NO316693B1

NO316693B1 - Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO316693B1
Application number: NO19984620A
Authority: NO
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bertrand Goument; Adrian Newman-Tancredi; Mark Millan; Anne Dekeyne
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2004-03-26
Also published as: FR2769312A1; CN1122666C; DE69810560D1; NZ332142A; AU8787598A; ATE230739T1; CA2249756A1; JP3884177B2; HUP9802194A1; DK0906912T3; PT906912E; US5958927A; ZA989011B; DE69810560T2; PL328989A1; CN1218051A; PL191091B1; NO984620L; NO984620D0; EP0906912A1

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye indanolforbinelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament.

Den vedrører mer spesielt:

indanolforbindelser med formel I:

hvor:

♦ RlfR2, R3og R4/som kan være identiske eller forskjel-lige, hver representerer et hydrogen- eller halogenatom, et lineært eller forgrenet (Ci-C5) alkyl, (C1-C5)-alkoksy, eller et nitroradikal, eller

♦ to av Ri, R2, R3og R4, tatt i par i nærliggende stillinger, danner en metylendioksygruppe, og de andre radikaler, som ikke tas i par i nærliggende stillinger, representerer hver et hydrogenatom,

♦ X-Y representerer:

N_CH:. C = CH; CH-CH, eller C^CH

6h<!;>

♦ Z representerer et hydrogen- eller halogenatom, og

♦ Z' representerer et hydrogenatom eller et hydroksy-eller CH2OH-radikal,

i form av cis- eller trans-isomerene, hver av disse er i racemisk eller optisk aktiv form, og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

Et stort antall serotoninreseptor-undertyper har blitt identifisert hittil. Innenfor 5-HTi-reseptorklassen selv, har molekylærbiologistudier og farmakologiske studier muliggjort underdeling mellom fem ulike reseptorer, 5-HTiA, 5-HTib, 5-HTiD, 5-HTiE, 5-HTiF, (Humphrey, P.P.A. et al., A proposed new nomenclature for 5-HT receptors, Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 233).

Tidligere studier utført i søkerens laboratorier (US patent 5,194,437) har gjort det mulig å vise at forbindelser av typen:

hadde 5-HTiaserotoninergisk reseptor antagonistegenskaper.

Forskning utført siden den gang i søkerens laboratorier har muliggjort identifikasjonen av substanser som skiller seg strukturelt fra de foregående substansene ved nærværet av en alkoholfunksjon på den pentagonale ringen i indangrup-pen, hvilket gjør de nye forbindelser mye sikkere å anvende på grunn av bedre reseptorselektivitet for forbindelsene av oppfinnelsen. Det har faktisk blitt mulig å øke forholdet mellom 5-HTia- og ai-affinitetene på den ene side og 5-HTuv-og D2-affinitetene på den andre side ved å minimalisere effekter på ai- og D2-stedene. De nye forbindelsene oppfører seg således mye mer som selektive 5-HTia- ligander og induserer følgelig færre bieffekter. Den tidligere kjente teknikken kan også illustreres ved patentpublikasjon WO 87/02035, som krever sykliske aminoalkoholer med generell formel: hvor NR3R4kan være:

Imidlertid anvendes disse forbindelsene i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer (antihypertensiver, plateanti-aggregeringsmidler, spasmolytika, etc.) og kunne ikke ha inspirert forbindelsene av foreliggende oppfinnelsen eller deres anvendelse i områdene krevet i det etterfølgende.

In vivo-studier utført med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har bekreftet resultatene oppnådd in vitro i bindingsstudiene og har identifisert virkningsstedet, siden 5HTiA-reseptorene er lokalisert både i de pre-synaptiske og post-synaptiske nivåene.

Opptak av den enhets ekstracellulære elektriske aktiviteten i dosalnukleusen av rafen i rotter gjør det virkelig mulig å bestemme den 5-HTiAagonistiske eller antagonistiske karakterer på et pre-synaptiske nivå, mens kroppstempera-tur -te sten i rotter gjør det mulig å demonstrere den post-synaptiske agonistiske eller antagonistiske karakteren til forbindelsene av oppfinnelsen. Endelig er denne ultrasoniske vokalisasjonstesten i rotter effektivt for å fremskaffe informasjon om de anxiolytiske effektene av de testede produkter.

Følgelig vil det være mulig å anvende forbindelsene av foreliggende oppfinnelsen fordelaktig i sykdommer i sentral nervesystemet, spesielt angst, depresjon, psykose, schizo-freni, kognitive forstyrrelser, stress og anoreksi, og i behandlingen av manifestatsjoner av smerte.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel Ikarakterisert vedat et keton med formel II:

hvor Ri, R2, R3og R4er som definert tidligere, halogeneres i a-stillingen til ketonfunksjonen for å oppnå en forbindelse med formel III: hvor Ri, R2, R3og R4er som definert tidligere og Hal representerer et klor-, brom- eller jodatom, hvilken forbindelse III reageres med et amin med formel IV: hvor X-Y, og

er som definert tidligere,

for å gi en forbindelse med formel V:

hvor Ri, R2, R3, R4, X-Y, og

er som definert tidligere,

hvilken reduseres med en blanding av aminoalkoholer med formel I trans og I cis:

hvor Ri, R2, R3, R<, X-Y, og

er som definert tidligere.

Forbindelsene I trans og I cis separeres deretter ved konvensjonelle fremgangsmåter for å separere organiske forbindelser, dvs. ved fraksjonell omkrystallisering, separasjon på silikakolonne (flash-kromatografi) eller separasjon med

H.P.L.C.

Totaliteten av forbindelsene I trans og I cis utgjør totaliteten av forbindelsene med formel I.

Forbindelser med formel I hvor X-Y representerer C=CHeller CH-CH2, dvs. forbindelser som tilsvarer mer spesifikt formel Ia:

hvor:

Ri* R2/ R31 R41 og

er som definert tidligere og

X'-Y' representerer C=CHeller CH-CH2,

kan også fremstilles fordelaktig ved å bruke den følgende fremgangsmåtenkarakterisert vedat en forbindelse med formel VI:

hvor:

er som definert tidligere, og

L representerer en labilgruppe valgt fra Br, I og OS02CF3, reageres med - dietyl(pyrid-l-yl)boran under betingelsene til Suzuki-reaksjonen,

for å oppnå en forbindelse med formel VII:

hvor

er som definert tidligere,

som reageres med en forbindelse med formel III definert

tidligere, for å oppnå en forbindelse med formel VIII:

- hvor Ri, R2, R3, JU,

og Hal er som definert tidligere,

som reduseres med et metallborhydrid i et alkoholisk løsningsmiddel for å gi en blanding av aminoalkoholer med formel I'a trans og I'a cis:

hvor Ri, R2, R3, R4, og

er som definert tidligere,

- hvilke aminoalkoholer, hvis ønsket, reduseres igjen, med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, til forbindelsene med formel I''a trans og I''a cis:

hvor Ri, R2, R3, R4, og

er som definert tidligere,

forbindelsene I'a trans og I'a cis på den ene side og forbindelsene I''a trans og I''a cis på den annen side separeres ved konvensjonelle fremgangsmåter for å separere organiske forbindelser, dvs. ved fraksjonen omkrystallisering, separasjon på silikakolonne eller separasjon med H.P.L.C.

Totaliteten av forbindelsene I'a trans, I'a cis, I''a trans og I''a cis utgjør totaliteten av forbindelsene med formel la, som er inkludert i formel I.

Halogeneringen av forbindelse II er en standardreaksjon som kan utføres ved å bruke et stort antall reagenser. Når halogenatomet er et bromatom, kan reaksjonen fordelaktig utføres ved å bruke tetrabutylammoniumtribromid i metanol og metylenklorid.

Reaksjonen av forbindelse III med forbindelse IV utføres, inter alia, fordelaktig i dimetylformamid i nærværet av K2C03 -

Startmaterialene med formel II og formel VI, når de ikke er kommersielle produkter, ble fremstilt ved å starte fra kjente substanser, i overensstemmelse med fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen.

De optiske aktive formene av forbindelsene med formel I ble oppnådd ved å separere de racemiske formene av forbindelsene med formel I eller analoger derav forestret på alkoholfunksjonen av indanolen, i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent i litteraturen.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som inneholder som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel I eller et fysiologisk aksepta-belt salt derav, blandet eller i assosiasjon med en eller flere egnede farmasøytiske eksipienter.

De resulterende farmasøytiske sammensetningene fremstilles generelt i enhetsdoseform inneholdende fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens. Por eksempel kan de være i formen av tabletter, dragéer, gelatinkapsler, stikkpiller, injiser-bare eller drikkbare løsninger, og kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt.

Doseringen kan variere i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, naturen av sykdommen og asso-sierte behandlinger, og strekker fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens, fra 1 til 3 ganger per dag.

De følgende eksemplene illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt ved enten å bruke en Kofler-varmeplate (K) eller en varmeplate under et mikro-skop (MK) .

Eksempel 1

Cis- 2-[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- vl) piperazin- 1-yl]- 6- metoksvindan- l- ol

Trinn 1: 2-brom-6-metoksyindan-l-on

49,2 (102 mmol) tetra-n-butylammoniumtribromid tilsettes i fraksjoner i løpet av 15 minutter ved romtemperatur til 16,2 g (100 mmol) 6-metoksy-indan-l-on løst i 400 ml metanol og 1 liter diklormetan, og blandingen røres deretter over natten ved romtemperatur. Etter inndampning tas residuet opp i 500 ml diklormetan og vasket to ganger med 250 ml N saltsyre. Tørking over magnesiumsulfat og konsentrering, og deretter rask filtrering over 500 g silika (eluent: diklormetan) ga 23,4 g av det ønskede produktet.

Utbytte: 97 %

Trinn 2: 2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]-6-metoksy-indan-l-on

En suspensjon fremstilt fra 25,3 g (100 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn 1, 22,0 g (100 mmol) (2,3-dihydro [1, 4] benzodioksin- 5 -yl) piperazin, 13,8 g (100 mmol) kaliumkarbonat og 140 ml dimetylformamid røres ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen helles i 1,5 liter vann, og det faste stoffet som dannes (fiolett) filtreres fra, renses med vann og tørkes in vacuo for å oppnå 28,1 g av det ønskede produktet.

Utbytte: 74 %

Trinn 3: Tittelforbindelse

2,8 g (73,8 mmol) natriumborhydrid tilsettes i fraksjoner over en periode på 15 minutter ved romtemperatur til 28,0 g {73,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn 2 i 220 ml tetrahydrofuran. Blandingen røres natten over ved romtemperatur, og deretter i 4 timer ved refluks. Etter inndampning tas residuet opp i 1 liter diklometan, vaskes to ganger med 500 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter konsentrering kromatograferes residuet på silika {eluent: diklormetan/metanol 99/1, deretter 98/2) . Produktet eluert først tilsvarer cis-isomeren. Dens stereokjemi ble demonstrert med IR, i løsning i kloroform, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av H.-J. Rimek et al. ( Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-29).

IR(CHC13) :<V>ohbundet:3380 cm"<1>(bredt bånd)

smp (MK): 207-210 °C

Eksempel 2

Trans - 2 -[ 4-( 2, 3- dihydro[ l, 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- l-yl]- 6- metoksyindan- l- ol

Produktet eluert som nummer to i kromatografien utført i trinn 3 i det foregående eksempel tilsvarer tittelforbindelsen. Dens stereokjemi ble demonstrert i henhold til den samme fremgangsmåten som over.

IR(CHC13) : vOHfri.:3580 cm"<1>(smalt bånd)

smp (MK): 145-148 °C

Eksempel 3

Cis- 2-[ 4-( 2, 3- dihydro ti. 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- 1-yl]- 5- metoksyindan- l- ol

Fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel 1, men ved å bruke 5-metoksyindan-l-on istedenfor 6-metoksyindan-1-on i trinn 1.

IR(CHC13): Voh bundet:3400 cm"<1>{bredt bånd)

smp (MK): 214-217 °C

Eksempel 4

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- 1-vl]- 5- metoksyindan- l- ol

Fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel 2, men ved å bruke 5-metoksyindan-l-on istedenfor 6-metoksyindan-1-on i trinn 1 i eksempel 1.

IR(CHC13) :VoHfri.:3700 cm"1 og 3600 cm"<1>(smalt bånd)

smp (MK): 137-14 0 °C

Eksempel 5

Cis- 2-[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- vl) piperazin- 1-yl] indan- l- ol

Fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel 1, men ved å bruke indan-l-on istedenfor 6-metoksyindan-l-on i trinn 1.

IR{CHC13) : Voh bundet: 3400 cm"<1>(bredt bånd)

smp {MK): 196-198 °C

Eksempel 6

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- 1-yl] indan- l- ol

Fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel 2, men ved å bruke indan-l-on istedenfor 6-metoksyindan-l-on i trinn 1 i eksempel 1.

IR(CHC13): vOHfri:3600 cm"<1>(smalt bånd)

smp (MK): 211-214 °C

Eksempel 7

(+)- trans - 2 -[ 4-( 2, 3- dihvdro[ l, 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- l- yl] indan- l- ol

Trinn lt (±)-trans-1-(l-acetoksyindan-2-yl)-4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl-piperazin

4,9 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 6 behandles ved romtemperatur natten over med 706 g eddiksyreanhydrid og 141 ml pyridin. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen tas konsentratet opp i vann og metylenklorid. Etter dekan-tering vaskes den organiske fasen, tørkes, dampes inn og renses ved kromatografi på silika-kolonne for å gi 5,2 g av det ønskede produktet.

Trinn 2: Separasjon av de optiske isomerer

5,2 g av produktet oppnådd i det foregående trinnet separeres med H.P.L.C., over en kiral fase. En eluent fremstilt fra en isooktan/etanol/dietylaminblanding gjør det mulig å isolere 1,8 g av en ren forbindelse som tilsvarer til den første toppen; den rene andre isomeren (1,1 g) som tilsvarer den andre toppen oppnås ved å bruke en eluent sammensatt av en n-heptan/etanol/dietylaminblanding.

Trinn 3: Tittelforbindelse

1,8 g av det første produktet oppnådd i den kromatografiske separasjonen i trinn 2 behandles med 1,28 g kaliumhydrok-sid, 18 ml vann og 160 ml metanol ved refluks i 2 timer. Konsentrering utføres og konsentratet tas opp i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og dampes inn for å gi, etter omkrystallisering av residuet, 0,44 g av et produkt som smelter ved 184-186 °C (MK) og som tilsvarer den forventede strukturen i et enantiomert overskudd på 99%.

[a]<2>°<*c>(c=0,5 % i CH3OH) :

Eksempel 8

(-)- trans - 2 -[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- l- yl] indan- l- ol

1,1 g av det andre produktet oppnådd i den kromatografiske separasjonen behandles på samme måte som i trinn 3 i eksempel 7 for å gi 0,27 g av et produkt som smelter ved 186-189 °C (MK) og som tilsvarer den forventede strukturen i et enantiomert overskudd på mer enn 97%.

[a]20°c (c<=>0,5 % i CH30H):

Eksempel 9

Cis - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- l-yl]- 6- hydroksyindan- l- ol

0,77 g av forbindelsen i eksempel 1 suspenderes ved -20 °C i metylenklorid. 4,1 ml av en bortribromidløsning {1 M i metylenklorid) tilsettes dråpevis dertil. Blandingen røres i 3 timer ved -2 0 °C og tillates deretter og returnere til romtemperatur og står deretter i 3 dager med røring. Det resulterende presipitat filtreres fra og vaskes med metylenklorid. Det gjøres til fast stoff fra vann for å gi 0,58 g av et produkt som tilsvarer hydrobromidet av det ønskede produktet. Frigivelse av saltet med en natriumhydrogen-karbonatløsning, ekstrasjon med metylenklorid, inndampning og fastgjøring gir 0,25 g av det ønskede produktet.

Forbindelsene i de følgende eksemplene ble fremstilt fra de tilsvarende startmaterialene ved å gå frem som i eksempel l: Eksempel 10

Cis- 2- [ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- l-yl]- 5- fluorindan- l- ol

smp (MK): 210-213 °C

Eksempel 11

Cis- 2-[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- l- yl]-5- fluorindan- l- ol

smp (MK): 197-201 °C

Eksempel 12

Cis- 2- [ 4- ( 3, 4- dihydro- 2tf- kromen- 8- yl) piperazin- l- y.l]^5-fluorindan- l- ol

smp (MK): 209-210 °C

Eksempler 13 til 16

Forbindelsene av de følgende eksemplene ble fremstilt fra de tilsvarende startmaterialene på samme måte som forbindelsen i eksempel 2: Eksempel 13

Trans- 2-[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperazin- 1-yl]- 5- fluorindan- l- ol

smp (MK): 220-224 °C

Eksempel 14

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- l-yl]- 5- fluorindan- l- ol

smp (MK): 204-209 °C

Eksempel 15

Trans - 2 - [ 4-( 3. 4- dihydro- 2ff- kromen- 8- yl) piperazin- l- yl]- 5-fluorindan- l- ol

smp (MK): 148-150 °C

Eksempel 16

Trans- 2-{ 4-[ 2, 3- dihydro- 2-( hydroksymetyl)[ 1, 4] benzodioksin-5- yl) piperazin- l- yl}- 6- metoksvindan- l- ol

Eksempel 17

Trans- 2-{ 4-[ 7- klor- 2. 3- dihydro- 2-( hydroksymetyl) [ 1. 4]-benzodioksin- 5- yl) piperazin- l- yl}- 5- fluorindan- l- ol Eksempel 18

Cis - 2 -[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 1, 2. 3. 6- tetra-hydropvrid- l- vl] indan- l- ol

Trinn lt 4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)pyridin

14,7 mmol dietyl(pyrid-4-yl)boran, 22 mmol 5-brom-2,3-dihydro[1,4]-benzodioksin, 44,1 mmol KOH i pulverform, 7,4 mmol tetrabutylammoniumbromid og 0,74 mmol tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium i75 ml tetrahydrofuran blandes ved romtemperatur, og blandingen reflukseres deretter i 24 timer. 225 ml etylacetat tilsettes og blandingen vaskes med en mettet natriumkloridløsning. Tørking utføres over MgS04,

etterfulgt av inndampning og rensing på en silika-kolonne (eluent CH2C12, deretter CH2Cl2/CH3COOC2H580/20) .

Utbytte: 52%

Trinn,2; 4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-1-(indan-1-on-2-yl) -pyridiniumbromid

2,41 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinnet og 2,45 g 2-brom-indan-l-on løses i 35 ml aceton og reflukseres i 24 timer. Etter avkjøling filtreres det faste stoffet fra, vaskes med aceton og tørkes in vacuo for å gi 2,7 g av produktet som tilsvarer den forventede strukturen.

Trinn 3: Tittelforbindelse

1,18 g natriumborhydrid tilsettes i fraksjoner i løpet av 30 minutter ved romtemperatur til 2,6 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinnet suspendert i 50 ml metanol (svært kraftig eksoterm) og blandingen røres deretter ved romtemperatur i 30 minutter. 2,8 ml eddiksyre tilsettes deretter og inndampning til tørrhet utføres. Residuet tas opp i 50 ml N-natriumhydroksidløsning og ekstraheres to ganger med 50 ml metylenklorid. De organiske fasene vaskes med vann, tørkes, dampes inn og kromatograferes på silika, eluent CH2Cl2/CH3COOC2H590/10, deretter CH2Cl2/CH3OH 99/1. Det første eluerte produktet omkrystalliseres fra etanol for å gi 0,27 g av det ønskede produktet.

smp (MK)=109-112 °C

cis stereokjemien til produktet demonstreres ved infrarød, i løsning i kloroform, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av H.J. Rimek et al. (Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-20).

IR(CHC13) : Voh bundet:3400 cm"<1>(bredt bånd)

Eksempel 19

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1, 4]- benzodioksin- 5- vi)- 1, 2, 3, 6-tetrahvdropvrid- l- yl] indan- l- ol

Produktet eluert som nummer to i kromatografien utført i trinn 3 i det foregående eksempel tilsvarer til tit-tel forbindelsen.

smp (MK)=182-184 °C

Dens stereokjemi ble demonstrert i henhold til fremgangsmåten anvendt i det foregående eksempel.

IR(CHC13) : vOHfri:3600 cm"<1>(smalt bånd)

Eksempel 20

Trans - 2 -[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4]- benzodioksin- 5- yl)- 1, 2, 3, 6-tetrahydropyrid- 1- yl] 5- fluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 18 og 19, men ved å bruke 2-brom-5-fluorindan-1-on istedenfor 2-bromindan-l-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 198-202 °C.

Eksempel 21

Trans- 2-[ 4-( 3. 4- dihydro- 2H- tiokromen- 8- yl)- 1. 2. 3. 6- tetrahy-dropyrid- l- yl] 5- fluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 18 og 19, men ved å bruke 3,4-dihydro-2H-tiokromen-8-yl-triflat istedenfor 5-brom-2,3-dihydro[l,4]-benzodioksin i trinn 1 i eksempel 18, og ved å bruke 2-brom-5-fluor-indan-l-on istedenfor 2-brom-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18.

Smeltepunktet (MK) av tittelforbindelsen er 143-147 °C.

Eksempel 22

Trans - 2 -[ 4-( 3, 4- dihydro- 2H- kromen- 8- yl)- 1, 2, 3, 6- tetrahy-dropyrid- l- vl] 5- fluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 18 og 19, men ved å bruke 8-brom-3,4-dihydro-2Jf-kromen i trinn 1 i eksempel 18, og ved å bruke 2-brom-5-fluor-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18.

Eksempel 23

Trans- 2-[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- 1-yl] indan- l- ol

0,44 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 19 løst i 20 ml CH3OH hydrogeneres ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av platinaoksid. Rensing over en silika-kolonne og omkrystallisering fra acetonitril gir 0,17 g av et produkt, hvis struktur tilsvarer den til det ønskede produktet,

smp (MK)=173-174°C

Eksempel 24

Trans- 2-[ 4-( benzofuran- 7- yl) piperid- l- yl] 5- fluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 7-bromben-zofuran istedenfor 5-brom-2,3-dihydro[1,4]benzodioksin i trinn 1 i eksempel 18, og ved å bruke 2-brom-5-fluorindan-1-on istedenfor 2-brom-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til .tittelforbindelsen er 170-172 °C.

Eksempel 25

Trans - 2 - [ 4-„( 2, 3- dihydro [ 1, 4] benzodioksin- 5- vi) piperid- 1-yl] 6- fluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 2-brom-6-fluor-indan-l-on istedenfor 2-brom-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18.

Smeltepunktet (MK) av tittelforbindelsen er 159-163 °C.

Eksempel 26

Trans- 2-[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- 1-yl]- 5- metylindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 2-brom-5-metyl-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18.

Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 191-192 °C.

Eksempel 27

Trans- 2-[ 4-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- 1-yl]- 6- metylindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 2-brom-6-metylindan-l-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 225-226 °C.

Eksempel 28

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- 1-yl]- 5, 6- difluorindan- 1- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 2-brom-5,6-difluorindan-1-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 167-169 °C.

Eksempel 29

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro- 6- fluor- 2H- kromen- 8- yl) piperid- l-yl]- 5- fluorindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 3,4-dihydro-2H-6-fluorkromen-8-yl-triflat istedenfor 5-brom— 2,3-dihydro[1,4]-benzodioksin i trinn 1 i eksempel18, og ved å bruke 2-brom-5-fluorindan-1-on istedenfor 2-brom-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18.

Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 160-162 °C.

Eksempel 30

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- 1-yl] - 5. 6- metylendioksyindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 2-brom-5,6-metylendioksyindan-l-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 212-215 °C.

Eksempel 31

Trans- 2-[ 4-( 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- vl) piperid- l- vl]- 5-fluorindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 18, 19 og 23, men ved å bruke 7-brom-2,3-dihydrobenzofuran i trinn 1 i eksempel 18, og ved å bruke 2-brom-5-fluor-indan-l-on i trinn 2 i eksempel 18. Smeltepunktet (MK) til tittelforbindelsen er 215-217 °C.

Eksempel 32

Trans - 2 -[ 4-( 2. 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 4- hydroksy-piperid- l- yl]- 5- fluorindan- l- ol

Fremstilt ved å bruke, i rekkefølge, fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 1 og 2, men ved å bruke 5-fluorindan-l-on i trinn 1 i eksempel 1, og ved å bruke 4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-hydroksypiperidin i trinn 2 i eksempel 1.

Eksempler 33 til 42

Forbindelser av de følgende eksemplene ble fremstilt fra de tilsvarende startmaterialene ved å gå frem som beskrevet i eksemplene 24 til 31: Eksempel 33

Trans - 2 -[ 4-( 7- klor- 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl) piperid- l- yl]- 5- fluorindan- l- ol

smp (MK)=175-177 °C

Eksempel 34

Trans- 2-[ 4-( 3, 4- dihydro- 2H- kromen- 8- yl) piperid- l- yl]-5-fluorindan- l- ol

Eksempel 42

Trans- 2-{ 4- [ 3, 4- dihydro- 2fi- kromen- 8- yl] piperid- l- yl}- 5-fluorindan- l- ol

Eksempel 43: Farmakologisk studie

A. In vitro- studie

• Bestemmelse av affinitet for human hS- HTi^- reseptorer

Affinitet ble bestemt ved sammenligningseksperimenter med [<3>H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Frankrike). Membranene fremstilt fra CHO-celler transfektert med den humane 5-HTia- reseptoren ble fremstilt som beskrevet av Newman-Tancredi et al., ( Neuropharmacol., 1997, 3J5, 451-459). Membranene inkuberes i triplikat med 0,4 nM[<3>H]-8-OH-DPAT og den kalde liganden i et endelig volum på 1,0 ml i to og en halv timer ved 25 °C. Inkubasjonsbufferen inneholder 25 mM HEPES-NaOH (pH 7,4) og 5 mM MgCl2. Den ikke-spesifikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 uM 5-HT. På slutten av inkubasjonen, filtreres inkubasjonsmediumet gjennom WHATMAN GF/B filtre som har blitt impregnert med 0,1 % polyetylenimin og har blitt vasket med tre ganger med 5 ml av kjølt buffer. Radioaktiviteten holdt tilbake på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres med ikke-lineær regresjon ved å bruke PRISM' programvare (GraphPad Software Inc. S. Diego, USA) for å bestemme IC50-verdien. Disse konverteres til dissosiasjons-konstanter (Ki) ved hjelp av Cheng-Prusoff ligningen:

hvor L er konsentrasjonen av [3H] -8-OH-DPAT og Ka er dissosasjonskonstanten på [<3>H]-8-OH-DPAT for den humane h5-HTiA-reseptor og (0,65 nM) .

Eksempelvis og for å illustrere aktiviteten til forbindelsene av oppfinnelsen, har forbindelsen i eksempel 6 en Ki på 1,73 nM. Ytterligere resultater er vist i tabellen nedenfor

• Bestemmelse av affiniteten for c^- reseptorer i rotter Affinitet ble bestemt ved konkurranseseksperimenter med [<3>H]-prazosin (NEN, Les Ulis, Frankrike). Membranene ble fremstilt fra frontal korteks av rotte som beskrevet av Millan et al. ( J. Pharmacol. Exp. Ther, 1995, 275, 885-898). Membranene inkuberes i triplikat med 0,2 nM [<3>H]-8-OH-DPAT og den kalde liganden i et endelig volum på 1,0 ml i 60 minutter ved 25°C. Inkubasjonsbufferen inneholder 50 nM TRIS-HCL (pH 7,4) 4 mM CaCl2, 0,1% (vekt/volum) med askorbinsyre og 10 uM pargylin. Den ikke-spesifikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 uM fentolamin. På slutten av inkubasjonen, filtreres inkubasjonsmediuOm gjennom WHATMAN GF/B filtere som har blitt impregnert med 0,1% polyetylenimin og har blitt vasket tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Radioaktiviteten gjenværende på filtrene bestemmes ved væakescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres med ikke-lineær regresjon ved å bruke 'PRISM' programvare {GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) for å bestemme lC50-verdier. Disse konverteres dissosi-asjonskonstanter (Ki) ved hjelp av Cheng-Prusoffs ligningen:

hvor L er konsentrasjonen av [<3>H]-prazosin og Ka er dis-sosiasjonskonstanten av [<3>H]-prazosin for <Xi-reseptoren (0,1 nM).

Eksempelvis og for å illustrere aktiviteten av forbindelsene av oppfinnelsen, har forbindelsen fra eksempel 6 en Ki på 932 nM.

Disse to resultater illustrerer godt den utmerkede selekti-viteten av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen for 5-HTiA-reseptoren sammenlignet med den for (Xi-resep-toren, hvilket skulle resultere i produkter som ikke har kardiovaskulære bieffekter og som har en tilsvarende sikkerhet for anvendelse.

B. In vivo - studie

l. " Jn vivo" opptak av enhetsekstracellulær elektrisk aktivitet i dorsal kjerne av rafen i rotter ( pre-svnaptisk 5- HTi a- reseptorer

Prinsipp

Administrasjonen av en 5-HTlA-serotoninergisk agonist sen-ker utstrømningsfrekvensen av neuroner på en dose-avhengig måte. Denne effekten reverseres ved den selektive 5-HTia-antagoni sten, WAY 100,635.

• Fremgangsmåte

Rottene anaesteriseres med kloralhydrat (400 mg/kg, i.p.) og plasseres i et stereotaktisk apparat (Unimécanique, Frankrike) etter kateterisering av den femorale venen. Anaestesinivået opprettholdes ved i.p. administrasjon av kloralhydrat hver time; rektaltemperaturen opprettholdes ved 37±1 °C ved hjelp av et termostatisk kontrollert varme-teppe. En wolfram mikroelektrode (10 Mfi, 1 uM) settes inn ved å bruke en elektronisk mikroinnsettingsanordning

(Unimécanique, Frankrike) inn i dorsalkjernen av rafen (AP: -7,8/bregma; L:0,0; H:5,0-6,5/dura; Paxinos and Watson Atlas, 1986). Potensialene til de serotoninergiske cellene karakteriseres ved deres morfologi (positive/negative bifasepotensialer, av en varighet på mindre enn 2,5 msek) og deres langsomme og regulære strømingsrytme på fra 0,5 til 2,5 Hz. En enkelt celle per dyr tas opp.

Etter en periode på > 5 minutter (basalaktivitet) og en første injeksjon med bærestoff (destillert vann til hvilket noe få dråper med fortynnet melkesyre har blitt tilsatt, pH justert til 5 med IN NaOH), administreres forbindelsen av oppfinnelsen intravenøst i kumulativt økende doser med intervaller på 5 minutter.

• Analyse av resultatene

Opptak av dataene utføres av programvaren Spike 2 (Cambridge Electronic Design, England). Dtstrømnings-frekvensen måles over ett minutt ved den maksimale variasjonen mellom hver injeksjon og uttrykkes som prosentvariasjon i relasjon til basalaktiviteten (gjennomsnitt av de 5 minuttene forut for den første behandling) definert som 100%. ID50beregnes ved å bruke en enkel lineær regresjonsmetode med gjentatte målinger.

• Resultater

Eksempelvis viser den følgende tabellen effekten av forbindelsen i eksempel 6.

Individuelle verdier (n=3). Gjennomsnitt ± standardavvik av gj ennomsnittet.

IDsoav forbindelsen i eksempel 6 i denne testen er 0,59 ug/kg når produktet administreres intravenøs. Resultatet viser at virkningsstedet, in vivo, av forbindelsene av oppfinnelsen virkelig er lokalisert på nivået til 5-HTia-reseptorene, som allerede har blitt vist in vitro, og at forbindelen i eksempel 6 oppfører seg som en 5-HTxa-serotoninergisk agonist på det pre-synaptiske nivået.

2. Kroppstemperaturtest i rotter ( post- svnaptisk 5- HTia-reseptorer)

Prinsipp

Admininstrasjonen av en 5-HTiA-serotoninergisk agonist, slik som, for eksempel, 8-OH-DPAT, fører til en økning i kroppstemperaturen på en dose-avhengig måte. Denne effekten reverseres med 5-HTiA-antagonister, som har blitt vist av M.J.Millan ( J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1364-13 76). I henhold til protokollen beskrevet av denne for-fatteren, fører forbindelser av oppfinnelsen når den administreres alene til en senking av kroppstemperaturen som vil bli identifisert som post-synaptiske 5-HTiA-serotoninergiske agonister. På den annen side vil forbindelser av oppfinnelsen som reverserer i hypotermi indusert ved den prototypiske 5-HTiA-agonisten 8-OH-DPAT bli idenitifisert som post-synaptiske 5-HTiA-antagonister.

Resultater

Eksempelvis og for å illustrere effekter av forbindelsene av oppfinnelsen reverserer forbindelsen i eksempel 6 effekter av 8-OH-DPAT ved en ID50 på 1,3 mg/kg s.c. Den oppfører seg således som en post-synaptisk 5-HTiA-seronto-ninergisk antagonist.

3. Ultrasonisk vokaliserinqstest i rotter

• Prinsipp

Når en rotte plasseres i et miljø tidligere forbundet med en ubehagelig erfaring (elektriske sjokk i potene), vises dens angst ved utsendelse av uhørbare skrikk (eller ultrasoniske vokaliseringer). Den anxiolytiske aktiviteten av en forbindelse demonstreres ved en reduksjon i varigheten av disse vokaliseringene.

• Apparat

Standardbur (Coulbourn Instruments), plassert i lyd-absor-berende ventilerte bokser, tilpasset med et gulv sammensatt av elektrifiserbare metallstanger (sjokkgenerator og skrambler Med Associate Inc) og med en mikrofon lokalisert i senter av taket. De ultrasoniske lydene konverteres til et hørbart område (bat-detektor Buitenbedrijf). Signalene modifisert på denne måten filtreres og prosesseres deretter (RTS programvare, Engineering Design). De oppnådde spektrogrammene tas opp på DAT-bånd.

• Fremgangsmåte

Hann-Wistar-rotter som veier 180-200 g ved ankomst plasseres i bur med fire med fri tilgang til vann og mat fra fem dager før starten av studien frem til slutten av studien. Den anvendte prosedyren deles i tre suksessive trinn separert med 24 timer, kalt trening, utvalg og test. I løpet av treningsperioden plasseres dyrene individuelt i bur hvor de mottar seks elektronisk sjokk (0,8 mA, 8 s) distribuert tilfeldig over en periode på sju minutter. Utvalg omfatter å plassere hvert dyr i et bur i to minutter hvor det mottar et enkelt sjokk og puttes tilbake i buret 3 0 minutter senere for å oppta de ultrasoniske vokaliseringene i en periode på 10 minutter; de dyr hvor varigheten av vokaliseringene er mindre enn 90 sekunder ekskluderes fra resten av eksperimentet. Testfasen fortsetter på en tilsvarende måte som utvalgstrinnet, unntatt at forbindelsene eller bærestoffene administreres i slutten av to-minutters perioden.

• Resultater

Eksempelvis viser den følgende tabellen effekter av forbindelsen i eksempel 6 administrert subkutant i et volum på 1 ml/kg.

st.a: standardavvik av gjennomsnittet

n: antall av rotter

sammenligning med bærestoffet (Dunnett test):<**>p<0,01

Ved doser på 0,16 og 2,5 mg/kg fører denne forbindelsen til en reduksjon i varigheten av vokaliseringene, som indikerer dens anxiolytiske aktivitet.

Claims

1. Indanolforbindelser med formel I:

hvor: ♦ Rif R2, Rj og Ri, som kan være identiske eller forskjel-lige, hver representerer et hydrogen- eller halogenatom, et lineært eller forgrenet (Ci-C5) alkyl, (C1-C5) -alkoksy, eller et nitroradikal, eller ♦ to av Ri, R2, R3og R4, tatt i par i nærliggende stillinger, danner en metylendioksygruppe, og de andre radikaler, som ikke tas i par i nærliggende stillinger, representerer hver et hydrogenatom, ♦ X-Y representerer: N-CH, . C=CH, CH-CH, eller

representerer ♦ Z representerer et hydrogen- eller halogenatom, og ♦ Z' representerer et hydrogenatom eller et hydroksy- eller CH2OH-radikal, i form av cis- eller trans-isomerene, hver av disse er i racemisk eller optisk aktiv form, og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

2. Forbindelse ifølge krav 1, som er trans-2-[4-(2, 3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperaz in-1-yl]-6-metoksyindan-l-ol, trans-2-[4-(2, 3-dihydro[l,4]benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]-5-metoksyindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl] indan-l-ol, (+)- trans- 2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]indan-l-ol, (-)- trans- 2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioks in-5-yl)piperaz in-1-yl]-indan-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]-5-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperid-l-yl] -5-fluor-indan-l-ol, trans-2-[4-{3,4-dihydro-2H-kromen-8-yl)piperazin-l-yl] -5-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin- 5 -yl) -1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-5-fluorindan-1-ol, trans-2-[4-(3,4-dihydro-2H-tiokromen-8-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-5-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperid-l-yl]-indan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperid-l-yl] -6-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin- 5-yl) piperid-l-yl] -5-metylindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperid-l-yl]-6-metylindan-l-ol, trans- 2- [4- (3,4-dihydro-6-f luor-2tf-kromen-8-yl)piperid-l-yl]-5-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperid-l-yl]-5,6-metylen-dioksyindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperid-l-yl]-5-fluorindan-l-ol, trans-2-[4-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-hydroksypiperid-l-yl]-5-f luor indan-l-ol, trans-2 - [4- (3,4-dihydro-2JJ-kromen-8- • yl)piperid-l-yl]-5-fluorindan-l-ol, trans-2-{4-[3,4-dihy dro- 4 -hydroksy- 2H- kromen-8-yl]piperid-1-yl}-5-fluorindan-1-ol.

3. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedat: -et keton med formel II:

hvor Ri, R2, R3og R4er som definert i krav 1, halogeneres i a-stillingen til ketonfunksjonen for å oppnå en forbindelse med formel III:

hvor Ri, R2, Ra og R4er som definert tidligere og Hal representerer et klor-, brom- eller jodatom, hvilken forbindelse III reageres med et amin med formel IV:

hvor X-Y, og

er som definert i krav 1, for å gi en forbindelse med formel V:

hvor R1( R2, R3, R4, X-Y, og

er som definert tidligere, hvilken reduseres med en blanding av aminoalkoholer med formel I trans og I cis:

hvor Ri, R2, R3, R4, X-Y, og

er som definert tidligere. hvilke forbindelser I trans og cis deretter separeres ved konvensjonelle separasjonsmetoder og, hvis ønsket, separeres de racemiske former for å oppnå de tilsvarende optisk aktive formene, og/eller, - de resulterende forbindelser I konverteres til salter med farmasøytiske akseptable syrer for å oppnå de tilsvarende saltene.

4. Fremgangmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel I, i henhold til krav l, hvor X-Y representerer C=CHeller CH-CH2, d.v.s. forbindelsene tilsvarer mer spesifikt formel Ia:

hvor: Ri»R2/ R3»R41 og

er som definert i krav 1 og X'-Y' representerer C=CH eller CH-CH2,karakterisert vedat en forbindelse med formel VI: hvor:

er som definert i krav l, og L representerer en labilgruppe valgt fra Br, I og OS02CF3, reageres med - dietyl(pyrid-l-yl)boran under betingelsene til Suzuki- reaksjonen, for å oppnå en forbindelse med formel VII:

hvor

er som definert tidligere. som reageres med en forbindelse med formel III definert i krav 3, for å oppnå en forbindelse med formel VIII: - hvor Ri, R2, R3, R4,

og Hal er som definert i krav 3, som reduseres med et metallborhydrid i et alkoholisk løsningsmiddel for å gi en blanding av aminoalkoholer med formel I'a trans og I'a cis:

hvor Rlf R2, R3, R*, og

er som definert tidligere. - hvilke aminoalkoholer, hvis ønsket, reduseres igjen, med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, til forbindelsene med formel I''a trans og I''a cis:

hvor Ri, R2, R3, R4( og

er som definert tidligere, - forbindelsene I'a trans og I'a cis på den ene side og forbindelsene I''a trans og I''a cis på den annen side separeres deretter ved konvensjonelle fremgangsmåter for separasjon av organiske forbindelser, og, hvis ønsket: - separeres de racemiske former for å oppnå de tilsvarende optisk aktive former, og/eller - de resulterende forbindelser Ia konverteres til salter med farmasøytiske akseptable syrer for å oppnå de tilsvarende salter.

6. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktivt prinsipp minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, blandet eller i assosiasjon med en eller flere egnede farmasøytiske eksipienter.

7. Anvendelse av minst et aktivt prinsipp ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, for fremstilling av et medikament nyttig i behandlingen av sykdommer i sentral-nervesystemet eller for manifestasjon av smerte.