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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 2-0xy-2. 3-di- hydro-5-aryl-1H-1, 4-benzodiazepinen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Die neuen 1, 4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy ; Rl niedriges Alkyl, Perfluor-niedriges Alkyl, Phenyl-niedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkylniedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Aminogruppe durch niedrige Alkylgruppen mono-oder di-substituiert sein kann ; Rz Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanol-
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Der Ausdruck "niedriges Alkyl" umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl.
Der Ausdruck "niedriges Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Olefinreste, die bis zu
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steht man ebenso Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ; als Beispiele sollen angeführt werden Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Typische Beispiele für "Phenyl-niedriges Alkyl" sind Phen-
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rereste, die von aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen erhalten worden sind, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl und die verzweigten Isomeren davon. Der Ausdruck "Ha- logen" umfasst Fluor, Chlor, Brom oder Jod, obwohl Chlor der bevorzugte Representant ist. Besonders bevor-
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen solche, die sowohl mit anorganischen wie auch organischen Säuren erhalten worden sind, wie z.. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
In gelöstem Zustand können die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Hydroxyverbindungen am besten durch Formel II charakterisiert werden, obwohl Gleichgewicht zwischen der 2-Hydroxy-Form und der 2, 5-Oxy-Brükkenform der Formel III existiert.
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Im festen Zustand scheint das Gleichgewicht mehr auf der Seite der 2, 5-Oxy-Brückenform zu liegen. Im folgenden werden unter dem Ausdruck "2-Hydroxyverbindungen" sowohl die Verbindungen der Formel II als auch die Verbindungen der Formel III verstanden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X und R, wie oben definiert sind, RI als Wasserstoff oder wie Rl definiert ist, und worin entweder U Was-
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einer intramolekularen Kondensation unterwirft, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der RI, R, R, und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, dass man, falls R'Wasserstoff ist, die freie Hydroxygruppe schützt und die Verbindung in Stellung 1 entsprechend der Definition von Ri N- alkyliert bzw. N-alkenyliert und nötigenfalls die geschützte Hydroxygruppe in Freiheit setzt ; und dass man eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder mehreren der folgenden Zusatzoperationen unterwirft :
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit im wesentlichen darin, dass eine Ausgangsverbindung, die sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel I nur dadurch unterscheidet, dass der Diazepinering an einer Stelle offen ist, einer Cyclisierung unterworfen wird, wobei der Ring geschlossen wird.
Nach der einen Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel VIII (s. unten)
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mit einer Base behandelt, wobei der Ringschluss erfolgt und eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird :
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Die zweite Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, R, Rs und X wie oben definiert sind, und L eine freie oder geschützte Aminogruppe bedeutet, cyclisiert wird. Typische Beispiele für geschützte Aminogruppen sind z. B. Additionssalze, Benzyloxycarbonylaminogruppen, Phthalimidogruppen, Acetamidogruppen u. ähnl.
Für die Herstellung der Verbindungen, die eine verätherte 2-Hydroxygruppe enthalten, können die durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Alkohol veräthert werden. Diese Reaktion kann oft einfach durch Lösen der Hydroxyverbindung in dem entsprechenden Alkohol und Auskristallisierenlassen des Äthers durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
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Wie schon erwähnt, muss im obigen Verfahren eine eventuell vorhandene Aminoalkylgruppe, representiert durch R", geschütz sein, z. B. durch Acylgruppen.
Für die Herstellung der Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, können die erhaltenen verätherten Verbindungen, z. B. durch Behandlung mit wässeriger Säure, in die freien Hydroxyverbindungen übergeführt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel IX können nach der franz. Patentschrift Nr. 1. 499. 512 erhalten werden.
Beispiel l : Herstellung von 7-Chlor-1- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2, 3-dihydro-5- phenyl-1H- - 1, 4-benzodiazepin.
Eine Mischung von 3, 1 g (0, 01 Mol) 2- (2, 2, 2-Trifluoräthylamino) - 5-chlorbenzophenon und 25 ml Ami- noacetaldehyddimethylacetal wird 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen, und der sich absetzende Niederschlag wird abgetrennt. Der Niederschlag wird zu 50 ml 0, 1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, die Mischung wird durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumbikarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und fast bis zur Trockne eingedampft. Der Rest wird mit einer kleinen Menge Hexan behandelt, und man erhält die erwünschte Verbindung.
Smp. 130 bis 131 C.
Beispiel 2 : Herstellung von 7-Chlor-2-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiaze- pin.
A : Herstellung von 7-Chlor-2-methoxy-1-methyl-5-phenyl-2, 3- dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin.
Zu einer Mischung aus 200 ml Aceton und 6, 9 g Kaliumkarbonat (0, 05 Mol) fügt man 2, 9 g (0, 01 Mol) 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepinund zu dieser Mischung unter Rühren 17 g Methyljodid (0, 12 Mol). Die Mischung wird unter Rückfluss 24 h lang gekocht, danach abfiltriert, und der Niederschlag wird mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wird vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rest wird mit Wasser behandelt, getrocknet und auskristallisieren gelassen.
B : Herstellung von 7-Chlor-2-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin.
3 g der unter A erhaltenen Verbindung wird zu 100 ml 0, 1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Danach wird die Mischung durch Hinzufügen einer wässerigen Lösung von Natriumbikarbonat schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wird aus einer Äther-Petrol- äthermischung umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 136 bis 138 C aufweisen.
Wenn man von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert, und mit Aktivkohle behandelt, erhält man orange gefärbte Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 120 bis 1220C aufweisen. Wahrscheinlich handelt es sich hier um eine andere kristalline Modifikation.
Herstellung von 7-Chlor-1- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2-methoxy-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin.
Beispiel 3 : 2, 5 g (0, 0071 Mol) 7-Chlor-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH- - 1, 4-benzodiazepin werden in 10 ml Methanol gelöst und bei OOC bis zur Auskristallisierung stehen gelassen.
2, 2 g der erwünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 1460C werden erhalten.
Ersetzt man in dem oben beschriebenen Verfahren das Methanol durch Äthanol, so erhält man die entsprechende 2-Äthoxyverbindung, die einen Schmelzpunkt von 135 bis 1360C hat.
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden hergestellt : 1- (2, 2, 2-Trifluoräthyl)-2-hydroxy-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin (Smp. 123 bis 1250C)
7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd (nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan ;
Prismen Smp. 158 bis 159, 50C ;
Nadeln Smp. 138 bis 141oC) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxy-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd (Smp. 210 bis 2120C)
7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-5-o-fluorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (Smp. 119 bis 1200C).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethoden festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel bzw.
Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bedeutend höher als das bei zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis.
Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvul-
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sionen keine Toleranz gegenüber der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung entwickeln.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind leichter wasserlöslich als die analogen 2-Oxo-Verbindungen. Sie haben auch eine günstigere Verteilungskonstante zwischen organischen und wässerigen Schichten. Dies ist ein wichtiger Faktor, da dadurch eine höhere Aufnahme der Verbindung in den Blutkreislauf gewährleistet ist, wenn die Verbindung oral verabreicht wird.
Durch verschiedene Standardlaboratoriumsuntersuchungen wie sie z. B. in :"AntagonismofPentylene Tetrazole", Everett and Richard, J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 81 [1944], S. 402 ;"Antagonism of Maximal
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A.[1949], S. 28 und "Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System", Vol. 21 [1960], S. 7 beschrieben sind, wurde festgestellt, dass, wenn die Verbindung als Mittel zur Beseitigung von Angstzustän- den verwendet wird, die Dosierung etwa 0, 1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht per Tag, (aufgeteilt auf mehrere Dosen) betragen sollte ; dass, wenn die Verbindung als Beruhigungsmittel verwendet wird, die bevorzugte Menge etwa 2 bis 30 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) zu sein scheint ;
dass für muskelentspannende Wirkungen die erforderliche Dosis zwischen 0, 1 und 1, 5 mg per kg Körpergewicht und Tag liegt (aufgeteilt auf mehrere Dosen) und dass, wenn die Verbindung als sedativhypnotisches Mittel verwendet wird, die wirksame Dosis etwa 3 bis 10 mg/kg Körpergewicht und Tag in einer Dosis beträgt. Orale Verabreichung ist in allen Fällen die bevorzugte Verabreichungsform.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden.
In der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Harze und Vaseline verwendet werden.
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