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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Alkyl-4-phenylpiperidin- derivate der allgemeinen Formel R,-Ph-R :, (I) worin R, einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem Ra Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-
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bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter"niederen"organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z. B. von etwa 3 bis 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann.
Sie zeigen vor allem Tetrabenazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.
Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand
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im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenäthylamin als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R " R 3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und Rz geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor,
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bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Her- stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat,
Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder. vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R, Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass R mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes
1,2-Phenylen bedeutet.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der im Beispiel genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln
R.-Ph-X, (II) und R.'-X (III) worin einer der Reste R, und Ro 1 einen Rest R, und der andere einen Rest R2 bedeutet und einer der Reste X, und X2 ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe-MgHal und der andere ein Halogenatom Hal bedeutet, miteinander kondensiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt,
ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Ein Alkalimetallatom ist z. B. Lithium. Als Halogenatom kommt beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Betracht.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z. B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ausgehend von Lithiumverbindungen (II) oder (III) in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, wie eines Übergangsmetallsalzes, z. B. eines Halogenids, wie des Chlorides, des Kupfers und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und (III) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Diejenigen Komponenten, in der X, oder X2 ein Alkalimetall oder eine Gruppe-MgHal bedeutet, wird vorzugsweise in situ, beispielsweise durch übliche Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, oder mit Magnesium, vorteilhaft in feinverteilter Form in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z. B. einem der genannten, hergestellt und vorteilhaft ohne Isolierung verwendet. Die dafür und für die erfindungsgemässe Umsetzung einzusetzenden Halogenverbindungen können beispielsweise durch übliche Haloge-
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gruppe und nachfolgende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in üblicher Weise erhalten werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethyl-
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formamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z. B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z. B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z. B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z. B. von Palladium auf Kohle oder von RaneyNickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z. B. mit Natrium-bis- - (Z-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin Rs Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z. B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
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;Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.
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Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomeren, z. B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro-
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auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Sus-
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und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, der Druck in bar angegeben.
Beispiel : Zu einer Suspension von 0, 5 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Äther, fügt man unter Stickstoff einige Tropfen Methyl jodid und nach Abklingen der Reaktion bei 30 bis 350 tropfenweise eine Lösung von 4, 2 g 4- (4-Chlorphenyl)-1-methyl-piperidin in 20 ml absolutem Äther hinzu. Wenn der Grossteil des Magnesiums gelöst ist, versetzt man mit 100 mg Kupfer- (I) jodid, kühlt auf-100 ab, fügt 2, 5 g Äthylbromid hinzu und lässt über Nacht bei -10 bis 00 rühren. Dann wird mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum
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In analoger Weise kann man ferner 1-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin vom Kp. = 100 (bei 1, 3x 10-5 bar) und sein Hydrochlorid vom Smp. 119 bis 120 , herstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Alkyl-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel Rr-Ph-R, (I) worin R, einen Rest der Formel
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