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Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxydenmen, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z. B. eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenylalkyl-oder Phenylalkenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Nitrogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxy-oder Mercaptogrup- pen substituiert sind und die Symbole R und R*, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben,
für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z. B. eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem angeschlossenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe darstellen, während R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Disulfid der allgemeinen Formel II :
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in der R und R5" die obige Bedeutung haben, durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen, Umwandlung der durch diese Spaltung gebildeten Sulfin- oder Sulfonsäuregmppe in eine Sulfonylhalogenidgruppe und Cyclisierung durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen
Formel III:
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(III)in der R2 die obige Bedeutung hat, oder. mit einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehyds in das entsprechende 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid derallgemeinen Formel IV:
EMI2.2
umgewandelt und dieses anschliessend mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel V :
R-NH-R* (V) in der R3 und R4 die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Die substituierten 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde der allgemeinen Formel I haben bei oraler und parenteraler Verabreichung im menschlichen Körper eine saluretische Wirkung, die wesentlich stärker und hinsichtlich des Na-K-Verhältnisses günstiger ist als die saluretische Wirkung von bekannten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden, die in der 6-Stellung und in der 7-Stellung unsubstituiert sind (vgl. J. Org. Chem-. 16 [1951], S. 815) und von bekannten im heterocyclischen Ringungesättigten 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyden, die in der 6-Stellung und 7-Stellung verschiedene Substituenten tragen können (vgl. hiezu USA-Patentschrift Nr. 2, 910, 475).
Das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht die einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens 0
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Die beim neuen Verfahren als Ausgangsverbindungen angewendeten Disulfide der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die in folgender Weise hergestellt werden können :
Herstellung der Ausgangsverbindungen :
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den gerührt und dann mit 1, 5 1 Eiswasser versetzt, wodurch die vorhandenen anorganischen Salze gelöst und die Ausscheidung des organischen Reaktionsproduktes abgeschlossen wird. Nach Kühlung des Reaktionsgemisches, 45 min, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1, 2 1 Methanol gelöst und filtriert und der Filterrest wird mit 900 ml Methanol versetzt.
Das vereinigte Filtrat wird mit l, 85 1 Wasser gewaschen und auf etwa 100C abgekühlt, worauf der ausgeschiedene Stoff isoliert und mit Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt bei 212, 5-214, 5 C.
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schliessend gekühlt, wobei sich das kristalline Bis- (2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) -disulfid mit Schmelzpunkt 265, 5-266, 5 C abscheidet.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten Disulfide hergestellt werden.
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serigen 33 oigen Methylaminlösung bei-5 C unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch durch Stehenlassen im Laufe von 2 h auf Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend das überschüssige Methylamin auf einem Dampfbad abdestilliert wird. Der ölige Destillationsrest bildet beim Abkühlen Kristallklumpen,
EMI4.4
Ein Gemisch von 6, 35 g des erhaltenen 5-Trifluormethyl-2-N-methylsulfamyl-anilins, 9, 7 g Ka- liumthiocyanat und 30 ml Essigsäure wird im Laufe von etwa 60-90 min unter Rühren bei 10 - 150C mit einer Lösung von 2, 4 ml Brom in 10 ml Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen
Temperatur etwa 2 1/2 h gerührt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Zusatz von 200 ml Wasser zum Filtrat, das auch die zum Waschen des Filterrestes verwendete Essigsäure, 20 ml, enthält, wird das Reaktionsprodukt ausgefällt, abfiltriert und in 30 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung nach erneuter Behandlung mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 90 ml Wasser versetzt wird.
Das hiedurch ausgeschiedene 2-Trifluormethyl-4-amino- 5-N -methylsulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt nach Umkristal- lisation aus Essigsäure bei 117-1190C.
3 g des erhaltenen 2-Trifluormethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanates werden in einem Gemisch von 15 ml Äthanol und 36 ml einer 2, 5% eigen wässerigen Ammoniaklösung unter Rühren 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wird. Die ausgeschiedenen und mit 25% igem wässerigem Äthanol gewaschenen Kristalle, die bei 237 - 2380C schmelzen, werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Bis- (2-trifluormethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl)-di- sulfid schmilzt bei 239-2410C.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten und bzw. oder in den 5-Stellungen mit andern Alkylgruppen oder mit Alkenylgruppen N-substituierten Disulfide hergestellt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Umwandlung des Disulfides der allgemeinen Formel II in das als letztes Zwischenprodukt hergestellte 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd-7-sulfo- nylhalogenid der allgemeinen Formel IV in verschiedener Weise erfolgen.
Bei einer zweckmässigen Ausführungsform für diese Reaktionsfolge wird das angewendete Disulfid der allgemeinen Formel II zunächst durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen in zwei Moleküle der entsprechenden 2-Rl-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzolsulfinsäure umgewandelt. Diese oxydative Aufspaltung kann zweckmässig mit Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart von wässerigem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden, wodurch das Alkalimetallsalz der Sulfinsäure erhalten wird.
Die erhaltene Sulfinsäure wird in der nächsten Reaktionsstufe durch Umsetzung mit einem Halogen, z. B. mit Chlor oder Brom, in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-Rl-4-amino-5-N-R5 -sulf-
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amyl-benzolsulfonylhalogenid umgewandelt. Wenn in der ersten Stufe dieser Reaktionsfolge ein Alkalimetallsalz der Sulfinsäure gebildet worden ist, kann das Reaktionsgemisch nach Ansäuerung direkt für die Umsetzung verwendet werden, denn diese wird zweckmässig in einem Lösungsmittel für die Sulfinsäure ausgeführt, in dem das gebildete Halogenid unlöslich ist, und Wasser ist ein geeignetes Lösungsmittel mit dieser Eigenschaft. Zur Vermeidung von unerwünschten Nebenreaktionen werden vorzugsweise äquimolare Mengen Halogen und Sulfinsäure verwendet.
Das erhaltene Benzolsulfonylhalogenid wird in der dritten Stufe der Reaktionsfolge durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehyds, z. B. einem Polymer oder Acetal, zum entsprechenden 2-R5-3-R2-3, 4-dihydro-6-Rl-l, 2, 4-benzo- thiadiazin-l, l-dioxyd-7-sulfonylhalogenid cyclisiert. Diese Cyclisierung gelingt in überraschender Weise und gibt vorzügliche Ausbeuten, wenn sie in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Es wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das eine Entfernung des bei der Cyclisierung gebildeten Wassers oder Alkohols durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel während der Reaktion ermöglicht.
Die Cyclisierungsreaktion kann durch Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, beschleunigt werden.
Bei einer zweiten zweckmässigen Ausführungsform für die zur Bildung des 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzo- thiadiazin-l, l-dioxyd-7-sulfonylhalogenids der allgemeinen Formel IV führende Reaktionsfolge wird das angewendete Disulfid der allgemeinen Formel II durch Oxydation zunächstin zwei Moleküle der entspre-
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umgewandelt, diese durch- 7-sulfonylhalogenid halogeniert.
Die Oxydation unter Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden
Schwefelatome wird zweckmässig mit Wasserstoffsuperoxyd n einer wässerigen Alkalimetallhydrpxyd- 5lösung, die vorzugsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol enthält, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, vorzugsweise mit einem geringen Überschuss des Oxydationsmittels, um die Reaktion zu beschleunigen.
Das erhaltene
Alkalimetallsalz der gebildeten Sulfonsäure kann dann zweckmässig ohne Freisetzung der Säure in der gleichen Weise wie bei der ersten Ausführungsform dieser Reaktionsfolge zum Alkalimetallsalz der ent- sprechenden 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd-7-sulfonsäure cyclisiert werden, aber es bietet keinen besonderen Vorteil, das bei der Cyclisierung gebildete Nebenprodukt wie Wasser oder Al- kohol während der Reaktion durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das
Cyclisierungsprodukt wird zweckmässig als Alkalimetallsalz mit einem Halogenierungsmittel zum entspre- chenden Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Besonders geeignete Halogenierungs- mittel sind Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid.
Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungsform für die zur Bildung des 3, 4-Dihydro-1, 2,4-benzo- thiadiazin-l, l-dioxyd-7-sulfonylhalogenids der allgemeinen Formel IV führende Reaktionsfolge wird das
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gleichen Weise wie die Cyclisierung bei der zweiten Ausführungsform für die Reaktionsfolge, u. zw. mit dem Disulfid durchgeführt werden. Das erhaltene Cyclisierungsprodukt kann dann in zwei Stufen durch Oxydation zu zwei Molekülen, der entsprechenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-
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der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden. Diese beiden Stufen können in gleicher Weise wie die ersten beiden Stufen bei der ersten Ausführungsform der Reaktionsfolge durchgeführt werden.
Das Cyclisierungsprodukt des Disulfids kann aber auch durch eine einzige Reaktionsstufe direkt in das entsprechende Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden, zweckmässig durch Umsetzung mit
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den System mit einer Lösung von Chlor in Salzsäure und einer Lösung des Cyclisierungsproduktesineinem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.
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4-dihydro-nen Formel V zum gewünschten substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der allgemeinen Formell umgesetzt.
Diese wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
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<tb>
<tb> VerfaR2 <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> -CH3 <SEP> 168 <SEP> -169
<tb> n-C4H9- <SEP> 144 <SEP> -145
<tb> n-C5H11- <SEP> 143,5 <SEP> -144,5
<tb> -CH2-C5H9 <SEP> 178,5 <SEP> - <SEP> 179,5
<tb>
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temperatur durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, worauf der Rückstand durch Zusatz von Wasser und verdünnter Salzsäure kristallisiert wird. In dieser Weise werden die in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3-R2-6-trifluormethyl-7-(N-R3-N-R4-sulfamyl)-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyde gewonnen.
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Tabelle :
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<tb>
<tb> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> -CH-CH <SEP> -CH <SEP> H- <SEP> 263,5 <SEP> - <SEP> 265
<tb> Z <SEP> 6 <SEP> s <SEP> 3
<tb> - <SEP> CH4-C@H@ <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 240,5 <SEP> - <SEP> 243
<tb> - <SEP> CH2-C6H5 <SEP> i-C3H7- <SEP> H- <SEP> 230,5 <SEP> - <SEP> 232 <SEP>
<tb> - <SEP> CH2-C6H5 <SEP> n-C4H9- <SEP> H- <SEP> 224 <SEP> - <SEP> 225 <SEP>
<tb> -CH2-C6H5 <SEP> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> 197 <SEP> - <SEP> 199
<tb> - <SEP> CH2-C6H5 <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 214
<tb> - <SEP> CH2-C6H5 <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> H- <SEP> 201,5 <SEP> - <SEP> 202,5
<tb> 6 <SEP> CH2-C6H6 <SEP> C6H5- <SEP> H- <SEP> 182,5 <SEP> - <SEP> 183,5
<tb> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> H- <SEP> H- <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228 <SEP>
<tb> - <SEP> CH-CH-CH3 <SEP> 175, <SEP> 5-177,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> i-C3H7- <SEP> H- <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 260
<tb> -CH3 <SEP> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138
<tb> -CH3 <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> 212,5 <SEP> - <SEP> 214
<tb> - <SEP> CH4 <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> H- <SEP> 210 <SEP> -211,5
<tb> n-C4H9- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 184,5 <SEP> - <SEP> 186,5
<tb> n-C4H9- <SEP> i-C3H7- <SEP> H- <SEP> 212,5 <SEP> - <SEP> 214,5
<tb> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 129
<tb> n-C4H9- <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> 192,5 <SEP> - <SEP> 194
<tb> n-C5-C11- <SEP> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 137
<tb> n-C5-C11- <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 185
<tb> n-C5H11- <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> H- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 147 <SEP>
<tb> - <SEP> CH2-C5H9 <SEP> H- <SEP> H- <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 164
<tb> - <SEP> CH2-C5H9 <SEP> H- <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> 169,
5 <SEP> - <SEP> 171
<tb> H- <SEP> i-C3H7- <SEP> H- <SEP> 189,5 <SEP> - <SEP> 191,5
<tb> H- <SEP> n-C4H9- <SEP> n-C4H9- <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132
<tb> H- <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> (280) <SEP> 283,5-284,5
<tb> i-C3H7- <SEP> i-C3H7- <SEP> H- <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 249
<tb> i-C3H7- <SEP>
<tb> n-C4Hi-C3H7- <SEP> C6H11- <SEP> H- <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 234
<tb>
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In analoger Weise können entsprechende Verbindungen hergestellt werden, die in der 6-Stellung chlor- oder bromsubstituiert sind. Bei Anwendung des in der 2-Stellung durch eine Trifluormethylgruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierten 4-Amino-5-N-methylsulfamyl-benzolsulfonylchlo- rids als Ersatz für die 5-Sulfamylverbindung werden die entsprechenden 2-Methylverbindungen erhalten.
Beispiel 2 : In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulf- amyl-benzolsulfonylchlorid und Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal an Stelle des Phenylacetaldehyds und Entfernung des durch die Reaktion gebildeten Methanols durch azeotrope Destillation mit Benzol das bei 178, 5-179, 50C schmelzende 3-Cyclopentylmethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothia-
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oxyd gewonnen, das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser 1 Mol Kristallwasser enthält und bei 162 - 1640C schmilzt.
Durch Ersatz des Ammoniaks durch Benzylamin wird in analoger Weise 3-Cyc1opentylmethyl-6-tri- fluormethyl-7 - N-benzylsulfamyl- 3, 4-dihydro-l, 2, 4- benzothiadiazin-l, I-dioxyd erhalten. Schmp. 169, 5 bis 171oC.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal kann in folgender
Weise hergestellt werden.
Eine aus 3, 6 g Magnesium und 24, 1 g Cyclopentylmethylbromid in 75 ml wasserfreiem Äther herge- stellte Lösung wird unter Rühren bei 0 Cim Laufe von etwa 60 min mit 16, 2 ml Methylorthoformiat ver- setzt, worauf das Gemisch etwa 15 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Anschliessend wird nach Zusatz von 150 ml wasserfreiem Benzol der Äther abdestilliert und der Destillationsrest 2 h am Rück- fluss erhitzt, gekühlt und mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Die orga- nische Schicht wird von der wässerigen Schicht abgetrennt und diese mit Äther extrahiert, worauf die ver- einigten organischen Lösungen mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand im Vakuum destilliert wird. Bei 66 - 740C/I0 mm Hg destilliert Cyclopentylacetaldehyd-di- methylacetal.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 20 g bis-(2-Trifluomethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid,
10, 1 ml Phenylacetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 125 ml Propanol- (2) wird 3 1/2 h am Rück- fluss erhitzt und dann gekühlt und mit 125 ml Wasser versetzt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird ab- filtriert, mit 50%obigem wässerigem Propanol- (2) gewaschen und getrocknet. Das erhaltene bis-7- (3-Ben- zyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxyd)-disulfid schmilzt bei 171 bis 171, 50C (Zers.).
Einer Suspension von 6 g bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl- - I, I-dioxyd)-disulfid in 14 ml4n-wässeriger Natriumhydroxydlösung werden im Laufe von etwa 30 min unter starkem Rühren und Kühlung bei 18 - 220C 2,6 ml 30% igue wässerige Wasserstoffsuperoxydlösung zugetropft.
Die Reaktionslösung, die das gebildete Natriumsalz der 3-Benzyl- 6-trifluormethyl-3, 4-di- hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfinsäure enthält, wird mit 20 ml Wasser verdünnt, auf 5 - 100C gekühlt und dann langsam unter starkem Rühren bei 10 - 150C unter gleichzeitiger Zuleitung von 400 ml Chlor in 100 ml 4n-Salzsäure in einem teilweise evakuierten Reaktionsbehälter eingetropft, wobei die Chlorzuleitung so geregelt wird, dass das Reaktionsgemisch einen geringen Chlorüberschuss enthält.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 min gerührt, worauf das abfiltrierte amorphe Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen, über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, in 50 ml Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Zusatz von 50 ml Wasser als kristalliner Stoff ausgefällt und noch zweimal in gleicher Weise aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert wird. Das erhaltene 3-Benzyl- 6-trifluor- methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylchlorid schmilzt bei 140-141, 5 C und wird zur Herstellung von 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-(N-R3-N-R4-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4- - benzothiadiazin-l, l-dioxyden gemäss Beispiel 1 verwendet.
Beispiel 4 : Einem Gemisch von 2, 7 g bis-(2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10 ml In-wässeriger Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Äthanol werden unter Rühren 2,5 ml 30% ige wässerige Wassersioffsuperoxydiösung zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 10 min auf einem Dampfbad erhitzt, dann mit 10 ml n-Butanol versetzt und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml eingedampft.
Das ausgeschiedene Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure wird mit n-Butanol gewaschen und getrocknet. À. : 260 mjl.
Ein Gemisch von 2 g Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure, 1, 2 ml Phenylacetaldehyd, 10 mg p-Toluolsulfonsäure, 18 ml n-Butanol und 2 ml Wasser wird 30 min auf
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einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt, worauf das ausgeschiedene kristalline Kaliumsalz der 3-Ben- zyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd- 7-sulfonsäure abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und getrocknet wird. X max : 266 milt.
Ein Gemisch von 1, 5 g Kaliumsalz der 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothia- diazin-1, l-dioxyd-7-sulfonsäure, 1, 5 g Phosphorpentachlorid und 0, 9 ml Phosphoroxychlorid wird 15 min auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und in 50 ml Eiswasser eingegossen. Der ausgefällte Stoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Durch Umsetzung des
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- Benzyl- 6 - trifluormethyl- 3, 4 - dihydro - 1, 2, 4 - benzothiadiazin-I, l-dioxyd-7-sulfonyl-amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2280C er- halten.
Beispiel 5 : 450 mg bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydyro-1,2,4-benzothiadiazinyl- - l, l-dioxyd)-disulfid, hergestellt nach Beispiel 3, in 10 ml Benzol werden 60 ml0, 2n-Salzsäure, die bei Zimmertemperatur mit Chlor gesättigt ist, zugesetzt und das Gemisch wird 4 h lang kräftig geschüt- telt, worauf die Benzolphase von der wässerigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen und mit Magne- siumsulfat getrocknet wird. Das Benzol wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 5 ml terti- ärem Butanol versetzt. Durch die gebildete Lösung wird 5 min lang trockenes Ammoniak geperlt und dann das überschüssige Ammoniak im Vakuum entfernt.
Durch Zusatz von Hexan wird ein Gemisch von Öl und Kristallen ausgeschieden und nach etwa 15 h wird das Lösungsmittel abdekantiert und das am Reak- tionsprodukt haftende Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zusatz ven 5 ml Wasser wird filtriert und der kristalline Stoff mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das er- haltene 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 226-228 C.
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