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Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Substanzen der Cephalosporin C-Reihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Substanzen.
Die neuen gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sind S-substituierte Mercaptoacylderivate mit einem Nukleus der Verbindungen aus der Klasse des Cephalosporins C, die an Stelle der 5'-Amino- - N'-adipamylgruppe eine S-substituierte Mercaptoacylgruppe in Stellung 7 der Cephalosporin C-Verbindung aufweisen.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel :
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worin R1und R2 Wasserstoff, Alkylradikale mit 1 - 6 Koblenstoffatomen, Alkenylradikale mit 2 - 6 Koh- lenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkylradikale mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n = 0, 1, 2,3 oder 4 ist, und R ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 5 oder 6 Koh-
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ist dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Aminocephalosporansäure in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Säurehalogenid, insbesondere Säurechlorid, der allgemeinen Formel :
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worin K, R, RS und n die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, acyliert.
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Die neuen, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sind insoferne mit Cephalosporin C verwandt, als sie die 5, 6-Dihydro-2H-1, 3-thiazinringstruktur mit einem ss-Lactamring in der 2, 3-Stellung aufweisen, der für Cephalosporin C charakteristisch ist. Zum Unterschied von Cepha-
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lung charakterisiert. Ausserdem sind die neuen Verbindungen, zum Unterschied von Cephalosporin C, das eine relativ geringe antibakterielle Wirkung aufweist, hochwirksame antibakterielle Mittel. Sie sind ferner durch Penicillinaseresistenz, Säurestabilität und Wirksamkeit gegen einen breiten Bereich von Mikroorganismen ausgezeichnet.
Wie bei den Penicillinen, mit welchen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in gewissem Grade verwandt sind, können auch hier zahlreiche Salze, Ester, Amide u. dgl. Derivate der neuen Verbindungen durch Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Anionen, Alkoholreste, Ammoniak und Aminen und solchen Derivaten, die Äquivalente dieser Verbindungen sind, erhalten werden ; solche Verbindungen sind demgemäss ebenfalls als Produkte des Verfahrens gemäss der Erfindung anzusehen. Es können verschiedene Typen von kationischen Salzen aus den neuen, den Cephalosporin C-Kern enthaltenden Verbindungen hergestellt werden, z. B. wasserlösliche Salze, wie Natrium-,
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eigneten Nährmedium hergestellt werden, wie es in der brit. Patentschrift Nr. 810,196 beschrieben ist.
7-Aminocephalosporansäure kann man durch Abbau von Cephalosporin C während eines entsprechenden Zeitraumes in Gegenwart von Mineralsäure und unter Ausschluss von Licht nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 593 777 erhalten.
DieAcylierung der 7-Aminogruppe mit dem entsprechenden S-substituierten Mercaptoacylhalogenid, insbesondere dem Chlorid, in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wird vorzugsweise unter im wesentlichen neutralen Bedingungen, insbesondere bei erniedrigter Temperatur, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes der Reaktionsmischung und bis zu etwa 20 C, durchgeführt. Bei einem typischen Verfahren werden 7-Aminocephalosporansäure sowie eine genügende Menge von Natriumbicarbonat oder eines andern geeigneten Alkalis zur Begünstigung der Auflösung in wässerigem, 50 vol.-tigem Aceton gelöst und eine Konzentration der 7-Aminocephalosporansäure von etwa 1 bis etwa 4 Gew.-% eingestellt.
Die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 0 bis 50C abgekühlt und eine Lösung des Säurehalogenids wird in etwa 20igem Überschuss unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Der pH-Wert der Mischung kann, falls eine Tendenz zur Änderung desselben besteht, durch Hindurchleiten von Kohlendioxyd im Bereich des Neutralwertes gehalten werden. Nachdem die Zugabe des Säurehalogenids beendet ist, rührt man die Reaktionsmischung weiter und lässt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen.
Das Reaktionsprodukt wird dann auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Base, die das gewünschte Kation des Endproduktes enthält, auf einen pH-Wert von etwa 5,5 eingestellt und mit Wasser eingedampft. Der Rückstand wird in einer möglichst geringen Menge Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt wird durch Zugabe eines grossen Überschusses an Aceton, und, falls notwendig, an Äther, gefällt.
Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Zahlreiche Mercaptoacylhalogenide, deren dem Schwefelatom benachbartes Wasserstoffatom durch entsprechende Gruppen substituiert ist sowie die Verfahren für die Herstellung derselben sind in der Lite- ratur beschrieben und eine Anzahl derselben ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen können durch die eine oder andere der folgenden Methoden als auch durch andere an sich bekannte Verfahren erhalten werden : a) a-Methyl-a-phenylmercaptopropionylchlorid :
42 g Thiophenol und 150 g Kaliumhydroxyd werden in 540 ml Aceton gelöst und die Lösung wird auf 100C gekühlt. Dann werden 63 ml Chloroform mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur unter 150C bleibt.
Man lässt die Mischung dann langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, worauf sie unter Rückflusskühlung erhitzt und 2 h im Sieden gehalten wird. Das Reaktionsprodukt wird auf Eis gegossen und stark sauer gemacht. Die dabei freigesetzte organische Phase wird in Diäthyläther aufgenommen und die wässerige Schicht wird verworfen. Die organische Phase wird dreimal mit wässeriger Natriumcarbonatlösung extrahiert, worauf die Extrakte vereinigt, angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert werden. Der andere Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei a-Methyl-a-phenylmercapto- propionsäure als öliger Rückstand zurückbleibt.
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Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und unter Rückflusskühlung zum Sieden gebracht, worauf 60 g Thionylchlorid zugetropft werden. Die Mischung wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann vom Lösungsmittel befreit und destilliert. Das Reaktionsprodukt ist o-Methyl-a-phenylmercaptoptopionyl- chlorid, das in einer Menge von 9 g anfällt und bei einer Temperatur von 70 bis 850C bei 0,09 mm Hg siedet. b) o-Trifluormethylphenylmercaptoacetylchlorid: 147 g o-Trifluormethylanilin werden zu einer Mischung aus 200 ml konz. Salzsäure und 200 g gestossenem Eis gegeben und auf oOC abgekühlt.
Zu der Mischung gibt man langsam eine kalte Lösung von 73, 5 g Natriumnitrit in 167 ml Wasser in einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur unter 400C bleibt.
Die entstehende Lösung wird abgekühlt, worauf man portionenweise eine Mischung aus 187 g Kalium- äthylxanthat und 240 ml Wasser bei 450C zugibt. Die Mischung wird bei dieser Temperatur etwa 12 h stehengelassen. Dann wird die Mischung abgekühlt und die organische Phase wird in Äther aufgelöst. Der ätherische Extrakt wird abgetrennt, einmal mit wässerigem, l igem Alkali und dann wiederholt mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind. Der Extrakt wird dann getrocknet und eingedampft.
Der dabei erhaltene rohe Rückstand wird in 670 nd 95%igem Äthanol gelöst und unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird das Erhitzen unterbrochen und es werden 245 g Kaliumhydroxyd mit einer ausreichenden Geschwindigkeit zugesetzt, um das Sieden unter Rückflusskühlung aufrecht zu erhalten. Das Sieden unter Rückflusskühlung wird 12 weitere Stunden unter Rühren fortgesetzt. Etwa 8 o des Äthanols sind dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser aufgenommen und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die entstehende organische Phase wird in Äther aufgenommen und getrocknet. Die ätherische Lösung wird im Vakuum destilliert und o-Trifluormethylthiophenol wird als öliger Rückstand erhalten, der 70 g wiegt und bei 650C unter 10 mm Hg siedet.
Ein 43 g-Anteil des Rückstandes wird zu einer Suspension von 23 g einer 55 gel. neigen Dispersion von Natriumhydrid in 600 ml Toluol gegeben und die Mischung wird unter Rückflusskühlung 30 min erhitzt. Man gibt dann portionenweise 23,6 g Monochloressigsäure zu und setzt das Rühren und Erhitzen unter Rückflusskühlung 6 h fort. Am Ende dieses Zeitabschnittes werden 10 ml Äthanol zugetropft, um unverändert vorliegendes Natriumhydrid zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wird dann auf Eis gegossen und stark sauer gemacht. Die dabei freigesetzte organische Phase wird mit 500 ml Äthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird dreimal mit 200 ml gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung und dann einmal mit Wasser extrahiert.
Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und angesäuert und die dabei freigesetzte organische Phase wird mit Äthyläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom flüchtigen Material befreit. Der Rückstand stellt o-Trifluormethylphenylmercaptoessigsäure dar.
Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird unter Rückflusskühlung erhitzt.
Man tropft 40 g Thionylchlorid zu und setzt das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 4 h fort. Das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid werden im Vakuum abgetrennt und das zurückbleibende Material wird destilliert. Das Reaktionsprodukt ist o-Trifluormethylphenylmercaptoacetylchlorid ; es fällt in einer Menge von 30 g an und siedet bei 1250C unter 9 mm Hg.
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200 ml Wasser und 160 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und es werden unter Rühren innerhalb von 45 min, 7,85 g Phenylmercaptoacetylchlorid, die in 40 ml Aceton gelöst sind, zugegeben, worauf das Rühren 2,5 h fortgesetzt wird, während sich die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Aceton wird bei gewöhnlicher Temperatur abgedampft, wobei ein Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck angewendet wird.
Die entstehende wässerigen Lösung wird mit konz. Salzsäure auf PH 2,0 angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit 0, 5 n wässeriger Kaliumhydroxydiösung auf PH 5,5 eingestellt und mit 150 ml Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wird abgetrennt und bei Zimmertemperatur und vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst und mit einem grossen Überschuss an Aceton verdünnt. Die entstehende kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und erneut aufgelöst und gefällt, worauf sie getrocknet wird.
Das Reaktionsprodukt ist das Kaliumsalz von 7-Phenylmercaptoacetamidocephalosporansäure, das in einer Ausbeute von 6,85 g erhalten wird.
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Beispiel 2: 7-o-Tolylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz nach dem folgenden Verfahren hergestellt :
1, 2 g 7-Aminocephalosporansäure (roziger Reinheitsgrad) werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von l, 0 g Natriumbicarbonat gelöst ; man fügt dann 50 ml Aceton hinzu, kühlt die Lösung auf 50C und rührt, während 0,743 g o-To1ylrnercaptoacetylclüorid in 15 ml Aceton innerhalb 1 h zugetropft werden. Das Rühren wird 1 h bei 50C fortgesetzt und das Aceton wird dann durch Eindampfen in einen Rotationsverdampfer unter Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur entfernt. Man gibt 75 ml Äthylacetat und anschliessend Salzsäure bis zur Einstellung eines pH-Wertes von 2 zu.
Nach innigem Mischen werden die Schichten getrennt. Die Äthylacetatphase wird mit 75 ml Wasser und einer genügenden Menge wässeriger In-KaliumhydroxydIösung, um einen pH-Wert von 5, 5 einzustellen, rückextrahiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und bis zum halbfesten Zustand in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Isopropylalkohol verdünnt und vom Lösungsmittel befreit. Dabei wird das Kaliumsalz der 7-o-Tolylmercapto- acetamidocepha101poransäure als weisses Pulver in einer Menge von 850 mg erhalten ; es zeigt in seinem UV-Absorptionsspektrum bei 245 mu ein Maximum (e = 10200).
Beispiel 3: 7-m-Tolylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von l, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 810 mg Natriumbicarbonat und 700 mg m-Tolylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionproduktwiegt 400mg und hat in seinemUV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 250 mg (e = 12000).
Beispiel 4 : 7-p-Tolylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzungvon 1,2 g7-Aminocephalosporansäure (80%iger Reinheitsgrad), 1, 0 g Natriumbicarbonat und 700 mg p-Tolylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt.
Das Reaktionsprodukt wiegt 840 mg und zeigt in seinem UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 251 mg (e = 11 060).
Beispiel 5: 7-m-Chlorlphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 544 mg 7-Aminocephalosporansäure, 336 mg Natriumbicarbonat und 400 mg m-Chlor- phenylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt, wobei das Endprodukt durch Verrühren des rohen Reaktionsrückstandes mit Aceton, Filtration, Waschen mit Aceton sowie Trocknen erhalten wird. Das Reaktionsprodukt wiegt 500 mg und zeigt in seinem UVAbsorptionsspektrum ein Maximum bei 254 mu (e = 12 000).
Beispiel 6: 7-p-Chlorphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0, 82 g p-Chlorphenyl- mercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Produkt wiegt 660 mg.
Beispiel 7 : 7-o-Bromphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure, 810 mg Natriumbicarbonat und 930 mg o-Bromphenylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Die Fällung des Endproduktes erfolgt mit Aceton und Äther. Das Reaktionsprodukt wiegt 750 mg und zeigt in
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Umsetzung von 1, 088 g 7-Aminocephalosporansäure, 672 mg Natriumbicarbonat und 1, 0 g p-Brom- phenylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt, wobei das Endprodukt durch Verreiben des rohen Reaktionsrückstandes mit Aceton, Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen erhalten wird.
Das Reaktionsprodukt wiegt 650 mg und zeigt bei 256 mu ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum (e= 14350).
Beispiel 9: 7-(2',4'-Dichlorphenylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 2 g Natriumbicarbonat und 0,945 g 2,4-Dichlorphenylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 0, 88 g und zeigt bei 256 mu ein Maximum in seinem UV-Absorptions- spektrum (e = 15 040).
Beispiel 10 : 7-o-Methoxyphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 750 mg o-Methoxyphenylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 1, 16 g.
Beispiel 11 : 7-m-Methoxyphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0,80 g m-Metho-
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xyphll1ylmercaptoacct,/1chlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 1, 04 g und zeigt bei 251 mg ein Maximum in seinem UV-Absorp- tionsspektrum (e = 11620).
B e i s p i e 1 12: 7-o-Trifluormethylphenylmercaptoacetamidocephalosporansfiure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von l, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0,94 g o-Trifluormethylphenylmercaptoacetamidochlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 820 mg und zeigt bei 253 mg ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum.
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ispiel 13 : 7-m-Trifluormethylphenylmercaptoacetamidocephalosporansäure wirdliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0,87 g (3'-Chlor-2'-methylphenyl) -mercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt.
Das Reaktionsprodukt wiegt 570 mg und zeigt bei 252 mg ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum (E = 11240).
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15 : 7- (5'-Chlor-2'-methylphenylmercaptoacetamido)-cephalosporansäureUV-Absorptionsspektrum (e = 11450).
Bei s piel 16 : 7-Benzylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzungvon 1, 2 g 7-Aminocephalosporansäure (80"obiger Reinheitsgrad), 1, 0 g Natriumbicarbonat und 700 mg Benzylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 880 mg und zeigt bei 260 mu ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspek- trum (e = 8 100).
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17 : 7-o-Chlorbenzylmercaptoacetamidocephalosporansäuremercaptoacety1chlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 600 mg und zeigt bei 257 mg ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum (e = 7 340).
Beispiel 18: 7-p-Fluorbenzylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0, 81 g p-Fluorbenzylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 610 mg und zeigt bei 260 mu ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum (E = 8 925).
Beispiel 19: 7-o-Methylbenzylmercaptoacetamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von l, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1, 0 g Natriumbicarbonat und 0,79 g o-Methylbenzylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 850 mg und zeigt bei 259 mg ein Maximum in seinem UV-Absorptionsspektrum (E = 8 870).
Beispiel 20: 7-(1'-Methylcyclobutylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von l, 089 g 7-Aminocephalosporansäure, 0, 701 g Natriumbicarbonat und 0, 714 g 1-Methylcyclobutylmercaptoacetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsproduktwiegt 1, 2 g und zeigt bei 259 mg ein Maximum in seinem UV-Absorp- tionsspektrum (E ='7600).
Beispiel 21: 7-(3'-Phenylpropylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von l, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 1,0 g Natriumbicarbonat und 0, 846 g
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hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 780 mg.
Beispiel22 :7-n-ButylmercaptoacetamidocephalosporansäurewirdalsKaliumsalzdurchUmsetzung von 1, 0 g 7-Aminocephalosporansäure, 680 mg Natriumbicarbonat und 613 mg n-Butylmercapto- acetylchlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 1 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt l, 13 g.
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Beispiel 23: 7-α-m-Tolylmercaptopropionamidocephalosporansäure wird als Kaliumsalz durch Umsetzung von 1, 2 g 7-Aminocephalosporansäure (Reinheitsgrad 80'%o), 1, 0 g Natriumbicarbonat und
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(Ea-Methyl-a-m-tolylmercaptopropiony1chlorid nach dem Verfahren und unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wiegt 640 mg.
Die Verwendung einervielzahl von Mercaptoacylchloriden ist oben näher erläutert ; die entsprechenden Mercaptoacylbromide können in analoger Weise angewendet werden.