1, 2.8 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 5.99-5.86 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.16 (dd, J=6.3, 0.9 Hz, 4H).

5-диалиламинометил-тиофен-2-сулфонилхлорид (122 b)

Разтвор на защитен c алил тиофен (122а) (6.2 g, 32.1 mmol) в Et₂O се охлажда до -70°С с помощта на баня ацетон/сух лед. Добавя се разтвор на t-BuLi в пентан (21.38 ml, 1.5М, 32.1 mmol) в продължение на 2 минути, след което вътрешната температура моментално се повишава до -50°С и сместа става оранжева. След 10 минути, се пуска да барботира SO₂ 2 минути, което води до незабавно образуване на гъста утайка. Реакцията се оставя да достигне 0°С и се добавя суспензия на NCS (4.63 д, 32.1 mmol) в ТХф (20 ml), след което суспензията става виолетова. След престояване 45 минути при стайна температура, сместа се филтрува върху SiO₂, отмива се с EtOAc. След изпаряване, разреждане с етилацетат:хексан 1:5 и филтруване върху SiO₂ се получават 5.0 g (53%) сулфонилхлорид, посочен в заглавието (122Ь) във вид на бледокафяво масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.

- 75 Л/,Л/-диалил-Л/-{[5-(1,4-диокса-8-азаспироГ4.5]дец-8-илсулфонил)тиен-2-ил]метил}амин (122с)

Процедура А (от изолирания сулфонилхлорид (122Ь)). Разтвор на (122b) (5.84 д, 20 mmol) в СНС1₃ се охлажда до 0°С и след това се обработва с 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (2.8 ml, 22 mmol) и Et₃N (4.2 ml, 30 mmol) и се затопля до 23°С за 10 минути. След разреждане с етилацетат (100 ml), стандартно обработване (NaHCO₃, наситен; луга; MgSO₄) и хроматография (етилацетат.циклохексан 1:2) се получават 7.57 g (95%) от сулфонамида от заглавието, във вид на безцветно масло.

Процедура В (от 122а), без изолиране на сулфонилхлорида (1 22Ь).

Разтвор на защитен с алил тиофен (1а) (29.1 д, 150 mmol) в Et₂O (440 д, 617 ml) се поставя в еднолитрова тригърлена колба (термометър; аргон; преграда или вход за SO₂) и се охлажда до -74°С с помощта на баня ацетон/сух лед. Добавя се разтвор на t-BuLi в пентан (100 ml, 1.5М, 150 mmol) в продължение на 5 минути, след което вътрешната температура моментално се повишава до -64°С и сместа става розова. След 20 минути, се пуска да барботира SO₂ (20 g, 312 mmol) 15 минути. Изразходването на SO₂ се следи най-добре чрез поставяне на бутилката със SO₂ върху везна по време на реакцията. Реакционната смес, която е станала дебел бял восък, се оставя да се затопли до стайна температура за 2 часа. Добавя се суспензия на NCS (30 д, 226 mmol) и разбъркването продължава една нощ, след което суспензията става виолетова. Сместа се филтрува (шотов тигел) и утайката се промива внимателно с СН₂С1₂ (2 х 300 ml). Събраните органични слоеве се охлаждат до 0°С под аргон и се обработват с разтвор на

- 76 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (27.8 g, 194 mmol) и триетиламин (19.7 g, 194 mmol) в метиленхлорид (200 ml). След 1 час, сместа се промива (NaHCO₃, наситен; луга), суши се (MgSO₄) и се концентрира, като се получават 53 g (83%) от сулфонамида от заглавието, във вид на жълто масло.

¹Н ЯМР (CDCI₃) <5 7.36 (br.d, J=3.8 Hz, 1Н), 6.90 (br.d, J=3.4 Hz, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 5.33-5.16 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.21 (t, J=5.7 Hz, 4H), 3.13 (d, J=6.2 Hz, 4H), 1.81 (t, J=5.7 Hz, 4H).

Етил 5-[(диалиламино)метил]-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец8-илсулфонил)тиофен-3-карбоксилат (122d)

Разтвор на сулфонамида (122с) (3.36 д, 8.43 mmol) в ТХф (120 ml) се охлажда до -78°С и се обработва с t-BuLi (7.0 ml, 1.5М в хексан, 10.5 ml). След 5 минути, сместа се излива през тръба в охладен (-100°С; ацетон/течен N₂) разтвор на етилхлороформиат (6.45 ml, 67.5 mmol) в ТХф (60 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -30°С в продължение на 2 часа и след това до 23°С една нощ. Сместа се концентрира на ротационен изпарител и се разрежда с етилацетат (250 ml). След стандартно обработване (вода; луга; MgSO₄) и две хроматографии (етилацетат:циклохексан 1:4) се получават 1.48 g (37%) етилов естер, посочен в заглавието.

¹Н ЯМР (DMSO-c/₆) ό'7.36 (d, 1Н), 5.98-5.82 (m, 2Н), 5.32-5.17 (m, 4Н), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (dd, J « 6.0, 5.0 Hz, 4H), 3.17 (d, J=6.0 Hz, 4H), 1.74 (dd, J « 6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Етил 2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илсулфонил)-5-П(3-метоксибензоил)амино1метил}тиофен-3-карбоксилат (122e)

- 77 Разтвор на етиловия естер (122d) (1.47 g, 3.12 mmol) и

NDMBA (1.07 g, 6.87 mmol) в CH₂CI₂ (30 ml) се дегазира чрез барботиране на аргон и ултразвукова обработка. След това, се добавя Pd(PPh₃)₄ (216 mg, 0.187 mmol) и сместа се разбърква при 23°С. След два часа, сместа се охлажда до -50°С, обработва се с Et₃N (525 ul, 3.76 mmol) и 3-(метокси)-бензоилхлорид (300 ul, 2.13 mmol) и се затопля до стайна температура в продължение на 30 минути. След разреждане с етилацетат, стандартно обработване (вода; NaHCO₃ наситен; луга;

#«* MgSO₄) и хроматографиране (етилацетат:циклохексан 1:1) се получават 1.0 g (61%) 3-метоксибензамид, даден в заглавието: ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 9.29 (t, J=5.8 Hz, 1 Η), 7.49-7.34 (m, 4Η), 7.12 (ddd, J=7.9, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (dd, J « 6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.67 (dd, J == 6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H). M/Z APCI: 525 (M + 1), 523 (M-1).

Етил 5-{[(3-метоксибензоил) ами но] метил }-2-Г(4-оксопиперидин-1 -ил)сулфонил]тиофен-3-карбоксилат (1220 ** Разтвор на спирокетал (122е) (500 mg, 0.953 mmol) в ацетон (5 ml) се обработва със солна киселина 1N (2.5 ml) в продължение на 18 часа при 48°С. След разреждане с етилацетат, стандартно обработване (вода; NaHCO₃ наситен; луга; MgSO₄) се получават 425 mg 9:1 смес от желания кетон от заглавието (83%) и от нереагирал изходен продукт (9%) (единично петно чрез ТСХ).

¹Н ЯМР (CDCI₃) 7.37-7.35 (m, 1Н), 7.33-7.29 (m, ЗН), 7.05 (ddd, J=7.7, 2.6, 1.7 Hz, 1 Η), 6.81 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 4H),

- 78 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H). M/Z APCI: 481 (M + 1), 479 (M-1).

Етил 5-{ [(3-метоксибен зои л) ами но1 метил }-2-{ [(4-(хекс ил амино) пиперидин-1 -ил1сулфонил}тиофен-3-карбоксилат (122)

Разтвор на кетона (122f) (86 mg, 0.18 mmol), н.-хексиламин (26 ul, 0.20 mmol) и NaBH(OAc)₃ (75 mg, 0.36 mmol) в 1,2-дихлороетан (3 ml) се разбърква 3 часа при стайна температура. След разреждане с етилацетат, стандартно обработване (NaHCO₃ наситен; луга; MgSO₄) се получават 85 mg (84%) от желаното съединение 122, във вид на бяла пяна.

По-долу изброените съединения (посочени като пример №) се получават по подобен начин, като се следва дадения погоре протокол и се използват съответните изходни съединения:

Пример Ν»	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
123	М-{[5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}-4-(трим етилсили л)тиен-2-ил] метил }-3-мето ксибензамид	5.27	93.6	а	566	564
124	М-({5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}-4-[хидрокси(фенил)метил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид	4.73	61 .0	а	600	598
1 25	М-[(4-хлоро-5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]-3-метоксибензамид	4.56	84.5	а	528	526
126	етилов естер на 5-[(3-метоксибензоиламино)метил]-2-[4-(4-трифлуорометил-бензиламино)пиперидин-1-сулфонил]тиофен-3-карбоксилна киселина	4.66	93	а	640	638

- 79 Пример 127 (Протокол N; виж Схеми 1 и 7)

Получаване на Н-[(5-{[4-(хептиламино)азепан-1-ил1сулфонил}тиен-2-ил) метил!-3-метоксибензамид (127)

Съответният, 3-метокси-Л/-({5-[(4-оксоазепан-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид (127а), се получава съгласно пример 63 и може да се изолира като безцветен прах с количествен добив (693 mg). M/Z APCI: 423.5 (М + 1), 421 (М-1).

Анал. ВЕТХ: Rt = 4.97 min (метод а) (127) се получава съгласно протокола от пример 63 и се изолира като безцветно твърдо вещество с 47% добив (12 mg). ¹ЯМР (DMSO-d⁶) 9.25 (t, J = 5.8 Hz, 1 Η), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.293.20 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 14H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H). M/Z APCI: 522.5 (M + 1), 520 (M-1).

Алтернативно, (127) може да се синтезира в паралелно разтворена фаза съгласно синтеза, описан за (63).

Следващите съединения (посочени като пример №) се получават по паралелен начин съгласно по-горе дадения протокол.

Пример Νθ	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
128	3-метокси-М-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	5.38	100.0	аа536	534	630
1 29	3-метокси-К!-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.45	100.0	а	494	492
130	М-[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1 ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	4.14	100.0	а	480	478
131	М-[(5-{[4-(додециламино)азепан-1ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	6.44	100.0	а	592	590

- 80 де·'·

132	М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	5.01	95.4	а	534	532
133	1\1-({5-[(4-{[(В)-1-циклохексилетил]амино}азепан-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид	4.76	100.0	а	534	532
134	N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6nuMKao[2.2.1 ]хепт-2-иламино]азепан-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид	4.83	1 00.0	а	51 8	51 6
135	3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид	4.22	100.0	а	510	508
136	N-{ [5-({4-[ (циклохексил метил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.62	1 00.0	а	520	518
137	1\1-{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	5.11	1 00.0	а	572	570
138	3- метокси-Г\1-{[5-({4-[(3-морфолин- 4- илпропил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.55	1 00.0	а	551	549
139	3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиридин-2илетил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид	3.38	1 00.0	а	529	527
140	3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиперидин- 1-илетил)амино]азепан-1-ил}сул- фонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.44	100.0	а	535	533
141	М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид	5.20	100.0	а	536	534
142	1\1-({5-[(4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}азепан-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид	3.32	1 00.0	а	532	530
143	4-хлоро-М-[(5-{[4-(хептиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	5.37	100.0	а	526	524
144	4-хлоро-Ц-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	5.63	100.0	а	540	538
1 45	4-хлоро-М-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	4.78	1 00.0	а	498	496

146	М-[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлоробензамид	4.49	1 00.0	а	484	482
1 47	4-хлоро-М-[(5-{[4-(додециламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	6.66	100.0	а	596	594
148	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.28	95.2	а	538	0
149	N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6nLikiKao[2.2.1 ]хепт-2-иламино]азепан-1ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-4хлоробензамид	4.71	100.0	а	522	520
150	4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид	4.57	100.0	а	514	512
151	4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]азепан-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.44	100.0	а	540	538
152	4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(хексиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	5.04	100.0	а	51 2	51 0
153	3-метокси-М-[(5-{[4-(хексиламино)азепан-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.77	1 00.0	а

Пример 154 (Протокол D)

Получаване на 4-хлоро-Л/-П5-({4-[хексил (пиридин-2-илметил)амино1пиперидин-1 -ил }сул фон и л)тиен-2-ил1 метил} бензамид (154)

Разтвор на 63 (19.6 mg, 0.039 mmol) и пиридин 2-карбалдехид (20 ul, 0.210 mmol) в ТХф (2.5 ml) се обработва с NaBH(OAc)₃ (90 mg, 0.425 mmol) под аргон при температурата на кипене в продължение на 16 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и излишният алдехид се отстранява с аминометилполистиролова смола (160 mg, 0.308 mmol, предварително суспендирана в 4 ml CH₂CI₂) в продължение на 10 минути при 23°С. След разреждане с СН₂С1₂ (10 ml), филтруване през памучно-вълнена тъкан и стандартна обработка (вода; солна

- 82 луга; MgSO₄) се получават 17.8 mg (77%) от третичния амин, посочен в заглавието, във вид на бледожълто масло. M/Z APCI: 589 (М + 1), 587 (М-1). Анал. ВЕТХ: R.t = 5.00 min (метод а, 96% оптична чистота (254 пМ)).

В този протокол, пиридин-2-карбалдехидът може да бъде заместен с други алдехиди, като (без да се ограничават до тях): пиридин-3-карбалдехид, пиридин-4-карбалдехид, бензалдехид, циклохексанкарбалдехид.

Следващите съединения се получават по паралелен начин съгласно по-горе дадения протокол (условия за ВЕТХ: С8 Symmetry а - MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (10 min); b - MeCN, 0 = 09% TFA, 0 до 100% (8 min); Масспектър APCI).

Пример №	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС Μ
155	4-хлоро-М-{[5-({4-[(циклохексилметил)(хексил)амино]пиперидин-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.87	64.3	а	594	592
156	М-{[5-({4-[бензил(хексил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил] метил }-4-хлоробензамид	5.53	87.0	а	588	586
157	4-хлоро-Г\1-{[5-({4-[хексил(пиридин-3-илметил)амино]пиперидин1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.56	77.5	а	589	587
158	4-хлоро-1\1-{[5-({4-[хексил(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.11	91 .3	а	589	587
159	Г\1-{[5-({4-[[(5-бромо-2-фурил)метил](хексил)амино]пиперидин-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлоробензамид	5.29	90.7	а	658	656
160	М-{[5-({4-[бутил(хексил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-4-хлоробензамид	5.18	94.4	а	554	552
161	4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(3-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.61	94.3	а	616	614

1 62	4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(2-фенилетил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.47	94.4	а	602	600
163	4-хлоро-М-{[5-({4-[хексил(метил)амино]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.04	96.2	а	51 2	510

Пример 164 (ПРотокол В; виж Схеми 1 и 8)

Получаване на 4-хлоро-1\1-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1ил!сулфонил}тиен-2-ил) метил 1бензамид (164)

4-хлоро-Л/-[(5-{[(3/?)-3-хидроксипиролидин-1 -ил1сулфонил }тиен2-ил)метил1бензамид (164а)

Към суспензия на R-3-пиролидинил хидрохлорид (530 mg, 4.29 mmol) и DIEA (0.75 ml, 14.3 mmol) в CH₂CI₂/DMF 1:1 се добавя разтвор на 5-({[1-(4-хлорофенил)метаноил]амино}метил)тиофен-2-сулфонилхлорид (63Ь) (1.0 д, 2.86 mmol). В края на добавянето суспензията изчезва. Реакционната смес се разбърква една нощ. Добавят се 100 ml EtOAc и излишният амин се екстрахира с HCI (1N), след което се промива със солна луга. Органичните слоеве се сушат над MgSO₄ и се изпаряват до сухо, като се получава (164а) (1.14 д, 99.9%) като безцветна пяна:

Н¹ ЯМР (DMSO d₆) δ 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 3H), 1.801.60 (m, 2H), M/Z APCI: 401.2 (M + 1), 398.9 (M-1).

4-хлоро-1\1-({5-[(3-оксопиролидин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид (164b)

- 84 При 80°С оксалилхлорид (36 mg, 0.28 mmol) се разтваря в сух СН₂С1₂, докато се добавя бавно ДМСО (50 u I, 0.6 mmol). Разтворът се разбърква под аргон 15 минути. (164а) (100 mg, 0.25 mmol) се разтваря в 2 ml CH₂CI₂ и този разтвор се накапва към горната реакционна смес при -80°С. Реакционната смес се разбърква 15 минути при ниска температура, преди да се добави DIEA (0.21 ml, 1.25 mmol). Реакционната смес се разбърква при -80°С 30 минути и се оставя да се затопли до стайна температура за 2 часа. Получава се бяло твърдо вещество и реакцията се охлажда бързо с вода и реакционната смес се екстрахира няколко пъти с СН₂С1₂. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел с използване на етилацетат/циклохексан 2:1 като елуент. Получава се (164Ь) (80 mg, 80%) във вид на безцветно твърдо вещество:

Н¹ ЯМР (CDCI₃) б 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H),M/Z APCI: 399.0 (M + 1), 397.2 (M-1).

4-хлоро-М-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен2-ил)метил]бензамид (164) (164b) се получава съгласно пример 63 и се изолира като безцветно твърдо вещество с добив 84% (15 mg).

M/Z APCI: 522.5 (М + 1), 520 (М-1). Анал. ВЕТХ: R.t = 4.62 min (метод a).

- 85 Алтернативно, (164) може да се синтезира в паралелна разтворена фаза съгласно синтеза, описан за съединение (63).

Следващите съединения (посочени като пример №) се получават по подобен начин съгласно по-горе дадения протокол (условия за ВЕТХ: С8 Symmetry а - MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (10 min); b - MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (8 min); Масспектър APCI).

Пример №	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС Μ
165	М-[(5'{[3-(хбптиламино)пиролидин1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	4.94	88.3	а	494	492
166	3-метокси-М-[(5-{[3-(октиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.24	100.0	а	508	506
167	3-метокси-М-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид	4.28	1 00.0	а	466	464
1 68	М-[(5-{[3-(бутиламино)пиролидин- 1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	3.97	1 00.0	а	452	450
169	N-[(5-{[3-(додеци лами но) пи рол идин-1-ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]-3-мето ксибензамид	6.34	100.0	а	564	564
1 70	М-{[5-({3-[(2-циклохексилетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид	4.89	96.5	а	506	504
1 71	N-({5-[(3-{[(1R)-1 -циклохексилетил]амино}пиролидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил } метил )-3-мето ксибензамид	4.59	1 00.0	а	506	504
1 72	N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-6nqnKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиролидин1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид	4.23	1 00.0	а	490	488
173	3-метокси-И-{[5-({3-[(2-пропоксиетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	4.10	1 00.0	а	482	480

-.................-........(................

1 74	М-{[5-({3-[(циклохексилметил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-и л] метил }-3-мето кс и бензамид	4.49	1 00.0	а	492	490
1 76	3- метокси-1\1-{ [5-({3-[(3-морфолин- 4- илпропил)амино]пиролидин-1ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.20	1 00.0	а	523	521
177	3-метокси-М’{[5-({3-[(2-пиридин-2илетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.31	1 00.0	а	501	499
1 78	3-метокси-М-{[5-({3-[(2-пиперидин- 1-илетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.32	100.0	а	507	505
1 79	М-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид	5.04	100.0	а	508	506
180	М-[(5-{[3-(хексиламино)пиролидин1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид	4.60	95.2	а	480	478
181	3-метокси-М-[(5-{[3-(хептиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.27	96.4	а	498	496
182	4-хлоро-М-[(5-{[3-(хексиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	5.54	100.0	а	512	510
1 83	4-хлоро-М-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.62	95.2	а	470	468
184	М-[(5-{[3-(бутиламино)пиролидин- 1-ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлоробензамид	4.36	1 00.0	а	456	454
1 85	4-хлоро-1\1-{[5-({3-[(2-циклохексилетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.16	96.8	а	51 0	508
1 86	N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)6nu,HKao- [2.2.1]хепт-2-иламино]пиролидин- 1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлоробензамид	4.56	85.0	а	494	492
187	4-хлоро-М-({5-[(3-{[(1-хидроксициклохексил)метил]амино}пиролидин-1- ил) сулфон ил]тиен-2-ил}метил)бензамид	4.80	1 00.0	а	496	494
188	М-{[5-({3-[(1-адамантилметил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид	5.25	100.0	а	548	546

1 89	4-хлоро-1\1-{[5-({3-[(3-морфолин-4илпропил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.59	100.0	а	527	525
190	4-хлоро-М-{[5-({3-[(2-пиридин-2илетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.68	91 .9	а	505	503
191	4-хлоро-М-{[5-({3-[(2-пиперидин-1 илетил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	3.69	100.0	а	51 1	509
192	4-хлоро-М-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино]пиролидин-1-ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид	5.36	100.0	а	512	51 0
193	4-хлоро-Г\1-[(5-{[3-(октиламино)пиролидин-1-ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид	4.96	91 .6	а	484	482
194	метил (2в)-1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-(хексиламино)-2-пиролидинкарбоксилат	3.69	94.0	а	542	540

Пример 195 (Протокол C; виж Схеми 1 и 2)

Получаване на 3-метокси-М-{[5-({4-[(пентиламино)метил1пиперидин-1-ил)сулфонил)тиен-2-ил1метил}бензамид(195) /У-[(5-П4-(хидроксиметил)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2ил)метил 1-3-метоксибензамид (195а)

Към разтвор на 4-хидроксиметил-пиперидин (499 mg, 4.33 mmol) и DIEA (1.5 ml, 8.67 mmol) в 15 ml CH₂CI₂ се добавя бавно разтвор на 5-({[1 -(3-метокси-фенил)метаноил]амино}метил)тиофен-2-сулфонилхлорид (1.0 д, 2.89 mmol) в СН₂С1₂/ДМф. Реакционната смес се разбърква една нощ. Добавят се 100 ml етилацетат и излишъкът от амини се отстранява чрез екстрахиране с HCI (1N). Изсушеният органичен слой се изпарява до сухо като се получават 1.25 g (99.9%) чист (135а) във вид на безцветна пяна:

- 88 Н¹ ЯМР (DMSO-d₆) 9.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 4H), 7.16 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.31 (b, m, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J=11.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 11.0 Hz, m, 2H), 1.40-1.0 (m, 4H), M/Z APCI: 425.3 (M + 1).

3-метокси-Л/-{[5-({4-[(пентил амино) метил ]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид (195) (195а) (200 mg, 0.47 mmol) и трифенилфосфин (247 mg, * 0.94 mmol) се разтварят в сух ДМф. Към този разтвор се добавя на малки порции N-бромосукцинимид (167 mg, 0.94 mmol) във вид на твърдо вещество. Всяка порция се добавя след като изчезне жълтият цвят на разтвора. В края на добавянето жълтото оцветяване се запазва и реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 90 минути. Горещата реакционна смес се излива в ампула, след което се добавя амиламин (410 mg, 4.7 mmol). Ампулата се заварява и се нагрява при 65°С една нощ. Реакционната смес се изпарява до сухо и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, като се използва EtOAc/метанол 10:1 и се получават 180 mg (78%) от (196) във вид на безцветно масло.

Н¹ ЯМР (CDCI₃) δ 7.43-7.25 (m, 4Н), 7.05 (m, 2Н), 6.75 (m, 1Н), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, ЗН), 3.77 (d, J = 11.7, 2H), 2.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 11.1, 2H), 1.85 (d, J = 11.1 Hz, m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8, 3H), M/Z APCI: 494.2 (M + 1).

По-долу изброените съединения (посочени като пример №) се получават по подобен начин, като се следва по-горе дадения протокол и се използват съответните изходни съедине- 89 ния (условия за ВЕТХ: С8 Symmetry а - MeCN, 0.09% TFA, 0 до

100% (10 min); b - MeCN, 0.09% TFA, 0 до 100% (8 min); Масспектър APCI).

Пример Νθ	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
196	М-{[5-({4-[2-(бутиламино)етил]пиперидин-1-ил}сулфонил)тиен-2ил]метил}-3-метоксибензамид	4.33	94.2	а	494	492
197	М-{[5-({4-[(4-бутиламино)метил]-1пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид	4.44	94.0	b	556	554

Пример 198 (Протокол F; виж Схеми 2 и 7):

Получаване на 2-оксоА-({5-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-1,2-дихидро-Зпиридинкарбоксамид (198)

N-1(5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илсулфонил)-2-тиенил]метил}-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридин карбоксамид (198а)

Бисалиламинът 122с (22.9 д, 57.5 mmol, 1.0 eq), Ν,Ν’-диметилбарбитурова киселина (NDMBA, 17.9 д, 156.1 mmol, 2.0 eq) и Pd(PPh₃)₄ (3.32 д, 2.87 mmol, 0.05 eq) се разтварят в СН₂С1₂ (250 ml). Разтворът се дегазира чрез барботиране на аргон в продължение на 10 минути и се разбърква под аргон при стайна температура 15 часа. Проверка чрез ТСХ (EtOAc/циклохексан 1:1) показва пълно изчерпване на изходния продукт. Сместа се изпарява и се разтваря отново в ДМф (150 ml). След това се добавят 2-хидроксиникотинова киселина (9.59 д, 69.0 mmol, 1.2 eq), HOBt (9.32 д, 69.0 mmol, 1.8 eq) и EDC (16.5 g, 86.1 mmol, 1.5 eq).

- 90 'Ш**·

След разбъркване една нощ при стайна температура, сместа се концентрира, разрежда се с етилацетат (500 ml) и се промива с вода (100 ml). Водната фаза се екстрахира повторно двукратно с етилацетат. Събраните органични фази се концентрират и суровият продукт се разтваря отново в СН₂С1₂ (500 ml), преди да се промие с NaHCO₃. Суровият продукт се концентрира, като се получават приблизително 31 g продукт, който се разтваря в 80 ml СНС1₃:ацетон 2:1. След престояване 1 ч при стайна температура, се появява утайка, която се филтрува и промива (етилацетат:циклохексан 1:2), като се получава допълнително количество продукт (6.1 д, 24%). Остатъкът се хроматографира върху Flash 75 (къса колона, СНС1₃:ацетон 2:1), като се получава още от продукта (3.6 д, 14%). Така, трите продукта (утайка 1, утайка 2 и хроматографски продукт) се събират и се получават общо 17.9 g (70%) от желания пиридон във вид на бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (DMSO d₆) δ 12.51-12.61 (br.s, 1H), 10.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.75 (br. d, J « 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J ~ 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 5.7 Hz, 4H).

2-okco-N-(|5-R4-okco-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил} метил)-! ,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид (198b)

Разтвор на кетала 198а (б.Од, 13.7 mmol) в ацетон (60 ml), HCI, водна 1N (30 ml), и конц. воден формалдехид (8 ml) се загряват до 48°С в продължение на 15 часа. Сместа се концентрира до общо тегло 46д, след което се отделя оранжево масло и се добавя СН₂С1₂ (200 ml). Оранжевото масло преминава в органичната фаза, като се отделя вода (27 ml) и се отстранява.

- 91 Метиленхлоридният слой се промива с малко количество вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава суровият кетон като полуаминал (5.1 д, 88%).

Разтвор на полуаминала (5.1д, 12 mmol) в ацетон (8 ml) и HCI, водна 1N (4 ml), се нагряват при 49°С 15 часа. Сместа се излива в делителна фуния, съдържаща 200 ml етилацетат, а водният слой се отделя. След сушене (магнезиев сулфат) и концентриране се получават 286д от суровия пиридинон 198Ь (81%) във вид на бяло твърдо вещество, много чисто, доказано F’ чрез ЯМР.

¹Н ЯМР (DMSO d₆) δ 12.57 (s, 1 Η), 10.27 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.1, 6.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 2.43 (q, J = 6.2 Hz, 4H).

2-оксо-1\1-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил|амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид (198) ^W Суспензия на кетона 198b (2.33 д, 5.89 mmol, 1.0 eq), 4(трифлуорометил)бензиламин (0.98 д, 5.59 mmol, 0.95 eq) и NaBH(OAc)₃ (1.62 д, 7.66 mmol, 1.3 eq) в дихлороетан (70 ml) се разбърква при стайна температура. След 3 дни, се излива в СН₂С1₂ (600 ml), промива се с наситен воден натриев бикарбонат (100 ml), суши се (MgSO₄) и се концентрира. Безцветният маслен суров продукт се разтваря в метанол (100 ml) и се обработва с 2 ml димяща солна киселина (предварително разредена с 20 ml метанол). След 30 сек се появява бяла утайка. Тя се събира след 10 минути чрез филтруване, като се получава желаният продукт като хидрохлоридната му сол, с отлична

- 92 чистота (1.6 g,47% добив). След концентриране на филтрата до 10 ml, се получава още утайка (0.6 д, 17% добив). Т.т. 288289°С.

¹Н ЯМР (DMSO d6) δ 12.5 (s, 1 Η), 10.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.909.70 (br.s, 1.5H), 8.37 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 5H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24-4.16 (br. s, 2H), 3.66 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20-3.05 (br. m, 1H), 2.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.76 (qd, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H). ¹⁹F ЯМР (DMSO-d6)- 61.64.

Следващите съединения се получават по подобен начин съгласно протокола от пример 198, описан по-горе:

Пример №	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
199	М-[(5-{[4-(хексиламино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]2-оксо-1,2-дихидро-3-пиридинкарбоксамид	3.23	100.0	а	481	479
200	М-[(5-{[4-(хексиламино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]2-хидроксибензамид	4.41	99.0	а	480	478
201	2-хидрокси-Ц-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид	4.53	96.0	А	554	552
204	1\1-[(5-{[4-(хексиламино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]2-тиоксо-1,2-дихидро-3-пиридинкарбоксамид	3.62	99.0	А	497	495
205	2-тиоксо-Ц-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)- 1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид	3.75	89	А	571	569
206	М-[(5-{[4-(бутиламино)-1-пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]2-оксо-1,2-дихидро-3-пиридинкарбоксамид	1 .99	97	А	453	451

- 93 Пример 205 (Протокол G)

Получаване на 3-метокси-1\1-({5-Г(4-{метилГ4-(трифлуорометил)бензил!амино}-1 - пиперидинил)-сулфонил 1-2-тиенил}метил)бензамид (205)

Разтвор на хидрохлоридната сол на 1 (50 mg, 0.08 mmol), DIEA (12 ul, 0.08 mmol), 37% воден разтвор на формалдехид (32 ul, 04. mmol) и натриев цианоборохидрид (10 mg, 0.16 mmol) в ТХф, се нагряват под обратен хладник 15 часа, при което протича пълно алкилиране. Реакционната смес се разрежда с DCM и неорганичните соли се екстрахират с вода. Суровият продукт се суши над MgSO₄, а разтворът се изпарява до сухо. Масленият остатък се поема в ТХф и се добавя бавно 1N HCI в етер, след което се образуват безцветни кристали от съединение 205 (добив: 51 mg, 97%). Анал. ВЕТХ: R.t = 4.39 min (метод b). M/Z APCI: 582.1 (М + 1), 580.4 (М-1).

Следващото съединение се получава по подобен начин, съгласно пример 205, описан по-горе:

Пример №	наименование на съединението	Rt ВЕТХ	чистота (%)	гради ентна ВЕТХ	М + 1	МС М
206	1+({5-[(4-{етил[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 - пиперидинил) сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид	4.51	100.0	а	596	594

Пример 207: (Протокол Н; виж схема 6)

Получаване на 4-хлоро-N-1(5-{Г4-({и мино!4-(трифлуорометил )фенил! мети л}амино)-1 -пиперидинил 1сулфонил}-2тиенил)метил!бензамид 207

Съответният 1 - [(5-{[ (4-хл оробензоил) ами но] метил }тиен-2ил)сулфонил]пиперидин-4-амониев трифлуороацетат 208а се получава съгласно синтеза на 1d. 202а се неутрализира преди

- 94 употреба. 50 mg (0.12 mmol) от 208a се разтварят в 2 ml DCE. Добавя се разтвор на триметилалуминий в толуен (2М, 86 ul,

0.16 mmol) при 0°С под аргон. Реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С, след това 3 часа при стайна температура. Към горната смес се добавя бавно разтвор на 4-трифлуорометилбензонитрил (41 mg, 0.24 mmol) в DCE. Реакционната смес се затваря и се нагрява при 70°С в аргонова атмосфера в продължение на 15 часа. Реакционният съд се охлажда и разтворът се разрежда с DCE, след което се екстрахира с _F луга. Органичният слой се суши над MgSO₄. Изходният продукт се блокира посредством свързан с полимер изоцианат (3 eq).

Останалият разтвор се обработва с тозилат, свързан с полимер, за да се фиксира основният амидин. Чрез промиване на смолите се отделя количествено изходният нитрил. Накрая, тозилатната смола се обработва с NH₃ в МеОН, за да се освободи свободният амидин 208. Последният се разтваря в ТХф, след което се обработва с 1N HCI в етер и се получава хидрохлоридната сол на 207 в чиста форма (35 mg, 48%). Анал. ВЕТХ: R.t= 3.67 min (метод b). M/Z APCI: 585.1 (М + 1), 583 (М-1).

Пример 208: Получаване на лекарствена форма

Следващите примери за формулиране илюстрират представителни фармацевтични състави, съгласно изобретението, без да се ограничават до тях.

форма 1 - таблетки

Сулфонамид с формула I се смесва като сух прах със сухо желатиново свързващо вещество в тегловно съотношение приблизително 1:2. Добавя се незначително количество магнезиев стеарат като смазващо вещество. Сместа се пресова в 240-270

- 95 mg таблетки (80-90 mg активен сулфонамид за таблетка) на таблетир-преса.

форма 2 - капсули

Сулфонамид с формула I се смесва като сух прах с нишесте, като разредител, в тегловно съотношение приблизително 1:1. Със сместа се запълват 250 mg капсули (125 mg активен сулфонамид за капсула).

форма 3 - течна

Сулфонамид с формула I (1250 mg), захароза (1.75 д) и ксантанова гума (4 mg) се смесват, сместа се прекарва през сито № 10 меша US и след това се смесва с предварително приготвения разтвор на микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза (11:89, 50 mg) във вода. Разреждат се с вода натриев бензоат (10 mg), вкусова добавка и оцветител и се добавят при разбъркване. След това, се добавя достатъчно вода, за да се получи общ обем 5 mL.

форма 4 -таблетки

Сулфонамид с формула I се смесва като сух прах със сухо желатиново свързващо вещество в тегловно съотношение приблизително 1:2. Добавя се незначително количество магнезиев стеарат като смазващо вещество. Сместа се пресова в 450-900 mg таблетки (150-300 mg активен сулфонамид за таблетка) на таблетир-преса.

- 96 Форма 5 -инжекционна

Сулфонамидно съединение с формула I се разтваря в буферирана стерилна физиологична инжекционна водна среда да концентрация приблизително 5 mg/ml.

Пример 209: Биологични опити

Биологични резултати

Биологичните активности на съединенията с формула I могат да се преценят като се използват следващите in vitro и in vivo опити.

In vitro опити c JNK2 и -3:

фосфорилирането на c-jun чрез JNK2 или JNK3 може да се проследи чрез наблюдение на включването на ³³Р в c-jun като се следва долния протокол. Инхибиращото действие на съединенията с формула I, по отношение на фосфорилирането на c-jun посредством JNK, се определя чрез изчисляване на фосфорилиращото действие на JNK в присъствието или отсъствието на опитните съединения с формула I.

Опитите с JNK3 и/или -2 се провеждат в 96-гнездови МТТ панички: инкубиране на 0.5 цд рекомбинант, предварително активирана GST-JNK3 или GST-JNK2 с 1 цд рекомбинант, биотинилирана GST-c-Jun и 2 μΜ ³³γ-ΑΤΡ (2 nCi/μΙ) в присъствието или отсъствието на съединения с формула I и в реакционен обем от 50 μΙ, съдържащ 50 mM Tris-HCI, pH 8.0; 10 тМ MgCI₂; 1 тМ дитиотреитол и 100 μΜ NaVO₄. Инкубирането се провежда 120 минути при стайна температура и се прекратява след добавяне на 200 μΙ разтвор, съдържащ 250 μg SPA гранули

- 97 (Amersham, Inc.)*, покрити със стрептавидин, 5 mM ЕДТА, 0.1% Triton Х-100 и 50 μΜ ЬШЗ, във фосфатен физиологичен буфер.

След инкубиране 60 минути при стайна температура, гранулите се утаяват чрез центрофугиране при 1500 х g в продължение на 5 минути, ресуспендират се в 200 μΙ PBS, съдържащ 5 mM ЕДТА, 0.1% Triton Х-100 и 50 μΜ ATP и се измерва радиоактивността в сцинтилационен β брояч, след което гранулите се утаяват, както е описано по-горе. Чрез заместване на биотинилирана GST-c Jun с биотинилиран GST-^TFa или биотинилиран миелинов основен протеин, този опит може да се използва за измерване на инхибирането на предварително активирани р38 и ERK MAP кинази, съответно.

пример №	JNK3 1С50(рМ)	JNK2 1С50(рМ)
1	< 0.6	nd
63	< 0.6	< 0.6
70	< 0.6	< 0.6
132	< 0.6	nd
155	< 0.6	< 0.6
176	< 0.6	< 0.6
195	< 0.6	< 0.6

Стойностите, показани по отношение на JNK2 и 3, се отнасят до 1С₅₀ (μΜ), т.е., количеството, необходимо да се постигне 50% инхибиране на JNK3 и JNK2.

Опитните съединения с формула I показват инхибиране (1С₅₀) по отношение на JNK3 под 0.4 μΜ, за предпочитане, равно или под 0.2 μΜ.

- 98 Опитните съединения с формула I показват инхибиране (1С₅₀) по отношение на JNK3 под 0.2 μΜ, за предпочитане, равно на или под 0.02 μΜ.

Съединенията от примери 1, 63, 86, 198 показват инхибиране (1С₅₀) по отношение на JNK1 между 0.1-0.7 μΜ.

Култура от симпатиков неврон и изследване за преживяемост

Способността на съединенията с формула I да повишават преживяемостта на нервни клетки, у които е индуцирана клетъчна смърт, се преценява като се използва следващия протокол

Симпатикови неврони от горния цервикален ганглий (SCG) на новородени плъхове (р4) се разделят в диспейс, посят с плътност 10⁴ клетки/cm² в 48-гнездови МТТ панички, покрити с колаген от опашка на плъх и се култивират в среда на Leibowitz, съдържаща 5% серум от плъх, 0.75 μο/ιτιί NGF 7S (Boehringer Manheim Corp., Indianapolis, IN.) и арабинозин 10⁵M. Ha 4-тия ден след посявката се индуцира клетъчна смърт чрез въздействие върху културата на среда, съдържаща 10 μg/mL анти-NGF антитяло (Boehringer Manheim Corp., Indianapolis, IN.) и без NGF или арабинозин, в присъствието или отсъствието на сулфонамидни инхибитори. 24 часа след индуциране на клетъчна смърт се осъществява определяне на клетъчна жизнеспособност чрез инкубиране на културата за 1 час, при 37°С в 0.5 mg/mL 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиев бромид (МТТ). След инкубиране в МТТ, клетки се ресуспендират в ДМСО, прехвърлят се в 96-гнездова паничка с МТТ и се оценява клетъчната жизнеспособност чрез измерване на оптична плътност при 5900 nm.

- 99 Резултатите от това изследване с различни опитни съединения показват, че съединения с формула I спасяват неврони от клетъчна смърт (% живи неврони - между 10 и 80).

Горното изследване с опитно съединение (63) показват спасяване на 35% SCG клетки при 3 μΜ.

Опит с освобождаване на IL-2:

Способността на съединенията с формула I да модулират възпалителен отговор чрез инхибиране освобождаването на IL-2 се преценява като се използва следващият протокол

JNK пътя на активиране тригерира получаването на възпалителни цитокини като IL-2. JNK може да бъде активирана чрез външни дразнители, като РМА и йономицин и получаването на IL-2 може да бъде определено посредством IL-2 ELISA тест. Със сравнителни измервания с и без съединенията съгласно изобретението съгласно следващия протокол се определя способността на съединенията да предотвратят стресмедиирано освобождаване на IL-2.

Jurkat клетки, клетъчна линия от човешка Т клетъчна левкемия (American Type Culture Collection # TIB 152), се култивират в среда RPMI 1640 (Gibco, BRL), обогатена с 10% термично активиран ембрионален телешки серум (FCS), глутамин и Penstrep. Клетъчната суспензия в средата се разрежда до получаване на 2.10⁶ клетки/mL. Клетките се посяват (2.10⁵ клетки/гнездо) върху 96-гнездова паничка, съдържаща различни концентрации от съединение с формула I (крайна концентрация на съединенията 10, 3, 1, 0.3, 0.1 μΜ). Тази смес се инкубира 30 минути при 37°С във влажна атмосфера на СО₂. След това, клетки се обработват с 10 μΙ РМА (форболмиристат-13 ацетат-12) + йономицин (0.1 μΜ и 1 μΜ крайна концентрация)

- 100 във всички гнезда, без отрицателна контрола. В гнезда без съединения се добавят 10 μΙ RPMI 2% ДМСО ( = 0.1% крайна). Клетки се инкубират 24 часа при 37°С и след това се събира супернатантата (замразява се при -20°С, ако не се използва същия ден) преди да се проведе IL-2 ELISA тест върху супернатантата.

IL-2 ELISA изследване:

Освобождаване на IL-2 в средата от (РМА + йономицин)стимулирани Jurkat клетки, в присъствие или отсъствие на опитни съединения, може да се изследва посредством ELISA, като се следва процедурата, описана по-долу.

Използват се моноклонално анти-човешко IL-2 антитяло (МАВ602) (захващане), биотинилирано анти-човешко IL-2 антитяло (BAF202) (откриване) и човешки рекомбинант IL-2 (202-IL010) (стандарт) от R & D Systems.

Приготвяне на посявка

100 μΙ антитяло, разредени с PBS с 5 μο/ηηί (PBS-Tween 0.05%), се прехвърлят в 96-гнездова ELISA паничка и се инкубират една нощ при стайна температура.

Всяко гнездо се аспирира и се промива трикратно с промивен буфер (PBS - Twen 0.05%). След последната промивка, паничката се навлажнява.

Процедура на изследването

1. Добавят се 100 μΙ от проба или стандарт (2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25 pg/mL) и се инкубират 2 часа при стайна температура.

2. 3-кратно промиване.

- 101

3. Добавят се 100 μΙ биотинилиран анти-човешки IL-2 с концентрация 12.5 ng/mL и се инкубират 2 часа при стайна температура.

4. 3-кратно промиване.

5. Добавят се 100 μΙ стрептавидин-HRP (Zymed#43-4323) при 1:10’000 и се инкубират 30 минути при стайна температура.

6. 3-кратно промиване.

7. Добавят се 100 μΙ разтвор на субстрат (лимонена киселина/Иа₂НРО₄ (1:1) + Н₂О₂ 1:2000 + OPD) и се инкубират 20-30 минути при стайна температура.

8. Към всяко гнездо се добавят 50 μΙ стоп разтвор (H₂SO₄ 20%).

9. Измерва се оптичната плътност като се използва отчитащо устройство с микротитърна паничка до 450 nm с корекция при 570 nm.

Резултатът от това изследване показва, че различни опитни съединения намаляват получаването на IL-2 с повече от 30% при 3 μΜ.

Така например, съединения (1), (64) и (68) показват стойност за 1С₅₀ под 800 пМ в това изследване.

Изследване с c-jun репортер фосфорилирането на транскрипционния фактор, c-jun, чрез JNK в биосинтетичния път на в MAP киназната сигнална трансдукция може да се проследи през транс-репортерна система, каквато е търговският продукт PathDetect® (32).

По този начин може да се прецени инхибирането на фосфорилиране чрез съединения с формула I.

Транс-репортерна система позволява да се проследи, чрез луциферазно действие, активираното състояние на сли- 102 ване на протеинов транс-активатор. Протеиновият транс-активатор се състои от домен за въпросния транскрипционен фактор (c-jun), слят с дрождев транскрипционен активатор, GAL4 ДНК свързващ домен (dbd). GAL4 dbd има преимуществото, че неизвестни транскрипционни фактори на бозайник могат да се свързват с него и оттук, фоновият шум при изследването е много слаб.

В настоящия случай, се използват клетъчни линии от Hela луциферазен репортер-с-jun (HLR-c-Jun), които конститутивно експресират GAL-4-cJun.

Инсертира се генът МЕКК-1. МЕКК-1 е МАРККК, който тригерира активирането на JNK. Експресия на див тип МЕКК-1 е достатъчна за активиране на J NK (33).

След като JNK е активирана, тя може да индуцира фосфорилирането на c-jun домена за сливането на протеиновия транс-активатор (GAL4dbd-cjun), който образува димер. И така, димерът е способен да свърже с GAL4 активаторна последователност в ориентация up stream (GAL4 UAS) на репортера, който активира луциферазна експресия.

Луциферазна експресия се установява чрез луминисцентен анализ, като се използва обикновена анализна система, като Dual-Luciferase® Reporter System (34), в която се използва Renilla като “контролен репортер”.

Инхибиране на JNK се наблюдава като понижаване на луциферазна експресия и се открива чрез намаляване на луминисценцията.

- 103 Клетъчна култура

HLR-c-Jun клетки се култивират в DMEM High Glc, в която са добавени 10% FCS (Sigma), 2 тМ глутамин (Gibco), P/S, хигромицин b 100 цд/т1_ и G418 250 цд/т!_.

Приготвяне на клетъчна култура

Клетъчни банки

Клетките се съхраняват замразени в криоепруветки под течен азот, като 1.8 mL обеми клетъчна суспензия в хранителна среда, съдържаща 10% диметилсулфоксид.

ξ”

Размразяване на клетъчна култура

Когато е необходимо, замразените епруветки с клетки се размразяват бързо при 37°С на водна баня чрез бавно завиране до полуразмразяване. След това, клетъчната суспензия се добавя към 10 mL хранителна среда и се центрофугира 5 минути при 1200 об/мин. Супернатантата се отстранява и клетъчната утайка се възстановява в средата. Колбите се инкубират при температура 37°С в атмосфера с 5% СО₂.

'Чи·'

Клетъчен пасаж

Клетките се субкултивират серийно (пресяват се), като се получават 80% конфлуентни монослоеве.

Средата във всяка колба се отделя и монослоят се промива с 10-15 mL разтвор на фосфатен буфер.

Към клетъчния монослой се добавя разтвор на трипсинЕДТА, инкубира се при 37°С и се почуква леко през интервали, за да се отделят клетките. Пълно отделяне и дезагрегиране на клетъчния слой се потвърждава чрез микроскопия. След то-ва, клетките се ресуспендират в 10 mL пълноценна среда и се

- 104 ценрофугират при 1200 об/мин. Супернатантите се изхвърлят, клетките се ресуспендират в културна среда и се разреждат 1/5 в 175 cm³ колби.

Сутринта на ден 0

Подготовка на клетки за трансфекция

Клетките от субконфлуентни култури се отделят и дезагрегират чрез обработване с трипсин, както е описано погоре.

Клетките се ресуспендират в хранителна среда и се преброяват.

Клетъчните суспензии се разреждат със среда и се получават около 3.5x10⁶ клетки /mL и 1 mL клетъчна суспензия се поставя върху 210 cm панички с култура, съдържащи 9 mL хранителна среда.

Паничките се инкубират при 37°С във влажна атмосфера с 5% СО₂ във въздуха.

Вечерта на ден 0

Трансфекции

Контрола: 0.2 цд рТК Renilla, 5.8 цд pBluescript КТ, 500 μΙ

OPTIMEM (GIBCO), 18 μΙ Fugene 6.

Индуцирани: 0.1 μg pMEKKI, 0.2 μg рТК Renilla, 5.7 дд pBluescript KS, 500 μΙ OPTIMEM (GIBCO), 18 μΙ Fugene 6, стайна температура, 30 минути.

Сместа за трансфекция се добавя към посетите клетки. Паничките се инкубират една нощ при 37°С във влажна атмосфера с 5% СО₂ във въздуха.

- 105 Ден 1

Приготвя се 96-гнездова паничка (100 μΙ хранителна среда на гнездо).

Отрицателна контрола (вехикулум): Добавят се 2 μΙ ДМСО към 100 μΙ (трикратно). Към 100-те μΙ (трикратно) се добавят 2 μΙ от съединение с формула I, с изходно разреждане (3, 1 и 0.1 тМ в 100% ДМСО).

Трансфектираните клетки се трипсинизират и се ресуспендират в 12 mL хранителна среда. Към всяко от 96-те гнезда на паничката се добавят 100 μΙ от разреждането.

Паничката се инкубира една нощ при 37°С във влажна атмосфера с 5% СО₂ във въздуха.

Ден 2

Опитна процедура: Duai-Luciferase® Reporte Assay System (34).

Средата се отстранява от паничката и клетките се промиват два пъти със 100 μΙ PBS. Прилага се лизисен реагент (Пасивен лизисен буфер, PLB). Във всяко гнездо с култура се дозират по 5 μΙ 1Х PLB. Паничките с култура се поставят върху клатеща се платформа или орбитален вибратор със слабо клатене/вибриране, за да се получи цялостно покритие на клетъчния монослой с 1Х PLB. Паничките с култура се клатят при стайна температура 15 минути. 20 μΙ от лизата се прехвърлят в бяла непрозрачна 96 гнездова паничка. Записват се показанията на луминометъра.

μΙ от Luciferase Assay Reagent II се инжектират и показанията се записват на 5-тата и 10-тата минути.

μΙ Stop & Gio® реагент се инжектират и показанията се записват на 5-тата и 10-тата минути.

- 106 След това се измерва относителната луминисценция (RLU): RLU Luciferase/RLU Renilla.

Резултатът от това изследване показва, че различни опитни съединения инхибират над 20% от активността на JNK при 10 μΜ.

Така например, съединения (1), (10), (11) или (117) показват в този опит стойност за 1С₅₀ под 0.7 μΜ.

Индуциран от LPS ендотоксинов шок у мишки

Способността на инхибиторите на JNK с формула I значително да редуцират нивото на възпалителните цитокини, индуцирани от въвеждане на LPS, се преценява като се използва следният протокол:

Ендотоксини са липополизахаридните (LPS) компоненти на външната мембрана на Грам отрицателна бактерия. Показано е, че отговорът към LPS включва активирането на различни клетъчни популации и води до експресирането на различни възпалителни цитокини, които включват фактор-α на туморна некроза (TNFa) и гама интерферон (IFN-γ)

Доколкото е известно, че LPS стимулират активирането на различни биосинтетични пътища на MAP киназа, включително JNK (35), способността на инхибиторите на JNK може да бъде изследвана след като сигналният биосинтетичен път на JNK се включи чрез въвеждането на LPS.

Активността на съединения с формула I като инхибитори на JNK може да се прецени след въвеждане на LPS, като се използва следният протокол:

Инжектират се LPS (S. abortus-Galanos Lab.) (200 цд/kg, i.v.) на 6 мишки Male C57BL, за да се индуцира ендотоксинов шок. Съединения с формула I (0.1, 1, 10 mg/kg) или NaCI (200

- 107 uM) се инжектират интравенозно (i.v.) (10 mL/kg) 15 минути преди въвеждането на LPS. Получава се хепаринизирана кръв от очния синус в различни точки от времето след въвеждането на LPS и кръвта се центрофугира при 9,000 об/мин в продължение на 10 минути при 4°С, за да се събере супернатантата. Измерване на продуцирането на цитокини, като TNFa и IFNy от мишка става с ELISA кит, като Duoset® DY410 за TNFa и DY485 за IFNy. Могат да се използват и други изследвания с ELISA, като описаните в (36).

И така, съединението от пример (63) показва 65% инхибиране на продуцирането на IFNy при 1 mg/kg и 40% инхибиране на продуцирането на TNFa при 10 mg/kg.

Глобална исхемия у гербили

Способността на инхибиторите на JNK с формула I да предпазят от клетъчна смърт в случай на удар се преценява, като се използва следващият протокол:

Гербилната билатерална каротидна оклузия е добре описан животински модел на остър исхемичен удар и включва сравнително лесни хирургични методи.

Невронната дегенерация в хипокампуса се развива за няколко дни и често се споменава като “късна невронна смърт”. Допълнително, невродегенерацията, наблюдавана хистологично е очевидна и лесно определима количествено (37). Освен това, хистопатологията, установена у гербила, е подобна на тази, наблюдавана в хипокампалната СА1 област на човешкия мозък, след сърдечен арест. Поведенчески наблюдения, като тестове с паметта, биха могли да се проведат дори в случая на гербили. Този вид тестове за преценяване на степента на възстановяване не са лесно осъществими при други модели, като

- 108 при плъх, чийто способности за усвояване са много по-слаби (38).

Неврозащитното действие на съединения с формула I може да се прецени, като се използва модела на гербилна глобална исхемия и следния протокол:

-1-МЕТОД *Хирургия

- анестезия с изофлуран (0.5-4%);

- общите каротидни артерии (лява и дясна) се освобождават от тъкан;

- оклузия на артериите, като се използват микроклампи Bulldog 5 минути;

- отстраняване на клампи (репурфузия);

- оставяне на животните в помещение в покой при нагряване с лампа до събуждане;

- оставяне на животните в специално помещение в отделни клетки;

- 7 дни след исхемия (декапитиране или свръхдоза пентобарбитал);

- вземане на проби от мозъка.

*Хистологични параметри

- замразяване на мозъка в изопентан (-20°С);

- получаване на срезове от хипокампуса с използване на крио-микротом (20цт);

- оцветяване по метода на крезилвиолет;

- преценяване на лезиите (в СА1/СА2 субобласти на хипокампуса) с помощта на модифициран Gerhard & Boast метод на отчитане (39).

* умъртвяване на животни

- 109 -2 ТРЕТИРАНЕ

- Прилагане на съединението с формула I или на вехикулума: 15 минути, 24 часа и 48 часа след реперфузия (5-10 минути след излизане от наркоза);

- стандартен протокол животни: 5 групи от 8 (група А: контрола, групи В-D: предмет на опита в 3 дози и група Е: сравнително съединение (оротова киселина 3x300 mg/kg, ip).

И така, съединението от пример (68) показва инхибиране , на глобална исхемия 64% (% инхибиране от общата лезия) при mg/kg).

Разтворимост на съединения с формула (I)

Съединенията се преценяват по отношение на тяхната разтворимост във вода, при pH 7.4 и стайна температура. По принцип, разтворимостта на съединенията с формула (I) е от порядъка на най-малко 50 цд/т!_ разтворител, за предпочитане най-малко 100 цд/т1_ разтворител. Така например, съединения (63), (163), (198) показват разтворимост във вода най-мали»· ' ко 200 цд/mL разтворител.

-110ЦИТИРАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Davis, Roger J., Сигнална трансдукция чрез JNK групата на MAP кинази. Cell, 2000, 103: 239-252.

2. Chen, Yi-Rong & Tan, Tse-Hua. Биосинтетичен път на c-Jun N-крайна киназа и апоптотична сигнализация.

International Journal of Oncology, 2000, 16: 651-662.

3. Ip, YT. & Davis R.J., Сигнална трансдукция чрез c-Jun N-крайната киназа (JNK) от c-Jun N-крайна киназа (JNK) от възпаление до развитие Curr Opin Cell S/о/ 1998, 10: 205-219.

4. Leppa, S. & Bohmann D., Различни функции на JNK сигнализация и c-Jun в отговор на стрес и апоптоза, Oncogene 1999, 18(45): 6158-6162.

5. Minden, А. и Karin М., Регулиране и функция на JNK подгрупата на MAP кинази. Biochim Biophis Acta 1997, 1333.F85F104.

6. Whitmarsh, A.J. & Davis R.J. Транскрипционен фактор AP-1: регулиране чрез биосинтетичните пътища на сигнална трансдукция на митогенно активирани протеинкинази. J. Mol. Med. 1996, 77, 2360-2371.

7. Gupta, S. et al., Селективно взаимодействие на изоформи на JNK протеинкиназа с транскрипционни фактори. The ЕМВО Journal, 1996, 158(11):2760-2770.

8. Derek D. et al., Отсъствие на апоптоза, индуцирана от повишена цитотоксичност, в хипокампуса на мишки без гена Jnk3. Nature 1997, 389:865-876.

9. Martin, Loel H. et al., Развита експресия у миша нервна система на p49^3F12SAP киназа. Molecular Brain Research, 1996, 35: 47-57.

-111

10. Kumagae, Y. et al., Експресия на човешка c-Jun N-крайна киназа и активиране на нервната система, Molecular Brain Research 1999, 67: 10-17.

11. Dumitru, Calin D. et al., Индуциране на TNF-алфа от LPS се регулира следтранскрипционно по Тр12/ЕРК-зависим биосинтетичен път. Cell 2000, 103: 1071-1083.

12. Han, Z. et al., C-Jun N-крайна киназа е необходима за металопротеиназна експресия и свързана деструкция при възпалителен артрит. The Journal of Clinical Investigation 2001, 108 (1):73-81.

13. Nishina, H. et al., Нарушено продуциране на интерлевкин 2, медиирано от CD28 и пролиферация у Т лимфоцити с недостатъчна стрес киназа на SAPK/ERK1 киназа (SEK1 )/киназа 4 (МКК4) на митоген-активирана протеинкиназа. Journal of Experimental Medicine 1997, 186(6): 941-953.

14. Kempiak, Stephan J. et al., Jun киназната каскада е отговорна за активиране на елемента на CD28 отговор на промотора на IL-2: доказателство за cross-talk с IKB киназната каскада, The Journal of Immunology, 1999, 162: 3176-3187.

15. De la Monte, S.M. et al., Увреждане на свободен от кислород радикал е достатъчно да причини някои молекулни аномалии от Алцхаймеров тип в човешки нервни клетки на ЦНС. J. Alzheimer’s Dis. 2000, 2(3-4): 261-281.

16. Zhu, X., Активиране и преразпределение на c-Jun Nкрайна киназа/активирана от стрес протеинкиназа в дегенериращи неврони при болест на Алцхаймер. Journal of Neurochemistry 2001, 76: 435-441.

17. Force, T. et al., Активирани от стрес протеинкинази при сърдечносъдово заболяване. Circulation Research. 1996, 78: 947953.

-112-

18. Kim, S. et al., Ангиотензинова блокада инхибира активирането на митоген-активирани протеинкинази у артерия на плъх, увредена от балон. Circulation 1998, 97:1731-1737.

19. Xu, Q. et al., Остра хипертензия активира митоген-активирани протеинкинази в артериална стена. The Journal of Clinical Investigation 1996, 97 (2): 508-514.

20. Bogoyevitch, M.A. et al., Стимулиране на субфамилиите на стрес-активирани митоген-активирани протеинкинази в перфузно сърце. Circulation Research 1996, 79:162-173.

21. Pombo, СМ et al., Протеинкиназите, активирани от стрес, са основни c-Jun N-крайни кинази, активирани от исхемия и реперфузия. J. Biol. Chem. 1994, 269 (42):26546-26551.

22. Onishi, I. et al., Активиране на c-Jun N-крайна киназа при исхемия и реперфузия в миши черен дроб.

23. Safirstein, R., Реакция на бъбречен стрес и остра бъбречна недостатъчност. Adv. Ren. Replace Ther. 1997, 4(2 допълнение 1) :38-42.

24. Butterfield, L. et al., Регулиране c c-Jun Г\1Н2-крайна киназа на апоптотичен отговор на клетки от дребноклетъчен белодробен рак към ултравиолет. The Journal of Biological Chemistry 1997, 272 (150: 10110-10116.

25. Hu, M et al., JNK1, JNK2 и JNK3 са p53 N-крайни серин 34 кинази.

26. Xu, X. et al., Конститутивно активирана JNK е свързана c HTLV-1 медииран онкогенезис, Oncogene 1996, 13:135-142.

27. Chen YR и Tan TH, Биосинтетичният път на c-Jun Nкрайна киназа и апоптотична сигнализация, Int. J. Oncol. 2000, 16(4):651-62.

28. Harding, Т.С. et al., Инхибиране на JNK чрез свръхекспресия на JNK свързващ домен на JIP-1 предотвратява

-113апоптоза в симпатикови неврони. The Journal of Biological Chemistry 2001, 276(7) :4531 -4534.

29. Gennaro, A.R. et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences. 18-TO издание Easton: The Mack Publishing Company, 1995.

30. Green TW и Wuts PG, 1999, 3-то издание, Wiley Ed.

31. Abdel-Magid AF et al., Редукционно аминиране на алдехиди и кетони с натриев триацетоксиборохидрид. Проучвания върху преки и непреки методи на редукционно аминиране. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 3849-62.

32. Xu, L et al., Преценяване на биосинтетичните пътища на in vivo активирането на сигнална трансдукция с Pathdetect® репортерни системи, Strategies 2001, 14(10: 17-19.

33. Xu, S. et al., Клониране на МЕК киназа 1 кДНК открива ендогенен мембранно-свързан 195 kDa протеин с голям регулаторен домен, Proc. Natl. Acad. Sci USA 1996, 93:5291-5295.

34. Патент на САЩ № 5,744,320; Promega Corporation; април 28, 1998.

35. Guha, М. и Mackman, N., LPS индуциране на генна експресия в човешки моноцити.

36. Fomsgaard, A. et al., Определяне и биологични действия на естествен фактор на туморна некроза от LPS-стимулирани човешки моноцити, APMIS 1990, 98(6): 529-34.

37. Hunter J.L. et al., Животински модели на остър исхемичен удар: могат ли те да предскажат клинично успешни неврозащитни лекарства? TIPS 1995, 16:123-128.

38. Block, F., Глобална исхемия и поведенчески дефицити, Progress in Neurobiology 1999, 58: 279-295.

39. Gerhard SC и Boast СА, Behavioral Neuroscience 1988,

102: 301-303.

40. Dess, D.B.; Martin, J.C., J. Org. Soc., 1983, 48, 4155.

Claims (19)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Сулфонамидни производни с формула I

   Аг¹ —н N---(СН2)П---Аг²—- SO2---Y х R¹ I с техните геометрични изомери, оптично активни форми, като енантиомери, диастереомери, както и формата на рацемати и фармацевтично приемливите им соли, като във формула I

   Аг¹ и Аг² са независимо един от друг арилова или хетероарилова група;

   X е О или S;

   R¹ е водород или С1-С₆-алкилова група, за предпочитане Н, или R¹ образува 5-6-членен наситен или ненаситен пръстен с Аг¹.

   η е цяло число от 0 до 5;

   Υ е 4-12-членен наситен циклен или двуциклен алкил, съдържащ азот, който образува връзка със сулфонилната група във формула I и 4-12-членният наситен циклен или двуциклен алкил е заместен с най-малко една йонизуема част, с която е свързана липофилна верига.
2. 2. Сулфонамидно производно съгласно претенция 1, в което Аг¹ и Аг² са избрани поотделно от групата, състояща се от фенил, тиенил, фурил, пироло, пиридил, по желание заместени с Ст-Се-алкил, С,-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, амино, ациламино, аминокарбонил, СтСе-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, хало, хидрокси, нитро, сулфонил, С^Сб-тиоалкокси.
3. 3. Сулфонамидно производно съгласно претенция 2, в което Аг¹ е фенил.

   - 115 -
4. 4. Сулфонамидно производно съгласно всяка от предходните претенции, в което Аг² е тиенилова или фуранилова група.
5. 5. Сулфонамидно производно съгласно всяка от предходните претенции, в което Аг¹ е избран от халогенофенил, нитрофенил, хидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4-дихидроксифенил, тиоксо-дихидропиридин или негов тавтомер, пиразол, а X е О, R¹ е водород, η е 1, Аг² е тиенилова или фуранилова група.
6. 6. Сулфонамидно производно съгласно претенция 5, в което Υ е пиролидинов, азепанов или пиперидинов остатък с долните формули в които R⁶ е избран от групата, състояща се от водород, Ст-Сб-алкил, L-С₆-алкокси, ОН, халоген, нитро, циано, сулфонил, оксо ( = 0), сулфокси, ацилокси, тиоалкокси и когато R⁶ не е водород, п’ е цяло число от 0 до 4, за предпочитане 1 или 2, като поне един от L¹ и/или L² е йонизуем остатък, с който е свързана липофилна верига.
7. 7. Сулфонамидно производно съгласно претенция 6, в което R⁶ е Н, L² е Н, l_¹ е -NR³ R³; където поне един от R³ и R³ не е водород, а заместител, избран от групата, състояща се от правоверижен или разклонен С₄-С₁₈-алкил, ария-С,-С₁₈-алкил, хетероарил-С₂-С₁₈-алкил, С^С^-алкил, заместен с С₃-С₁₂-циклоалкил или -бицикло, или -трициклоалкил и където алкиловата верига може да съдържа 1-3 кислородни или серни атома.

   - 116 -
8. 8. Сулфонамидно производно съгласно претенция 7, в което L¹ е -NHR³; където R³ е С₄-С₁₂-алкил с права или разклонена верига, за предпочитане С₆-С₁₂-алкил, по желание заместен с циклохексилова или с бензинова група.
9. 9. Сулфонамидно производно съгласно претенция 8, в което Y е пиперидинова група

   F

   Ча» в която L¹ е -NHR³; където R³ е С₆-С₁₂-алкил с права или разклонена верига, за предпочитане С₈-С₁₂-алкил или е бензинова група.
10. 10. Сулфонамидно производно съгласно всяка от предходните претенции, избрано от следващата група:

    4-хлоро-М-[(5-{[4-(хексил амино) пипери дин-1 -ил ] сулфонил}тиен-

    2- ил) метил ]бензамид;

    3- метокси-М-{[5-({4-[(4-трифлуорометилбензил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил]бензамид;

    4- XHopo-N-[(5-{[4-(1,3-тиазол-2-иламино)пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил] бензамид;

    4-хл оро-N-[(5-{ [4-(хептил амино) пипери дин-1 -ил]сулфонил}тиен-

    2-ил)метил]бензамид;

    4-хл opo-N-[(5-{ [4-(пентил амино) пи пери дин-1 -ил ] сулфонил}тиен-

    2-и л) метил] бензамид;

    4-хлоро-1\1-[(5-{[4-(бутиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-

    2-и л) метил] бензамид;

    4-хлоро-М-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил] бензамид;

    4-хлоро-М-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    -1174-хл opo-N-{[ (5-({4-[ (циклохексил метил) ами но] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил} бензамид;

    4-хлоро-Г\1-({5-[(4-{[(1 R)-1 -циклохексил ети л] ами но} пиперидин-1 ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

    N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6npnKno[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиперидин1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

    4-хл opo-N-{ [5-({4-[(2-пропоксиетил) амино] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({4-[(1 -адамантилметил)ам и но] пиперидин-1 - ил}сулфонил )тиен-2-ил] метил }-4-хлоробензам и д ;

    4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илетил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хлоро-И-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 -и л етил) амино] пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хл opo-N-{ [5-({4-[(2-етилхексил) амино] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    4-хлоро-Г\1-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино}пиперидин-1 - и л)сулфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид;

    4-хл ο ро-N-[ (5-{ [4-(окти лами но) пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиенW 2-ил)метил]бензамид;

    N-[ (5-{ [4-(хепти лами но) пиперидин-1 -и л]сул фон и л}тиен-2-ил) метил ]-3-мето ксибенз ами д;

    3-Μβτοκοπ-Ν-[(5-{ [4-(окти л амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

    3-метокси-Г\1-[(5-{ [4-(пенти лами но) пиперидин-1 -ил ] сулфон и л}тие н-2-ил) метил] бензамид;

    N-[(5-{ [4-(бутил амино) пиперидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

    N-[(5-{ [4-(додецил амино) пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

    - 118 N-{ [5-({4-[ (2-цикл охексил етил) амино] пи пери дин-1 - ил}сулфони л)тиен-2-ил] метил }-3-мето кси бензамид;

    N-{[5-({4-[(1 R)-1 -циклохексил етил] ами но }п и пери дин-1 -ил)сулфонил])тиен-2-ил} метил )-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({4-[(1 В,2В,48)-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-иламино]пиперидин1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({4-[(1 -адамантил метил) амино] пипери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    N-{ [5-({4-[ (3,3-диетоксипропил) амино] пи пери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-Г\1-{[5-({4-[(2-пиридин-2-ил етил) амино] пипери дин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 - ил етил) ами но] пи пери дин1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; 1\1-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]пиперидин-1 -ил }сулфонил)тиен-

    2- и л] мети л}-3-метоксибензамид;

    N-({5-[(4-{[3-(1 Н-имидазол-1 -ил) пропил ]ам и но} пи пери дин-1 ил)сулфонил]тиен-2-ил }метил)-3-мето кси бензамид;

    1\1-[(5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил }тиен-2-ил)метил]-3-мето кс и бензамид;

    1\1-[(5-{[4-(хептиламино)азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]-

    3- метоксибензамид;

    3-метокси-М-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1 -ил]сулфонил}ти-ен-2ил)метил]бензамид;

    3-метокси-М-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1 -ил ] сулфон и л}тиен-

    2-и л) мети л]бензамид;

    -119N-[(5-{ [4-(бутил амино) азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-

    3-метоксибензамид;

    N-[(5-{ [4-(додецил ами но) азепан-1 -ил ]сул фон и л}тиен-2-ил) метил ]-3-метоксибензамид;

    И-{[5-({4-[(2-циклохексилетил)амино]азепан-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({4-[(1 R)-1 -ци кл охекс и л етил] ами но} азепан-1 -ил)сулфон ил ])тиен-2-ил } метил )-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6nuHKno[2.2.1 ]хепт-2-ил ами но] азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    1\1-{[5-({4-[(циклохексилметил)амино]азепан1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({4-[(1 -адамантил метил) ами но] азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(3-морфолин-4-ил пропил )амино]азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илетил)амино]азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3- метокси-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1 -и л етил) ами но] азепан-1 - ил} сулфон и л)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    М-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]азепан-1 -ил}сулфонил)тиен-2ил] метил }-3-метоксибензамид;

    N-({5-[(4-{ [3-(1 Н-имидазол-1 - ил) пропил ]амино}азепан-1 - ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

    4- хлоро-М-[(5-{[4-(хептиламино)азепан-1 - ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;

    4-хлоро-Г\1-[(5-{[4-(окти лами но) азепан-1 - ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;

    - 120 -

    4-хл opo-N-[(5-{ [4-(пентил ами но) азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;

    М-[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-

    4-хлоробензамид;

    4-хлоро-М-[(5-{[4-(додециламино)азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2ил) метил] бензамид;

    N-{ [5-({4-[(2-циклохексил етил) ами но] азепан-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-6hi4hkho[2.2.1 ]хепт-2-ил ами но] азепан-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

    4-хлоро^-{[5-({4-[(2-пропоксиетил)амино]азепан-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хлоро-И-{[5-({4-[(2-етилхексил)амино]азепан-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-бензамид;

    4-χπορο-Ν-[(5-{[4-(χβκο и лами но) азепан-1 - ил]сулфонил}тиен-2ил)-метил]бензамид;

    N-[(5-{ [4-(хе кс и лами но) азепан-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-[(5-{[4-{2-[3-(трифлуорометил)фенил]етил}амино)пиперидин-1 - и л] сулфон и л}тиен-2-ил) метил ]бензамид;

    3-метокси^-({5-[(4-{[2-(4-метилфенил)етил]амино}пиперидин1 - ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

    3-метокси-И-({5-[(4-{[(1 5,2К)-2-фенил циклоп роп и л]амино} пиперидин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(1 - нафтил метил) ами но] пиперидин-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    З-метокси-N-f [5-({4-[(2-фенил пропил) амино] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    М-({5-[(4-{[2-(4-хидроксифенил)етил]амино}пиперидин-1-ил)сулфонил]тиен-2-ил} метил )-3-метокс и бензамид;

    - 121 3-м етокси- Ν-{ [5-({4-[(3-фенил пропил) амино] п и перидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    М-{[5-({4-[(2,3-дихидроксипропил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    Г\1-{[5-({4-[(2-хидроксиетил)амино]пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

    3-метокси-1\1-[(5-{ [4-(нонил амино) пипери дин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]бензамид;

    3-метокси-1\1-[(5-{ [4-(деци лами но) пи перидин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил) метил ]бензамид;

    3-метокси-Г\1-[(5-{ [4-(етил ами но) пипери дин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

    N-{[5-({4-[(2-(1,1 ’-бифен и л]-4-ил етил) амино] пи пер и дин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({4-[(2-(1,1 ’-бифенил]-3-ил метил) амино] пипери дин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(2-тиен-2-илетил)амино]пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-М-[(5-{[4-({4-[(трифлуорометил)сулфонил]бензил}ам и но) пи пери дин-1 - ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

    3- метокси-М-{[5-({4-[(хинолин-4-илметил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({4-(((1,1 ’-бифенил]-4-ил етил) амино] пипери дин-1 - ил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

    4- хлоро-М-{[5-({4-[(2-{[(трифлуорометил)сулфонил]амино}етил)амино]-1 - пиперидинил }сулфонил )-2-тиенил] метил }бензамид;

    4-хлоро-1\1-[(5-{ [4-(пропил амино)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2тиенил)метил]бензамид;

    - 122 -

    4-хл opo-N-[(5-{ [4-({4-[ (трифлуорометил) сулфон и л]бензил}амино)-1 - пи пери д ини л]сул фон ил }-2-тиенил) метил ] бензамид;

    4-хлоро-М-{[5-({4-[(3,4-дихидроксибензил)амино]-1 -пиперидинил }сулфо ни л)-2-тиенил]метил }бен зами д;

    метил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил}(хексил)амино]ацетат;

    трет.-бутил [{1-[(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-пиперидинил}(хексил)амино]ацетат;

    [{1 - [(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4пиперидинил}(хексил)амино]оцетна киселина;

    М-[(5-{[3-(хептиламино)пиролидин-1 - и л]сулфонил }тиен-2-ил) метил ]-3-метоксибензамид;

    3-метокси-М-[(5-{[3-(октиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

    3-метокси-И-[ (5-{ [3-(пенти л амино) пирол идин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;

    ^-[(5-{[3-(бутил амино) пирол и дин-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

    М-[(5-{[3-(додецил ами но) пирол иди н-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;

    N-{ [5-({3-[ (2-цикл охексил етил) амино] пирол и дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-и л] мети л}-3-метоксибензамид;

    N-({5-[(3-{[(1 R)-1 -Циклохексилетил]амино}пиролидин-1 -ил)сулфонил])тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;

    N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-6nuHKno[2.2.1 ]хепт-2-ил амино] пирол и дин1 -и л}сул фон ил)тиен-2-ил]метил}-3-метокс и бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({3-[(2-пропоксиетил)амино]пиролидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    N-{[5-({3-[ (циклохексил метил) ами но] пирол и дин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

    - 123 N-{[5-({3-[(1 -адамантилметил)амино]пиролидин-1 -ил}сулфонил) ти е н-2-и л ] метил }-3-мето кси бензамид;

    З-метокси-N-f [5-({3-[(3-морфол и н-4-ил пропил) ами но] пи ролидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-Ν-{ [5-({3-[(2-п ириди н-2-ил етил) ами но] п и рол иди н-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3- метокси-М-{[5-({3-[(2-пиперидин-1 -и лети л) ами но] пи рол иди н-

    1 - ил }сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    М-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино]пиролидин-1 - ил}сулфонил)тиен-

    2-и л] мети л}-3-метоксибензамид;

    Ν-[(5-{[3-(χθκοππ амино) пи рол иди н-1 -ил]сулфонил}тиен-2-ил)м ети л ]-3-мето кс ибенз амид;

    4- хлоро-^[(5-([3-(хептиламино)пирол идин-1 -ил]сулфонил}тиен-

    2-ил) метил ]бензамид;

    4-хлоро-М-[(5-{[3-(хексил амино) пиролидин-1 -ил ] сулфон и л}тиен-

    2-и л) метил ]бензамид;

    4-хлоро-И-[(5-{[3-(пентиламино)пиролидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

    2-и л) метил] бензамид;

    М-[(5-{[3-(бутиламино)пиролидин-1 -и л] сулфон и л}тиен-2-и л) метил ]-4-хлоробензамид;

    4-хлоро^-{[5-({3-[(2-циклохексилетил)амино]пирол идин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-6ni4HKno[2.2.1 ]хепт-2-и л амино] пиролидин1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

    4-χπορο-Ν-({5-[(3-{[(1 -хи дроксициклохексил) метил] ами но}пирол иди н-1 -и л) сулфон и л]тиен-2-ил} метил) бензамид;

    Ν-{[5-({3-[(1 -адамантил метил) амино] пи рол иди н-1 -и л} сулфонил )тиен-2-ил] метил }-4-хлоробензамид;

    4-хлоро-М-{[5-({3-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    - 124 - ч<®»

    4-хл opo-N-{ [5-({3-[ (2-пири дин-2-ил етил) амино] пи рол иди н-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хлоро-Г\1-{[5-({3-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]пиролидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хлоро-1\1-{[5-({3-[(2-етилхексил)амино]пиролидин-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хл opo-N-[(5-{[3-(октил амино) пи рол иди н-1 -ил}сулфонил)тиен-

    2- ил] метил} бензамид;

    метил (2S)-1 - [(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4-(хексиламино)-2-пиролидинкарбоксилат;

    3- метокси-М-{[5-({4-[(пентил амино) метил] пиперидин-1 -и л} сулфон и л)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    1\1-{[5-({4-[2-(бутил амино) етил] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2ил]метил }-3-метоксибензамид;

    М-{[5-({4-[(4-бутиланил и но) метил ]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

    4- хл opo-N-{[5-({4-[хексил (метил) амино] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    4-хл opo-N-{[5-({4-[ (циклохексил мети л) (хексил) амино] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({4-[бензил (хексил) ами но] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

    4-хл opo-N -{[5-({4-[хексил (пи рид и н-3-ил метил) ами но] пиперидин-1 -ил }сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хл opo-N-{[5-({4-[хексил (пиридин-4-ил метил) амино] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хл opo-N -{[5-({4-[хексил (пи рид и н-2-ил метил) амино] пиперидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{[5-({4-[бутил (хексил) ами но] пиперидин-1 - ил}сулфонил)тиен-

    2-ил] метил }-4-хлоробензамид;

    - 125 -

    4-хл оро-N-{ [5-({4-[хексил (3-фенил пропи л)ами но] пипери дин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    4-хл opo-N-{[5-({4-[хексил (2-фен ил етил) амино] пи перидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{ [5-({4-[[(5-бромо-2-фурил) мети л](хексил) амино] пипери дин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлоробензамид;

    3- м етокс и-N-({5-[ (4-{ метил [4-(трифлуорометил) бензил ]ам ино }-

    1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

    4- хл opo-N-{ [5-({4-[ (3-хл оробензил) амино] пи пери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    З-метокси-N- ({5-[(4-{ [4-(трифлуорометил) бензил ]ам и но} пи перидин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

    3-метокс и-N-({5-[(4-[ (З-метил бензил) амино] пи перидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-1\1-({5-[(4-[(4-проп ил бензил )ами но] пи перидин-1 - ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    З-метокси-N-({5-[(4-{[3-(трифлуорометил) бензил ]ам и но} пи пери дин-1 -и л)сулфонил]тиен-2-ил}метил) бензамид;

    З-метокси-N-({5-[(4-{ [4-(трифлуорометокси) бензил ]амино}пипери дин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;

    N-({5-[(4-{ [4-(дифлуорометокси)бензил]амино} пипери дин-1 -ил)сулфонил]тиен-2-ил} метил)-3-метокс ибензамид;

    З-метокси-N-I [5-({4-[ (2,3,4,5,6-пентаметил бензил) ами но] пи пери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил }бензамид;

    З-метокси-N-{[5-({4-[(4-пропоксибензил) амино] пи перидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{ [5-({4-[(4-бутоксибензил) амино] пи перидин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    З-метокси-N-f [5-({4-[(4-метоксибензил) амино] пи пери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    - 126 (J?¹··

    3-метокси-М-{[5-({4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил }бензамид;

    3-метокси-М-{[5-({4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиперидин-1 ил}сулфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;

    N-{ [5-({4-[(4-трет.-бутил бензил) ами но] пи пери дин-1 - ил}-сулфонил)тиен-2-ил] метил }-3-метоксибензамид;

    1\1-{[5-({4-[(3-етоксибензил)амино]пиперидин-1 -ил}-сулфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    З-метокси-N-j [5-({4-[(4-феноксибензил) амино] пипери дин-1 -ил}сулфонил)тиен-2-ил] метил} бензамид;

    3-метокси-1\1-[(5-{[4-[ (трифлуорометил )сулфанил]бензил}амино) пипер идин-1 -ил]-сулфон и л}тиен-2-ил) метил ]бензамид; 3-метокси-1\1-({5-[(4-{[4-(метилсулфонил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

    N-({5-[(4-{[3,5-6nc (трифлуорометил) бенз ил]ам и но}-1 -п и пер и дини л) сулфон ил ]-2-тиенил} метил)-З-м етокси бензамид;

    1\1-({5-[(4-{[2,5-бис (трифлуорометил) бенз ил]амино}-1 -пиперидинил )сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид;

    М-({5-[(4-{[4-(етилсулфанил)бензил]амино}-1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил } метил)-3-мето ксибенз амид;

    3-метокси-М-[(5-{[4-({3-[(трифлуорометил)сулфанил]бензил}амино)-1 -пиперид ини л]-сулфонил}-2-тиен ил) метил ]бензамид;

    М-({5-[(4-{[(2,2-дифлуоро-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил ]амино}1 - пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид; М-{[5-({4-[(4-йодобензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2тиенил] метил }-3-метоксибензамид;

    1М-({5-[(4-{[4-(бензилокси)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид;

    - 127 1\1-{[5-({4-[(мезитилметил)амино]-1 -пиперидинил }сулфонил )-2тиенил]метил }-3-метоксибензамид;

    М-{[5-({4-[(4-хлоробензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

    М-{[5-({4-[(4-етилбензил)амино]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тиенил]метил }-3-метоксибензамид;

    3-метокси-1\1-{[5-({4-[(4-пентилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

    3-метокси-М-[(5-{ [4-({1 -[4-(трифлуорометил )фенил]етил}амино)-1 -пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

    3- метокси-М-{[5-({4-[(4-метилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил} бензамид;

    N-{ [5-({4-[ (4-бутил бензил) ами но]-1 -пиперидинил }сулфонил)-2тие ни л ] мети л }-3-мето кси бензамид;

    N-{ [5-({4-[ (4-изопропи л бензил) амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид;

    М-{[5-({4-[(4-изобутилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиен и л] метил }-3-мето кс и бензамид;

    N-({5-[(4-{[(1 -хидрокси-1 Х~5~пиридин-4-ил)метил]амино}-1 - пипери ди нил )сулфонил]-2-тиенил}метил)-3-метоксибензамид; М-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1,4-бен зод иоксин-6-ил метил) ами но]-1 пиперидинил }сулфо нил )-2-тие ни л]метил}-3-метоксибензамид; 1\1-{[5-({4-[(2,3-дихидро-1 -бен зофу ран-5-и л метил) ами но]-1 - пиперидинил }сулфонил)-2-тиенил] метил }-3-мето кси бензамид;

    4- хлоро-Г\1-{[5-({4-[(4-пропилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

    4-хл оро-N-({ 5-[(4-{[4-(трифлуорометокси) бен зил]ам и но}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

    4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(дифлуорометокси)бензил]амино}-1 -пиперидинил) сулфон и л]-2-тиенил} метил) бензамид;

    - 128 -

    4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил } бензамид;

    М-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]-1 -пиперидинил }сулфонил)-

    2- тиени л] метил }-4-хлоробензамид;

    4-хлоро-1\1-{[5-({4-[(4-хинолинилметил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

    1\1-{[5-({4-[(4-трет.-бутилбензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил ] метил }-4-хлоробензамид;

    4-хлоро-1М-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]-1 -пиперидинил}сулфонил)-2-тиенил] метил }бензамид;

    4-хл opo-N-[(5-{ [4-({4-[(трифлуорометил )сулфанил ]бензил}амино)-1 -пипери дини л]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

    4-хлоро-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пиперидинил)сулфонил]-2-тиенил }метил)бензамид;

    3- метокси-Г\1-({5-[(4-{[2-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -пипер идинил)сулфонил]-2-тиенил}метил)бензамид;

    3-метокс π-Ν-[(5-{ [4-({[6-(трифлуорометил)-З-п и ри ди ни л] мети л}амино)-1 -пиперидинил ] сулфон и л}-2-тиенил) метил ]бензамид; М-[(5-{[4-(бензиламино)-1 -пиперидинил]сулфонил }-2-тиенил)метил]-3-мето кс и бензамид;

    З-метокси-N-[ (5-{ [4-({1 -[4-(трифлуорометил) фенил] пропил }амино)-1 - пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

    3- метокси-1\1-[(5-{[4-({1 -мети л-1 -[4-(трифлуорометил )фен платил }ам ино)-1 -пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

    4- χπορο-Ν-[(5-{[4-({1 - [4-(трифлуорометил) фен и л]етил }амино)-1 пиперидинил ]сулфонил }-2-тиенил) метил ]бензамид;

    4-хлоро-1\1-[(5-{[4-({1 -метил-1 -[4-(трифлуорометил) фенил ]етил}амино)-1 -пипери дини л]сулфонил}-2-тиенил) мети л]бензамид;

    4-хлоро-М-[(5-{[2-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)-1 пиролидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил ] бензамид;

    -1294-хлоро-1\1-[(5-{[(ЗР)-3-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)пиролидинил]сулфонил}-2-тиенил) метил ]бензамид;

    4-хлоро-М-({5-[(3-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 - пиперидинил)сул фонил ]-2-тиенил}метил)бензамид;

    4-хлоро-Г\1-{[5-({3-[(хексиламино)метил]-1 -пиперидинил }-сулфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;

    4-хлоро-1М-({5-[(3-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 -п и роли дини л)сулфонил]-2-тиенил } метил) бензамид;

    4-хл opo-N-{[5-({ (3R)-3-[ (хексил амино) метил] пиролидинил }сулфонил)-2-тиенил ] метил }бензамид;

    4-хлоро-М-[(5-{[3-({[4-(трифлуорометил)бензил]амино}метил)-1 пиперидинил]сулфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;

    2-оксо-М-({5-[(4-{[4-(трифлуорометил)бензил]амино}-1 - пиперидин ил)сулфонил ]-2-тиенил} метил )-1 ,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

    N-[(5-{[4-(хексил ами но)-1 -пи пери дини л] сулфон и л}-2-тиенил) метил] -2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

    М-[(5-{[4-(хексиламино)-1 - пиперидинил ]сул фонил }-2-тиенил) метил ]-2-хидро кси бензамид;

    ^w 2-хидрокси-1\1- ({5-[(4-{ [4-(трифлуорометил) бензил ]ам и но}-1 -пиперидинил )сул фонил ]-2-тиен ил }метил)-бензамид;

    1\1-[(5-{[4-(хексиламино)-1 - пиперидинил]сул фонил }-2-тиенил) мети л]-2-тиоксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

    2-thokco-N-({5-[(4-{ [4-(трифлуорометил) бензил] ами но}-1 -пиперидинил)сул фонил ]-2-тиенил}метил)-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

    1\1-[(5-{[4-(бутиламино)-1 -пиперидинил ]сулфонил}-2-тиенил) метил] -2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбоксамид;

    1\1-({5-[(4-{етил [4-(трифлуорометил) бензил ]амино}-1 -п и пер и дини л)сул фонил ]-2-тиенил} метил)-3-метоксибензамид;

    - 130 4-хлоро-Г\1-[(5-{[4-({имино[4-(трифлуорометил)фе нил] метил}амин о)-1- пипер идин ил ]сулфонил}-2-тиен ил )метил]бензамид;

    1- [(5-{[(4-хлоробензоил)амино]метил}-2-тиенил)сулфонил]-4(хексиламино)пролин;

    етил 2-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}-5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}тиофен-3-карбоксилат;

    1\1-{[5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 - ил]сулфонил}-4-(триметилсилил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;

    ^-({5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 - и л] сулфонил }-4-[хи дрокси(фенил) метил ]тиен-2-ил}м етил )-3-мето кси бензамид ;

    етилов естер на 5-[(3-метокси-бензоиламино)-метил]-2-[4-(4трифлуорометил-бензиламино)-пиперидин-1 -сулфонил ]-тиофен3-карбоксилна киселина;

    М-[(4-хлоро-5-{[4-(хексиламино)пиперидин-1 -ил]сулфонил}тиен-

    2- ил)метил]-3-метоксибензамид.
11. 11. Сулфонамидно производно съгласно всяка от предходните претенции за използване като лекарство.
12. 12. Използване на сулфонамидно производно съгласно всяка претенция от 1 до 10 за получаване на лекарство за лечение на невронно заболяване, избрано от епилепсия, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, Паркинсонова болест, бъбречни заболявания, увреждане на гръбначния мозък, множествена склероза, травма на главата и исхемия, автоимунно заболяване, избрано от възпалително чревно заболяване (IBD), ревматоиден артрит, астма, септичен шок, отхвърляне на трансплантат, рак, избран от рак на гърдата, колоректален рак, рак на ранкреаса, рак на яйчника, рак на простатата, рак на тестисите, чернодробен рак, рак на бъбрека, белодробен рак, сърдечносъдово заболяване, включително удар, артериосклероза, миокарден инфаркт, миокардно реперфузно увреж-

    - 131 дане и исхемично състояние, включително сърдечна исхемия, бъбречна, на черния дроб и мозъчни реперфузни увреждания, бъбречна недостатъчност.
13. 13. Използване на сулфонамидно производно съгласно претенция 12 за модулиране на биосинтетичния път на JNK.
14. 14. Използване съгласно претенция 13 за лечение или предотвратяване на заболявания, свързани с ненормална експресия или действие на JNK.
15. 15. Използване съгласно претенция 14 за лечение или предотвратяване на заболявания, свързани с ненормална експресия или действие на JNK2 и/или JNK3.
16. 16. Фармацевтичен състав, съдържащ поне едно сулфонамидно производно съгласно всяка претенция от 1 до 10 и фармацевтично приемлив носител, разредител или пълнител.
17. 17. Метод за получаване на сулфонамидно производно съгласно всяка претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че сулфонамид с формула (XIX)

    Аг¹ —п---N---(СН2)П---Аг²---SO2---Y ¹¹ L (XIX) х R в която Ar¹, Ar², X, R¹, R² и η са както са определени по-горе и Υ е пиролидин-3-он или пиперидин-4-он, се подлага на редукционно аминиране с амина H₂N-R³, в който R³ има по-горе дадените значения.
18. 18. Метод за получаване на сулфонамидно производно съгласно всяка претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че сулфонамид с формула (XIX)

    - 132 -

    Ar¹---p---N----(CH2)n----Ar²---S02----Y x R¹ (XIX) в която Ar¹, Ar², X, R¹, R² и n са както са определени по-горе и Y е пиролидин-3-амин или пиперидин-4-амин, взаимодейства с алдехид R³-CHO с формула (Ха), в която R³ има по-горе дадените значения.
19. 19. Сулфонамидни съединения с формула (XIX)

    Аг¹ —---N---(СН2)П---Аг²---SO2---Y х R¹ (XIX) в която

    Аг¹ и Аг² означават поотделно арил или хетероарил,

    X е 0 или S;

    R¹ е водород или CrCe-алкилова група, η е цяло число от 0 до 5 и

    Υ е пиролидин-3-он, пиперидин-4-он, пиролидин-3-амин или пиперидин-4-амин.