Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO343941B1 - Anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av et medikament til behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner - Google Patents

Anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av et medikament til behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner Download PDF

Info

Publication number
NO343941B1
NO343941B1 NO20170800A NO20170800A NO343941B1 NO 343941 B1 NO343941 B1 NO 343941B1 NO 20170800 A NO20170800 A NO 20170800A NO 20170800 A NO20170800 A NO 20170800A NO 343941 B1 NO343941 B1 NO 343941B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
testosterone
tadalafil
sexual
hours
women
Prior art date
Application number
NO20170800A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20170800A1 (no
Inventor
Jan Johan Adriaan Tuiten
Johannes Martinus Maria Bloemers
Original Assignee
Eb Ip Lybrido B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20170800A1 publication Critical patent/NO20170800A1/no
Application filed by Eb Ip Lybrido B V filed Critical Eb Ip Lybrido B V
Publication of NO343941B1 publication Critical patent/NO343941B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043Nose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår området seksuell dysfunksjon hos kvinner. Den angår spesielt påvirkningen av kombinasjonen av testosteron og tadalafil på seksuell helse hos kvinner med Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon (så som Kvinnelig Seksuell Opphisselsesforstyrrelse (FSAD) eller Kvinnelig Seksuell Lystforstyrrelse (FSDD)). Den angår videre påvirkningen av kombinasjonen av testosteron og tadalafil som er en forbindelse som er i stand til minst delvis å hemme glattmuskelsammentrekning, og som er en forbindelse som er i stand til delvis å hemme den adrenergiske tonus. Oppfinnelsen angår spesielt anvendelse av testosteron og tadalafil ved fremstilling av et medikament til behandling av Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon som angitt i krav 1.
Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon (FSD) refererer til forskjellige forstyrrelser eller svekkelser av seksuell funksjon innbefattende en mangel på interesse i seksuell aktivitet, gjentatt svikt i å oppnå eller opprettholde seksuell opphisselse, det å være ute av stand til å oppnå en orgasme etter tilstrekkelig opphisselse. Et nylig studium beregnet at 43% av kvinner lider av seksuell dysfunksjon i USA1, Lav seksuell lyst (22% prevalens) og seksuelle opphisselsesproblemer (14% prevalens) tilhører de fleste vanlige kategorier av seksuell dysfunksjon hos kvinner. Disse kategorier er passende for å lage arbeidsdefinisjoner og et akseptert leksikon for forskere og leger. Imidlertid kan det være uriktig å anta at disse lidelser er fullstendig uavhengige av hverandre. Både tilstandsstudier og epidemiologiske studier viser at disse lidelser kan overlappe og kan være avhengige av hverandre. I enkelte tilfeller kan det være mulig å identifisere hovedlidelsen som førte til de andre, men i mange tilfeller kan dette være umulig.
I flere studier har det blitt vist at selektiv type 5 fosfodiesterase-inhibitorer (PDE5) forbedrer erektil funksjon hos menn med erektil dysfunksjon, gjennomsnittlig til nær normal funksjon. I penis induserer nitrogenoksyd (NO) frigjort fra nerver og endotel, produksjon av cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP er en nøkkelmekanisme for å relaksere glatt muskulatur som er nødvendig for induksjon av en ereksjon. Dette nukleotidet blir hydrolysert av fosfodiesteraser hvorfra hovedaktiviteten i corpora cavernosa er grunnet PDE5. Følgelig vil, under seksuell stimulering, virkningen av NO/cGMP på erektil funksjon bli forsterket av PDE5-inhibitorer. Kjønnsorganene hos begge kjønn har felles embryologisk opprinnelse. Nylig har det blitt vist at klitoris består av et erektilt vevskompleks som omgir den bakre vaginalvegg (O’Connell et al 1998). Klitoral ereksjon og den bakre vegg av vagina er sterkt involvert i seksuell opphisselse og respons hos kvinnen. Det har nylig blitt vist at sildenafil – som er en PDE5-inhibitor – forbedrer seksuell aktivitet i seksuelt funksjonelle kvinner. Videre har det nylig blitt funnet at relaksasjon av glatt mus kulatur og tilstrømming av blod til rotteklitoris blir forårsaket av samme intra- og ekstracellulære mekanismer som i penil ereksjon (Gragasin et al. 2004).
Selv om i både menn og kvinner liknende spesialiserte vaskulære mekanisme er involvert i den genitale respons, kan en økning i Vaginal Puls Amplitude (VPA) ikke bli betraktet som å være ekvivalent med en ereksjon. En nødvendig, men ikke tilstrekkelig betingelse for en ereksjon er utvidelse av arterier og resulterende øket blodinnstrømning. I penis finnes det corpora (corpus) cavernosa (to) og corpus spongiosum (en) inneholdende små ujevne rom (vaskulære rom). De glatte muskler i de kavernøse sinusiodale vegger er normalt tonisk sammentrukket under kontroll av en aktiv sympatetisk (adrenergisk) tonus. Avslapping av den kavernøse glatte muskulatur av corpora resulterer i fylling og forstørrelse av rommene med blod, noe som vil bli fulgt av en ereksjon. Selv om de nøyaktige mekanismer er ukjent, er sympatetiske innervasjoner og parasympatetisk drevet NANC (noncholinergisk non-adrenergisk) nerve-innervasjoner (nitrogenoksyd) antatt begge å være hovedmediatorer for relaksasjon av den korporeale glatte muskulatur. I penis er det lite av sympatetiske innervasjoner av blodkarene, mens de trabekulære glatte muskler er sterkt innervert av dette system. I motsetning til dette er blodkarene av penis sterkt innervert av det parasympatetiske system, mens innervasjoner av de trabekulære glatte muskler av dette system er fåtallige. Følgelig er det relativt uavhengige effekter av disse to deler av det perifere nervesystem på prosesser som er involvert i opptreden av en ereksjon. Igangsetting av utvidelse av de penile arterier og etterfølgende økning av blodstrøm til det kavernøse vev, blir regulert av det parasympatetiske nervesystem (initiering av en økning i denne cholinergiske aktivitet avhenger av signaler fra hjernen). Imidlertid vil det uten relaksasjon av den glatte muskulatur ikke bli noen ereksjon. Reduksjon av den sympatetiske tonus og påfølgende relaksasjon av den glatte muskulatur synes å være en relativt uavhengig nødvendighet for initiering av en ereksjon. Således opptrer penil ereksjon som svar på en øket aktivitet av de sakrale parasympatetiske innervasjoner og en senket aktivitet av sympatetiske reaksjonsveier. I penis induserer nitrogenoksid (NO) frigjort fra NANC-nerver og endotelium, produksjon av cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP er en nøkkelmekanisme for relaksasjon av glatt muskulatur, noe som er nødvendig for induksjonen av en ereksjon. Produksjonen og frigjøringen av NO kan bli påvirket av en senkning i aktiviteten av den sympatetiske del, f.eks. via den resulterende reduksjon av heterotrofisk inhibering av den parasympatetiske del, som blir fremmet av samme post-ganglioniske sympatetiske ganglion.
For behandling av seksuell forstyrrelse hos kvinner har et antall forskjellige behandlinger, med større eller mindre grad av suksess, blitt foreslått og utført. Disse behandlinger har enten ikke vært fullstendig lykkede eller bieffektene er knapt akseptable. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av kombinasjoner, fortrinnsvis gitt i et spesielt passende doseringsskjema som angitt i krav 1, hvilken kombinasjon er effektiv og har ikke alvorlige bieffekter.
Oppfinnelsen fremskaffer anvendelsen av en kombinasjon av testosteron og tadalafil ved fremstilling av et medikament for behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner, hvor nevnte testosteron eller en analog derav og tadalafil blir frigjort i hovedsak på samme tid og hvor nevnte testosteron eller analog derav blir tilført sik at det finnes en topp av testosteron eller analog derav i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det blir administrert som angitt i krav 1. I henhold til denne del av oppfinnelsen, selv om den ikke er ansett å være bundet av teori, er en effekt på sentralnervesystemet og det perifere system nødvendig, hvorved signalet til sentralnervesystemet blir fremskaffet av testosteron og det perifere signal blir fremskaffet av tadalafil. Fritt testosteron bør være et topp-plasmanivå av fritt testosteron i det minste omkring 0,010 mmol/l, noe som typisk vil inntreffe mellom 1 og 20 minutter etter administrasjon av testosteronet. Omkring tre og en halv til fem og en halv time etter denne plasma testosterontopp, er det en testosteron effekt-topp, dvs. det finnes en tidsforsinkelse i effekten av testosteron på genital opphisselse i seksuelt funksjonelle kvinner. Inntil nylig ble det antatt at tadalafil bør bli administrert et par timer etter testosteronet for å være i det minste delvis effektivt ved behandlingen av FSD. Imidlertid er det nå oppdaget at testosteron og tadalafil kan bli frigjort på i hovedsak samme tid (noe som resulterer i en overlapping av effekten av tadalafilen og effekten av testosteronet) og at dette resulterer i behandlingen av FSD.
Uttrykket ”i hovedsak på samme tid” bør bli forstått til å bety at fortrinnsvis testosteron og tadalafil blir frigjort i det individet som skal behandles innen 30 minutter fra hverandre, fortrinnsvis 25-30 minutter, mer foretrukket 20-25 minutter, enda mer foretrukket 15-20 eller 10-15 minutter og mest foretrukket blir de to forbindelsene frigjort i individet innen 5 til 10 minutter fra hverandre.
Avhengig av formuleringen av testosteron og avhengig av formuleringen av tadalafil finnes det forskjellige muligheter. For eksempel kan testosteronet og tadalafilet begge bli formulert til å gi frigjøring av den aktive forbindelse noen timer (f.eks. 2 timer) etter administrasjon (dvs. forsinket frigjøring) på en slik måte at de blir frigjort på i hovedsak samme tid, f.eks. innen 30 minutter fra hverandre. Dersom testosteron og tadalafil blir formulert på en slik måte, må formuleringene bli tatt minst 3-41⁄2 time pluss frigjøringstiden (i dette eksempel 2 timer) før seksuell aktivitet. Det er klart for fagpersonen at avhengig av mengden av tid benyttet/tatt for seksuell aktivitet, er variasjoner av den nøyaktige administrasjonstid av formuleringene mulig. Imidlertid er det også mulig a å formulere testosteron og tadalafil slik at de begge blir i hovedsak frigjort ved administrasjon. I et slikt tilfelle må formuleringene bli tatt omtrent 3-41⁄2 timer før seksuell aktivitet. Videre kan testosteron og tadalafil bli formulert separat (i hvilket tilfelle formuleringene kan bli tatt på samme tid eller etter hverandre) eller forbindelsene kan bli formulert i en og samme formulering, i hvilket tilfelle forbindelsene blir tatt på samme tid. Det bør være klart for fagpersonen at en mengde endringer kan bli gjort på de aktuelle formuleringene. I en foretrukket utførelsesform blir testosteron og tadalafil administrert eller tatt på samme tid for derved å redusere risikoen for å glemme å ta en av formuleringene (i det hele tatt eller i tide) og således øke muligheten for en effektiv behandling. Imidlertid er det klart at i det tilfelle at den kvinnen som skal behandles er meget nøyaktig med hensyn på å ta medisiner, kan testosteron og tadalafil også bli tatt separat i tid. I de ovenfor beskrevne utførelsesformer må det bli observert nøyaktighet at frigjøringen av de aktive bestanddeler (dvs. tadalafil og testosteron) er slik at de blir frigjort i hovedsak på samme tid.
Nå som vi vet at effekten av tadalafil er til stede i 12-36 timer er det også mulig først å frigjøre tadalafil og senere testosteron. Fortrinnsvis blir testosteron frigjort senest 3-41⁄2 timer før effekten av tadalafil starter å synke, som er omtrent etter 12-24 timer.
Således fremskaffer, i enda en annen utførelsesform, oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon av testosteron og tadalafil, ved fremstilling av et medikament til behandling av FSD, hvor tadalafil blir frigjort eller administrert i et individ før testosteron eller en analog derav, og hvor nevnte testosteron eller en analog derav blir tilført slik at det er en topp av testosteron eller en analog derav i blodsirkulasjonen av individet til hvilket det blir administrert som angitt i krav 1. Fortrinnsvis blir tadalafil frigjort 2-24 timer, mer foretrukket 4-12 timer og mest foretrukket 6-10 timer før testosteron. En slik tilnærmelse er meget nyttig for seksuell aktivitet om morgenen. Kvelden før den ønskede seksuelle aktivitet blir tadalafil administrert/ tatt i en slik formulering at den blir frigjort ved administrasjon eller inn f.eks. 1 time. Testosteron blir tilført slik at det blir frigjort etter 6-10 timer. Frigjøringen blir arrangert slik at 3 til 41⁄2 time senere våkner den aktuelle kvinnen og er klar for seksuell aktivitet.
Testosteron blir fortrinnsvis gitt i en formulering hvor det er en (kortvarig) (høy, dvs. 10-100 ganger økning av normale testosteron serumnivåer) topp av testosteron i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det blir administrert. Uttrykket ”kortvarig” betyr at det finnes en skarp økning av serum testosteronnivå og omtrent 1-20 minutter etter administrasjon blir oppnådd et topp serumnivå av testosteron. Topp serumnivået synker skarpt og etter omtrent 120 minutter er testosteron serumnivået tilbake til nivået før testosteronadministrasjon. Oppfinnelsen fremskaffer følgelig en anvendelse hvor testosteronet blir tilført i en form av en sublingval formulering, fortrinnsvis en sublingval formulering omfattende cyklodekstriner som bæremiddel. Et annet eksempel på en annen administrasjonsrute er buko-mukosalt eller intranasalt som også kan bli utført med anvendelse av en cyklodekstrinformulering eller andre vanlige eksipienter, fortynningsmidler og liknende. Et typisk eksempel på en formulering er gitt i hydroksypropyl-betacyklodekstrin, men andre beta-cyklodekstriner og andre vanlige eksipienter, fortunningsmidler og liknende ligger innenfor fagpersonens kompetanse for fremstiling av en formulering omfattende testosteron, som frigjør i hovedsak alt av testosteronet i en kort eksplosjon. Nevnte eksplosjon vil typisk være innenfor et kort tidsintervall (f.eks. innen 60-120 sekunder, mer foretrukket innen 60 sekunder) ved administrasjon, noe som fører til topp blodnivåer av testosteron omkring 1-20 minutter senere. I en foretrukket utførelsesform er farmasøytikumet utformet for sublingval administrasjon og enda mer foretrukket omfatter nevnte sammensetning cyklodekstrin så som hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin. Et typisk eksempel på en preparert testosteronprøve (for 0,5 mg av testosteron) består av 0,5 mg testosteron, 5 mg hydroksypropyl-beta-cyklodekstriner (bæremiddel), 5 mg etanol og 5 ml vann, men hver av mengdene av disse substanser kan være høyere eller lavere.
Testosteron i sirkulasjonen blir typisk bundet av SHBG (steroidhormon-bindende globulin) og av albumin. Det er viktig at topp plasmanivået av testosteron er til stede og regnet som fritt testosteron, altså en fraksjon ikke bundet av albumin og SHBG. Således bør dosen av testosteron som blir gitt, være høy nok til å mette albumin og SHBG (dvs. konsentrasjonen av testosteron må være høy nok til å overvinne fullstendig binding av testosteron av SHBG eller albumin) eller en annen måte å unngå binding til albumin eller SHBG må bli utformet så som anvendelsen av en kompetitor for testosteron bindingssetet på SHBG.
For foreliggende oppfinnelse er de beste administrasjonsrutene de som er minst invasive (f.eks. oral, buko-mukosal eller intranasal). Motivering for seksuell oppførsel bør ikke bli negativt påvirket av invasive administrasjonsruter.
I en foretrukket utførelsesform er den aktuelle sammensetning omfattende testosteron, utformet til å frigjøre alt testosteron i hovedsak umiddelbart (f.eks. innen 60 sekunder) ved målstedet. Mengden av testosteron per farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron er minst 0,3 mg testosteron og høyst 2,5 mg testosteron. Høyere eller lavere doser kan være nødvendig avhengig av albumin- og SHBG-nivåene og vekten av personen som skal behandles. Den farmasøytiske sammensetning omfattende tadalafil omfatter minst 5 mg tadalafil og høyst 20 mg tadalafil. Igjen kan denne dosen variere med vekten av pasienten. Av grunnene allerede skissert ovenfor kan et sett med disse ingrediensene ytterligere omfatte en forbindelse som er i stand til å konkurrere med testosteron for SHBG-binding.
Testosteron er også kjent under det kjemiske navn 17-β-hydroksyandrot-en-3-on som kan bli oppnådd på en mengde måter: den kan bli isolert og renset fra naturen eller fremstilles syntetisk på en hvilken som helst måte.
Tadalafil er kjemisk betegnet som pyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, 6-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hekahydro-2-metyl-,(6R,12aR)-. I tillegg til den aktive bestanddel tadalafil inneholder hver tablett de følgende ingredienser: natriumkroskarmellose, hydroksypropylcellulose, hypromellose, jernoksid, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumlaurylsulfat, talk, titandioksyd og triacetin. Som allerede skissert ovenfor kan tablettene bli tatt som sådan eller er formulert i en f.eks. sakte frigjørende formulering.
For ytterligere å øke effektene av det aktuelle medikamentet inneholdt i et sett beregnet for den ovennevnte bruk, blir en substans (fortrinnsvis) tilsatt som inhiberer den sentrale og perifere adrenergiske tonus, dvs. inhiberer eller svekker sentrale og perifere ekstracellulære noradrenalin-konsentrasjoner. Aktivering av alfa-2-adrenoreseptorer lokalisert i sentralnervesystemet resulterer i inhibering av sympatetisk tonus. Eksempler på slike forbindelser er klondin, en alfa-2-adrenoreseptoragonist; imidazolin, en delvis alfa-2-adrenoreseptor-agonist og dekmedetomidin, en alfa-2-adrenoreseptor-agonist. Antagonisme avalfa-1-adrenergiske reseptorer i periferien blokkerer effektene av den adrenergiske tonus (noradrenalin). Eksempler på slike forbindelser er Prazosin, tymoksamin (moxisylyte), MNI-870, HMP12 eller fentolamin.
Lav seksuell lyst, problemer med seksuell opphisselse og hemmet orgasme er kandidater for psykofarmakologisk behandling. Disse kategorier av seksuelle problemer er også tilknyttet til tre (transisjonelle og overlappende) faser av den menneskelige seksuelle respons (seksuell lyst, seksuell opphisselse og orgasme), som er regulert av relativt uavhengige neurotransmitterfunksjoner. Tradisjonelt har motivert oppførsel blitt delt opp i appetittive og konsumatoriske komponenter. Aktiviteter rettet mot det å oppnå belønning og tilfredsstillelse tilhører den appetittive komponent. Den fundamentale appetittive motivatoriske prosess er en iboende hjernefunksjon og er spesielt relatert til en prediktiv verdi av stimuli for belønning. Prosessering av motivatorisk relevant informasjon (dvs. stimuli som går forut for belønning) forårsaker en økning i aktivitet av det meso-accumbens dopaminergiske (DA) system (dvs. DA-neuroner av det ventrale tegmentale område (VTA) som innerverer nucleus accumbens (NAS)) som er en komponent av det mesolimbiske dopamin-system. Aktiviteten av dette system blir øket under fleksibel tilnærmelsesoppførsel når det forventes belønning relatert til samleie2. Økning av aktivitet i disse dopaminergiske reaksjonsveier letter seksuell motivasjon, spesielt antisipatorisk seksuell oppførsel3. Aripiprazol er blant annet et eksempel på et medikament som influerer dopaminergske reaksjonsveier og som kan bli brukt i kombinasjon med testosteron eller en analog derav og en PDE5-inhibitor for å påvirke seksuell motivasjon og oppførsel. Aripiprazol er en høy-affinitets partiell agonist av dopamin D2-reseptoren og serotonin 5-HT1a-reseptoren samt antagonist for 5-HT2areseptoren. Aripiprazol er beskrevet som en dopaminsystem-stabilisator som er basert på dens delvise agonistiske virkninger på D2-reseptoren, spesielt de presynaptiske D2-reseptorer hvor hvilke den har høyere affinitet. Stimulering av autoreseptorer lokalisert på dopamin nerveterminaler resulterer i en inhibering av dopaminsyntese og frigjøring. Således i en lav dopaminergisk tilstand av mesoaccumbens DA-systemet ville aripiprazol antagonisere presynaptiske D2-reseptorer, noe som frigjør de NAS-presenterende DA-kjerner i VTA fra autoinhibering. Den mediale prefrontale korteks (mPFC) fremmer oppførselsmessig inhibering. Dopamin i mPFC spiller en viktig rolle i oppførselsmessig inhibering. Illustratorisk for mPFC-DAs inhibitoriske rolle er inhiberingen av meso-accumbens DA-systemet; høye ekstracellulære konsentrasjoner av mPFC-DA inhiberer meso-accumbal DA-aktivitet, og lave ekstracellulære konsentrasjoner av mPFC-DA aktiverer mesoaccumbal DA-aktivitet via disinhibering. Det er følgelig mulig at en dopaminergisk rolle av FSD ikke er begrenset til meso-accumbal DA, men kan utvides til mPFC-DA hvor symptomer på FSD blir forsterket med høy aktivitet av mPFC-DA, riktig nok via inhibering av accumbal DA eller via inhibering av andre kognitive eller følelsesmessige faktorer som er involvert i FSAD. Den partielle agonistiske virkning av aripiprazol vil da ha en positiv effekt på lindring av FSD (symptomatologisk) via agonisme av presynaptisk D2-reseptor i mPFC for derved å inhibere DA-frigjøring i dette område. Det å forvente seksuell belønning vil gi opphisselse i kjønnsorganene hvor minst tre nøkkelneurotransmittere er involvert: acetylcholin, noradrenalin og nitrogenoksyd. Acetylcholin og nitrogenoksyd fremmer begge ereksjoner hos menn og fuktighet og svelling hos kvinner. Noradrenalin inhiberer ereksjon hos menn og fuktighet og svelling hos kvinner. Orgasme, som er den konsumatoriske fase av human seksuell respons, blir fremmet av nedgående spinale noradrenergiske fibere og innervering av genitaliene, og inhiberes av nedgående spinale serotonergiske fibere.
Behandlinger med en dose av testosteron kombinert med tadalafil gir endringer i hjerne- og kroppsfunksjoner og vil gjøre læring av positive assosiasjoner mellom seksuelle stimuli, genital opphisselse og subjektiv opplevelse mulig. Videre blir behandlingen av FSD med en kombinasjon av testosteron og tadalafil fortrinnsvis forsterket med en ”tilnærmelsesinduksjon”-behandling. For å danne en mer permanent psykologisk endring må de sentrale og kroppslige prosesser som aktiveres av testosteron og tadalafil under seksuelt relevant stimulering bli oppfattet og må bli assosiert med en positiv hedonisk tone eller med aktivering av det oppførselsemessige tilnærmelsessystem. Opplevelsen av kroppslige reaksjoner ved å fokusere oppmerksomheten på genital opphisselse blir gjort mulig av testosteron (hvorved den genitale opphisselse blir synergistisk forsterket av tadalafil) og kan bli øket med verbale instruksjoner. En positiv hedonisk tone kan ikke bli tatt for gitt i gruppen av FSD-pasienter. For å oppnå en positiv tone kan pasienter bli utsatt for positive stimuli under den effektive fase av medikamentene (dvs. minst 3 timer etter testosteroninntak). Disse positivt motiverte stimuli består av bilder av lykkelige ansikter av personer av pasientens seksuelt foretrukne kjønn, eventuelt innbefattende fjeset til partneren. Bildene av fjesene blir presentert underbevisst slik at på en ikke-støtende måte det oppførselsmessige tilnærmelsessystem blir aktivert.
Behandlingen av FSD kan bestå i å danne en situasjon hvor pasienten lærer å assosiere genital opphisselse med en positiv hedonisk tone eller aktivering av det oppførselsmessige tilnærmelsessystem. Dette krever induksjon av genital reisning (ved seksuell stimulering og tadalafil) vedvarende oppmerksomhet på seksuelle stimuli og på genital reisning (gjort mulig av testosteron) og aktivering av det oppførselsmessige tilnærmelsessystem (ved underbevisst presentasjon av bilder av lykkelige ansikter).
Det er klart for fagpersonen av tadalafil må bli dosert og frigjort på en slik måte at deres effekt i det minste delvis sammenfaller med effekten av testosteron, dvs. effekten av nevnte forbindelse må være til stede 3,5-5,5 timer etter frigjøringen av testosteron. Fagpersonen kan, basert på den farmakologiske kinetikk av nevnte forbindelser, lett bestemme en egnet formulering så vel som en egnet konsentrasjon for nevnte forbindelser.
PDE5 er del av den parasympatetiske kjede og tilstedeværelsen av PDE5 resulterer i inhibering av glattmusklet relaksasjon og således etterfølgende kontraksjon av glattmuskelvev. Inhibering av PDE5 via PDE5-inhibitorer er en måte hvorved FSD kan bli behandlet. Det er imidlertid også mulig å fremskaffe en parasympatetisk drevet respons (dvs. fremskaffe en glattmuskel-relaksasjon) ved å bruke forbindelser så som et organisk nitrat (f.eks. nitroglyserin som er et guanylyl-cyklasestimuleringsmiddel), en K+-kanalåpner (f.eks. BMS-2231321), en PGE1-agonist (f.eks. alprostadil eller prostacyklin eller en Vasoaktiv Intestinal Polypeptd (VIP)-agonst (f.eks. aviptadil) eller ved å administrere nitrogenoksyd (f.eks. via inhalering) eller L-arginin-glutamat (prekursor for NO).
Som allerede beskrevet, kan tadalafil bli administrert på en slik måte at den blir frigjort på samme tid som testosteron.
Mengden av testosteron per farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron er minst 0,3 mg testosteron og høyst 2,5 mg testosteron. Høyere eller lavere doser kan være nødvendig avhengig av albumin- og SHBG-nivåene og vekten av individet som skal behandles. Den farmasøytiske sammensetningen omfatter 5 mg tadalafil eller 20 mg tadalafil. Igjen kan disse dosene variere med vekten av pasienten.
Oppfinnelsen vil bli forklart i større detalj i de følgende eksempler.
Eksperimentell del
Forsøk 1: Effektivitet av cyklodekstrin-bundet testosteron-administrasjon i kombinasjon med tadalafil-administrasjon på VPA som svar på utdrag av erotisk film hos kvinner med FSD.
I et dobbelt-bind, tilfeldig tilegnet placebo, kontrollert overkrysningsutforming vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta tadalafil (10 mg) alene, sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron (0,5 mg) alene, tadala fil og sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron kombinert (resp. 10 mg og 0,5 mg) eller en placebo under 4 separate forsøksdager. Den vaginale pulsamplitude vil bli målt som svar på nøytrale og erotiske filmklipp direkte etter medikamentadministrasjon og 4 timer etter medikamentadministrasjon. De fire forsøksdager vil være adskilt av (minst) en tredagers-periode. Ved alle medikamentadministreringer vil individer motta en kapsel bestående av enten tadalafil eller placebo, og en flytende cyklodekstrin-suspensjon med eller uten testosteron (som er smaksfri). Begge vil bli tatt på samme tid. Tidsforsinkelsen i effekt av sublingval cyklodekstrinbundet testosteron (omtrent 4 timer) vil overlappe med høye (omtrent > 95% av tadalafil Cmax) tadalafil serumkonsentrasjoner (Tmaxav tadalafil 2 timer; T1⁄2= 17,5 timer).
I løpet av forsøkstiden må individet sette inn den tampongformede vaginale sonde (en fotopletysmograf) for å måle VPA. Derpå vil individene se på et 10 minutters nøytralt fragment fulgt av et 5 minutters erotisk filmfragment. Etter disse basislinjemålinger mottar individene en av de fire medikamentkombinasjoner som beskrevet ovenfor. Etter medisinering blir et annet sett av nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmklipp vist. Den vaginale sonde vil så bli fjernet. Etter 4 timer vil nok en VPA-måling bli foretatt som svar på nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Blodtrykk (liggende og stående), hjertefrekvens, pustefrekvens og kroppstemperatur vil bli overvåket gjennom forsøksdagene.
Forsøk vil følge etter en utvelgelsesvisitt. I denne utvelgelsesvisitt blir individer intervjuet og undersøkt av en representant av departementet av gynekologi av Flevo Hospital, Almere, for å diagnostisere for FSD og å bestemme egnethet for studiedeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; Kvinnelig Seksuell Funksjonsindeks (FSFI). Individer vil bli valgt ut for å ekskludere svangerskap og amming, vaginale infeksjoner, større operasjoner på vagina og/eller kjønnsleppene, uoppdagede større gynekologiske sykdommer eller uforklarte gynekologiske vansker. Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for signifikante unormaliteter.
Individer med en historie av endokrinologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom og/eller behandling. Standard blodkjemi og hematologitester vil bli utført. Deltakere blir krevet ikke å bruke alkohol eller psykoaktive medikamenter kvelden før forsøksdagen. Under menstruasjonsperioden vil individer ikke bli testet.
Forsøk 2: Effektivitet av cyklodekstrin-bundet testosteronadministrasjon i kombinasjon med prazosinadministrasjon på VPA som svar på erotiske filmklipp i kvinner med FSD.
I et dobbelt-bind, tilfeldig tilegnet placebo-kontrollert overkrysningsutforming vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta prazosin (0,5 mg) alene, sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron (0,5 mg) alene, tadalafil og sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron kombinert (resp. 0,5 m og 0,5 mg) eller et placebo under 4 separate forsøksdager. Den vaginale pulsamplitude vil bli målt som svar på nøytrale og erotiske filmklipp direkte etter medikamentadministrasjon og 4 timer etter medikamentadministrasjon. De fire forsøksdager vil bli adskilt av (minst) en tredagersperiode. Ved alle medikamentadministrasjoner vil individer motta en kapsel bestående av enten prazosin eller placebo og en flytende cyklodekstrinsuspensjon med eller uten testosteron (som er uten smak). Tidsforsinkelsen i effekt av cyklodekstrinbundet testosteron (omtrent 4 timer) må overlappe med høye (omtrent > 95% av prazosin Cmax) prazosin serumkonsentrasjoner (Tmaxav prazosin 1-2 timer; T1⁄2= 2-3 timer). Følgelig må prazosin bli administrert på en slik måte at prazosin Cmaxinntreffer omkring 3 til 4 timer etter den plasmafrie testosterontopp. Følgelig må prazosin bli administrert omtrent 2,5 timer etter sublingval testosteronadministrasjon eller prazosin må bli modifisert slik at det blir frigjort ved omtrent 2,5 timer etter administrasjon eller slik at Cmaxopptrer omkring 3 til 4 timer etter den plasmafrie testosterontopp.
I dette forsøkseksempel blir en prazosin forsinket frigjøringsformulering (2,5 timer) benyttet.
Under forsøksforløpet må individet sette inn sette inn den tampongformede vaginale sonde (en fotopletysmograf) for å måle VPA-verdiene. Derpå vil individene se på et 10 minutters nøytralt fragment fult av et 5 minutters erotisk filmfragment. Etter disse basislinjemålinger mottar forsøksindividene en av de fire medikamentkombinasjoner som er beskrevet ovenfor. Etter medisinering blir et annet sett av nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter vist. Den vaginale sonde vil så bli fjernet. Etter 4 timer vil en annen VPA-måling bli foretatt som respons på nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Blodtrykk (liggende og stående), hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og kroppstemperatur vil bli overvåket gjennom forsøksdagene.
Forsøket vil følge etter en utvelgelsesvisitt. I denne utvelgelsesvisitt blir individer intervjuet og undersøkt av en representant for gynekologiavdelingen hos Flevo Hospital, Almere, for å diagnostisere for FSD og å bestemme egnetheten for forsøksdeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; den kvinnelige seksuelle funksjonsindeks (FSFI). Individer vil bli valgt ut for å utelukke graviditet eller amming, vaginale infeksjoner, større operasjoner på vagina og/eller kjønnsleppene, uoppdagete alvorlige gynekologiske sykdommer eller uforklarte gynekologiske forstyrrelser. Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for vesentlige unormaliteter.
Individer med en historie av endokrinologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom og/eller behandling. Standard blodsammensetnings- og hematologitester vil bli utført. Deltakere må ikke bruke alkohol eller psykoaktive medikamenter om kvelden før samt forsøksdagen. Under menstruasjonsperioden vil individer ikke bli testet.
Referanser
1. Laumann, E.O., Paik. A. and Rosen, R.C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999.
2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behaviour: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br Res Rev 31: 6-41, 1999.
3. Melis, M.R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior. Neurose. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995.
15. Potempa, AJ., Bernard I., and Ulbrich E. Under Flexible dosing, “Real world” condition PDE5 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol Suppl. 2: 96, 2003.KLotz T., Sashe R., Heidrich A., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 19: 32-39.
O’Connell HE, Hutson JM, Anderson CR, et al: Anatomical
relationship between urethra and clitoris. J Urol 159:
1892-1897, 1998.
Gragasin FS, Michelakis ED, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, Bonnet S, Haromy A, Archer SL. The neurovascular mechanism of clitoral erection: nitric oxide and cGMP-stimulated activation of BKCa channels. FASEB J. 2004 Sep;18(12):1382-91.

Claims (5)

P a t e n t k r a v
1. Anvendelse av testosteron samt tadalafil ved fremstilling av et medikament til behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon, hvor nevnte tadalafil frigis opp til 14 timer før testosteronet og hvor testosteronet tilveiebringes som en sublingval formulering med cyklodekstrin slik at en topp av testosteron i blodsirkulasjonen av individet som det administreres til, opptrer 1-20 minutter etter administrasjon.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte tadalafil frigis 2-14 timer før testosteronet.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor testosteronet frigis 3-4,5 timer før forventet seksuell aktivitet.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3, hvor nevnte tadalafil og nevnte testosteron er formulert atskilt.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3, hvor nevnte tadalafil og nevnte testosteron er formulert i samme formulering.
NO20170800A 2005-11-11 2017-05-16 Anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av et medikament til behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner NO343941B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05077577A EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2005-11-11 Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
PCT/NL2006/000542 WO2007055563A2 (en) 2005-11-11 2006-11-10 Pharmaceutical combinations comprising testosterone in the treatment of female sexual dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20170800A1 NO20170800A1 (no) 2008-07-31
NO343941B1 true NO343941B1 (no) 2019-07-22

Family

ID=36118697

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082703A NO342986B1 (no) 2005-11-11 2008-06-11 Farmasøytiske sammensetninger omfattende testosteron ved behandlingen av kvinnelig seksuell dysfunksjon
NO20170800A NO343941B1 (no) 2005-11-11 2017-05-16 Anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av et medikament til behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner
NO20170799A NO20170799A1 (no) 2005-11-11 2017-05-16 Farmasøytiske sammensetninger omfattende testosteron ved behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082703A NO342986B1 (no) 2005-11-11 2008-06-11 Farmasøytiske sammensetninger omfattende testosteron ved behandlingen av kvinnelig seksuell dysfunksjon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20170799A NO20170799A1 (no) 2005-11-11 2017-05-16 Farmasøytiske sammensetninger omfattende testosteron ved behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9333203B2 (no)
EP (2) EP1790343A1 (no)
JP (2) JP2009515875A (no)
KR (5) KR20150110829A (no)
CN (2) CN103083325B (no)
AU (1) AU2006312373B2 (no)
BR (1) BRPI0618385A2 (no)
CA (1) CA2629364C (no)
CY (1) CY1122051T1 (no)
DK (1) DK1965802T3 (no)
EA (2) EA021540B1 (no)
ES (1) ES2744206T3 (no)
HK (1) HK1128226A1 (no)
HR (1) HRP20191544T1 (no)
HU (1) HUE045846T2 (no)
IL (1) IL191280A (no)
LT (1) LT1965802T (no)
ME (1) ME03499B (no)
NO (3) NO342986B1 (no)
NZ (1) NZ567963A (no)
PL (1) PL1965802T3 (no)
PT (1) PT1965802T (no)
RS (1) RS59268B1 (no)
SI (1) SI1965802T1 (no)
UA (2) UA97101C2 (no)
WO (1) WO2007055563A2 (no)
ZA (2) ZA200804443B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2566699C (en) 2004-05-11 2016-02-16 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
AU2012257491A1 (en) * 2011-05-13 2013-12-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
MX2013013369A (es) * 2011-05-15 2014-10-17 Trimel Biopharma Srl Formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona intranasal y uso del mismo para tratar hipogonadismo masculino.
FR2999086B1 (fr) * 2012-12-10 2015-04-10 Ethypharm Sa Composition orale et/ou buccale sous forme de film fin d'un principe actif faiblement soluble, son procede de preparation et son utilisation
NZ731850A (en) 2014-11-14 2023-06-30 Follea Int System and method for preventing alopecia
EP3307280B1 (en) 2015-06-11 2021-10-27 Rejoy Treatment of sexual dysfunction
US11717495B2 (en) * 2020-03-16 2023-08-08 Vella Bioscience, Inc. Use of cannabinoids in treating anti-depressant-induced female sexual dysfunction

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079143A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pfizer Limited N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
US6469016B1 (en) * 1997-10-28 2002-10-22 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction using phosphodiesterase inhibitors
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4640921A (en) * 1986-02-04 1987-02-03 Bristol-Myers Treatment of sexual dysfunction with buspirone
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
US5447912A (en) 1989-09-18 1995-09-05 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5565466A (en) * 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
RU2152787C2 (ru) 1994-06-02 2000-07-20 Дан Рига Лекарство против стресса, против снижения уровня активности и против старения и способ его получения
ATE184490T1 (de) 1994-06-02 1999-10-15 Dan Riga Arzneimittel gegen stress, beeinträchtigung und altwerden und verfahren zu ihrer herstellung
US5786344A (en) * 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US5698560A (en) 1995-03-01 1997-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
CZ278497A3 (cs) 1995-03-14 1998-04-15 Vivus, Incorporated Způsob a sestava zařízení k prevenci impotence
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
AU5671496A (en) 1995-05-15 1996-11-29 Beth Israel Hospital Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6251436B1 (en) * 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5972614A (en) * 1995-12-06 1999-10-26 Genaissance Pharmaceuticals Genome anthologies for harvesting gene variants
CA2255712A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Endorecherche, Inc. Characterization and use of an isolated uridine diphospho-glucuronosyltransferase
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
AU756136B2 (en) * 1997-06-23 2003-01-02 Queen's University At Kingston Microdose therapy
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6246436B1 (en) * 1997-11-03 2001-06-12 Agilent Technologies, Inc Adjustable gain active pixel sensor
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
AU3879299A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Genotyping the human udp-glucuronosyltransferase 1 (ugt1) gene
US6403605B1 (en) 1998-05-29 2002-06-11 Queen's University At Kingston Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation
US6448003B1 (en) * 1998-06-10 2002-09-10 Dna Sciences Laboratories, Inc. Genotyping the human phenol sulfotransferbase 2 gene STP2
US6407117B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 The George Washington University Method of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects
US6319678B1 (en) * 1998-06-26 2001-11-20 Panvera Corporation Process for glucuronidation screening
US6586175B1 (en) * 1998-07-28 2003-07-01 Dna Sciences Laboratories, Inc. Genotyping the human UDP-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) gene
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6395481B1 (en) * 1999-02-16 2002-05-28 Arch Development Corp. Methods for detection of promoter polymorphism in a UGT gene promoter
EP1173167A4 (en) 1999-04-30 2004-07-14 Lilly Icos Llc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL STIMULATION DISORDERS
US6632419B2 (en) * 1999-05-04 2003-10-14 Aradigm Corporation Increasing libido in humans via acute testosterone administration
US7258850B2 (en) 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
JP2003502379A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 ファルマシア・アクチボラゲット 性的機能不全の治療のための成長ホルモン(hGH)投与
RU2180591C2 (ru) 1999-12-24 2002-03-20 Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин
DE10016548A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag Polyurethan-Dispersionen
US6313172B1 (en) 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6242436B1 (en) * 2000-06-15 2001-06-05 William Charles Llewellyn Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans
WO2002006523A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for detecting pre-disposition to hepatotoxicity
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
EP2283865A1 (en) 2000-08-30 2011-02-16 Unimed Pharmaceuticals, LLC Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
KR100833469B1 (ko) 2000-09-29 2008-05-29 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 이온 농도에 비의존적인 지속 방출성 약제학적 제형
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
ATE469966T1 (de) * 2000-12-12 2010-06-15 Inst Nagoya Ind Science Res Verfahren zur abschätzung des risikos der expression einer durch die verabreichung einer verbindung, die entweder per se durch ugt1a1 metabolisiert wird oder deren zwischenverbindung durch das enzym metabolisiert wird, hervorgerufenen unerwünschten arzneimittelwirkung
US20020107230A1 (en) 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
DE10100238A1 (de) * 2001-01-05 2002-08-22 Hannover Med Hochschule Verfahren zur Vorhersage des Gefährdungspotentials für Karzinomerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen und zugehörige Tests
WO2002059375A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 University Of Chicago Determination of ugt2b7 gene polymorphisms for predicting ugt2b7 substrate toxicity and for optimising drug dosage
KR20040052489A (ko) * 2001-03-06 2004-06-23 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20030027804A1 (en) 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040203034A1 (en) * 2003-01-03 2004-10-14 The University Of Chicago Optimization of cancer treatment with irinotecan
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
JP2007516949A (ja) * 2003-07-16 2007-06-28 ファイザー・インク 性機能不全の治療
DK1530965T3 (da) * 2003-11-11 2006-07-17 Mattern Udo Kontrolleret frigivelsesleveringssystem til nasal applikation
WO2005094827A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Kestrel Pharmaceuticals Inc. Methods for treating sexual dysfunction
CA2563743A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
CA2566699C (en) * 2004-05-11 2016-02-16 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
WO2006113242A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
WO2006127057A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Lyle Corporate Drvelopment, Inc. Non-systematic vaginal administration of estrogen and an androgen for the treatment of sexual dysfunction
US8067399B2 (en) * 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2007054791A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 L'oréal Androgen glucuronides as markers of androgenic activity
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
KR101694551B1 (ko) 2007-11-28 2017-01-09 유씨비 파마 게엠베하 로티고틴의 다형 형태

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469016B1 (en) * 1997-10-28 2002-10-22 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction using phosphodiesterase inhibitors
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
WO2002079143A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pfizer Limited N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad

Also Published As

Publication number Publication date
DK1965802T3 (da) 2019-09-16
EP1790343A1 (en) 2007-05-30
SI1965802T1 (sl) 2019-10-30
KR20150110829A (ko) 2015-10-02
US9737548B2 (en) 2017-08-22
IL191280A (en) 2016-02-29
EA200801310A1 (ru) 2009-04-28
EP1965802A2 (en) 2008-09-10
UA97101C2 (uk) 2012-01-10
EA021540B1 (ru) 2015-07-30
US9333203B2 (en) 2016-05-10
CN103083325A (zh) 2013-05-08
RS59268B1 (sr) 2019-10-31
EA034539B1 (ru) 2020-02-18
PT1965802T (pt) 2019-09-19
HUE045846T2 (hu) 2020-01-28
CN103083325B (zh) 2017-08-11
ZA200804443B (en) 2009-10-28
UA112406C2 (uk) 2016-09-12
JP2009515875A (ja) 2009-04-16
BRPI0618385A2 (pt) 2011-08-30
KR20140070656A (ko) 2014-06-10
HK1128226A1 (en) 2009-10-23
CN101346143B (zh) 2013-01-30
NZ567963A (en) 2012-04-27
ZA200903527B (en) 2010-04-28
KR20160128466A (ko) 2016-11-07
ES2744206T3 (es) 2020-02-24
LT1965802T (lt) 2019-09-10
NO20170800A1 (no) 2008-07-31
NO20170799A1 (no) 2008-07-31
KR20170029011A (ko) 2017-03-14
AU2006312373A1 (en) 2007-05-18
EP1965802B1 (en) 2019-06-05
US20090306026A1 (en) 2009-12-10
EA201400423A1 (ru) 2015-01-30
CA2629364A1 (en) 2007-05-18
HRP20191544T1 (hr) 2019-11-29
AU2006312373B2 (en) 2013-01-10
WO2007055563A2 (en) 2007-05-18
NO342986B1 (no) 2018-09-17
PL1965802T3 (pl) 2020-01-31
CN101346143A (zh) 2009-01-14
JP2013241463A (ja) 2013-12-05
KR20080084943A (ko) 2008-09-22
WO2007055563A3 (en) 2007-09-07
CY1122051T1 (el) 2020-10-14
NO20082703L (no) 2008-07-31
US20170042911A1 (en) 2017-02-16
CA2629364C (en) 2013-07-09
IL191280A0 (en) 2009-08-03
US20160213683A1 (en) 2016-07-28
JP5959483B2 (ja) 2016-08-02
ME03499B (me) 2020-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343941B1 (no) Anvendelse av testosteron og tadalafil for fremstilling av et medikament til behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner
US10441592B2 (en) Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees