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"Nouvelles sulfonyl-urées et leur préparation."
On sait, de puis déjà assez longtemps, que certains composés chimiques, administrés per os, ont la propriété dabais- ser la glycémie. Vonkennel et Kimmig (voir Klinische Wochens- chrift 20 (1941), page'2) ont décrit les 2-sulfanilamido-5- aicoyl-1.3.4-thiadiazoles dont l'action hypoglycémiante a été reconnue par Janbon et ses collaborateurs (voir Montpellier méd.
21 (1942), page 441; 22 (1942), page 489). Plus tard, Loubatières publia des rapports sur des expériences effectuées avec le 2- sulfanilamido-5-isopropyl-i.3.4-thiadiazoie sur des diabétiques
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(voir Sem. h8p., Paris 32 (1956) 1"lge 1). Les suraniam1do- alcoyi-thiadiazoles cités sont des sulfonamides exerçant une action bactériostatique prononcée.
A la classe des sulfonamides doués d'activité chi-
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miothérapique appartiennent également les N-sulfaniiyl-N'-aicoyi- urées, par exemple la N-suifanilyi-N'-butyi-urée dont les pro- priétés hypoglycémiantes ont été décrites par Franke et Fuchs (voir Deutache medizinische Wochenschrift 80 (1955), page 1449).
On sait également que certains représentants de
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la série des N-suifonYl-N'-alcOY1-urée qui, au lieu du reste sulfanilyle des composés cités ci-dessus, contilnent des restes sulfonyliques aromatiques ou aussi aliphatiques diversement subs- titués, peuvent 3tre utilisés comme antidir.oétiques aministra- bles par voie buccale (voir Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), page 274). Ces composés n'ont pas d'effet chimiothérapi- que.
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Dans la série des sulfonyl-urées N'.N'-di-suosti- tuées,on a décrit jusqu'à présent la N-benzène-sulfonyl-N'.N'- diéthyl-urée (Voir le brevet de la République Démocratique Alle-
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mande n 9688) et quelques urées N-alkanesulfonyl-N'N'-di5UbS- tituées (voir J.Org.Chem. 23 (1958), page 925). Ces composés sont pratiquement inappropriés comme antidiabétiques administra- bles per os.
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La demanderesse a trouvé que les 5ulfonyL-urbes répondant à la formule générale suivante :
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(dans laquelle R1 représente un reste phénylique dont 1 ou 2
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atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes alcoyliques ou alcoxyliques ayant au plus 6 atomes de carne,ou par des atomes d'halogène, R2 représente un reste hydrocarboné aliphatique
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syant au plus 4 atomes de carbone, un reste hydrocarboné alicy- clique ayant 5 à 7 atomes de caroone ou le reste benzylique ou phényéthylique, et R représente un reste hydrocarboné alipha-
3 tique ayant au plus 4 atomes de carbone, R2 et R3 xxxx renfermant conjointement au moins 3 atomes de carbone et pouvant aussi re- présenter, conjointement avec l'atome d'azote,
des membres d'un système hétérocyclique saturé ayant au plus 7 atomes de caroone), et les sels de ces sulfonyl-urées, constituaient d'intéressants médicaments qui, tout en étant dépourvus d'action chimiothérapi- que, possédaient de remarquables propriétés hypoglycémiantes.
Plus précisément, le symbole R1 de la formule pré- cédemment indiquée peut être, par exemple, l'un des rentes sui- vants : des restes phényliques substitués, comme le reste méthyl- phénylique, plus particulièrement p-méthylphénylique, le reste éthylphénylique, propylphénylique, butylphénylique, pentylphé- nylique ou hexylphénylique. Les substituants peuvent être aussi bien linéaires que ramifiés; outre la position para, le substi- tuant peut occuper aussi d'autres positions, en particulier la position méta dans le reste phénylique.
De plus, on peut envisa- ger pour R1 des restes halogénophényliques, comme les restes chlorophényliques et bromophényliques. Mentionnons aussi des restes phényliques disubstitués, comme les restes dialcoyl-, diaicoxy-, dihalogéno- ou alcoyl-alcoxy-p@ényliques, Il peut également s'agir de restes phényliques qui, outre un groupe al- coylique ou alcoxylique, contiennent un atome d'halogène, par exemple un groupe méthyl-chloro-phénylique. Les substituants peuvent se trouver en des positions quelconques du noyau benz/é- nique.
La présente invention a pour objet la préparation des composés répondant à la formule indiquée, préparation qui peut êtreeffectuée par les méthodes généralement utilisées pour
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-La préparation de telles sulfonyl-urées. Par exemple, on peut faire réagir des benzene-sulfonamides, de préférence sous forme de leurs sels ou en présence de corps générateurs de sels, avec
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des halogénures d'acides carbamiques t1.#µ-disuDstitués, ou, in- versement, faire réagir des halogénures d'acides benzène-sulfo- nyl-carbamiques avec des amines secondair en présence d'accep- teurs d'acides.
Au lieu des halogénures d'acides benzène-sulfo- nyl-carbamiquesil peut être préférable d'utiliser des isocyanates de benzène-sulfonyle ou des composés qui forment des isocyanates de sulfonyle dans les conditions réactionnelles. Une autre possi- bilité de synthèse consiste à faire réagir des benzène-sulfonyl- uréthanes avec des amines secondaires, ou, inversement, des N.N-dialcoyluréthanes avec des sulfonamides en présence d'agents générateurs de sels.
On peut aussi faire réagir des benzène-sui- fonyl-urées, des bis-benzène-sulfonyi-urées ou des N-benzène
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sulfonyl-N'-acyl-urées avec des mines secondaires appropriées ou, inversent, des benzene-sulfonamides convenables avec des composés qui cèdent le reste
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On peut également obtenir les produits recherchés on faisant
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réagir des éthers dtiso-uré33 convenables portant les deux suosti- tuants sur l'azote, de préférence sous forme de leurs sels, avec
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des sulfohalogénures, et hydrolyser les éthers de sUlfonyl.iso- urées N .N-d1suDstitués formés pour les transformer en su.l1'onyJ.- urées recherchera.
Enfin, on pe,-,t aussi préparer des sulf'ony3- thio-urées "ln:--disu4atitues et remplacer, dans ces composés, le soufre par de l'oxygène.
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Les modes opératoire3 indiquas meuvent ttre gran- dément modifiés dans .L '..:'¯"3 conditions rrItiOT:?13.i..l.Q et G "'L'vg¯s '-s:s. ',.i'F3 adaptai atix circonatancss pa.ri'lièi':5 à .;ÜiiiCü", cqa. PT:'
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exemple, on peut aussi effectuer les réactions en utilisant des solvants à la température ambiante ou à température élevée.
Les sulfonyl-urées que l'on peut obtenir se-Lon l'invention sont des corps à réaction acide qui se dissolvent déjà dans l'ammoniaque diluée. Oe fait est mis à profit dans le procédé selon l'invention pour l'obtention des composés à l'état pur : on traite alors le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque diluée et on sépare ensuite les produits secondaires éventuelle- ment présents.
Les corps de départ utilisés dans le procédé selon l'invention sont souvent des composés décrits dans la littérature.
Comme corps de départ, mentionnons par exemple : le 4-méthyl-ben- zène-sulfonamide, le 4-éthyl-benzène-sulfonamide, le 4-n-propyl- benzène-sulfonamide, le 4-isopropyl-benzène-sulfonamide, le 4-n-
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butyl-benzène-sulfonamide, le 4-isobutgl-benzène-sulinaide, le t-pentyl-3-benzène-aulfonamide, le 4-n-hexyl-benzêne-sulfonari- de, la 4-méthoxy-benzène-sulfonamide, le 4-éthoxy-oenzéne-sulio- namide, le 4-n-butoxy-benène-sulfonamide.
Un peut aussi utiliser les isocyanates ou les carbamates de s ulfonyle correspondants, parmi lesquels on mentionnera par exemple : l'isocyante de 1,.-
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méthyl-benzène-suifonjdLe, l'isocyanate de 4-éthyl-benzène-sulfo- nyle, l'isocyanate de 4-éthoxy-benzéne-sulfonyie, le 4-méthyl- benzène-sulfonyl-carbamate de méthyle, le 4-*isopropyi-Denzéne-sui- fonyi-carbamate de méthyle, le l-méthoxg-benzéne-sulfonyl-ca;ba- màte de méthyle,ainsi que les esters éthyliques correspondants.
On peut mentionner, en outre, les N-sufonyl1'-acyl-urées, par exemple la N- [4-méthy.l-benzène-8ulfonyL J -Nt-acéty.i-::r8e, la N- r4-étYl-benzène-pulfonylJ 1- -N'-acétyl-urée, etc. Au lieu de tels composés dont le noyau benzénique porte le substituant en position 4, on peut aussi utiliser les composés correspondants portant- le substituant or¯ position 2 ou, mieux,en position 3.
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Un peut éGall3l1;.;;mt gl'?éiF;e2"; c,,m.u"= cO:::-P.'> dd d<ii?;1=#,
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des isocyanates d'halogéno-benzène-suifonyle, de préférence les composés chlorés et bromés correspondants, dont l'atome d'halo- gène peut se trouver en position quelconque sur le noyau benzé- nique ;
en outre, les composés suivants substitués de façon cor-
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respondante : des benzène-sulfonamiaes; des benzène-sulionyl- uréthanes qui contiennent dans la composante uréthane un reste alcoylique à bas poids moléculaire, par exemple un reste méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un reste aryle ; des benzène-sulfc-
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nyl-urées et leurs dérivés acyliques; des denzène-sulfo-hlogénu-. res.
On peut aussi prendre comme corps d-4part : des isocyana- tes de dihalogéno-benzène-suifony-Li-3 d.nt les atomes d'halogène peuvent se trouver en position quelconque sur le noyau benzéni- que; les composés suivants disnbstitués de façon correspondante : des benzène-sulfonamides, des benzène-sulfonyl-uréthanes, des benzène-sulfonyl-urées et leurs dérivés acyliques, des halogénu- res d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des benzène-suifo- halogénures.
On peut également utiliser, comme corps de départ,
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par exemple des composés diméthyl-benzènersulfonyliques sous for- me des chlorures, amides, isocyanates, halogénures d'acides car- bamiques,esters,carbamiques et urées, ou aussi les composés
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diméthoxy-benzéàe-suLiony1iques correspondants, ou des dérivés mé- thyl-chloro-benzène-suifonyliques, méthoxy-chloro-benzène-sulfo- nyliques et méthoxy-méthyl-benzène-sulfonyliques.
Pour la réaction avec les composés mentionnés ci- dessus,on peut utiliser les amines secondaires suivantes : la
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méthyi-ét,hyl-amin6, la diéthyl-amine, la méthyl-propyo-amine, la méthyl-isopropyl-amine, la méthyl-allyl-amine, ltéthyl-propyl- amine, 1' éthyl.,isog:pyi-amina, les méthyl-butyl=am1nes, comme la mêtbyL-but.,...I.-am1ne, la mthyla3sübutyl-amine, Lea étÀy1-DutyL- amines, la méth^lwpentyl-amine, la diprQPy-ame.
la diisopro- pyl1ne, la d1-n-by-amine, là méthyl-cyclohexyl-amine,
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iléthyl-cyclohexyl-amine, la benzyl-méthyt-amine, la benzyl- éthyl-amine, la benzyl-propyl-amine, la benzyl-isopropyi-amine, la benzyl-butyl-amine, la benzyi-isobutyl-amine, la phényi-éthyi- méthyl-amine, la phényléthyl-éthyl-amine, itéthylène-imine, la propylène-imine, la butylène-imine, la triméthylène-imine, à méthyl:-triméthylène-imine, etc; la tétra-méthylène-imine, la pen- aBiétnylène-imine, l'hexaméthylène-imine, etc.
Au lieu des amines mentionnées,on peut, selon le présent procédé, utiliser aussi les corps correspondants sui- vants que l'on peut préparer à partir de ces amines: des uréthanes des halogénures d'acides carbamiques, des urées et des éthers d'iso-urées, corps que l'on fait réagir avec les amides ou les halogénures d'acides benzène-sulfoniques convenablement suosti- tués.
Si, pour pr$arer les sulfonyl-urées désirées, on de part des sulfonylthio-urées correspondantes, par exemple/la N-
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-4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.Nt-diéthyl-thio-urée, on peut, pour éliminer le soufre, utiliser des sels ou des oxydes de mé- taux lourds, par exemple du plomb, du cuivre, ou des composés de l'argent ou des agents d'oxydation, par exemple l'acide nitreux, le peroxyde d'hydrogène, etc.
N'ayant pas de goupe amino en position para sur le noyau benzénique, les produits de l'invention n'exercent pas d'effets comparables à ceux des sulfamides utilisés pour le trai- tement des maladies infectieuses, de sorte qu'il n'y a pas à craindre de phénomènes de résistance même au bout de plusieurs années de traitement. Pour la même raison,il ne se produit pas d'effets secondaires dus à une altération de la flore intestinale.
De plus, pour une thérapeutique àe longue durée, il est très important que les composés appliqués soient peu toxi- ques et bien tolérés, ce qui.lest le cas pour les sulfonyl-urées
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N't-disubst1tuâ9S répondant à la formule générale indiquée.
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Les nouveaux composés peuvent être mis en oeuvre en thérapeutique, soit à l'état libre soit sous forme de sels, ou bien ils peuvent être utilisés pour la préparation de composi- tions antidiabétiques. Pour la formation de sels,on peut utiliser, par exemple, de l'ammoniaque, des hydroxydes, carbonates ou dicare bonates alcalins ou alcalino-terreux, et également des bases orga- niques physiologiquement tolérées.
Pour la préparation des compositions antidiabéti- ques,on peut utiliser des supports et des adjuvants qui n'altèrent pas les corps actifs et qui, en outre, provoquent une désagréga- tion rapide des comprimés ou dragées, surtout des corps neutres, comme diverses sortes d'amidons, du lactose, du talc, de la gomme adragante, du stéarate de magnésium, etc.
Un obtient par exemple un produit utilisaple comme antidiabétique pérorai, en mélangeant convenablement 0,500 gr d'un composé répondant à la formule générale suivante :
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avec 0,139 gr d'amidon de blé ou de mais, O,UU7 gr de talc et 0,003 gr de dtéarate de magnésium, et en mettant ce mélange sous forme de comprimés. Pour obtenir une préparation aussi homogène que possible,,il peut alors être convenable de mélanger les matiè- res de départ à l'état humide, puis de les sécher et de les trans- former ensuite en comprimés ou en dragées. Les mélanges de compo- sés répondant à la formule
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avec les supports et adjuvants usuels peuvent aussi être adminis- -très sous forme de capsules, par exemple de capsules de gélatine.
L'action hypoglycémiante des produits de l'invention
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ou des préparations qui en contiennent, peut être étudiée sur des animaux d'essais, tels que des lapins, des cobays, des chiens, des chats, etc. Par exemple, un comprimé contenant 0,4uu
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r de N-(y-méthyl-benzéne-su1fonyL)-N'.N'-tétraméthyLène-urée, 0,139 gr d'amidon de blé, 0,007 gr de talc et U,UU3 gr de stéara- te de magnésium, provoque sur le lapin, par rapport à 1 kg de poids d'animal, une baisse de la glycémie d'environ 37%
A la dose indiquée ci-dessus, d'autres produits conformes à l'invention provoquent les baisses de glycémie mentionnées dans le tableau suivant.
Les pourcentages ont été obtenus par comparaison avec des animaux témoins non traités en- tretenus de la même façon, et les glycémies ont été déterminées par des analyses effectuées chaque heure selon Hagedorn-Jensen.
TABLEAU
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<tb> N <SEP> Composé <SEP> Action <SEP> hypoglycémian-
<tb>
<tb>
<tb> te <SEP> sur <SEP> le <SEP> lapin <SEP> après
<tb>
<tb>
<tb> administration <SEP> de
<tb>
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¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯4UO mg/kg 1 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.Ut- diéthyl-urée 30 % 2 N-(1,..,chloro-benzène-sulfonyl)-Nr.Nr- diéthyl-urée 35 % 3 N-(3-chloro-4-méthyl-benzène-sulfonyl)- N!.N!-d1éthyl-uréa 25 % 4 N-(4-chloro-benzène-sulònyl)-N'.N'- pentaméthylène-urée 25 % 5 N-(4-mêthy-benzène-sulònyl)-N'.N'- tétraméthylène-urée 35 foi $a N-(1-.:
hloro-benzène-sulfonyl)-N r .N'- tétraméthylène-urée 3U % 6 i-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'- méthyl-NI-éthyl-urée 3u % 7 N-(4-méthyl-benzène-sulfony.L)-.Ni.Ul- hexaméthylène-urée 35 % 8 N-(4-chloro-benzène-suiònyi)-N'.N'- hexaméthylène-urée 20 % N-{4-éth1i-benzène-sulònyl)-N'.N'-
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<tb> pentaméthylène-urée <SEP> 35 <SEP> % <SEP>
<tb>
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<tb> Action <SEP> hypoglycémi-
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> Composé <SEP> ante <SEP> sur <SEP> le <SEP> lapin
<tb>
<tb>
<tb> après <SEP> administration
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯. de 400 ms/ks¯¯¯¯¯¯ 10 N-( 4-Etétho.xy-benzène-suif onyj.
) -N ! .N ' - diéthyl-urée 30 % 11 N-(4-méthyl-benzène-suifonyil-Nt.Nt- di-n-butyl-urée 20 % 12 N-(4-chloro-benzène-sulfonyi)-Nl.lYt- di-n-propyl-urée 25 13 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-iv.3- di-n-propyl-urée 25 % 14 N-(4-éthyl-benzène-sulfonyl)-N',Nt- di-n-propyl-urée 25 % 15 N-(4-chloro-benzëne-sulfonyl)-N'-
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<tb> méthyl-N'-benzyl-urée <SEP> 20 <SEP> %
<tb>
<tb> 16 <SEP> N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N' <SEP> - <SEP>
<tb>
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méthyl-Nt-benzyl-urée 40 % 17 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'.N'- ilt.11-diméthyl-triméthylène)-urée 30 % 18 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N' - éthyl-N'-propyl-urée 35 % 19 N-(4-chloro-benzène-sùlfonyi)-Nt- éthyl-N'-isopropyl-urée 20 % 20 N-(4-chtoro-benzène-sulfonyl)-N'- éthyl-N'-butyl-urée 30 % 21 N-(4-ch1oro-benzène-sulfony1)-N'- éthyl-N'-cyclohexyl-urée' 3u % A titre de comparaison,
signalons que la N-bazène-
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sulfony1-N'.N'-diétby1-urée connue, administrée au lapin à rai- son de 400 mg/kg, ne provoque qu'une baisse de glycémie de 10%.
Sur l'homme bien portant, la N-(4-méthyl-benzène-
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su1iony1)-N'.N'-tétraméthyléne-urée sous forme de 2 comprimés renfermant chacun 0,500 gr du corps actif, 0,139 gr d'amidon de blé, 0,007 gr de talc et 0,003 gr de stéarate de magnésium, pro- voque, une baisse de glycémie peu importante. Par contre, chez le diabétique,il suffit de 1 à 4 de ces comprimés par jour pour supprimer la glycosurie et rendre normal le métabolisme.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée.
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EXEMPLE 1
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N-(4-méthy1-benzène-su1fonyl)-N'.N'tétraméthy1ène-urée
On dissout 65,7 gr d'isocyanate de p-toluène- sulfonyle dans 500 cm3 de benzène absolu en opérant sous azote; on ajoute goutte à goutte à la solution, sous agitation, 23,6 gr de pyrrolidine. La température monte alors au-dessus de 50 .
On poursuit l'agitation pesant encore environ une heure, on sépa- re par essorage la substance qui a cristallisé et on la lave avec un peu de benzène. Après recristallisation dans un mélange d'étha-
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nol et d'eau,la N-(4-méthy-benzène-su1fonyl}N'.N'-tétraméthy!ène- urée fond à 211-213 .
EXEMPLE 2
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N-(4-méthy.l-benzène-su.lfonyl)-N'.N'-diéthyl-urée. On dissout 20 gr d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène absolu; on ajoute goutte à goutte à .La solution 7,3 gr de diéthyl-amine, ce qui provoque un vif échauf- fement. On abandonne le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante et on l'extrait ensuite à deux reprises avec, à chaque fois, 100 cm3 d'ammoniaque à 1% environ. On cla- rifie la solution aqueuse avec du charbon, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage l'urée qui a précipité et, pour la purifier, on la dissout encore une fois dans de l'ammoniaque à 1% et on la reprécipite. Après séchage,la
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N-(4-méthyl-benzène-su.Lfony-L)-NI.Nl-diéthyl-urée fond à 136-138*.
EXEMPLE 3 N-(4-ch.loro-benzène-su.lfony.l)-N'.N'-diéthy.l-urée.
On disout 10 gr de diéthylamine dans 200 cm3 de benzène absolu. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, à
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25-3uo, une solution de 30 gr dtisoç,,,yanate de 4-chlorobenzène- sulfonyle (point d'ébullition sous 0,2 mm : 110-111 ; préparé par action du phosgène sur le 4-chioro-benzène-suifonamide dans le trichlorobenzène à environ 180 ) dans 50 cm3 de benzène. Après
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avoir abandonné le tout pendant la nuit, on chasse le benzène sous pression réduite, à 30-40 , et on traite le résidu avec de l'ammoniaque à 1%. Un clarifie la solution trouble avec du char- bon et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique di- lué.
On sépare pa@r essorage le précipité formé, on le dissout dans de l'ammoniaque à 1% et, après filtration, on le reprécipi- .
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te. Après séchage, la N-(4-chloro-benzène-sUlfonyl)-N'.N'-diéthYl-, urée fond à 141-143 .
EXEMPLE 4
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N-(3fchloro-t-méthyi-benzène-sulfonyl)-N':N'-diéthyl-urée.
On dissout 11,.,6 gr de diéthylamine dans 2UU cm3 de benzène absolu ; à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 46,3 gr d'isocyanate de
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3-chioro-%-méthyi-benzéne-sulfonyle (point d'ébullition sous 7 mm : 162-164*; préparé par action du phosgène sur le 3-chloro-4- méthyl-benzène-sulfonamide dans le trichloro-benzène à 180 ) dans 5U cm3 de benzène. On poursuit l'agitation du mélange réaction- nel pendant encore 1 heure, on sépare par essorage les cristaux qui se sont formés, on les dissout après séchage à l'air dans de l'ammoniaque à 1%, on filtre et on reprécipite avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Après séchage au dessiccateur, on obtient
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la N-(3-chioro-%-méthyi-D?Dzéne-sulfonyl)-N '.N'-diéthyi-urée fondant à 142-144 .
EXEMPLE 5 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'.N'-penta-méthylène-urée.
Un chauffe au bain d'huile à 130 ,pendant 1 heure
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1/2, 50 gr de U-(4-ehloro-benzène-suifonyl)-carbamate de méthyle avec 18 gr de pipéridine. Après refroidissement, on traite le mé- lange réactionnel avec de l'ammoniaque à environ 1% on filtre la solution et on acidifie le filtrat. Au bout d'un courte moment, il apparaît un précipité qu'on recristallise dans un mélange
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d'éthanôl et d'eau. La îi-jà-càioro-benzéne-suÀfony'l)-N"14'-Pen- taméthylène-urée fond à 160-162 .
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EXEMPLE 6 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'.N'-tétraméthylène-urée.
On chauffe au bain d'huile à 130 , pendant 1 heure 1/2, 5U gr de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)carbamate àe méthyle avec 15 gr de pyrrolidine. Il se forme une masse fondue limpide de laquelle le méthanol se dégage. Vers la fin de la réaction,
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le mélange réactionnel e-st partiellement solide. Apres refoidis- sement, on traité la masse avec de l'ammoniaque à 1%, on filtre la solution en utilisant éventuellement du charbon, on acidités le filtrat, on sépare le précipité par essorage et on le recristal-
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lise dans l'acétonitrile. La N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-NtéNy- tétraméthylène-urée fond à 242 .
EXEMPLE 7
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N-(1,-méthyl-benzéne-sulionyl)-N'-méthyl-N'-cyclohexyi-urée. ¯
On dissout 23 gr de N-méthyl-cyclohexyl-amine dans 100 cm3 d'acétone ; à la solution, on ajoute lentement, à 0-10 , 40 gr d'isocyanate de toluène-sulfonyle, on agite pendant 1 heure à la temprature ambiante, on chasse le solvant sous pression ré- duite, on reprend le résidu dans de l'ammoniaque à 1%, on agite la,solution ammoniacale à deux reprises avec du noir animal, on filtre et enfin on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Lorsqu'on reprécipite dans de l'ammoniaque diluée avec àe l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un produit analytiquement pur.
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Après séchage, la P1-(l-méthyl-benzène-sufonyl)-rr'-méthyl-N'- cyclohexyl-urée fond à 80-84 .
EXEMPLE 8 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-méthyl-N'-éthyl-urée.
On fait réagir, comme indiqué à l'exemple 7, 33,5
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gr d'isocyanate de p-toluène-sulfosyle et 10 gr de méthyl-éthyl- amine. L'addition d'eau à la solution acétonique fait précipiter une¯huile qui cristallise au cours de la nuit. On reprécipite le solide cristallisé à deux reprises dans de l'ammoniaque diluée
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avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le point de fusion de la
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-NI-méthyl-NI-éthyl-urée est de 112-115 .
EXEMPLE 9
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.-éthyl-Nf-cyclohexy-urée.
A partir de 25,5 gr d'éthyl-cyclohexyl-amine et de 40 gr d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle, on obtient, en procé- dant comme indiqué à l'exemple 7, la N-(4-méthyl-benzène-sulfo- nyl)-N'-éthyl-N'-cyclo-hexyl-urée. Ce corps est obtenu à l'état de produit amorphe fondant à 110 après frittage à partir de 60 .
EXEMPLE 10
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N.Ny-hexaméthylène-urée.
Un mélange 50 gr de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)- N'-acétyl-urée (préparée par réaction de la 4-méthyl-benzène-sui- fonyl-urée et d'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique concentré comme catalyseur) avec 20 gr d'hexaméthylène-imine, et on chauffe le mélange à 130-140 pendant 1 heure 1/2. Un reprend le produit réactionnel dans de l'acétate d"éthyle et on extrait la solution obtenue à plusieurs reprises avec une solution aqueu- se d'ammoniaque à environ 1%. Les solutions ammonia.cales rassem- blées sont clarifées avec du charbon et, après refroidissement, additionnées de lessive de soude caustique concentrée. Le précipi- té cristallisé qui apparaît alors est séparé par essorage, séché et porté à l'ébullition avec environ 1 litre d'acétone.
On ob- tient une solution du sel de sodium de la sulfonyl-urée cherchée, solution qu'on neutralise en y ajoutant goutte à goutte de l'aci-
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de sulfuriqueooncentré et qu'on filtre ensuite à haud. Après re- froidissement)on ajoute de l'éther au filtrat et, après lavage à l'éther, on sèche le précipité formé. Un obtient la N-(4-méthyl- bensène-sulfonyl)-N'.N'-hexaméthyiène-urée sous forme de son sel de sodium fondant à 25$-261 .
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EXEMPLE 11
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N-(4-chloro-benène-su.tfony.t)-N'.N'-hexaméthyène-urée.
On chauffe à 130 ,pendant 1 heure 1/2,55,3 gr de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N-acétyl-urée (point de fusion: 159-161 ; préparée par réaction de la 4-chloro-benzène-sulfonyl- urée avec de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique concentré comme catalyseur) avec 20 gr d'hexa-méthylène-imine.
Un reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on extrait à plusieurs reprises la solution formée avec de l'am- moniaque à environ 1%. Un rassemble les solutions ammoniacales, on clarifie la solution avec du charbon et on ajoute une solution concentrée de chlorure de sodium. On sépare par essorage le pré- cipité formé, on le dissout dans l'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué en refroidissant bien. On obtient un précipité cristallin de la sulfonyl-urée désirée, laquelle, après
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recristallisation dans de l'acétonfitrile aqueux à 70% fond à 155-157 .
EXEMPLE 12
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N-(4-éthyl-benzène-suif onyD-N'.N'-pentaméthylène-urêe.
On chauffe à 130 pendant 1 heure 1/2, 54 gr de N-(4-éthyl-benzène-sulfonyl)-N'-acétyl-urée (point de fusion : 164-166 ; préparée par réaction de la 4-éthyl-benzène-suifonyl- urée et d'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique) avec 17 gr de pipéridine. Après refroidissement,on reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait de la ma- nière habituelle aveç de l'ammoniaque à 1%. Le précipité obtenu après-acidification est séché et recristallisé à deux reprises
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dans de l'acétate d'éthyle. La N-(4-éthyl-benzène-su.ifonyl)- N'.N'-pentaméthylène-urée ainsi obtenue fond à 153-156 .
En procédant de façon analogue mais en utilisant la
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pyrrolidine, on obtient la N-( .-éthyl-benzcr.a=s.1 f onyl ) -N T , t T - tétraméthyléne-urée qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 151-153 .
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EXEMPLE 13
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N-(4-méthoxy-benzène-sulfonyl)-N'.N' ..diéthy1-urée.
On mélange 71 ger de n1-(i;.-mthgxy-ôeaznne-suiïonvi )- carbamate de méthyle (point de fusion : 125-127 ; préparé par réaction du 4-méthoxy-benzène-sulfonamide avec le chloroformiate de méthyle en présence d 'acétone et de carbonate de potassium broyé) avec 22 gr de diéthyl-amine, et on chauffe le mélange à 1300 pendant 30 minutes. Un reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution formée à trois reprises avec de l'ammoniaque dilué.
On clrifie avec du charbon les solutions alcalines rassemblées et, en refroidissant, on ajoute à la solution une lessive de soude caustique concentrée. le précipité formé avec 600 cm3 d'acétone,on neutralise On fait bouillir/ la solution acétonique à chaud en ajoutant gout- te à goutte de l'acide sulfurique concentré, on élimine par fil- tration la matière non dissoute et on refroidit. On sépare par essorage le précipité qui a cristallisé et ou le sèche au bain de vapeur. On obtient avec un bon rendement le sel de sodium
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mono-hydraté de la T-(4(méthoxy-benzène-sulfonyl)-N'.N'-dié,.û#l urée qui, après recristallisation dans l'acétone, fond à 222-225 lorsqu'on le chauffe lentement.
EXEMPLE 14
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-(4-méthYl-benzène-suronylj-Ni.Ni-di-n-buty-urée.
On dissout 98 gr d'isocyanate de 4-méthyl-benzène- sulfonyle dans 200 cm3 de benzène et, sous agitation, on ajoute en 45 minutes une solution de 72 gr de di-n-butylamine dans 50 cm3 de benzène. Un poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 6 heures à 80 et on évapore le benzène. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on évapore encore une fois la solution. On malaxe le résidu avec de l'éther et on sépare par essorage les cristaux formés. Après recristallisation dans
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6UO cm3 d'éther di-isopropylique, la N-(4-méthyl-benzène-sulfo- nyi)-Nt.Nt-di-n-butyl-urée obtenue fond à 96-96".
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EXEMPLE 15
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N-(%-méthyi-benzéne-suiionyi)-N '.N'-pentaméthyiéne-,arée. On dissout 30 gr %-IL. de p-toluène-sulfony- le dans 150 cm3 de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte à la solution 30 gr de triéthylamine en agitant et en refroidissant.
Il se forme un précité . On ajoute lentement au mélange réac- tionnel, sous agitation, 22 gr de pipéridine; le précipité d'a- bord formé se redissout alors presque complètement. Un abandunne le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait d'abord avec 500 cm3 d'eau, puis à deux reprises avec à chaque fois 100 cm3 d'une solution aqueuse diluée de tre-
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thylemine.0ll clarifie les axtata extraits aqueux rassemblés avec du chardon, puis on acidifie soigneusement la solution avec de l'acide acétique. On obtient ainsi 40 gr de N-(4-méthyl-benzène-
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sulronyl)-N'.N'-pentaméthylène-urée, que l'on recristallise, après séchage, dans 25U cm3 de benzène en présence de charbon, et qu'on lave ensuite avec de l'éther di-isopropylique.
Le point de fusion est de 147-149 .
EXEMPLE 16
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N-(µ-chloro-benzéne-suiionyl)-N'.N'-di-n-propyl-u1-ée.
On dissout 10,1 gr de dipropylamine dans 2UU cm3 de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte, sous agitation,
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une solution de 21,8 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-suifonyle dans 5U cm3 de benzène. La température s'élève alors à 38 . Un poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 1 heu- re, on extrait la solution limpide à quatre reprises avec à cha- que fois 100 cm3 d'ammoniaque à 1%, on filtre la solution ammopia- cale et on acidifie le filtrat dilué avec de l'acide chlorhydrique La substance qui a précipité cristallise lentement.
Un la sépare par essorage, on la lave bien avec de l'eau, on dissout le résidu dansée l'ammoniaque à 1%, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-(4-chloro-benzène-sul-
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fonyi)-NI.Nt-di-n-propyl-urée obtenue fond, après séchage et re-
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cristéliisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, à 111-113 .
EXEMPLE 17
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N-(4-méthyl-benzène-sulfoLyl)-N'.'-di-n-propyi-urée.
A une solution de 2U,2 gr de dipropylamine dans 400 cm3 de benzène absolu, on ajoute goutte à goutte, sous agita- tion, une solution de 39,4 gr d'isocanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène. La température du mélange s'élève alors à 42 . On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'ammoniaque à 1%.Après clarification avec du charbon.,on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué; on sépare par essorage la substance qui a précipité et qui a cristallisé lentement, on la traite de nouveau avec de l'ammonia. que à 1% et, dans la solution filtrée, on précipite la N-(4-méthyl
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benzène-suifony1)-N'.Nt-di-n-propyl-urée avec de l'acide chlorhy- drique dilué.
Après recristailisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le composé fond à 88-90 .
EXEMPLE 18
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N-(4-éthyk-benzène-sulYony)-N.N'-di-n-propyl-urée.
On xxxx mélange 31 gr de N-(4-éthyl-benzène-sulfo- nyl)-N'-acétyl-urée avec 11,1 gr de di-n-propylamine et on chauf- fe le mélange à 130-140 pendant 2 heures. On reprend le produit réactionnel formé dans de l'acétate dt'éthyle et on extrait la solution obtenue à plusieurs reprises avec de l'ammoniaque diluée.
Un clarifie les solutions ammoniacales avec du charbon, on refroi- dit bien et on acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par essorage le précipité cristallin qui s'est formé, on le sèche à l'air et ou le recristallise deux fois dans l'éther di-isopropylique. On obtient la N-(4-éthyl-benzène-sul- fonyl)-N'.N'-di-n-propyl-urée qui fond à 114-117 .
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EXEMPLE 19
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N-(4-chloro-benzéne-su.Lfonyl)-N'-méthyl-N '-benzyl-urée.
On chauffe à 13U pendant 1 heure et de-mie 55,3 gr de li-(4-ehloro-benzène-sulfonyi)-Ne-acétyl-urée et 24",2 gr de
N-méthyl-benzylamine. On reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, on extrait à plusieurs reprises la solution obtenue avec de l'ammoniaque diluée, on clarifie avec du char- bon les solutions ammoniacales et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Un malaxe le précipité à demi-solide qui s'est formé, avec de l'ammoniaque (environ 1 : 1) en excès, et on sépa- re par essorage les cristaux obtenus. Après recristallisation
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dans l'eau) on obtient le sel d'ammonium de la N- (4-chloro- benzène - sulfonyl)-N'-méthyl-N'-benzyl-urée sous forme de cristaux blancs fondant à 133-135 avec décomposition.
EXEMPLE 20
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N-méthyl-N-benzyl-urée.
On mélange 91,6 gr de p-toluène-sulfonylméthyl-
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uréthane et 48,4 gr de N-méthylbenzylamine et on chauffe le mélan- ge au bain d'huile à 130 pendant 1 heure et demie. Après un trai- tement analogue à celui de l'exemple 19,on obtient le sei d'ammo- nium ae la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-méthyl-N'-benzyl- urée qui, après recristallisation dans l'eau, a un point de fusion peu net de 131-137 (avec décomposition).
EXEMPLE 21
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N-(h-mëthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.iv-(1.lt-diméthyl-triméthylène)- urée.
On dissout 17 gr de 2.2-diméthyl-acétidine (point d'ébullition : 81 ) dans 250 cm3 de benzène absolu et on ajoute lentement goutte à goutte, sous agitation, une solution de 40 gr d'isocyanate de toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène absolu; la température du mélange réactionnel monte à 38 . Au cours de la réaction,,il se forme un précipité cristallin de N-(4-méthyl-
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benzëne-sulfonyl)-N'.N'-(1'.l'-diméthyl-triméthylène)-urée. On
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extrait la solution benzénique à trois reprises avec une solution aqueuse d'ammoriaque à environ 1%. On réunit le précipité et la solution ammoniacale et, de la solution obtenue, on sépara par filtration,de petites quantités de matière insolupie. On acidifie le filtrat.
Après essorage,on purifie la N-(4-méthyl-benzène-sul- fonyl)-N'.N'-(l'.l'-diméthyl-triméthylène)-urée obtenue en la dissolvant de nouveau dans de l'ammoniaque diluée et en la préci- pitant avec de l'acide chlorhydrique. On obtient 20 gr de produit cristallisé fondant à 108-110 .
EXEMPLE 22 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-propyl-urée.
A une température ae 200)on ajoute goutte à goutte 21,8 gr d'isocyanata de 4-chloro-benzène-sulfonyle à une solution de 8,7 gr d'éthyl-propyl-amine dans 40 cm3 de benzène absolu. On poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure à la tempéra- ture ambiante et on chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain d'environ 30 On reprend le résidu dans 200 cm3 d'une solution ammoniacale à 1%. Un clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. La substance qui précipite d'a- bord à l'état d'huiledevient solide après un repos prolongé. Pour la purifier, on peut la dissoudre encore une fois dans l'ammonia- que et la reprécipiter avec de l'acide chlorhydrique.
On obtient 20 gr (soit 65% de la quantité théorique) de N-(4-chloro-benzène- sulfonyl)-N'-éthyl-N'-propyl-urée- fondant à 83-86 .
EXEMPLE 23 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-isopropyl-urée.
A une température de 20 ,on ajoute goutte à goutte 21,8 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-sulfonyle à une solution de 8,7 gr d'éthyl-isopropyl-amine dans 50 cm3 de benzène aosolu.
On poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure la tempé- ràture ambiante et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain de 30 . Un reprend le
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résidu dans 200 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 1%. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit qui a précipité à l'état huileux devient solide lorsqu'on l'abandonne pendant quelque temps. Un obtient 16 gr (soit 53% de la quantité théorique) de N-(4-chloro-
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benzéne-sulfonyl)-N-éthyl-N'-isopropyl-urée fondant à 100-103 .
EXEMPLE 24 N-(4-chloro-benzène-suifor-yi)-Ni-éthyl-NI-butyl-urée.
A une solution de 10,6 gr d'éthyl-butyl-amine dans 50 cm3 de benzène absolu,on ajoute goutte à goutte, à 20 , 23 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-sulfonyle. Un poursuit l'agta- tion de la solution pendant encore 1 heure à la température iam- biante et on chasse le solvant par distillation sous vide à une température de bain de 30 On reprend le résidu dans 200 cm3 de solution ammoniacale à 1% On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit qui précipite à l'état huileux devient solide lorsqu'on l'abandon- ne quelque temps. Un obtient 15 gr (soit 47% de la quantité théo- rique de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-butyl-urée fondant à 67-7U .
EXEMPLE 25
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N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-Ai'-éthyl-N'-cyclohexyl-urée.
A une solution de 13 gr de N-éthyi-cyclohexyl-amine dans 50 cm3 de benzène absolu,on ajoute goutte à goutte, à 20 , 22 gr d'isocyanate de 4-chloro-enzène-su!fonyle. Un poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure à la température am- biante et on chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain de 30 . Un reprend le résidu dans 200 cm3 de solution ammoniacle à 1% Un clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le composé précipite aussitôt à l'état soli- de, On le purifie par reprécipitation au moyen d'ammoniaque et
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d'acide chlorhydrique.
Un ootient 24 gr (soit 70% de la quantité
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théorique) de N-(-choro-benzène-suLfonYLJ-N'-éthYl-N'-cYC1o- hexyl-urée fondant à 150-153
Ci-dessous se trouve décrit un exemple pour -La pré- paration d'une composition anti-diaoétique administrable par voie bucale, à partir d'un des composés décrits comme corps actifs.
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I. On mélange bien 5U.UUU kg de N-(4-méthyl-nenzéne- sulfonyl)-N'.N'-tétraméthylène-urée, 2,95U kg d'amidon de blé ou de mais, 0,750 kg de talc et 0,300 kg de stéarate de magnésium et on malaxe le tout pendant un caure moment (environ 15 minutes),
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dans un malaxeur de Werner-Pfleiderer, avec 1 kg d'amidon de blé ou de mais à l'état d'empois d'amidon préparé avec 6 litres d'eau distillée par chauffage au bain d'eau. Un fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 2 mm et on la recueille sur 20 plaques de séchage qui sont ensuite placées dans une étuve de séchage à circulation d'air à 40 pendant 12 heures. La masse séchée passe encore une fois à travers un tamis à mailles de 1,2 mm.
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Il. Dans un malaxeur de Werne-Pf1eiderer, on malaxe d'amidon 10 kg/de blé ou de mais avec de l'eau distillée. L'amidon humide passe à travers un tamis à mailles de 0,75 mm et est recueilli en couches assez minces sur des plaques d'aluminium. Le séchage s'effectue à 40 pendant 12 heures dans une étuve à circulation d'air.
III. On mélange le granulat I et le granulat II dans le rapport pondéral 55 : 10.
IV. Avec le mélange uniforme III, on fait des compri- més sur une presse rotative.
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Poids final par comprimé : 0,65U gr Diamètre de chaque comprimé : 13 mm Hauteur d'une colonne de 10 comprimés : 45 mm Hauteur de la partie bombée : 0,3 mm.
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"Novel sulfonyl ureas and their preparation."
It has been known for quite a long time that certain chemical compounds, administered orally, have the property of lowering blood sugar. Vonkennel and Kimmig (see Klinische Wochens- chrift 20 (1941), page'2) described 2-sulfanilamido-5- aicoyl-1.3.4-thiadiazoles whose hypoglycemic action was recognized by Janbon and his collaborators (see Montpellier med.
21 (1942), page 441; 22 (1942), page 489). Loubatières later published reports on experiments with 2-sulfanilamido-5-isopropyl-i.3.4-thiadiazoie on diabetics.
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(see Sem. h8p., Paris 32 (1956) 1 "lge 1) The suraniam1do-alcoyi-thiadiazoles cited are sulfonamides exerting a pronounced bacteriostatic action.
To the class of sulfonamides endowed with chi-
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N-sulfaniiyl-N'-aicoyi- ureas also belong to miotherapeutics, for example N-suifanilyi-N'-butyi-urea, the hypoglycemic properties of which have been described by Franke and Fuchs (see Deutache medizinische Wochenschrift 80 (1955) , page 1449).
We also know that some representatives of
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the series of N-sulfonYl-N'-alkOY1-urea which, instead of the sulfanilyl residue of the compounds mentioned above, contain aromatic sulfonyl residues or also aliphatic residues variously substituted, can be used as aministrable antidir.oetic orally (see Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), page 274). These compounds have no chemotherapeutic effect.
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In the series of N'.N'-di-suostitated sulfonyl-ureas, N-benzene-sulfonyl-N'.N'-diethyl-urea has so far been described (See the patent of the Democratic Republic Go-
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Order No. 9688) and some N-alkanesulfonyl-N'N'-di5UbS- titrated ureas (see J. Org. Chem. 23 (1958), page 925). These compounds are practically unsuitable as oral antidiabetics.
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The Applicant has found that the 5ulfonyL-urbs corresponding to the following general formula:
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(in which R1 represents a phenyl residue of which 1 or 2
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hydrogen atoms are replaced by alkyl or alkoxylic groups having at most 6 carbon atoms, or by halogen atoms, R2 represents an aliphatic hydrocarbon residue
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having at most 4 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon residue having 5 to 7 caroone atoms or the benzyl or phenyethyl residue, and R represents an alipha-hydrocarbon residue.
3 tick having at most 4 carbon atoms, R2 and R3 xxxx jointly containing at least 3 carbon atoms and which may also represent, together with the nitrogen atom,
members of a saturated heterocyclic system having at most 7 caroone atoms), and the salts of these sulfonyl ureas, constituted valuable drugs which, while devoid of chemotherapeutic action, possessed remarkable hypoglycemic properties.
More precisely, the symbol R1 of the formula indicated above can be, for example, one of the following annuities: substituted phenyl residues, such as the methylphenyl residue, more particularly p-methylphenyl, the ethylphenyl residue, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl or hexylphenyl. The substituents can be linear as well as branched; besides the para position, the substituent can also occupy other positions, in particular the meta position in the phenyl residue.
In addition, halophenyl residues, such as chlorophenyl and bromophenyl residues, can be envisaged for R1. We may also mention disubstituted phenyl residues, such as dialkyl-, diaicoxy-, dihalo- or alkyl-alkoxy-p @ enyl residues. These can also be phenyl residues which, in addition to an alkyl or alkoxyl group, contain an atom halogen, for example a methyl-chloro-phenyl group. The substituents can be in any position of the benz / enic ring.
The present invention relates to the preparation of compounds corresponding to the formula indicated, a preparation which can be carried out by the methods generally used for
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-The preparation of such sulfonyl ureas. For example, benzene-sulfonamides can be reacted, preferably in the form of their salts or in the presence of salt-generating bodies, with
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t1. # µ-disuD carbamic acid halides, or, conversely, reacting benzene-sulfonyl-carbamic acid halides with secondary amines in the presence of acid acceptors.
Instead of the benzene-sulfonyl-carbamic acid halides it may be preferable to use benzene-sulfonyl isocyanates or compounds which form sulfonyl isocyanates under the reaction conditions. Another synthetic possibility consists in reacting benzene-sulfonyl urethanes with secondary amines, or, conversely, N.N-dialkoylurethanes with sulfonamides in the presence of salt-generating agents.
Benzene-sulfonyl ureas, bis-benzene-sulfonyl-ureas or N-benzene can also be reacted.
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sulfonyl-N'-acyl-ureas with appropriate secondary mines or, conversely, suitable benzene-sulfonamides with compounds which yield the rest
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We can also obtain the desired products by
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reacting suitable iso-urea ethers bearing the two supputants on nitrogen, preferably in the form of their salts, with
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sulphohalides, and hydrolyzing the N .N-dsubstituted sulphonylisorea ethers formed to transform them into su.l1'onyJ.- ureas will be sought.
Finally, we can also prepare sulf'ony3-thioureas "ln: - disu4atitues and replace, in these compounds, the sulfur with oxygen.
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The operating modes3 indicated can be greatly modified in .L '..:' ¯ "3 conditions rrItiOT:? 13.i..l.Q and G" 'L'vg¯s' -s: s. ', .i'F3 adaptai atix circumatancss pa.ri'lièi': 5 to.; ÜiiiCü ", cqa. PT: '
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For example, the reactions can also be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
The sulfonyl ureas which can be obtained according to the invention are acid reactants which already dissolve in dilute ammonia. This fact is put to good use in the process according to the invention to obtain the compounds in the pure state: the reaction mixture is then treated with dilute ammonia and then any side products present are separated.
The starting materials used in the process according to the invention are often compounds described in the literature.
As starting materials, we may mention for example: 4-methyl-benzene-sulfonamide, 4-ethyl-benzene-sulfonamide, 4-n-propyl-benzene-sulfonamide, 4-isopropyl-benzene-sulfonamide, 4-n-
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butyl-benzene-sulfonamide, 4-isobutgl-benzenesulinaide, t-pentyl-3-benzene-aulfonamide, 4-n-hexyl-benzenesulfonari- de, 4-methoxy-benzenesulfonamide, 4 -ethoxy-oenzene-sulfonamide, 4-n-butoxy-benene-sulfonamide.
One can also use the corresponding ulfonyl isocyanates or carbamates, among which there may be mentioned for example: the isocyanate of 1, .-
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methyl-benzene-sulfonjdLe, 4-ethyl-benzene-sulfonyl isocyanate, 4-ethoxy-benzenesulfonyl isocyanate, methyl 4-methyl-benzene-sulfonyl-carbamate, 4- * isopropyi -Methyl-denzene-sulfonyl-carbamate, 1-methoxg-benzenesulfonyl-ca; methyl bate, as well as the corresponding ethyl esters.
Mention may also be made of N-sufonyl1'-acyl-ureas, for example N- [4-methy.l-benzene-8ulfonyL J -Nt-acety.i - :: r8e, N- r4-etYl -benzene-pulfonylJ 1- -N'-acetyl-urea, etc. Instead of such compounds in which the benzene ring bears the substituent in position 4, it is also possible to use the corresponding compounds bearing the substituent or¯ in position 2 or, better, in position 3.
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One can equal3l1;. ;; mt gl '? ÉiF; e2 "; c ,, m.u" = cO ::: - P.'> Dd d <ii?; 1 = #,
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halogeno-benzene-sulfonyl isocyanates, preferably the corresponding chlorinated and brominated compounds, the halogen atom of which may be in any position on the benzene ring;
in addition, the following cor-
EMI6.2
respondent: benzene-sulfonamiaes; benzene-sulionyl-urethanes which contain in the urethane component a low molecular weight alkyl residue, for example a methyl, ethyl, propyl or butyl residue, or an aryl residue; benzene-sulfc-
EMI6.3
nyl-ureas and their acyl derivatives; denzene-sulfo-hlogenu-. res.
It is also possible to take as the starting body: isocyanates of dihalo-benzene-sulfony-Li-3 in which the halogen atoms can be found in any position on the benzene ring; the following correspondingly disrupted compounds: benzene-sulfonamides, benzene-sulfonyl-urethanes, benzene-sulfonyl-ureas and their acyl derivatives, halides of benzene-sulfonyl-carbamic acids, benzenesulfonyl-carbamics .
It is also possible to use, as the starting body,
EMI6.4
for example dimethyl-benzenesulfonyl compounds in the form of chlorides, amides, isocyanates, carbamic acid halides, esters, carbamics and ureas, or also the compounds
EMI6.5
corresponding dimethoxy-benzenesulfonyls, or methyl-chloro-benzenesulfonyl, methoxy-chloro-benzenesulfonyl and methoxy-methyl-benzenesulfonyl derivatives.
For the reaction with the compounds mentioned above, the following secondary amines can be used:
EMI6.6
methyl-ethyl, hyl-amine, diethyl-amine, methyl-propyo-amine, methyl-isopropyl-amine, methyl-allyl-amine, ethyl-propyl-amine, ethyl., isog: pyi-amina , methyl-butyl = amines, such as metbyL-but., ... I.-amine, methyla3sübutyl-amine, Lea etÀy1-DutyL-amines, meth ^ lwpentyl-amine, diprQPy-ame.
diisopropylne, d1-n-by-amine, methyl-cyclohexyl-amine,
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EMI7.1
ilethyl-cyclohexyl-amine, benzyl-methyt-amine, benzyl-ethyl-amine, benzyl-propyl-amine, benzyl-isopropyi-amine, benzyl-butyl-amine, benzyi-isobutyl-amine, phenyi -ethyl-methyl-amine, phenylethyl-ethyl-amine, itethylene-imine, propylene-imine, butylene-imine, trimethylene-imine, to methyl: -trimethylene-imine, etc; tetra-methylene-imine, pen-aBietnylene-imine, hexamethylene-imine, etc.
Instead of the amines mentioned, according to the present process, the following corresponding substances which can be prepared from these amines can also be used: urethanes, carbamic acid halides, ureas and ethers. isoureas, which are reacted with suitably substituted amides or halides of benzenesulfonic acids.
If, to prepare the desired sulfonyl-ureas, one starts from the corresponding sulfonylthioureas, for example / N-
EMI7.2
-4-methyl-benzene-sulfonyl) -Nt.Nt-diethyl-thiourea, to remove sulfur, it is possible to use salts or oxides of heavy metals, for example lead, copper, or compounds of silver or oxidizing agents, for example nitrous acid, hydrogen peroxide, etc.
Having no amino group in the para position on the benzene ring, the products of the invention do not exert effects comparable to those of sulfonamides used for the treatment of infectious diseases, so that they do not There is no fear of resistance phenomena even after several years of treatment. For the same reason, there are no side effects due to an alteration of the intestinal flora.
In addition, for a long-term therapy, it is very important that the compounds applied are of low toxicity and well tolerated, which is the case for sulfonyl ureas.
EMI7.3
N't-disubst1tuâ9S corresponding to the general formula indicated.
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The new compounds can be used therapeutically, either in the free state or in the form of salts, or they can be used for the preparation of anti-diabetic compositions. For the formation of salts, it is possible to use, for example, ammonia, alkali metal or alkaline earth hydroxides, carbonates or dicare bonates, and also physiologically tolerated organic bases.
For the preparation of the anti-diabetic compositions, it is possible to use carriers and adjuvants which do not alter the active substances and which, in addition, cause rapid disintegration of tablets or dragees, especially neutral substances, such as various kinds. starches, lactose, talc, tragacanth, magnesium stearate, etc.
One obtains, for example, a product which can be used as an antidiabetic peroral, by properly mixing 0.500 g of a compound corresponding to the following general formula:
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with 0.139 gr of wheat or corn starch, 0.138 gr of talc and 0.003 gr of magnesium dearate, and putting this mixture in the form of tablets. In order to obtain as homogeneous a preparation as possible, it may then be convenient to mix the starting materials in a wet state, then to dry them and then to form them into tablets or dragees. Mixtures of compounds corresponding to the formula
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with the usual carriers and adjuvants can also be administered in the form of capsules, for example gelatin capsules.
The hypoglycaemic action of the products of the invention
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or preparations containing them, can be studied in test animals, such as rabbits, cobays, dogs, cats, etc. For example, a tablet containing 0.4uu
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r of N- (y-methyl-benzen-sulfonyl) -N'.N'-tetramethylen urea, 0.139 gr of wheat starch, 0.007 gr of talc and U, UU3 gr of magnesium stearate, causes on the rabbit, compared to 1 kg of animal weight, a drop in blood sugar of about 37%
At the dose indicated above, other products in accordance with the invention cause the drops in blood sugar levels mentioned in the following table.
The percentages were obtained by comparison with untreated control animals maintained in the same way, and the blood sugar levels were determined by analyzes carried out every hour according to Hagedorn-Jensen.
BOARD
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<tb> N <SEP> Compound <SEP> Action <SEP> hypoglycemic-
<tb>
<tb>
<tb> te <SEP> on <SEP> the <SEP> rabbit <SEP> after
<tb>
<tb>
<tb> administration <SEP> of
<tb>
EMI9.3
¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 4UO mg / kg 1 N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -Nt.Ut - Diethyl urea 30% 2 N- (1, .., chloro-benzene-sulfonyl) -Nr.Nr- diethyl-urea 35% 3 N- (3-chloro-4-methyl-benzene-sulfonyl) - N! .N! -D1ethyl-urea 25% 4 N- (4-chloro-benzene-sulònyl) -N'.N'-pentamethylene-urea 25% 5 N- (4-methyl-benzene-sulònyl) -N'.N '- tetramethylene urea 35 faith $ a N- (1- .:
chloro-benzene-sulfonyl) -N r .N'- tetramethylene-urea 3U% 6 i- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'- methyl-NI-ethyl-urea 3u% 7 N- (4-methyl-urea -benzene-sulfony.L) -. Ni.Ul- hexamethylene-urea 35% 8 N- (4-chloro-benzene-suiònyi) -N'.N'- hexamethylene-urea 20% N- {4-eth1i-benzene -sulònyl) -N'.N'-
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<tb> pentamethylene urea <SEP> 35 <SEP>% <SEP>
<tb>
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<tb> Action <SEP> hypoglycemic
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> Compound <SEP> ante <SEP> on <SEP> the <SEP> rabbit
<tb>
<tb>
<tb> after <SEP> administration
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯. of 400 ms / ks ¯¯¯¯¯¯ 10 N- (4-Etetho.xy-benzene-tallow onyj.
) -NOT ! .N '- diethyl-urea 30% 11 N- (4-methyl-benzene-sulfonyil-Nt.Nt- di-n-butyl-urea 20% 12 N- (4-chloro-benzene-sulfonyi) -Nl.lYt - di-n-propyl-urea 25 13 N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -iv.3- di-n-propyl-urea 25% 14 N- (4-ethyl-benzene-sulfonyl) -N ' , Nt- di-n-propyl-urea 25% 15 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-
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<tb> methyl-N'-benzyl-urea <SEP> 20 <SEP>%
<tb>
<tb> 16 <SEP> N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N '<SEP> - <SEP>
<tb>
EMI10.4
methyl-Nt-benzyl-urea 40% 17 N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'.N'- ilt.11-dimethyl-trimethylene) -urea 30% 18 N- (4-chloro-benzene- sulfonyl) -N '- ethyl-N'-propyl-urea 35% 19 N- (4-chloro-benzene-sùlfonyi) -Nt- ethyl-N'-isopropyl-urea 20% 20 N- (4-chtoro-benzene -sulfonyl) -N'- ethyl-N'-butyl-urea 30% 21 N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -N'- ethyl-N'-cyclohexyl-urea '3u% For comparison,
note that N-bazene-
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Known sulfony1-N'.N'-dietby1-urea, administered to rabbits at a rate of 400 mg / kg, causes only a 10% drop in blood sugar.
In healthy humans, N- (4-methyl-benzene-
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su1iony1) -N'.N'-tetramethylene urea in the form of 2 tablets each containing 0.500 g of the active substance, 0.139 g of wheat starch, 0.007 g of talc and 0.003 g of magnesium stearate, causing a slight drop in blood sugar. On the other hand, in diabetics, just 1 to 4 of these tablets per day are sufficient to suppress glycosuria and restore normal metabolism.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
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EXAMPLE 1
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N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'.N'tetramethylene-urea
65.7 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 500 cm3 of absolute benzene, working under nitrogen; 23.6 g of pyrrolidine are added dropwise to the solution, with stirring. The temperature then rises above 50.
Stirring is continued for a further hour or so, the substance which has crystallized out is filtered off with suction and washed with a little benzene. After recrystallization from a mixture of ethanol
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nol and water, N- (4-methyl-benzene-sulfonyl} N'.N'-tetramethylenene-urea melts at 211-213.
EXAMPLE 2
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N- (4-methyl.l-benzene-su.lfonyl) -N'.N'-diethyl-urea. 20 g of p-toluene-sulfonyl isocyanate are dissolved in 100 cm3 of absolute benzene; 7.3 g of diethyl-amine are added dropwise to the solution, which causes severe heating. The reaction mixture is left for 3 hours at room temperature and then extracted twice with, each time, 100 cm3 of approximately 1% ammonia. The aqueous solution is clarified with charcoal, acidified with dilute hydrochloric acid, the urea which has precipitated is filtered off by suction and, to purify it, it is dissolved again in ammonia. at 1% and reprecipitated. After drying, the
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N- (4-methyl-benzene-su.Lfony-L) -NI.Nl-diethyl-urea melts at 136-138 *.
EXAMPLE 3 N- (4-ch.loro-benzene-su.lfony.l) -N'.N'-diethy.l-urea.
10 g of diethylamine are dissolved in 200 cm3 of absolute benzene. To this solution is added dropwise,
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25-3uo, a solution of 30 gr of 4-chlorobenzenesulfonyl isoç ,,, yanate (boiling point under 0.2 mm: 110-111; prepared by the action of phosgene on 4-chioro-benzene-sulfonamide in about 180 trichlorobenzene) in 50 cm3 of benzene. After
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having left the whole overnight, the benzene is removed under reduced pressure, at 30-40, and the residue is treated with 1% ammonia. The cloudy solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
The precipitate formed is filtered off by suction, dissolved in 1% ammonia and, after filtration, reprecipitated.
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you. After drying, N- (4-Chloro-benzene-sUlfonyl) -N'.N'-diethYl-, urea melts at 141-143.
EXAMPLE 4
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N- (3fchloro-t-methyl-benzene-sulfonyl) -N ': N'-diethyl-urea.
11.6 g of diethylamine are dissolved in 2UU cm3 of absolute benzene; to the solution obtained is added dropwise, with stirring, a solution of 46.3 g of isocyanate of
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3-chioro -% - methyl-benzenesulfonyl (boiling point at 7 mm: 162-164 *; prepared by the action of phosgene on 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonamide in trichloro-benzene at 180 ) in 5U cm3 of benzene. Stirring of the reaction mixture is continued for a further 1 hour, the crystals which have formed are filtered off with suction, dissolved after drying in air in 1% ammonia, filtered and reprecipitated with dilute hydrochloric acid.
After drying in a desiccator, we obtain
EMI12.4
N- (3-chioro -% - methyi-D? Dzene-sulfonyl) -N '. N'-diethyl-urea, melting at 142-144.
EXAMPLE 5 N- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -N'.N'-penta-methylene-urea.
Heating in an oil bath at 130, for 1 hour
EMI12.5
1/2, 50 g of U- (4-ehloro-benzene-sulfonyl) -carbamate of methyl with 18 g of piperidine. After cooling, the reaction mixture is treated with about 1% ammonia, the solution is filtered and the filtrate is acidified. After a short time, a precipitate appears which is recrystallized from a mixture.
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ethanol and water. The i-α-Càioro-benzen-sulfonyl) -N "14'-Pentamethylene-urea melts at 160-162.
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EXAMPLE 6 N- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -N'.N'-tetramethylene-urea.
Heated in an oil bath at 130, for 1 1/2 hours, 5U g of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) carbamate toe methyl with 15 g of pyrrolidine. A clear melt forms from which methanol is released. Towards the end of the reaction,
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the reaction mixture is partially solid. After cooling, the mass is treated with 1% ammonia, the solution is filtered by optionally using charcoal, the filtrate is acidified, the precipitate is filtered off and recrystallized.
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read in acetonitrile. N- (4-Chloro-benzene-sulfonyl) -NtéNy-tetramethylene-urea melts at 242.
EXAMPLE 7
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N- (1, -methyl-benzenesulionyl) -N'-methyl-N'-cyclohexyi-urea. ¯
23 g of N-methyl-cyclohexyl-amine are dissolved in 100 cm3 of acetone; To the solution is slowly added to 0-10, 40 g of toluenesulfonyl isocyanate, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in l. Ammonia at 1%, the ammonia solution is stirred twice with animal charcoal, filtered and finally acidified with dilute hydrochloric acid.
When reprecipitated from dilute ammonia with dilute hydrochloric acid, an analytically pure product is obtained.
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After drying, the P1- (1-methyl-benzene-sulfonyl) -rr'-methyl-N'-cyclohexyl-urea melts at 80-84.
EXAMPLE 8 N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-methyl-N'-ethyl-urea.
Reacted, as indicated in Example 7, 33.5
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g of p-toluene-sulfosyl isocyanate and 10 g of methyl-ethyl-amine. Addition of water to the acetone solution precipitates an oil which crystallizes overnight. The crystallized solid is reprecipitated twice in dilute ammonia
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with dilute hydrochloric acid. The melting point of the
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N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -NI-methyl-NI-ethyl-urea is 112-115.
EXAMPLE 9
EMI14.2
N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -Nt.-ethyl-Nf-cyclohexy-urea.
From 25.5 g of ethyl-cyclohexyl-amine and 40 g of p-toluene-sulfonyl isocyanate, one obtains, by proceeding as indicated in Example 7, N- (4-methyl -benzene-sulfonyl) -N'-ethyl-N'-cyclo-hexyl-urea. This body is obtained in the form of an amorphous product melting at 110 after sintering from 60.
EXAMPLE 10
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N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N.Ny-hexamethylene-urea.
A mixture of 50 gr of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - N'-acetyl-urea (prepared by reaction of 4-methyl-benzene-sulfonyl-urea and acetic anhydride in the presence of acid concentrated sulfuric acid as catalyst) with 20 g of hexamethyleneimine, and the mixture is heated at 130-140 for 1 1/2 hours. The reaction product is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is extracted several times with about 1% aqueous ammonia solution. The collected ammonia solutions are clarified with charcoal and , after cooling, to the addition of concentrated caustic soda lye, the crystalline precipitate which then appears is filtered off, dried and brought to the boil with approximately 1 liter of acetone.
A solution of the sodium salt of the desired sulfonyl urea is obtained, a solution which is neutralized by adding dropwise acid to it.
EMI14.4
of concentrated sulfuric acid and which is then hot filtered. After cooling, ether is added to the filtrate and, after washing with ether, the precipitate formed is dried. Un obtains N- (4-Methyl-bensenesulfonyl) -N'.N'-hexamethylurea as its sodium salt of mp 25-261.
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EXAMPLE 11
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N- (4-Chloro-benene-su.tfony.t) -N'.N'-hexamethyene-urea.
Heated at 130, for 1 hour 1 / 2.55.3 g of N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -N-acetyl-urea (melting point: 159-161; prepared by reaction of 4- chloro-benzene-sulfonyl-urea with acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid as catalyst) with 20 g of hexa-methylene-imine.
The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and the solution formed is extracted several times with about 1% ammonia. One collects the ammoniacal solutions, the solution is clarified with charcoal and a concentrated solution of sodium chloride is added. The precipitate formed is filtered off by suction, dissolved in water and acidified with dilute hydrochloric acid while cooling well. A crystalline precipitate of the desired sulfonyl urea is obtained, which after
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recrystallization from 70% aqueous acetonitrile melts at 155-157.
EXAMPLE 12
EMI15.3
N- (4-ethyl-benzene-tallow onyD-N'.N'-pentamethylene-urea.
Heated at 130 for 1 1/2 hours, 54 g of N- (4-ethyl-benzene-sulfonyl) -N'-acetyl-urea (melting point: 164-166; prepared by reaction of 4-ethyl- benzene sulfonyl urea and acetic anhydride in the presence of sulfuric acid) with 17 g of piperidine. After cooling, the reaction mixture is taken up in ethyl acetate and extracted in the usual way with 1% ammonia. The precipitate obtained after acidification is dried and recrystallized twice.
EMI15.4
in ethyl acetate. The N- (4-ethyl-benzene-su.ifonyl) - N'.N'-pentamethylene-urea thus obtained melts at 153-156.
Proceeding in the same way but using the
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pyrrolidine, N- (.-ethyl-benzcr.a = s.1 f onyl) -N T, t T - tetramethylene-urea is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 151-153.
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EXAMPLE 13
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N- (4-methoxy-benzene-sulfonyl) -N'.N '..diethyl-urea.
71 ger of n1- (i; .- mthgxy-ôeaznne-suiïonvi) - methyl carbamate (melting point: 125-127; prepared by reacting 4-methoxy-benzene-sulfonamide with methyl chloroformate in the presence of (acetone and crushed potassium carbonate) with 22 g of diethylamine, and the mixture is heated at 1300 for 30 minutes. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and the solution formed is extracted three times with dilute ammonia.
The combined alkaline solutions are clrified with charcoal and, while cooling, concentrated caustic soda lye is added to the solution. The precipitate formed with 600 cc of acetone is neutralized. The acetone solution is boiled to hot with the dropwise addition of concentrated sulfuric acid, the undissolved material is filtered off and cooled. The precipitate which has crystallized is filtered off by suction and / or dried in a steam bath. The sodium salt is obtained with a good yield
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monohydrate of T- (4 (methoxy-benzene-sulfonyl) -N'.N'-dié, .û # l urea which, after recrystallization in acetone, melts to 222-225 when heated slowly .
EXAMPLE 14
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- (4-methYl-benzene-suronylj-Ni.Ni-di-n-buty-urea.
98 g of 4-methyl-benzene-sulfonyl isocyanate are dissolved in 200 cm3 of benzene and, with stirring, a solution of 72 g of di-n-butylamine in 50 cm3 of benzene is added over 45 minutes. Stirring of the reaction mixture is continued for 6 hours at 80, and the benzene is evaporated off. The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution again evaporated. The residue is kneaded with ether and the crystals formed are filtered off by suction. After recrystallization from
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6UO cm3 of di-isopropyl ether, the N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -Nt.Nt-di-n-butyl-urea obtained melts at 96-96 ".
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EXAMPLE 15
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N - (% - methyl-benzene-suiionyi) -N '. N'-pentamethylen-, area. 30 g% -IL are dissolved. of p-toluenesulfonyl in 150 cm3 of absolute benzene and 30 g of triethylamine are added dropwise to the solution with stirring and cooling.
It forms a above. 22 g of piperidine are slowly added to the reaction mixture, with stirring; the precipitate formed on board then redissolves almost completely. The reaction mixture is left for 2 hours at room temperature and it is extracted first with 500 cm3 of water, then twice with 100 cm3 of a dilute aqueous solution of tre-.
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thylemine.0ll clarifies the combined aqueous extracts axtata with thistle, then the solution is carefully acidified with acetic acid. 40 g of N- (4-methyl-benzene-
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sulronyl) -N'.N'-pentamethylene urea, which is recrystallized, after drying, in 25U cm3 of benzene in the presence of charcoal, and which is then washed with diisopropyl ether.
The melting point is 147-149.
EXAMPLE 16
EMI17.4
N- (µ-chloro-benzen-suiionyl) -N'.N'-di-n-propyl-u1-ée.
10.1 g of dipropylamine are dissolved in 2UU cm3 of absolute benzene and added dropwise, with stirring,
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a solution of 21.8 g of 4-chloro-benzene-sulfonyl isocyanate in 5U cm3 of benzene. The temperature then rises to 38. Stirring of the reaction mixture is continued for a further 1 hour, the clear solution is extracted four times with 100 cm3 of 1% ammonia each time, the ammonia solution is filtered and the filtrate is acidified. diluted with hydrochloric acid. The precipitated substance slowly crystallizes.
It is separated by suction, washed well with water, the residue in 1% ammonia dissolved, filtered and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. N- (4-chloro-benzene-sul-
EMI17.6
fonyi) -NI.Nt-di-n-propyl-urea obtained melts, after drying and re
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crystallization in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, at 111-113.
EXAMPLE 17
EMI18.2
N- (4-methyl-benzene-sulfoLyl) -N '.'- di-n-propyi-urea.
To a solution of 2U, 2 g of dipropylamine in 400 cm3 of absolute benzene is added dropwise, with stirring, a solution of 39.4 g of p-toluene-sulfonyl isocanate in 100 cm3 of benzene. The temperature of the mixture then rises to 42. Stirring is continued for a further 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 1% ammonia. After clarification with charcoal, the solution is acidified with hydrochloric acid. diluted; the substance which has precipitated and which has crystallized slowly is filtered off by suction, it is treated again with ammonia. only at 1% and, in the filtered solution, precipitated N- (4-methyl
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benzene-sulfony1) -N'.Nt-di-n-propyl-urea with dilute hydrochloric acid.
After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the compound melts at 88-90.
EXAMPLE 18
EMI18.4
N- (4-Ethyk-benzene-sulYony) -N.N'-di-n-propyl-urea.
31 g of N- (4-ethyl-benzene-sulfonyl) -N'-acetyl-urea are mixed with 11.1 g of di-n-propylamine and the mixture is heated at 130-140 for 2 hours. The reaction product formed is taken up in ethyl acetate and the solution obtained is extracted several times with dilute ammonia.
One clarifies ammoniacal solutions with charcoal, cooled well and slowly acidified with dilute hydrochloric acid. The crystalline precipitate which has formed is filtered off by suction, dried in air and or recrystallized twice from diisopropyl ether. N- (4-ethyl-benzene-sulphonyl) -N'.N'-di-n-propyl-urea is obtained which melts at 114-117.
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EXAMPLE 19
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N- (4-Chloro-benzen-su.Lfonyl) -N'-methyl-N '-benzyl-urea.
Heated to 13U for 1 hour and mie 55.3 g of li- (4-ehloro-benzene-sulfonyi) -Ne-acetyl-urea and 24 ", 2 g of
N-methyl-benzylamine. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate, the resulting solution is extracted several times with dilute ammonia, the ammonia solutions are clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The semi-solid precipitate which formed was kneaded with excess ammonia (about 1: 1) and the crystals obtained were filtered off with suction. After recrystallization
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in water) the ammonium salt of N- (4-chlorobenzene-sulfonyl) -N'-methyl-N'-benzyl-urea is obtained in the form of white crystals melting at 133-135 with decomposition.
EXAMPLE 20
EMI19.3
N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N-methyl-N-benzyl-urea.
91.6 g of p-toluene-sulfonylmethyl-
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urethane and 48.4 g of N-methylbenzylamine and the mixture is heated in an oil bath at 130 for 1 hour and a half. After a treatment analogous to that of Example 19, the ammonium salt of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-methyl-N'-benzylurea is obtained which, after recrystallization from water, has an inconspicuous melting point of 131-137 (with decomposition).
EXAMPLE 21
EMI19.5
N- (h-methyl-benzene-sulfonyl) -Nt.iv- (1.lt-dimethyl-trimethylene) - urea.
17 g of 2.2-dimethyl-acetidine (boiling point: 81) are dissolved in 250 cm3 of absolute benzene and a solution of 40 g of toluene-sulfonyl isocyanate in 100 cm3 is slowly added dropwise, with stirring. absolute benzene; the temperature of the reaction mixture rises to 38. During the reaction, a crystalline precipitate of N- (4-methyl-
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benzenesulfonyl) -N'.N '- (1'.l'-dimethyl-trimethylene) -urea. We
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extract the benzene solution three times with about 1% aqueous ammonia solution. The precipitate and the ammoniacal solution are combined and, from the solution obtained, small amounts of insoluble material are separated by filtration. The filtrate is acidified.
After draining, the N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'.N '- (l'.l'-dimethyl-trimethylene) -urea obtained is purified by dissolving it again in ammonia. diluted and precipitating it with hydrochloric acid. 20 g of crystalline product are obtained, melting at 108-110.
EXAMPLE 22 N- (4-Chloro-benzene-sulfonyl) -N'-ethyl-N'-propyl-urea.
At a temperature of 200), 21.8 g of 4-chloro-benzene-sulfonyl isocyanata are added dropwise to a solution of 8.7 g of ethyl-propyl-amine in 40 cm3 of absolute benzene. Stirring of the solution is continued for 1 hour at room temperature, and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure at a bath temperature of about 30. The residue is taken up in 200 cm3 of ammonia solution. 1%. One clarifies the solution with charcoal and it is acidified with dilute hydrochloric acid. The substance which first precipitates in the form of oil becomes solid after prolonged standing. To purify it, it can be dissolved again in ammonia and reprecipitated with hydrochloric acid.
20 g (or 65% of the theoretical amount) of N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -N'-ethyl-N'-propyl-urea- melting point 83-86 are obtained.
EXAMPLE 23 N- (4-Chloro-benzene-sulfonyl) -N'-ethyl-N'-isopropyl-urea.
At a temperature of 20, 21.8 g of 4-chloro-benzene-sulfonyl isocyanate are added dropwise to a solution of 8.7 g of ethyl-isopropyl-amine in 50 cm3 of aosolu benzene.
Stirring of the solution was continued for 1 hour at room temperature and the solvent was removed by distillation under reduced pressure at a bath temperature of 30. A takes over
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residue in 200 cm3 of a 1% ammonia solution. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The product which has precipitated in the oily state becomes solid when left for some time. One obtains 16 gr (or 53% of the theoretical quantity) of N- (4-chloro-
EMI21.1
benzenesulfonyl) -N-ethyl-N'-isopropyl-urea, melting point 100-103.
EXAMPLE 24 N- (4-Chloro-benzene-sulfor-yi) -Ni-ethyl-NI-butyl-urea.
To a solution of 10.6 g of ethyl-butyl-amine in 50 cm3 of absolute benzene is added dropwise to 20.23 g of 4-chloro-benzene-sulfonyl isocyanate. Stirring of the solution is continued for a further 1 hour at room temperature and the solvent is removed by vacuum distillation at a bath temperature of 30 The residue is taken up in 200 cm3 of 1% ammonia solution. the solution is clarified with charcoal and it is acidified with dilute hydrochloric acid. The product which precipitates in the oily state becomes solid when left for some time. One obtains 15 g (ie 47% of the theoretical amount of N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -N'-ethyl-N'-butyl-urea, melting at 67-7U.
EXAMPLE 25
EMI21.2
N- (4-Chloro-benzene-sulfonyl) -Ai'-ethyl-N'-cyclohexyl-urea.
To a solution of 13 g of N-ethyl-cyclohexyl-amine in 50 cm3 of absolute benzene is added dropwise to 20.22 g of 4-chloro-enzene-su! Fonyl isocyanate. Stirring of the solution is continued for 1 hour at room temperature and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure at a bath temperature of 30. One takes up the residue in 200 cm3 of 1% ammonia solution. One clarifies the solution with charcoal and it is acidified with dilute hydrochloric acid. The compound immediately precipitates in a solid state. It is purified by reprecipitation with ammonia and
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hydrochloric acid.
A 24 gr ootient (i.e. 70% of the quantity
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theoretical) of N - (- choro-benzene-suLfonYLJ-N'-ethYl-N'-cYC1o- hexyl-urea melting at 150-153
Below is described an example for the preparation of an anti-diaoetic composition which can be administered by the oral route, from one of the compounds described as active substances.
EMI22.2
I. 5U.UUU kg of N- (4-methyl-nenzenesulfonyl) -N'.N'-tetramethylene-urea, 2.95U kg of wheat or corn starch, 0.750 kg of talc and 0.300 kg of magnesium stearate and the whole is kneaded for a while (about 15 minutes),
EMI22.3
in a Werner-Pfleiderer mixer, with 1 kg of wheat or corn starch in the form of starch peas prepared with 6 liters of distilled water by heating in a water bath. One passes the wet mass through a 2mm mesh sieve and collects on 20 drying plates which are then placed in a circulating air drying oven at 40 for 12 hours. The dried mass again passes through a sieve with a mesh of 1.2 mm.
EMI22.4
He. In a Werne-Pf1eiderer kneader, 10 kg / of wheat or corn starch is kneaded with distilled water. The wet starch passes through a 0.75 mm mesh sieve and is collected in fairly thin layers on aluminum plates. Drying is carried out at 40 for 12 hours in an air circulation oven.
III. The aggregate I and the aggregate II are mixed in the 55:10 weight ratio.
IV. With uniform mixture III, tablets are made on a rotary press.
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Final weight per tablet: 0.65U gr Diameter of each tablet: 13 mm Height of a column of 10 tablets: 45 mm Height of the convex part: 0.3 mm.