Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO862618L - Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. - Google Patents

Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem.

Info

Publication number
NO862618L
NO862618L NO862618A NO862618A NO862618L NO 862618 L NO862618 L NO 862618L NO 862618 A NO862618 A NO 862618A NO 862618 A NO862618 A NO 862618A NO 862618 L NO862618 L NO 862618L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
means hydrogen
alkyl
methoxy
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO862618A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862618D0 (no
Inventor
Georg Rainer
Richard Riedel
Volker Figala
Bernhard Kohl
Kurt Klemm
Hartmann Schaefer
Joerg Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4290203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO862618(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO862618D0 publication Critical patent/NO862618D0/no
Publication of NO862618L publication Critical patent/NO862618L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrørerVriye' pikoxinderivater0 ^f-rernigang^lrå~treTi--v-eer^d- e. res _f-g-em'S'f nq~ deres—arrv^n"d'eirs'e~o"g-"rn"edl-k-amen'b'e-i^ s^m-4^R-etro_rfrer~dem-r—] Forbindelsene i henhold til oppfinn-
elsen anvendes i den farmasøytiske industri som mellomprod-ukter og ved fremstilling av medikamenter.
I den europeiske patentsøknad 0 005 129 beskrives substi-
tuerte pyridylsulfinylbenzimidazoler som skal være i besittelse av magesyre-sekresjonshemmende egenskaper. I den europeiske patentsøknad 0 074 341 beskrives anvendelsen av en rekke benzimidazolderivarer til magesyre-sekresjonshemm-
ing. I det tyske utlegningsskrift 34 04 610 beskrives andre benzimidazolderivater som cellebeskyttende midler for mage-tarmkanalen og som hemmende middel for magesyresekresjonen hos pattedyr.
Det ble nå overraskende funnet at de nedenfor nærmere beskrevede pikolinderivater utviser interessante og uer-|artede egenskaper ved hvilke de adskiller seg på fordel-
aktig måte fra de kjente forbindelser.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er{de nye pikolinderivater med formel I
hvori
RI, R2, R3 og R4 kan ha forskjellige stillinger i benzodelen til benzimidazolet og hvor
RI betyr hydrogen eller C,r
RI betyr hydrogen eller 1 S-alkyl,
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-
alkoksy, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^-C^-
alkoksy, fenyl, fenoksy-C^-C^-alk 1 f n-k~y-C1-C^-alkoky, f en-C-^-C^-alkyl eller f en-C^-C^-alkoksy ,
R3 betyr hydrogen, C.-C,_-alkyl, C.-C,-alkoksy, helt
lb lb
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klo t i^l^o^e^ylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser ellet avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^-C^a^
R"<7>b^tvr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C^-C^-alkoksy,
R8 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2~C,--alkenyloksy
eller C^-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C^-C^-alkenyloksy
eller C^-C^-alkinyloksy
RIO betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl og
n betyr tallet eller 1,
og saltene til disse forbindelsene, hvorved en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen,
C,-C--alkyl, C, -C,.-alkok-sy, helt eller hovedsaklig
lb lb
med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C-^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - betyr helt eller delvis med fluro substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller c^_cg-
alkoksy og
R8 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C^- C^-
alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C-^-Cg-
alkoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazolet har hydrogenatomer i 4- og 7-stilling.
Halogen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er brom, klor og spesielt fluor.
C^-Cg-alkyl betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester. Rettkjedete alkylrester er heksyl-, pentyl-, butyl-, propyl-, etyl-, og spesielt metylresten. Forgrenede alkylrester er eksempelvis neopentyl-, i-butyl-, sec-butyl-, t-butyl- og isopropylresten.
C^-Cg-alkoksy betyr rettkjedete eller forgrenede alk-oksyrester. Eksempelvis nevnes heksyloksy-, neopentyloksy, butoksy-, i-butoksy-, sec.-butoksy-, t-butoksy-, propoksy-, isopropoksy-, etoksy- og spesielt metoksyresten.
C^-C^-alkoksy betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester, eksempelvis nevnes butoksy-, i-butoksy-, sec-butoksy-, t-butoksy-, propoksy-, isopropoksy-, etoksy- og spesielt metoksyresten.
C^-C^-alkyl betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester; eksempelvis nevnes butyl-, i-butyl-, sec.-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og spesielt metylresten.
C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl betyr C^-C^-alkyl,
som er substituert med C^-C4-alkoksy. Eksempelvis nevnes etoksymetyl-, propoksybutyl-, metoksymetyl- og spesielt metoksyetyl- og etoksyetylresten.
C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy betyr C1_C4_
alkoksy, som er substiuert med C^-C4~alkoksy. Eksempelvis nevnes metoksypropoksy-, etoksymetoksy- og spesielt etoksyetoksy- og metoksyetoksyresten.
Fenoksy-C^-C4-alkyl betyr C^-C4-alkyl som er
substituert med en fenoksyrest. Eksempelvis nevnes fenoksy
-propyl- og fenoksyetylresten.
Fen-C^-C4~alkyl betyr C^-C4~alkyl som er substi-
tuert med en fenylrest. Eksempelvis nevnes fenetyl og spesielt benzylresten.
Fen-C^-C4~alkoksy betyr C^-C4~alkoksy som er sub-
stituert med en fenylrest. Eksempelvis nevnes 2-fenyl-etoksy- og benzyloksyresten.
Som helt eller hovedsaklig med fluor substituert C±- C4~ alkoksy nevnes eksempelvis 1,1,2-trifluoretoksy-, perfluor- propoksy-, perfluoretoksy- og spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy- og di-fluormetoksyresten.
Som helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkyl
-endioksy nevnes eksempelvis 1-1-difluoretylendioksy- (-0-CF2-CH2-0-=, 1,1,2,2-tetrafluoretylendioksy- (-0-CF2-CF2~0-) og spesielt difluormetylendioksy- (-0-CF2~0-)
og 1,1,2-trifluoretylendioksyresten (-0-CF2~CHF-0-).
En under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe R5 er en substituent, som med - eventuelt enzymatisk katalys-ert - hydrolyse fra nitrogenatomet utskilles under utvikling av en N-H-binding, hvorved den selv - under binding til en hydroksylgruppe - omdannes i en fysiologisk urisikabel og spesielt farmakologisk fordragelig forbindelse. Som avspaltbar gruppe R5 nevnes eksempelvis alle arter av sub-stituerte karbonylgrupper, som alkylkarbonyl-, arylkarbo-nyl-, aralkylkarbonyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-aralkoksykarbonyl- eller eventuelt en substituert karba-moylgruppe. Eksempelvis nevnes metoksykarbonyl-, t-butoksy
-karbonyl-, benzoyl-, fenylkarbamoyl- og en dimetylkarba-moylgruppe. C._,-C|--alkenyloksy betyr en alkenyloksyrest som pent-2-enyloksy-, but-l-enyloksy- og spesielt en allyloksyrest.
C2-C,--alkinyloksy betyr alkinyloksyrester som etinyl-oksy- og spesielt prop-2-inyloksyrest.
For salter som kommer fra forbindelser med formel I, i de n betyr tallet 0 (sulfid), fortrinnsvis alle syreaddisjons-salt i betraktning. Særlig nevnes de farmakologiske fordragelige salter som i galenik vanligvis anvender uorganiske eller organiske syrer. Farmakoligisk ufordragelige salter, som eksempelvis først og fremst kan angripes ved fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i industriell målestoff som fremgangsmåteprodukter, blir på en kjent fremgangsmåte for fagmannen i farmakologiske fordragelige salter overført. Som slike egner seg eksempelvis vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter, som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, hibenzat, fendi-zoat, butyrat, sulfosalicylat, maleat, laurat, malat, fuma-rat, succinat, oksalat, tartrat, amsonat, embonat, metembo-nat, stearat, tosilat, 2-hydorksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat eller mesilat.
For forbindelser med formel I, i hvilke n betyr tallet 1 (sulfoksid), kommer salter fortrinnsvis basiske salter i betraktning, spesielt farmakologiske fordragelige salter med i galenik vanligvis anvendte uorganiske eller organiske baser. Som eksempler for basiske salter nevnes litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammonium- eller guanidiniumsalter.
Når R3 og R4 helt eller delvis sammen med fluor betyr substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, så er substituentene R3 og R4 i nabostilling ved benzodelen bundet til benzoimidazolringen.
Et trekk ved oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i nærliggende stilling med benzodelen av benzoimidazolene og hvori
Ri betyr hydrogen eller C-^-Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C,-C^-alkyl, C,-C,-
1 b lb
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^- C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, f enoksy-C^-C^-alkoksy, f en-C-^-C^-alkyl
eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helr
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller samm-
en med R4 helt eller delvis med fluor substituert C2.-G2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluormetoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbare grupper,
R6 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
R8 betyr hydrogen, C,-C,_-alkyl, C,-C,-alkoksy,
lb lb
C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2-C^-alkenyloksy eller C2-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl
RIO betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl og
n er står for tallet 0 eller 1,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-
alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg og
R8 bety hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-
alkoksy og
R9 hydrogen eller C,-C^-alkyl og
1 b
RIO betyr hydrogen
og i 4- og 7-stilling står benzimidazol hydrogenatomene.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvori Ri, R2, R3 og R4 kan stå i nærliggende stillinger til benzodelen av benzoimidazolene og hvori RI betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-
alkoksy, C-^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c4-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, fenoksy-C^-C^-alkoksy, fen-C^-C^-
alkyl eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substiutert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortriofluoretylendioksy
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetyl, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C-^-C2-al kylendioksy eller klortrif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl
R8 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2~C,--alkenyloksy
eller C2~C,--alkinyloksy, En av substituentene R7 og R9 betyr C^-Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller C,-C,--alkoksy.
RIO betyr hydrogen eller C.-C,-alkyl og
X D
n står for tallet 1 eller 0,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendi-
oksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller C-^-Cg-alkyl eller C^-Cg-
alkoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr C^-Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller c^-C6_ai)<0kSyQg RIO betyr hydrogen og benzimida-
zol hydrogenatomene står i 4- og i 7-stilling.
En utforming (utforming a) av oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvori R6 betyr og RIO hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 og n har den engang gitt betydning, og deres salter.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike med J formel I i hvilke
RI betyr hydrogen eller C^-C^,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^yC^-alkyl, C^-C^-
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, fenoksy-C^-C4-alkosy, fen-C^-C^-alkyl
eller fen-C^-C4-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^~C2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R7 betyr hydrogen, C^-C4-alkyl eller C^-C4-alkoksy,
R8 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy,
<C>l-c4-alkoksy-Ci_c
oksy eller C2-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
n står for tallet 1 eller 0,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller
i
R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^_C4~alkyl, C-^-C^-alkoksy, helt feller hovedsaklig med fluor substituert C-^-C^-alkoksy, i klordif luormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C -C_-alkyl-I „
endioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert' C^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5-henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor
substituert C.-C_-alkylendioksy eller klortrifluor-
iz i
etylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og \
i
RI betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl eller C^-C^-
alkoksy og
I
R8 betyr hydrogen eliter C^-C^-alkyl eller ^ 1~ C4~
alkoksy og
I
R9 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller cj_-c4-
alkoksy og
i
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling. ■
i
)
Et trekk av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I ij hvilke
RI betyr hydrogen eller C^-C^-aLkyl
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-^C^-alkyl, c±~ c^~
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, ^fenoksy, fenoksy-C^-C4-alkyl, fenoksy-C1-C4-alkoksy, f en-C^-C^-alkyl
eller fen-C^-C4~alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C-L_C2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C-^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R8 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, C1-C4-alkosy-C1-C4-alkoksy, C2-C,--alkylendioksy
eller C2-C,_-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
RIO betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl og
n står for tallet 1 eller 0
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis / 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C, -C .-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt el/ler hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling e- ndhieolkt sy eleller ledr ekllvoirs trmiefd lufolur/ oe/r tysluebndsitoiktsuyer, t nCår1 ,-C2_-alkyl-
R4 står i 6- henholdsvis 5/-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert/c^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy /eller klortrif luoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
R8 betyr hydrogen eller C^-C^-alky eller ci~ c4~
alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere trekk av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I i hvilke
I
i
RI betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl,
i
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^-
alkoksy, C -C^-allkoksy-C^-C^-alkyl, C^~ CA~
alkoksy-Cl-C4-a]lkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-Cl-
i
C4-alkyl, f enoksy-C-^-C^-alkoksy, f en-C^-C^-al kyl
eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R2'helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
I
R6 betyr hydrogen eller<C^-C4-alkyl,
R8 betyr hydrogen,
-C4-alkyl, C-L-C4-alkoksy, C1-C4~alkoksy-c1_C4_alkoksy, C2_C5~alkenyloksy
eller C2~C,--alkinyloksy,
en av substituentene R7 og R9 betyr C-^-C^-alkoksy og den andre betyr hydrogen, C^-C4~alkyl eller C-^~ C4~ alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C-^-C4-alkyl og
n stor for tallet 0. eller 1,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^j-alkoksy, klordif luormetoksy eller sammen med R4 - nar denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-G^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med'R3 - når står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C1-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller C^-C^-
alkoksy og
en av substituentene R7 og R9 betyr C-^-C^-alkoksy og
den andre betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Utvikling a av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 og RIO betyr hydrogen.
Utvikling b av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 betyr C^-C^-alkyl og RIO betyr hydrogen.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de, i hvilke
RI betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l/, 2 , 2-trif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl elelr etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6-henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-tri-fluoretylemdioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylen
-dioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et trekk ved den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, i hvilke
RI betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendoksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene fra denne forbindelse hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, nå
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoetoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene st^år i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere aspekt av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er de med/formel I, i hvilke RI betyr hydrogen, metyl eller'etyl
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, /
j
R3 betyr hydrogen, metyl, ej:yl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, dif luormetoksy, 2-klor-l, 1,'2-trif luoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendoksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-kl/or-l, 2 , 2-trif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
en av substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse, hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen,
klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med,/R'4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylen
-dioksy eller 1-klor-l, 2\, 2-trif luoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og en ay substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller' etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Utforming a av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 og RIO betyr hydrogen.
Utforming b av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 betyr metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er slike av formel, hvori
RI betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 betyr difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 betyr difluormetylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen,
RIO betyr hydrogen og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med 84 - når denne står i 6- henholdvis 5-stilling - difluormetylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R 6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et trekk som er særlig foretrukket ved forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, hvori Ri betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr hydrogen eller metyl,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen,
RIO betyr hydrogen og
n står for tallet 1 eller 0 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling stående substituent RI, R2
eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluor-/
metylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen medR3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller mety/l og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere trekk særlig foretrukket ved forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, hvori Ri betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 betyr difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 betyr difluormetylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr metoksy,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og
n står tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - betyr difluormetylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - betyr difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr metoksy og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Ved den foretrukne og særlig foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen, henholdsvis ved deres utforminger a og b er substituentene R3 og R4 ærlig i 5- og 6-stilling til benzomidazolene. /
</>
Ved forbindelsene med formel /I, hvori R5 betyr hydrogen, er - betinget av tautomerien J imidazolringen - benzimidazol i 4- stilling identisk med 7-stilling og 5-stilling identisk med 6-stilling.
i
Som forbindelser i henho/ld til oppfinnelsen nevnes eksempelvis: /
5- difluormetoksy-2-[(4/metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-4 , 6-dimetyl-lH-benzimi/dazol,
5-difluormetoksy-2-[C 4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-tio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl] -metyltio}-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(4-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
i
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(5-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy- 4 , 6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
5-dilfuormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- dif lu or metoksy-4 , 6-di metoksy-2 - [/( 3, 5-dimetyl-2-pyridyl ) - metyltio]-1H-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridy'l)metyltio]-5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-6-metyl-1H-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6- metyl-1H-benzimidazol,
4- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-7- metyl-lH-benzimidazol,/
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6,7-trimetyl-lH-benzimizol.',
2-[(4-allyloksy-3-met,yl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-6-metyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-met oksy-2-pyridyl)metyltio]-6,7-dimetyl-lH-benzimidaz'ol ,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6,7-dimetyl-lH-berizimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)me tyltio] - 6- (2-metoksyetoksy)-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l(2jtnfluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-4,6-dimetyl-lH-ben zlmidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
2-[(allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltiol-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- (2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-metoksy-6-(1, 1, 2, 3-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metyltio]- 5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy )-lH-benzimidazol ,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
6- [(4-allyloksy-2-pyridyl)metylt io]- 2,2-di fluor-5H-[1,31-dioksolo-[4,5-f]-benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[1 , 3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-(4-(2-metoksyetoksy-3-metyl-2-pyridyl]metyl-tio}-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metyltio]-6,6,7-tnfluor-6,7-dihydro-lH-[l,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4-metyl-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-4-metyl-5H-[l,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-4-metoksy-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
4- difluormetoksy-7-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl) metyltio]-5-metyl-lH-benzimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-(4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl] metylsulfinyl}-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(4-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfmyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-lH-benzimidazol ,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(5-metyl-2-pyndyl)metyl-sulfinyl ]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetosy-2-[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy- 4,6-dimetoksy-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6-metyl-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy73-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-6-metyl-lH-benzimidazol,
4- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-7-metyl-1H-benzimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6,7-trimetyl-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy- 6-metyl-1H-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,7-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf-inyl]-6,7-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf-inyl]-6-(2-metoksyetoksy)-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2y[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-4,6-di mety1-1H-benzimidazol,
2-[ (4-allyloksy- 3-metyl - 2- py rid y/l )metylsulfinyl.l-5-(2-klor-1,1,2-tnfluoretoksy)-lH-benzimidazol,
i
i
i
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) - metylsulfinyl]-lH-benzimidazol ;
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy i)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl1-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl1-1H-benzimidazol,
5- (2-klor-l,l,2-trifluoretok'sy)-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
i
I
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-metoksy-6 - (1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoretoksy')-lH-benzimidazol ,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl1-5-(1,1,2,2 - tet rafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-r(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benz:midazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridylJmetylsulfinyl]-5-difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-difluormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-1 ri - fluormetoksy-lH-benzimidazol,
6- [(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-2,2-difluor-5H-[1,3J-dioksolo-[4,5-f]-benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl) metylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolb[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl)metyl -sulfinyl}-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioksolo[2,3-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4-metyl-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl)-4-metyl-5H- [ 1, 3 ]-di'oksolo [ 4 , 5-f ]benzimidazol,
2,2-difluor-4-metoksy-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-5HT[1,3]-dioksolo[4,5-f]-benzimidazol,
4-di f luormetoksy-^'7-metoksy-2- [ ( 4-metoksy-3-metyl-2-pyr idyl) metylsulfinyl]-5-mety1-1H-benzimidazol
og deres salter.-
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangs-
måte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n har den oven-
for angitte betydning, og deres salter.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at mannL^Ww' a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med piko-
linderivater III
linderivater III R8
«*V\ "Yr i R3—(— \ SH Z*—CH IlA'
R2 R1
el ler
b) benzimidazoler med formel IV med merkaptopikoliner V,
eller
c) o-fenylendiaminer med formel VI med maursyrederivater
VII
og (i tilfelle forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksyderes deretter de i henhold til a, b, eller c erholdte 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetyl-sulfider med formel VIII (forbindelser med formel I med n=0) . og/eller hvis ønsket overføres forbindelsene i deres salter, eller at man d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi-vater X
el ler
e) omsetter sulfinylderivater med formel XI med 2-pikolinderivater XII
og eventuelt hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller f) - når det skal fremstilles forbindelser med formel I, hvori R5 utgjør en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, at man omsetter forbindelser med formel I, hvori R5 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R5'-Y' (XIII), hvori R5' er den ønskede, under fysiologiske betingelser lett avspaltbare gruppe eller sammen med Y' ut-gjør dens forløper, og hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller g) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R5 betyr hydrogen, at man fremstiller forbindelser med formel I hvori R5 er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, solvolyserer og eventuelt overfører de erholdte produkter i salter, eller h) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R6 betyr C-^-Cg-alkyl, at man alkylerer forbindelser med formel I hvori R6 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R6-Y" (XIV), hvori R6 betyr C^-Cg-alkyl,
og hvis ønsket deretter overfører produktene i deres salter hvorved Y, Y", Z, Z' og Z" betyr egnede avgangsgrupper, Y' betyr en avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe, M står for et alkalimetallatom (Li, Na eller K), M' står for en ekvivalent til et metallatom og Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n (såfremt ikke definert på annen måte) har de ovenfor oppførte betydninger.
Ved alle de forut oppførte omsetninger kan forbindelsene II-XIV anvendes som sådanne eller innsettes eventuelt i form av deres salter.
Fremgangsmåtene a, b, og c fører til sulfidene i henhold til oppfinnelsen, oksidasjonen av forbindelsene VIII og fremgangsmåtene d og e gir sulfoksydene i henhold til oppfinnelsen, fremgangsmåtene f, g, og h fører til begge prod-uktklasser.
Hvilke avgangsgrupper Y, Y', Y", Z, Z' henholdsvis Z" som er egnet vil være klart for en fagmann. En egnet avgangsgruppe Y er eksempelvis en gruppe som sammen med sulfinyl-gruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt sulf-insyrederivat. Som egnet avgangsgruppe Y skal det eksempelvis nevnes aloksy-dialkylamino- eller alkylmerkaptogrupp-er. En egnet avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe Y' er en gruppe som kan reagere med en sekundær aminogruppe under avspalting av HY' eller med addisjon. Ved forbindelser med formel XIII i hvilke R5' særlig utgjør en substituert karbonylgruppe, er Y' eksempelvis en avgangsgruppe, som sammen med karbonylgruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt karbonsyrederivat, foreksempel et syrehalogen-id. I henhold til oppfinnelsen omfatter den generelle formel R5'-Y' (XIII) også slike forbindelser (forløpere til gruppen R5 som er lett avspaltbar ved fysiologiske betingelser), i hvilke Y<1>utgjør en reaktiv gruppe (foreksempel isonitril), som ved reaksjon med den sekundære aminogruppen ikke gjennomgår en kondensasjon under avspalting av HY' men derimot en addisjon under dannelse av den ønskede avspaltbare gruppe R5.
Avgangsgruppen Y" er en for fagmann kjent gruppe ved alkyl-eringsreaksjoner, som spaltes av ved alkyleringen foreksempel med dialkylsulfat, fluorsulfonsyrealkylester eller alkyliodid.
Som egnet avgangsgruppe Z, Z' henholdsvis Z" skal det eksempelvis nevnes halogenatomer, særlig kloratomer, eller ved forestring (foreksempel med t-toluensulfonsyre) aktiverte hydroskylgrupper.
Ekvivalenter til et metallatom M' er foreksempel et alkali-metall (Li, Na eller K) eller et jordalkalimetall (foreksempel magnesium) som er substituert med et halogenatom (foreksempel Br, grignard-reagens), eller et annet, eventuelt substituert metallatom, fra hvilket det er kjent at det ved substitusjonsreaksjoner med metallorganiske forbindelser reagerer som de ovenfor nevnte metaller.
Omsetninge av II med III skjer på i og for seg kjent måte i et egnet fortrinnsvis polart protisk eller aprotisk løsn-ingsmiddel (som metanol, isopropanol, dimetylsulfoksid, aceton, dimetylformamid eller acetonitril) under tilsetning eller fravær av vann. De gjennomføres eksempelvis i nærvær av en protonakseptor. Som sådanne egner seg alkalimetall-hydroksyder, som natriumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, som kaliumkarbonat eller tertiære aminer som pyridin, tri etylamin eller etyldiisopropylamin. Alternativt kan omsetningen også gjennomføres uten protonakseptor, hvorved alt etter utgangsforbindelsens art, syreaddisjonssaltene eventuelt først kan adskilles i spesielt ren form. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0° og 150°C, hvorved temperaturen i nærvær av protonakseptorer kan ligge mellom 20 og 80°C og uten protonakseptorer mellom 60 og 12C°C - særlig er koketemperaturen for det anvendte løsningsmidd-el foretrukket. Reaksjonstiden ligger mellom 0,5 og 12 timer.
Ved omsetning av IV med V som kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, kan det anvendes lignende reaksjonsbetingelser som ved omsetningen av II med III.
Omsetningen av VI med VII utføres fortrinnsvis i polare, eventuelt sandholdige løsningsmidler i nærvær av en sterk syre, foreksempel saltsyre, særlig ved koketemperaturen til det anvendte løsningsmiddel.
Oksidasjonen av sulfidene VIII skjer på i og for seg kjent måte og under betingelser som er vanlige og kjent for fagmann ved oksidasjoner av sulfider til sulfoksider (se foreksempel [J. Drabowicz og M. Mikolajczyk, Organic prepa-rations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982] eller [E. Block i S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Som oksidasjonsmiddel kan det anvendes alle vanlige reagenser som nyttes ved oksidasjoner av sulfider til sulfoksider, særlig peroksy-syrer, som foreksempel peroksyeddiksyre, trifluorperoksy-eddiksyre, 3,5-dinitroperoksybenzosyre, peroksymaleinsyre eller foretrukket m-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (alt etter reaktivitet til oksidasjonsmiddelet og fortynningsgrad) mellom -70°C og kokeptemperaturen til det anvendte løsningsmiddel, dog foretrukket mellom -30°c og +20°c. Som fordelaktig har også oksidasjonen med halogener henholdsvis med hypohalo-genidene (foreksempel med vandig natriumhypoklorittoppløsn-ing) vist seg, som hensiktsmessig gjennomføres ved tempe-raturer mellom 0°C og 30°C. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i inerte løsningsmidler, foreksempel aromatiske eller klorerte hydrokarboner, som benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i estere eller etere som eddiksyreetylester, eddiksyreisopropylester eller dioksan.
Omsetningen av IX med X skjer foretrukket i inerte løsnings
-midler, som det vanligvis også anvendes for reaksjonen av enolationer med alkyleringsmidler. Eksempelvis skal det nevnes de aromatiske løsningsmidler som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen ligger alt etter alkalimetall-atomets M art og avgangsgruppen Z vanligvis mellom 0° og 120°C, hvorved koketemperaturen til det anvendte løsn-ingsmiddel er foretrukket. Eksempelvis foretrekkes koketemperaturen til benzen (80°C) når M utgjør Li (litium)
og Z cl (klor) og omsetningen gjennomføres i benzen.
Forbindelsenen XI omsettes med forbindelsenen XII på i og for seg kjent måte, som det er kjent for fagmann ved reaksjonen av metallorganiske forbindelser.
Omsetningen skjer i henhold til fremgangsmåtevariant f på kjent måte i et egnet løsningsmiddel av tetrahydrofuran eller acetonitril, eventuelt under tilsetning av en base (i tilfelle Y' utgjør en avgangsgruppe) eller også uten tilsetning av base (i tilfelle Y' utgjør en reaktiv gruppe), ed usymmetrisk fordeling av substituentene RI, R2, R3 og R4 gir denne omsetning isomerblandinger, som ved egnede opp-spaltingsmetoder (foreksempel kromatografi) må adskilles.
Solvolysen i henhold til fremgangsmåtevariant g skjer på i og for seg kjent måte i et egnet, vanninnholdende eller vannavspaltende alkaliske eller sure oppløsninger, ved romtemperatur eller eventuelt under oppvarming opp til koke-
temperaturen til det anvendte løsningsmiddel.
Alkyleringen i henhold til fremgangsmåtevariant h skjer - eventuelt etter forutgående deprotonering - på kjent måte i et egnet inert løsningsmiddel.
Alt etter utgangsforbindelsens art, hvilken også eventuelt kan anvendes i form av sine salter, og i avhengighet av reaksjonsbetingelsene utvinnes forbindelsene i henhold til oppfinnelsen enten som sådan eller i form av saltene.
Forøvrig oppnår man saltene ved oppløsing av den fri forbindelse i et egnet løsningsmiddel, foreksempel i en klor-ert hydrokarbon som etylenklorid eller kloroform, en lav-molekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) , en eter (diisopropyleter), en keton (aceton) eller vann, som vanligvis inneholder den ønskede syre, henholdsvis base, eller til hvilken den ønskede syre henholdsvis base - eventuelt i den nøyaktig beregnede støkiometriske mengde - deretter tilsettes.
Saltene vinnes ved filtrering, omfelling, utfelling eller ved fordampning av løsningsmiddelet.
De erholdte salter kan omdannes til de frie forbindelser ved tilsetning av alkali, henholdsvis surgjøring, foreksempel med vandig natriumhydrogenkarbonat henholdsvis med fortynnet saltsyre, og de frie forbindelser kan igjen over-føres i saltene. På denne måte kan forbindelsen renses, eller farmakologisk ikke fordragelige salter kan overføres i farmakologisk fordragelige salter.
Sulfoksydene i henhold til oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Alt etter substituentene RI til R10's art kan det foreliggende kiralitetssentere i molekylet (foreksempel når R6 ikke er hydrogen). Oppfinnelsen omfatter derfor både de enantiomere og diastereomere og også deres blandinger og racemater. Enantiomerene kan separeres på i og for seg kjent måte (eksempelvis ved fremstilling og opp-spalting av de tilsvarende diastereoisomere forbindelser). De enatiomere kan også vinnes ved asymmetriske synteser, eksempelvis ved omsetning av optisk aktive rene forbindelser XI eller diastereomere rene forbindelser XI med forbindelsene XII. (se [K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93
(1962) ] .
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen syntetiseres fortrinnsvis ved omsetning av II med III og eventuelt påfølg-ende oksidasjon av det dannede sulfid VIII.
Forbindelsene II, IV, VI, IX og XI er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. De kan fremstilles etter kjente forskrifter utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare forprodukter (se foreksempel DE-OS 28 48 531; J. Org. Chem. _4_4, 2907-2910 (1979); J. Org. Chem. 2_9, 1-11
(1964); DE-OS 20 29 556; J. Fluorine Chem. _18, 281-91
(1981); Synthesis 1980, 727-8; Bull. Soc. Chim. France _4, 581-592 (1957); CA. _60, 13352h (1964).
Forbindelsene III, V, VII, X og XII er delvis kjente eller kan fremstilles etter kjente forskrifter på analog måte (se foreksempel DE-OS 34 04 610), eller de kan, alt etter substisjonsmønster, foreksempel fremstilles som følger: 1. Forbindelser II med R7 og R8 = l-3C-alkoksy og R9 = hydrogen eller l-3C-alkyl.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 3-hydroksy- foreksempel 3-hydroksy-5-alkyl-pyridin ved benzylering av hydroksygruppen (foreksempel med kaliumhydroksy og benzyl-klorid i dimetylsulfoksyd), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med nitrersyrer), utbytting av nitrogruppen mot 1-3C-alkoksygruppen (foreksempel ved omsetning med alkali-alk-oksid), reduktiv debenzylering og samtiding N-deoksygener- ing (foreksempel med hydrogen på kalladium/kull i surt medium), innføring av hydroksymetylgruppen i o-stilling til pyridinnitrogenet (foreksempel ved omsetning med alkalisk formalinoppløsning), forvandling av 3-hydroksygruppen i en l-3C-alkoksygruppe (foreksempel ved alkylering med 1-3C-alkyliodid i basisk medium) og innføring av fluktgruppen Z'
(foreksempel ved omsetning med tionylklorid). I et foretrukket alternativ fremstilles forbindelsene utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 3-hydroksy-2-alkyl foreksempel 3-hydroksy-2,5-dialkyl-pyridin ved alkylering av hydroksygruppen (foreksempel med kaliumhydroksy over metyliodid i dimetylsulfoksyd), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med salpetersyre), utbytting av nitrogruppen mot l-3C-alkoksygruppen (foreksempel ved omsetning med alkali-alkoksyd), omvandling i 2-acetoksy-metylpyridin (foreksempel med varm eddiksyreanhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid. 2. Forbindelsene III med R8 og R9 = l-3C-alkoksy og R7 = hydrogen.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente 5-hydroksy-2-metylpyridin ved alkylering av hydroksy gruppen (foreksempel med l-3C-alkyliodid og kaliumhydroksid in dimetylsulfoksid), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med nitrersyre), utbytting av nitrogengruppen mot l-3C-alkoksy-gruppen (foreksempel ved omsetning med alkalialkoksid), omvandling i 2-acetoksymetylpyridin (foreksempel med varm eddiksyreanhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til 2-hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid) .
3. Forbindelsene III med R8 og R9 = l-3C-alkoksy og R7 =
l-3C-alkyl.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 2-metyl-3-alkyl-4-alkoksypyridin (se foreksempel EP-A 0 080 602) ved N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), til-siktet acetoksylering og tilsluttende forsåpning i 5-stilling (foreksempel med eddiksyreanhydrid og tilsluttet natronlut), alkylering av 5-hydroksygruppen (foreksempel med 1-3C-alkyliodid og natronlut i dimetylsulfoksid), N-oksidering (foreksempel med m-klorperoksybenzosyre), omvandling i 2-acetoksymetylpyridin (foreksempel med varm eddiksyranhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til 2-hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid.
Hvilke reaksjonsbetingelser (temperatur, reaksjonstid, løs-ningsmiddel etc. ) som er nødvendig ved de ovenfor skiss-erte synteser for fremstillingen av forbindelsene III vil være kjent for fagmann. Den nøyaktige fremstilling av de enkelte forbindelser III er oppført i eksemplene. Fremstillingen av andre representanter skjer på analog måte.
Forbindelsene med formel III i hvilke R6 har en annen betydning enn hydrogen, fremstilles foreksempel fra de tilsvarende pyridin-2-alkyl-forbindelser ved omsetning av acetanhydrid, påfølgende reaksjon med natronlut og omvandling av den dannede alkohol i en tilsvarende halogenforbind-else (foreksempel med tionylklorid) på kjent måte.
Forbindelsene V, VII og XII fremstilles eksempelvis utgående fra forbindelsene III på for fagmann kjent måte. Forbindelsene X fremstilles under tilpasning til [Z. Talik, Roczniki Chem. _2_5, 475 (1961)].
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. De i eksemplene navnlig oppførte forbindels er med den generelle formel I samt saltene av disse forbindelser er foretrukkede gjenstander for oppfinnelsen. Smp. betyr smeltepunkt. Kp betyr kokepunkt, for time(r) anvendes forkortelsen h og for minutter forkortelsen min. Under eter forstås dietyleter.
Eksempler
Sluttprodukter
X
1. 5- difluormetyoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- metyl- pyridyl) metyl-sulfinyl ]- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol
Til en oppløsning av 0,80 g 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3- metyl-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol i 40 ml diklormetan tilsetter man dråpevis ved -40°C en oppløsning av 0,47 g 81%-ig m-klorperoksybenzosyre i 40 ml diklormetan. Man rører i ytterligere 2 timer ved -40°C
og tilsetter, ved -20°C 0,31 ml trietylamin og ekstraherer ved 0°C med kaliumkarbonatoppløsning og vann. Man tørk-er, fordamper og lar krystallisere fra diisopropyleter. Det dannes 0,6 g (73%) av tittelforbindelsen med smp. 182-183°C (spaltning).
Analogt fremstiller man fra
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol,
4- difluormetyoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- difluormetoksy-6-metoksy-2-(l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-fl-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-6-metyl-lH-benzimidazol og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-fl-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol
ved oksidasjon med m-klorperoksybenzosyre
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol (smp. 163-164°C under spaltning) ,
4-difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimdazol (smp. 180-181°C under spaltning),
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl ]-lH-benzirnidazol (smp. 154-155°C under spaltning) ,
5- dif luor metoksy-6-metoksy-^- [l-\metoksy-2-pyridyl) etyl ]-sulfinyl}-lH-benzimidazol (smp. 152-153°C under spaltning; fra eddikester),
5- difluormetoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-6- metyl-lH-benzimidazol (smp. 144-145°C under spaltning og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[1-(4-metoksy-2-pyridyl) etyl]sulfinyl}-lH-benzimidazol (smp. 139-140°C under spaltning, fra eddikester/dietyleter).
2. 5- difluormetoksy- 2- g( 4- metoksy- 3- mety1- 2- pyridyl) metyl-tio]- 4, 6- dimety1- 1H- benzimidazol
2,0 g 5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-2-tiol og 1,72 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid kokes 4 timer i 30 ml 2-propanol. Det dannes 3,6 g av di-hydrokloridet til tittelforbindelsen. Man løser i vann og konsentrert saltsyre, tilsetter aktivkull, feller med fortynnet natriumlut of krystalliserer utfellingen fra butanol. Man erholder 2,6 g (85%) av tittelforbindelsen (smp. 190-191°C).
Analogt fremstiller man ved omsetning av tiolet med 2-klormetyl-4-metoksy-pyridin-hydroklorid 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol (smp. 168-169°C).
Analogt erholder man ved omsetning fra
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretosy-lH-benzimidazol-2-tiol med 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 120°C, fra eddikester/- toluen; dihydroklorid smp. 197-198°C)
og med 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretosy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 111°C, fra eddikester ) .
3. 4- difluormetoksy- 5, 6- dimetoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- metyl- 2-pyridyl)- metyltio]- lH- benzimidazol
1,0 g 4-difluormetoksy-5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-tiol, 0,75 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid, 0,3 g natriumhydroksyd, 2 ml vann og 10 ml etanol røres i 2,5 timer ved 60°C. Man heller på 100 ml vann og avkjøler i isbad. Man erholder 1,3 g (67%) av tittelforbindelsen (smp. 177-179°C, fra diisopropyleter).
Analogt erholder man ved omsetning av tioler med 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 112-114°C).
Analogt erholder man ved omsetning fra
5- difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol-2-tiol,
5-difluormetoksy-6-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-1H-benzimidazol-2-tiol med 2-(l-kloretyl)-4-methoksypyridin-hydroklorid
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 128-131°C, fra eddikester /toluen ) ,
5-difluormetoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-6-metyl-lH-benzimidazol (smp. 183-184°C, fra eddikester/- toluen og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[t|-( 4-me tok sy-2-py r id yl) etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 120-122°C, fra toluen/- diisopropyleter).
4. 5-( 2- klor- l, 1, 2- trifluoretoksy)- 2-[( 4- metoksy- 2- pyridyl) metylsulfinyl]-! H- benzimidazol
Til en oppløsning av 5,0 g 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol i 50 ml eddikester tilsetter man dråpevis ved -10°C 2,6 ml 4N natriumlut og en oppløsning av 24 ml natriumhypoklorid-oppløsning (6,6% aktivt klor) i 9,3 ml 6N natronlut, rører i 20 min. og fjerner oksidasjonsmiddelet med vandig natrium tiosulfatoppløsning. Man adskiller den organiske fase, nøytraliserer med kaliumdihydrogenfosfatoppløsning, tørker det organiske sjikt med magnesiumsulfat, tilsetter aktivt kull, filtrerer og fordamper i våkum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra eddikester og diisopropyleter. Man erholder 2,9 g (56%) av tittelforbindelsen med smp. 109-110°C (spalting).
Analogt erholder man fra
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol ved omsetning med natriumhypoklorittoppløsning 5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-
benzimidazol (smp. 147-148 C under spalting, natrium-salt 252-254°C under spalting).
5. 5- difluormetoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- mety l- 2- pyridyl) metyl-sulfinyl ]- 4, 6- dimetyl- lH- benzimdazol- natriumsalt og kalsiumsalt
Til 0,638 g 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol i 10 ml etanol tilsetter man 0,30 ml 30%-ig natriummetanolat i metanol og rører til oppløsning. Man konsentrer en rotavapor og tilsetter til halvparten av resten 15 ml vann, konsentrerer i våkum til tørrhet og tørker i høyvakum ved 70-120°C.
Man erholder natriumsalter med smp. 250-252°C (spalting). Den andre halvparten løses i 15 ml vann og felles med en oppløsning av 60 mg kalsiumklorid i 5 ml vann og bunnfallet vaskes med vann og tørkes ved 70°C i høyvakum. Man erholder kalsiumsaltet med smp. 213-215°C (spalting).
6. 5- difluormetoksy- 2-[( 3, 4- dimetoksy- 2- pyridyl) metylsulfi-nyl 3- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol
Til en oppløsning av 0,39 g (1 mmol) 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol i 20 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved -40°C 5 ml av en 0,2 m oppløsning av m-klorperoksybenzosyre i metylenklorid og røres i 15 min. Tilsluttet tilsetter man 0,5 ml trietylamin og heller reaksjonsblandingen i 20 ml av en 1:1 blanding av 5%-ig natriumkarbonat- og natriumtio-sulfonatoppløsning. Etter faseseparasjon esktraheres den to ganger med 30 ml metylenklorid, de forente organiske faser vaskes med natriumkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres over 2 ml. Etter krystallisering fra diisopropyleter filtreres og tørkes til vektkonstant. Man erholder 0,3 g (74%-ig i teorien) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff med smp. 163-164°C (spalting).
Analogt erholder man v/ 1 e^ d oksidasjon fra 5-[( 2-klor-l, 1, 2- tvou^ 1 (er trifluor)-etoksy]-2-[ (3, 4-dimetoksy- 2-py r idyl )metyltio]-lH- $ yi>. chic, benzimidazol med m-kljorperoksybenzosyre 5-[(2-klor-l,1,2-trifluor)etoksy]-2-[f 3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]
-lH-benzimidazol. /
7. 5- difluormetoksy- 2-[( 3, 4- dimetoksy- 2- pyridyl) metyltio]-4, 6- dimetyl- lH- benzimidazol 0,45 g (1,8 mmol) 5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-merkapto-benzimidazol og 0,41 g (1,8 mmol) 2-klormetyl-3,4-dimetoksy -pyridinium-klorid kokes under tilbakeløp i 20 ml tørr isopropanol. Derved oppstår en gjennomsiktig klar oppløsning,
fra hvilke felles et fargeløst faststoff. Etter 3 timer lar man avkjøle, filtrere, vasker filterresten med isoprop-
anol, løser den til slutt i vann og lar den stå med 1 N
natronlut og rører til pH 9. Det utfelte produkt filtrer-
es, suspenderes en gang i 20 ml vann, filtreres på ny og vaskes nøytral. Etter tørking til vektkonstant i våkum erholder man 0,50 g (69% i teorien) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff; smp. 137-138°C.
Analogt erholder man ved omsetning med 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-merkaptobenzimidazol med 2-klormetyl-3,4-dimetoksypyridiniumklorid 5-[(2-klor-l,1-2-trifluor)etoksy]
-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol
(smp. 99-102°C)
8. 5-( l, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy)- 2-{[ l-( 4- metoksy- 2- pyridyl ) etyl ] sulfinyl }- lH- benzimidazol
Til en oppløsning av 19,5 g + -5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy) -2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol i 1,5 1 diklormetan tilsettes dråpevis til 9,8 g 80%-ig m-klorperoksybenzosyre i 200 ml diklormetan ved -65°C. Man rører ytterligere 2 timer ved - 40°C og til slutt røres reaksjonsblandingen inn i en natriumkarbonatoppløsning.
Den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres
enda en gang med diklormetan. De forente organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Derved krystalliseres en hardløselig diastereomer. Den andre diaster-eomeren forblir i moderluten, som kan renses gjennom kromatigrafering eller ved å la den stå, foretrukket i nærvær av base der den vanskelige oppløsbare diasteromer kan utlignes. Omkrystallisering av den vanskelige løsbare produkt fra eddikester/diisopropyleter gir 10 g (51%) av tittelforbindelsen med smp. 156-157°C.
Analogt erholder man fra
(+)-2,2-difluor-6-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-5H-[1,3]-dioksolo[4m,5-f]benzimidazol foreksempel fra
(+)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol,
ved oksidasjon med m-klorperoksybenzosyre 2,2-difluor-6-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-5H-[1,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol (smp. 170°C) foreksempel 5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (olje). 9. (+/-)- 2, 2- difluor- 6-{[ 1-( 4- metoksy- 2- pyridyl) etyl] tio}-5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol 4 g 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol 3,6 g (+)-2-(1-kloretyl)-4-metoksy-pyridin-hydroklorid, 1,4 g natriumhydroksy, 3 ml vann og 50 ml etanol røres i 4 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet, løses i 100 ml 2 N saltyre, avristet forurensing med eddikester, den vandige fase konsentreres med natronlut med pH 10 og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase tørkes og konsentreres. Omkrystallisering fra toluen ga 4,3 g (80,5%) av tittelforbindelsen med smp. 173-175°C.
Analogt erholder man ved omsetning av pyridinhydroklorid med
2-merkapto-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-1H-benzimidazol foreksempel,
2-merkapto-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
(+)-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 78-81°C) foreksempel
(+)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidaz<o>l.
Utgangsforbindelser
A. Pyridin
Pyridin fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 34 04 610, EP-A-0 005 129 og EP-A-0 080 602, som følger fremstilt:
Al. 2- klormetyl- 4, 5- dimetoksy- pyridinium- klorid
a) 2-klormetyl-4,5-dimetoksy-pyridinium-klorid
Til en oppløsning av en 0°C avkjølt oppløsning av 5 g 2-hydorksymetyl-4,5-dimetoksypyridin i 40 ml metylenklorid tilsetter man dråpevis i løpet av en time 3 ml tionylklorid, oppløser i 10 ml metylenklorid, rører påfølgende 4 timer ved 20°C, hvorpå reaksjonsblåndingen farges rød, tilsetter 5 ml toluen og konsentrerer rotasjonsfordamperen fullstendig (30°C / 5 mbar). Den oljeaktige rest løses i 50 ml varm isopropanol, klares med litt toluen, filtreres og separeres konsentrert. Man tar 10 ml toluen opp og bringer oppløsningen med petroleter til krystallisering. Etter avkjøling i isbad blir det oppsugd, vaskes med petroleter og tørket. Man erholder 4,6 g (70% d. Th) av tittelforbindelsen 2-klormetyl-4,5-dimetoksy-pyridinium-klorid som fargeløst faststoff; spalting ved 160-161°C.
b) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-pyridin
19 g 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid tilsettes i doser
i løpet av 30 min. i 60 ml av 80°C oppvarmet eddiksyreanhydrid slik at temperaturen ikke overstiger 100°C. Etter ytterligere 45 min. ved 85°C avdestilleres overflødig eddiksyreanhydrid i våkum og den oljeaktige mørke rest som vesentlig består av mellomproduktet 2-acetoksymetyl-4,5-di-metoksypyridin , røres med 80 ml 2N natronlut i 1 time ved 80°C. Etter fortynning med 80 ml vann og avkjøling ekstraheres den 8 ganger med 100 ml metylenklorid, for for-
ente organiske faser vaskes to ganger med natronlut, tørk-es, konsentreres og den krystallinske brunlige rest omkrystalliseres fra toluen. Man erholder 14 g (74% d. TH) 2-hydroksyrnetyl-4, 5-dimetoksy-pyridin med smp. 122-24°C.
c) 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid
Til en suspensjon av 16,9 g 5-metoksy-2-metyl-4-nitropyri-din-l-oksid i 170 ml tørket metanol tilsettes dråpevis 20 ml av en 30%-ig natriummetylatoppløsning, røres i 15 timer ved 20°C og til slutt røres i 4 timer ved 50°C. Man stiller den med forsiktig tilsetning av konsentrert svovelsyre under isbad ved pH 10, konsentrerer, rører resten med 200 ml metylenklorid, filtrerer fra uløselige bestanddeler, tilsetter 10 ml toluen og konsentrerer til tørrhet. Man erholder 15,2 g (98% d. Th) 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid som fargeløs krystallisat med smp. 118-121°C.
d) 5-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
Til 35 ml av 60°C oppvarmet 65%-ig salpetersyre doseres i
21,2 g 5-metoksy-2-metypyridin-l-oksid på en måte slik at temperaturen til reaksjonsblandingen ikke overstiger 80°C. Man rører 1 time ved 80°C, tilsetter ytterligere 13 ml 100%-ig salpetersyre til fullstendig omsetning og rører videre 2 timer ved 60-70°C. Til utarbeiding heller man på 300 g is. Det utfelte gule bunnfall filtreres over en trakt, vaskes med vann og tørkes. Det tørre faststoff kokes med 200 ml metylenklorid, filtreres og tørkes. Ved konsentrering av filtratene blir ytterligere DC-rene produkt isolert. Man erholder 22,3 g (87% d. Th) 5-metoksy -2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid med smp. 201-202°C; gule krystaller.
e) 5-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid
Til en oppløsning av 60,9 g 5-metoksy-2-metylpyridin i 300
ml iseddik tilsettes dråpevis i løpet av 1 time 120 g
30%-ig hydrogenperoksydoppløsning og røres så 3 timer. Etter tilintetgjørelse av overflødig perverbindinger ved tilsetning av aktivt mangandioksyd filtreres, konsentreres, gjøres varmt klar i 500 ml eddiksyreetylester, konsentreres på ny og destilleres ved 0,3 mbar. Man erholder 54 g (77% d. Th) 5-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid som rask stivnende olje (kp. 130°C); (smp. 80-84°C).
f) 5-metoksy-2-metylpyridin
Til en oppløsning av 84 g kaliumhydroksyd i 400 ml metanol
og 500 ml dimetylsulfoksid doseres i løpet av 150 ml 3-hydroksy-6-metypyridin. Etter fjerning av metanol ved rotasjonsfordamper tilsetter man dråpevis under isavkjøling 213 g metyliodid, løser i 100 ml dimetylsulfoksyd, rører i 15 timer ved 20°C og underkaster reaksjonsblandingen en vanndampdestillering. Destillatet ekstraheres kontinuerlig på en ekstraktor med metylenklorid og ekstraktet fordampes. Man erholder 85 g (56% d. Th) 5-metoksy-2-metylpyridin som fargeløs olje.
A2 2- klormetyl- 4, 5- dimetoksy- 3- rnetylpyridinium- klorid
Etter den i eksempel Ala beskrevne fremgangsmåte erholder man ved omsetning av 2,7 g 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin med 4 g tionylklorid i 25 ml metylenklorid etter 1 times reaksjonstid og etter en forenklet arbeids-metode, nemlig ved tilsetning av 10 ml toluen, avdestillere de utfelte krystallisater og tørking 3,45 g (99 % d. Th) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; spalting ved 125-26°C.
b) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin
4,5 g 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksid varmes i 30
min. i 20 ml eddiksyreanhydrid ved 110°C og konsentreres deretter på rotasjonsfordamperen. Den oljeaktige rest som består av mellomprodukt 2-acetoksymetyl-4,5-dimetoksy-3-
metylpyridin, røres i 2 timer i 30 ml natronlut ved 80°C,. ekstraheres etter avkjøling 5 ganger med 30 ml metylenklorid, de organiske faser vaskes to ganger med 2N natronlut, tørkes, konsentreres, rører resten med petroleter, oppsuges og tørkes. Man erholder 4,0 g (89 % d. Th) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin med smp. 91-92°C,
c) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-1-oksyd
6,3 g 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin løses i 120 ml
metylenklorid, suksessivt tilsatt 20 g m-klorperoksybenzosyre, røres først 2 timer ved 20°C og deretter 4 timer ved 40°C. Etter tilsetning av 20 ml 5N natronlut vaskes tre ganger med en blanding av en 5%- iq natriumsulfat- og 5%-ig natriumkarbonatoppløsning, vannfasen tilbakeekstra-heres to ganger med metylenklorid, de forente organiske faser konsentreres og tørkes over magnesiumsulfat. Man erholder 4,6 g (66 % d. Th) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-1-oksid. Rf-verdien i metylenklorid/metanol 19:1 utgjorde 0, 25.
d) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin
Etter det beskrevet i eksempel Alf) erholder man ved omsetning av 9,18 g 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin i 50 ml dimetylsulfoksid først med 3,6 g natriumhydroksyd, deretter med 8,95 g metyliodid 7,4 g (74 % d. Th) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin som fargeløs etter hånden krystallisert olje, smp. 36-38°C.
e ) 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin
1000 g 4-metoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksid doseres i løpet av 7 timer ved 100°C under røring i eddiksyreanhydrid og rørt ytterligere 3 timer ved 100°C. Man lar avkjøle, konsentrerer fullstendig ved 70°C/10 mbar og destillerer deretter ved 10 _ o mbar. Fraksjonen med et kokeintervall
på 95-145°C (blanding fra mellomproduktet 5-acetoksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin og 2-acetoksymetyl-4-metoksy-3-metylpyridin) ble tatt opp (952 g) og tilsatt 3,5 1 av 50°C varm 2N natronlut i løpet av 30 minutter. Man rører ved 50°C til dannelse av en klar oppløsning (ca. 3 timer) lar avkjøle og ekstraherer tre ganger med 1 1 metylenklorid. De forente organiske faser ble tilbakeekstrahert to ganger med 0,5 1 i natronlut og til slutt ble de forente vannfaser med halvkonsentrert saltsyre under røring stilt til pH 7,5. Man filtrerer fra utfelt faststoff, vasker og tørker til vektkonstant. Man erholder 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin med smp. 274-76°C
A3 2- klormetyl- 3, 4- dimetoksy- pyridinium- klorid
a) 2-klormetyl-3,4-dimetoksy-pyridiniumklorid
Etter den i eksempel Ala beskrevne arbeidsmåte erholder man
gjennom omsetning med 3,38 g 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksy-pyridin med 2 ml tionylklorid i 30 ml metylenklorid etter 2,5 timer reaksjonstid og etter den i eksempel A2a beskrev-ende art av utarbeiding av 4,2 g (93% d.Th.) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff med smp. 151-152°C (spalting).
b) 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksypyridin
4,8 g 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin ble etter tilsetning av 15 ml 2N natronlut ved 80°C kraftig rørt, hvorved det ved den dannet seg i begynnelsen av tofase-blandingen en homogen blanding. Etter 2 timer lar man av-kjøle, ekstraherer fem ganger med 30 ml metylenklorid, vasker den forente organiske fase to ganger med 5 ml 0,3N natronlut, tørker over kaliumkarbonat, filtrerer, fordamper og rører destillasjonsresten med petroleumeter. Man erholder 3,6 g (96% d.Th.) 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksypyri-din som fargeløst faststoff med smp. 87-89°C.
c) 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin
Til 25 ml eddiksyreanhydrid doseres til ved 85°C i løpet
av en time 4,8 g (28 mMol) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid, røres i en time ved den samme temperatur, fordamper fullstendig i våkum og den brune oljeaktige rest destilleres ved 1 Pa i en kulerørdestillator. Man erholder 5,3 g (90% d.Th) 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin; Sdp. 125-130°C.
d) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-1-oksid
4,5 g (25 mMol) 3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
røres i 75 ml tørr metanol etter tilsetning av 4,7 ml 30%-ig natriummetylatoppløsning 16 timer ved 40°C. Til slutt avkjøler man, innstiller med konsentrert svovelsyre til pH 7, filtrerer, fortdamper fullstendig i våkum, tar opp den oljeaktige rødlige rest i 50 ml toluen, filtrerer på nytt fra uløselige bestanddeler og fortynner filtratet til tørr-het. Den gule oljeaktige rest krystalliseres i isbad og røres til slutt med 30 ml petroleumeter (50/70) ved 40°C. Etter filtrering og tørking i exsiccator erholder man 5,2 g (88% d.Th) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid i form av blekgule krystaller med smp. 111-113°C.
e) 3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
Til 5,4 g 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid i 12 ml iseddik
tilsettes ved 80°C i løpet av 6 timer i 4 porsjoner 2 ml konsentrert salpetersyre, røres over natt ved den samme temperatur, tilsettes enda enda gang i tre porsjoner i løpet av 6 timer 8 ml salpetersyre og røres ytterligere 15 timer. Etter avkjøling legger man på is (40g) stiller med 10N natronlut til pH 6, filtrerer fra utfelt biprodukt (3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin) og ekstraherer fire ganger med 50 ml metylenklorid. Etter tørking fordampes den forente organiske fase fullstendig og resten omkrystalliseres fra metylenklorid/petroleumeter. Man erholder 4,2 g (57% d.Th)) av tittelforbindelsen i form av gule krystaller med smp. 103-104°C.
f) 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid
15,3 g (0,124 mol) 3-metoksy-2-metylpyridin løses i 100 ml
iseddik og tilsettes ved 80°C i 4 porsjoner 40 ml 30%-ig hydrogenperoksyd i løpet av 6 timer. Man rører ytterligere tre timer og fordamper til slutt i våkum (1,5 kPa), tilsetter to ganger 50 ml eddiksyre og fordamper fullstendig. Etter negativ påvisning av perforbindelser destilleres det i kulerørsovn. Den ved 120°C (1,5 Pa) destillerte fraksjon røres i litt dietyleter, faststoffet filtreres og tørkes. Man erholder 12 g (60% d.Th) 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid i form av fargeløse krystaller med smp. 72-78°C.
g) 3-metoksy-2-metylpyridin
Etter den i eksempel Alf beskrevne arbeidsmåte erholder man
gjennom omsetning med 13,7 g (125 mMol) 3-hydroksy-2-metylpyridin med 9,2 ml metyliodid under tilsetning av 46 ml 3m metanolisk kaliumhydroksydoppløsning etter en reaksjonstid på 3 timer 15,5 g (90% d.Th) 3-metoksy-2-metylpyridin som fargeløs olje.
A4 2-( 1- kloretyl)- 4- metoksy- pyridin- hydroklorid
a) 2-(l-kloretyl)-4-metoksy-pyridin-hydroklorid
Til en avkjølt suspensjon av 57 g (+)-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etanol i 400 ml diklormetan tilsettes dråpevis 36 ml tionylklorid, slik at innetemperaturen på 15°C ikke overstiges. Til slutt oppvarmer man 2,5 timer under tilbake-løp, tilsetter 300 ml toluen og fordamper 150 ml. Det utfelte reaksjonsprodukt oppsuges med kald toluen og etter-vaskes med petroleumeter. Man erholder 76,4 g (98,2%) av tittelf orbindelsen med smp. 113-116°rj
b) (+)-l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etanol
114 g (+)-eddiksyre-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etylester tilsettes dråpevis ved 70°C til 220 ml 4 N natronlut. Til slutt røres enda 2 timer ved 75°C, avkjøles og ekstraheres fire ganger med 200 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 N natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Etter røring med 250 ml diisopropyleter erholder man 64 g { 12%) av tittelforbindelsen med smp. 92°C.
c) (+)-eddiksyre-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etylester
171 g 2-etyl-4-metoksy-pyridin-N-oksid tilsettes slik
dråpevis i løpet av 3 timer til 312 ml ved 90°C oppvarmet acetanhydrid at innetemperaturen på 115°C ikke overstiges. Til slutt lar man stå enda 2,5 timer ved 100°C og skiller ut overflødig acetanhydrid. Destillasjon av resten avgir 171 g (78%) av tittelforbindelsen med kp. 100°C/1 Pa.
d) 2-etyl-4-metoksypyridin-N-oksid
Til en suspensjon av 192 g 4-nitro-2-etylpyridin-N-oksid i
1,1 1 absolutt metanol tilsettes slik dråpevis i løpet av 2,5 timer 236 ml 30%-ig natriummetylatoppløsning (i metanol) slik at innetemperaturen på 30°C ikke overstiges.
Til slutt røres videre 12 timer med ca. 10 ml konsentrert svovelsyre innstilt til pH 6,5-7, filtreres og fordampes. Resten vaskes ut tre ganger med varm toluen, ekstraktet klares med litt tonsil. Gjennom fortynning erholdes som rest 172 g av tittelforbindelsen som olje.
B. Benzimidazol
Bl 5-( l, l, 2, 2- tetrafluoretoksy)- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) 55 g 1-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)benzol hydreres i 300 ml etanol på 0,5 10%-ig palladiumkyll i en omløps-hydreringsapparatur under atmosfæretrykk 1 time ved 20-45°C, katalysatoren avfiltreres og oppløsningen fordampes i våkum ved 40°C. Man fortynner 4-(1,1-2,2-tetrafluoretoksy )- anilin med 100 ml iseddik og tilsetter dråpevis 23 ml eddi-syreanhydrid ved romtemperatur, tilsetter etter 30 min. 2 ml vann, fordamper oppløsningen etter kort tid ved 50°C i våkum og tilsetter 500 ml isvann. Man erholder 56
g (97%) N-[4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. 121-122°C.
b) Man oppløser 55 g av den foranstående forbindelse i 380 ml diklormetan, tilsetter dråpevis 55 ml 100%-ig salpetersyre i 10 min. ved romtemperatur og rører ytterligere 6 timer. Den organiske oppløsning vaskes så med vandig natr-iumkarbonatoppløsning og vann, tørkes med magnesiumsulfat og fordampes. Man erholder 65 g (100%) N-[2-nitro-4-(1,1,-2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. 80-81°C
(fra cykloheksan).
c) Man oppløser 63 g av den foranstående forbindelse i 450 ml metanol, tilsetter dråpevis ved romtemperatur 106 ml 6 m
natronlut, avkjøler i isbad og utfeller gjennom dråpevis tilsetning av 900 ml vann 53 g (98%) 2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-anilin (smp. 85-86°C).
d) 33 g av den foranstående forbindelse hydreres i ca. 600 ml isopropanol på 1 g 10%-ig palladiumkull i en omløps-hydreringsapparatur trykkfritt ved romtemperatur. Man suger katalysatoren opp og utfeller med 4 m klorhydrogen i eter 34 g (89%) 4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-1,2-fenylen-diamin-dihydroklorid med smp. 275-276°C (Spaltning). e) 33 g av den foranstående forbindelse tilsettes 330 ml etanol, 60 ml vann, 8,9 g natriumhydroksyd og 23 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra isopropanol) og oppvarmet 15 timer under tilbakeløp til koking. Man tilsetter 1,2 1 isvann, stiller med natronlut til pH 13-14, klarer med aktivkull og utfeller med fortynnet saltsyre til pH 3,5. Man erholder 27 g (91%) av tittelforbindelsen med smp. 316-319°C (fra isopropanol).
B2 5- trifluormetoksy- 1H- benzimidazol- 2- tiol
Analogt med eksempel Ble erholder man gjennom omsetning av 4-trifluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid (vgl. CA. _55, 23408f, 1961) med kalium-O-etylditiokarbonat og natronlut i etanol i 75% utbytte av tittelforbindelsen med smp. 305-307°C (spalting, fra toluen).
B3 5-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) 50 g 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-nitrobenzol (Synthesis 1980, side 727) blir analog med eksempel Bla hydrert og
acetylert. Man erholder 50 g (95% N-[4-(2,2,2-trifluoretoksy ) f enyl ]- acetamid (smp. 140-141°C).
b) Man rører 42 g av den foranstående forbindelse med 9,7 ml 100% salpetersyre i 290 ml iseddik 18 h ved romtemperatur og utfeller med vann. Man erholder 47 g (94%) N-[4-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-acetamid (smp. 117-118°C). c) Man hydrolyserer 47 g av den foranstående forbindelse analogt med eksempel Ble og erholder 38,7 g (97%) 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-anilin (smp. 84-85°C). d) Man hydrerer 37 g av den foranstående forbindelse analogt med eksempel Bid og erholder 41 g (94%) 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 230-233°C (spalting). e) Analogt med eksempel Ble erholder man fra 36 g av den foranstående forbindelse 30 g (94%) av tittelforbindelsen
(smp. 288-290°C).
B4. 5- klordifluormetoksy- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) 10,0 g N-[4-(klordifluormetoksy)fenyl]-acetamid (smp. 101-103°C, fra 4-klordifluormetoksyanilin og eddiksyreanhydrid) og 12,3 ml 100 salpetersyre røres i 80 ml diklormetan 4 timer ved 20°C, Man nøytraliserer med vandig kaliumhydrogenkarbonatoppløsning, fordamper det organiske sjikt og erholder 11,4 g (96%) N-(4-klordifluormetoksy-2-nitrofenyl)-acetamid (smp. 89-91°C). b) Man tilsetter dråpevis ved 5°C til 10,5 g av den foranstående forbindelse i 200 ml metanol 8,6 ml av en 30%-ig
oppløsning av natriummetylat i metanol, rører 2 timer uten avkjøling, tilsetter isvann, stiller til pH 8 og erholder 8,7 g (97%) 4-klordifluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 40-42°C)
c) Man hydrerer 8,5 g av den foranstående forbindelse på 10%-ig palladiumkull uten trykk i 200 ml metanol, tilsetter
konsentrert saltsyre, filtrerer, fortynner og rører med diisopropyleter. Man erholder 8,5 g (97%) 4-klordifluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid.
d) Fra 8,5 g av den foranstående forbindelse erholdes analogt med eksempel Ble 6,3 g (72%) av tittelforbindelsen med
smp. 268-270°C (spaltning).
B5. 5- difluormetoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) 11,8 g N-(4-difluormetoksyfenyl)-acetamid [L.M.Jagupol' skii et al., J. General Chemistry (USSR) 3_9, 190 (1969)
røres i 200 ml diklormetan med 12,1 ml 100%-ig salpetersyre i 1,5 timer ved romtemperatur. Analogt med eksempel Blb erholder man 13,3 g (92%) N-[(4-difluor-metoksy-2-nitro)-fenyl]-acetamid (smp. 71-73°C)
b) Analogt med eksempel B4b erholder man derfra i 96%-ig utbytte 4-difluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 68-70°c). c) Analogt med eksempel B4b erholder man i 94%-ig utbytte 4-difluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 68-70°C). d) Analogt med eksempel Ble erholder man i 78% utbytte tittelforbindelsen med smp. 250-252°C (fra 2-propanol).
B6. 5, 6- bis( difluormetoksy)- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning av 100 g brenzkatechin, 220 g natriumhydroksyd og 60 g natriumditionit i 500 ml vann og 400 ml
dioksan leder man ved 50-55°C 275 g klordifluormetan analogt med L.N. Sedova et al., Zh. Org. Khim. _6, 568 (1970). Man erholder etter destillasjon ved 61-62°C/1,0-1,lkPa en blanding av 1,2-bis(difluormetoksy)benzol og 2-difluormet-oksyfenol, som adskilles gjennom kromatografi på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyretylester (4:1).
b) En oppløsning av 15 g 1,2-bis(difluormetoksy)benzol og 15 ml 100%-ig salpetersyre i 150 ml diklormetan røres 7
timer ved romtemperatur. Man nøytraliserer med kalium-hydrogenkarbonatoppløsning, adskiller det organiske sjikt og kromatograferer på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1). Man erholder 1,2-bis(difluormetoksy)-4-nitrobenzol. Denne hydrerer og acetylerer man analogt med eksempel Bla til N-[3,4-bis(difluormetoksy)fenyl]acet-amid (smp. 81-83°C). Analogt med eksempel Bl erholder man dessuten N-[4,5-bis(difluormetoksy)-2-nitrofenyl)acet-amid (smp. 65-67°C), N-[4,5-bis(difluormetoksy)-2-nitro]-anilin (smp. 107-109°C ), 4,5-bis(difluormetoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid og tittelforbindelsen fra smp. 285-287°C. (spalting; fra 2-propanol).
B7 5- difluormetoksy- 6- metoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning fra 55,5 g guajacol og 130 g natriumhydroksyd i 300 ml vann og 300 ml dioksan ledes inn ved
60°C 58 g klordifluormetan. Man filtrerer blandingen ved 10°c, skill er det organiske sjikt av, tørker med vannfri
kaliumkarbonat og destillerer. Man erholder 56 g (73%) 1-difluormetoksy-2-metoksybenzol med kokepunkt 75-76°C/0,9 kPa.
b) Til en oppløsning av 47 g av den foranstående forbindelse i 230 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 0-5°C en
oppløsning av 33,8 ml 100%-ig salpetersyre i 90 ml diklormetan, etter 30 min. tilsettes 250 ml isvann og nøytrali-serer med kaliumhydrogenkarbonat. Den tørkede organiske fase fordampes i våkum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan. Man erholder 53 g (90%) 1-difluormetoksy-2-metoksy-5-nitrobenzol (smp. 48-49°C). Denne blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder i 90% utbytte N-(3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)acetamid (smp. 129-130°C).
c) 46 g av den foranstående forbindelse nitreres med 33 ml 100%-ig salpetersyre i diklormetan analogt med den foranstående forskrift. Man erholder i 99% utbytte N-(5-difluor -metoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)acetamid (smp. 116-117°C) d) 54 g av den foranstående forbindelse røres i 810 ml metanol 1 time med 44,8 ml 30%-ig metanolisk natriummetyl-atoppløsning ved romtemperatur. Man fordamper i våkum, tilsetter isvann og iseddik til pH 8 og erholder i 99% utbytte 5-difluormetoksy-4-metoksy-2-nitroanilin (smp. 144_145°C). e) 25 g av den foranstående forbindelse hydreres i 300 ml metanol på 1,25 g 10%-ig palladiumkull ifølge eksempel Bid.
Man erholder 26 g (88%) 3-difluormetoksy-4-metoksy-l,2-fen-ylendiamindihydroklorid med smp. 218-220°C (spalting). f) 25 g av den foranstående forbindelse omsettes med 19 g kalium-O-etylditiokarbonat ifølge eksempel Ble. Man erholder 20 g (89%) av tittelforbindelsen med smp. 280-282°C (spalting; fra 2-propanol).
B8 5- difluormetoksy- 6- fluor- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) Analogt med eksempel B7a erholder man 2-fluorfenol og klordifluormetan 1-difluormetoksy-2-fluorbenzol (kp.
76°C/10 kPa; nD<20>= 1,4340).
b) Til 30 g av den foranstående forbindelse i 300 ml diklormetan tilsetter man dråpevis ved -10°C 38,4 ml 100%-
ig salpetersyre, rører 1 time ved -10°C og 2 ved 0°C.
Man tilsetter isvann, stiller nøytral og kromatograferer over kieselgel med eddikester/cykloheksan (4:1). Man erholder 34 g olje som inneholder ca. 90% 1-difluormetoksy-2-fluor-4-nitrobenzol og 10% 1-difluormetoksy-2-fluor-5-nitrobenzol (NMR-spektrum).
c) 30 g av den foranstående blanding blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Etter omkrystallisering
fra toluen erholder man 21 g (65%) N-(4-difluormetoksy-3-fluorfenyl)acetamid med smp. 112-113°C.
d) Til 20 g av den foranstående forbindelse i 200 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 20°C 22,5 ml 100%-ig
salpetersyre i 30 min. og etterrøres 15 timer ved romtemperatur. Analogt med eksempel B7c erholder man i 89% utbytte N-(4-difluormetoksy-5-fluor-2-nitrofenyl)acetamid med smp. 12- 14°C (fra cykloheksan). Gjennom flere gangers røring med 1 m saltsyre i metanol ved 60°C erholder man i 95% utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-2-nitroanilin med smp. 95-97°C og analogt med eksempel B7e i 85% utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-l,2-fenylendi amin-dihydroklorid. Spalting av 210°C.
e) 15 g av den foranstående forbindelse omsettes med 11,8 g kalium-O-etylditiokarbonat ifølge eksempel Ble. Man erholder 11,1 g (84%) av tittelforbindelsen med smp. 275-276°C (spalting fra 2-propanol). B9 2, 2- difluor- 5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol- 6- tiol a) Man hydrerer 30 g 4-amino-2,2-difluor-5-nitro-l,3-benzo-dioksol i 300 ml metanol på 0,5 g 10%-ig palladiumkull i en omløpshydreringsapparatur ved atmosfæretrykk og romtemperatur, tilsetter 2,5 ekvivalent metanolisk klorhydrogen-oppløsning, filtrerer, fordamper oppløsningen i våkum, tilsetter 2-propanol og eter og erholder 35 g (97%) 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-4,5-diamin-dihydroklorid med smp. 232-233°C (spalting). b) Man tilsetter 30 g av den foranstående forbindelse i 300 ml etanol med 24 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra 2-propanol) og 9,2 g natriumhydroksyd i 55 ml vann og oppvarmer 15 timer under tilbakeløp til koking.
Man heller på 1,5 1 vann, stiller med natronlut til pH 14, klarer med aktivkull, utfeller med konsentrert saltsyre i varme og suger opp restslagget kaldt. Man erholder 24 g (91%) av tittelforbindelsen med smp. 365-370°C (spalting)
B10 6, 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f]-benzimidazol- 2- tiol
a) Til 50 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin n tilsettes dråpevis ved 5°C i 1 time en blanding av 39,5 ml
69%-ig salpetersyre og 46 ml 97%-ig svovelsyre. Man rører 1 time ved 10°C, 1 time ved 20°C og 5 min. ved 40°C og heller på 200 g is, ekstraherer med diklormetan, vasker med vann, tørker med magnesiumsulfat og destillerer i våkum. Man erholder 58 g (94%) av en blanding av 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-(og 7-nitro)-1,4-benzodioksin med kp. 68,5°C (0,15 mbar) og n<2>^ 1,5080. Et gasskromatogram med en 10 m Fused Silica Søyle (Fa. Crompack) viser to streker i forhold 2:3.
b) Man hydrerer 35 g av isomerblåndingen i 400 ml etanol på 3 g 10%-ig palladiumkull ved atmosfæøetrykk og 20-30°C
i en omløpshydreringsapparatur, filtrerer og fordamper i
våkum. Man erholder 30,5 g (100%) av en flytende blanding av 6-amino-(og 7-amino)-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin. c) Til 28 g av den foranstående isomerblanding tilsetter man dråpevis ved 20-30°C en blanding av 15,3 g eddiksyreanhydrid og 15 ml iseddik, rører 30 min. ved 30°C, tilsetter 1 ml vann, rører 30 min. ved 30°C og destillerer løsningsmiddelet av i våkum. Gjennom omkrystallisering fra toluen erholder man 19 g av en fraksjon av blandingen fra isomer acetaminoderivat med smp. 128-133°C d) Til 17 g av isomerblåndingen fra acetaminderivatene, suspendert i 200 ml diklormetan, tilsetter man dråpevis ved -6°C til -8°C 14 ml 100%-ig salpetersyre, løser i 60 ml diklormetan, rører 2 timer ved 0°C og står så over natt ved romtemperatur. Man heller på 110 g is, skiller av den organiske fase, vasker med vann og fordamper i våkum. Resten (19,8 g) omkrystalliseres fra 20 ml etanol. Man erholder 15,5 g av en blanding av 6-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin. e) Man suspenderer 14,5 g av den foranstående produktbland-ing i 80 ml metanol og tilsetter dråpevis under oppvarming av 30°C 30 ml 5m natronlut. Man rører ytterligere 0,5 timer ved romtemperatur, heller på 200 g is og erholder 11,7 g av en blanding av 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro- 7-nitro-l , 4-benzodioksin og 7-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzdioksin. En prøve blir tatt ut av en kiesel-gelsøyle med cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1) i to rene isomere med smeltepunkt 110,5-111,5°C og 120-121°<5>C, hvilket NRM-spekter på et 60 MHz-"gera" i deuterokloroform nesten er identisk. f) 10,9 g av den foranstående isomerblanding hydreres i 300 ml metanol ved romtemperatur og atmosfæretrykk på 1 g 10%-ig palladiumkull i 2,5 timer. Man tilsetter 30 ml 4 m klor -hydrogen i metanol, filtrerer, fordamper i våkum og rører med 100 ml eter. Man erholder 12,6 g (98%) 2,2,3-trifluor-2 , 3-dihydro-l,4-benzodioksin-6,7-diamin-dihydroklorid (smp. >250°C). g) 12 g av den foranstående forbindelse og 8,5 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra isopropanol) tilsettes til 120 ml etanol med 20,5 ml 4 m vånding kalium-hydroksydoppløsning og varmes 17 timer under tilbakeløp til koking. Man heller på 300 g is, stiller kaliumhydroksyd-oppløsning til pH 12-13, klarer med aktivkull og utfeller konsentrert saltsyre. Etter ny utfelling med syre fra alkalisk vandig-alkoholisk oppløsning erholder man 10 g (93%) av tittelforbindelsen med smp. 309-310°C (spalting) Bil 6- klor- 6, 7, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 43- dioksino- [ 2, 3- f] benzimidazol- 2- tiol a) Til 18 g 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodi-oksin tilsetter man dråpevis ved 50°C en blanding av 18,3 ml 65%-ig salpetersyre og 15,4 ml 97%-ig svovelsyre, rører 2 timer ved 5-10°C og heller på is. Man ekstraherer med metylenklorid og erholder 21,3 g av en blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-(og 7-nitro)-l,4-benzo-dioksin som olje. b) Analogt med eksempel B10b erholder man derfra i 95%-ig utbytte en oljeaktig blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-(og 7-)amin, hvilken ifølge eksempel B10c til en blanding av det tilsvarende acetaminoderivat kvantitativt omsettes. c) 19 g av den foranstående blanding røres i 190 ml diklormetan med 16 ml 100%-ig salpetersyre og reaksjonsproduktet renses gjennom kromatografi på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1). Man erholder 15 g av en blanding av 6-acetamino-2-klor-2,3,3-trifluor-6,7-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin som mørkegul olje. d) Til 14,5 g av den foranstående blanding i 100 ml metanol tilsetter man dråpevis ved 5°C 10,2 ml av en 30%-ig opp-løsning av natriummetylat i metanol, rører 1,5 timer uten avkjøling, heller på is, nøytraliserer med fortynnet saltsyre, ekstraherer med diklormetan, og fordamper i våkum. Man erholder 12,7 g av en blanding av 6-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin som orangefarget olje. e) 12,4 g av den foranstående blanding hydreres analogt med eksempel BlOf. Man erholder 12,6 g (99%) 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6,7-diamin-dihydroklorid f) 12,4 g av den foranstående forbindelse omsettes analogt
med eksempel BlOg med 9,1 g kalium-O-etylditiokarbonat og
kaliumhydroksydoppløsning i etanol. Man erholder 9,6 g (74%) av tittelforbindelsen med smp. 288-290°C (spalting)
Bl2 5- difluormetoksy- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning av 99,7 g 2,6-dimetylfenol og 246 g natriumhydroksyd i 500 ml vann og 500 ml dioksan leder man
inn ved 60-70°C i løpet av 7 timer klordifluormetan. Man filtrerer, rister av med eter og fraksjonerer den organiske fase. Man erholder 98 g (70%) 1-difluormetoksy-2,6-dimetyl
-benzol (kp. 68°C/15 mbar; n<2>°D= 1,4631).
b) Til 93,9 g av den foranstående forbindelse tilsetter man dråpevis i 500 ml diklormetan ved 5-10°C 113 ml 100%-ig
salpetersyre og rører ved romtemperatur over natt. Man vasker den organiske oppløsning med vann og natriumbikarbo-natoppløsning og fordamper. Man erholder 118 g (100%) 1-difluormetoksy-2,6-dimetyl-3-nitrobenzol (n 20 =
1,5075).
c) 116 g av den foranstående forbindelse blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder 99 g (81%) (3-difluormetoksy-2,4-dimetylfenyl)acetamid (smp. 136-137°C). d) 20 g av den foranstående forbindelse nitreres med 14,5 ml salpetersyre analogt med eksempel B7c i diklormetan.
Man erholder 21 g (89%) N-(3-difluormetoksy-2,4-dimetyl-6-nitrofenyl)acetamid (smp. 184-185°C).
e) 17,5 g av den foranstående forbindelse røres i 260 ml ca. 8 m oppløsning av klorhydrogen i metanol 12 timer ved
60°C, tilsettes 60 ml konsentrert saltsyre og røres i 18 timer ved 70°C. Man stiller med natronlut til pH 8 og erholder 14,6 (98%) 3-difluormetoksy-2,4-dimetyl-6-nitro-anilin (smp. 95-96°C).
f) 14 g av den foranstående forbindelse hydreres analogt til eksempel B7e. Man erholder 15,6 g (94%) 4-difluormetoksy-3,5-dimetyl-l,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 252°C (spalting). g) 15,6 g av den foranstående forbindelse omsettes analogt med eksempel Ble. Man erholder 9,8 g (71%) av tittelforbindelsen (smp. >250 C). Bl 3 4- difluormetoksy- 5, 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol a) 50 g 2,3-dimetoksyfenol omsettes analogt til eksempel Bl2a med 80 g kaliumhydroksy og klordifluormetan i dioksan/ vann. Man rister av med diisopropyleter og vasker med natronlut og erholder 35 g av produktet (kp. 70-74°C/0,3 mbar), hvilket analogt til eksempel B7b omsettes med 100%-ig salpetersyre. Omsetningsproduktet kromatograferes over en kieselgelsøyle med cykloheksan/etylacetat (3:2), hvoretter man isolerer i 48% utbytte 1-difluormetoksy-2,3-dimetoksy-5-nitrobenzol (smp. 72-73°C). b) 17 g av den foranstående forbindelse blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder 15,8 g (88%) (3-difluormetoksy-4,5-dimetoksyfenyl)acetamid (smp. 104-105°C). c) 10 g av den foranstående forbindelse røres i 120 ml diklormetan med 5,1 ml 100%-ig salpetersyre 1 time ved 0°C.
Man erholder 10,1 g (86%) N-(3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy
-2-nitrofenyl)acetamid (smp. 144-145°C).
d) 8,3 g av den foranstående forbindelse røres med 47 ml konsentrert saltsyre og 120 ml metanol 1,5 timer ved
70°C. Man nøytraliserer, ekstraherer med diklormetan og lar krystallisere som toluen. Man erholder 5,7 g (80%) 3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy-2-nitroanilin (smp. 141-142°C). e) Analogt til eksempel B7e erholder man fra den foranstående forbindelse i 92% utbytte 3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 233-234°C (spalting). f) Analogt til eksempel Ble erholder man fra den foranstående forbindelse i 84% utbytte tittelforbindelsen (smp.
223-224°C).
Bl4 5- difluormetoksy- 6- metyl- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) Analogt til eksempel B12 erholder man fra 2-metylfenol og klordifluormetan i 51% utbytte 1-difluormetoksy-2-metyl-benzol (kp. 45-47°C/ll-12 mbar) og deretter med 100%-ig salpetersyre en blanding av 1-difluormetoksy-2-metyl-4-nitrobenzol og 1-difluormetoksy-2-metyl-5-nitrobenzol (kp. 70-74°C/1-1,5 mbar; 80% utbytte), hvilke reduseres, acetyleres og nitreres. Råproduktet omkrystalliseres fra etanol. Man erholder i 42% N-(4-difluormetoksy-5-metyl-2-nitroldenyl)acetamid (smp. 96-97°C). b) 110,4 g av den foranstående fobindelse tilsettes i 1,6 1 metanol ved 10-25°c med 84 g 30% natriummetanolat i metanol og etter 1 time ble blandingen helt på is. Man erholder 82,5 g (89%) 4-difluormetoksy-5-metyl-2-nitroanilin (smp. 73-74°C).
c) 82 g av den foranstående forbindelse blir i 400 ml etanol hydrert på palladiumkull og den filtrerte oppløsning
oppvarmes under tilbakeløp fra 4-difluormetoksy-5-metyl-1,2-fenylendiamin med 82,4 g kalium-O-etylditiokarbonat og 70 ml vann og utarbeidet analogt med eksempel Ble. Man erholder 71 g (82%) av tittelforbindelsen med smp. 327-
329°C (fra etanol).
Bl 5 5-( 2- klor- l, 1- 2- trifluoretoksy)- 1H- benzimidazol- 2- 1iol
120 g N-4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)fenyl]acetamid nitreres analogt med Bl til N-[4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy )-2-nitrofenyl]acetamid (96%, langsomt krystallisert olje) og entacetylert analogt med B14b til 4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy-2-nitroanilin (96%, smp. 65-66°C. Analogt med B14c erholder man over 4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-1,2-fenylendiamin i 90% tittelforbindelsen med smp. 297-
298°C (fra toluen).
Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen og
deres salter er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør denxindustrielt utnyttbare. De hemmer tydelig magesyresekresjonen fra varmblodige dyr og utviser foruten dette en utmerket mage- og tarmbeskyttende virkning hos varmblodige dyr. Denne mage- og tarmbeskyttende virkn-
ing kan allerede observeres ved administrering av doser som ligger under de syresekresjonshemmende doser. Forbindels-
ene i henhold til oppfinnelsen utmerker seg utover dette ved uteblivelse av vesentlige bivirkninger og en stor tera-peutisk bredde. Et annet vesentlig aspekt består i at opp-finnelsene med formel I utviser en høy kjemisk stabilitet og et signifikant virkningsmaksimum i detønskede pH-
området.
Under "mage- og tarmbeskyttende virkning" forstås i denne sammenheng forebyggelse og behandling av gastrointestinale sykdommer, særlig gastrointestinale inflamasjonssykdommer og lesjoner (som foreksempel Ulcus ventriculi, Ulcus duo-
deni, Gastritis, hyperasidisk eller medikamentelt betinget mageirritasjon som eksempelvis forårsakes av mikroorganism-
er, bakterier, medikamenter (foreksempel visse antiphlog-
istika og antirheumatika), kjemikalier (foreksempel etanol) magesyre eller stress-situasjoner.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er i sine utmerk-
ede egenskaper tydelige overlegne overfor de i henhold til teknikkens stand kjente forbindelser. På grunn av disse egenskaper er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres farmakologisk fordragelige salter egnet for innsetn-
ing i human- og veterinærmedisin, hvorved de særlig1*^!! behandling og profylakse av mage- og tarmsykdommer og slike sykdommer som beror på en forhøyet magesyresekresjon. Den høye lagerstabilitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen muliggjør derved deres problemløse innsetning i farmasøytiske tilberedelser.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av for-J bindelsene i henhold til oppfinnelsen ved behandling og profilakse av de forutnevnte sykdommer.
Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsen
i henhold til oppfinnelsen 'Ived fremstilling av medikamenter som kan anvendes ved behandling og profilakse av de forutnevnte sykdommer.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser i henhold til oppfinnelsen med formel I og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
Medikamentene fremstilles på i og for seg kjent måte. Som medikament innsettes de farmakologisk virksomme forbindels er (virkestoffer) i henhold til oppfinnelsen enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjoner med egnede farma-søytiske hjelpestoffer i form av tabletter, dragees, kapsler, suppositorier, plaster (som foreksempel TTS), emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, hvorved virke-stoff inneholdet fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95%.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede medika-mentformuleringen er kjent for fagmann. Ved siden av opp-løsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnstoffer, tabl-etthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes antioksidansier, dispergeringsmidler, emul-gatorer, avskummere, smakshjelpestoffer, konserveringsmidl-er, oppløsningsformidlere, fargestoffer eller særlig perma-sjonpromotorer og kompleksdannere (foreksempel cyklodekstr-iner).
Virkestoffene kan appliseres oralt, parenteralt eller perkutant.
Generelt har det vist seg i humanmedisin å være fordelaktig å administrere det eller de virkestoffer oralt i en dags-dosis på ca. 0,05 til ca. 50, fortrinnsvis 0,25 til 20 særlig 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere fortrinnsvis 1 til 4 enkeltporsjoner for å oppnå den ønskede virkning. Ved en parenteral behandling kan det anvendes lignende henholdsvis (særlig ved den intravenøse administrering av virkestoffene) vanligvis lavere dosering-er. Bestemmelsen av den i hvert tilfelle nødvendige opti-male dosering og aplikasjpnsart av virkestoffene kan gjenn-omføres av enhver fagmann;.
Skal forbindelsen i henho.<i>ld til oppfinnelsen og/eller deres salter innsettes ved behandlingen av de ovenfor nevnte sykdommer, så kan de farmasøytiske tilberedelser også inne-
i
holde en eller flere farmakolisk aktive bestanddeler av andre medikamentgrupper,jsom antacida, eksempelvis alumini-umhydroksyd, magnesiumaluminat; tranguillisator som benzo-
dazepin, eksempelvis diazapam; spasmolytika, som foreksempel bietamiverin, camylofin; anticholinergica, som foreksempel oksyfencyclimin, fenkarbamid; lokalanaesthetika, som foreksempel tetracain, procain; eventuelt også ferment, vitamin eller aminosyre.
I denne sammenheng må kombinasjonen spesielt fremheves av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med andre farmaka som hemmer syresekresjonen, som eksempelvis E^-blokkere (foreksempel cimetidin, ranitidin) videre med såkalte peri-fere anticholinergika, (foreksempel pirenzepin, telenzepin, zolenzepin) med gastrin-antagonister, med den målsetning å forsterke hovedvirkningen på additiv eller overadditiv måte og/eller å eliminere eller nedsette bivirkningene.
De utmerkede magebeskyttende virkninger og den magesekre-sjonshemmende virkning til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan bevises dyreeksperimentelt på modellen Shay-rotte. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som ble undersøkt er utstyrt som følger med nummere:
Innflytelsen av de undersøkte forbindelser på den ved pylorusligatur og orale administrering av 100 mg/kg acetylsali-cylsyre utløste magelesjonsdannelse samt magesekresjonen (HC1) i løpet av 4 timer hos rotten (såkalt Shay-rotte), er oppført i den følgende tabell.
Magebeskyttende virkning og magesekresjonshemming
Granskningen av den antiulcerogene virkning skjedde i henhold til den såkalte "Shay-rotte-metoden": Ulcusprovokasjonen skjedde med i 24 timer fastende rotter (hunnkjønn, 180-200 g, 4 dyr per bur) ved pylorusligatur (under dietyleternarkose) og ortal aplikasjon av 100 mg/10 ml/kg acetylsalisylsyre. Substansene som skulle undersøkes ble administrert oralt (10 ml/kg) en time før pylorusliga-tor. Sårlukkingen ble foretatt ved hjelp av Michelklyper. 4 timer deretter ble dyrene drept i eterrus ved Atlas-Di-slokasjon og reseksjon av magen. Magen åpnes langsetter og fikseres på en korkplate etter at mengden av den sezernerte magesaft (volumet) og senere HC1-innholdet (titrering med natronlut) først var blitt bestemt, med et stereomikroskop bestemmes ved 10 gangs forstørrelse antall og størrelse (diameter) av de foreliggende ulcera. Produktet av alvor-lighetsgrad (i henhold til etterfølgende skala) og antall ulcera tjener som individuell lesjonsindeks.
Som mål for den antiulcerogene effekt tjener nedsettelsen av den midlere lesjonsindeks for hver behandlet gruppe
overfor kontrollgruppen (= 100%). ED25 henholdsvis ED50 betegner de doser som nedsetter den gjennomsnitlige lesjonsindeks henholdsvis HCl-sekresjonen over kontrollgruppen med 25% henholdsvis 50%.
For alle testede forbindelser ligger LD50 ovenfor 1000 mg/ kg (p.o) ved mus.

Claims (16)

1. Nye pikolinderivater med formel I
hvori RI, R2, R3 og R4 skal stå på erhvert sted i benzodelen til benzimidazolet og hvori RI betyr hydrogen eller C^ -Cgalkyl, R2 betyr hydrogen, halogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, f en-C-^-C^-al kyl eller fen-C-^ -C^-alkoksy. R3 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C2~ alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksyd. R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordif luormetoksy , 2-klor-l, 1, 2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy . R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe. R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, R7 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl eller C-^ -Cg-alkoksy, R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C2~ C^ -alkylenoksy eller C^-C^ -alkinyloksy, R9 betyr hydrogen, C-^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy, RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og n står for tallet 0 eller 1 og saltene til denne forbindelse hvorved en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C,,-al kylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R7 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy og R8 betyr hydrogen eller C,-C,-alkyl eller C,-C,- ± b lb alkoksy og R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy og RIO betyr hydrogen ogi 4- og 7-stilling har benzimidazolet også hydrogenatom.
2. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1 hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i hvilken som helst posisjon i benzodelen av benzimidazolet og hvori RI betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl, R2 betyr hydrogen, halogen, C,-C,-alkyl, C,-C--1 b lb alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c^~ alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, f en-C^-C^-alkyl eller fen-C^ -C^ -alkoksy, R3 betyr hydrogen, C-^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C1 ,-C4„ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy , R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, R7 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl, R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C^- C^-alkylendioksy eller C^-C^-alkinyloksy, R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl, RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzoimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-al kyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C2 -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyrhelt eller overveiende med fluor substituert C-^ -C^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C-^ -C^-alkylendioksy eller klortrif luoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R7 betyr hydrogen eller C61~ <C> 6~ <a> lkY l og R8 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller C±~ C£-alkoksy og R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og RIO betyr hydrogen og benzimidazolet har hydrogenatom i 4-og 7- stilling.
3. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i hvilken som helst posisjon i benzodelen av benzimidazolet og hvori RI betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl, R2 betyr hydrogen, halogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, fen-C^ -C^ -alkyl eller fen-C^ -C^ -alkoksy, R3 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^- C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy , R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C^- C^-alkylendioksy eller C^-C^ -alkinyldioksy, en av substituentene R7 og R9 betyr C^ -Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen, C-j^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser, hvorved en substituent RI, R2 eller R3 i 5- henholdsvis 6-stilling i imidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -c^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5-" henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R8 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C-^-Cg-alkoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr C^ -Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen, eller C^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy og RIO betyr hydrogen og benzimidazoldet har hydrogenatom i 4-og 7-stilling.
4. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, 2 eller 3, hvori R6 betyr hdyrogen og RIO betyr hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 har de i kravene 1, 2 eller 3 opp-førte betydninger og deres salter.
5. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, 2 eller 3, hvoriR 6 betyr C^-C^-alkyl og RIO betyr hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5,-R7, R8, R9 har de i kravene 1, 2 eller 3 oppførte betydninger og deres salter.
6. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori RI betyr hydrogen, metyl eller etyl, R2 hydrogen, klor, fluorm metyl, etyl, metoksy eller etoksy R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2,-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,1,2-trifluoretylendioksy, R5 betyr hydrogen, R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl, R7 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy, R9 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallene 0 eller 1 og saltene til disse forbindelser hvorved en substituent RI, R2 eller R3 som står i i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetra-fluretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne stpr i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når R4 står i 6-henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3- når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og RIO betyr hydrogen hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
7. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1 hvori Ri betyr hydrogen, metyl eller etyl, R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2,-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2- trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, R5 betyr hydrogen, R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl, R7 betyr hydrogen, metyl eller etyl, R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy, R9 betyr hydrogen, metyl eller etyl, RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallene 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse hvorved en substituent RI, R2 eller R3 som står i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluorm metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen og hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
8. Forbindelser med formel I hvori Ri betyr hydrogen, metyl eller etyl, R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-1,2,2-trifluoretylendioksy, R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, R5 betyr hydrogen, R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl, R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy, en av substituentene R7 og R9 kan bety metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene til disse forbindelser hvorved en i 5-henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy og RIO betyr hydrogen og benzimidazolet har hydrogenatom i 4-og 7-stilling.
9. Forbindelser med formel I i henhold til krav 6, 7 elleV 8, i hvilke R6 betyr hydrogen og RIO betyr hydrogen.
Forbindelser med formel I i henhold til krav 6, 7 eller 8 i hvilke R6 betyr metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen.
11. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori Ri betyr hydrogen, R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy, R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy , R5 betyr hydrogen, R6 betyr hdyrogen eller metyl, R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy, R8 betyr metoksy, R9 betyr hydrogen, RIO betyr hydrogen og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse hvorved en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling difluormetylendioksy, når R4 ståri i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og R6 betyr hydrogen og R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy og R8 betyr metoksy og R9 betyr hydrogen og RIO betyr hydrogen og hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
12. Forbindelser utvalgt fra gruppen bestående av 5-difluormetoksy-2-[%4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl] -4, 6-dimetyl-l H-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)- etyl]-sulfinyl}-lH-benzimidazol, 5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]sulfinyl}-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl] -4,6-dimetyl-lH-benzimidazol, 2,2-difluor-6-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etylsulfiny1}-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 5-(2-klor-l,l,l-trifluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl ) etyl] sulfi ny 1}-1 H-benzimidazol, 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol, 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfiny1]-1H-benzimidazol og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til krav 1 og deres salter, karakterisert ved at mana) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med pikolinderivater II
eller b) benzimidazoler med formel IV med merkaptopikoliner V, eller c) o-fenylendiaminer med formel VI med maursyrederivaterVII
og (i tilfelle forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksyderes deretter de i henhold til a, b, eller c erholdte 2-benzimidazol-2-pyridylmetylsulfid-er med formel VIII (forbindelser med formel I med n=0).
og/eller hvis ønsket overøfres forbindelsene i deres salter, eller at man d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi-vater X eller e) omsetter sulfinylderivater med formel XI med 2-pikolinderivater XII
og eventuelt hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller f) - når det skal fremstilles forbindelser med formel I, hvori R5 utgjør en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, at man omsetter forbindelser med formel I, hvori R5 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R5'-Y' (XIII), hvori R5' er denø nskede, under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe eller sammen med Y <1> ut-gjør dens forløper, og hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller g) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R5 betyr hydrogen, at man fremstiller forbindelser med formel I hvori R5 er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, solvolyserer og eventuelt overfører de erholdte produkter i salter, eller h) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R6 betyr C^ -Cg-alkyl, at man alkylerer forbindelser med formel I hvori R6 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R6-Y" (XIV), hvori R6 betyr C^-Cg-alkyl, og hvis ønsket deretter overfører produktene i deres salter hvorved Y, Y", Z, Z' og Z" betyr egnede avgangsgrupper, Y' betyr en avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe, M står for et alkalimetallatom (Li, Na eller K), M' står for en ekvivalent til et metallatom og RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n (såfremt ikke definert på annen måte) har de ovenfor oppførte betydninger.
14. Medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12 og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
15. Forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12, og deres farmakologisk fordragelige salter til anvendelse ved behandling og/eller profylakse av sykdommer i mage- og/eller tarmområdet og slike sykdommer som beror på en forhøyet magesyresekresjon.
16. Anvendelse av forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12 og deres farmakologisk fordragelige salter ved fremstilling av medikamenter for behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer i mage- og/eller tarmregionen og slike sykdommer som beror på en for-høyet magesyresekresjon.
NO862618A 1984-10-31 1986-06-27 Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. NO862618L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH523584 1984-10-31
PCT/EP1985/000575 WO1986002646A1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 New picoline derivatives, preparation process thereof, utilization thereof and drugs containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862618D0 NO862618D0 (no) 1986-06-27
NO862618L true NO862618L (no) 1986-08-21

Family

ID=4290203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862618A NO862618L (no) 1984-10-31 1986-06-27 Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4686230A (no)
EP (1) EP0201575B1 (no)
JP (1) JPH075588B2 (no)
KR (1) KR870700619A (no)
AT (1) ATE79377T1 (no)
AU (1) AU5198886A (no)
DE (1) DE3586498D1 (no)
DK (1) DK308986A (no)
ES (1) ES8704481A1 (no)
FI (1) FI862720A (no)
GR (1) GR852631B (no)
HU (1) HUT40643A (no)
IL (1) IL76839A (no)
NO (1) NO862618L (no)
NZ (1) NZ214005A (no)
PT (1) PT81396B (no)
WO (1) WO1986002646A1 (no)
ZA (1) ZA858289B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3621215A1 (de) * 1986-06-25 1988-01-07 Bayer Ag Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
NZ225417A (en) * 1987-07-16 1991-08-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazo(1,2-a)pyridines and analogues; pharmaceutical compositions containing them
US5239079A (en) * 1988-05-12 1993-08-24 Eisai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
RO110497B1 (ro) * 1990-06-20 1996-01-30 Astra Ab Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului
AT394368B (de) * 1990-08-07 1992-03-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CN100396675C (zh) * 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE271556T1 (de) * 1998-11-18 2004-08-15 Astrazeneca Ab Verbesserter chemischer prozess und eine pharmazeutische zubereitung
EP1437352A4 (en) * 2001-09-25 2004-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd BENZYMIDAZOLE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING AND USING THE SAME
BR0311801A (pt) * 2002-06-14 2005-04-12 Takeda Pharmaceutical Composição de imidazol, método para produção do mesmo, composição farmacêutica, embalagem comercial, método para a profilaxia ou tratamento de doenças, método para erradicar helicobacter pylori de um animal infectado com helicobacter pylori, e, uso de um composto
RU2292342C2 (ru) * 2002-07-19 2007-01-27 Уинстон Фармасьютикалс ЛЛС. Производные бензимидазола и их применение в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
CA2557471A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
EP2118052A4 (en) * 2007-03-15 2010-04-14 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NEW PRODRUGS
CN103539746B (zh) * 2013-09-09 2016-01-27 浙江科技学院 一种5-二氟甲氧基-2-巯基-1h-苯并咪唑的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GR852631B (no) 1986-02-03
PT81396A (de) 1985-11-01
EP0201575A1 (de) 1986-11-20
DK308986D0 (da) 1986-06-27
EP0201575B1 (de) 1992-08-12
FI862720A0 (fi) 1986-06-25
NZ214005A (en) 1989-10-27
ES548455A0 (es) 1987-04-16
HUT40643A (en) 1987-01-28
WO1986002646A1 (en) 1986-05-09
ES8704481A1 (es) 1987-04-16
ATE79377T1 (de) 1992-08-15
JPH075588B2 (ja) 1995-01-25
DE3586498D1 (de) 1992-09-17
JPS62500664A (ja) 1987-03-19
FI862720A (fi) 1986-06-25
PT81396B (de) 1987-08-04
KR870700619A (ko) 1987-12-30
IL76839A (en) 1988-08-31
US4686230A (en) 1987-08-11
AU5198886A (en) 1986-05-15
ZA858289B (en) 1986-06-25
IL76839A0 (en) 1986-02-28
DK308986A (da) 1986-06-27
NO862618D0 (no) 1986-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862618L (no) Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem.
DK170440B1 (da) Dialkoxypyridyl(methylsulfinyl eller -thio)benzimidazolderivater
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
EP0283504A1 (en) Compounds
JPS6122079A (ja) ジアルコキシピリジン及びそれを含有する薬剤
EA016814B1 (ru) Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса
JPH03501609A (ja) 新規ベンゾイミダゾール誘導体
JPH03504497A (ja) 新規フルオルアルコキシ化合物
JP2008534475A (ja) ６−チアミド置換されたベンゾイミダゾール
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
EP0200777A1 (de) Neue aminoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
CA2166327A1 (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
NO309037B1 (no) Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori