AR037797A1 - Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450 - Google Patents

Abstract

Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de proteasa de HIV que contienen hexahidrofuro[2,3-b]furanilo que comprende administrar a un humano que lo necesita una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasa de HIV que contiene hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de citocromo P450. Reivindicación 1: Combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa del HIV de fórmula (1) o su sal o éster farmacéuticamente aceptable y (b) un inhibidor de citocromo P450, en donde el inhibidor de la proteasa del HIV de fórmula (1), en la cual: L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR10-C(=O)-, -O-alcandiil-C(=O)-, -NR10-alcandiil-C(=O), -C=S, -S(=O)2, -O-S(=O)2, -NR10-S(=O)2 mediante lo cual el grupo C(=O) o el grupo S(=O)2 es adherido a la porción de NR10, en donde R10 es H, alquilo, alquenilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, Het1, Het1alquilo, Het2 o Het2alquilo; R1 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcandiilo, alquilcarbonilo, alquiloxi, alquiloxi-alquilo, alquiloxicarbonilo, alcanoilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquilalcoxicarbonilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ariloxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoílo, Het1, Het1alquilo, Het1oxi, Het1oxialquilo, Het1arilo, Het1aralquilo, Het1cicloalquilo, Het1carbonilo, Het1alcoxicarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het1alcanoílo, Het1aralcanoílo, Het1ariloxialquilo, Het1ariloxicarbonilo, Het1ariloxialquilo, Het1ariloxicarbonilo, Het1aralcoxicarbonilo, Het1aroílo, Het2, Het2oxi, Het2alquilo, Het2oxialquilo, Het2aralquilo, Het2cicloalquilo, Het2arilo, Het2carbonilo, Het2oxicarbonilo, Het2alcanoílo, Het2alcoxicarbonilo, Het2aralcanoilo, Het2aralcoxicarbonilo, Het2ariloxicarbonilo, Het2aroílo, Het2ariloxialquilo, aminocarbonilo, aminoalcanoílo, aminoalquilo, optativamente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende alquilo, aralquilo, arilo Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil S(=O)t, hidroxi, ciano, halógeno o amino optativamente mono- o disustituidos en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que comprende alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, aralcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, aralquilamino, ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Het2alquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino, Het2alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio, Het2alquiltio, Het1oxi, y Het2oxi, OR7, SR7, SO2NR7R8, SO2N(OH)R7, CN, CR7=NR8, S(O)R7, SO2R7, CR7=N(OR8), N3, NO2, NR7R8, N(OH)R7, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)N(OH)R8, C(S)N(OH)R7, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, N(OH)C(O)R7, N(OH)C(S)R7, NR7CO2R8, NR7C(O)NR8R9 y NR7C(S)NR8R9, N(OH)CO2R7, NR7C(O)SR8, N(OH)C(O)NR7R8, N(OH)C(S) NR7R8, NR7C(O)N(OH)R8, NR7C(S)N(OH)R8, NR7SO2R8, NHSO2NR7R8, NR7SO2NHR8, P(O)(OR7)(OR8), en donde t es un número entero seleccionado entre 1 ó 2, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que comprende H, alquilo, alquenilo, y alquinilo; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoílo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxialcanoilo, Het1carbonilo, Het2carbonilo, Het1oxicarbonilo, Het2oxicarbonilo, Het1alcanoílo, Het2alcanoílo, Het1alcoxicarbonilo, Het2alcoxicarbonilo, Het1aralcanoílo, Het2aralcanoílo, Het1aralcoxicarbonilo, Het2aralcoxicarbonilo, Het1ariloxicarbonilo, Het2ariloxicarbonilo, Het1aroílo, Het2aroílo, cicloalquilo, ariloxialquilo, Het1ariloxialquilo, Het2ariloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, aminoalcanoílo, y radicales aminocarbonilo mono- y disustituidos y aminoalcanoilo mono- y disustituido en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que comprende alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, radicales heterocicloalquilalquilo, o en donde dicho radical aminoalcanoilo es disustituido, dichos sustituyentes junto con el átomo de N al cual están unidos forman un radical Het1, Het2, Het1arilo o Het2arilo: R3 es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1arilo, Het2arilo, o aralquilo optativamente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, -OR5 y -SR5, (CH2)pR6, OR7, SR7, CN, N3, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7CO2R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8 y NR7C(O)SR8, en donde R5 es un radical seleccionado entre el grupo que comprende H y alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 5; R6 es cicloalquilo, Het1, arilo o Het2 en donde al menos un átomo de H es sustituido optativamente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende un halógeno, OH, OCH3, NH2, NO2, SH y CN, en donde R7 y R8 tienen el mismo significado al definido anteriormente; R4 es H, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Het2alquilo, Het1cicloalquilo, Het2cicloalquilo, Het1arilo, Het2arilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, aminoalquilo, o alquilo, optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil S(=O)t, hidroxi, ciano, nitro, tio, halógeno o amino optativamente mono- o disustituido en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que comprende alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, y Het2alquilo.