NO781078L

NO781078L - 5-(4-(diarylmetyl)-1-piperazinylalkyl)benzimidazolderivater

Info

Publication number: NO781078L
Application number: NO781078A
Authority: NO
Inventors: Alfons Herman Marg Raeymaekers; Josephus Ludovicus Hube Gelder; Gustaaf Maria Boeckx; Lodewijk Lucia Van Hemeldonck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1977-03-30
Filing date: 1978-03-29
Publication date: 1978-10-03
Also published as: ES468077A1; GB1598278A; CA1119597A; SE7803057L; PT67855A; FR2385713A1; JPS6339591B2; ATA220978A; DK135878A; PT67855B; NL7803312A; SU986297A3; PL205650A1; LU79326A1; PH16204A; FI780954A; FR2385713B1; IT1103464B; AU3431378A; NZ186836A

Description

5-[4-(diarylmetyl)-1-piperazinylalkylJbenzimidazol-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår nye 5-[4-(diarylmetyl)-l-piperazinylalkyl]benzimidazolderivater som strukturelt kan representeres ved formelen:

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori

12

Ar og Ar hver uavhengig er valgt blant fenyl, halogenfenyl,

lavere-alkylfenyl, lavere-alkyloksyfenyl, nitrofenyl,

tienyl og pyridinyl;

R er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl,

hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyl-sulfonyloksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, aryltio-lavere-alkyl og lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, hvori

nevnte aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, tienyl og pyridinyl, der nevnte substituerte fenyl er fenyl som har fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant

halogen, lavere-alkyl og lavere-alkoksy;

A er valgt blant bivalente rester -NH-CO- og -N=C(R''")-, hvorved nevnte bivalente rest er bundet til benzenkjernen med nitrogenatomet, og R er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl, aryl, amino, lavere-alkyl-karbonylamino, lavere-alkyl-karbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino, lavere-alkylaminokarbonylamino.og lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, hvori nevnte aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl og halogentienyl, hvorved nevnte substituerte fenyl har fra 1-2 substituenter uavhengig

valgt blant halogen, lavere-alkyl og lavere-alkyloksy; og n er et helt tall fra og med 1 til og med 2, forutsatt at når n er 2 så er R valgt blant hydrogen, lavere-alkyl og cykloalkyl, og R"<*>" er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, cykloalkyl og aryl.

Slik uttrykkene er benyttet i det foregående dg nedenfor, angir "lavere-alkyl" rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl o.l; "cykloalkyl" angir cykliske hydrokarbonrester med fra 3-6 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cyklo-heksyl; og uttrykket "halogen" angir halogener med atomvekt mindre enn 127, dvs. fluor, klor, brom og jod.

Forbindelsene med formelen (I) hvori n er 1, (I'), kan generelt fremstilles ved å gå ut fra et egnet benzendiamin med formelen:

hvori Ar 1 og Ar 2 er som angitt ovenfor og R aer valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl og lavere-alkyloksy-lavere-alkyl ved å underkaste sistnevnte en cykliseringsreaksjon med et egnet cykliseringsmiddel og eventuelt videre modifisere R og R -substituentene i de således oppnådde forbindelser med formelen (I<1>) ved å

følge kjente prosedyrer.

Forbindelser med formelen (I<1>) som kan fremstilles direkte ved cyklisering av et benzendiamin med formelen (II),

er de med formelen:

12 1 hvori Ar , Ar og R aer som angitt ovenfor og hvori A representerer en rest med formelen -NH-C(O)- eller en rest med formelen -N=C(R"'" a )- hvori R^" a- er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl, aryl, amino, lavere-alkylkarbonylamiho, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino, 1avere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl og aroyloksy-lavere-alkyl.

Cykliseringsreaksjonene for 1,2,-benzendiaminer for å oppnå benzimidazoler og benzimidazol-2-oner er generelt kjente,

og de kan alle utføres under slike betingelser som er beskrevet i litteraturen for fremstilling av kjente benzimidazoler og benzimidazol-2-oner ved å gå ut fra de tilsvarende benzendiaminer. Avhengig av arten av A<1>i forbindelsene (I<*->a) som skal fremstilles, kan følgende cykliseringsmidler f.eks. benyttes.

Ved fremstilling av forbindelser med formelen (I<1->a)

hvori A^" er resten -NH-C (0)-,• forbindelser som representeres ved formelen:

kan f.eks. benyttes urea, karbonyldiklorid eller et alkalimetall-isocyanat som cykliseringsmiddel. Gode resultater oppnås med urea, i hvilket tilfelle forbindelsene (I'-a-l) hensiktsmessig oppnås ved omrøring og oppvarming av reaktantene sammen i fravær av oppløsningsmiddel.

Ved fremstilling av forbindelser med formelen (I'-a) hvori A"*" er en rest med formelen -N=C(R^ )-, forbindelser som a representeres ved formelen:

avhenger arten av cykliseringsmiddel som skal benyttes, ytterligere av R"*" i formelen (I'-a-2).

a

Når R a-angir hydrogen, kan det benyttes maursyre eller et egnet 1,1<1>,1"-[metylidyntris(oksy)]tris-lavere-alkan. I en foretrukket fremgangsmåte skjer cykliseringen ved omrøring og oppvarming av en blanding av (II) og 1,1<1>,1"-[metylidyntris-(oksy)]trisetan i eddiksyre.

Når R^" cl angir lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl, kan man med fordel benytte en karboksylsyre med formelen:

hvori R 2 er lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl; eller et funksjonelt derivat av en slik syre, slik som f.eks. et acylhalogenid, en ester, et amid eller et nitril, eller en iminoester med formelen: hvori R 2er som angitt ovenfor; eller et aldehyd med formelen:

eller et addisjonsprodukt derav med et alkalimetallhydrogen-sulfitt. Når cykliseringsmidlet er et aldehyd, kan det til reaksjonsblandingen settes et egnet oksydasjonsmiddel, slik som f.eks. nitrobenzen, kvikksølvoksyd, Cu(II)-og Pb(II)-salter eller andre egnede oksydasjonsmidler som kjent i teknikken, eller aldehydet selv kan, når dette tilsettes til overskuddet, tjene som oksydasjonsmiddel. I en foretrukket fremgangsmåte for gjennomføring av cykliseringen som angitt ovenfor, benyttes

det en iminoester med formelen (IV) og den ønskede forbindelse (I'-a-2) fremstilles da lett ved omrøring av reaktantene sammen, først en viss tid ved romtemperatur og deretter ved forhøyet temperatur i surt medium, som f.eks. i eddiksyre, eller en lavere-alkanol, hvortil det er tilsatt en egnet syre-, f. eks. saltsyre. Når iminoesteren (IV) foreligger i form av et syreaddisjonssalt, er det ikke noe behov for tilsetning av ytterligere syre.

Når R a er en aminogruppe, kan ringslutningen gjennom-føres med cyanamid eller et metallsalt derav, fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt, eller med BrCN. Ringslutning med cyanamid kan gjennomføres ved omrøring og oppvarming av det substituerte benzendiamin sammen med cyanamid i nærvær av en egnet ikke-oksyderende syre, slik som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre o.l. syrer. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i vandig medium selv om blandinger av vann med reaksjonsinerte organiske oppløsnings-midler, slik som f.eks. halogenerte alifatiske og aromatiske hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan, 1,2-diklor-etan, klorbenzen osv., fordelaktig kan benyttes, spesielt når det benyttes en organisk syre. Hensiktsmessig blir benzendiamin først omdannet til et syreaddisjonssalt og deretter omsatt med cyanamid. Når metallcyanamidene benyttes som cykliseringsmidler, tilsettes et overskudd av syre for å sette fri fritt cyanamid fra saltet. Ringslutning med BrCN gjennomføres fortrinnsvis i vandig medium ved romtemperatur. Benzendiamin benyttes fortrinnsvis i form av et dihydroklorid- eller annet salt.

Når R clangir lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino eller lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, kan det som cykliseringsmiddel benyttes en forbindelse, med formelen:

hvori R 3 er lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino eller lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, og reaksjonen kan i dette tilfelle gjennomføres ved omrøring og oppvarming av reaktantene sammen i nærvær av en egnet syre, fortrinnsvis en

lavere-alkylkarboksylsyre, slik som eddiksyre, propansyre o.l.

syrer. Når R 3 i formel (VI) angir en lavere-alkylkarbonylamino-gruppe, gjennomføres de foregående reaksjoner fortrinnsvis i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, triklormetan o.l.

Når R"*" aangir en lavere-alkyloksykarbonylamino-gruppe, kan det som cykliseringsmiddel også benyttes en forbindelse med formelen:

og cykliseringsreaksjonen gjennomføres på en måte tilsvarende det som er beskrevet ovenfor, for fremstilling av forbindelser (I'-a-2) der R^" a angir lavere-alkylkarbonylamino eller lavere-alkyloksykarbonylamino.

Noen av forbindelsene med formelen (I'-a-l) og (I'-a-2) kan eventuelt omdannes til andre forbindelser med formelen (I<1>) ved modifikasjon og substitusjon av R a - og R a-gruppene ifølge kjente fremgangsmåter, slik som følgende: Forbindelser med formelen (I<1>) hvori R"<*>" angir en aminogruppe, kan også avledes fra en tilsvarende forbindelse der R<1>angir en lavere-alkyloksykarbonylamino-gruppe ved dekarboksyler-ing av den sistnevnte på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vandig alkali.

Forbindelser med formel (I') der R angir en lavere-alkylaminokarbonylamino-gruppe, kan lett avledes fra en tilsvarende forbindelse der R^ angir amino ved omrøring og oppvarming av sistnevnte med et egnet isocyanat-lavere-alkan i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran.

Forbindelser med formelen (I<1>) der R og/eller R<1>angir en lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkylgruppe, eller en aroyloksy-lavere-alkylgruppe, kan fremstilles ved å underkaste en tilsvarende hydroksy-lavere-alkylsubstituert forbindelse en O-acylering med et egnet acyleringsmiddel, avledet fra hhv. en egnet lavere-alkylkarboksylsyre eller arylkarboksylsyre, fortrinnsvis et syrehalogenid, slik som kloridet, eller et anhydrid avledet fra en slik syre. Denne acyleringsreaksjon kan gjennom-føres ved å følge standard-fremgangsmåter som kjent i denne teknikk.

Forbindelser med formel (I<1>) der R og/eller R"^ angir en hydroksy-lavere-alkylkjede, kan i sin tur avledes fra disses estere med f.eks. en lavere-alkyl- eller arylkarboksylsyre ved å underkaste sistnevnte alkalisk hydrolyse.

På samme måte kan man fremstille forbindelser (I') der

R angir lavere-alkyl-sulfonyloksy-lavere-alky1 ved reaksjoner mellom tilsvarende alkohol med et egnet lavere-alkansulfonylklorid.

Forbindelser med formel (I<1>) der R angir halogen-lavere-alkyl, kan også avledes fra de tilsvarende forbindelser der R angir hydroksy-lavere-alkyl ved halogenering av sistnevnte med et egnet halogeneringsmiddel, slik som generelt kjent i teknikken, slik som f.eks. tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid o.l. Jodider avledes helst fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av halogenatomet med jod.

Forbindelser med formel (I<1>) der R angir aryltio-lavere-alkyl fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en egnet reaktiv ester avledet fra den tilsvarende hydroksy-lavére-alky1-substituerte forbindelse med et egnet alkalimetallarentiolati_ _ fortrinnsvis natriumsaltet, i et egnet reaksjonsinert medium,

slik som f.eks. en blanding av en lavere-alkohol, f.eks. metanol eller etanol, og et relativt polart organisk oppløsningsmiddél, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametyl-fosfortriamid, dimeylsulfoksyd o.l. Egnede reaktive estere som kan benyttes for dette, inkluderer halogenider og sulfonatestere, slik som metansulfonater og 4-metylbenzensulfonater. Fremstill-ingen av halogenider og metansulfonater er beskrevet ovenfor, og andre reaktive sulfonatestere kan fremstilles ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av lavere-alkyl-sulf onater, imidlertid ved bruk av et egnet sulfonylklorid som sulfonyleringsmiddel.

Forbindelser med formel (I<1>) der A er en rest med formelen -N=C(NH2)- og R angir lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, cykloalkyl eller lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, R er represen-tert ved Rtø og nevnte forbindelser ved formelen (I'-c), kan også fremstilles ved aminering av en tilsvarende forbindelse der A'representerer -N=CH-, (I'-b), ved å følge den fremgangsmåte som er skissert opp i "J. Gen. Chem. USSR", 33, 2289 (1963), ved bruk av et egnet metallamid, fortrinnsvis natriumamid, og et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. N,N-dimetyl-benzamin eller dimetylbenzen, hvorved det førstnevnte er foretrukket når R angir alkyl, feny1-lavere-alkyl eller lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, og det sistnevnte er foretrukket når R er cykloalkyl.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I') hvori R er hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, cykloalkyl eller lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, dR er reR p1 reeser nhtyedreros gevned , R lcav, eoreg -daelkr yA l, ear ryen l-rlaevset rme-ed alkfyolrm, eclyekn lo-Na=lkCy(Rl',1")-amino, lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl eller aryl, R, representeres ved R og forbindelsene ved formelen (I'-d), omfatter reaksjonen av en forbindelse med formelen (VIII) med en forbindelse med form-1 2

elen (IX). I nevnte formeler (VIII) og (IX) er Ar , Ar , R og

1 ■ 1 c

R £ som definert tidligere, og enten X eller X er en 1-piperaziny1-gruppe og den andre er en reaktiv esterrest, slik som f.eks. halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en sulfonyloksygruppe, fortrinnsvis metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.

Reaksjonen mellom (VIII) og (IX) gjennomføres fortrinnsvis i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. en lavere-alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol o.l. alkanoler, et aromatisk hydrokarbon, slik som f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 2,2'-oksybispropan o.l.; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen o.l. Tilsetningen til reaksjonsblandingen av en egnet base slik som f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. En liten mengde av et egnet metalljodid, f.eks. natrium- eller kalium-jodid, kan tilsettes som reaksjonspromotor. Noe forhøyede temperaturer er hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten;

og således gjennomføres reaksjonen ved tilbakeløpstemperaturen forvreaksjonsblandingen.

Forbindelser med formelen (I) hvori n er 2, (I"), kan fremstilles ved følgende reaksjonssekvens.

1 2

Et egnet benzendiamin med formelen (X) hvori Ar og Ar

er som angitt ovenfor og R^er hydrogen, lavere-alkyl eller cykloalkyl, underkastes en cykliseringsreaksjon med et egnet cykliseringsmiddel ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser (I'-a) fra (II) for å oppnå et mellomprodukt med formelen (XI) hvori Ar 1 , Ar 2og R,

2

har den ovenfor angitte betyding og A er valgt blant -NH-C(O)-

og -N=C(R^)~hvoriR<1>^er hydrogen, lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl. Det sistnevnte mellomprodukt omsettes deretter med et egnet kloreringsmiddel, fortrinnsvis tionylklorid, hvorved det oppnås et mellomprodukt med formelen (XII). De ønskede forbindelser (I") blir deretter hensiktsmessig fremstilt ved å underkaste (XII) en reduserende dehalogeneringsreaksjon, f.eks. ved hydrogenering av (XII) i nærvær av en egnet katalysator,

slik som palladium-på-trekull. For å unngå sidereaksjoner, tilsettes det fortrinnsvis til reaksjonsblandingen en mindre mengde av en egnet katalysator-gift, slik som f.eks. tiofen.

De foregående reaksjoner illustreres ved følgende skjematiske oppstilling:

I alle de foregående og følgende fremstillinger blir reak-sjonsproduktene isolert fra reaksjonsblandingen og, hvis nød-vendig, renset ytterligere i henhold til standardprosedyrer.

Benzendiaminene med formelen (II) som benyttes som utgangsstoffer, kan generelt fremstilles ved følgende reaksjonssekvens.

Et egnet 1-(diarylmetyl)piperazine med formelen (XIII) hvori Ar 1 og Ar 2 er som angitt ovenfor, omsettes med l-klor-4-(klormetyl)-2-nitrobenzen eller 4-(klormetyl)-l-metoksy-2-nitrobenzen ved omrøring og oppvarming av reaktantene i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. en lavere-alkanol, f.eks. etanol eller propanol, for å oppnå et mellomprodukt med formelen (XIV) hvori R 4 angir klor eller metoksy. Den sistnevnte omsettes deretter med et egnet amin med formelen (XV) hvori R&

har den tidligere angitte betydning for å oppnå et mellomprodukt med formelen (XVI). Denne reaksjon kan gjennomføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, en lavere-alkanol, f.eks. etanol o.l., eller når aminreaktanten har egnede oppløs-ningsmiddelegenskaper, i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel. Gjennomføring av reaksjonen ved noe forhøyet temperatur er fordelaktig for å øke reaksjonshastigheten.

De ønskede mellomprodukter med formelen (II)'oppnås ved

å redusere mellomproduktet (XVI) som oppnås i det foregående trinn, ved å følge standard nitro-til-amin-reduksjonsprosedyrer, slik som f.eks. ved behandling av (XVI) med nascerende hydrogen, eller fortrinnsvis, ved katalytisk hydrogenering ved bruk av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel.

Den foregående reaksjonssekvens illustreres tydeligere ved følgende skjematiske oppstilling:

Utgangsstoffene med formelen (IX) kan generelt fremstilles

ved følgende reaksjonssekvens:

4-fluor-3-nitrobenzosyre omsettes med et egnet amin med formelen (XVII) hvori Rcer som angitt ovenfor på en måte tilsvarende den som er beskrevet ovenfor for reaksjon mellom (XIV) og (XV). Det således oppnådde mellomprodukt (XVIII) underkastes deretter en nitro-til-amin-reduksjonsreaksjon som beskrevet tidligere, og man oppnår et mellomprodukt med formel (XIX). Dette omdannes deretter til et benzimidazolderivat med formel (XX) ved cyklisering med et egnet cykliseringsmiddel som beskrevet ovenfor, for fremstilling av forbindelser (I') fra (II). Karboksylsyren (XX) blir deretter omdannet til det tilsvarende karbonylklorid (XXI) på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med tionylklorid, og den oppnådde forbindelse (XXI) omsettes deretter med en egnet lavere-alkanol, (XXII), for å oppnå en lavere-alkylester med formel (XXIII). Denne igjen reduseres deretter til den tilsvar ende alkohol, (XXIV), med et egnet reduksjonsmiddel, slik som f.eks. natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat (Red-Al). De ønskede utgangsstof f er med formel (IX) hvor X"<*>" angir en reaktiv estergruppe, X , hvilke reaktive estere representeres ved formel (IX-a), blir deretter hensiktsmessig fremstilt ved å omdanne (XXIV) til en reaktiv ester ved å følge standard-prosedyrer. Halogenider fremstilles generelt ved omsetting av (XXIV) med et egnet halogeneringsmiddel, slik som f.eks. tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid o.l. Når den reaktive ester er et jodid, fremstilles denne fortrinnsvis fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av halogenatomet med jod. Andre reaktive estere, slik som metansulfonater og 4-metylbenzensulfonater, oppnås ved omsetning av alkoholen med et egnet sulfonylhalogenid, slik som f.eks. metan-sulf onylklorid og 4-metylbenzensulfonylklorid, respektivt.

Utgangsstof fer med formel (IX) hvori X"<1>" står for en piperazinrest, hvilke piperazinderivater representeres ved formelen (IX-b), kan oppnås ved omsetning av (IX-a) med piperazin ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer, f.eks. som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser (I'-d) ved reaksjon mellom (VIII) og (IX).

De foregående prosedyrer kan skjematisk illustreres

som følger:

Utgangsstoffer med formel (IX-a) og (IX-b) der Rc angir hydrogen, hhv. (IX-a-1) og IX-b-1), kan alternativt fremstilles ved å gå ut fra 4-amino-3-nitrobenzaldehyd ved å utføre følg-ende trinn: (I) samtidig reduksjon av aldehydet og nitrogrupper ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator, slik som f.eks. Raney-nikkel, for å oppnå 3,4-diaminobenzenmetanol; (II) cyklisering av den sistnevnte med et egnet cykliseringsmiddel som beskrevet tidligere for å oppnå et benzimidazolmeta-nol med formel (XXV); (III) omdanning av den sistnevnte til en reaktiv ester med formel (IX-a-1) på vanlig måte som beskrevet ovenfor; og (IV) å omsette (IX-a-1) med piperazin som antydet ovenfor, for å oppnå et piperazinderivat med formel (IX-b-1):

Utgangsstoffer med formel (X) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonssekvens: En egnet forbindelse med formel (VIII) der X angir en 1-piperazinylrest, (VIII-a), omsettes først med 2-brom-l-(4-klor-3-nitrofenyl)etanon for å oppnå et mellomprodukt med formelen (XXVI). Ketongruppen i formel (XXVI) reduseres deretter til den tilsvarende alkohol med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid. Den således oppnådde forbindelse (XXVII) omsettes deretter med et egnet amin (XXVIII) hvori R,

er som tidligere beskrevet, ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (XVI) ved å gå ut fra (XIV) og (XV), og nitrogruppen i den således oppnådde forbindelse (XXIX) underkastes deretter en standard nitro-til-amin-reduksjon for å oppnå det ønskede utgangsmateriale med formel (X).

De foregående reaksjoner illustreres som følger:

Utgangsstoffer og forløpere som brukes i alle de foregående prosedyrer og der det ikke er gitt noen spesielle fremstil-lingsmåter, er generelt kjente og/eller kan alle fremstilles ved å følge kjente metoder som beskrevet i litteraturen, for fremstilling av tilsvarende forbindelser.

Forbindelsene med formelen (II) og (XVI) antas å være nye og er brukbare mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I) og utgjør således et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til det tera-peutisk aktive -ikke-gif tige syreaddis jonssalt ved behandling med egnede syrer, slik som f.eks. uorganiske syrer som hydrogen-halogensyrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre o.l., og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l. samt med organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutan-dionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propan-trikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propénsyre, a-hydroksy-benzeneddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydrok-sybenzosyre, 4-amin-2-hydroksybenzosyrer o.l. syrer. Omvendt, kan saltformen omdannes til fri baseform ved behandling med alkali.

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har brukbare farmakologiske egenskaper. Mer spesielt inhiberer de sterkt ved meget lave doser virkningen av et antall vasoaktive agonister, slik som f.eks. histamin og serotonin. Slike brukbare farmakologiske egenskaper påvises klart ved den utmerkede virkning i de følgende prøve-prosedyrer.

A. Anti- histaminvirkning in vitro

Ileum-strimler fra marsvin suspenderes i et 100 ml Tyrode-bad ved 37,5°C med en forhåndsbelastning på 0,75 g og

gasset med 95% 02 og 5% C02.

Histamin- (0,5 mg/l) induserte spasmer noteres kymogra-fikalsk med en isotonisk overføring som gir en 5-gangers for-størrelse. Påvirkningen av forbindelsen som skal prøves (5 min. inkubasjonstid) med agonisten, studeres. Prøvet under disse betingelser, viser forbindelsene med formel (I) og deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter en 50% inhibering av de histamininduserte spasmer ved en konsentrasjon helt ned til 0,0025-0,16 mg/ml.

B. Anti- anafylaktisk- og anti- histaminisk virkning in vivo

Den anti-anafylaktiske- og antihistaminiske virkning

på forbindelsene (I) og salter derav studeres in vivo i marsvin.

Marsvin med kroppsvekt mellom 400 og 500 g sensitiseres

mot ovalbumin ved subplantar (s.p.) injeksjon av 0,05 ml anti-serum i den venstre bakpote. Dyrene sultes deretter og behandles oralt 24 timer etter sensitisering med saltoppløsning (kontrolldyr) eller en spesiell dose av forbindelsen som skal undersøkes.

Histamininjeksjonen ved en dose på 60 yg ble gitt s.p..

i høyre bakpote 2 timer etter den orale forbehandling med forbindelsen. Diameteren for begge bakpoter måles først etter at histamininjeksjonen er gitt og på nytt 10 min. senere. Dyrene inngis deretter intravenøst, 0,6 mg ovalbumin 30 min. etter histamininjeksjonen. Alle kontrolldyr utvikler typiske primære anafylaktiske sjokksymptomer (hoste, vanskelig åndedrett, konvulsjoner) og 85% av disse dyr dør i løpet av 15 min. etter ovalbumininjeksjonen. Beskyttelse mot død benyttes som kri-

terium for mulige virkninger av produktet.

De midlere histamin-poteødem i 200 kontrolldyr 10 min. etter histamininjeksjonen er 15 enheter (1 enhet = 0,1 mm). Reaksjoner under 10 enheter opptrer i mindre enn 5% av kontroll-dyrene, og defineres som effektiv inhibering av histaminødem i de forbindelsesbehandlede dyr.

Forbindelsene med formel (I) og salter derav viser en 100%-ig aktivitet mot anafylakse i marsvin i en enkel oral dose på 2,5 mg/kg. Ved samme dose reduserer de effektiv den histamininduserte- pot eødem.

C. Virkning mot passiv kutan anafylakse i rotter

Passiv kutan anafylakse i rotter er undersøkt utstrakt som modell for umiddelbar hypersensitivitet på grunn av "rea-geniske" antilegemer. For dette formål, fremstilles serum inneholdende denne type antilegeme i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i "Immunology", 7, 681 (1964), og injiseres intradermalt ved to forskjellige steder på ryggen av prøvedyret. 48 timer senere injiseres ovalbumin og tryptan-blått intravenøst. En bedømmelse gis uavhengig av to observatører på hvert reaksjonssted på den eksponerte indre hud ved sammenligning med standard reaksjonsintensiteter. Den høyeste intensitetsbedømmelse for et enkelt reaksjonssted er 4 og den høyeste totale bedømmelse for én enkelt rotte er derfor 16 (4x2 steder x 2 observatører). Behandling med forbindelsen som prøves eller med vann (kontrolldyr) , gis oralt 2 timer før ovalbumininjeksjonen. Effektivi-teten av behandlingen bedømmes ved å sammenligne intensitetene for tryptan-blåfargen på reaksjonsstedene i vannbehandlede og forbindelsesbehandlede rotter. Resultatene uttrykkes som ED^g-. verdier, dvs. den dose som er nødvendig for å gi 50% inhibering av den induserte passive kutane anafylakse hos rotter. ED^q-verdiene bestemmes for forbindelse med formel (I) og for salter derav og ble funnet å være så lave som helt ned til 0,16-5 mg/kg..

Som- et resultat av de brukabre farmakologiske egenskaper, er de foreliggende forbindelser (I) og farasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, generelt funnet virksomme som anti-histaminiske, anti-alergiske og anti-astmatiske midler i doser-inger fra 0,2 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt ved systematisk inngivelse til varmblodige dyr.

I lys av den.brukbare anti-histaminiske, anti-allergiske og anti-astmatiske virkning, kan de foreliggende forbindelser formuleres til diverse farmasøytiske former for inngivelsesfor-mål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, blir en effektiv anti- histaminisk, anti-anafylaktisk eller anti-astmatisk mengde av den angjeldende forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel, kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan foreligge i et vidt spektrum av former, avhengig av fremstillingsformen som ønskes for preparatet.

Disse farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform som f.eks. er egnet for oral, rektal eller parenteral inngivelse. For preparater for oral dosering kan man benytte et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media, slik som f.eks. vann, glykoler, olje, alkoholer o.l. og videre som suspensjoner, siruper, eleksirer eller oppløsninger, eller de kan blandes med faste bærere, slik som stivelse, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l.,

når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den lette inngivelse representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsform, i hvilket tilfelle det er nærliggende å benytte faste farmasøytiske bærere. For" parenteral inngivelse vil bæreren som oftest være sterilt vann, i det minste som hovedbestanddel, selv om andre ingredienser kan være til-stede, f.eks. for å lette oppløseligheten. Injiserbare oppløs-ninger kan f.eks. fremstilles slik at bæreren omfatter en salt-oppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle det kan benyttes egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. Syreaddisjonssalter av (I) er åpenbart mer egnet ved fremstilling av vandige preparater på grunn av deres økede vannoppløselighet.

Spesielt fordelaktig er det å formulere de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for å lette inngivelse og doseringsuniformitet. Enhetsdoseformen som benyttes i beskrivelsen og i ledsagende krav, henviser til fysi-kalsk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser, der hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med denønskede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter av alle typer, kapsler, piller, pulverpakker, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, "te-skjeer", "spiseskjeer" o.l. samt doble og høyere doser.

I tillegg til å være anti-histaminiske, -anti-allergiske og anti-astmatiske midler er forbindelsene med formel (I) også vasoaktive, og som et resultat av dette, kan de benyttes ved behandling av pasienter som lider av vasculære sykdommer, spesielt forstyrrelser i det perifere vasculærsystem.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten

å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle mengder angitt på vektbasis.

Eksempel I

En blanding av 10,3 deler l-klor-4-(-klormetyl)-2-nitrobenzen, 25,2 deler 1-(difenylmetyl)piperazin og 120 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten tas opp i ca. 100 deler vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmid-.let fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og heksan i et volumforhold på 1:2. Produktet filtreres av, vaskes med heksan og tørkes, og man oppnår 19,6 deler 1-(4-klor-3-nitrofenylmetyl)-4-(difenylmetyl)piperazin

med smeltepunkt 101,6°C.

På samme måte oppnås: t(4-klor-3-nitrofenylmetyl)-4-[(4-fluorfenyl)-fenylmetyl]piperazin med smeltepunkt 99,5°C;

1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(4-klor-3-nitrofenylmetyl)piperazin med smeltepunkt 10 5,9°C; og

1-(difenylmetyl)-4-(4-metoksy-3-nitrofenylmetyl)piperazin-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 257°C.

Eksempel II

En blanding av 13,9 deler 1-(difenylmetyl)piperazin, 8,35 deler 2-brom-l-(4-klor-3-nitrofenyl)etanon og 40 deler 2-propan omrøres i 30 min. ved romtemperatur. Det dannede bunnfall filtreres av og 210 deler 2,2<1->oksybispropan tilsettes til filtratet. Det hele behandles med aktivert trekull. Sistnevnte filtreres

av og et overskudd av 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformig hydrogenklorid, tilsettes til filtratet. Det dannede hydrokloridsalt filtreres av, omrøres i 80 deler 2-propanol, filtreres av igjen og krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra 2-metoksyetanol, og man oppnår 6,4 deler 1-(4-klor-3-nitrofenyl)-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyljetanondihydroklorid med smeltepunkt 165°C.

Til en omrørt blanding av 5,2 deler 1-(4-klor-3-nitro-feny1)-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etanondihydroklorid i 40 deler metanol tilsettes porsjonsvis 0,76 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 30 min. ved rom temperatur. Reaksjonsblandingen dekomponeres ved tilsetning av en blanding av 2 deler eddiksyre og 10 deler vann. Oppløsnings-midlet fordampes og 50 deler vann tilsettes til resten.. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og med en liten mengde 2-propanol, og omkrystalliseres fra etanol, og man oppnår således 4,3 deler eller 95,1% a-(4-klor-3-nitrofenyl)-4-(difenylmetyl)-1-piperazin-etanol med smeltepunkt 16 3,4°C.

Eksempel III

I løpet av 20 timer bobles gassformig metanamin gjennom en omrørt og 60-70°C varm blanding av 63,3 deler l-(4-klor-3-nitrofenylmetyl)-4-(difenylmetyl)piperazin og 450 deler dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i isvann.

Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og tas opp i metylbenzen. Det sistnevnte tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2 volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan, og man oppnår 30,4 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N-metyl-2-nitro-benzenamin med smeltepunkt 120,6°C.

Eksempel IV

Ved å gå frem som i eks. III, med i stedet for metanamin å benytte en ekvivalent mengde av et egnet amin, enten i gassform, hvis aminet er etanamin, eller i væskeform, hvis nevnte amin er forskjellig fra etanamin, oppnås følgende forbindelser:

Eksempel V

Ved å gå frem som i eks. 3 fremstilles også: 4-(difenylmetyl)-a-[4-(etylamino)-3-nitrofenyl]-1-piperazin-etanol med smeltepunkt 138°C, og

4-(difenylmetyl)-a-[3-nitro-4-(propylamino)fenyl]-l-piperazin-etanol med smeltepunkt 117°C.

På samme måte oppnås 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl-metyl]-N-(2-metoksymetyl)-2-nitrobenzenamino med smeltepunkt 97,2°C ved omsetning av 1-(difenylmetyl)-4-(4-metoksy-3-nitro-fenylmetyl)piperazin-dihydro-klorid med 2-metoksyetanamin.

Eksempel VI

En oppløsning av 5 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl]-N-metyl-2-nitrobenzenamin i 80 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av, og filtratet fordampes, og man oppnår 4,64 deler eller 100% 4-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl]-N -metyl-1,2-benzendiamin som en rest.

Eksempel VII

Ved å gå frem som i eks. VI, men ved å bruke en ekvivalent mengde av et av produktene fra eks. IV og V som utgangsstoff, oppnås følgende forbindelser som rest:

Eksempel VIII

Ved å gå frem som i eks. VI .fremstilles også: a- [ 3-amino-4- (etylamino) fenyl ]-4- (difenylmetyl).-l-piperazin-etanol som en oljeaktig rest; og a-[3-amino-4-(propylamino)fenyl]-4-(difenylmetyl)-1-piperazin-etanol som en oljeaktig rest.

• Eksempel IX

En blanding av 7,1 deler 4-fluor-3-nitrobenzosyre, 9,1 deler 1-propanamin og 25 deler dimetylsulfoksyd omrøres i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles på 150 deler vann. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og tørkes,

og man oppnår 8,8 deler 3-nitro-4-(propylamino)benzosyre med smeltepunkt 208°C.

En blanding av 4,5 deler 3-nitro-4-(propylamino)benzosyre og 80 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av, 100 deler eddiksyre tilsettes til filtratet og det hele fordampes, og man oppnår 4,5 deler 3-amin-4-(propylamino)-benzosyre som en rest.

En blanding av 4,5 deler 3-amino-4-(propylamino)benzosyre, 2,6 deler etyletankarboksimidathydroklorid og 50 deler eddiksyre omrøres først i 20 min. ved romtemperatur og i ytterligere 10 min. under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av, vaskes med vann og 2-propanol og tørkes, og man oppnår 1,8 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre med smeltepunkt over 260°C.

Til en omrørt blanding av 18 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre og 150 deler triklormetan tilsettes dråpevis 29,8 deler tionylklorid. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen i 20 min. under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, tørkes, filtreres og fordampes, og

man oppnår 22,5 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karbonylklorid-monohydroklorid som en rest.

En oppløsning av 22,5 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karbonylklorid-monohydroklorid i. 150 deler triklormetan dekomponeres med 32 deler metanol. Etter omrøring i 10 min. under tilbakeløpstemperatur, blir reaksjonsblandingen fordampet. Resten tas opp i vann, og det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres to ganger med 120 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og. fordampes. Den faste rest vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes, og man oppnår 18,8 deler metyl-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karboksylat..

Til en omrørt oppløsning av 18 deler natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat i 22,5 deler metylbenzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 11,6 deler metyl-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karboksylat i 45 deler metylbenzen. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsblandingen dekomponeres med ION natriumhydroksyd. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 6,7 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-metanolmonohydroklorid med smeltepunkt 260°C.

En oppløsning av 36 deler 2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-metanol i 150 deler triklormetan surgjøres med et overskudd av gassformig hydrogenklorid. Deretter tilsettes dråpevis 32 deler tionylklorid. Etter ferdig tilsetning omrøres det hele i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten krystalliseres fra 2-propanon. Produktet filtreres av, vaskes med 2-propanon og tørkes, og man oppnår 4 0,9 deler 5-(klormetyl)-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazolmonohydroklorid med smeltepunkt 180°C.

På samme måte fremstilles 5-(klormetyl)-l-etyl-2-fenyl-lH-benzimidazolmonohydroklorid med smeltepunkt 175,9°C.

Eksempel X

En blanding av 8,3 deler 4-amino-3-nitrobenzaldehyd i 200 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 5 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av, filtratet fordampet og man oppnår 8,5 deler 3,4-diaminobenzenmetanol som en oljeaktig rest.

Eksempel XI

En blanding av 6,9 deler 3,4-diaminobenzenmetanol, 8,3 deler etylbutanimidat-hydroklorid og 80 deler etanol omrøres først i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fordampes og resten omrøres i vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd, og produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 6,2 deler 2-propyl-lH-benzimidazol-5-metanol som en rest.

på samme måte fremstilles: 2-metyl-lH-benzimidazol-5-metanolhydroklorid med smeltepunkt 200°C;

2-fenyl-lH-benzimidazol-5-metanolhydroklorid med smeltepunkt 220°C;

2-(1-metyletyl)-lH-benzimi'dazol-5-metanol som en. rest;

2-etyl-lH-benzimidazol-5-metanol som en rest;

2-cyklopentyl-H-benzimidazol-5-metanol som en rest;

2-cyklopropyl-lH-benzimidazol-5-metanol som en rest;

a-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-etyl-2-metyl-lH-benzimidazol-5-metanol med smeltepunkt 174,6°C;

a-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol-5-metanol med smeltepunkt 146,6°C;

a-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-etyl-l-propyl-lH--benzimidazol-5-metanol som en oljekatig rest; og a-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1,2-dipropyl-lH-benzimidazol-5-metanoltrihydroklorid med smeltepunkt 235-240°C.

Eksempel XII

Til 8,5 deler 3,4-diaminobenzenmetanol tilsettes suksessivt 35 deler 1,1<1>,1"-[metylidyntris(oksy)]trisetan og 3 dråper eddiksyre. Det hele omrøres og kokes under tilbake-løp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av, vaskes med en liten mengde 2-propanol, og man oppnår etter tørking, 7,4 deler lH-benzenimidazol-5-metanolhydroklorid med smeltepunkt 190°C.

Eksempel XII

En blanding av 24,8 deler 3,4-diaminobenzenmetanol, 48,7 deler [2-(etoksyimino)etyl]benzoathydroklorid og 320 deler etanol omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes , og resten oppløses i 40 deler metanol. Oppløsnin-gen gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og 900 deler triklormetan tilsettes. Det dannede ammoniumklorid filtreres av,

•og filtratet tørkes, filtreres og fordampes. Resten oppløses i 750 deler triklormetan, og oppløsningen behandles med aktivert trekull. Sistnevnte filtreres av, og filtratet fordampes, og

man. oppnår 34 deler eller 66,9% [5- (hydroksymetyl)-lH-benzimida-. zol-2-ylmetyl]benzoat som en rest.

Eksempel XIV

Til en omrørt blanding av 6,2 deler 2-propyl-lH-benzimidazol-5-metanol og 38 deler triklormetan tilsettes dråpevis 40 deler tionylklorid. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrør-ingen i 15 min. ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes, og resten oppløses i 80 deler 2-propanon. Produktet tillates å krystallisere. Det filtreres av og tørkes, og man oppnår r,3 deler 5-(klormetyl)-2-propyl-lH-benzimidazolmono-hydroklorid.

Eksempel XV

Ved å følge fremgangsmåten i eks. XIV fremstilles også:

Eksempel XVI

Til en omrørt blanding av 10,3 deler a-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-etyl-2-metyl-lH-benzimidazol-5-metanol-trihydroklorid i 75 deler tri-klormetan tilsettes dråpevis 4,3 deler tionylklorid ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen i 30 min. ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling, blir det utfelte produkt filtrert av, vasket med tri-klormetan og med 2,2'-oksybispropan og gir etter tørking, 9 deler eller 85,8% 5-{l-klor-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-l-etyl-2-metyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid.

På samme måte fremstilles: 5-{l-klor-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid med smeltepunkt 170-180°C under dekomponering; N

5-{l-klor-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-2-etyl-l-propyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid med smeltepunkt 180°C; og 5-{l-klor-2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-l,2-dipropyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid.

Eksempel XVII

En blanding av 4,64 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl ]-N"^-metyl-l, 2-benzendiamin, 3,71 deler metyl-N,N'-bis(metoksykarbonyl)karbamimidotioat, 4,32 deler eddiksyre og 150 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og fordampes. Resten tas opp i ca. 100 deler vann. Det dannede bunnfall filtreres av, og filtratet gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanon. Produktet filtreres av, vaskes med 2-propanon og med 2,2<1->oksybispropan,

og gir etter tørking, 2,6 deler metyl-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl}karbamat- med smeltepunkt 19 6,5°C.

På samme måte fremstilles: metyl- 5-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinylmetyl}-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl karbamat med smeltepunkt 191,2°C;

metyl- 5-{4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinylmetyl}-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl karbamatmonohydrat med smeltepunkt 156,4°C; og

metyl-6-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-propyl-lH-benzimidazol-2-yl}karbamat med smeltepunkt 139,5°C.

Eksempel XVIII

En blanding av 4,64 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl ]-N"^-metyl-l , 2-benzendiamin og 1,2 deler urea omrøres og oppvarmes i 1,5 timer ved 190°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløses i en blanding av 150 deler vann og 6 deler ION salt-syreoppløsning. Oppløsningen behandles med aktivert trekull.

Den sistnevnte filtreres av og filtratet gjøres alkalisk med

5N natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Den faste rest omrøres i 20 deler etanol. Produktet filtreres av og renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 9 7,5.: 2,5 volumblanding av triklormetan og, metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Den faste rest behandles med 20

deler etanol. Produktet filtreres av, vaskes med en liten mengde etanol og tørkes, og gir etter tørking 1,7 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l,3-dihydro-l-metyl-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 246°C.

På samme måte fremstilles: 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-ety1-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 239,8°C.

Eksempel XIX

En blanding av 5 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazi-nylmetyl ]-N^-propy1-1,2-benzendiamin, 35 deler 1,1<1>,1"-[metyl-idyntris(oksy)]trisetan og 1,5 deler eddiksyre omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten tas opp i 100 deler vann og en 10N saltsyre-oppløsning tilsettes inntil alle faststoffer er godt i oppløs-ning. Denne oppløsning behandles med aktivert trekull. Den sistnevnte filtreres av, og filtratet gjøres alkalisk méd natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med diklor metan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av, vaskes med en liten mengde 4-mety1-2-pentanon og med 2,2'-oksybispropan og tørkes, og man oppnår deretter 2,2 deler 5-[4-(difenylmetyl )-1-piperazinylmetyl]-l-propyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 154,8°C.

Eksempel XX -

Ved å gå frem som i eks. XIX og ved å bruke en ekvivalent mengde av et egnet 4-[4-(diarylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1,2-benzendiamin i stedet for 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazi-nylmetyl ]-N -propyl-1,2-benzendiamin som ble benyttet, oppnås-følgende forbindelser i form av den frie base eller i form av et hydrokloridsalt etter behandling av den frie base med saltsyre i en blanding av etanol og . 2-propanol:

Eksempel XXI

Ved å gå frem som i eks. XIX fremstilles 5-[4-(difenylmetyl) -1-<p>i<p>erazin<y>lmet<y>l]-l-(2-metoks<y>et<y>l)-lH-benzimidazol med smeltepunkt 161,7°C ved omsetning av 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl J-N"*"- (2-metoksyetyl).-1, 2-benzendiamin med tri-metoksymetan.

Eksempel XXII

En blanding av 4,6 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl ] -N^-metyl-1 , 2-benzendiamin , 1,48 deler etyletan-imidathydroklorid og 80 deler 2-propanol varmes opp mildt inntil alle faststoffer har gått i oppløsning. Omrøringen fortsettes først i 1 time ved romtemperatur og deretter i 3 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Filtratet fordampes. Resten tas opp i vann og en saltsyreoppløsning tilsettes inntil alle faststoffer er gått i oppløsning. Denne oppløsning behandles med aktivert trekull. Denne filtreres av, og filtratet gjøres alkalisk med en 60%-ig natriumhydroksydoppløsning. Dette produkt ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan, metanol og ammoniumhydroksyd i et volumforhold på 97:2:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av, vaskes med 2-propanol og med 2,2'-oksybispropan og tørkes i vakuum i et par dager ved 80°C, og man oppnår derved 2,3 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmety1]-1,2-dimetyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 206,2°C.

På samme måte fremstilles:

5- 4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl -l-metyl-2-fenyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 189,6°C.

Eksempel XXIII

En blanding av 4,8 deler 4- 4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl -N^-etyl-l,2-benzendiamin og 25 deler eddiksyre omrøres ved romtemperatur inntil alle faststoffer er gått i opp-løsning. Deretter tilsettes 1,73 deler etyletanimidathydro-klorid og omrøringen fortsettes først i 1 time ved romtemperatur og ytterligere 1 time under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten omrøres i vann. Det hele gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning, og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk

av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,7 deler 5- 4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl -l-etyl-2-metyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 152,9°C.

Eksempel XXIV

Ved å gå frem som i eks. XXIII og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, oppnås i fri baseform eller i form av et syreaddisjonssal etter behandling av den frie base med en egnet syre, forbindelser med formelen:

Eksempel XXV

Ved å gå frem som i eks. XXIII og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel XXVI

En blanding av 5,6 deler 3- {2-amino-4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]fenyl}amino -1-propanol, 2,8 deler etylbenzenkarboksimidat-hydroklorid og 50 deler eddiksyre omrøres først over natt ved romtemperatur og deretter i 1 time under tilbake-løp. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og resten omrøres i vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd, og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan .og meta-. noi i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. Fraksjonene med de høyeste Rf-verdier samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 35 deler 2,2<1->oksybispropan. Produktet ::iltreres av og tørkes, og man oppnår 1,8 deler eller 24,8% 3-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl}propyljacetat med smeltepunkt 111,5°C.

På samme måte fremstilles: 3-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-mety1-lH-benzimidazol-l-yl}propyl acetat med smeltepunkt 126,6°C ved omsetning av 3- {2-amino-4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]fenyl}-amino -1-propanol med etyletanimidat-hydroklorid; og {l-butyl-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol-2-ylmetyl }-acetat med smeltepunkt 151,2°C ved omsetning av N -butyl-4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l,2-benzendiamin med etyl-2-hydroksyetanimidat-hydroklorid.

Eksempel XXVII

En blanding av 3,9 deler 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazi-nylmetyl ]-N"^-metyl-l , 2-benzendiamin , 2,5 deler 4-klorbenzaldehyd og 18 deler nitrobenzen omrøres i et oljebad først i 1 time ved 50°C og ytterligere i \\ time ved 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og settes hen over natt ved romtemperatur. Ca. 100 deler vann tilsettes, og det hele surgjøres med ION saltsyre-oppløsning. Produktet ekstraheres med 2,2'-oksybispropan. Den vandige fase behandles med aktivert trekull. Det sistnevnte filtreres av, og filtratet gjøres alkalisk med en 50%-ig natrium-hydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 35 deler 1,1'-oksybisetan. Produktet filtreres av, vaskes med 1,1'-oksybisetan og tørkes, og man oppnår 1,3 deler 2-(4-klorfenyl)-5-[4-(difenylmétyl)-1-piperazinyl-metyl ]-l-metyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 198,3°C.

Eksempel XXVIII

Ved å følge fremgangsmåten i eks. XXVII fremstilles: 2-(2-klorfenyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 216,6°C;

2-(3-klorfenyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-mety1-lH-benzimidazol med smeltepunkt 149,4°C;

5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-2-(2-metylfeny1)-lH-benzimidazol med smeltepunkt 200,2°C;

5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol med smeltepunkt 149,6°C; og

5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-(2-furany1)-1-mety1-1H-benzimidazolhemihydrat med smeltepunkt 185,8°C.

Eksempel XXIX

En blanding av 4,05 deler 1-[(4-fluorfenyl)-fenylmetyl]-piperazin, 3,9 deler 5-(klormetyl)-2-mety1-1-propyl-lH-benzimidazol, 4,8 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid omrøres i 3 timer ved 50-60°C. N,N-dimetylformamid- fordampes og 100 deler vann tilsettes til resten. Produktet ekstraheres to ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av, og den frie base settes fri på vanlig måte med ammoniumhydroksyd i vann. Produktet ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan ved romtemperatur, og man oppnår etter tørking, 4,8 deler 5-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinylmetyl}-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 105,1°C.

Eksempel XXX

Ved å gå frem som i eks. XXIX og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer, fremstilles følgende forbindelser i fri baseform eller i form av et syreaddisjonssalt etter behandling av den frie base med en egnet syre.

Eksempel XXXI

Til en omrørt oppløsning av 4 deler natriumhydroksyd i 50 deler vann tilsettes 4,7 deler metyl-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl}karbamat. Det i

hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og settes hen over natt. Den surgjøres med en ION saltsyreoppløsning. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og kokes i etanol; Etter avkjøling, blir produktet filtrert av, vasket med etanol og med 2,2'-oksybispropan og tørket, og man oppnår således 2,5 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 267,5°C.

På samme måte fremstilles: 5-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinylmetyl}-l-metyl-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 235,3°C; og 5-{4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinylmetyl}-1-mety1-1H-benzim'idazol-2-amin som en rest.

Eksempel XXII

En blanding av 4,1 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinylmetyl ] -1-etyl-lH-benzimidazol , 1,2 deler natriumamid og 20 deler N,N-dimetylbenzenamin omrøres og oppvarmes langsomt til 135°C. ' Omrøring ved 135°C fortsettes i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres med triklormetan.. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 og en mindre mengde ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra metylbenzen. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 1,5 deler 5-[4-(difenylmetyl ) -1-piperazinylmetyl ] -l-etyl-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 214,3°C.

Eksempel XXXIII

Til en omrørt blanding av 4,1 deler 5- [4- (difenylmetyl) - 1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-amin og 25 deler pyridin tilsettes dråpevis 0,79 deler acetylklorid under av-kjøling til 0-5°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrør-ingen i 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til rom temperatur, helles i isvann og gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av, vaskes med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørkes, og man oppnår således 3 deler N-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl}acetamid med smeltepunkt 202,5°C.

På samme måte fremstilles: N-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-ety1-lH-benzimidazol-2-yl}acetamid med smeltepunkt 125,7°C; N- 5-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinylmetyl}-l7metyl-lH-benzimidazol-2-yl acetamid med smeltepunkt 175,1°C; og N- 5-{4-bis[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinylmetyl}-l-metyl-lH-benzimidazol-2-y1 acetamid med smeltepunkt 198,5°C.

Eksempel XXXIV

En blanding av 1,9 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazi-nylmetyl ] -l-metyl-lH-benzimidazol-2-metanol , 1,55 deler eddiksyreanhydrid og 45 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning, og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av metylbenzen og 2,2'-oksybispropan i et volumforhold på 20:20. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 1,5 deler eller 74,4% {5-[4-(difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetyl}-acetat med smeltepunkt 201,1°C.

Eksempel XXXV

Ved å følge fremgangsmåten i eks. XXXIV ble følgende acetater.avledet fra de tilsvarende alkoholer: {5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-etyl-lH-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 159,9°C;

{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-propyl-lH-benzimidazol-2-ylmety1}acetat med.smeltepunkt 138,6°C;

{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-(1-metyletyl)-1H-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 142,1°C;

{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-(2-metylpropyl)-1H-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 238,9°C under dekomponering;

{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-pentyl-lH-benzimidazol-2-ylmety1}acetat med smeltepunkt 148-153,2°C;

{5-[4-(difenylmetyl—1-piperazinylmetyl]-l-heksyl-lH-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 144,7°C;

{l-cyklopropyl-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 142,4°C;

{l-cyklopentyl-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol-2-ylmetyl}acetat med smeltepunkt 190,2-193,2°C;

|^2-{5-[4- (difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl ]-lH-benzimidazol-l-yl}etyl acetat med smeltepunkt 152,2°C;

£ 2-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-mety1-lH-benzimidazol-l-yl}etyl acetat med smeltepunkt 158°C;

2- {5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl }etyl jacetat med smeltepunkt 141,3°C; og 3- {2-(acetylpksymetyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol-l-yl}propy1 acetat med smeltepunkt 100,8°C.

Eksempel XXXVI

Til en omrørt blanding av 8,8 deler {5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol—2-ylmetyl}benzoat og 120 deler metanol tilsettes 13,5 deler 50%-ig natriumhydroksydopp-løsning, og det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten omrøres i vann. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 45 deler metylbenzen. Produktet filtreres av, vaskes med 2,2<1->oksybispropan og tørkes, og man oppnår 4 deler eller 57% 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1H-benzimidazol-2-metanol med smeltepunkt 137,1°C.

Eksempel XXXVII

En blanding av 4,1 deler 5-[4-(difenylmetyl)-lpiperazi-nylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del 1-isocyanat-

butan og 180 deler tetrahydrofuran omrøres og kokes under til-bakeløp noen dager. Etter avkjøling til romtemperatur, blir reaksjonsblandingen filtrert og filtratet fordampet. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5

som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres av, vaskes med etanol og med 2,2<1->oksybispropan og tørkes, og man oppnår 3,4 deler eller 66,7% N-butyl-N'-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-mety1-lH-benzimidazol-2-yl}urea med smeltepunkt 19 5,8°C.

På samme måte fremstilles: N-butyl-N<1->{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-etyl-lH-benzimidazol-2-yl}urea med smeltepunkt 186,4°C.

Eksempel XXXVII

Til en omrørt oppløsning av 4,4 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-metyl-lH-benzimidazol-l-etanol i 25 deler pyridin tilsettes dråpevis 1,3 deler metansulfonylklorid. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen i 1 time ved romtemperatur. Pyridin fordampes og 250 deler vann tilsettes til resten. Produktet ekstraheres tre ganger med metylbenzen.

De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten omrøres i en liten mengde 2,2'-oksybispropan. Det faste produkt filtreres av og tørkes, og man oppnår 4,4 deler eller 84,8% 2-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl}etyl metansulfonat med smeltepunkt 162,4°C. Eksempel' XXXIX

En omrørt blanding av 5,03 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-l-etanol og 75

deler triklormetan surgjøres ved innføring av gassformig hydrogenklorid. Deretter tilsettes dråpevis 2,4 deler tionylklorid ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrør-ingen i 20 min. under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen for-

dampes. 100 deler vann tilsettes til resten, og det hele gjøres alkalisk med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes,

filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles,.og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra metylbenzen. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3,1 deler 1-(2-kloretyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 173,8-179,6°C.

På samme måte fremstilles: 1-(2-kloretyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol med smeltepunkt 206,3°C.

Eksempel XL

Til en omrørt oppløsning av 0,127 deler natrium i 20 deler metanol tilsettes 0,61 deler benzentiol. Blandingen om-røres i noen minutter og metanolen fordampes. Resten tas opp

i 18 deler metylbenzen og den sistnevnte fordampes igjen.

Resten oppløses i 22,5 deler N,N-dimetylformamid og 2,6 deler 2-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-mety1-lH-benzimidazol-l-yl}ety1 metansulfonat tilsettes på en gang.Reak-sjonsblandingen omrøres i 30 min. ved romtemperatur. N,N-dimetylformamid fordampes og deretter tilsettes 100 deler vann til resten. Produktet ekstraheres to ganger med diklormetan.

De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,4 deler eller 90,1% 5-[ 4-(difen<y>lmetyl) 1-piperazinylmetyl]-2-mety1-1-[2-(fenyltio)ety1]-lH-benzimidazol med smeltepunkt 170,3°C.

På samme måte fremstilles: 5-'[ 4- (difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl ] —2-f eny 1-1- [ 2- (fenyl-tio)ety1]-lH-benzimidazol med smeltepunkt 118-125°C ved omsetning av 1-(2-kloretyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl-metyl ]-2-fenyl-lH-benzimidazol med benzentiol; og 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-[2-(fenyltio)etyl]-lH-benzimidazol med smeltepunkt 172°C ved omsetning av l-(2-kloretyl)-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol med bensentiol.

Ek s empe1 XLI

Til 2 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 9 deler 5-{l-klor-2-[4-(difenylmetyl)-1-pipera-zinyl ]etyl }-l-'etyl-2-metyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid og. 240 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og-filtratet fordampet. Resten tas opp i 100 deler vann, og det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,4 deler eller 35,3% 5-{2-[4-(difenylmetyl) -1-<p>i<p>erazin<y>l]et<y>l}-l-et<y>l-2-metyl-lH-benzimidazolmono-hydrat med smeltepunkt 9 5-105°C.

På samme måte fremstilles: 5-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-2-metyl-l-propyl-lH-benzimidazol med smeltepunkt 115,6°C;

5-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-2-etyl-l-propyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid med smeltepunkt 261,2°C; og 5-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-l,2-dipropyl-lH-benzimidazoltrihydroklorid med smeltepunkt 250-255°C.

Eksempel XLII

Til en omrørt blanding av 5,0 3 deler 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-l-etanol og 50 deler pyridin tilsettes dråpevis 3 deler benzoylklorid ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes, og vann tilsettes.til resten. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 20 deler 2-propanol. Produktet filtreres av, vaskes med 2-propanol og med 2,2'-oksybisprop-■ an og tørkes, og man oppnår 4 deler eller 66,5% 2-{5-[4-(difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl}-etyl benzoat med smeltepunkt 164,1°C.

På samme måte fremstilles: 2-{5-[4—(di fenyImetyl-1-piperazinylmetyl]-lH-benzimidazol-l- ' yl}etyl benzoat-2-propanolat (2:1) med smeltepunkt 214,6°C

Claims

1.F remgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse valgt blant 5-[4-(diarylmetyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazol-derivater med formelen:

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori: 1 2 Ar og Ar hver uavhengig er valgt blant fenyl, halogenfenyl, lavere-alkylfenyl, lavere-alkyloksyfenyl, nitrofenyl, tienyl og pyridinyl; R er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkylsulfonyloksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, aryltio-lavere-alkyl og layere-alkyloksy-lavere-alkyl, hvor nevnte aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, tienyl og pyridinyl, hvorved nevnte substituerte fenyl er fenyl med fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere-alkyl og lavere-alkyloksy; A er valgt blant de bivalente rester -NH-CO- og -N=C(R^)-, hvorved nevnte bivalente rester er bundet til benzenkjernen ° 1 med nitrogenatomet, og der R er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl, aryl, amino, lavere-alkyl-karbonylamino, lavere-alky1-karbonyl-oksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino, lavere-alkylaminokarbonylamino og lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, hvorved nevnte aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl og halogentienyl, der nevnte fenyl har fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere-alkyl og lavere-alkoksy; n er et helt tall fra 1 til og med 2, forutsatt at når n er 2 så er R valgt blant hydrogen, lavere-alkyl og cykloalkyl, og da er nevnte R"^ valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, cykloalkyl og aryl, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formelen:

12 hvori Ar og Ar er som angitt ovenfor og Ra^ er valgt.blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl og lavere-alkyloksy-lavere-alkyl med et egnet cykliseringsmiddel i henhold til kjente prosedyrer, og eventuelt å modifisere R og R'-substituentene i de således oppnådde forbindelser for å fremstille en forbindelse med formelen:

hvorved nevnte forbindelse (I') er den samme som forbindelse (I) bortsett fra at n er 1, hvorved alternative metoder for cykliseringen omfatter følgende trinn:a.l) å omsette en forbindelse med formel (II) med et cykliseringsmiddel omfattende urea, karbonyldiklorid eller et alkali-metallisocyanat- ved å bruke kjente metoder for å fremstille en forbindelse med formelen:

ellera.2) å fremstille en forbindelse med formelen:

ved å omsette en forbindelse med formel (II) med et egnet cykiiseringsmiddel ved kjente metoder der arten av cykliseringsmidlet avhenger av arten av R i nevnte formel (I'-a-2);1 a når R a representerer hydrogen, kan det benyttes maursyre eller et egnet 1,1 <1> ,1"-[metylidyntris(oksy)]tris-lavere-alkan, når Ra representerer lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl, kan man fordelaktig benytte en karboksylsyre med formelen:

2 hvori R er lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl; eller et funksjonelt derivat av en slik syre, slik som f.eks. et syrehalogenid, en ester, et amid eller et nitril, eller en iminoester med formelen:

hvori R 2er som angitt ovenfor, eller et aldehyd med formelen:

eller et addisjonsprodukt derav med et alkalimetallhydrogen-sulfitt; når R"*" aer en aminogruppe, kan ringslutning skje med cyanamid eller et metallsalt derav; fortrinnsvis et alkali-eller jordalkalimetallsalt, eller med BrCN; når R representerer lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino eller lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl kan det benyttes, som cykiiseringsmiddel, en forbindelse med formelen:

hvori R 3 er lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonylamino eller lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, og reaksjonen kan gjennomføres ved å omrø re og å oppvarme reaktantene sammen i nærvær av en egnet syre, fortrinnsvis en lavere-alkylkarboksylsyre, slik som eddiksyre, propansyre o.l. syrer; når R"*" aangir en lavere-alkyloksykarbonylamino-gruppe, kan det også som cykiiseringsmiddel, benyttes en forbindelse med formelen:

og, hvis ønskelig, omdanne visse av de resulterende forbindelser med formel (I'-a-l) eller (I'-a-2) til andre forbindelser med formelen (I <1> ) ved modifikasjon og substitusjon av R a - og R <1> a gruppene ifølge kjente prosedyrer, slik som: å avlede forbindelser med formel (I') der R <1> representerer en aminogruppe fra en tilsvarende forbindelse der R" <*> " representerer en lavere-alkyloksykarbonylaminogruppe ved de-karboksylering av den sistnevnte på vanlig måte, slik som ved behandling med vandig alkali; avlede forbindelser med formel (I <1> ) der R" <*> " representerer en lavere-alkylaminokarbonylamino-gruppe fra en tilsvarende forbindelse der R representerer amino ved omrøring og oppvarming av den sistnevnte med et egnet isocyanat-lavere-alkan i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel; fremstilling av forbindelser med formel (I <1> ) der R og/ eller R representerer en lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl-gruppe eller en aroyloksy-lavere-alkylgruppe ved å underkaste en tilsvarende hydroksy-lavere-alkylsubstituert forbindelse en O-acyleringsreaksjon med et egnet acyleringsmiddel avledet fra hhv. en egnet lavere-alkylkarboksylsyre eller arylkarboksylsyre,. fortrinnsvis et acylhalogenid, slik som kloridet, eller et anhydrid avledet fra en slik syre; avledning av forbindelser med formel (I <1> ) der R og/ eller R" <*> " representerer en hydroksy-lavere-alky 1-kjede fra estrene med f.eks. en lavere-alkyl- eller arylkarboksylsyre ved å underkaste den sistnevnte alkalisk hydrolyse; fremstilling av forbindelser med formel ,(I') der R angir lavere-alkylsulfonyloksy-lavere-alkyl ved reaksjon av den tilsvarende alkohol med et egnet lavere-alkansulfonylklorid; avledning av forbindelser med formel (I <1> ) der R angir halogen-lavere-alkyl fra de tilsvarende forbindelser hvori R angir hydroksy-lavere-alkyl ved halogenering av de sistnevnte med et egnet halogeneringsmiddel, slik som generelt kjent i denne teknikk; fremstilling av forbindelser med formel (I') der angir aryltio-lavere-alkyl ved omsetning av en egnet reaktiv ester avledet fra den tilsvarende hydroksy-lavere-alkylsubstituerte forbindelse med et egnet alkalimetallarentiolat, fortrinnsvis natriumsaltet, i et egnet reaksjonsinert organisk medium, eller b) å omsette en forbindelse med formelen:

der er lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, cykloalkyl eller lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, med et metallamid, fortrinnsvis natriumamid, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, for å fremstille en forbindelse med formelen:

ellerc) å omsette en forbindelse med formelen:

hvori R c er hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-1 alkyl, cykloalkyl eller lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, og R er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, cykloalkyl, amino, lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, aroyloksy-lavere-alkyl eller aryl, med en forbindelse med formelen:

hvor X og X"'" i formelene (VIII) eller (IX) er en 1-pipera-zinylgruppe, og den andre er en reaktiv esterrest, slik som f.eks. halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en sulfonyloksygruppe, fortrinnsvis metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, hvilken reaksjon fortrinnsvis gjennomføres i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsiv i a nærvær av en base, og helst under tilbakeløpstemperatur, for å fremstille en forbindelse med formelen:

ellerd) å underkaste en forbindelse med formelen:

hvori R, er hydrogen, lavere-alkyl eller cykloalkyl og A 2 er 11-NH-C(O)- eller -N=C(R ^)- der R ^ er hydrogen, lavere-alkyl, cykloalkyl eller aryl, en reduserende dehalogeneringsreaksjon, f.eks. ved dehydrogenering av formel (XII) i nærvær av en egnet katalysator, slik som palladium-på-trekull, for å fremstille en forbindelse med formelen:

og, hvisø nskelig, fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddis jonssalter av produktene fra trinnene a) til og med d).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinylmetyl}-2-metyl-l-propy1-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved omsetning av 4-[(4-fluorfenyl)-fenylmetyl]piperazin med 5-(klormetyl)-2-mety1-1-propyl-lH-benzimidazol og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabélt syreaddisjonssalt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl}acetamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved omsetning av 5-[4-(di"' fenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-mety1-lH-benzimidazo1-2-amin med acetylklorid og, hvis ønskelig, fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-propyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk-akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N'-propyl-1,2-benzendiamin med 1,1', ^'-[metyl-idyntris (oksy) ] trisetan-, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl]-2-mety1-1-propy1-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 4-[4-(difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl]-N1-propyl-1,2-benzendiamin med etyletanimidat-hydroklorid, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl) -1-piperazinylmetyl]-1-pentyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N'-pentyl-1,2-benzendiamin med 1,1',1"-[metylidyntris(oksy)]trisetan, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl )-1-piperazinylmetyl]-1,2-dimetyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 4-[4-(difenylmety1-1-piperazinylmetyl]-N <1-> metyl-1,2-benzendiamin med etyletanimidat-hydroklorid, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl ) -1-piperazinylmetyl]-l-ety1-2-mety1-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 4-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmety1]-N'-etyl-1,2-benzendiamin med etyletanimidat- hydroklorid, ''og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol-2-amin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,' karakterisert ved hydrolysering av metyl-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-H-benzimidazol-2-yl}karbonat med vandig natriumhydroksyd, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-2-(4-fluorfenyl)-1-metyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N"-metyl-1,2-benzendiamin med etylfluorbenzen-karboksimidat-hydroklorid, og, hvis .ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddis jonssalt derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-2-fenyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N'-metyl-1,2-benzendiamin med etylbenzenkarboksimidat-hydroklorid, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for'fremstilling av 5-[-4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-etyl-2-fenyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 5-[4-(difenyl)-1-piperazinylmetyl]-N'-ety1-1,2-benzendiamin med etylbenzenkarboksimidat-hydroklorid, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-butyl-5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-l-metyl-lH-benzimidazol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved cyklisering av 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-N <1-> metyl-1,2-benzendiamin med etylbutankarboksimidat-hydroklorid, og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvori: 1 2 Ar og Ar hver uavhengig er valgt blant fenyl, halogenfenyl, lavere-alkylfenyl, lavere-alkyloksyfenyl, nitrofenyl, tienyl og pyridinyl; R er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, cykloalkyl og lavere-alkyloksy-lavere-alkyl hvori aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, tienyl og pyridinyl, hvorved nevnte substituerte fenyl er fenyl med fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere-alkyl og lavere-alkoksy; ogR^ er valgt blant nitro og amino, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvori R 4 er klor eller metoksy med en forbindelse med formelen for å fremstille en forbindelse med formelen:

hvorved reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, en lavere-alkanol, slik som etanol o.l., eller hvis aminreaktanten har egnede opplø snings-egenskaper, i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel, ved noe forhø yet temperatur, og, hvis ønskelig, reduksjon av mellomproduktet (XVI), som oppnås i det foregående trinn, ved å følge standard nitro-til-amin-reduksjonsprosedyrer, slik som f.eks, ved behandling av formel (XVI) med nascerende hydrogen eller fortrinnsvis, ved katalytisk hydrogenering ved bruk av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel.

15. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved det som fremgår av kravene 1-14.

16. Farmasøytisk preparat omfattende en inert bærer og som aktiv bestanddel en effektiv anti-histaminisk, anti-allergisk eller anti-astmatisk mengde av en kjemisk forbindelse valgt blant 5-[4-(diarylmetyl)-1-piperazinylalkyl]-benzimidazolderiv-ater med formelen (I), slik som definert i krav 1, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.