NO319313B1 - Anvendelse av en synergistisk kombinasjon av en opioidantagonist og en NMDA reseptorkompleksmodulator for behandling av alkoholavhengighet - Google Patents
Anvendelse av en synergistisk kombinasjon av en opioidantagonist og en NMDA reseptorkompleksmodulator for behandling av alkoholavhengighet Download PDFInfo
- Publication number
- NO319313B1 NO319313B1 NO20004788A NO20004788A NO319313B1 NO 319313 B1 NO319313 B1 NO 319313B1 NO 20004788 A NO20004788 A NO 20004788A NO 20004788 A NO20004788 A NO 20004788A NO 319313 B1 NO319313 B1 NO 319313B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nmda receptor
- opioid antagonist
- receptor complex
- treatment
- complex modulator
- Prior art date
Links
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title claims description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 15
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 15
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical group CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 70
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical class NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en synergistisk kombinasjon av en opioidantagonist og en NMDA reseptorkompleksmodulator for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av alkoholavhengighet.
En rekke studier har indikert en sammenheng mellom alkoholinntak og endogen opioidaktivitet (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior C, Ritzmann R.F., Tabakoff B., Struetual requirements for neurohypophyseal peptide effeets of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Etanolinntak øker synteser og frigir beta-endorfin i hypofysekjertelen og stimuleringen av opiatreseptorer synes å være svakt involvert i reguleringen av etanolens positive forsterkningsegenskaper. Disse funn har foreslått bruk av opiatantagonister (som nalokson eller naltrekson) for å forebygge etanolindusert analgesi, intoksikasjon, koma (Kiianmaa K., Tabakoff B., Neurochemical correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18, 383-338, 1983) eller, mer nylig, etanolavhengighet (Davidson D., Amit Z., Naltrexone blocks acquisition of voluntray ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677-683, 1997) . Naltrekson, når anvendt sammen med en understøttende terapi, er blitt vist til å redusere graden av tilbakefall til omfattende drikking hos alkoholavhengige pasienter (0'Malley S.S., Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: clinical efficacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av alkoholavhengighet, av en synergistisk kombinasjon av: (i) en opioidantagonist, slik som naltrekson eller nalokson, og (ii) en NMDA reseptorkompleksmodulator, særlig en spermidinsetemodulator. En slik kombinasjon er overraskende effektiv for anvendelse i behandling av alkoholavhengighet. NMDA-subtypen av glutamatreseptoren er en ligand-"gated" ionekanal involvert i eksitatorisk nevrotransmisjon i pattedyr CNS. Aktivering av NMDA reseptor-kanalkomplekset har vært implisert i en rekke fysiologiske fenomener som er viktige for høyere-ordens CNS-funksjoner. Overstimulering av denne reseptor resulterer i en innstramming av Ca<++> og nevro-nal eksitotoksitet. Denne ligand-"gated" ionotrope glutamatreseptor er underkastet komplekse reguleringer ved hjelp av en rekke ligander. Separate reguleringsseter inkluderer bindingssete for agonisten 1-glutamat, et høyaffinitets-bindingssete for det obligatoriske ko-agonistglysin, et sete hvor Zn<++> virker til å allosterisk inhibere den agonistinduserte respons uavhengig av membran-potensial, et sete i kanalen hvor Mg<++> og fencyklidin (PCP), dizocilpin og ketamin binder til å danne en spenningsavhengig åpen kanal-blokkering, og et særskilt bindingssete for de endogene polyaminer, spermin og spermidin, som modulerer NMDA reseptorfunksjon (Bergeron et al., Med. Chem., 39 5257, 1996).
Spermidin kan modulere visse NMDA reseptor-subtyper ved enten glysin-uavhengige eller glysin-avhengige mekanismer (eller begge). Denne virkning av polyaminer med hensyn til å forsterke agonistmedierte responser kan ligge i deres beskyttelse av NMDA reseptor-protonsensoren mot den ekstra-cellulære pH. Innvirkningen av polyaminer in vivo vil avhenge av effektive ekstracellulære'nivåer og tilstede-værelsen av passende polyaminsensitive NMDA reseptor-subenheter. Disse in vivo-effekter av polyaminer på NMDA reseptor kan forklare den omfattende aktiveringen av NMDA reseptorer som observeres i løpet av enkelte patologiske situasjoner hvor polyaminsyntese ikke er bevart.
Acamprosat er et eksempel på en forbindelse som er i stand til å indusere en modulering av NMDA reseptorkomplekset ved interaksjoner på et spermidinsensitivt sete.
Andre eksempler på forbindelser som induserer en modulering av NMDA reseptorkomplekset er: glysinantagonister som L 701 324 (J. Kotlinska et al.,
Psychopharmacology, 127, 238, 1886),
ibogain: (Popick P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275,
753, 1995),
memantin og derivater: Popick P. et al., Pharmacol.
Biochem. Behav., 53, 791, 1996),
ifenprodil og eliprodil: (Schoemaker II. et al., Eur. J.
Pharmacol., 176, 240, 1990),
modulatorer av NMDA reseptorkomplekset på glysinsetet
(Bienkowski P., Alcohol, 15, 87, 1998).
Ved "administrering av en kombinasjon", eller lignende, når man viser til komponent (i) og komponent (ii) i forbindelse med oppfinnelsen, menes at komponentene administreres samtidig til en pasient som behandles. Med samtidig menes at hver komponent kan administreres på det samme tidspunkt eller påfølgende i en hvilken som helst rekkefølge på ulike tidspunkter. Dersom man ikke administrerer på det samme tidspunkt, bør de administreres tilstrekkelig nær hverandre i tid for å tilveiebringe den ønskede behandlingseffekt. Passende doseringsintervaller og doseringsrekkefølge med slike forbindelser vil klart fremgå for en fagkyndig på området på bakgrunn av den foreliggende beskrivelse. Alle komponenter administreres foretrukket på det samme tidspunkt, og dersom de ikke administreres på det samme tidspunkt, administreres de alle foretrukket med mindre enn én times mellomrom.
Farmasøytiske preparater som fremstilles ved anvendelse av nevnte opioidantagonist (slik som naltrekson) og nevnte NMDA reseptorkompleksmodulator kan Være i faste, flytende, transdermale, transnasale eller depot-doseringsenheter og kan videre inkludere en passende farmasøytisk bærer. Eksempler på preparater for den orale rute er belagte tabletter og kapsler.
En opioidantagonist (slik som naltrekson) og NMDA reseptorkompleksmodulator kan også anvendes for fremstilling av et synergistisk farmasøytisk kit for behandling av alkoholavhengighet. I kitet kan opioidantagonisten og NMDA reseptorkompleksmodulatoren hver være til stede i separate ampuller som forbindelser, og/eller i separate ampuller som forbindelser i kombinasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Opioidantagonisten og NMDA reseptorkompleksmodulatoren kan alternativt være kombinert sammen i én eller flere ampuller med eller uten en bærer. Det farmasøytiske kit kan f.eks. omfatte en separat ampulle som inneholder opioidantagonisten og en separat ampulle som inneholder NMDA reseptorkompleksmodulatoren, idet hver ampulle, om ønsket, også inneholder en bærer.
For anvendelse i behandlingen av sykdommer som er kjenne-tegnet ved unormalt høyt alkoholforbruk, kan en daglig dosering av aktive bestanddeler være omtrent 0,5 til 20 mg/kg kroppsvekt for opioidantagonisten slik som naltrekson og fra omtrent 10 til 4 00 mg/kg kroppsvekt for en NMDA reseptorkompleksmodulator slik som acamprosat.
Kort beskrivelse av tegningen:
Fig. 1 er et diagram som viser alkoholinntaket i en første testserie i rotter.
Den uventede effekten av kombinasjonene er vist i de etter-følgende forsøk.
Materialer og metoder
Etanolavhengige rotter ble valgt som beskrevet tidligere (Boismere F., Daoust M., Moore, N.,Saligaut C, Chadelaud M., Chrétien P., Durlach J., Lhuintre J.P., A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: , are cerebral GABA receptors involved?, Pharm. Biochem. Behav. 21, 787-789, 1984) .
• Alkoholisering
Voksne Long Evans hannrotter som veide 18 0 ± 2 0 g på begynnelsen av forsøket ble oppnådd fra "Centre d'élevage Janvier" (Frankrike). Rottene ble holdt i individuelle bur og hadde fri tilgang til for (UAR, fransk standarddiett). De ble holdt ved en omgivelsestemperatur på 21°C og en 12 timers /12 timers lys-mørke lysperiode. Under den initiale utvelgelsesperioden (14 dager) hadde de kun tilgang til en 10 % (volum/volum) etanoloppløsning, fremstilt fra 95 % etanol og vann som drikkefluid i 14 dager. Denne perioden ble fulgt av en annen to-ukers periode hvor de hadde et fritt valg mellom etanoloppløsning og vann. To-fluid tre-flaske metoden ("two fluids three bottles method") ble anvendt for å forhindre fluidvalg på grunnlag av flaskesituasjonen. Hver annen dag ble fluidinntak og kroppsvekt målt, drikkeflaskene ble påfylt og rotert på random måte. Forforbruk ble også målt hver uke ved å veie forpelleter. Dyr som foretrakk etanol i 4-5 g/kg pr. døgn i løpet av disse siste to uker ( = 3 0 % av rottene) ble valgt som drikkfeldige rotter og anvendt for de ulike behandlinger.
Behandlinger
Alle medikamentene ble fremstilt som saltoppløsninger (NaCl 0,9 %) og dyrene ble daglig injisert i.p. med: acamprosat 100 mg/kg, naltrekson 10 mg/kg, acamprosat 100 mg/kg + naltrekson 10 mg/kg eller saltvann 1 ml/200 g kroppsvekt. Fem grupper av seks eller syv rotter som foretrakk alkohol ble anvendt. Hver gruppe mottok sin egen behandling. Rottene ble behandlet i 14 dager (behandlingsperiode) og deretter ble de holdt i ytterligere en uke uten behandling for etterbehand-lingsanalyse. Alkoholinntak ble uttrykt som gram absolutt alkohol drukket per kg kroppsvekt per døgn (g.kg.d) for alkohol.
Resultater
Kroppsvekt og etanolforbruk var det samme i begge grupper under forbehandlingsperioden (p < 0,1).
Etanolinntaket avtok signifikant i acamprosat- (p < 0,008) og naltrekson- (p = 0,0 92) gruppene. Acamprosat og naltrekson, når gitt sammen, gir en signifikant effekt på etanolinntak • (p < 0,001).
Resultatene er vist i fig. 1
Fig. 1 viser gjennomsnitt + standardfeilen til middelverdien for etanolinntak, uttrykt som gram absolutt alkohol i løpet av hver periode med forbehandling, behandling og etter-behandling i alle grupper av rotter. Det ble anvendt 6 eller 7 rotter per gruppe for: Kontroll (kont), acamprosat 100 mg/kg/d (AC), naltrekson 10 mg/kg/d (NTX), acamprosat 100 mg/kg/d + naltrekson 10 mg/kg/d (AC + NTX).
Det mest interessante funn er at acamprosat og naltrekson har en uventet virkning på alkoholinntak når de administreres sammen.
Eksempler på farmasøytiske preparater
Eksempel 1 - tablett
En tablett fremstilles med følgende sammensetning (mg/tablett):
kjerne:
ekstern fase:
belegg:
sepifilm (HPMC, Ti02, stearin-
syre) 25 - 45 (f.eks. 30).
Kjernen i denne tablett er oppnådd ved våtgranulering.
Eksempel 2 - kapsel med umiddelbar frigjøring Kapselen har følgende sammensetning (mg/kapsel):
Eksempel 3 - kapsel med forlenget frigjøring Kapselen har følgende sammensetning (mg/kapsel);
Claims (8)
1. Anvendelse av en synergistisk kombinasjon av: (i) en opioidantagonist, og (ii) en NMDA reseptorkompleksmodulator,
for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandlingen av alkoholavhengighet.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor opioidantagonisten og NMDA reseptorkompleksmodulatoren er tilveiebrakt i et enkelt farmasøytisk preparat.
3. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor opioidantagonisten og NMDA reseptorkompleksmodulatoren er tilveiebrakt i separate farmasøytiske preparater som er egnet for en sekvensiell administrering.
4. Anvendelse som angitt i krav 3 av opioidantagonisten og NMDA reseptorkompleksmodulatoren for fremstillingen av et synergistisk farmasøytisk kit for behandling av alkoholavhengighet.
5. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, hvor nevnte opioidantagonist er valgt fra naltrekson og nalokson.
6. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, hvor nevnte opioidantagonist er nalokson.
7. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, hvor nevnte NMDA reseptorkompleksmodulator er en spermidinsetemodulator.
8. Anvendelse som angitt i krav 7, hvor nevnte spermidinsetemodulator er acamprosat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98400723A EP0945133A1 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
| PCT/EP1999/002337 WO1999048500A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004788D0 NO20004788D0 (no) | 2000-09-25 |
| NO20004788L NO20004788L (no) | 2000-11-24 |
| NO319313B1 true NO319313B1 (no) | 2005-07-11 |
Family
ID=8235311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004788A NO319313B1 (no) | 1998-03-26 | 2000-09-25 | Anvendelse av en synergistisk kombinasjon av en opioidantagonist og en NMDA reseptorkompleksmodulator for behandling av alkoholavhengighet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512009B1 (no) |
| EP (2) | EP0945133A1 (no) |
| KR (1) | KR20010034678A (no) |
| AT (1) | ATE230993T1 (no) |
| AU (1) | AU758569B2 (no) |
| BR (1) | BR9909138A (no) |
| CA (1) | CA2325739C (no) |
| CZ (1) | CZ296367B6 (no) |
| DE (1) | DE69904922T2 (no) |
| DK (1) | DK1063995T3 (no) |
| ES (1) | ES2190205T3 (no) |
| HK (1) | HK1032542A1 (no) |
| HU (1) | HU226555B1 (no) |
| NO (1) | NO319313B1 (no) |
| PL (1) | PL193241B1 (no) |
| RU (1) | RU2226107C2 (no) |
| SK (1) | SK284623B6 (no) |
| WO (1) | WO1999048500A1 (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
| US6913761B1 (en) * | 1998-07-20 | 2005-07-05 | Peptech Limited | Bioimplant formulation |
| WO2001052851A1 (en) * | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
| EP1262196A3 (en) * | 2001-05-23 | 2002-12-18 | Pfizer Products Inc. | Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| ES2187288B1 (es) * | 2001-09-24 | 2004-09-16 | Garbil Pharma Investigacion Chile Ltda | Aminas como agentes anti-alcoholismo. |
| EP1509182A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
| SI1575569T1 (sl) | 2002-12-13 | 2010-12-31 | Durect Corp | Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale |
| AU2003301121A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-14 | Pain Therapeutics, Inc. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
| US20050031667A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-02-10 | Patel Rajesh A. | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| JP2007502866A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-02-15 | タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナルメフェンの持続的放出のための移植可能ポリマー装置 |
| US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
| JP2010513569A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | アルコール摂取に対するトピラメートおよびオンダンセトロンの併用効果 |
| JP2011506319A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| NZ588037A (en) | 2008-02-28 | 2012-08-31 | Univ Virginia Patent Found | Serotonin transporter gene SLC6A4 and treatment of alcoholism |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| NZ605709A (en) | 2010-07-02 | 2014-08-29 | Univ Virginia Patent Found | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| EP3045173A3 (en) | 2011-09-09 | 2016-09-14 | The University of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| RU2476209C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-02-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
| US9555113B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| GB201308440D0 (en) * | 2013-05-10 | 2013-06-19 | Dalgleish Angus | Therapeutic |
| US20240350433A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-10-24 | Yale University | Treatment compositions and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882335A (en) * | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
| WO1997033581A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Yale University | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
-
1998
- 1998-03-26 EP EP98400723A patent/EP0945133A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-26 US US09/647,091 patent/US6512009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 CZ CZ20003525A patent/CZ296367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 AT AT99916907T patent/ATE230993T1/de active
- 1999-03-26 AU AU35226/99A patent/AU758569B2/en not_active Ceased
- 1999-03-26 ES ES99916907T patent/ES2190205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 PL PL343069A patent/PL193241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BR BR9909138-0A patent/BR9909138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 DK DK99916907T patent/DK1063995T3/da active
- 1999-03-26 WO PCT/EP1999/002337 patent/WO1999048500A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-26 HU HU0101546A patent/HU226555B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 SK SK1428-2000A patent/SK284623B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 DE DE69904922T patent/DE69904922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 KR KR1020007010649A patent/KR20010034678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 CA CA002325739A patent/CA2325739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 EP EP99916907A patent/EP1063995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 RU RU2000126790/15A patent/RU2226107C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-25 NO NO20004788A patent/NO319313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-08 HK HK01103236A patent/HK1032542A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1063995T3 (da) | 2003-03-10 |
| SK284623B6 (sk) | 2005-08-04 |
| DE69904922T2 (de) | 2004-01-08 |
| CA2325739A1 (en) | 1999-09-30 |
| CA2325739C (en) | 2007-05-15 |
| HUP0101546A3 (en) | 2002-10-28 |
| EP0945133A1 (en) | 1999-09-29 |
| PL193241B1 (pl) | 2007-01-31 |
| BR9909138A (pt) | 2000-12-05 |
| ES2190205T3 (es) | 2003-07-16 |
| NO20004788D0 (no) | 2000-09-25 |
| EP1063995B1 (en) | 2003-01-15 |
| ATE230993T1 (de) | 2003-02-15 |
| US6512009B1 (en) | 2003-01-28 |
| KR20010034678A (ko) | 2001-04-25 |
| AU3522699A (en) | 1999-10-18 |
| DE69904922D1 (de) | 2003-02-20 |
| AU758569B2 (en) | 2003-03-27 |
| NO20004788L (no) | 2000-11-24 |
| PL343069A1 (en) | 2001-07-30 |
| HUP0101546A2 (hu) | 2001-09-28 |
| RU2226107C2 (ru) | 2004-03-27 |
| WO1999048500A1 (en) | 1999-09-30 |
| CZ20003525A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ296367B6 (cs) | 2006-02-15 |
| SK14282000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| EP1063995A1 (en) | 2001-01-03 |
| HU226555B1 (en) | 2009-03-30 |
| HK1032542A1 (en) | 2001-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319313B1 (no) | Anvendelse av en synergistisk kombinasjon av en opioidantagonist og en NMDA reseptorkompleksmodulator for behandling av alkoholavhengighet | |
| Zadina et al. | Endomorphin analog analgesics with reduced abuse liability, respiratory depression, motor impairment, tolerance, and glial activation relative to morphine | |
| ES2435722T3 (es) | Noribogaína en el tratamiento del dolor y de la adicción a drogas | |
| WO2007005716A2 (en) | Methods of treatment and compositions for use thereof | |
| EP0942752A1 (en) | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain | |
| NO20023482L (no) | Fremgangsmåte for behandling av stoffmisbruk | |
| US20180092865A1 (en) | Novel treatments for attention and cognitive disorders, and for dementia associated with a neurodegenerative disorder | |
| ZA200700395B (en) | Novel formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide | |
| JP2019535758A (ja) | リドカイン無効状態および低カリウム血症状態の治療のための療法 | |
| Kamei et al. | Antinociceptive effect of L-arginine in diabetic mice | |
| EP3060214A2 (en) | Cns stimulant and opioid receptor antagonist combination as a non- addictive, non-aversive and synergistic anti-obesity treatment | |
| WO2006130471A1 (en) | The use delta opioid receptor agonists and/or inverse agonists to inhibit the consumption of substances of abuse | |
| MXPA00009257A (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| JP2022516565A (ja) | 薬物依存またはアルコール依存を処置するための方法 | |
| RU2823100C2 (ru) | Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | |
| US20100203084A1 (en) | Method for treating pain or opioid dependence using a specific type of non-opioid agent in combination with a selective excitatory-opioid-receptor inactivator | |
| GB2510444A (en) | Enhanced combination of phenylephrine and paracetamol | |
| CA2535811A1 (en) | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal | |
| US20060199866A1 (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylanine for the treatment of alcohol abuse | |
| Cuddy | Management of acute opioid intoxication |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |