AT511581A1 - Orale retardierende formulierung - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine orale retardierende Formulierung enthaltend mindestens eine retardierende Matrix mit mindestens einem mit dieser Matrix vermischten aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die retardierende Matrix auf einem heißextrudierbaren pharmazeutisch annehmbaren Salz einer gesättigten Fettsäure mit 10-20 C-Atomen basiert und weniger als 1,0 %-Masse, besonders bevorzugt weniger als 0,6 %-Masse, bezogen auf dieGesamtmasse der Formulierung, an Restfeuchte aus Lösungsmitteln enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Formulierung.

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale retardierende Formulierung enthaltend mindestens eine retardierende Matrix mit mindestens einem mit dieser Matrix vermischten aktiven pharmazeutischen Wirkstoff.

Unter retardierende Formulierung wie im Folgenden verwendet, wird eine Arzneiform verstanden, bei welcher der aktive pharmazeutische Wirkstoff verlangsamt freigesetzt wird. Derartige Arzneiformen werden bevorzugt oral verabreicht Typische Vertreter sind Tabletten mit einem speziellen Überzug der sich nach Einnahme weder im Magen noch im Darm vollständig löst und der den Wirkstoff durch Diffusion über einen Zeitraum von mehreren Stunden freisetzt. Zu den typischen Vertretern zählen auch Retard-Kapseln, welche kleine wirkstoffhaltige Retard-Kügelchen oder -Pellets enthalten, die nach dem Auflösen der Kapselhülle freigesetzt werden. Möglich sind auch Arzneiformen, in denen derartige Kügelchen oder Pellets zu Tabletten gepresst werden, solche Arzneiformen werden auch als Multiple Unit Pellet System (MUPS) bezeichnet. Weitere Arzneiformen lagern den aktiven pharmazeutischen Wirkstoff in verschieden schnell erodierende Matrizen ein.

Derartige retardierende Formulierungen können wohldefinierte zeitliche Verläufe der Freisetzung des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs bzw. gegebenenfalls auch von mehreren aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen vorsehen. Gängige Bezeichnungen der verschiedenen Freisetzungsarten sind slow release (Freisetzung mit niedriger Geschwindigkeit), sustained release oder prolonged release (Freisetzungen über einen längeren Zeitraum), bzw. delayed release (verzögerte Freisetzung). Gegebenenfalls können in den Arzneiformen auch retardierende Formulierungen mit einer schnell wirkenden Anfangsdosis kombiniert werden.

Wenn im Folgenden von einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff die Rede ist, so ist darunter auch eine Kombination von verschiedenen Wirkstoffen zu verstehen, wie sie beispielsweise bei synergistischen Effekten, bzw. einer gewünschten gleichzeitigen Gabe der verschiedenen Arzneimittel vorgesehen werden können.

Ein bevorzugtes Gebiet der Anwendung oral retardierender Formulierungen ist die Schmerztherapie. Vorrangiges Ziel der modernen Schmerztherapie ist die individuell angemessene Linderung starker Schmerzen, die möglichst schnell und nachhaltig erfolgen soll. Dieses Therapieziel ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, zum einen ist die richtige Auswahl der analgetischen Wirksubstanz von entscheidender Bedeutung, zum anderen tragen die gewählte Arzneiform und natürlich auch deren korrekte Anwendung ebenfalls zum Therapieerfolg bei.

In letzter Zeit wurde das 1986 für die Behandlung von Tumorschmerzen entwickelte WHO-Stufenschema kontrovers diskutiert und angesichts neuer Erkenntnisse zur Schmerzentstehung von manchen Schmerztherapeuten sogar als zu starr betrachtet. Das WHO-Schema umfasst drei Stufen:

Stufe 1 sieht den Einsatz nicht opioider Schmerzmittel wie Paracetamol, Ibuprofen und Diclofenac zur Linderung leichter bis mäßiger Schmerzen eventuell bei gleichzeitiger Gabe eines Co-Analgetikums vor.

Zur Stufe 2 zählen schwach wirksame Opioide wie Tramadol, Dihydrocodein und Tilidin/Naloxon.

Bei extrem starken Schmerzen kommen auf Stufe 3 stark wirksame Opioide wie Morphin, Fentanyl, Oxycodon, Buprenorphin, Nicomorphin und Hydromorphon zum Einsatz, sofern mit den vorherigen Mitteln eine Schmerzlinderung nicht erzielt werden konnte. Als "Co-Analgetika" können auch Adjuvantien wie zum Beispiel Antidepressiva, Neuroleptika oder Antikonvulsiva eingesetzt werden.

Die suffiziente Analgesie bei stärksten Schmerzen war noch vor einigen Jahren nicht immer möglich. Dieses lag hauptsächlich an den enorm schwankenden Plasmakonzentrationen infolge der kurzen Halbwertszeiten der Opioide, die etwa von zwei bis fünf Stunden reichen und die vier- bis sechsmal tägliche Gabe peroraler Arzneiformen wie Tabletten. Kapseln oder Tropfen beziehungsweise Suppositorien notwendig machten. Auch die Patientencompliance wurde dadurch gemindert.

Erst die Entwicklung peroraler opioidhaltiger Retardformulierungen, die eine ein- bis zweimal tägliche Applikation ermöglichen und zu einer stark verringerten Peak-Trough-Fluktuation als Ausmaß der Schwankungen zwischen der maximalen und minimalen Plasmakonzentration im Steady-State-Zustand führen, revolutionierte die Schmerztherapie. Diese Retardformulierungen wurden schnell Bestandteil der Therapierichtlinien und sind aus der modernen Schmerztherapie nicht mehr wegzudenken. So werden zur retardierten Freisetzung von Morphin nicht nur aus hydrophoben (Cetylstearylalkohol) und hydrophilen Elementen (Methylhydroxypropylcellulose) bestehende Matrixformulierungen, sondern auch Kapseln mit Retardpellets eingesetzt, deren Diffusionsüberzüge wiederum auf Ethylcellulose basieren. Neben diesen retardierten Morphinpräparaten, die eine zweimal tägliche Gabe ermöglichen, sind auch Arzneimittel am Markt, die durch die zusätzliche Verstärkung des retardierenden • * * *«**· « • · * * * ♦ · ·· * · · · · * · · »« 4 · « • · * ' * *···**· ·*·· * * * · ** ·* ·*· ♦·· * »· 3

Effekts zur einmal täglichen Gabe von Morphin geeignet sind. So sind zum einen Kapseln mit einem auf einer Fettmatrix basierenden Retardgranulat verfügbar, des Weiteren gibt es Kapseln mit Retardpellets, deren retardierender Effekt durch Ammoniummethacrylat-Copolymer erzielt wird und so die einmal tägliche Gabe von Morphin ermöglicht.

Ein weiteres Oxycodon-haltiges Präparat macht sich mit dem galenischen AcroContin®-System ein kombiniertes Retardierungsprinzip mit einer Matrixtechnologie zunutze, die auf Ammoniummethacrylat-Copolymer Eudragit® RS und Stearylalkohol basiert. Diese Technologie ermöglicht eine biphasische Resorption, sprich: zunächst das rasche Anfluten, sodann die retardierte Freisetzung von Oxycodon mit Resorptionshalbwertzeiten von 37 Minuten und 6,3 Stunden. Dieses Präparat ermöglicht ebenfalls die nur zweimal tägliche Oxycodon-Gabe.

Die Extrusion ist ein gängiges Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen in Form von zumeist zylindrische Formkörper. Klassisch wird die Feuchtextrusion zur Herstellung derartiger Pellets eingesetzt. Dabei wird pulverförmiges Material bzw. eine Zubereitung typischerweise mit soviel geeignetem Lösungsmittel (z.B. Wasser oder einem Alkohol wie Ethanol oder Mischungen hiervon) befeuchtet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von 22,0%-22,5% erreicht wird. Die Masse wird im Anschluss extrudiert. In einem weiteren Prozessschritt können die Extrudate zu Pellets ausgerundet und anschließend getrocknet weden. Nachteilig ist dabei, dass bei der Feuchtextrusion ein im verwendeten Lösungsmittel zumindest teilweise löslicher Wirkstoff partiell angelöst wird und dann beim Trocknen der Pellets wieder rekristallisiert. Das Anlösen des Wirkstoffs, bzw. generell der Kontakt mit z.B. Wasser, Ethanol oder einem Ethanol/Wassergemisch kann auch nachteilig für die Stabilität des Wirkstoffs sein, wenn er diesbezüglich sensibel ist. Durch das partielle Anlösen und Rekristallisieren bei der Feuchtextrusion könnten auch Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des Wirkstoffs eingebaut werden und in der Folge z.B. ein Pseudo-Polymorph entstehen, was ebenfalls Auswirkungen auf das Dissolutionsverhalten des Wirkstoffs aus den Pellets nach sich ziehen könnte.

Bei der Schmelzextrusion handelt es sich um einen Prozess, bei welchem das eingesetzte Rohmaterial durch eine thermische Belastung in einem zylindrischen Behälter, der über eine oder mehrere sich drehende Schnecken verfügt, gemischt, geschmolzen bzw. erweicht und unter definierten Bedingungen in ein Produkt mit homogener Dichte und Form umgewandelt wird. Die eingesetzte Trägermatrix wird zusammen mit dem Wirkstoff und funktionellen Additiven (z.B. Weichmacher, Tenside, Anti-Klebemittel) vorzugsweise oberhalb der Glasübergangstemperatur verarbeitet und auf molekularer Ebene gemischt. Das eingesetzte * i I*«» »«*· «

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Material muss sich beim Extrusionsprozess leicht verformen und am Ende des Prozesses verfestigen. Bei der Schmelzextrusion werden die Anzahl der Arbeitsschritte zur Herstellung einer Arzneiform im Vergleich zu anderen Verfahren minimiert. Für einen effizienten Schmelzprozess werden üblicherweise Polymere mit einer geringen Schmelzviskosität und einer hohen Wärmeleitfähigkeit verwendet. Die Prozessbedingungen hängen von der chemischen Stabilität, den physikalischen Eigenschaften, dem Molekulargewicht, der Glasübergangstemperatur und dem Schmelzpunkt ab. Bevorzugt verwendet werden gleichläufige Zweischnecken-Extruder welche so konzipiert sind, dass die Schnecken miteinander verzahnen und sich dadurch gegenseitig reinigen. Da das Design der Schnecke einen großen Einfluss auf den Prozess ausübt, sind Schmelzextruder meist modular aufgebaut. Die Dimensionen einer Schnecke werden durch das L/D-Verhältnis (Länge/Durchmesser) ausgedrückt, das meist im Verhältnis 20:1 bzw. 40:1 liegt.

Die Schnecke eines Extruders besteht typischerweise aus drei Abschnitten, nämlich i) feeding zone (Eingangszone), ii) compression zone (Kompressionszone) und iii) metering zone (Auswurfzone). Die Eingangszone hat die Aufgabe das Pulver vom Fülltrichter in die Schnecke zu befördern; sie ist durch eine hohe Kanaltiefe (Abstand Zylinderwand - Schnecke) gekennzeichnet. In der Kompressions- bzw. Schmelzzone wird das Material verdichtet und enthaltene Luft verdrängt. Dies wird durch eine schmäler werdende Kanaltiefe oder eine schmäler werdende Gangtiefe erreicht. Ebenso schmilzt die Masse in dieser Zone bzw. erweicht sich zumindest. Die Schmelze erreicht die Auswurfzone, die so konzipiert ist, dass der pulsierende Fluss der Schmelze vergleichmäßigt wird, um eine kontinuierliche Flussrate durch die Siebplatte zu erreichen; die Flussrate (kontinuierliche Flussrate) wird durch die Kanaltiefe und die Länge der Auswurfzone bestimmt. Innerhalb weniger Minuten kann das Material so durch den Extruder befördert werden, ohne den Arzneistoff oder die jeweiligen Trägersubstanzen durch eine zu lang anhaltende thermische Belastung zu zersetzen. Das entstandene Extrudat wird durch das Verfahren des Heißabschlages zu Pellets bzw. Zylindern zerkleinert. Ein Beispiel für den Aufbau des Innenraums eines Schmelzextruders wird in Abb.1 gezeigt. Die eingangs erwähnten oralen retardierenden Formulierungen, welche beispielsweise in der Schmerztherapie ihren Einsatz finden, könnten durch so ein Verfahren der Schmelzextrusion hergestellt werden, welches ohne Verwendung von Lösungsmittel auskommt.

Im allgemeinen Stand der Technik bezüglich Schmelzextrusion von Pharmazeutika sind insbesondere vier Dokumente von Interesse. Der Review von Chaudhari unter http://www.pharmainfo.net/reviews/melt-granulation-technique-review erwähnt dabei hinsichtlich • · • · ·*· * *· * 4 * · · ♦ · · · «« • * · · · · · t ·« · « · « ·♦·* · « * » · · • * * · · ψ · · *· ·· ··· ·«· » 5

Schmelzextrusion unter anderen ausdrücklich die Verwendbarkeit von Stearinsäure und Glycerolmonostearat als hydrophiles schmelzbares Bindemittel. Miyagawa Y, Okabe T, Yamaguchi Y. Controlled release of diclofenac sodium from wax matrix granules, J Pharm Sei. 1996; 138: 215-224 bzw. Sato H, Miyagawa Y, Okabe T. Dissolution mechanism of diclofenac sodium from wax matrix granules, J Pharm Sei. 1997; 86: 929-934 berichten von der Verwendung eines anderen Wachses, nämlich Carnaubawachs, zur Herstellung von Granulat mit einer Wachsmatrix.

Die WO 2007/085637 A1 von Euroceltique betrifft manipulationssichere Dosierungsformen, welche nicht so einfach extrahiert werden können. Dabei umfasst die verwendete Matrix hydrophobes Material und zumindest eine Fettsäure, als Wirkstoff wird unter anderen Opioiden auch Nicomorphin genannt. Auch hier können die Matrixformulierungen zum Beispiel gemäß Seite 15, Zeilen 15-20 durch Schmelzextrusion hergestellt werden.

Allgemein beschreiben eine Vielzahl von Dokumenten pharmazeutische Retard-Darreichungsformen, welche beispielsweise auch durch Schmelzextrusion hergestellt werden können. Die dabei verwendeten Matrizen sind zumeist hydrophobe schmelzbare Träger aus der Gruppe natürlicher oder synthetischer Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Polymere und Gemische davon, wie z.B. in EP 785 775 A2, EP 1 658 054 A2, EP 1 897 545 A2, EP 1 492 506 A2, EP 1 771 160 A2, EP 2 001 445 A2 oder auch in der WO 2009/092818 A1. Die genannten Dokumente betreffen teilweise auch missbrauchresistente Arzneimittel, also Arzneimittel aus welchen die enthaltenen aktiven pharmazeutischen Wirkstoffe nur schwer oder gar nicht wieder abgetrennt werden können.

Wenn die Begriffe "Formulierung" oder "Matrix" verwendet werden, so ist unter "Formulierung" im Sinne der vorliegenden Erfindung eine gegebenenfalls verarbeitete Mischung von Trägerstoff, aktiven pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls funktionelle Additive, Hilfs- und/oder Füllstoffen zu verstehen. Eine Formulierung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann demnach auch ein Pellet oder ein zylinderförmiges Gebilde sein, dass aus dem Prozess der Heiß- bzw. Schmelzextrusion (diese Begriffe werden synonym verwendet) hervorgeht. Eine "Formulierung" kann entweder zur direkten Verabreichung vorgesehen sein, andererseits können aus der Formulierung auch Tabletten gepresst, bzw. auch Kapseln befüllt werden. Unter "Matrix" wird die Gesamtheit aus Trägerstoff (Matrixbildner), Weichmacher bzw. Plastifizierer und gegebenenfalls weiteren Bestandteilen verstanden, jedenfalls ohne aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API). Die "Matrix" ist sozusagen als Gerüst der Formulierung anzusehen, in welches der Wirkstoff bzw. API eingebaut sein kann.

Jede Bezugnahme auf irgendeinen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, wie z.B. ein Arzneimittel, einen Opioidagonisten, einen Opioidantagonisten oder ein Gegenmittel, soll, wenn nicht anders beschrieben, jegliche pharmazeutisch akzeptable Form eines solchen pharmazeutischen Wirkstoffs einschließen wie z.B. die freie Form, jedes pharmazeutisch akzeptable Satz davon, jede pharmazeutisch akzeptable basische Form, jedes pharmazeutisch akzeptable Hydrat, jedes pharmazeutisch akzeptables Solvat, jedes Stereoisomer, jedes optische Isomer als auch jedes Pro-Drug des pharmazeutischen Wirkstoffs und jedes pharmazeutische wirksame Analogon eines solchen pharmazeutischen Wirkstoffs und Mischungen von zwei oder mehr der vorgenannten.

Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hierin verwendet, kann ein Salz, gebildet von einer sauren oder basischen Gruppe, wie z.B, einer Stickstoffgruppe, eines Wirkstoffs oder eines Gegenmittels sein. Beispiele für solche Salze schließen im Allgemeinen ein, sind aber nicht limitiert auf, Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, lodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Isonicotinat, Lactat, Salicylat, Säurecitrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzylsufonat, p-Toluolsulfonat, Glubionat und Palmitat (d.h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)) Salze. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" kann alternativ ein Salz sein, hergestellt aus einem Wirkstoff oder einem Gegenmittel, das eine saure funktionelle Gruppe wie eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäure-funktionelle Gruppe aufweist und einer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Base. Beispiele für solche Basen schließen im Allgemeinen ein, sind aber nicht limitiert auf, Hydroxide von Alkalimetallen wie z.B. Natrium, Kalium und Lithium; Hydroxide von Erdalkalimetallen wie z.B. Calcium und Magnesium; Hydroxide von weiteren Metallen wie z.B. Aluminium und Zink; Ammoniak und organische Amine wie z.B. unsubstituierte oder Hydroxy-substituierte Mono-, Di-, oder Trialkylamine; Dicyclohexylamine; Tributylamin; Pyridin; N-Methylamin, N-Ethylamin; Diethytamin; Triethylamin; Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxy-niedere Alkylamine), wie z.B. Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxy-terl·butylamin oder Tris-(Hydroxymethyl)methylamin, N,N,-Di-niedere Alkyl-N-(hydroxy-niedere Alkyl)-Amine wie z.B. N,N-Dimethyl-N-(2-Hydroxyethyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin; N-Methyl-D-glucamin und Aminosäuren wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen.

Der Begriff „Wirkstoff', wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der einen biologischen Effekt verursacht, wenn er in ausreichender Menge in den Blutstrom eines Patienten absorbiert wird.

Der Begriff „Gegenmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der teilweise oder vollständig mindestens einen biologischen Effekt des Wirkstoffs, der in der Dosierungsform vorliegt, aufhebt oder umdreht, z.B. den euphorischen Effekt, oder ein oder mehrere unangenehme physiologische Reaktionen wie z.B. Übergeben, Übelkeit, Durchfall, schlechten Geschmack hervorruft, wenn er in ausreichender Menge im Blutstrom eines Patienten oder Tieres ist.

Der Begriff „Opioidagonist", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Wirkstoff, welcher gegebenenfalls stereospezifisch an ein oder mehrere Subspezies von Opioidrezeptoren bindet und Agonistaktivität erzeugt.

Der Begriff „Opioidantagonist", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Gegenmittel, das mindestens einen biologischen Effekt eines Opioidagonisten, z.B. den euphorischen Effekt, entweder reduziert, verzögert oder umkehrt, wenn er in einer ausreichenden Menge in dem Blutstrom eines Patienten oder Tieres absorbiert.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, ausgehend vom allgemeinen Stand der Technik wie oben angegeben, eine orale retardierende Formulierung bereitzustellen, welche auf einer alternativen, leicht verarbeitbaren, billigen und pharmazeutisch annehmbaren Matrix basiert und bei welcher die im Zusammenhang mit der Herstellung mittels Feuchtextrusion genannten Nachteile vermieden werden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die retardierende Matrix auf einem heißextrudierbaren pharmazeutisch annehmbaren Salz einer gesättigten Fettsäure mit 10-26, bevorzugt 10-20 C-Atomen basiert und weniger als 1,0 %-Masse, besonders bevorzugt weniger als 0,6 %-Masse, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, an Restfeuchte aus Lösungsmitteln enthält.. Die Restfeuchte (wobei unter „Feuchte“ Rückstände an Wasser, Alkohol wie z.B. Ethanol, bzw. Mischungen hievon verstanden werden) kann beispielsweise mittels Thermowaage nach 2 Wochen Trocknen der Formulierung im Exsikkator oder nach Trocknung der Formulierung in der Wirbelschicht bei 40°C für 30 Minuten bestimmt werden. Durch die Thermowaage wird der gesamte Feuchtegehalt bestimmt, worin auch ein etwaiger Gehalt an Wasser/(Lösungsmittel) im Wirkstoff (z.B. Hydratwasser) oder in verwendeten Hilfsstoffen • * * · »··**»*«· ·· ***** * · ι · * ** * · * * · » * I * · « • t * « | · · · « ·*·· * * * · * * * · * * · ·« « a* 8 enthalten ist, der von der gesamten gefundenen Restfeuchte in Abzug zu bringen ist, um die Restfeuchte aus Lösungsmitteln zu bestimmen. Durch die Heißextrusion und das dadurch erzielte Vermischen der verflüssigten oder zumindestens plastifiziererten Matrix mit dem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Hilfs- und/oder Zusatzstoffen wird eine innige Dispersion des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs mit der Matrix sichergestellt, wobei gleichzeitig nachteilige Auswirkungen von Lösungsmitteln auf den verwendeten Wirkstoff vermieden werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass eine derartige Matrix die oben angegebenen Aufgaben der vorliegenden Erfindung gut erfüllt. Obwohl Fettsäuren als solche im Stand der Technik bereits als Bestandteile von retardierenden Matrizen vorgeschlagen wurden, ist keiner Literaturstelle die Verwendung von Salzen derartiger Fettsäuren als retardierende Matrix bei der Heißextrusion zu entnehmen. Allgemein unterscheiden sich die freien Fettsäuren von ihrem Salzen hinsichtlich ihrer physikalischen Eigenschaften erheblich, so insbesondere hinsichtlich Schmelzpunkt, Siedepunkt und Löslichkeit. Stearinsäure beispielsweise weist einen Schmelzpunkt von 69 °C auf, während Magnesiumstearat einen Schmelzpunkt von ca. 140 °C und Calciumstearat einen Schmelzpunkt zwischen 140 und 160 °C aufweist. Gesättigte Fettsäuren sind als Untergruppe der Alkansäuren Fettsäuren, welche keine Doppelbindungen zwischen C-Atomen aufweisen und bilden eine homologe Reihe mit der Summenformel CnH2miCOOH. Vorzugsweise stammen die erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Salze von geradkettigen gesättigten Fettsäuren. In der oralen retardierenden Formulierung können dabei eine Vielzahl von Verbindungen als aktiver pharmazeutischer Wirkstoff verwendet werden. Beispiele für nützliche Wirkstoffe schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Antihelminthika, Antiarrhythmika, antibakterielle Mittel, antivirale Mittel, Antigerinnungsmittel, Antidepressiva, Mittel gegen Diabetes, Antiepileptika, Antimykotika, Mittel gegen Gicht, Mittel gegen Hypertonie, Antimalaria' Mittel, Antimigränemitte!, Antimuscarinmittel, Antineoplastika, Mittel gegen Krebs, Mitte! zur Verbesserung von Erektionsstörungen, Immunsuppressiva, Antiprotozoika, Thyreostatika, Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika, Neuroleptika, Betablocker, cardioionotrope Mittel, Corticosteroide, Diuretika, Antiparkinsonmittei, Magendarmmittel, Histaminrezeptor' Antagonisten, Keratolytika, lipidregulierende Mittel, AntipektangiÖse Mittel, Antirheumatika, Cox-2'lnhibitoren, Leukotrieninhibitoren, Makrolide, Muskeirelaxanzien, Ernährungsmittel, Opioidanatgetika, Proteaseinhibitoren, Sexualhormone, Stimulanzien, Muskeirelaxanzien, Anti-Osteoporosemittel, Antifettleibigkeitsmittel, Bewusstseinserweiterer, Antiinkontinenzmittel, nutritionelle Öle, Prostatatherapeutika, essentielle Fettsäuren und nicht essentielle Fettsäuren. Die Formulierung kann auch mehr als einen Wirkstoff umfassen.

Spezifischere Beispiele von Wirkstoffen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Opioide, Benzodiazepine, Barbiturate und Stimulanzien wie z.B. Methylphenidat und Amphetamine, Dronabinol, Glutethimid, Methylphenidat, Nabilon, anabole Steroide, Methylprylon, Ethchlorvynol, Ethinamat, Fenfluramin, Meprobamat, Pemolin, Levomethadon, Benzphetamin, Chiorphentermin, Diethylpropion, Phentermin, Mebutamat, Chlortermin, Phenyiaceton, Benzphetamin, Chloralhydrat, Ethchlorvynol, Paraldehyd, Midazolam und Dextropropoxyphen.

In bestimmten Ausführungsformen kann zumindest einer der Wirkstoffe auch ein Opioidagonist sein. Nützliche Opioidagonisten schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Decozin, Diampromid, Diamorphin, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Pantopon, Papaveretum, Paregoric, Pentazocin, Phenadoxon, Phendimetrazin, Phendimetrazin, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Propoxyphen, Propylhexedrin, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Mischungen von jeglichen zwei oder mehr der vorangegangenen. in bestimmten Ausführungsformen ist der Opioidagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Oxymorphon, Buprenorphin, Fentanyl und Derivaten davon, Dipipanon, Heroin, Tramadol, Tapentadol, Etorphin, Dihydroetorphin, Butorphanol, Levorphanol und Mischungen davon. In einem Ausführungsbeispiel ist der Opioidagonist Oxycodon, Hydromorphon oder Hydrocodon.

Besonders bevorzugt ist, wenn zumindest einer der Wirkstoffe Nicomorphin, Hydromorphon, Codeinphosphat oder Naloxon bzw. Mischungen von jeglichen zwei oder mehr der vorangegangenen ist.

Der Begriff „Benzodiazepine" bezieht sich auf Benzodiazepin und Wirkstoffe, die Derivate von Benzodiazepinen sind und in der Lage sind, das zentrale Nervensystem zu unterdrücken.

Benzodiazepine schiteilen ein, sind aber nicht limitiert auf, Alprazoiam, Bromazepam, Chiordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Halazepam, Ketazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Triazolam, Methylphenidat und Mischungen von jeglichen zwei oder mehr der vorangegangen.

Barbiturate beziehen sich auf sedative-hypnotische Wirkstoffe, die von Barbitursäure (2,4,6,-Trioxohexahydropyrimidin) erhalten werden. Barbiturate schließen ein, sind aber nicht limitiert, auf Amobarbital, Aprobarbitai, Butabarbital, Butalbital, Methohexital, Mephobarbital, Metharbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital und Mischungen von zwei oder mehr der vorangegangenen.

Stimulanzien beziehen sich auf Wirkstoffe, die das zentrale Nervensystem stimulieren. Stimulanzien schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Amphetamine wie z.B. Amphetamin, Dextroamphetamin Harzkomplexe, Dextroamphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat und Mischungen von jeglichen zwei oder mehr der vorangegangenen.

Zumindest einer der Wirkstoffe kann ein Stoff sein, der im Darm freigesetzt werden soll, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Mittel die lokal in der Darmregion wirken, um eine Darmkrankheit wie z.B. das Reizdarmsyndrom, die Reizdarmkrankheit, Morbus Crohn, Darmträgheit, postoperative Atonie, Magendarminfektionen und therapeutische Mittel, die antigenes Material in das Lymphgewebe befördern. Wirkstoffe für die Behandlung von Darmkrankheiten schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, 5-ASA; Steroide wie z.B. Hydrocortison und Budesonid; Laxative; Stuhlweichmacher; Octreotid; Cisaprid; Anticholinerika; Opioide; Kalzium-Kanal-Blocker, DNA zur Abgabe an die Zellen des Darms; Glucosamin; Thromboxan-A2-Synthetaseinhibitoren wie z.B. Ridogrel; 5HT3-Antagonisten wie z.B. Ondansetron; Antikörper gegen bakterielle Infektionen wie z.B. Clostridium difficile und antivirale Mittel wie z.B. für die Prophylaxe gegen HIV.

Alternativ kann zumindest einer der Wirkstoffe ein Mittel sein, dass systemisch aktiv ist und für welches die Absorption in der Darmregion verbessert ist. Solche Wirkstoffe schließen polare Verbindungen wie z.B. Heparine, Insulin, Calcitonine; humane Wachstumshormone („human growth hormone", HGH); Wachstumshormone freisetzende Hormone („growth hormone releasing hormone", GHRH); Interferone, Somatostatin und Analoge wie z.B. Octreotid und Vapreotid; Erythropoietin (EPO); Granulocyten Darm stimulierenden Faktoren („granulocyte colony stimulating factor", GCSF); Parathyroidhormon (PTH); Luteinisation hormonfreisetzendes Hormon („luteinising hormone releasing hormone", LHRH) und Analoge davon; atrial- 11 • » · natriuretische Faktor („atrial natriuretic factor", ANF); Vasopressin, Desmopressin, Calcitonin gen-betreffende Peptide („calcitonin gene related peptide", CGRP) und Analgetika ein. Die Wirkstoffmatrix kann ferner hydrophobe Materialien, Bindemittel, Weichmacher, Hilfsstoffe und Kombinationen von jeglichen zwei oder mehr der vorangegangenen umfassen.

In einem Ausführungsbeispiel ist das Gegenmittel ein Opioidantagonist. Opioidantagonisten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalbuphin, Nalorphin, Cyclazacin, Cyclazocin, Levallorphan, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Mischungen von zwei oder mehr der vorangegangenen. Nützliche Opioidantagonistsalze schließen Salze ein, die von einer Säure und den basischen Stickstoffgruppen des Opioidantagonisten gebildet werden. Beispiele für Opioidantagonistensalze schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, lodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Isonicotinat, Lactat, Salicylat, Säurecitrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Palmoat (d.h. 1,1’-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.

Weitere Opioidantagonist-Salze schließen Salze ein, die von einem Antagonisten hergestellt werden, die eine säurefunktionelle Gruppe aufweisen, wie eine Carbonsäuregruppe oder eine sulfonsäurefunktionelle Gruppe und eine pharmazeutisch akzeptable anorganische oder organische Base. Geeignete Basen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, solche, die in dem Absatz genannt sind, welcher mit dem Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet sind.

In bestimmten Ausführungsformen ist der Opioidantagonist Nalmefen, Naloxon, Naltrexon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. In einer weiteren Ausführungsform ist der Opioidantagonist ein Naltrexonsalz, wie z.B. Naltrexon Hydrochlorid.

Benzodiazepin Antagonisten, welche als Gegenmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Flumazenil ein, sind aber nicht auf dieses limitiert.

Barbiturat Antagonisten, welche in der vorliegenden Erfindung als Gegenmittel verwendet werden können, schließen Amphetamine ein, die hierin beschrieben sind, sind aber nicht auf diese begrenzt. 12 • I • * #··»·»«·»

Stimulanzantagonisten, die als Gegenmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Benzodiazepine, wie hierin beschrieben, ein, sind aber nicht auf diese begrenzt.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Gegenmittel ein Mittel, das eine unangenehme physiologische Reaktion wie z.B. Übelkeit verursacht. Diese Art von Gegenmittel kann mit jeder Art von therapeutischem Wirkstoff einschließlich eines Opioids, eines Benzodiazepins, eines Barbiturats oder eines Stimulanz verwendet werden. Beispiele für Brechmittel, die für die Verwendung als Gegenmittel in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen jeglichen Wirkstoff ein, der sicher und effektive Erbrechen nach der Verabreichung auslöst, einschließlich, aber nicht limitiert auf Ipecacuanha und Apomorphin.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung basiert die retardierende Matrix auf einem pharmazeutisch annehmbaren Metallsalz einer gesättigten Fettsäure mit 10-26, vorzugsweise 10-20 C-Atomen, besonders bevorzugt einem pharmazeutisch annehmbaren Salz eines Metalls der Gruppe 2 des Periodensystems mit Stearinsäure, insbesondere auf Calciumstearat und/oder Magnesiumstearat. Calciumstearat zum Beispiel wird gegenwärtig zur Herstellung sogenannter non-tox Stabilisatoren von Kunststoffen verwendet, weiterhin dient es als Gleitmittel in pharmazeutischen Produkten und als Schmierstoff in der Papier und Metall verarbeitenden Industrie sowie in der Sandaufbereitung. Aufgrund seiner Verwendung in pharmazeutischen Produkten steht außer Frage, dass Calciumstearat pharmazeutisch annehmbar ist. Magnesiumstearat ist in der pharmazeutischen Industrie ebenfalls bereits in Verwendung, es wird zum Beispiel als Hilfsmittel zur Tabletten- oder Granulatherstellung oder auch in einigen Süßigkeiten verwendet.

Vorzugsweise wird die retardierende Matrix durch Schmelzextrusion hergestellt, wobei gegebenenfalls in die retardierende Matrix mindestens ein Weichmacher oder Plastifizierer, die beiden Begriffe werden im Folgenden als synonym zueinander angesehen, eingearbeitet sein kann, welcher erfindungsgemäß vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Citratester, Fettsäureester, Sebacinsäureester, Phthalsäureester und Glykolderivate sowie Mischungen hiervon, besonders bevorzugt Tributylcitrat und/oder Glycerolmonostearat. Es hat sich gezeigt, dass bei Einarbeitung von Weichmachern als funktionelles Additiv die Freisetzung aus der erfindungsgemäß verwendeten retardierende Matrix gut steuerbar ist, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs von der Konzentration des eingesetzten Weichmachers abhängt. Es sei jedoch festgehalten, dass die erfindungsgemäße Matrix basierend auf einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer gesättigten Fettsäure mit 10-26, vorzugsweise 10-20 * » • * ·«»· *·»« · ·*

··» · ♦ · 13 C-Atomen auch ohne Beimengung oder Einarbeitung eines Weichmachers retardierend wirksam ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind der oder die Weichmacher in einer Menge von zwischen 1 und 50%-Masset besonders bevorzugt in einer Menge zwischen 5 und 15%-Masse, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in die Matrix eingearbeitet. Bei Verwendung der besonders bevorzugten Menge ist eine optimale Balance zwischen Verarbeitung des Rohmaterials und Steuerung der Freisetzung des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs gegeben. Günstig ist auch, wenn der aktive pharmazeutische Wirkstoff in einer Beladung von bis zu 90 %-Masse, jedoch vorzugsweise von bis zu 50 %-Masse, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in die Matrix eingearbeitet ist. Die Beladung an aktivem pharmazeutischen Wirkstoff wird dabei von der beabsichtigten Dosierung sowie der beabsichtigten Freisetzungsdauer abhängen und kann in einem weiten Bereich variieren. Erfindungsgemäß kann die Freisetzungsgeschwindigkeit durch das Ausmaß der Beladung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff gezielt gesteuert werden.

Erfindungsgemäß ist auch vorgesehen, dass die Formulierung in Form von Pellets bzw. Zylindern mit einem mittleren Durchmesser von vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mm und besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 2 mm, vorliegt. Eine derartige Formulierung kann leicht in Kapseln abgefüllt werden, ein Verpressen zu Tabletten ist ebenfalls möglich.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung wie zuvor beschrieben, wobei die retardierende Matrix durch Heißextrusion einer Mischung von Matrixbildner, aktivem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls Weichmacher in einem Extruder und anschließendem Kopfabschlag zur Bildung von Pellets bzw. Zylindern gebildet wird. Bevorzugt kommt bei einem derartigen Verfahren ein gleichläufiger Zweischnecken-Extruder zum Einsatz, wie er im Stand der Technik bekannt ist und auch in der Einleitung der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde.

An sich kann die Heißextrusion in einem Temperaturbereich von 50 bis 200 °C durchgeführt werden, vorzugsweise erfolgt sie in einem Temperaturbereich von 90 bis 130 °C, besonders bevorzugt zwischen 110 und 130 °C. Es versteht sich dabei von selbst, dass der gewählte Temperaturbereich von der Wahl des Matrixbildners für die retardierende Matrix und

»* Μ Ι·Μ «»fl · »I « « · · · » ♦ I · * » · * *·ν »·* * · · * * » * * * * * * * * · · · * · » ** ·»· tl« · # · 14 auch von der Wahl der anderen gegebenenfalls einzusetzenden Weichmacher bzw. der gewählten Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, sowie nicht zuletzt vom jeweiligen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff abhängen wird. Die bei der Heißextrusion verwendete Temperatur wird jedenfalls unterhalb der Schmelztemperatur des verwendeten Matrixbildners liegen, da weitere Energie durch die Extrusion in das Gemisch eingebracht wird. Es obliegt dem Wissen eines Fachmanns, geeignete Paarungen von Matrixbildnern und aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen auszuwählen, wobei der aktive pharmazeutische Wirkstoff durch die Verflüssigung bzw. das Plastifizieren des Matrixbildners nicht thermisch geschädigt werden darf und die Schmelztemperatur des Matrixbildners andererseits hoch genug ist, um der fertigen Formulierung thermische Stabilität zu verleihen.

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand einiger konkreter Ausführungsbeispiele, auf die sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.

Bei der Entwicklung der erfindungsgemäßen Formulierungen auf Basis eines neuartigen Matrix-Systems aus einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer gesättigten Fettsäure mit 10-26, vorzugsweise 10-20 C-Atomen wurden folgende Fragestellungen definiert und systematisch untersucht: • Ist ein derartiges Salz als Matrixbasis (gegebenenfalls in Kombination mit Weichmachern) extrudierbar und abschlagbar? • In welcher Konzentration kann der aktive pharmazeutische Wirkstoff (gegebenenfalls in Form eines Modellarzneistoffes) eingearbeitet werden? • Setzen die Pellets den Modellarzneistoff retardiert frei? • Besteht ein Verhältnis zwischen Partikelgroße, Beladungskonzentration und Freisetzungsverhalten? • Liegen inkompatibilitäten zwischen dem Salz als Matrixbasis und den angeführten Arzneistoffen vor? • Weiche Modifikationen (amorph oder kristallin) nimmt das Salz als Matrixbasis vor, während und nach dem Prozess ein?

Hat die Wahl des Weichmacher einen Einfluss auf das Freisetzungsprofil? II M MM »Ml * Ι·

• •»«I 4 4 I I » · I 4 4-* *4« 4« · 4 ·♦*« * 4 + 1 444 4 «4 4 4 4 44 · 4 4 ·»« 4 44 15 Für die Untersuchungen der Formulierungen wurde als Matrix-System pflanzliches Calciumstearat (CaSt, WerbaChem, AT) verwendet, und, zur Evaluierung der Wirkstofffreigabe, der Modellarzneistoff Paracetamol (G.L. Pharma, AT) in die Formulierungen eingearbeitet. Als Weichmacher wurde für die Formulierungen Tributylcitrat (TBC, G.L. Pharma, AT) in einer Konzentration von 10% bzw. 5% zugesetzt. Um den Einfluss des Weichmachers zu evaluieren, wurden weitere Untersuchungen mit Glyceroimonostearat (5%) durchgeführt.

Zur Toxikologie Calciumstearat: Einstufungsrelevante LD/LC50-Werte: Oral LD50 >10000 mg/kg (Ratte); keine primäre Reizwirkung, an der Haut: keine Reizwirkung, am Auge: Reizwirkung, Sensibilisierung: keine sensibilisierende Wirkung bekannt. Der Stoff ist nicht kennzeichnungspflichtig aufgrund der EG-Listen in der letztgültigen Fassung.

Methodik: 1. CaSt wurde bei Voruntersuchungen ohne AP! extrudiert, um die Schneckenkonfiguration bzw. die optimale Prozesstemperatur (mit und ohne Zusatz des Weichmacher Tributylcitrat (10%)) bei dem verwendeten Extruder der Marke Coperion ZSK 18 zu ermitteln. Dabei wurde mit Düsendurchmessern von 1,5 mm sowie 1,0 mm gearbeitet. Da die Extrudatstrange keine Klebrigkeit aufwiesen, konnte auf die Einarbeitung einer Anti-Tacking Komponente verzichtet werden. Der Pelletabschlag erfolgte durch Heiß-Kopfabschlag. 2. Parallel zu den Extrusionsversuchen wurden die bevorzugten Wirkstoffe (i.e., Nicomorphin HCl, Naloxon HCl, Hydromorphon HCl bzw. Codeinphosphat), der Matrixbildner und die jeweilige Mischungen bezüglich ihrer Tm, Tg und Tdeg untersucht. Die Modifikationsund Kompatibiiitätsstudien wurden mittels SWAXS/DSC/HPLC Messungen durchgeführt. 3. in weiterer Folge wurden die verwendeten Exzipienten (i.e., CaSt in Kombination mit Tributylcitrat 10% bzw. 5%) mit verschiedenen Mengen eines Modellarzneistoffs, nämlich 20% und 40% Paracetamol, beladen. 4. Zusätzlich wurde der Einfluss des Weichmachers auf den Prozess und die in-vitro Wirkstofffreisetzung evaluiert. Dazu wurde TBC durch Glyceroimonostearat (GMS) ersetzt und in einer Konzentration von 5% in die CaSt/Paracetamol (5, 10, 20 und 40%) Matrix eingearbeitet. 5. Die schmelzextrudierten Formulierungen wurden entsprechend der USP/Paddle Methode, Apparatus 2 bzw. USP/Basket Methode, Apparatus 1 (Agitation: 100 bzw. 50 rpm, 9 9 99 ·<**·«#»·« 99 *·«·« > 9 « · 9 · · «#'9 · » f ·« · · * « ' 1 · 9 * ♦ ♦ · · · f * 9 99 ·9 *·· 99 9 · 99 16

Temperatur: 37 ± 0,5°C, n=6. Probenentnahme (1 ml) nach 10, 30, 60 Minuten, in der Folge nach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden) untersucht. Als Freisetzungsmedien wurden 0,1N HCl (pH 1,2) und 0,2M Trisphoshat-dodecahydrat Puffer (pH 6,8) verwendet. Die Proben wurden im Anschluss mittels HPLC analysiert.

Ergebnisse: 1. Extrusion/Heißabschlag

Die Ergebnisse zeigten, dass ein Extrudieren von CaSt in Kombination mit 10% TBC möglich ist. Die dazu notwendige Prozesstemperatur lag zwischen 90-110°C, dementsprechend liegt der Arzneistoff eingebettet als Solid Dispersion oder Solution in der Matrix vor. Es konnte sowohl die 1,0 mm, als auch die 1,5 mm Düse für die Extrusion herangezogen werden. Die Schneckenkonfiguration ist aus Abb.2 ersichtlich.

Die Pellets wurden durch Schneiden der Extrudatstränge mittels Kopfabschlag hergestellt, ausgesiebt und Korngrößen von 1,0 mm bzw. 1,5 mm (entsprechend der verwendeten Düsen) für weitere Untersuchungen herangezogen. 2. In-vitro Untersuchungen:

Die Freisetzungsuntersuchungen wurden entsprechend der USP in HCI/Phosphatpuffer durchgeführt (Simulation des Magen bzw. Darmmilieus). Die Ergebnisse zeigten, dass der Wirkstoff Paracetamol verlangsamt, d.h. retardiert aus den CaSt/TBC-Matrix Pellets freigesetzt wurde. Die Freisetzungskonzentrationen änderten sich in Abhängigkeit zur eingearbeiteten Arzneistoffkonzentration und zur Pelletgröße. Mit zunehmender Pelletgröße nahm die Oberfläche ab, wodurch der Arzneistoff langsamer freigesetzt wurde. Je höher die beladene Arzneistoffkonzentration, desto schneller erfolgte die Wirkstofffreisetzung.

Bei einer Arzneistoffbeladung von 20% und dem Zusatz des Weichmacher TBC in einer Menge von 10% betrug die nach 8 Stunden gemessene Paracetamolkonzentration für 1,0 mm Pellets 65,62% bzw. 57,47%. Pellets im Korngrößenbereich von 1,5 mm zeigten aufgrund der verringerten Oberfläche eine Verlangsamung in der Wirkstofffreisetzung.

In Abb.3 werden Freisetzungsprofile der CaSt 70%/TBC 10%/Paracetamol 20% Pellets gezeigt, nämlich: ·« ·· ···* ··· · ·ι

B · t ft · · B » B • · · · · · ·* · 9 · 9 · B * B Bll

B B B B « «9 B • B BB BBB BB« I 9« 17 A) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 65,62% B) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 80,10% C) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 57,47% D) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 73,82%

Die Ergebnisse der Pellets mit 40%-iger Arzneistoffbeladung und einer TBC Konzentration von 10% zeigen ein retardierendes Freisetzungsprofil. Abb.4 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt 50%/TBC 10%/ Paracetamol 40% Pellets, nämlich: A) 1,0 mm große Pellets, 100% Wirkstofffreisetzung nach 6 Stunden B) 1,5 mm große Pellets, 100% Wirkstofffreisetzung nach 8 Stunden C) 1,0 mm große Pellets, 100% Wirkstofffreisetzung nach 24 Stunden D) 1,5 mm große Pellets, 100% Wirkstofffreisetzung nach 24 Stunden

Bei den 1,0mm großen Pellets wurde bereits nach 6 Stunden eine vollständige Wirkstofffreisetzung beobachtet. Bei den 1,5mm großen Pellets wurde der gesamte Wirkstoff nach 7 Stunden freigesetzt.

Durch die Einarbeitung von 5% Weichmacher (TBC) in die Formulierung mit CS und 20% Paracetamol wurden nach 8-stündiger Freisetzung 67,57% bzw. 34,55% Paracetamol mittels HPLC detektiert. Größere Partikel zeigten auch hier wiederum eine Abnahme in der freigesetzten Wirkstoffkonzentration. Abb.5 zeigt 5%/Paracetamol 20% Pellets, nämlich: die Freisetzungsprofile der CaSt 75%/TBC A) 1,0 mm große Pellets, nach Paracetamolkonzentration 67,57% 8 Stunden betrug die freigesetzte B) 1,5 mm große Pellets, nach Paracetamolkonzentration 34,55% 8 Stunden betrug die freigesetzte

«*·· * * · · I * · * · «···· ··· • * * · · I « , • · ψ · ·*· * · * · 9 ψ 18 C) 1,0 mm große Pellets, nach Paracetamolkonzentration 99,50% 24 Stunden betrug die freigesetzte D) 1,5 mm große Pellets, nach Paracetamoikonzentration 67,07% 24 Stunden betrug die freigesetzte

Zusätzlich wurden Beladungsuntersuchungen mit einer Wirkstoffkonzentration von 40% unter Zusatz von 5% Weichmacher (TBC) durchgeführt, um den Einfluss der Weichmacherkonzentration auf die Wirkstofffreisetzung evaluieren zu können. Nach Durchführung der in-vitro Freisetzungen betrug die nach 8 Stunden gemessene Wirkstoffkonzentration der 1,0 mm Pellets 78,87% bzw. der 1,5 mm Pellets 62,22%. Abb.6 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt 55%/TBC 5%/Paracetamol 40% Pellets, nämlich: A) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 78,87% B) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 62,22% C) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 103,27% D) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 92,94%

Die Abnahme der freigesetzten Wirkstoffmenge kann dabei auf die anfallende erhöhte Menge an CaSt zurückgeführt werden. Damit kann festgehalten werden, dass CaSt einerseits mit geringen Weichmacherkonzentrationen extrudier- und ausrundbar ist, andererseits das Freisetzungsprofi! durch die Konzentration des Weichmacher variiert werden kann. ln weiteren Untersuchungen wurde der Weichmacher TBC gegen GMS ausgetauscht. Die Dissolutionsuntersuchungen mit GMS als Weichmacher zeigten Unterschiede in der Wirkstofffreisetzung. Durch die Einarbeitung von 5% GMS in CaSt/Paracetamol (5%) Mischungen, wurden nach 8-stündiger Freisetzung der Matrixpellets lediglich 20,56% bzw. 15,14% des Wirkstoffes im Freisetzungsmedium detektiert. Auch hier zeigte sich wiederum, dass mit größerem Pelletdurchmesser die freigesetzte Wirkstoffkonzentration abnahm, Abb.7 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt 90%/GMS 5%/Paracetamol 5% Pellets, nämlich:

19 • * φφφφφφφφφ ·· • · * · * * * • φ φ · φ «·· · * φ φ * * ♦ φ · φ » * φ · φ ♦ » · φ φ φ • * #·# φφφ φ ·· Α) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 20,56% B) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 15,14% C) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 26,51% D) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 19,80%

Des Weiteren wurde die Wirkstoffbeladung mit Paracetamol auf 20% gesteigert. Abb.8 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt75%/GMS5%/Paracetamol20% Pellets, nämlich: A) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 31,57% B) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 8 Stunden lag bei 23,05% C) 1,0 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 47,52% D) 1,5 mm große Pellets, die freigesetzte Paracetamolkonzentration nach 24 Stunden lag bei 32,53%

Auch hier konnte gezeigt werden, dass die freigesetzte Konzentration an Paracetamol mit größerem Pelletdurchmesser abnahm.

In weiteren Untersuchungen wurde die Beladung von Paracetamol auf 40% gesteigert. Abb.9 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt55%/GMS5%/Paracetamol40% Pellets, 1,5 mm, nämlich: A) nach 8 Stunden betrug die freigesetzte Arzneistoffkonzentration 33,36% B) nach 24 Stunden betrug die freigesetzt Arzneistoffkonzentration 49,61%

Die nach 8 Stunden ermittelten Konzentrationen lagen bei den 1,5 mm Pellets bei 33,36%.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Arzneistoffbeladung (i.e. 5 - 40%) bei der Verwendung von GMS als Weichmacher nur einen geringen Einfluss auf die Freisetzungsrate hat. 3. Charakterisierungen:

Inkompatibilitäten

Im Fall von CaSt konnten keine Inkompatibilitäten mit Naloxon HCl, Nicomorphin HCl oder Hydromorphon HCl festgestellt werden. Durch die DSC (Differential Scanning Calorimetrie) können thermische Umwandlungen eines Wirkstoffes/Hilfsstoffes detektiert werden. Diese Methode beruht auf der Erfassung der bei der chemischen und/oder physikalischen Umwandlung frei werdenden/benötigten Wärmemenge. Für diese Untersuchungen wurden die CaSt/API-Mischungen auf jeweils 140 und 170 °C (Heizrate: 5K/min) aufgeheizt und wiederum auf 35°C abgekühlt (Kühlrate: 10K/min). Die erhaltenen Proben wurden mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Chromatogramme, gezeigt als Abb. 10, zeigten bei allen Formulierungen keine Abbauprodukte.

Modifikationsuntersuchungen

Studien aus der pharmazeutischen Analytik zeigen, dass die SAXS/SWAXS-Methode als Standardanalytik im pharmazeutischen Labor eingesetzt werden kann. Durch punktfokussierte Röntgenoptik mit gesteigerter Auflösung können molekulare Strukturen präzisiert und unmittelbar für die Qualitätsbeurteilung herangezogen werden. Durch die Kombination von Röntgen-Klein-und Weitwinkelstreuung (SAXS/SWAXS) mit einem Differential Scanning-Kalorimeter (DSC) können Phasenübergänge und Reaktionen in Pulvern bzw. Schmelzen in einem einzigen Experiment simultan untersucht werden.

CaSt

Die SWAXS/DSC Messungen von reinem CaSt zeigten, dass vor dem Schmelzen im Thermogramm 2 Übergänge auftraten. Beim Abkühlen dehnte sich das Kristallgitter aus, es kam zur Rekristallisation des Matrix Systems bei 95°C. Die Ergebnisse der Rekristallisation von reinem CaSt beim Cooling Scan zwischen 163 - 67SC werden in Abb.11 gezeigt.

Zusammenfassend lassen die vorgenommenen Untersuchungen die folgende Schlussfolgerung zu: ····* · · · t * I * » · ♦ * *»· t « · * * · · * · ·***· I t * ··«· « · · 4 * · · * » * *· * « 21 • Die Extrudierbarkeit sowie der Heißabschlag von Calciumstearat in Kombination mit TBC ist gegeben, auf die Verwendung von Lösungsmitteln kann verzichtet werden. • Die Einarbeitung eines Modeltarzneistoffes (Paracetamol) ist bis 40% möglich. » Es konnte ein retardiertes Freisetzungsprofii erreicht werden. • Es besteht ein Verhältnis zwischen Partikelgröße, Beladungskonzentration und dem Freisetzungsverhalten. Mit zunehmender Partikelgröße nimmt die freigesetzte Arzneistoffkonzentration ab; mit steigender Arzneistoffbeladung nimmt die Wirkstofffreisetzung zu. • Es liegen keine Inkompatibilitäten mit den geprüften Arzneistoffen vor.

Aufgrund der erhaltenen Ergebnisse wurden Formulierungen mit den bevorzugten aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen Hydromorphon HCl und einem weiteren Opioid (Codeinphosphat), sowie Nicomorphin HCl hergestellt.

Materialien Test-Formulierungen: Für die Untersuchungen der Test-Formulierungen wurde wiederum CaSt (WerbaChem) als Matrix System verwendet. Als Arzneistoffe wurden einerseits Codeinphosphat (10%) und andererseits Hydromorphon HCl (10%) in die Formulierungen eingearbeitet. Diese Arzneistoffkonzentration wurden bereits in Hinblick auf das Endprodukt gewählt. Als Weichmacher wurde für die Test-Formulierungen Tributylcitrat in einer Konzentration von 10% bzw. 5% zugesetzt.

Methodik Test-Formulierung: 1. CaSt wurde mit den jeweiligen Arzneistoffen gemischt und mittels Dosiersystem in den Extruder gefördert. Tributylcitrat (10% bzw. 5%) wurde mittels' einer HPLC Pumpe zugesetzt. Dabei wurde mit einem Düsendurchmesser von 1,0 mm (hinsichtlich des Endproduktes) gearbeitet. Da die Extrudatstränge keine Klebrigkeit aufwiesen, konnte auch hier auf die Einarbeitung einer Anti-Tacking Komponente verzichtet werden. Der Pelletabschlag erfolgte durch Heiß-Kopfabschlag, wobei bei allen Formulierungen externe Kühlluftzufuhr erforderlich war (verringerte Plastizität der Wirkstoffe). • * * » #»· litt · Μ • •••4 « « i t • · · I »«« · 4 * «4 ft · 4 * * 4 · ·*«··« 4**4 * 44 ·· 4* *·· ftftft · ·* 22 2. Die schmelzextrudierten Test-Formulierungen [i.e. 10 mg API/g]) wurden entsprechend der USP/Paddle Methode, Apparatus 2 bzw. USP/Basket Methode, Apparatus 1 (Agitation: 100 bzw. 50 rpm, Temperatur: 37 ± 0,5°C, n=6. Probenentnahme (1 mi) nach 10, 30, 60 Minuten, in der Folge nach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden) untersucht. Als Freisetzungsmedien wurden 0,1N HCl (pH 1,2) und 0,2M Trisphoshat-dodecahydrat Puffer (pH 6,8) verwendet. Die Proben wurden im Anschluss mittels HPLC analysiert.

Ergebnisse Test-Formulierungen: 1. Extrusion/Heißabschlag

Die Schneckenkonfiguration wie in Abb.2 schematisch dargestellt konnte beibehalten werden.

Die Ergebnisse des untersuchten Matrix-Carriers zeigten, dass ein Extrudieren von CaSt (in Kombination mit 10% bzw. 5% TBC) unter Einarbeitung beider Wirkstoffe möglich war. Die dazu notwendige Prozesstemperatur lag zwischen 110-130°C, dementsprechend liegt auch in der Test-Formulierung der (die) Arzneistoff(e) eingebettet als Solid Dispersion in der Matrix vor. Die Pellets wurden durch Schneiden der Extrudatstränge mittels Kopfabschlag hergestellt, ausgesiebt und Korngrößen von 0,8-1,0mm (entsprechend der eingesetzten Düse-im Hinblick auf das Endprodukt) für weitere Untersuchungen herangezogen. 2. In-vitro Freisetzung

Hydromorphon HCl:

Die Dissolutionsuntersuchungen wurden unter den gleichen Bedingungen (i.e., entsprechend der USP) durchgeführt, da es keine spezielle Vorschrift für retardierende Hydromorphon Zubereitungen im Arzneibuch gibt. Abb.12 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt 80%/TBC 10%/HydromorphonHCi 10% Pellets, 1,0 mm, nämlich: A) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration nach 8 Stunden lag bei 75,18% B) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration nach 24 Stunden lag bei 92,32%

Die Ergebnisse zeigen ein retardiertes Freisetzungsprofil der Hydromorphon Formulierungen; nach 8 Stunden wurden 75,18% des Wirkstoffes im Freisetzungsmedium detektiert, nach 24 Stunden 92,32%. 23 • ·· · ·*·· »

Aufgrund der erhaltenen Resultate wurde in weiterer Folge der Einfluss der Weichmacher-Konzentration auf das Freisetzungsverhalten von Hydromorphon HCl untersucht. Dazu wurde die eingesetzte Menge an TBC auf 5% erniedrigt. Die Prozesstemperatur lag wiederum zwischen 110-130°C. Abb.13 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt85%/TBC 5%/HydromorphonHCl 10% Pellets, nämlich: A) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration nach 8 Stunden lag bei 75,17% B) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration nach 24 Stunden lag bei 107,86% (±SD)

Der Knick, der zwischen 2 und 3 Stunden im Freisetzungsprofil ersichtlich ist, ist auf den pH Wechsel von 1.2 auf 6.8 zurückzuführen.

Die Resultate zeigen, dass durch Erniedrigung der TBC Konzentration bzw. Erhöhung des CaSt Anteils um 5%, der Wirkstoff Hydromorphon HCl bis zur 6. Stunde langsamer aus den Pellets diffundiert. Die nach 8 und 24 Stunden gemessenen Konzentrationen lagen bei beiden Formulierungen, d.h. unabhängig von der TBC Konzentration, bei 75 bzw. 95-100%. Dementsprechend ist festzuhalten, dass die Freisetzung des Wirkstoffes durch die Weichmacher-Konzentration steuerbar ist.

Codeinphosphat:

Die Ergebnisse der Freisetzungsuntersuchungen mit Codeinphosphat zeigen, dass nach 8 Stunden 66,12% bzw. nach 24 Stunden 96,89% des eingesetzten API freigesetzt wurden. Abb.14 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt85%/TBC5%/Codeinphosphat10% Pellets, nämlich: A) die freigesetzte Codeinkonzentration nach 8 Stunden lag bei 69,54% B) die freigesetzte Codeinkonzentration nach 24 Stunden lag bei 96,89%

Der Knick, der zwischen 2 und 3 Stunden im Freisetzungsprofil ersichtlich ist, ist auf den pH Wechsel von 1.2 auf 6.8 zurückzuführen.

Die Codeinphosphat-Formulierungen wurden bislang mit Zusatz von 5% TBC extrudiert, die Ergebnisse sind mit denen von Hydromorphon HCl vergleichbar.

Zusammenfassend ergibt sich somit auf Grundlage der obigen Untersuchungen: * Die Extrudierbarkeit sowie der Heißabschlag von Calciumstearat in Kombination mit TBC und den Wirkstoffen Hydromorphon HCi sowie Codeinphosphat ist gegeben, auf die Verwendung von Lösungsmitteln kann verzichtet werden. * Es konnte ein retardiertes Freisetzungsprofil erreicht werden. * Falls notwendig, können Formulierungsabänderungen durch die Konzentration an TBC durchgeführt werden,

Test-Formulierungen mit Nicomorphin HCl

Dazu wurden folgende Fragestellungen definiert und systematisch untersucht: * Ist die Extrudierbarkeit bzw, die Abschlagbarkeit auch bei der Einarbeitung von Nicomorphin HCl gegeben? * Kann ein retardiertes Wirkstoffprofil erreicht werden? * Sind Formulierungsabänderungen nötig?

Materialien Test-Formulierungen: Für die Untersuchungen der Test-Formulierungen wurde auch in diesem Fall CaSt als Matrix System verwendet. Nicomorphin HCl wurde in einer Konzentration von 25% in die Formulierung eingearbeitet. Als Weichmacher wurde wiederum Tributylcitrat in einer Konzentration von 10% bzw. 5% zugesetzt.

Methodik Test-Formulierung: 1. CaSt wurde mit Nicomorphin HCl gemischt und mittels Dosiersystem in den Extruder gefördert. Tributylcitrat {10% bzw. 5%) wurde mittels einer HPLC Pumpe zugesetzt und die aufgeschmolzene Mischung durch eine 1,0 mm Düse (hinsichtlich des Endproduktes) extrudiert. Da die Extrudatstränge keine Klebrigkeit aufwiesen, konnte auch hier auf die Einarbeitung einer Anti-Tacking Komponente verzichtet werden. Der Pelletabschlag erfolgte durch Heiß-Kopfabschlag, wobei bei allen Formulierungen externe Kühlluftzufuhr erforderlich war (verringerte Plastizität der Wirkstoffe). 2. Die schmelzextrudierten Test-Formulierungen [i.e.100 mg API] berechnet auf das ermittelte Kapselvolumen) wurden entsprechend der USP/Paddle Methode, Apparatus 2 bzw. USP/Basket Methode, Apparatus 1 (Agitation: 100 bzw. 50 rpm, Temperatur: 37 ± 0,5°C, n=6.

Probenentnahme (1 ml) nach 10, 30, 60 Minuten, in der Folge nach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden) untersucht. Als Freisetzungsmedien wurden 0,1N HCl (pH 1,2) und 0,2M Trisphoshat-dodecahydrat Puffer (pH 6,8) verwendet. Die Proben wurden im Anschluss mittels HPLC analysiert.

Ergebnisse Test-Formulierung: 1. Extrusion/Heißabschlag

Die Schneckenkonfiguration wie in Abb.2 gezeigt konnte beibehalten werden.

Es hat sich gezeigt, dass die Extrusion und in weiterer Folge der Heißabschlag bei den Formulierungen von CaSt in Kombination mit dem Weichmacher TBC (10% bzw. 5%) und 25% Nicomorphin möglich war. Die notwendigen Prozesstemperaturen lagen zwischen 90-130°C; demzufolge liegt auch die Formulierung mit dem API Nicomorphin HCl als Solid Dispersion in der verwendeten CaSt Matrix vor. Für die weiteren Versuche wurden die hergestellten Pellets gesiebt und die Fraktion von 0,8-1,0mm verwendet. 2. In-vitro Freisetzung

Da es für die Freisetzungsuntersuchungen von retardierenden Nicomorphin HCl Zubereitungen keine spezifische Arzneibuchvorschrift gibt, wurden die Dissolutionsuntersuchungen laut den allgemeinen Vorschriften der USP (i.e. HCI/Phosphatpuffer) durchgeführt. Die untersuchte Formulierung unter Zusatz von 5% TBC zeigt ein retardiertes Freisetzungsprofil. Nach 8 Stunden wurden 63,29% Nicomorphin HCl im Freisetzungsmedium mittels HPLC detektiert. Die nach 24 Stunden ermittelte API Konzentration stieg auf 64,39% an (Abb.16). Durch die höhere Konzentration an TBC ist ein Anstieg des Freisetzungsprofils zu erwarten. Abb.15 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt70%/TBC5%/NicomorphinHCI25% Pellets, nämlich: A) nach 8 Stunden lag die freigesetzte Nicomorphin HCl Konzentration bei 38,73% B) nach 24 Stunden lag die freigesetzte Nicomorphin HCl Konzentration bei 52,57%

Im Freisetzungsprofil ist zwischen der 2. und der 3. Stunde ein Knick erkennbar, der auf den pH Wechsel von pH 1,2 auf pH 6,8 zurückzuführen ist.

Abb.16 zeigt die Freisetzungsprofile der CaSt65%/TBC10%/NicomorphinHCI25% Pellets, nämlich: *»at i«t» · • · • » · * « · · • ♦ 26 • * · * · ·· ·*· i·* * ·· A) nach 8 Stunden lag die freigesetzte Nicomorphin HCl Konzentration bei 63,29% B) nach 24 Stunden lag die freigesetzte Nicomorphin HCl Konzentration bei 64,39%

Im Freisetzungsprofil ist zwischen der 2. und der 3. Stunde ein Knick erkennbar, der auf den pH Wechsel von pH 1,2 auf pH 6,8 zurückzuführen ist.

Zusammenfassend kann folgendes festgestellt werden:: • Die Extrudierbarkeit sowie der Heißabschlag von Calciumstearat in Kombination mit TBC und dem Wirkstoff Nicomorphin HCl ist gegeben, auf die Verwendung von Lösungsmitteln kann verzichtet werden. • Es konnte ein retardiertes Freisetzungsprofil erreicht werden. • ein Anstieg der freigesetzten API-Konzentration ist zu erwarten.

Als Vergleich wurden Originator-Untersuchungen mit dem Arzneimittel Hydal®retard durchgeführt. Dazu wurden folgende Vorgaben definiert: • Es wird das Freisetzungsverhalten der eingesetzten Hydal®retard Kapseln 8mg bzw. Hydai®retard Kapseln 4mg (Mundipharma) untersucht. • Die Freisetzungsuntersuchungen werden mittels Paddle- und Basket-Methode durchgeführt.

Materialien Originator Untersuchungen: Für die ersten Untersuchungen des Originalpräparates wurden Hydal@retard Kapseln 8mg (Mundipharma) verwendet.

Methodik Originator Untersuchungen:

Die Freisetzungsuntersuchungen des Originators wurden in 0,1 N HCl und 0,2M Trisodiumphosphat-dodecahydrat Puffer durchgeführt. Zur Evaluierung der geeigneten Dissolutionsmethodik wurde entsprechend der USP je eine Kapsel/Vessel nach der Paddle- und nach der Basket-Methode freigesetzt (Agitation 100rpm, Temperatur von 37± 0,5°C, 6-fach Bestimmung). Die Probennahme (1ml) erfolgte nach 10, 30 Minuten und in weitere Folge nach 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, sowie 24 Stunden. Die Analyse der Proben wurde mittels HPLC durchgeführt.

Ergebnisse Originator Untersuchungen 1. In-vitro Freisetzung

Da sowohl die Originator-Kapsei als auch die Originator-Pellets im Dissolutionsmedium aufschwammen, wurden beide Arzneibuchmethoden zur Ermittlung des Dissolutionsprofils herangezogen.

Paddle Methode:

Die Ergebnisse zeigen, dass der enthaltene Wirkstoff Hydromorphon HCl retardiert aus der Kapsel freigesetzt wurde. Bei den durchgeführten Untersuchungen mit Hilfe der Paddle Methode (Agitation von 100rpm) wurden nach 8 Stunden 91,90% des enthaltenen Wirkstoffes aus der Kapsel freigesetzt. Nach einem Zeitraum von 24 Stunden kam es zur vollständigen Freisetzung des enthaltenen Hydromorphons aus der Arzneiform. Abb.17 zeigt das Freisetzungsprofil der Hydal®retard 8mg Kapseln mit Hilfe der paddle Methode (100rpm), nämlich: A) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration lag nach 8 Stunden bei 91,90% B) die freigesetzte Hydromorphonkonzentration lag nach 24 Stunden bei 101,12% (±SD)

Zusammenfassung

Bei einem Vergleich zwischen Originator Hydal®retard und der CaSt/TBC/Hydromorphon HCl Pellets 1,0 mm zeigte sich, dass beide Formulierungen ein ähnliches Freisetzungsprofil zeigen. Abb.18 zeigt einen Vergleich der Freisetzungsprofile mit Hilfe der Paddle Methode (100rpm), nämlich: A) Vergleich 8 Stunden, B) Vergleich 24 Stunden

Bestimmung der Restfeuchte von erfindungsqemäßen heißextrudierten CaSt Pellets

Die Restfeuchte der mittels Heißextrusion hergestellten erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen mit CaSt als Matrixsystem wurde mittels Thermowaage bestimmt. Als aktive pharmazeutische Wirkstoffe wurden Paracetamol (P), Nicomorphin HCl (NM), Codein (C) und Hydromorphon (HM) verwendet, als funktionelle Additive wurden einerseits der flüssige Plastifizierer Tributylcitrat (TBC) und andererseits der feste Plastifizierer Glycerolmonostearat (GMS) in die Formulierung eingearbeitet. Bei den Pellets, welche mit der 1,0 mm Düse (in der folgenden Tabelle als „1.0“ bezeichnet) produziert wurden, lag die Zielfraktion zwischen 1,0 und 1,25 mm Durchmesser, bei der Extrusion mit der 1,5 mm Düse (in der folgenden Tabelle als „1.5“ bezeichnet) lag die Zielfraktion zwischen 1,4 und 1,6 mm Durchmesser.

Formulierung Restfeuchte r%-Massel CaSt100% 1.0 0,297 CaStl 00% 1.5 0,387 CaSt80%/P20% 1.0 0,393 CaSt80%/P20% 1.5 0,307 CaSt75%/TBC5%/P20% 1.0 0,283 CaSt75%/TBC5%/P20% 1.5 0,297 CaSt70%/TBC10%/P20% 1.0 0,390 CaSt70%/TBC10%/P20% 1.5 0,397 CaSt75%/GMS5%/P20% 1,0 0,397 CaSt75%/GMS5%/P20% 1.5 0,390 Ca St 70 %/TB C 5%/ N M2 5 % 1.0 0,513 CaSt65%/TBC10%/NM25% 1.0 0,387 CaSt85%/TBC5%/Cl 0% 1.0 0,380 CaSt85%/TBC5%/HM10% 1.0 0,390 CaSt80%/TBC10%/HM10% 1.0 0,580 CaSt70%/TBC20%/HMl 0% 1.0 0,763

Claims (14)

1. • · • · · · a · · a a a * ·< a a • « * • » ► « * «i « 29 Patentansprüche 1. Orale retardierende Formulierung enthaltend mindestens eine retardierende Matrix mit mindestens einem mit dieser Matrix vermischten aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix auf einem heißextrudierbaren pharmazeutisch annehmbaren Salz einer gesättigten Fettsäure mit 10-20 C-Atomen basiert und weniger als 1,0 %-Masse, besonders bevorzugt weniger als 0,6 %-Masse, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, an Restfeuchte aus Lösungsmitteln enthält.
2. 2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix auf einem pharmazeutisch annehmbaren Metallsalz einer gesättigten Fettsäuren mit 10-20 C-Atomen basiert.
3. 3. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix auf einem pharmazeutisch annehmbaren Salz eines Metalls der Gruppe 2 des Periodensystems mit einer gesättigten Fettsäuren mit 10-20 Kohlenstoffatomen basiert.
4. 4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix auf einem pharmazeutisch annehmbaren Salz eines Metalls der Gruppe 2 des Periodensystems mit Stearinsäure basiert.
5. 5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix auf Calciumstearat und/oder Magnesiumstearat basiert.
6. 6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix durch Schmelzextrusion hergestellt wurde.
7. 7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der retardierenden Matrix mindestens ein Weichmacher eingearbeitet ist.
8. 8. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Weichmacher ausgewählt ist/sind aus der Gruppe umfassend Citratester, Fettsäureester, Sebacinsäureester, Phthalsäureester und Glycolderivate. «ft 4 • « 4 * 4 4 · 0 *t «4 «44 »·« 30
9. 9. Formulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Weichmacher Tributylcitrat und/oder Glycerolmonostearat ist.
10. 10. Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Weichmacher in einer Menge von zwischen 1 und 50%-Masse, besonders bevorzugt in einer Menge zwischen 5 und 15 %-Masse, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in die Matrix eingearbeitet sind.
11. 11. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive pharmazeutische Wirkstoff in einer Beladung von bis zu 50% Masse bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in die Matrix eingearbeitet ist.
12. 12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung in Form von Pellets bzw. Zylindern mit einem mittleren Durchmesser von vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 mm vorliegt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die retardierende Matrix durch Schmelzextrusion einer Mischung von Matrixbildner, aktivem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls Weichmacher in einem Extruder und anschließendem Kopfabschlag zur Bildung von Pellets bzw. Zylindern gebildet wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelzextrusion in einem Temperaturbereich von 90 bis 130 aC, besonders bevorzugt zwischen 110 und 130 °C durchgeführt wird.