Phénylindolines et procédé pour les produire.
La présente invention se rapporte à de nouvelles 3-phénylindolines substituées et non substituées, à des procédés pour
les produire et à des compositions pharmaceutiques en contenant
comme agents actifs.
Certaines indolines substituées en position 3 sont
connues et divers procédés ont été appliqués pour leur préparation. Par ailleurs, à la connaissance de la Demanderesse, les
quelques 3-phénylindolines connues sont en même temps substituées
sur la position 2 et/ou portent un substituant supplémentaire en
position 3. Les indolines de la présente invention se distinguent par le fait que leur position 2 est exempte de substituant et qu'elles ne portent qu'un radical phényle en position 3.
La présente invention a pour objet de nouvelles 3-phénylindolines non substituées en 2 qui peuvent également être sub-
<EMI ID=1.1>
caux comme des radicaux acyle. En outre, l'invention a également pour objet les sels d'addition d'acides non toxiques des nouvelles 3-phénylindolines contenant un atome d'azote basique. La présente invention a de plus pour objet un procédé pour produire les nouvelles 3-phénylindolines, suivant lequel on réduit directement dans des conditions choisies un 3-phénylindole. La Demanderesse a découvert que les composés de la; présente invention ont des propriétés utiles, comme on peut le mettre en évidence suivant des essais pharmacologiques normalisées réalisées sur des animaux, qui rendent leur utilisation possible entre autres pour imposer la coagulation du sang, comme anesthésique local, comme agent de relaxation intestinal, comme agent anti-histaminique et comme agent hypoglycémiant, généralement avec une toxicité accep. table.
La présente invention a donc pour objet de nouvelles 3-phénylindolines de formule générale:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
me d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur ou alkyle inférieur,mais de préférence un atome d'hydrogène ou d'ha-
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur
<EMI ID=7.1>
ment un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire un radical de morpholine, de pipérazine, de pipéridine, d'homopipéridine ou de pyrrolidine, et leurs sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.
Il convient de noter que les composés de formule I ci-dessus comprennent un centre d'asymétrie en position 3 et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. Les formules générales du présent mémoire reprennent tous ces isomères tant séparés que sous forme d'un mélange racémique, ce dernier étant visé par les formules sauf indication contraire.
Par "atomes d'halogène", on entend aux fins de l'invention des atomes de fluor, de chlore et de brome et spécialement
<EMI ID=8.1>
l'invention des radicaux organiques comptant au maximum 6 atomes
<EMI ID=9.1>
spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkyle inférieurs sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle' et les divers radicaux pentyle et hexyle isomères. Des exemples de radicaux alkényle inférieurs sont les radicaux vinyle, 1-propényle, 2-propényle (méthylvinyle), 1-isobutényle et 1-hexényle. Des radicaux
<EMI ID=10.1>
radicaux amino, méthylamino, diméthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino,isobutylamino, pentylamino, isopentylamino et hexylamino. Des radicaux amino cycliques
<EMI ID=11.1>
un radical hétérocyclique, les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle et pipérazinyle, pouvant porter un radical alkyle inférieur sur l'atome d'azote en position 4 et morpholino.
Les nouvelles 3-phénylindolines de l'invention peuvent s'obtenir par réduction des 3-phénylindoles convenables.
En règle générale, seules les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote se préparent par réduction de l'indole correspondant, les composés de formule I qui sont substitués sur l'atome d'azote s'obtenant à partir des indolines de formule I non substituées sur l'atome d'azote.
<EMI ID=12.1>
parer les composés de formule:
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
mule I, suivant lequel on réduit dans un milieu fortement acide un 3-phénylindole de formule:
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
mule I.
Les conditions requises peuvent avantageusement être assurées par exécution de la réaction en présence d'un agent de
<EMI ID=17.1> l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.
La réduction de l'indole en l'indoline correspondante peut être effectuée par voie catalytique, à savoir par hydrogénation en présence d'un catalyseur convenable comme le platine ou le palladium . Des exemples de tels systèmes réducteurs sont l'acide fluoroborique avec l'oxyde de platine et l'acide fluoroborique avec le charbon palladié dans un alcool inférieur comme solvant.
En variante, il est possible de recourir à un système réducteur chimique fortement acide dont des exemples sont les mélanges de trifluorure de bore avec la poussière de zinc et l'acide acétique glacial et de poussière de zinc avec l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule I substitués sur l'atome d'azote s'obtiennent avantageusement au départ des composés de formule la non substitués. Par exemple, les composés de formule:
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
formule I,peuvent s'obtenir par réaction d'une 3-phénylindoline de formule la ci-dessus avec un dérivé réactif de formule:
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1> N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
En variante, les composés recherchés de formule Ib peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule Ia cidessus, éventuellement en présence d'un catalyseur, avec un dérivé réactif du composé de formule:
<EMI ID=23.1>
où X a la signification indiquée à propos de la formule III et
<EMI ID=24.1>
été introduit dans la molécule de la manière décrite immédiatement plus haut) pour la formation d'un nouveau composé de formule générale:
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
avec une amine de formule: ,
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
alors réduit suivant l'un quelconque des procédés connus en le composé correspondant fonction aminé primaire.. Lorsque' chose ;
<EMI ID=30.1>
En variante, lorsqu'on désire obtenir les composés de
<EMI ID=31.1>
atome d'halogène, on peut halogéner les composés correspondants
<EMI ID=32.1>
il est possible d'obtenir un composé de formule I où R<3> représente un radical -COR�', qui est halogéné, par exemple chloré,
en position 5, à partir du composé non substitué en 5 correspondant par réaction avec l'halogène à l'état élémentaire, par exemple le chlore, dans l'acide acétique..
Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes isomères. Les procédés décrits plus haut conduisent à un mélange racémique des deux isomères possibles. Si le mélange des isomères obtenus comme produit dans une réaction spécifique quelconque ne peut être utilisé sous cette forme en raison de la présence indésirable de l'un des isomères, ces derniers peuvent être séparés suivant les techniques habituelles, généralement par exploitation des différences de propriétés physiques et/ou chimiques entre les isomères,comme leur solubilité relative entre autres.
Certaines des 3-phénylindolines de formule I , à savoir celles qui sont basiques, forment des sels d'addition avec divers acides inorganiques ou organiques, ces sels faisant également l'objet do la présente invention. Des sels spécialement utiles sont les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui sont d'habitude plus commodes à manipuler que les bases libres de formule I. Des acides formant de tels sels sont l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphoriqùe, l'acide nitrique: l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide camphosulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique et ].,acide lactique.
Ces sels s'obtiennent suivant les techniques courantes qui com--prennent d'habitude le traitement de la base libre avec une solution éthanolique de l'acide voulu, le sel d'addition d'acide s'obtenant généralement sous forme d'un solide cristallin.
Les composés de départ, à -savoir les 3-phénylindoles de formule:
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
mule lisent des composés connus ou bien peuvent s'obtenir d'une manière semblable à celles décrites pour la préparation des composés connus. En règle générale, les composés de formule II peuvent être préparés suivant la synthèse des indoles de Fisher comprenant la réaction d'une phénylhydrazine, éventuellement substituée, avec un phénylacétaldéhyde, éventuellement substitué, en présence d'un acide minéral ou de Lewis fort comme le chlorure
de zinc, la réaction progressant avec formation d'une phénylhydrazone intermédiaire de la manière suivante:
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
de la formule I.
Les 3-phénylindoles de départ peuvent également s'obtenir suivant une variante du procédé ci-dessus pour laquelle on
<EMI ID=38.1>
substituée, avec, par exemple, un diméthylacétal ou diéthylacétal d'un phénylacétaldéhyde dans un alcool.
Les divers réactifs nécessaires pour convertir les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote en les composés substitués sur l'atome d'azote correspondants, par exemple les composés des formules III et IV ci-dessus, sont connus.
Comme indiqué précédemment, les 3-phénylindolines de l'invention et en particulier les composés non substitués sur l'ato-
<EMI ID=39.1>
d'azote basique ont des propriétés biologiques utiles et généra- lement ont une activité pharmacologique, comme on peut le détermi- ner suivant les essais normalisés, ce qui les rend utiles à différentes fins. Ainsi, beaucoup des composés de formule I-., lorsqu'ils sont appliqués topiquement au cours d'essais normalisés sur des cobayes, s'avèrent pouvoir être utiles comme agents anesthésiques locaux.
De plus, les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote et répondant à la formule la, comme la 3-phénylindoline proprement dite,de même que les composés de formule:
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
sente un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée et l'un
<EMI ID=42.1>
que l'autre représente un radical alkyle inférieur ou bien R6
<EMI ID=43.1>
ou encore forment avec l'atome d'azote et un atome d'oxygène un radical morpholino, se révèlent très efficaces pour empêcher la formation de caillots, comme le montre un essai d'agglutination des plaquettes sanguines normalisé (voir J. Lab. & Clin. Med.
<EMI ID=44.1>
Le tableau ci-après résume les résultats obtenus dans .cet essai pour certains des composés ci-dessus. Les résultats obtenus dans cet essai avec des médicaments connus, à savoir l'acide acétylsalicylique et l'adénosine,sont donnés à titre de comparaison. Les valeurs de.plus de 50 dans cet essai sont considérées comme pharmacologiquement significatives.
<EMI ID=45.1>
La présente invention a par ailleurs pour objet une composition pharmaceutique comprenant,comme agent actif essen-
<EMI ID=46.1>
forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions de l'invention sont de préférence administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Avantageu-
<EMI ID=47.1>
res convenant pour le mode d'administration choisi. Par exemple, la composition peut être présentée en doses unitaires telles
que des comprimés, des capsules, des pilules, des poudres, des cachets, des granules, des pastilles, des élixirs, des suppositoires, des quantités mesurées d'une solution ou suspension ou bien d'un sirop ou bien dans un conditionnement contenant des multiples séparés des doses ci-dessus. Par "dose unitaire",
on entend aux fins de l'invention toute dose physiquement distincte qui peut être administrée unitairement à l'homme ou à l'animal, chaque unité contenant une quantité déterminée au préalable d'agent actif qui est calculée de manière à exercer l'effet thérapeutioue requis, en mélange ou en autre association avec un véhicule pharmaceutique, étant entendu que la quantité de l'agent actif est telle que une ou plusiec-rs unités sont normalement nécessaires pour une seule administration thérapeutique ou que, dans le cas d'unités divisibles comme des comprimés rainures,
au moins une fraction,comme la moitié ou le quart, d'une unité divisible est nécessaire pour une seule administration thérapeutique.
D'habitude, les compositions de l'invention contiennent
<EMI ID=48.1>
la base du poids total de la composition. Avantageusement, les compositions de l'invention, lorsqu'elles se présentent sous forme de doses unitaires, contiennent 0,5 à 350 mg et plus commodément
5 à 250 mg�de l'agent actif de formule I.
Les compositions de l'invention consistent normalement
en au moins un composé de formule I, qui est avantageusement
un composé de formule Ia, Ib ou le, éventuellement sous forme
de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en mélange avec un véhicule ou dilué dans un véhicule ou encore continu dans. une capsule, un sachet, un cachet ou du papier entre autres.
<EMI ID=49.1>
le constituant thérapeutiquement actif peut être un solide, un
<EMI ID=50.1>
Des exemples de véhicules convenant pour la prépara- tion des compositions pharmaceutiques de l'invention sont le
<EMI ID=51.1>
que l'amidon de froment, de mars ou de pomme de terre, la gomme arabique, le phosphate de paraffine liquide, le beurre
<EMI ID=52.1> monolaurate de polyoxyéthylènesorbitan et les hydroxybenzoates
de méthyle et de propyle. Le choix du véhicule est déterminé par le mode d'administration préféré, la solubilité du composé
et la pratique pharmaceutique dont une-description plus détaillée est donnée dans "Remington's Practice of Pharmacy" de E.W. Martin et E.F. Cook. Dans le cas des comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher que les constituants pulvérulents collent et adhèrent dans les matrices et sur le piston de la machine à comprimés. A de telles fins, il est possible d'employer par exemple le talc, un stéarate d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou l'un des polyéthylèneglycols vendus sous le nom de "Carbowax" ayant un poids moléculaire convenable.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir, en plus de la 3-phénylindoline active, un ou plusieurs autres constituants physiologiquement actifs qui exercent un effet complémentaire intéressant.
Des exemples de compositions pharmaceutiques appropriées conformes à l'invention sont donnés ci-après.
Composition 1
Des comprimés enrobés de sucre convenant pour l'administration par voie orale peuvent avoir la constitution ci-après, leur préparation se faisant de la manière habituelle.
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Des capsules préparées de la manière habituelle peuvent avoir la' constitution ci-après:
<EMI ID=55.1>
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples spécifiques ci-après .
EXEMPLE 1 -
<EMI ID=56.1>
On chauffe au reflux un mélange de 50 g de 3-phénylindole, de 500 ml d'acide acétique glacial,de 100 ml d'éthérate du trifluorure de bore et de 100g de poussière de zinc et, sous vive agitation, on.chasse de manière continue les constituants volatils par distillation jusqu'à ce que la température atteigne
100[deg.]C. On poursuit le chauffage au reflux pendant 90 minutes.
Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction pour séparer le zinc et les sels de zinc et on lave le gâteau de filtra-
<EMI ID=57.1>
froidissement, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'hydroxyde de
<EMI ID=58.1>
la phase aqueuse à l'éther. On mélange les extraits éth-érés et on lave le mélange avec 125 ml d'acide chlorhydrique aqueux à
18%. On alcalinise la phase aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 8 à 9 et on l'extrait à l'éther. Après avoir chassé le solvant du mélange des extraits éthérés, on obtient
<EMI ID=59.1>
forme d'une huile visqueuse jaune pâle.
Le monochlorhydrate de 3-phénylindoline a un point de
<EMI ID=60.1> nol à 96% et on ajoute à cette solution 60 ml d'acide fluo-
<EMI ID=61.1>
qu'on, hydrogène alors sous une'pression de 2,1 kg/cm2 à la tem-
<EMI ID=62.1>
filtration, on concentre le filtrat jusqu'au tiers du volume initial, on alcalinise le concentré au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à ?0%,puis on l'extrait à l'éther. On chasse le solvant des extraits éthérés pour obtenir 6,7 g d'une huile foncée qu'on chromatographie sur gel de silice de manière à isoler 4,1 g de 3-phénylindoline sous forme d'une huile visqueuse jaune pâle. EXEMPLE <1> -
<EMI ID=63.1>
et de 0,25 g de charbon palladié à 10%. On traite le mélange de
<EMI ID=64.1>
line pure.
EXEMPLE 4
<EMI ID=65.1>
On met 1,3 g de 3-phénylindole en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20%. On chauffe le mélange jusqu'à 60[deg.]C sous vive agitation et on y ajoute 20 g de poussière
<EMI ID=66.1>
dition de la poussière de zinc, on chauffe le mélange jusqu'à
100[deg.]C et on le maintient à cette température pendant 1 heure, après quoi on le filtre à chaud et on refroidit le filtrat jusqu'à la température ambiante avant de le, laver à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse au moyen, d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% -et on extrait le produit recherché à l'éther, puis on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de si-
<EMI ID=67.1> forme d'une huile visqueuse jaune.
EXEMPLE 5 -
<EMI ID=68.1>
3-p-chlorophénylindole, 35 mld'acide acétique glacial, 7 ml d'éthérate du trifluorure de bore et 7 g de poussière de zinc
et on traite le produit comme décrit à l'exemple 1. On obtient de la sorte sous forme d'une huile jaune 1,5 g de la 3-p-chlorophénylindoline recherchée.
EXEMPLE 6 -
<EMI ID=69.1>
On hydrogène sous une pression de 3,5 kg/cm<2> à la température ambiante pendantl6 heures un mélange comprenant 1,7 g de N-azidoacétyl-3-phénylindoline en solution dans 60 ml de méthanol et 0,5 g de charbon palladié à 5%. On sépare le catalyseur.par filtration et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir une-résine incolore qu'on convertit en 1,5 g du chlorhydrate cristallin au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique de la manière habituelle. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate pur fondant à 259-260[deg.]C.
<EMI ID=70.1>
On ajoute 2,0 g de N-chloroacétyl-3-phénylindoline à une solution saturée de diméthylamine dans 50 ml de benzène sec. On agite le mélange pendant 1 heure, on sépare par fil-
-tration le chlorhydrate de la diméthylamine et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 2,1 g d'un résidu cristallin
<EMI ID=71.1> avec de l'acide chlorhydrique méthanolique de la manière habituelle. Le chlorhydrate de la N-diméthylaminoacétyl-3-phénylindoline fond
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 8 -
<EMI ID=74.1>
On chauffe au reflux pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 1,2 g de N-méthylpipérazine et de 3,0 g de N-chloro- acétyl-3-phénylindoline dans 30 ml de benzène. Après refroidis- sement, on sépare le précipité par filtration. Après séchage,
<EMI ID=75.1>
On sature avec de la méthylamine une solution compre-
<EMI ID=76.1>
de benzène. On agite alors la solution pendant 16 heures à la température ambiante, puis on la lave avec de l'eau. On chasse
le solvant de la solution et on fait réagir le résidu avec du chlorure d'hydrogène méthanolique de la manière habituelle pour
<EMI ID=77.1>
à isoler 1,6 g du chlorhydrate de la N-(2-méthylamino).propionyl3-phénylindoline recherché fondant à 218-219[deg.]C.
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
phénylindoline dans 60 ml d'éthanol aqueux à 65% et on fait passer de manière continue de la diméthylamine gazeuse dans la so-
<EMI ID=82.1>
et on extrait le mélange au benzène. Après avoir chassé le solvant, on obtient 0,8 g d'une résine qu'on convertit en 0,8 g de
<EMI ID=83.1>
réaction avec du chlorure .d'hydrogène méthanblique puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate fondant
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
de benzène à la température ambiante et on laisse reposer le
mélange de réaction jusqu'au lendemain. On lave alors le mélange avec du carbonate de sodium aqueux saturé et on sépare la phase benzénique. On extrait le produit de la solution benzénique au moyen d'acide chlorhydrique 2N, on alcalinise l'extrait acide
au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on reprend la base ainsi dégagée dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène au moyen de sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir 9,2 g ; de produit. On dissout la N-(2'-diméthylamino)propionyl-3-phénylindoline brute ainsi obtenue dans de l'éthanol et on en prépare le chlorhydrate de la manière habituelle. On obtient 8,0 g de cristaux blancs qui,après recristallisation dans l'isopropanol, <EMI ID=86.1>
A une solution de 2,2 g de N-crotonyl-5-chloro-3-phénylindoline dans 30 ml de benzène, on ajoute 18,5 g, soit un excès,
<EMI ID=87.1>
jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on l'évapore à siccité, on dissout le résidu dans l'éthanol et on prépare le chlorhydrate du composé recherché qu'on isole de la manière ha-
<EMI ID=88.1>
indoline, de 100 ml d'éthanol, de 20 ml d'eau et de 15 ml de
<EMI ID=89.1>
avec 800 ml d'eau, on extrait le nouveau mélange au chlorure de méthylène et on combine.les extraits qu'on évapore à siccité après séchage sur du sulfate de sodium anhydre. On dissout le résidu dans l'éthanol, on prépare le chlorhydrate de la manière habituelle et on recristallise celui-ci dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,1 g du chlorhydrate de la N-(3'-méthylamino)propio-
<EMI ID=90.1>
doline à 50 ml de benzène qu'on a préalablement additionné d'un excès de diméthylamine anhydre. On agite.'le mélange de réaction pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On reprend le résidu dans l'éthanol, on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à pH 4 et on y ajoute alors de l'éther pour faire cristalliser le chlorhydrate. On obtient de la sorte 1,0 g du chlorhydrate de la N-diméthylaminoacétyl-5-fluoro-3phénylindoline fondant à 238[deg.]C.
<EMI ID=91.1>
En appliquant le mode opératoire général décrit dans les exemples ci-dessus avec les composés de départ requis, on prépare les composés de formule I ci-après. Dans la formule, le substituant représenté par R<2> occupe la position para sauf indication contraire. Le point de fusion cité pour les composés contenant un atome d'azote basique est celui du chlorhydrate sauf indication contraire.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
où les symboles ont les valeurs indiquées au tableau.
<EMI ID=98.1>
Des exemples de nouveaux composés intermédiaires intervenant dans la synthèse des composés recherchés de formule I sont donnés ci-après.
EXEMPLE 66 -
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
chlorure de chloroacétyle et on verse le mélange dans une solu- tion glacée de 10 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'eau. On agite alors le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on sépare par filtration le solide résultant. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 13,0 g de la N-chloroacétyl-
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE 67 -
<EMI ID=103.1>
En appliquant:le mode opératoire de l'exemple 66 à partir de 1,5 g de 3-p-chlorophénylindoline, on obtient 1,8 g de N-chloroacétyl-3-p-chlorophénylindoline brute. Par recristallisation de ce produit brut dans l'éthanol, on obtient 1,3 g du composé pur recherché fondant à 97-98[deg.]C.
EXEMPLE 68 -
<EMI ID=104.1>
On ajoute sous vive agitation 2,7 g de N-chloroacétyl-3phénylindoline à une solution de 0,77 g de chlore dans 10 ml
<EMI ID=105.1>
la valeur ambiante la température du mélange qui s'est élevée
à 33[deg.]C et on agite encore le mélange pendant 1 heure. On verse la solution résultante dans 100 ml d'eau froide. On sépare par décantation le liquide du résidu gommeux qu'on cristallise ensuite dans l'éthanol pour obtenir 1,9 g de N-chlorQacétyl-3-phényl-5chloroindoline cristalline fondant à 107-109[deg.]C.
EXEMPLE 69 -
<EMI ID=106.1>
On ajoute goutte à goutte une solution de 9,1 ml de chlorure de.3-bromopropionyle dans 10 ml de benzène sec à une solution de 10,0 g de 3-phénylindoline et de 10 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec qu'on a refroidi à 10[deg.]C. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité, on chasse le benzène du filtrat sous vide à la température ambiante et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 5,6 g de la N-(3-bromopropionyl)-3-phénylindoline recherchée fondant
à 98-99[deg.]C.
EXEMPLE 70 -
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1> de chlorure de 2-bromopropionyle dans 5 ml de benzène à un mélange de 3,0 g de 3-phénylindoline, de 3,0 ml de triéthylamine et de
30 ml de benzène sec. On lave alors le mélange avec de l'eau,
on sèche: la phase benzénique sur du.sulfate de sodium et on en chasse ensuite le solvant sous vide à la température ambiante
<EMI ID=109.1>
recherchée sous forme d'une résine .
EXEMPLE 71 -
<EMI ID=110.1>
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de
<EMI ID=111.1>
sodium dans 70 ml d'éthanol aqueux à 80%. Après refroidissement, on dilue la solution avec 100 ml d'eau et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. Par évaporation du solvant, on obtient 2,8 g de la N-azidoacétyl-3-phénylindoline recherchée fondant à 72-73[deg.]C.
<EMI ID=112.1>
On prépare en outre en appliquant le mode opératoire général des exemples ci-dessus les nouveaux composés intermédiaires ci-après de formule:
<EMI ID=113.1>
Phenylindolines and process for producing them.
The present invention relates to novel substituted and unsubstituted 3-phenylindolines, methods for
to produce them and to pharmaceutical compositions containing them
as active agents.
Some indolines substituted in position 3 are
known and various processes have been applied for their preparation. Moreover, to the knowledge of the Applicant, the
some known 3-phenylindolines are substituted at the same time
at position 2 and / or carry an additional substituent in
position 3. The indolines of the present invention are distinguished by the fact that their position 2 is free of substituent and that they bear only one phenyl radical in position 3.
The present invention relates to novel 2-unsubstituted 3-phenylindolines which can also be sub-
<EMI ID = 1.1>
caux as acyl radicals. In addition, a subject of the invention is also the non-toxic acid addition salts of the new 3-phenylindolines containing a basic nitrogen atom. The present invention further relates to a process for producing the new 3-phenylindolines, according to which a 3-phenylindole is directly reduced under selected conditions. The Applicant has discovered that the compounds of; present invention have useful properties, as can be demonstrated by standardized pharmacological tests carried out on animals, which make their use possible inter alia to force the coagulation of blood, as local anesthetic, as an intestinal relaxation agent, as an agent antihistamine and as a hypoglycemic agent, generally with acceptable toxicity. table.
The subject of the present invention is therefore novel 3-phenylindolines of general formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
me of hydrogen or halogen or a lower alkoxy or lower alkyl radical, but preferably a hydrogen or ha atom.
<EMI ID = 4.1> <EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical
<EMI ID = 7.1>
ment an oxygen atom or an additional nitrogen atom a radical of morpholine, piperazine, piperidine, homopiperidine or pyrrolidine, and their addition salts of pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids.
It should be noted that the compounds of formula I above include a center of asymmetry in position 3 and therefore can exist as optical isomers. The general formulas of this specification include all these isomers both separated and in the form of a racemic mixture, the latter being covered by the formulas unless otherwise indicated.
By "halogen atoms" is meant for the purposes of the invention fluorine, chlorine and bromine atoms and especially
<EMI ID = 8.1>
the invention of organic radicals with a maximum of 6 atoms
<EMI ID = 9.1>
especially 1 or 2 carbon atoms. Examples of lower alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl and the various isomeric pentyl and hexyl radicals. Examples of lower alkenyl radicals are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (methylvinyl), 1-isobutenyl and 1-hexenyl. Radicals
<EMI ID = 10.1>
amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, pentylamino, isopentylamino and hexylamino radicals. Cyclic amino radicals
<EMI ID = 11.1>
a heterocyclic radical, the pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl and piperazinyl radicals, which can bear a lower alkyl radical on the nitrogen atom in position 4 and morpholino.
The novel 3-phenylindolines of the invention can be obtained by reduction of suitable 3-phenylindoles.
As a general rule, only 3-phenylindolines unsubstituted on the nitrogen atom are prepared by reduction of the corresponding indole, the compounds of formula I which are substituted on the nitrogen atom being obtained from indolines of formula I unsubstituted on the nitrogen atom.
<EMI ID = 12.1>
parry compounds of formula:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
mule I, according to which a 3-phenylindole of the formula is reduced in a strongly acidic medium:
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
mule I.
The required conditions can advantageously be ensured by carrying out the reaction in the presence of a
<EMI ID = 17.1> trifluoroacetic acid or formic acid.
The reduction of the indole to the corresponding indoline can be carried out catalytically, namely by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst such as platinum or palladium. Examples of such reducing systems are fluoroboric acid with platinum oxide and fluoroboric acid with palladium on charcoal in lower alcohol as a solvent.
Alternatively, a strongly acidic chemical reducing system can be used, examples of which are mixtures of boron trifluoride with zinc dust and glacial acetic acid and zinc dust with hydrochloric acid.
The compounds of formula I substituted on the nitrogen atom are advantageously obtained starting from the unsubstituted compounds of formula la. For example, compounds of the formula:
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
formula I, can be obtained by reacting a 3-phenylindoline of formula Ia above with a reactive derivative of formula:
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1> N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
As a variant, the desired compounds of formula Ib can be obtained by reacting a compound of formula Ia above, optionally in the presence of a catalyst, with a reactive derivative of the compound of formula:
<EMI ID = 23.1>
where X has the meaning given in relation to formula III and
<EMI ID = 24.1>
been introduced into the molecule as described immediately above) to form a new compound of general formula:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
with an amine of formula:,
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
then reduced according to any of the known methods to the corresponding compound primary amine function.
<EMI ID = 30.1>
Alternatively, when it is desired to obtain the compounds of
<EMI ID = 31.1>
halogen atom, the corresponding compounds can be halogenated
<EMI ID = 32.1>
it is possible to obtain a compound of formula I where R <3> represents a -COR OR radical, which is halogenated, for example chlorinated,
in position 5, from the corresponding unsubstituted compound in 5 by reaction with halogen in the elemental state, for example chlorine, in acetic acid.
As indicated above, the compounds of the invention can exist in two isomeric forms. The processes described above lead to a racemic mixture of the two possible isomers. If the mixture of isomers obtained as a product in any specific reaction cannot be used in this form due to the undesirable presence of one of the isomers, the latter can be separated according to the usual techniques, generally by exploitation of differences in properties physical and / or chemical between isomers, such as their relative solubility among others.
Some of the 3-phenylindolines of formula I, namely those which are basic, form addition salts with various inorganic or organic acids, these salts also forming the subject of the present invention. Especially useful salts are the pharmaceutically acceptable acid addition salts which are usually more convenient to handle than the free bases of formula I. Acids forming such salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, l. sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid: acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, camphorsulfonic acid, l ethanesulfonic acid, ascorbic acid and]., lactic acid.
These salts are obtained by standard techniques which usually include the treatment of the free base with an ethanolic solution of the desired acid, the acid addition salt generally being obtained in the form of a crystalline solid.
The starting compounds, namely 3-phenylindoles of formula:
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
mule read known compounds or can be obtained in a manner similar to those described for the preparation of known compounds. As a general rule, the compounds of formula II can be prepared following the synthesis of Fisher's indoles comprising the reaction of an optionally substituted phenylhydrazine with an optionally substituted phenylacetaldehyde in the presence of a strong mineral or Lewis acid such as chloride
zinc, the reaction progressing with the formation of an intermediate phenylhydrazone as follows:
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
of formula I.
The starting 3-phenylindoles can also be obtained according to a variant of the above process for which one
<EMI ID = 38.1>
substituted with, for example, a dimethylacetal or diethylacetal of a phenylacetaldehyde in an alcohol.
The various reagents required to convert 3-phenylindolines unsubstituted on the nitrogen atom into the corresponding nitrogen substituted compounds, for example the compounds of formulas III and IV above, are known.
As indicated above, the 3-phenylindolines of the invention and in particular the compounds not substituted on the ato-
<EMI ID = 39.1>
of basic nitrogen have useful biological properties and generally have pharmacological activity, as can be determined by standard tests, making them useful for various purposes. Thus, many of the compounds of formula I-., When applied topically in standard tests on guinea pigs, have been found to be useful as local anesthetic agents.
In addition, the 3-phenylindolines unsubstituted on the nitrogen atom and corresponding to the formula la, such as 3-phenylindoline itself, as well as the compounds of the formula:
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
is a straight chain or branched alkylene radical and one
<EMI ID = 42.1>
that the other represents a lower alkyl radical or R6
<EMI ID = 43.1>
or form with the nitrogen atom and an oxygen atom a morpholino radical, prove to be very effective in preventing the formation of clots, as shown by a standardized blood platelet agglutination test (see J. Lab. & Clin. Med.
<EMI ID = 44.1>
The table below summarizes the results obtained in this test for some of the above compounds. The results obtained in this test with known drugs, namely acetylsalicylic acid and adenosine, are given for comparison. Values of greater than 50 in this assay are considered pharmacologically significant.
<EMI ID = 45.1>
A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition comprising, as essential active agent
<EMI ID = 46.1>
pharmaceutically acceptable acid addition salt form, in association with a pharmaceutically acceptable carrier.
The compositions of the invention are preferably administered orally, rectally or parenterally. Advantage
<EMI ID = 47.1>
res suitable for the chosen mode of administration. For example, the composition can be presented in unit doses such
as tablets, capsules, pills, powders, cachets, granules, lozenges, elixirs, suppositories, measured quantities of a solution or suspension or of a syrup or in a packaging containing separate multiples of the above doses. By "unit dose",
for the purposes of the invention is meant any physically distinct dose which can be administered individually to humans or animals, each unit containing a predetermined quantity of active agent which is calculated so as to exert the therapeutic effect required, in admixture or in other combination with a pharmaceutical carrier, it being understood that the amount of the active agent is such that one or more units are normally required for a single therapeutic administration or that, in the case of divisible units like grooved tablets,
at least a fraction, such as one-half or one-fourth, of a divisible unit is required for a single therapeutic administration.
Usually, the compositions of the invention contain
<EMI ID = 48.1>
the basis of the total weight of the composition. Advantageously, the compositions of the invention, when they are presented in the form of unit doses, contain 0.5 to 350 mg and more conveniently
5 to 250 mg of the active agent of formula I.
The compositions of the invention normally consist
in at least one compound of formula I, which is advantageously
a compound of formula Ia, Ib or le, optionally in the form
of pharmaceutically acceptable acid addition salt, mixed with a vehicle or diluted in a vehicle or alternatively continuous in. a capsule, a sachet, a seal or paper among others.
<EMI ID = 49.1>
the therapeutically active constituent may be a solid, a
<EMI ID = 50.1>
Examples of vehicles suitable for the preparation of the pharmaceutical compositions of the invention are
<EMI ID = 51.1>
such as wheat, mars or potato starch, gum arabic, liquid paraffin phosphate, butter
<EMI ID = 52.1> polyoxyethylenesorbitan monolaurate and hydroxybenzoates
methyl and propyl. The choice of vehicle is determined by the preferred mode of administration, the solubility of the compound.
and pharmaceutical practice, a more detailed description of which is given in "Remington's Practice of Pharmacy" by E.W. Martin and E.F. Cook. In the case of tablets, a lubricant may be incorporated to prevent the powdery constituents from sticking and adhering in the dies and on the piston of the tablet machine. For such purposes it is possible to employ, for example, talc, an aluminum, magnesium or calcium stearate or one of the polyethylene glycols sold under the name "Carbowax" having a suitable molecular weight.
The pharmaceutical compositions of the invention may contain, in addition to the active 3-phenylindoline, one or more other physiologically active constituents which exert an interesting complementary effect.
Examples of suitable pharmaceutical compositions in accordance with the invention are given below.
Composition 1
Sugar coated tablets suitable for oral administration may have the following constitution, their preparation being carried out in the usual manner.
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
Capsules prepared in the usual manner may have the following constitution:
<EMI ID = 55.1>
The invention is further illustrated without being limited by the following specific examples.
EXAMPLE 1 -
<EMI ID = 56.1>
A mixture of 50 g of 3-phenylindole, 500 ml of glacial acetic acid, 100 ml of boron trifluoride etherate and 100 g of zinc dust is heated to reflux and, with vigorous stirring, the mixture is chased. continuously the volatile constituents by distillation until the temperature reaches
100 [deg.] C. Heating at reflux is continued for 90 minutes.
After cooling, the reaction mixture is filtered to separate the zinc and zinc salts and the filter cake is washed.
<EMI ID = 57.1>
cooling, 200 ml of hydroxide are added dropwise
<EMI ID = 58.1>
the aqueous phase with ether. The ethereal extracts are mixed and the mixture washed with 125 ml of aqueous hydrochloric acid at
18%. The aqueous phase is basified with sodium hydroxide to pH 8-9 and extracted with ether. After removing the solvent from the mixture of ethereal extracts, one obtains
<EMI ID = 59.1>
forms a viscous pale yellow oil.
3-Phenylindoline monohydrochloride has a
<EMI ID = 60.1> 96% nol and 60 ml of fluorescent acid are added to this solution.
<EMI ID = 61.1>
which is then hydrogenated under a pressure of 2.1 kg / cm2 at the temperature
<EMI ID = 62.1>
filtration, the filtrate is concentrated to one third of the original volume, the concentrate is basified with 0% aqueous sodium hydroxide, and then extracted with ether. The solvent is removed from the ethereal extracts to give 6.7 g of a dark oil which is chromatographed on silica gel so as to isolate 4.1 g of 3-phenylindoline in the form of a viscous pale yellow oil. EXAMPLE <1> -
<EMI ID = 63.1>
and 0.25 g of 10% palladium on charcoal. We treat the mixture of
<EMI ID = 64.1>
pure line.
EXAMPLE 4
<EMI ID = 65.1>
1.3 g of 3-phenylindole are suspended in 100 ml of 20% aqueous hydrochloric acid. The mixture is heated to 60 [deg.] C with vigorous stirring and 20 g of dust are added to it.
<EMI ID = 66.1>
zinc dust, the mixture is heated to
100 [deg.] C and kept at this temperature for 1 hour, after which it is filtered hot and the filtrate is cooled to room temperature before washing with ether. The aqueous phase is basified by means of 50% aqueous sodium hydroxide and the desired product is extracted with ether, then it is purified by chromatography on a column of silica gel.
<EMI ID = 67.1> forms a viscous yellow oil.
EXAMPLE 5 -
<EMI ID = 68.1>
3-p-chlorophenylindole, 35 ml of glacial acetic acid, 7 ml of boron trifluoride etherate and 7 g of zinc dust
and the product is treated as described in Example 1. In this way 1.5 g of the desired 3-p-chlorophenylindoline are obtained in the form of a yellow oil.
EXAMPLE 6 -
<EMI ID = 69.1>
A mixture comprising 1.7 g of N-azidoacetyl-3-phenylindoline dissolved in 60 ml of methanol and 0.5 g of charcoal is hydrogenated under a pressure of 3.5 kg / cm <2> at room temperature for 16 hours. 5% palladium. The catalyst was filtered off and the solvent was removed from the filtrate to give a colorless resin which was converted to 1.5 g of the crystalline hydrochloride using ethanolic hydrochloric acid in the usual manner. By recrystallization from ethanol, the pure hydrochloride is obtained, melting at 259-260 [deg.] C.
<EMI ID = 70.1>
2.0 g of N-chloroacetyl-3-phenylindoline are added to a saturated solution of dimethylamine in 50 ml of dry benzene. The mixture is stirred for 1 hour, separated by fil-
-tration the hydrochloride of dimethylamine and the filtrate is evaporated to dryness to obtain 2.1 g of a crystalline residue
<EMI ID = 71.1> with methanolic hydrochloric acid in the usual manner. N-dimethylaminoacetyl-3-phenylindoline hydrochloride melts
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
EXAMPLE 8 -
<EMI ID = 74.1>
A mixture of 1.2 g of N-methylpiperazine and 3.0 g of N-chloroacetyl-3-phenylindoline in 30 ml of benzene is refluxed for 2 hours and 30 minutes. After cooling, the precipitate is separated by filtration. After drying,
<EMI ID = 75.1>
A compressed solution is saturated with methylamine.
<EMI ID = 76.1>
of benzene. The solution is then stirred for 16 hours at room temperature, then washed with water. We hunt
the solvent of the solution and the residue is reacted with methanolic hydrogen chloride in the usual manner for
<EMI ID = 77.1>
in isolating 1.6 g of the desired N- (2-methylamino) .propionyl3-phenylindoline hydrochloride, melting at 218-219 [deg.] C.
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
phenylindoline in 60 ml of 65% aqueous ethanol and gaseous dimethylamine is passed continuously through the solution.
<EMI ID = 82.1>
and the mixture is extracted with benzene. After having removed the solvent, 0.8 g of a resin is obtained which is converted into 0.8 g of
<EMI ID = 83.1>
reaction with methanblic hydrogen chloride then recrystallization from ethanol, the hydrochloride is obtained melting
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
of benzene at room temperature and the
reaction mixture overnight. The mixture is then washed with saturated aqueous sodium carbonate and the benzene phase is separated. The product is extracted from the benzene solution using 2N hydrochloric acid, the acid extract is made alkaline
using 10% aqueous sodium hydroxide and the base thus released is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution was dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated off to give 9.2 g; of product. The crude N- (2'-dimethylamino) propionyl-3-phenylindoline thus obtained is dissolved in ethanol and the hydrochloride is prepared therefrom in the usual manner. 8.0 g of white crystals are obtained which, after recrystallization from isopropanol, <EMI ID = 86.1>
To a solution of 2.2 g of N-crotonyl-5-chloro-3-phenylindoline in 30 ml of benzene is added 18.5 g, ie an excess,
<EMI ID = 87.1>
overnight at room temperature, then evaporated to dryness, the residue is dissolved in ethanol and the hydrochloride of the desired compound is prepared, which is isolated in the usual manner.
<EMI ID = 88.1>
indoline, 100 ml of ethanol, 20 ml of water and 15 ml of
<EMI ID = 89.1>
With 800 ml of water, the new mixture is extracted with methylene chloride and the extracts are combined, which are evaporated to dryness after drying over anhydrous sodium sulfate. The residue is dissolved in ethanol, the hydrochloride is prepared in the usual manner and the latter is recrystallized from ethanol. In this way 5.1 g of the hydrochloride of N- (3'-methylamino) propio-
<EMI ID = 90.1>
doline to 50 ml of benzene which has previously been added with an excess of anhydrous dimethylamine. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue is taken up in ethanol, the solution is acidified with ethanolic hydrochloric acid to pH 4 and ether is then added to it to crystallize the hydrochloride. In this way 1.0 g of the hydrochloride of N-dimethylaminoacetyl-5-fluoro-3phenylindoline is obtained, melting at 238 [deg.] C.
<EMI ID = 91.1>
By applying the general procedure described in the examples above with the required starting compounds, the compounds of formula I below are prepared. In the formula, the substituent represented by R <2> occupies the para position unless otherwise indicated. The melting point quoted for compounds containing a basic nitrogen atom is that of the hydrochloride unless otherwise indicated.
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
where the symbols have the values shown in the table.
<EMI ID = 98.1>
Examples of new intermediates involved in the synthesis of the desired compounds of formula I are given below.
EXAMPLE 66 -
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
chloroacetyl chloride and the mixture is poured into an ice-cold solution of 10 g of sodium acetate in 50 ml of water. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and the resulting solid is filtered off. By recrystallization from ethanol, 13.0 g of N-chloroacetyl-
<EMI ID = 102.1>
EXAMPLE 67 -
<EMI ID = 103.1>
By applying: the procedure of Example 66 from 1.5 g of 3-p-chlorophenylindoline, 1.8 g of crude N-chloroacetyl-3-p-chlorophenylindoline are obtained. By recrystallization of this crude product from ethanol, 1.3 g of the desired pure compound are obtained, melting at 97-98 [deg.] C.
EXAMPLE 68 -
<EMI ID = 104.1>
2.7 g of N-chloroacetyl-3phenylindoline are added with vigorous stirring to a solution of 0.77 g of chlorine in 10 ml.
<EMI ID = 105.1>
the ambient value the temperature of the mixture which has risen
at 33 [deg.] C and the mixture was further stirred for 1 hour. The resulting solution is poured into 100 ml of cold water. The liquid is separated by decantation from the gummy residue which is then crystallized from ethanol to give 1.9 g of crystalline N-chlorQacetyl-3-phenyl-5chloroindoline, melting at 107-109 [deg.] C.
EXAMPLE 69 -
<EMI ID = 106.1>
A solution of 9.1 ml of 3-bromopropionyl chloride in 10 ml of dry benzene is added dropwise to a solution of 10.0 g of 3-phenylindoline and 10 ml of triethylamine in 100 ml of dry benzene which it was cooled to 10 [deg.] C. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, the benzene was removed from the filtrate in vacuo at room temperature and the residue recrystallized from ethanol to give 5.6 g of N- (3-bromopropionyl) -3-phenylindoline. sought after fondant
at 98-99 [deg.] C.
EXAMPLE 70 -
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1> of 2-bromopropionyl chloride in 5 ml of benzene to a mixture of 3.0 g of 3-phenylindoline, 3.0 ml of triethylamine and
30 ml of dry benzene. The mixture is then washed with water,
the benzene phase is dried over sodium sulphate and the solvent is then removed therefrom in vacuo at room temperature
<EMI ID = 109.1>
sought in the form of a resin.
EXAMPLE 71 -
<EMI ID = 110.1>
A solution of
<EMI ID = 111.1>
sodium in 70 ml of 80% aqueous ethanol. After cooling, the solution is diluted with 100 ml of water and the mixture is extracted with methylene chloride. By evaporation of the solvent, 2.8 g of the desired N-azidoacetyl-3-phenylindoline are obtained, melting at 72-73 [deg.] C.
<EMI ID = 112.1>
The new intermediate compounds below of formula are also prepared by applying the general procedure of the above examples:
<EMI ID = 113.1>