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"Composés antagonistes des précepteurs -82 etaleur procédé de preparation".
L'invention est relative à des dérivés ascorbyles
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d'antagonistes des recepteurs-H,,, acide 3-cétohexuronique sous la forme lactone et répondant à la formule (t)
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dans laquelle (X) peut être égal à 1, 2, ou 3 et (Y) peut être à 1 ou 2, R. tous deux de l'hydrogène, ou bien R peut être le et R2 ou un groupe O-alkylidène, obtenus d'un5,6-diacyle, 6-acyle ou 6-phosphate, Z est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou l'équivalent d'un métal alcalino-terreux, de préférence du sodium, du potassium ou du calcium, et R, est une base organique comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques ayant des propriétés antagonistes des récepteurs salifiée par au moins une mole d'acide organique choisi dans le groupe compre- nant l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide caféique,
I'acide feruttque, I'acide gallique.
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des composés mentionnés ci-dessus.
Dans Je procédé, un acide 3-cétohexuronique ou un dérivé de celui-ci, repondant à la formule (il) :
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dans iaquee R., et Z ont la définition donnée précédemment, est amené à réagir à une température comprise entre 0"C et la tempé- rature de reflux du solvant, dans un solvant organique inerte, de préférence un polychlorurate, avec une base organique telle que définie précédemment et représentée par R3, en vue d'obtenir un composé de formule (1).
Un autre but de l'invention est de réaliser ta réaction susdite en présence d'un acide gras saturé en vue d'obtenir des formes stables des composés de la formule (1).
On a déjà décrit, dans une demande de brevet précédante de Ja demanderesse (demande de brevet italien nO 23020 AIS') qu'en salifiant avec un acide ascorbique ou ses dérivés tels que décrits ci-dessus, des bases antagonistes des récepteurs -H2, tels que la cimétidine, la ranitidine et la famotidine, on obtient des composés dont l'activité est absolument inaltérée par rapport ä celle des bases, mais qui ont un fort pouvoir inhibiteur de la formation de dérivés N-nitroso, ce qui, en conséquence, annule le risque cancérigène potentiel de ces bases.
Toutefois, on a constaté que, dans certains cas, les ascorbates décrits et revendiqués dans la demande de brevet italien n 2302- A/85 sont peu stables et peuvent subir des altérations et des décompositions, en donnant des mélanges colorés, parfois aussi pâteux et d'une odeur de caramel. Les processus d'alteration sont favorisés par les temperatures élevées, I'humidité, l'oxygène atmosphérique et le pH de la base salifiée.
On a maintenant trouve que ces inconvénients peuvent être éliminés, en ajoutant au mélange de réaction dans le procédé de préparation de l'ascorbate, un acide gras saturé. On a en outre constaté que fön obtient des produits d'une meilleure stabilité, ayant d'excellentes propriétés physiologiques, en l'absence d'effets mutagenes et hépatotoxiques lorsque l'on prépare des ascorbates salifiés (Z = métal alcalin ou alcalino-terreux) des bases antagonistes des récepteurs -H2, si on prepare les ascorbates (salifiés) de bases antagonistes des récepteurs -H2 salifiées par des acides, comme l'acide aspartique ou glutamique, leurs enantiomeres ou racémates, l'acide
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caféique, l'acide férulique et l'acide gallique.
Ces nouveaux composes ont en outre la propriété interessante de détruire l'acide nitreux et les dérivés N-nitroso.
Le procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'invention comprend la réaction d'une suspension de la base antagoniste des récepteurs -H2 dans un solvant organique, de préférence un solvant hydrocarburé halogéné, d'abord avec un équivalent de l'un des acides mentionnés ci-dessus, et ensuite avec un équivalent d'acide ascorbique.
Les bases organiques ayant des propriétés antago- nistes des recepteurs-H-sont de préférence : cimétidine, rainitidine, famotidine, CM.5, CM.10.
Les acides capables de salifier les bases organiques sont de préférence : acide aspartique, acide glutamique, acide caféique, acide férulique, acide gallique.
Les acides 3-cetohexuroniques sous forme lactone sont de préférence : acide ascorbique, acide isoascorbique, acide érythroascorbique, acide désoxyascorbique, acide 6-phosphato-ascorbique, acide 5, 6-diacétylascorbique, acide 6-octanoato-ascorbique, acide O-méthyl-éthylidène-ascorbique et leurs sels de sodium, de potassium, de calcium.
Les solvants organiques inertes, que l'on emploie de préférence, sont : 1,2-dichloréthane, trichloréthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, 1,2-tétrachloréthane, dichlorométhane.
La réaction est menée à une température comprise entre OIC et la température de reflux du solvant.
Un procédé préféré consiste à obtenir d'abord les sels des bases antagonistes des récepteurs. H2 avec, par exemple,
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le mono-aspartate, le monoglutamate, Je monocaféate, Je monoférutate ou Je monogallate, que l'on isole par filtration. On les met ensuite en suspension dans un solvant organique, tel que défini précédemment, de préférence du dichtoromethane ou du chloroforme, et on fait réagir avec un equivalent d'acide ascorbique, en formant les ascorbates correspondants, tels que, par exemple : t. Ascorbyl asparate de cimetidine
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2. Ascorbyl asparate de ranitidine 3. Ascorbyl asparate de famotidine 4. Ascorbyl glutamate de cimétidine 3. Ascorbyt giutamate de ranitidine 6.
Ascorbyl glutamate de famotidine
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7. Ascorbyl caféate de cimétidine
8. Ascorbyl caféate de ranitidine
9. Ascorbyl caféate de famotidine
10. Ascorbyl férulate de cimétidine
11. Ascorbyl férutate de ranitidine
12. Ascorbyl feruiate de famotidine
13. Ascorbyl gallate de cimétidine
14. Ascorbyl -asparate, -glutamate, -caféate, -férulate et -gallate des antagonistes CM. 5 et CM.10
11 est également possible de faire réagir en meme temps, de préférence dans du dichlorométhane, un équivalent d'acide ascorbique et un équivalent de Pun des acides mentionnés précédemment.
Dans ce cas, dans les composés représentés par Ja formule (l), R3 représente les sels desdits antagonistes des recepteurs-H-, (X) est égal à l, Z est un atome d'hydrogène et (Y) est un équivalent molaire de l'un des acides carboxyliques mentionnes précédemment et de l'antagoniste des recepteurs-H,,.
Pour la preparation des composes de formule (t) dans laquelle Z représente un atome de métal, par exempie de sodium, on substitue l'acide ascorbique par l'ascorbate monosodique, ce qui donne ainsi, au lieu des dérivés ascorbyles des produits énumérés précédemment, les derives sodio-ascorbyles, parmi lesquels on préfère les
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sodio-ascorbyl aspartates de cimétidine, de ranitidine et de famotidine.
Parmi Jes composes de rani tidine, une combinaison préférée est celle qui résulte d'un équivalent de chlorhydrate de ranitidine avec un ou deux équivalents d'acide ascorbique ou d'ascorbate monosodique.
Dans les dérivés des ascorbates de sodium, on produit
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une liaison d'hydrogène entre le radical hydroxyle oenolique et Je groupe basique de l'antagoniste des recepteurs-H- sensible dans
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; ja Variationle spectre infrarouge révèJe une interaction du genre que Pon peut observer en comparant le spectre résultant d'un simple mélange d'ascorbate sodique et de chlorhydrate de ranitidine.
Suivant t'invention, la réaction des composants est menée de préférence dans du dichlorométhane ou dans du chloroforme, en présence d'un acide gras saturé ou d'un mélange de plusieurs acides gras saturés, comportant des acides de 8 à 18 atomes de carbone.
Des acides gras appropriés sont les acides octanorque, 2-éthylhexanoîque, laurique, palmitique, stéarique et des acides similaires ou des mélanges de tels acides. L'acide gras peut être présent depuis le début du mélange de réaction ou peut être ajouté à la fin. Dans chaque cas, on peut utiliser une quantité comprise entre 5 et 200 % en poids de t'ascorbate à préparer.
Alors que l'on connaît l'instabilité relative soit des antagonistes des récepteurs -H2, soit de leurs sels traditionnels, les composés préparés suivant l'invention montrent une excellente stabilité et sont protégés des facteurs ambiants, tels que l'humidité et l'oxygène.
Dans les exemples suivants, on se reinere aux figures annexées, qui présentent les spectres infrarouges des produits en donnant, en ordonnée, le pourcentage de transmission et, en abscisse, le chiffre
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d'onde la longueur d'onde en um.
La Figure 1 est le spectre infrarouge du caféate de cirnetidine.
La Figure 2 est le spectre infrarouge de l'aspartate de famotidine.
La Figure 3 est le spectre infrarouge de Pascorbyl aspartate de cimétidine.
La Figure 4 est le spectre infrarouge de l'aspartate de ranitidine.
La Figure 5 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine.
La Figure 6 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine, avec de l'acide palmitique.
La Figure 7 est le spectre Infrarouge du sodioascorbyl aspartate de cimetidine.
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La Figure 8 est te spectre infrarouge du sodio-ascorbyl aspartate de famotidine.
La Figure 9 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine.
La Figure LO est le spectre infrarouge du sodio-ascorbyl aspartate de ranitidine.
Exemple I a) Caféate de cimétidine
On met en suspension un mélange de 1, 26 g (0, 5 cmote) de cimétidine et de 0, 95 g (0, 3 cmote) d'acide caféique dans
12 mt de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre et on lave au dichlorométhane.
Poids sec : 2, 17 g. Rendement quantitatif - P.F. : 126-130 C
Spectre infrarouge, Figure l. b) Ascorbyl caféate de cimétidine
On met en suspension dans 10 ml de dichtoromethane un mélange de 1, 08 g (0, 25 cote) de caféate de cimetidine et de 0, 44 g (0, 25 cote) d'acide ascorbique et on agite pendant 2 heures à la temperature ambiante ; on filtre, on lave au dichtoromethane et on dessèche. Poids = 1, 51 g. Rendement quantitatif.
Le produit est homogène, microcristallin, avec le brillant de la nacre. P. F. : 122-126 C.
On met en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on desseche.
Exemple 2 a) Aspartate de famotidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane un mélange de 0, 56 g (0,166 mole) de famotidine et de 0, 222 g (0, 166 cmole) d'acide aspartique. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche.
Poids : 0, 782 g. Rendement quantitatif. 11 s'agit d'un solide blanc, microcristallin, homogène du point de vue stéréoscopique, semblable à du quartz soyeux. 11 a une saveur légèrement amère. P. F. : 165-170"C - Spectre infrarouge, Figure 2.
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b) Ascorbyl aspartate de famottdine
On met en suspension dans 5 ml de dichlorométhane un mélange de 0, 35 g (0, 07 cmole) d'aspartate de famotidine et de
0, 13 g (0,07 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 0,46 g; rendement de 96 %. On met le produit en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichtoromethane, on agite, on filtre, on lave et on dessèche.
Exemple 3 a) Aspartate de cimétidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, un mélange de 0, 66 g (0, 5 cmole) d'acide aspartique et de 1, 22 g (0, 5 cmote) de cimétidine. On agite pendant 3 heures à Ja temperature ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 1, 87 g (rendement de 97, 5 %). 11 s'agit d'un solide blanc microcristallin, homogène du point de vue stéréoscorpique, qui fond ä 141. 142OC.
Dans le spectre à infrarouge, les valeurs caractéristiques se situent a 3.200, 3.130, 2.160, 1.620 et 1.535 cm-1. b) Ascorbyl aspartate de cimétidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane. un mélange de 0, 96 g (0,25 cmole) d'aspartate de cimétidine et de 0, 44 g (0,25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 1, 39 g (rendement de 96 %) - Spectre infrarouge, Figure 3.
Exemple a) Aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, un mélange de 1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et de 0,66 g(0,5 cmole) d'acide aspartique. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 2, 16 g (rendement de 97 %). P. F. : 163-166 C. Spectre infrarouge, Figure 4.
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b) Ascorbyl aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane, un mélange de 1,11 g (0, 25 cmoJe) d'aspartate de ranitidine et de 0, 44 g (0, 25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dich ! oromethane et on dessèche.
Poids : 1, 52 g (rendement de 98 %). Spectre infrarouge,
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Figure 5. Exemple 5 Ascorbyl aspartate de ranitidine
A une solution de 1, 115 g d'acide palmitique dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0, 33 g (0, 25 cmole) d'acide aspartique, 0, 785 g (0, 25 cmole) de ranitidine et 0, 45 g (0, 25 cmoJe) d'acide ascorbique.
On agite pendant 3 heures à Ja température ambiante.
On filtre sans laver et on dessèche dans un courant d'air froid. 11
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s'agit d'un solide blanc, homogène du point de vue stéréoscopique, sous forme d'écailles ne se rnodifie pas sous les conditions ambiantes.
Exemple 6 Ascorbyl aspartate de cimétidine
A une solution de 0, 96 g d'acide palmitique dans du dichlorométhane, on ajoute 0, 33 g (0, 25 cmole) d'acide aspartique, 0, 63 g (0, 25 cmoJe) de cimétidine et 0,45 g (0,25 cmole) d'acide ascorbique.
On agite pendant 3 heures à la temperature ambiante, on filtre sans laver et on dessèche dans un courant d'air froid (les liquides sont recyclés). Poids sec : 1, 28 g ; il s'agit d'un solide blanc, homogène du point de vue stéréoscopique, sous forme d'écailles micros- copiques translucides. 11 ne se modifie pas sous les conditions ambiantes.
Exemple 7 a) Caféate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane,
1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et 0, 95 g (0, 5 cmole) d'acide caféique.
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On agite pendant 2 heures 30 minutes à Ja température ambiante, on fittre ct on lave au dichlorométhane. Poids bec : 2. 4 g. Rendement quantitatif. b) Ascorbvl caféate de ranitidine
On met en suspension dans 10 mt de dichforomethane,
1,26 g (0,25 cmole) de caféate de ranitidine et 0, 44 g (0. 25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à 1 la temperature ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèchc. Poids :
1, 67 g. Rendement quantitatif. On met le mélange en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichtorométhane. on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 8 a) Férulate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, 1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et 0, 97 g (0, 5 cmole) d'acide férulique.
On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre et on lave au dichlorométhane. Poids sec : 2, 5 g. Rendement quantitatif. b) Ascorbyl férulate de ranitidine
On met en suspension dans 15 mi de dichlorométhane, 1, 54 g (0, 5 cmole) de férulate de ranitidine et 0, 88 g (0, 5 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la 1 température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 2,4 gRendement quantitatif. 11 s'agit d'un solide micro-cristallin, homogène du point de vue stéréoscopique. On met en suspension dans une solution. d'acide palmitique dans du dichtoromethane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 9
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Ascorbyl férulate de cimétidine
Suivant l'Exemple 8 et en substituant la raniditine par une quantité équivalente de cimetidine, on obtient t'ascorbyt feruiate de cimétidine, avec un rendement analogue. ! J s'agit d'un solide homogène du point de vue stereoscopique. On e met en suspension dans
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une solution d'acide palmitique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 10 Ascorbyl férulate de famotidine
Suivant l'Exemple 8 et en substituant la ranitidine par une quantité équivalente de famotidine, on obtient, avec un rendement similaire et sous Ja forme d'un solide homogène du point de vue stéréoscopique. l'ascorbyl férulate de famotidine. On met en suspension dans une solution d'acide stearique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple11
Ascorbyl glutamate de cimétidine
Suivant l'Exemple 6 et en substituant l'acide aspar- tique par une quantite équivaJente d'acide glutamique, on obtient
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l'ascorbyl de cimetidine, avec un rendement analogue, sous une forme cristalline, homogène du point de vue stéréoscopique.
Exemple 12 Sodio-ascorbyl aspartate de cimetidine
On met en suspension dans 100 ml de chloroforme, 12,6 g (0,05 mole) de cirnetidtne, 6, 65 g (0, 05 mole) d'acide aspartique et 9, 90 g (0,05 mole) d'ascorbate sodique. On agite au reflux pendant
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2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave de dichlorométhane. Poids g (Rendement avec 50 miFigure 7.
Exemple 13 Socio-ascorbyl aspartate de famotidine
On met en suspension dans 100 mt de chloroforme, 10, 12 g (0, 03 mote) de famotidine, 3, 99 g (0, 03 mote) d'acide aspartique et 5, 94 g (0, 03 mole) d'ascorbate sodique. On agite au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave avec 30 ml de dichlorométhane. Poids sec: 19,84 g (Rendement : 99 %), produit
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homogène, blanc et cristallin. Point de fusion position et assombrissement à 175"C). ire Exemple 14 Ascorbyl-aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 160 ml de dichlorométhane, un mélange de 19,36 g (0,04 mole) d'aspartate de ranitidine et de 7, 04 g (0,04 mole) d'acide ascorbique.
On maintient sous agitation au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave le produit avec 80 ml de dichlorométhane. Poids sec : 24,90 g (Rendement de 97 %). Infrarouge, Figure 9.
Exemple 1 5 Sodio-ascorbvl aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 140 inl de chloroforme, un mélange de 17, 0 g (0, 0351 mole) d'aspartate de ranitidine et de 6, 96 g (0, 0351 mole) d'ascorbate sodique. On maintiens sous agitation au reflux pendant 2 heures. Après refroidissemcnt, on filtre et on
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lave le produit avec 70 ml de chloroformc. g (Rendement = 93,
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"Antagonist compounds of preceptors -82 and method of preparation".
The invention relates to ascorbidic derivatives
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H-receptor antagonists, 3-ketohexuronic acid in the lactone form and corresponding to formula (t)
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in which (X) can be equal to 1, 2 or 3 and (Y) can be 1 or 2, R. both hydrogen, or else R can be le and R2 or an O-alkylidene group, obtained from a 5,6-diacyl, 6-acyl or 6-phosphate, Z is a hydrogen atom, an alkali metal or the equivalent of an alkaline earth metal, preferably sodium, potassium or calcium , and R, is an organic base comprising one or more basic functional groups having receptor antagonist properties salified by at least one mole of organic acid chosen from the group comprising aspartic acid, glutamic acid, caffeic acid,
Feruttque acid, gallic acid.
The invention also relates to a process for the preparation of the above-mentioned compounds.
In the process, a 3-ketohexuronic acid or a derivative thereof, corresponding to the formula (II):
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in iae R., and Z have the definition given above, is reacted at a temperature between 0 "C and the reflux temperature of the solvent, in an inert organic solvent, preferably a polychlorurate, with an organic base as defined above and represented by R3, with a view to obtaining a compound of formula (1).
Another object of the invention is to carry out the above reaction in the presence of a saturated fatty acid in order to obtain stable forms of the compounds of formula (1).
We have already described, in a previous patent application of the applicant (Italian patent application no. 23020 AIS ') that by salifying with an ascorbic acid or its derivatives as described above, antagonist bases of the -H2 receptors, such as cimetidine, ranitidine and famotidine, compounds are obtained whose activity is absolutely unaltered compared to that of the bases, but which have a strong inhibitory effect on the formation of N-nitroso derivatives, which, consequently , cancels the potential carcinogenic risk of these bases.
However, it has been found that, in certain cases, the ascorbates described and claimed in Italian patent application No. 2302- A / 85 are not very stable and can undergo alterations and decompositions, giving colored mixtures, sometimes also pasty and a caramel smell. The alteration processes are favored by the high temperatures, humidity, atmospheric oxygen and the pH of the salt base.
It has now been found that these disadvantages can be eliminated by adding a saturated fatty acid to the reaction mixture in the process for preparing ascorbate. It has also been found that fön obtains products of better stability, having excellent physiological properties, in the absence of mutagenic and hepatotoxic effects when salified ascorbates are prepared (Z = alkali or alkaline earth metal ) -H2 receptor antagonist bases, if the (salified) ascorbates of -H2 receptor antagonist bases are salified by acids, such as aspartic or glutamic acid, their enantiomers or racemates, the acid
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caffeic, ferulic acid and gallic acid.
These new compounds also have the interesting property of destroying nitrous acid and N-nitroso derivatives.
The process for the preparation of the new compounds according to the invention comprises the reaction of a suspension of the antagonist base of the -H2 receptors in an organic solvent, preferably a halogenated hydrocarbon solvent, first with an equivalent of one of the acids mentioned above, and then with an equivalent of ascorbic acid.
The organic bases having antagonist properties of the H-receptors are preferably: cimetidine, rainitidine, famotidine, CM.5, CM.10.
The acids capable of salifying the organic bases are preferably: aspartic acid, glutamic acid, caffeic acid, ferulic acid, gallic acid.
The 3-cetohexuronic acids in lactone form are preferably: ascorbic acid, isoascorbic acid, erythroascorbic acid, deoxyascorbic acid, 6-phosphato-ascorbic acid, 5, 6-diacetylascorbic acid, 6-octanoato-ascorbic acid, O-methyl acid ethylidene-ascorbic and their sodium, potassium and calcium salts.
The inert organic solvents which are preferably used are: 1,2-dichloroethane, trichlorethylene, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-tetrachloroethane, dichloromethane.
The reaction is carried out at a temperature between OIC and the reflux temperature of the solvent.
A preferred method is to first obtain the salts of the receptor antagonist bases. H2 with, for example,
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mono-aspartate, monoglutamate, I monocafeate, I monoferutate or I monogallate, which are isolated by filtration. They are then suspended in an organic solvent, as defined above, preferably dichtoromethane or chloroform, and reacted with an equivalent of ascorbic acid, forming the corresponding ascorbates, such as, for example: t. Cimetidine ascorbyl asparate
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2. Ranitidine ascorbyl asparate 3. Famotidine ascorbyl asparate 4. Cimetidine ascorbyl glutamate 3. Ranitidine ascorbyt giutamate 6.
Famotidine ascorbyl glutamate
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7. Ascorbyl cimetidine coffeeate
8. Ranitidine ascorbyl caffeate
9. Famotidine ascorbyl caffeate
10. Ascorbyl ferulate cimetidine
11. Ascorbyl ranitidine ferutate
12. Famotidine ascorbyl feruiate
13. Cimetidine ascorbyl gallate
14. Ascorbyl -asparate, -glutamate, -caféate, -férulate et -gallate des antagonistes CM. 5 and CM.10
It is also possible to react at the same time, preferably in dichloromethane, an equivalent of ascorbic acid and an equivalent of Pun of the acids mentioned above.
In this case, in the compounds represented by the formula (l), R3 represents the salts of said H-receptor antagonists, (X) is equal to l, Z is a hydrogen atom and (Y) is a molar equivalent of one of the carboxylic acids mentioned above and of the H-receptor antagonist.
For the preparation of the compounds of formula (t) in which Z represents a metal atom, for example of sodium, ascorbic acid is replaced by monosodium ascorbate, which thus gives, instead of the ascorbic derivatives of the products listed above , the sodio-ascorbidic derivatives, among which the
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soda-ascorbyl aspartates of cimetidine, ranitidine and famotidine.
Among the rani tidine compounds, a preferred combination is that which results from one equivalent of ranitidine hydrochloride with one or two equivalents of ascorbic acid or monosodium ascorbate.
In sodium ascorbate derivatives,
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a hydrogen bond between the oenolic hydroxyl radical and the basic group of the sensitive H-receptor antagonist in
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; ja Variation in the infrared spectrum reveals an interaction of the kind that can be observed by comparing the spectrum resulting from a simple mixture of sodium ascorbate and ranitidine hydrochloride.
According to the invention, the reaction of the components is preferably carried out in dichloromethane or in chloroform, in the presence of a saturated fatty acid or of a mixture of several saturated fatty acids, comprising acids of 8 to 18 carbon atoms .
Suitable fatty acids are octanorque, 2-ethylhexanoic, lauric, palmitic, stearic acids and similar acids or mixtures of such acids. The fatty acid may be present from the start of the reaction mixture or may be added at the end. In each case, an amount between 5 and 200% by weight of the ascorbate to be prepared can be used.
While the relative instability is known either of the -H2 receptor antagonists or of their traditional salts, the compounds prepared according to the invention show excellent stability and are protected from environmental factors, such as humidity and oxygen.
In the following examples, reference is made to the appended figures, which present the infrared spectra of the products by giving, on the ordinate, the percentage of transmission and, on the abscissa, the figure
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wavelength wavelength in µm.
Figure 1 is the infrared spectrum of cirnetidine caffeate.
Figure 2 is the infrared spectrum of famotidine aspartate.
Figure 3 is the infrared spectrum of Pascorbyl cimetidine aspartate.
Figure 4 is the infrared spectrum of ranitidine aspartate.
Figure 5 is the infrared spectrum of ranitidine ascorbyl aspartate.
Figure 6 is the infrared spectrum of ranitidine ascorbyl aspartate, with palmitic acid.
Figure 7 is the infrared spectrum of cimetidine sodioascorbyl aspartate.
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Figure 8 is the infrared spectrum of famotidine sodio-ascorbyl aspartate.
Figure 9 is the infrared spectrum of ranitidine ascorbyl aspartate.
Figure LO is the infrared spectrum of ranitidine sodio-ascorbyl aspartate.
Example I a) Cimetidine caffeate
A mixture of 1.26 g (0.5 cmote) of cimetidine and 0.95 g (0.3 cmote) of caffeic acid is suspended
12 mt of dichloromethane. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered and washed with dichloromethane.
Dry weight: 2.17 g. Quantitative yield - P.F.: 126-130 C
Infrared spectrum, Figure l. b) Ascorbyl cimetidine coffeeate
A mixture of 1.08 g (0.25 od) of cimetidine caffeate and 0.44 g (0.25 od) of ascorbic acid is suspended in 10 ml of dichtoromethane and stirred for 2 hours. ambient temperature ; it is filtered, washed with dichtoromethane and dried. Weight = 1.51 g. Quantitative yield.
The product is homogeneous, microcrystalline, with the shine of mother-of-pearl. P. F.: 122-126 C.
It is suspended in a solution of lauric acid in dichloromethane, stirred, filtered and dried.
Example 2 a) Famotidine Aspartate
A mixture of 0.56 g (0.166 mole) of famotidine and 0.222 g (0.166 cmol) of aspartic acid is suspended in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried.
Weight: 0.782 g. Quantitative yield. It is a white, microcrystalline solid, stereoscopically homogeneous, similar to silky quartz. It has a slightly bitter flavor. P. F.: 165-170 "C - Infrared spectrum, Figure 2.
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b) Famottdine ascorbyl aspartate
Suspended in 5 ml of dichloromethane a mixture of 0.35 g (0.07 cmol) of famotidine aspartate and
0.13 g (0.07 cmol) of ascorbic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight: 0.46 g; 96% yield. The product is suspended in a solution of lauric acid in dichtoromethane, stirred, filtered, washed and dried.
Example 3 a) Cimetidine Aspartate
Is suspended in 15 ml of dichloromethane, a mixture of 0.66 g (0.5 cmole) of aspartic acid and 1.22 g (0.5 cmote) of cimetidine. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight: 1.87 g (97.5% yield). This is a microcrystalline white solid, stereoscopically homogeneous, which melts at 141. 142OC.
In the infrared spectrum, the characteristic values lie at 3.200, 3.130, 2.160, 1.620 and 1.535 cm-1. b) Cimetidine ascorbyl aspartate
Is suspended in 10 ml of dichloromethane. a mixture of 0.96 g (0.25 cmol) of cimetidine aspartate and 0.44 g (0.25 cmol) of ascorbic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight: 1.39 g (96% yield) - Infrared spectrum, Figure 3.
Example a) Ranitidine Aspartate
Is suspended in 15 ml of dichloromethane, a mixture of 1.57 g (0.5 cmol) of ranitidine and 0.66 g (0.5 cmol) of aspartic acid. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight: 2.16 g (97% yield). P. F.: 163-166 C. Infrared spectrum, Figure 4.
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b) Ranitidine ascorbyl aspartate
Is suspended in 10 ml of dichloromethane, a mixture of 1.11 g (0.25 cm 3) of ranitidine aspartate and 0.44 g (0.25 cmol) of ascorbic acid. Stir for 2 hours at room temperature, filter, wash with dich! oromethane and we dry.
Weight: 1.52 g (98% yield). Infrared spectrum,
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Figure 5. Example 5 Ranitidine ascorbyl aspartate
To a solution of 1.115 g of palmitic acid in 10 ml of dichloromethane is added 0.33 g (0.25 cmol) of aspartic acid, 0.785 g (0.25 cmol) of ranitidine and 0. 45 g (0.25 cm 3) of ascorbic acid.
The mixture is stirred for 3 hours at room temperature.
Filter without washing and dry in a stream of cold air. 11
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it is a white solid, homogeneous from the stereoscopic point of view, in the form of scales does not change under ambient conditions.
EXAMPLE 6 Cimetidine Ascorbyl Aspartate
To a solution of 0.96 g of palmitic acid in dichloromethane is added 0.33 g (0.25 cmol) of aspartic acid, 0.63 g (0.25 cm 3) of cimetidine and 0.45 g (0.25 cmol) ascorbic acid.
The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, filtered without washing and dried in a stream of cold air (the liquids are recycled). Dry weight: 1.28 g; it is a white solid, stereoscopically homogeneous, in the form of translucent microscopic scales. It does not change under ambient conditions.
EXAMPLE 7 a) Ranitidine Coffeeate
Is suspended in 15 ml of dichloromethane,
1.57 g (0.5 cmole) of ranitidine and 0.95 g (0.5 cmole) of caffeic acid.
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The mixture is stirred for 2 hours 30 minutes at room temperature, it is filtered and washed with dichloromethane. Weight beak: 2.4 g. Quantitative yield. b) Ascorbvl ranitidine caffeate
It is suspended in 10 mt of dichforomethane,
1.26 g (0.25 cmol) of ranitidine caffeate and 0.44 g (0.25 cmol) of ascorbic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight:
1.67 g. Quantitative yield. The mixture is suspended in a solution of lauric acid in dichtoromethane. stir, filter and dry.
Example 8 a) Ranitidine ferulate
Is suspended in 15 ml of dichloromethane, 1.57 g (0.5 cmole) of ranitidine and 0.97 g (0.5 cmole) of ferulic acid.
The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered and washed with dichloromethane. Dry weight: 2.5 g. Quantitative yield. b) Ranitidine ascorbyl ferulate
1.54 g (0.5 cmole) of ranitidine ferulate and 0.88 g (0.5 cmole) of ascorbic acid are suspended in 15 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight: 2.4 g Quantitative yield. It is a microcrystalline solid, homogeneous from the stereoscopic point of view. It is suspended in a solution. palmitic acid in dichtoromethane, stirred, filtered and dried.
Example 9
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Cimetidine ascorbyl ferulate
According to Example 8 and by replacing raniditine with an equivalent quantity of cimetidine, the ascimetby fermentate of cimetidine is obtained, with a similar yield. ! I am a homogeneous solid from the stereoscopic point of view. We are suspended in
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a solution of palmitic acid in dichloromethane, stirred, filtered and dried.
EXAMPLE 10 Famorbid Ascorbyl Ferulate
According to Example 8 and by replacing ranitidine with an equivalent amount of famotidine, the result is obtained, in a similar yield and in the form of a stereoscopically homogeneous solid. famotidine ascorbyl ferulate. It is suspended in a solution of stearic acid in dichloromethane, stirred, filtered and dried.
Example 11
Cimetidine ascorbyl glutamate
According to Example 6 and by substituting the aspartic acid with an equivalent amount of glutamic acid, one obtains
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cimetidine ascorbyl, with a similar yield, in a crystalline form, stereoscopically homogeneous.
EXAMPLE 12 Cimetidine sodium ascorbyl aspartate
Is suspended in 100 ml of chloroform, 12.6 g (0.05 mole) of cirnetidtne, 6.65 g (0.05 mole) of aspartic acid and 9.90 g (0.05 mole) of sodium ascorbate. Shake at reflux for
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2 hours. After cooling, it is filtered and washed with dichloromethane. Weight g (Yield with 50 mi Figure 7.
EXAMPLE 13 Famotidine Socio-Ascorbyl Aspartate
Suspended in 100 mt of chloroform, 10.12 g (0.03 mot) of famotidine, 3.99 g (0.03 mot) of aspartic acid and 5.84 g (0.03 mole) of sodium ascorbate. The mixture is stirred at reflux for 2 hours. After cooling, it is filtered and washed with 30 ml of dichloromethane. Dry weight: 19.84 g (Yield: 99%), product
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homogeneous, white and crystalline. Melting point position and darkening at 175 "C). Example 14 Ranitidine ascorbyl-aspartate
Is suspended in 160 ml of dichloromethane, a mixture of 19.36 g (0.04 mole) of ranitidine aspartate and 7.04 g (0.04 mole) of ascorbic acid.
The mixture is kept under stirring at reflux for 2 hours. After cooling, it is filtered and the product is washed with 80 ml of dichloromethane. Dry weight: 24.90 g (Yield 97%). Infrared, Figure 9.
Example 1 5 Sodio-ascorbvl ranitidine aspartate
Is suspended in 140 inl of chloroform, a mixture of 17.0 g (0.0351 mole) of ranitidine aspartate and 6.86 g (0.0351 mole) of sodium ascorbate. The mixture is stirred at reflux for 2 hours. After cooling, it is filtered and
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wash the product with 70 ml of chloroform. g (Yield = 93,