NO174148B

NO174148B - Nye isoindolonderivater

Info

Publication number: NO174148B
Application number: NO905067A
Authority: NO
Inventors: Marie-Christine Dubroeucq; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel; Michel Tabart; Alain Truchon
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-11-23
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1993-12-13
Also published as: PL164973B1; IL96447A; SK278474B6; PL287908A1; SK580690A3; FI905770A0; FR2654726B1; IE904234A1; HU214574B; ATE108774T1; YU47437B; YU223590A; HU907249D0; NO905067D0; EP0430771A1; NO905067L; CA2030570A1; ES2057488T3; PL164955B1; PT95983B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av isoindolon som karakteriseres ved den generelle formel (I):

der restene R betyr hydrogenatomer eller sammen danner en binding, symbolet R' betyr et hydrogenatom eller en benzyl-, vinyloksykarbonyl- eller formyl-gruppe og symbolene R" er like eller forskjellige og betyr fenylrester som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller en metylrest i orto- eller metastilling, i form (3aR, 7aR), eller i form av blanding av formene (3aRS, 7aRS), samt addisjonssalter derav med syrer.

US-PS 4 042 707 beskriver derivater av isoindol med den generelle formel:

som kan benyttes på det farmasøytiske området.

Isoindolonderivatene ifølge oppfinnelsen er spesielt interessante som mellomprodukter for fremstilling av antagonistprodukter for substansen P.

Når restene som defineres av R" bærer halogensubstituenter,

er disse fortrinnsvis valgt blant fluor eller klor.

Forbindelsene med den generelle formel (I) oppviser stereo-mere former og det er ment at derivater av isoindolon med formen cis-(3aR,7aR) i ren tilstand eller i form av blanding av formene cis-(3aRS,7aRS) ligger innenfor oppfinnelsens ramme.

Isoindolonet med den generelle formel (I) kan oppnås ved cykloaddisjonsomsetning ved innvirkning av en silylert forbindelse med den generelle formel: der R' er den ovenfor definerte lett avspaltbare gruppe, (R" )3 betyr alkylrester eller alkylrester og fenyl og R"° betyr en alkylrest, cyano eller fenyltio, på et cyklo-heksenonderivat med den generelle formel

der R og R" er som angitt ovenfor, eventuelt fulgt av fjerning av den lett avspaltbare gruppe R', når man vil oppnå et isoindolon med den generelle formel (I) der R' er et hydrogenatom.

Cykloaddisjonsreaksjonen skjer i nærvær av en katalytisk mengde av en syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, i et aromatisk hydrokarbon, i et nitril som acetonitril eller i en eter, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Syrene som benyttes velges fortrinnsvis blant trifluoreddiksyre, eddiksyre, metansulfonsyre eller de syrer som er nevnt i referansene som angis nedenfor for fremstilling av silylerte derivater med den generelle formel (II).

Elimineringen av den lett avspaltbare gruppe R' skjer, når man vil oppnå et isoindolon der R' er hydrogen, på enhver i og for seg kjent måte som ikke påvirker resten av molekylet. Spesielt kan, når R er et hydrogenatom, gruppen R' fjernes ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium. Generelt skjer reaksjonen i surt medium i et oppløsningsmiddel som en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, i vann eller direkte i eddiksyre eller maursyre, ved en temperatur mellom 20 og 60"C.

Gruppen R' kan likeledes fjernes ved innvirkning av vinylklorformat, 1-kloretylklorformat eller fenylklorformat via et produkt med den generelle formel:

der R og R" er som angitt ovenfor og R^ er en vinylrest og derefter å fjerne resten R<j ved syrebehandling.

Innvirkningen av klorformatet skjer i et organisk oppløs-ningsmiddel , for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan eller kloroform, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et keton som aceton, eller i en blanding av disse, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Elimineringen av resten R^ skjer ved behandling i surt medium, for eksempel med trifluoreddik-, maur-, metansulfon-, p-toluensulfon-, salt- eller bromhydrogensyre i et oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, en eter, en ester, et nitril, en blanding av disse oppløsningsmidler eller i vann, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Under disse betingelser får eliminering av resten R' som angitt ovenfor, oppnås isoindolonderivatene med den generelle formel (I) i form av saltet av den benyttede forbindelse. Produktet kan derefter settes fri fra saltet på i for seg kjent måte.

Det silylerte derivat med den generelle formel (II) kan oppnås i henhold til metoder som er beskrevet av: - Y. Terao et al., "Chem. Pharm. Bull.", 33. 2762 (1985); - A. Hosomi et al., "Chem. Lett.", 1117 (1984);

- A. Padwa et al., "Chem. Ber.", 119. 813 (1986) eller

- "Tetrahedron", 41. 3529 (1985).

Cykloheksenonderivatet med den generelle formel (III) kan fremstilles som beskrevet nedenfor i eksemplene.

Isoindolonderivatene med den generelle formel (I) kan likeledes fremstilles ved innvirkning av et oksazolidinon med den generelle formel:

der R' er en lett avspaltbar gruppe som angitt ovenfor, på cykloheksenon med den generelle formel (III) med eventuelt efterfølgende fjerning av den lett avspaltbare gruppe R', når man vil oppnå et isoindolonderivat der R' er et hydrogenatom.

Omsetningen skjer ved oppvarming til en temperatur mellom 80 °C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i et oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som toluen eller xylen, en eter som dioksan eller diglym, eller et halogenert oppløsningsmiddel som for eksempel trikloretan eller klorbenzen.

Hvis ønskelig, skjer elimineringen av resten R' som beskrevet ovenfor.

Oksazolidinonet med den generelle formel (V) kan fremstilles i henhold til eller analogt med den metode som er beskrevet av M. Joucla et al. i "Bull, Soc. Chim. Fr.", 579 (1988).

Isoindolonderivatene med den generelle formel (I) der R er et hydrogenatom og R' som angitt ovenfor kan også oppnås ved en Mannich-reaksjon fra et derivat med den generelle formel:

der R' og R" er som angitt ovenfor.

Reaksjonen skjer i surt medium, i nærvær av formaldehyd og ved en temperatur mellom 20° C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, i et oppløsningsmiddel, for eksempel enn alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller poly-etylenglykol, eller en eter som for eksempel dioksan, tetrahydrofuran eller diglym.

Man arbeider fortrinnsvis i nærvær av en mineral- eller organisk syre som svovel-, salt-, metansulfon- eller p—toluensulfonsyre.

Når R' er forskjellig fra et hydrogenatom, kan de aminerte derivater med den generelle formel (VI) oppnås ut fra derivatet der R' er et hydrogenatom, ved enhver i og for seg kjent måte for å anbringe den aminobeskyttende gruppe, som ikke påvirker resten av molekylet.

Man arbeider spesielt i henhold til de metoder som er beskrevet av T.W. Greene i "Protective Groups in Organic Synthesis", A. Wiley, Interscience Publication (1981) eller Mc Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973).

Når R' er en benzylrest, kan det være fordelaktig å fremstille et amid med den generelle formel:

der Re er en fenylrest, ved innvirkning av det tilsvarende syreklorid, på et amin med den generelle formel der R' er et hydrogenatom, og derefter å redusere det oppnådde amid med litiumaluminiumhydrid i vannfritt medium.

Fremstillingen av amidet skjer for eksempel i nærvær av en nitrogenbase som trietylamin i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur mellom -20 og +40°C.

Reduksjonen skjer i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Aminet med den generelle formel (VI) der R' er et hydrogenatom kan fremstilles fra cykloheksenon med den generelle formel (IV4I) som beskrevet nedenfor i eksemplene. Isoindolonderivatene med den generelle formel (I) der R og R' er hydrogenatomer, kan også oppnås ved katalytisk hydrogenering av et 2-formyl-3-nitrometyl-cykloheksanon med den generelle formel:

der R" er som angitt ovenfor.

Reaksjonen skjer i surt medium i nærvær av palladium.

Det er fordelaktig å arbeide under trykk i eddiksyre ved en temperatur mellom 20 og 80°C.

2-formyl-3-nitrometyl-cykloheksanon med formel (VIII) kan fremstilles fra 4,4-difenyl-cykloheksanon som beskrevet i eksemplene nedenfor.

Når man vil oppnå et produkt med den generelle formel (I) i (3aR,7aR)-form, skjer separeringen i henhold til kjente metoder som er forenelige med molekylet. For eksempel skjer separeringen av isomerene av isoindolonderivatet med den generelle formel (I) der R' er et hydrogenatom med fordel ved dannelse av et salt ved hjelp av en optisk aktiv syre (spesielt L(+)- eller D(-)-mandel- eller dibenzoylvinsyre) med efterfølgende separering av isomerene ved krystallisering. Den tilsiktede isomer settes fri fra sitt salt ved behandling i basisk medium.

De nye produkter med den generelle formel (I) samt deres salter er brukbare som mellomprodukter for fremstilling av isoindolonderivater som antagoniserer effektene av substansen P og som tilsvarer den generelle formel:

der

restene R er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer eller sammen danner en binding;

restene R" er som angitt ovenfor;

symbolet X betyr et oksygen- eller svovelatom eller en rest N-R3 der R3 er et hydrogenatom, en C^_12_alk°ylres"t» eventuelt substituert [med en eller flere rester karboksy, dialkoylamino, acylamino, karbamoyl, alkoylkarbamoyl, dialkoylkarbamoyl, alkoyloksykarbonyl (der alkoyldelene eller deres rester kan ha en dialkoylamino- eller fenylsubstituent), eller med rester fenyl, fenyl substituert med (halogen, alkoyl, alkoyloksy eller dialkoylamino), naftyl, tienyl, furyl, pyridyl eller imidazolyl]

eller en dialkoylaminorest,

symbolet R^ betyr en fenylrest, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller rester hydroksy, alkoyl som eventuelt er substituert (med halogenatomer eller rester amino, alkoylamino eller dialkoylamino) alkoyloksy eller alkoyltio som eventuelt er substituert (med rester hydroksy eller dialkoylamino der alkoyldelene sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en heterocykel med 5 til 6 ledd som kan inneholde et annet heteroatom valgt blant oksygen, svovel eller nitrogen, eventuelt substituert med en alkoylrest), eller substituert med rester amino, alkoylamino, dialkoylamino der alkoyldelene sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en heterocykel som angitt ovenfor, eller bety en rest cykloheksadienyl, naftyl eller en mono- eller

polycyklisk heterocykel som er mettet eller umettet og inneholder 5-9 karbonatomer og ett eller flere hetero-atomer valgt blant oksygen, nitrogen eller svovel, og symbolet R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en rest hydroksy, alkoyl, aminoalkoyl, alkoylaminoalkoyl, dialkoylaminoalkoyl, alkoyloksy, alkoyltio, alkyloksy, karboksy, alkoyloksykarbonyl, dialkoylaminoalkoyloksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl, amino, acylamino eller alkoyloksykarbonylamino.

Innenfor den generelle formel (IX) inneholder alkoyl- eller acylrestene 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede; når Ri og R3 inneholder et halogenatom velges dette blant klor, brom, fluor eller jod;

når R^ betyr en mettet eller umettet mono- eller polycyklisk heterocykel skal som eksempler nevnes tienyl, furyl, pyridy1, ditiinyl, indolyl, isoindolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tiadiazolyl, kinolyl, isokinolyl eller naftyridinyl.

Isoindolonderivatene med den generelle formel (IX) kan oppnås ved innvirkning av en syre med den generelle formel:

eller et aktivt derivat av denne syre, der R^ og R2 er som angitt ovenfor, på et isoindolderivat med den generelle formel (I) der R' er et hydrogenatom og R" er som angitt ovenfor, eventuelt fulgt av omdanning av det oppnådde amid til tioamid eller et amidin der X betyr en rest N-R3 hvor R3 har den ovenfor angitte betydning.

Det er forutsatt at restene amino, alkoylamino eller karboksy som inneholdes i R-^ og/eller Rg, fortrinnsvis på forhånd beskyttes. Beskyttelsen kan skje ved hjelp av en hvilken som helst forenelig gruppe hvis innføring og eliminering ikke påvirker resten av molekylet. Spesielt arbeider man i henhold til de metoder som er beskrevet av T.W. Greene i "Protective Groups in Organic Synthesis", A. "Wiley, Interscience Publication (1981) eller Mc Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973).

Som eksempel kan nevnes

amino- eller alkoylaminogrupper beskyttes med metoksy-karbonyl-, etoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, allyloksy-karbonyl-, vinyloksykarbonyl-, trikloretoksykarbonyl-, trikloracetyl-, trifluoracetyl-, kloracetyl-, trityl-, benzhydryl-, benzyl-, allyl-, formyl-, acetyl-, benzyl-oksykarbonylgrupper eller substituerte derivater derav;

syregruppene beskyttes av metyl-, etyl-, t-butyl-,

benzyl—, substituert benzyl- eller benzhydrylgrupper.

Videre er det når R2 betyr en hydroksyrest, foretrukket på forhånd å beskytte denne rest. Beskyttelsen skjer for eksempel ved hjelp av en acetoksy-, trialkoylsilyl-, benzylgruppe eller i form av en karbonat.

Når man gjennomfører kondensasjonen av produktet med den generelle formel (II) i form av syre (amino-, alkylamino-, karboksy- og/eller hydroksysubstituenter er beskyttet på forhånd), arbeider man generelt i nærvær av et kondensasjons-middel, for eksempel et karbodiimid som dicykloheksylkarbo-diimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydro-kinolein, i et organisk oppløsnings-middel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan eller kloroform, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, en ester som etylacetat, et amid som dimetylacetamid eller dimetylformamid, et nitril som acetonitril, et keton som aceton, eller i et aromatisk hydrokarbon som toluen, ved en temperatur mellom —20° C og +40°C, hvorefter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et tioamid eller amidin, og eventuelt fjerner de beskyttende rester.

Når man gjennomfører kondensasjon av et reaktivt syrederivat med den generelle formel (II), arbeider man fortrinnsvis ved hjelp av et syreklorid, -anhydrid, blandet -anhydrid eller en reaktiv ester der esterresten er en succinimido-, 1—benzo-triazolyl-, 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, pentaklorfenyl-eller ftalimidorest. Reaksjonen skjer generelt ved en temperatur mellom -40°C og +40°C, i et klorert oppløsnings-middel, en eter, et amid, et keton eller en blanding av disse, i nærvær av en syreakseptor, for eksempel en organisk nitrogenbase, et epoksyd eller et karbodiimid, eller også i hydroorganisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjons-middel, hvorefter man eventuelt omdanner det oppnådde amid til tioamid og/eller amidin som angitt ovenfor.

Omdanningen av amidet med den generelle formel (IX) til et tioamid skjer på en hvilken som helst kjent tioneringsmetode som ikke endrer resten av molekylet.

Man arbeider spesielt ved hjelp av Lawesson-reaktanter [2,4-bis - ( 4-metoksyf enyl )-2 , 4-ditiokso-l,3 ,2 ,4-ditiadif osf etan] , eller ved innvirkning av fosforpentasulfid, i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon som toluen, ved en temperatur mellom 0"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Omdanningen av amidet med den generelle formel (IX) til et amidin der X er en rest N-R3 gjennomføres enten direkte eller via det tilsvarende tioamid, ved å fremstille isoindoliumderivatet med den generelle formel: der R, R", R^ og Rg er som angitt ovenfor og Y enten betyr et kloratom, en metoksy- eller etoksyrest og Z~ betyr et klorid—, tetrafluorborat-, fluorsulfonat—, trifluormetyl-sulfonat—, metylsulfat— eller etylsulfation, eller Y betyr et kloratom eller en metyltio-, etyltio-, benzyltio- eller alkoyloksykarbonylmetyltiorest og Z~ er definert som ovenfor eller betyr et jod- eller bromion, og derefter omsetter med et amin med den generelle formel:

der R3 er som angitt ovenfor.

Fremstilling av isoindoliumderivatet med den generelle formel (XI) der Y er et kloratom eller en metoksy- eller etoksyrest, skjer ved omsetning av en reaktant som fosgen, fosforoksy-klorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, oksalylklorid, triklormetylklorformat, trietyl- (eller trimetyl)oksonium-tetrafluorborat, metyl- (eller etyl )trif lat-, metyl- (eller etyl)fluorsulfonat eller metyl- (eller etyl)sulfat. Fremstillingen av isoindoloniumderivatet med den generelle formel (XI) der Y er et kloratom, en metyl- (eller etyl)tio-, benzyltio- eller alkoyloksykarbonylmetyltiorest skjer ut fra isoindolonderivatet med den generelle formel (IX) der X er et svovelatom ved omsetning av en forbindelse som angitt ovenfor eller ved innvirkning av metyl-, etyl- eller benzylbromid eller -jodid. Omsetningen skjer i et klorert oppløsnings-middel som diklormetan eller dikloretan eller i et aromatisk hydrokarbon som toluen, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Når man går ut fra tioamid med den generelle formel (IX) er det likeledes mulig å benytte oppløsningsmidler som etere, ketoner, estere eller nitriler. Innvirkningen av amidet med den generelle formel (XII) på derivatet med den generelle formel (XI) skjer i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, i en blanding alkohol-klorert oppløsningsmiddel, i en eter som tetrahydrofuran, i en ester som etylacetat, i et aromatisk oppløsningsmiddel som toluen eller i en blanding av slike, ved en temperatur mellom -200C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Man må ikke umiddelbart isolere isoindoliumderivatet med den generelle formel (XI) for senere anvendelse i denne reaksjon.

Syrene med den generelle formel (X) kan fremstilles ved de metoder som er beskrevet nedenfor i eksemplene eller ved analoge metoder.

De nye isoindolonderivater med den generelle formel (I) og deres derivater med den generelle formel (IX) kan renses efter ønske ved fysiske metoder som krystallisering eller kromatografi. Hvis ønskelig kan de nye produkter ifølge oppfinnelsen omdannes til addisjonssalter med syrer. Som eksempler skal nevnes salter som dannes med mineralsyrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, tetrafluorborater eller fluorsulfonater, eller med organiske syrer, for eksempel succinater, fumarater, tartrater, acetater, propionater, maleater, citrater, metansulfonater, p-toluensulfonater, trifluormetylsulfonater, metylsulfater, etylsulfater, isetionater, eller med substi-tusjonsderivater av disse forbindelser.

Isoindolonderivatene med den generelle formel (IX) antagoniserer virkningene av substansen P og er på grunn av dette spesielt interessante på områder for analgesi, inflammasjon, astma, allergi, fenomener i forbindelse med sentralnerve-systemet, på det kardiovaskulære system, som antispasmodikum eller i forbindelse med immunsystemet, videre også når det gjelder fenomener med stimulering av lakrymalsekresjon. Aktiviteten er påvist ved doser mellom 5 og 2000 nM ved den teknikk som er beskrevet av CM. Lee et al. i "Mol. Pharmacol.", 23, 563-69 (1983).

Av spesiell interesse er produktet med den generelle formel (I) der resten R er hydrogenatomer eller sammen danner en binding, resten R' er et hydrogenatom eller en benzylrest og symbolene R" er fenylrester som eventuelt er substituert i orto- eller metastilling med fluor- eller kloratomer, eller med en metylrest.

De følgende produkter har vist seg spesielt interessante: 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon i formene (3aR,7aR) eller (3aRS,7aRS) samt deres addisjonssalter med syrer; 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon i formene (3aR,7aR) eller (3aRS,7aRS) samt addisjonssalter derav med syrer;

7,7-bis(2-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon i formene (3aR,7aR) eller (3aRS,7aRS) samt addisjonssalter derav med syrer;

7,7-bls-(3-klorfenyl)-4-perhydroisoindolon i formene (3aR,7aR) eller (3aRS,7aRS) samt addisjonssalter derav med syrer;

7,7-bis-(3-tolyl)-4-perhydroisoindolon i formene (3aR,7aR) eller (3aRS,7aRS) samt addisjonssalter derav med syrer.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

I de følgende eksempler er, hvis ikke annet er sagt, proton-NMR-spektrene tatt opp ved 250 MHz i dimetylsulfoksyd, mens de kjemiske skift er uttrykt i ppm.

EKSEMPEL 1

Til en oppløsning av 155 g 4,4-difenyl-2-cykloheksen-l-on og 202 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 1000 cm<5> tørr diklormetan settes 5 dråper trifluoreddiksyre og det hele oppvarmes til tilbakeløp i 45 minutter. Man tilsetter 50 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin og 3 dråper trifluoreddiksyre og omrører i ytterligere 45 minutter under tilbakeløp før man på ny tilsetter 25 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin og 3 dråper trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i 45 minutter og behandles derefter med 50 g kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten oppløses i 200 cm<5> isopropyloksyd og oppløsningen avkjøles til 0°C i 1 time. Krystallene helles av, vaskes med 2 x 15 cm<J> isopropyloksyd og tørkes hvorved man oppnår 193 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller som smelter ved 132°C.

N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin kan fremstilles i henhold den metode som er beskrevet av Y. Terao et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 33, 2762 (1985).

EKSEMPEL 2

Til 15 g 10 #-ig palladium-på-trekull settes 150 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS), 1500 cm<5 >metanol og 450 cm<5> IN saltsyre, hvorefter reaksjonsblandingen hydrogeneres under omrøring ved omgivelsestemperatur og under atmosfærisk trykk. Efter 5 timers reaksjon er det teoretiske volum hydrogen absorbert, reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres derefter ved 2,7 kPa, resten krystalliseres fra 200 cm<5> etanol, krystallene som oppnås helles av, vaskes med 500 cm<5> etanol og tørkes. Man oppnår 110 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid med smeltepunkt 270°C under dekomponering.

Proton-NMR-spektrum:

2,03 (Mt, 1H du H en 5 ou 6); 2,3 (Mt, 1E, 1E du - H en 5 ou 6); 2,48 (DD, delvis maskert, 1E, du -CE2- en 1);

2,69 (DD, 1E, 1E du -CE2- en 1); 2,8 (Mt, 2E, -CH2- en 6 ou 5); 3,34 (DD, delvis maskert, 1E, du -CE2- en 3); 3,5 (Mt, 1E, =CE- 3a); 3,82 (DD, 1H, 1E du -CE2- en 3); 3,95

(Mt, 1E, =CE- en 7a); 7,15 til 7,65 (Mt, 10E, aromatisk);

9,43 (Mf, 2E, -NH2-C1).

IR-spektrum (KBr), cm-<1>:

3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.

EKSEMPEL 3

Til en oppløsning av 193 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) i 1225 cm<5> 1,2-dikloretan, avkjølt til +5°C, settes dråpevis i løpet av 10 minutter 56 cm<3> vinylklorformat. Efter omrøring i 30 minutter mellom 10 og 20°C blir reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 90 minutter, avkjølt og konsentrert til tørr tilstand først ved 2,7 og så ved 1 kPa. Den oppnådde krystallmasse omrøres med 200 cm<5> kald isopropyloksyd. De oppnådde krystaller helles av, vaskes med 2 x 100 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 177 g 7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 178°C.

Man behandler 177 g 7,7-difenyl-4-vinyloksykarbonyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med 1000 cm<5> av en 5,7N saltsyreoppløsning i tørr dioksan i 30 minutter ved 20°C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten tas opp i 500 cm<J> etanol og reaksjonsblandingen omrøres ved 60° C i 30 minutter og avkjøles så til +5°C. De oppnådde krystaller helles av, vaskes med 50 cm<5> etanol og tørkes. Man oppnår 130 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 270°C under dekomponering.

EKSEMPEL 4

En blanding av 3,4 g 2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-4-lE-isoindolon og 0,92 cm<5> vinylklorformat i 80 cm<5> 1,2-dikloretan oppvarmes til tilbakeløp i 1 time hvorefter reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 20 cm<5> etyleter. Man oppnår 2,6 g 7 ,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-2 ,3 ,3a,4 ,7 ,7a-heksahydro-4-lH-isoindolon med smeltepunkt 162°C.

2,6 g 7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-2,3,3a,4,7,7a-heksa-hydro-4-lH-isoindolon omrøres i 30 cm<5> 3N saltsur dioksan ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cm<5> etanol og oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter, blandingen konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 30 cm<3> metyleter, de oppnådde krystaller helles av og tørkes. Man oppnår 2 g 7,7-difenyl-2,3,3a,4,-7,7a-heksahydro-4-lH-isoindolon.hydroklorid med smeltepunkt 260°C.

2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-4-lH-isoindolon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 7,7 g 4,4-difenyl-2,5-cykloheksadien-l-on og 11 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 80 cm<3> tørr diklormetan settes dråpevis trifluoreddiksyre og man oppvarmer reaksjonsblandingen til tilbakeløp i lYz time. Man tilsetter ytterligere 5 cm<3> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin samt 2 dråper trifluoreddiksyre og oppvarmer reaksjonsblandingen i VA time. Reaksjonsblandingen behandles med 3 g kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm<5> isopropyloksyd. De oppnådde krystaller helles av, vaskes med 2x5 cm<5> isopropyloksyd og tørkes og man oppnår på denne måte 4,4 g 2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-heksa-hydro-4-lH-isoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 132"C.

4,4-difenyl-2,5-cykloheksadien-l-on kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av H.E. Zimmermann og D.I. Schuster i "J. Am. Chem. Soc", 84, 527 (1962).

EKSEMPEL 5

Til en oppløsning av 90,3 g 4,4-bis-(3-fluorfenyl)-cykloheksanon og 123 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i tørr 1000 cm<5> diklormetan settes 3 cm<5> trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp og omrøres i 2 timer mens man lar temperaturen vende tilbake til 25'C og ytterligere 15 minutter efter tilsetning av 60 g kaliumkarbonat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa blir den krystalliserte rest omrørt med isopropyloksyd, helt av, vasket og omkrystallisert fra 300 cm<5> cykloheksan. Krystallene helles av, vaskes to ganger med 15 cm<5> cykloheksan og tørkes og man oppnår derved 92 g 2-benzyl-7,7-b i s-(3-fluorfenyl )-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller som smelter ved 124°C.

Til en oppløsning av 144,5 g bis-(3-fluorfenyl)acetaldehyd i 500 cm<5> etyleter settes 50,4 cm<5> butenon og efter avkjøling til 0°C, dråpevis en oppløsning av 13,9 kalium i 89 cm<5 >etanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 0°C og så 16 timer ved 25°C, fortynnes med 300 cm<5> etylacetat og 500 cm<5> vann. Den vandige fase vaskes med 300 cm<5> etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes med 500 cm<5> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes to ganger over silikagel (granulometri 0,04-0,063 mm, kolonnediameter 8,5 cm, høyde 34 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 90:10. Man oppnår 90,3 g 4,4-bis-(3-fluorfenyl )-cykloheksanon i form av hvite krystaller med smeltepunkt 95°C.

En oppløsning av 156,7 g 1,1-bis-(3-fluorfenyl)-2-metoksy-etanol (oppnådd ved omsetning av (3-fluorfenyl)magnesiumbromid og metyl-2-metoksyacetat i THF) i 160 cm<5> maursyre oppvarmes til tilbakeløp i 16 timer, avkjøles og helles i en blanding av 800 cm<5> mettet natriumkarbonatoppløsning og 500 cm<5> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 500 cm<5 >vann og med 500 cm<5> av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og konsentreres derefter ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 144,5 g bis-(3-fluorfenyl)acetaldehyd i form av en gul olje.

EKSEMPEL 6

En oppløsning av 92,2 g 2-benzyl-7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 860 cm<5> 1,2-dikloretan behandles med 26,3 cm<5> vinylklorformat og oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp og konsentreres så ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes (to ganger) over silikagel (granulometri 0,04-0,063 mm, kolonnediameter 8 cm, høyde 35 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan : etylacetat 75:25. Den oppnådde marenglignende masse krystalliseres fra isopropyloksyd og man oppnår 50,3 g 7,7-bis-( 3-fluorfenyl)-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 175<0>C.

64,5 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydro-isoindolon-( 3aRS, 7aRS) behandles med 330 cm<5> av en 6N saltsyreoppløsning i dioksan i 30 minutter ved 25°C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten tas opp i 500 cm<5> etanol. Oppløsningen oppvarmes til 60°C i 6 timer og omrøres i 16 timer ved 25°C og konsentreres så til det halve ved 2,7 kPa hvorefter de dannede krystaller helles av og vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 48,7 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon med smeltepunkt 264°C.

EKSEMPEL 7

Til en oppløsning av 4,3 g 4,4-bis-(2-fluorfenyl)-cykloheksanon og 5,8 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 30 cm<5> tørr diklormetan settes 3 dråper trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp og omrøres så i 16 timer efter tilbakevenden til 25° C. Man tilsetter 2,5 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin og 3 dråper trifluoreddiksyre og omrører 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen behandles med 3 g kaliumkarbonat og omrøres i 15 minutter. Efter filtrering og konsentrering ved 2,7 kPa blir resten kromatografert på en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 32 cm) og eluert under et nitrogentrykk på 0,5 har med cykloheksan:etylacetat 85:15 og man gjenvinner fraksjoner på 20 cm5 . Fraksjonene 13-22 forenes og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa og man oppnår 2,28 g 2-benzyl-7,7-his-( 2-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 138°C.

4,4-bis-(2-fluorfenyl)-cykloheksenon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 30,8 g bis-(2-fluorfenyl)acetaldehyd i 125 cm<5> 1,2-dimetoksyetan settes 26,9 g kaliumkarbonat og derefter dråpevis og efter avkjøling til —50°C, 19,9 cm<5 >butenon. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved —50°C og derefter i 6 timer ved 25°C, fortynnes med 250 cm<5> etylacetat og 200 cm<5> vann. Den organiske fase vaskes med 3 x 200 cm<5 >vann og derefter med 200 cm<5> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 5,5, høyde 50 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 90:10. Man oppnår 9 g 2,2-bis-(2-fluorfenyl )-5-okso-heksanal i form av en gul olje. En oppløsning av 6,65 g av denne forbindelse i 100 cm<5> toluen inneholdende 1,5 g paratoluen-sulfonsyre oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer, vaskes med 2 x 100 cm<5> vann og derefter med 2 x 100 cm<5> mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 30 cm) og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 90:10 og man gjenvinner fraksjoner på 15 cm5 . Fraksjonene 21 til 26 forenes og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa hvorved man oppnår 2,83 g 4,4-bis-(2-fluorfenyl)-cykloheksenon i form av en gul olje.

Proton-NMR-spektrum (DMSO-d6):

2,6 (m, 2H, -CH2- en 5); 2,8 (dd stor, 2H, -CH2 en 6);

6,2 (d, 1H, H en 2); 6,9 til 7,4 (m, 9H aromatisk og H en 3).

Bis-(2-fluorfenyl)acetaldehydet kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 26,3 g 1,2-bis-(2-fluorfenyl)oksiran i 500 cm<5> toluen behandles dråpevis med 7 cm<5> bortrifluoreterat og omrøres i 2 timer ved 25"C og vaskes så med 50 cm<3> vann og 50 cm<5> mettet natriumbikarbonatoppløsning. Efter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa oppnås 25 g bis-(2-fluorfenyl )acetaldehyd i form av en gul olje.

1,2-bis-(2-fluorfenyl)oksiran kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av V. Mark i "J. Am. Chem. Soc", 85, 1884 (1963).

EKSEMPEL 8

En oppløsning av 2,34 g 2-benzyl-7,7-bis-(2-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 100 cm<5> metanol hvortil det er satt 6,2 cm<3> N saltsyre hydrogeneres ved vanlig trykk i nærvær av 0,4 g 10 #-ig palladium-på-trekull i 5 timer ved 25°C. Reaksjonsmediet filtreres og konsentreres ved 2,7 kPa og man oppnår 2 g 7,7-bis-(2-fluorfenyl)-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i form av et hvitt faststoff.

Proton-NMR-spektrum (DMSO-dfc):

2 til 2,4 (m, 2H, -CH2- en 5); 2,7 til 3 (m, 4H, -CE2- en 1 og en 6); 3,5 (dd stor, 1H, 1H en 3); 3,7 (dd stor,

1H, E en 3a); 3,9 (d stor, 1E, 1E en 3); 4,2 (m, 1E, E en 7a); 7,1 til 8 (m, 8E aromatisk).

EKSEMPEL 9

Til en oppløsning av 26,8 g 4,4-bis-(3-klorfenyl)-cyklo-hekseson og 33 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 200 cm<5> tørr diklormetan settes 15 dråper trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp og omrøres så i 16 timer før den får vende tilbake til 25°C og omrøres i ytterligere 15 minutter efter tilsetning av 16 g kaliumkarbonat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa blir resten kromatografert på en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 7 cm, høyde 40 cm) og eluert under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 75:25 hvorefter man gjenvinner fraksjoner på 500 cm5 . Fraksjonene 12 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og man oppnår 16,2 g 2-benzyl-7,7-bis-(3-klorfenyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en gul olje.

Proton-NMR-spektrum (DMSO-d^):

1,75 (ddd, 1H) og 2,1 til 2,45 (m, 3H); -CH2 en 5 og en 6); 2,7 til 2,9 (m, 4H: -CH2- en 1 og en 3); 3,1 (m, 1H,

H en 3a); 3,5 (AB, 2H, -CH2- benzylisk); 3,8 (dd stor, 1H, H en 7a); 7,1 til 7,5 (m, 13H aromatisk).

Til en oppløsning av 36,9 bis-(3-klorfenyl)acetaldehyd i 200 cm<3> etyleter settes 11,3 cm<5> butenon og, efter avkjøling til 0°C, dråpevis en oppløsning av 3,1 g kalium i 20 cm<5> etanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 0°C og så 16 timer ved 25°C, fortynnes med 100 cm<3> etylacetat og 200 cm<5> vann. Den vandige fase vaskes med 100 cm<5> etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes med 3 x 100 cm<J> mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 7 cm, høyde 42 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksanon:etylacetat 90:10. Man oppnår 27,7 g 4,4-bis-(3-klorfenyl)-cykloheksenon i form av en gul olje.

Proton-NMR-spektrum (DMS0-d6):

2,3 (dd stor, 2H, -CH2- en 5); 2,7 (dd stor, 2H, -CH2- en 6); 6,2 (d, 1H, H en 2); 7,2 til 7,4 (m, 8H, aromatisk);

7,6 (d, 1H, H en 3).

En oppløsning av 47 g 1,1-bis-(3-klorfenyl)-2-metoksyetanol (oppnådd ved omsetning av (3-klorfenyl)magnesiumbromid og metyl-2-metoksyacetat i THF) i 44 cm<5> maursyre oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer, avkjøles og helles i en blanding av 500 cm<5> mettet natriumkarbonatoppløsning og 300 cm<5> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 250 cm<3> vann og med 200 cm5 mettet natriumkloridoppløsning og tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa for derved å gi 36,9 g bis-(3-klorfenyl)acetaldehyd i form av en gul olje.

EKSEMPEL 10

En oppløsning av 11,5 g 2-benzyl-7,7-bis-(3-klorfenyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 250 cm<5> 1,2-dikloretan behandles med 2,8 cm<5> vinylklorformat og oppvarmes i 16 timer under tilbakeløp og konsentreres så ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 6 cm, høyde 32 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 25 cm3 . Fraksjonene 19 til 27 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den marenglignende masse behandles i isopropyloksyd og bunnfallet helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes, hvorved man oppnår 6,7 g 7,7-bis-(3-klorfenyl)-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av et hvitt faststoff.

Proton-NMR-spektrum (DMSO-dfc):

2,1 og 2,3 (2 ddd store, 2H, -CH2- en 5); 2,7 til 3 0(m, 4H, -CE2- en 1 og en 6); 3,3 (m, 1H, H en 3a); 3,45 (dd stor, 1H, 1H en 3); 4,1 (m, 2H; H en 7a og 1H en 3);

4,45 og 4,70 (2 d store, 2H, =CH2 i vinyl); 7,05 (dd, 1H, 0CH= i vinyl); 7,2 til 7,7 (m, 8H aromatisk).

1,5 g 7,7-bis-(3-klorfenyl)-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS ,7aRS) behandles med 7,4 cm<3> av en 6N

saltsyreoppløsning i dioksan i 2 timer ved 25"C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten oppvarmes i 1 time i oppløsning i etanol ved 60<0>C og omrøres så i 6 timer ved 25°C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og den marenglignende masse behandles i isopropyloksyd. Bunnfallet helles av og vaskes med isopropyloksyd og tørkes så hvorved man oppnår 1 g 7,7-bis-(3-klorfenyl)-4-perhydroisoindolon.hydroklorid.

Proton-NMR-spektrum (DMS0-d6):

2 til 2,4 (m, 2E, -CE2- en 5); 2,55 til 2,9 (m, 2H, -CH2-en 6); 3,3 (dd stor, 1E, 1E en 3); 3,5 (m, 1E, E en 3a); 3,85 (d stor, 1E, 1E en 3); 3,95 (m, 1E, E en 7a);

7,1 til 7,76 (m, 8E aromatisk).

EKSEMPEL 11

Til en oppløsning av 16,7 g 4,4-bis-(3-tolyl)-cykloheksenon og 18,7 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 150 cm<5> tørr diklormetan settes 12 dråper trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp og omrøres i 3 timer mens man lar temperaturen vende tilbake til 25°C og ytterligere 10 minutter efter tilsetning av 12 g kaliumkarbonat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa blir resten kromatograf ert over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 5 cm, høyde 50 cm) og eluert under et nitrogentrykk på 0,7 bar med cykloheksan: etylacetat 85:15 hvorved man gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 14 til 30 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og man oppnår 13,9 g 2-benzyl-7,7-bis-(3-tolyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en farveløs olje.

Proton-NMR-spektrum (CDC13):

1,98 (ddd, 1E) og 2,2 til 2,5 (m, 3E): -CH2- en 5 og en 6); (s, 6E, ArCE3); 2,5 til 3,05 (m, 4E, -CH2- en 1 og en 3); 3,2 (m, 1E, H en 3a); 3,45 til 3,65 (AB, 2H, -CH2- Ar); 3,7 (m, 1H, H en 7a); 6,9 til 7,4 (m, 13H aromatisk). 4 ,4-bis-(3-tolyl)-cykloheksenon kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av 20,4 g bis-(3-tolyl )acetaldehyd i 110 cm<5> etyleter settes 7,23 cm<3> butenon og efter avkjøling til 0°C, dråpevis en oppløsning av 2 g kalium i 12,7 cm<5> etanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 0°C og så 16 timer ved 25°C, fortynnes med 200 cm<5> etylacetat og 200 cm<3> vann. Den vandige fase vaskes med 2 x 250 cm<3> etylacetat. De organiske forenede faser vaskes med 2 x 250 cm<5> vann og derefter med 250 cm<5> mettet natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over silikagel (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 5,4 cm, høyde 40 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 85:15. Man oppnår 16,7 g 4 ,4-bis-(3-tolyl)-cykloheksenon i form av en gul olje.

Proton-NMR-spektrum (CDC13):

2,36 (s, 6H, ArCH3); 2,45 (dd stor, 2H, -CH2- en 6);

2,72 (dd stor, 2E, -CH2- en 5); 6,23 (d, 1H, H en 2); 7 til 7,3 (m, 8E aromatisk); 7,34 (d, 1H, H en 3).

bis-(3-tolyl)acetaldehyd kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 24,66 g 1,l-bis-(3-tolyl)-2-metoksyetanol (oppnådd ved omsetning av (3-tolyl )magnesiumbromid og metyl-2-metoksyacetat i tetrahydrofuran) i 30 cm<3> maursyre oppvarmes til tilbakeløp i 12 timer, avkjøles og helles i en blanding av 400 cm<3> mettet natriumkarbonatoppløsning og 400 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 300 cm<3 >vann og med 300 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 20,45 g bis-(3-tolyl)acetaldehyd i form av en gul olje.

EKSEMPEL 12

En oppløsning av 13,7 g 2-benzyl-7,7-bis-(3-tolyl )-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 150 cm<3> 1,2-dikloretan behandles med 3,7 cm<5> vinylklorformat og oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp og konsentreres så ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over silikagel (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 5,4 cm, høyde 39 cm) og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan: etylacetat 80:20. Fraksjonene 23 til 39 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og man oppnår 7,4 g 7,7-bis-(3-tolyl )-4-vinyloksykarbonyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marengmasse.

Proton-NMR-spektrum (DMS0-d6:AcOD 90:10):

Ved vanlig temperatur observerer man en blanding av 2 rotamerer: 1,95 til 2,4 (m, 2H, -CH2- en 5); 2,27 til 2,32 (2s, 6H, ArCE3); 2,4 til 2,95 (m, 4H, -CH2- en 1 og en 6); 3,2 til 3,5 (m, 2H, H en 3a og 1E en 3); 4,03 (m, 1E, E en 7a); 4,09 og 4,16 (2d store, 1E, E en 3); 4,35 til 4,85 (4d store, 2H, =CE2 fra vinyl); 6,9 til 7,5 (m, 9E, aromatiske og =CE= fra vinyl).

7,4 g 7,7-bis-(3-tolyl)-2-vinyloksykarbonyl-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS) behandles med 39 cm<5> av en 6N saltsyre-oppløsning i dioksan i 30 minutter ved 25°C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten tas opp i 100 cm<5> etanol. Oppløsningen oppvarmes til 60° C i 2 timer og oppvarmes i 16 timer ved 25°C og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten røres ut med isopropylacetat, faststoffet vaskes, helles av og tørkes. Man oppnår 6,36 g 7,7-bis-(3-tolyl)-4-perhydroisoindolon.hydroklorid i form av en gul olje.

Proton-NMR-spektrum (DMS0-d6:AcOD 90:10):

1,95 til 2,35 (m, 2H, -CH2- en 5); 2,24 og 2,3 (2s, 6H, ArCE3); 2,4 til 2,9 (m, 4E, -CE2- en 6 og en 1); 3,3 (dd stor, 1E, 1E en 3); 3,48 (m, 1E, E en 3a); 2,85 (d stor, 1E, 1E en 3); 3,90 (m, 1E, E en 7a); 6,9 til 7,4 (m, 8H, aromatisk).

EKSEMPEL 13

En oppløsning av 25 g 4,4-difenyl-2-cykloheksen-l-on og 2,5 g 3-benzyl-5-oksazolidinon i 100 cm<5> tørr toluen oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer og 50 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres på en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 4,5 cm, høyde 23 cm) og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 80:20 og man gjenvinner fraksjoner på 50 cm5 . Fraksjonene 3 til 17 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og man oppnår 0,9 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 132°C.

3-benzyl-5-oksazolidinon kan fremstilles i henhold til M. Joucla og J. Mortier i "Bull. Soc. Chim. Fr.", 579 (1988).

EKSEMPEL 14

Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 0,14 g paraformaldehyd i 20 cm<5> vandig 2 %- ig svovelsyreoppløsning settes en oppløsning av 0,41 g 6-dibenzylaminometyl-7,7-difenyl-1,4-oksa-spiro[4,5]-decan-(R,S) i 0,4 cm<5> etanol og man fortsetter oppvarmingen under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 25°C, gjøres alkalisk med 5 cm<5> vandig 4N natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med 4 x 40 cm<5> etylacetat og man forener de organiske faser, vasker med 100 cm<5> destillert, tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne under lett nitrogenovertrykk (0,04-0,063 mm, diameter 2 cm, høyde 15 cm) og eluerer med cykloheksan:etylacetat 60:40 og gjenvinner fraksjoner på 20 cm5 . Fraksjonene 4 og 5 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 0,23 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 132°C.

6-benzyl am i nome ty 1-7 , 7-difenyl-l, 4-dioksa-spiro[4 , 5]-decan-(RS) kan fremstilles på følgende måte:

Til en suspensjon av 1,9 g litiumaluminiumhydrid i 60 cm<5 >vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til +5°C, settes dråpevis i løpet av Vå time og mens temperaturen holdes på +5°C, en oppløsning av 8,1 g 6-benzamidometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i 150 cm<5> vannfri tetrahydrofuran og man bringer det hele så til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til 5°C, vaskes med 2,1 cm<5 >destillert vann og så med 1,9 cm<3> vandig 5N NaOH-oppløsning, så med 5,8 cm<5> destillert vann, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne under et lett nitrogenovertrykk (0,04-0,063 mm, diameter 5 cm, høyde 29 cm) og eluerer med etylacetat og gjenvinner fraksjoner på 120 cm5 . Fraksjonene 3 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 6,6 g 6-benzylaminometyl-7,7-difenyl-1,4-dioksa-spiro[4,5)-decan-(RS) i form av en gul olje. 6-benzamidometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 16,2 g 6-aminometyl-7,7-difenyl-1,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) og 5,6 g trietylamin i 150 cm<5 >vannfri diklormetan, avkjølt til 5°C, settes dråpevis og i løpet av 40 minutter, og mens man holder temperaturen i blandingen på +5°C, en oppløsning av 7,7 g benzoylklorid i 10 cm<3> vannfri diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres derefter i 4 timer ved +25"C og vaskes så med 125 cm<3> destillert vann avkjølt til +5°C, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 50 cm<3> acetonitril:isopropyloksyd 50:50 på volumbasis. Krystallene helles av og tørkes. Man oppnår 16 g 6-benzamidometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i form av hvite krystaller som smelter ved 162"C. 6-aminometyl-7,7-difenyl-1,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 8,13 g litiumaluminiumhydrid i 250 cm<5 >vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til 5°C, settes dråpevis i løpet av en time, 63 g 6-nitrometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i 300 cm<5> vannfri tetrahydrofuran, mens man holder temperaturen i reaksjonsblandingen på +5°C og derefter bringer det hele til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til +5°C, behandles med 8,93 cm<5> destillert vann, derefter med 8 cm<3> vandig 5N NaOH og til slutt med 25 cm<3> destillert vann, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med et lett nitrogenovertrykk (0,04-0,063 mm, diameter 6,5 cm, høyde 45 cm) og det hele elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 idet man gjenvinner fraksjoner på 120 cm3 . Fraksjonene 10 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 16,5 g 6-aminometyl-7,7-difenyl-1,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i form av en oransjefarvet olje. 6-nitrometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 69 g 3-nitrometyl-4,4-difenylcykloheksanon, 30,48 g etylenglykol og 106,8 g klortrimetylsilan ill vannfri metylenklorid bringes til tilbakeløp i 2 timer, avkjøles så til +25° C, vaskes med 600 cm<3> av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, derefter med 300 cm<3> av en vandig mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne under et lett nitrogenovertrykk (0,04-0,63 mm, diameter 6,5 cm, høyde 45 cm) og man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 idet man gjenvinner fraksjoner på 500 cm3 . Fraksjonene 1 til 3 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 63,3 g 6-nitrometyl-7,7-difenyl-1,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 148°C.

3-nitrometyl-4,4-difenyl-cykloheksanon-(RS) kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 60 g 4,4-difenyl-2-cykloheksenon og 14,75 g nitrometan i 400 cm<5> 2-metyl-2-propanol og 200 cm<5 >vannfri tetrahydrofuran settes 11,45 g av en oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol og man omrører reaksjonsblandingen ved +25°C i 144 timer hvorved et fast krystallinsk produkt langsomt felles ut. Man filtrerer suspensjonen, vasker krystallene med 50 cm<3> petroleter, avkjølt til 5°C, heller av og tørker. Man oppnår 69,1 g 3-nitrometyl-4,4-difenyl-cykloheksanon-(RS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 164°C.

EKSEMPEL 15

En under tilbakeløp kokende oppløsning av 0,09 g paraformaldehyd i 5 cm<5> vandig 2 %- ig svovelsyreoppløsning tilsettes en oppløsning av 1 g 6-aminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioksa-spiro[4,5]-decan-(RS) i 2 cm<3> etanol og man fortsetter oppvarmingen under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til +5°C, gjøres alkalisk med en vandig 4N natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med 3 x 50 cm<3 >diklormetan, man forener de organiske faser, vasker med 100 cm<3> destillert vann, tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten oppløses i 8 cm<3> aceton hvorefter denne oppløsning surgjøres med 2 cm<3> 3,6N saltsur eter, og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med et lett nitrogenovertrykk (0,04-0,63 mm, diameter 2,5 cm, høyde 35 cm) og man eluerer med diklormetan :metanol i volumforholdet 85:15 og gjenvinner fraksjoner på 15 cm3 . Fraksjon 9 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, oppløses i 10 cm<5> vann hvorefter denne vandige opp-løsning gjøres alkalisk ved +5°C med en vandig 4N NaOH-oppløsning, ekstraheres med 3 x 30 cm<3> diklormetan, man forener de organiske faser, vasker med 50 cm<3> destillert vann, tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 0,07 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marengmasse.

Proton-NMR-spektrum:

2,15 og 2,4 (2 Mt, henholdsvis 1H hver, -CE2-, en 6);

2,75 (Mt, 4H, -CH2- en 1 og -CH2- en 5); 3,3 til 3,6 (Mt, 2H, du -CH2- en 3 og =CH- en 3a); 3,95 til 4,2 (Mt, 2H, du-CH2- en 3 og =CH- en 7a); 7 til 7,5 (Mt, 10H, aromatisk):

IR-spektrum (CHBrø), karakteristiske signaler (cm-<1>):

3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.

EKSEMPEL 16

En oppløsning av 1,7 g 4,4-difenyl-2-formyl-3-nitrometyl-cykloheksanon i 50 cm<5> eddiksyre hydrogeneres i nærvær av 0,2 g 10 #-ig palladium-på-trekull ved 50°C og under et trykk på 50 bar. Efter 5 timers reaksjon blir reaksjonsblandingen filtrert, derefter konsentrert til tørr tilstand ved 2,7 kPa; resten tas opp i 100 cm<5> etylacetat og denne oppløsning vaskes med 100 cm<5> vann og 100 cm<5> mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes så over magnesiumsulfat og behandles med en oppløsning av saltsyregass i isopropyloksyd. Den dannede olje dekanteres og krystalliseres fra 30 cm<5> aceton. Krystallene helles av, vaskes med aceton og tørkes. Man oppnår 0,55 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).-hydroklorid med smeltepunkt 270°C under dekomponering.

4,4-difenyl-2-formyl-3-nitrometyl-cykloheksanon kan fremstilles som følger: En oppløsning av 29 g 4,4-difenyl-2-formyl-2-cykloheksen-l-on, 5,7 cm<5> nitrometan i en blanding av 250 cm<5> tetrahydrofuran og 500 cm<5> tert-butanol behandles med 6,93 cm<5> av en 35 #-ig oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol og omrøres ved 20°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes

med 500 cm<5> etylacetat og 2000 cm<5> vann og surgjøres til pH 2 med 4N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med 200 cm<5 >etylacetat og de forenede organiske faser vaskes med 500 cm<5 >vann og 250 cm<5> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes så over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den krystalliserte rest omrøres i 100 cm<5> cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 80:20, krystallene helles av, vaskes med 20 cm<5> av den samme blanding og med 2 x 50 cm<5 >isopropyloksyd. Man oppnår 24,7 g 4,4-difenyl-2-formyl-3-nitrometyl-cykloheksanon i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 188°C.

4,4-difenyl-2-formyl-2-cykloheksen-l-on kan fremstilles på følgende måte:

En oppløsning av 44,5 g 4,4-difenyl-2-formyl-cykloheksanon og 38 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 650 cm<5> dioksan omrøres i 30 minutter ved 25° C og avkjøles så til 0°C; faststoffet fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne (0,2-0,06 mm, diameter 6 cm, høyde 63 cm) og man eluerer med cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 80:20 hvorved man oppnår fraksjoner på 50 cm<5>. Fraksjonene 7 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den krystallinske rest omrøres med 200 cm<3> isopropyloksyd, de oppnådde krystaller helles av og vaskes med 2 x 50 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 12 g 1,4-difenyl-2-formyl-2-cykloheksen-l-on med smeltepunkt 126°C. 4,4-difenyl-2-formyl-cykloheksanon kan fremstilles på følgende måte: Man setter 40 g 4,4-difenyl-cykloheksanon til en oppløsning av 66,5 g kalium-tert-butylat i 500 cm<5> t-butanol og derefter tilsettes dråpevis en oppløsning av 47,6 cm<J> etylformat i 500 cm<5> tert-butanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C i 8 timer og man avkjøler og fortynner med 3000 cm<J> vann og 750 cm<5> etylacetat, hvorefter den surgjøres til pH 2 ved hjelp av 4N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 250 cm<5 >etylacetat og de forenede organiske faser vaskes med 250 cm<* >vann og 250 cm<5> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 48 g 4,4-difenyl-2-formyl-cykloheksanon som benyttes per se for den følgende syntese.

EKSEMPEL 17

Til en suspensjon av 200 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i 2000 cm<5> etylacetat settes langsomt og under omrøring 500 cm<5> 4N vandig NaOH; omrøringen fortsettes inntil utgangsproduktet forsvinner. Den organiske oppløsning vaskes med 250 cm<5> destillert vann, med 250 cm<5> av en vandig mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Til den således oppnådde oppløsning settes under omrøring en oppløsning av 92,8 g L—(+)-mandelsyre i 1000 cm<5> etylacetat, efter 4 timers omrøring blir så de oppnådde krystaller helt av, vasket med 2 x 250 cm<5> etylacetat og tørket. Krystallene tas opp i 2000 cm<5> destillert vann hvorefter blandingen oppvarmes til tilbakeløp under omrøring i 15 minutter, de uoppløselige krystaller helles av, vaskes med 2 x 100 cm<5> destillert vann og tørkes. De omkrystalliseres fra en blanding av 1100 cm<5 >acetonitril og 500 cm<5> destillert vann hvorefter de oppnådde krystaller helles av, vaskes med 3 x 40 cm<5> acetonitril og tørkes. Man oppnår på denne måte (L)-7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS)-mandelat.

[a]§° = -164° (c=l, metanol).

Til 80 g (L)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS)-mandelat settes 400 cm<J> IN vandig natriumhydroksyd og 600 cm<5 >etylacetat, blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil utgangsproduktet forsvinner, den organiske oppløsning vaskes med 25 0 cm<5> vann, så med 25 0 cm<5> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, surgjøres under omrøring ved tilsetning av 30 cm<5 >9N saltsyre, man heller av de oppnådde krystaller og vasker disse med 2 x 50 cm<5> etylacetat, med 50 cm<5> isopropyloksyd og tørker det oppnådde produkt. Man oppnår 52,3 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid med smeltepunkt 270 °C under dekomponering.

[a]2,<0> = -282° (c=0,5, metanol).

REFERANSEEKSEMPEL 1

Til en oppløsning av 1,34 g fenyleddiksyre i 30 cm<5> tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1,7 g N,N'-karbonyl-diimidazol. Man omrører i en time ved +5°C og tilsetter så en oppløsning av 3,27 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon.hydro-klorid og 1,7 cm<5> trietylamin i 30 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved +5°C, så en time ved 20° C. Reaksjonsblandingen vaskes med 50 cm5 av en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm<5> acetonitril. Krystallene helles av, vaskes med 10 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 2,7 g 7,7-difenyl-2-(fenylacetyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 216°C.

REFERANSEEKSEMPEL 2

Til en oppløsning av 10 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) .hydroklorid i 80 cm<5> tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes dråpevis en oppløsning av 4 cm<5> fenylacetylklorid og 8,6 cm<5> trietylamin i 10 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, derefter 20 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen behandles med 30 cm<5> av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm<5 >acetonitril. Krystallene helles av, vaskes med 10 cm<5 >acetonitril, med 10 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår derved 5,7 g 7,7-difenyl-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 173°C.

[a]§° = -282° (c=l, metanol).

REFERANSEEKSEMPEL 3

Til en oppløsning av 20 g 7,7-difenyl-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 50 cm<5> diklormetan settes 10,45 g trietyloksoniumtetrafluorborat. Reaksjonsblandingen settes hen under omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur. Det oppnådde precipitat helles av, vaskes med 10 cm3 vannfri diklormetan, med 10 cm<5> vannfri eter og tørkes hvorved man oppnår 11,1 g 2-[(l-etoksy-2-fenyl)-etyliden]-4-okso-7 , 7-difenyl-perhydroisoindolium-(3aRS,7aRS).tetrafluorborat i form av et hvitt pulver som benyttes i uren tilstand for de efterfølgende prosedyrer.

Til en omrørt og til -20° C avkjølt oppløsning av 3,75 g 2-[(l-etoksy-2-fenyl)-etyl iden]-4-okso-7,7-difenyl-perhydro-isoindolium-(3aRS,7aRS).tetrafluorborat i 30 cm<5> vannfri diklormetan settes 8,8 cm<5> av en 0,8N ammoniakalsk diklor-metanoppløsning. Man lar reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur og fortsetter omrøringen i 5 timer. Reaksjonsblandingen behandles med 30 cm<5> av en 10 #-ig vandig kaliumkarbonatoppløsning. Det tilstedeværende bunnfall fjernes ved filtrering hvorefter den organiske fase vaskes med 15 cm<5> vann, med 15 cm<5> av en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 22 cm<5> acetonitril. De oppnådde krystaller helles av og tørkes. Man oppnår 1,3 g 2-(a-iminofenetyl )-7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 202°C.

REFERANSEEKSEMPEL 4

Ved å arbeide analogt referanseeksempel 3 fra det produkt som oppnås i referanseeksempel 2, fremstilles følgende produkter: 2-(a-benzyliminof enetyl )-7 ,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 165"C; 2 - [cx - ( 2-f luor benzyl ) iminof ene ty 1 ] -7 , 7 -d i f eny 1 -4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 160°C; 7,7-dif enyl-2-[a-(2-tienylmetyl)iminofenety1]-4-perhydroiso-indolon- (3aRS,7aRS) med smeltepunkt 114°C;

7, 7-difeny1-2-[a-(2-pyridyImetyl)iminofenetyl]-4-perhydroiso-indolon- ( 3aRS , 7aRS ) med smeltepunkt 180°C.

REFERANSEEKSEMPEL 5

Til en oppløsning av 1,06 g 2-hydroksyfenyleddiksyre i 30 cm<3 >tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1,14 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 30 minutter ved +5°C og tilsetter så en oppløsning av 2,23 g 7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 1,96 cm<5> trietylamin i 20 cm<3> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 16 timer og vaskes så med 2 x 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 40 cm) og man eluerer under et nitrogenovertrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinner derefter fraksjoner på 125 cm3 . Fraksjonene 4 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra en blanding av 15 cm<3> acetonitril og 30 cm<3 >isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,8 g 7,7-difenyl-2-[(2-hydroksy-fenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller og med smeltepunkt 232°C.

REFERANSEEKSEMPEL 6

Til en oppløsning av 1,16 g 2-metoksyfenyleddiksyre i 30 cm<3 >tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1,13 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 15 minutter ved +5°C og tilsetter derefter en oppløsning av 2,28 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 1,96 cm<5 >trietylamin i 20 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 16 timer og vaskes så med 2 x 150 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde marenglignende masse krystalliseres fra en blanding av 30 cm<5> acetonitril og 30 cm<5> isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med 25 cm<5 >isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 2 g 7,7-difenyl-1-[)2-metoksyfenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 163°C.

REFERANSEEKSEMPEL 7

Til en oppløsning av 5 g 7,7-difenyl-2-[(2-metoksyfenyl)-acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 10 cm<J> diklormetan settes 2,35 g trietyloksoniumtetrafluorborat. Reaksjonsblandingen settes hen under omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur, behandles så med 100 cm? eter hvorefter det oppnådde bunnfall helles av, vaskes med 100 cm<5> eter og tørkes. Man oppnår 5,75 g 2-[2-(1-etoksy-(2-metoksyfenyl )-etyl iden]-4-okso-7,7-difenyl-perhydroisoindolium-(3aRS,7aRS )-tetrafluorborat i form av et gult pulver som benyttes i uren tilstand for efterfølgende prosedyrer.

Til en omrørt og til —10°C avkjølt oppløsning av 5,7 g 2-[2-( l-etoksy-(2-metoksyfenyl)-etyliden]-4-okso-7,7-difeny1-perhydroisoindolium-(3aRS,7aRS)-tetrafluorborat i 15 cm<5 >vannfri diklormetan settes 1,3 cm<5> av en etanolisk 5,4N ammoniakkoppløsning. Man lar reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur og fortsetter omrøringen i 20 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 cm<J> diklormetan og behandles med 20 cm<5> av en 10 %- ig vandig kalium-karbonatoppløsning. Bunnfallet som er til stede fjernes ved filtrering hvorefter den organiske fase vaskes med 25 cm<5 >destillert vann, 25 cm<5> av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 10 cm<5 >acetonitril. De oppnådde krystaller helles av, vaskes med 10 cm<5> acetonitril og tørkes. Man oppnår 1 g 2-[l-imino-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt over 260°C.

REFERANSEEKSEMPEL 8

Til en oppløsning av 1 g 2-metoksyf enyleddiksyre i 30 cm<5 >tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1 g N,N'-karbonyl-diimidazol. Man omrører i 40 minutter ved +5°C og derefter tilsettes en oppløsning av 2 g 7,7-difenyl-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 1,7 cm<5> trietylamin i 40 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 16 timer, vaskes derefter med 2 x 50 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 1,8 cm, høyde 13 cm) og man eluerer med etylacetat og gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 3 til 5 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra en blanding av 5 cm<5 >acetonitril og 10 cm<5> isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med 25 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 1,7 g ( -)-7,7-difenyl-2-[(2-metoksyfenyl )acetyl]-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 200°C.

[oc]§° 274° (c=0,49, eddiksyre).

REFERANSEEKSEMPEL 9

Til en oppløsning av 7,7 g 7 ,7-difenyl-2-[(2-metoksyfenyl)-acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i 13 cm<5> vannfri diklormetan settes 4 g trietyloksoniumtetrafluorborat. Reaksjonsblandingen settes hen under omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur, man avkjøler derefter blandingen til

—15° C og tilsetter 2,6 cm<5> av en 5,4N etanolisk ammoniakk-oppløsning. Man lar reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur og fortsetter omrøringen i ca. 5% time. Reaksjonsblandingen behandles med 20 cm<5> av en vandig 10 #-ig kaliumkarbonatoppløsning, det dannede precipitat helles av og

vaskes med 10 cm<5> diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 10 cm<5> acetonitril. De oppnådde krystaller helles av, vaskes med 5 cm<3> acetonitril, med 10 cm<5> isopropyloksyd og tørkes. De kromatograferes derefter på en nøytral aluminiumkolonne Péchiney CBT1 med diameter 4,5 cm og høyde 28 cm, hvorefter man eluerer med 200 cm<5> 1,2-dikloretanrmetanol i volumforholdet 98:2 og derefter med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 90:10 og man gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 8 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 10 cm<5> acetonitril, de oppnådde krystaller helles av og tørkes. Man oppnår 1,6 g 2-[l-imino-2-(2-metoksyfenyl) - ety1]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 190°C.

[a]§° = -254° (c=l, metanol).

REFERANSEEKSEMPEL 10

Til en oppløsning av 2,51 g (2-tert-butoksykarbonylamino-fenyl)eddiksyre i 30 cm<5> diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1,62 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 15 minutter ved +5°C og tilsetter så en oppløsning av 3,27 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 2,8 cm<5> trietylamin i 30 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20"C i 16 timer, vaskes så med 3 x 100 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 40 cm) og man eluerer under et nitrogenovertrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og gjenvinner fraksjoner på 125 cm3 . Fraksjonene 22 til 24 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 1,5 g 2-[(2-tert-butoksykarbonylaminofenyl )-acetyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en gul marenglignende masse.

Man behandler 1,5 g 2-[(2-tert-butoksykarbonylaminofenyl)-acetyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med 15 cm<5> av en 5,7N saltsyreoppløsning i tørr dioksan ved 20°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten renses ved oppløsning i 20 cm<5> acetonitril og felles ut med 30 cm<5> isopropyloksyd. Faststoffet helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 1,1 g 2-[ ( 2-am i no f enyl ) acetyl] - 7 , 7-di f enyl -4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) .hydroklorid i form av et lett rosafarvet faststoff.

Proton-NMR-spektrum:

Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av to rotamerer.

2,1 og 2,27 (2Mt, henholdsvis 1E hver, -CH2- en 5 ou 6);

2,65 til 3,35 (Mt, 4H, -CH2- en 6 ou 5 og -CH2- en 1);

3,34 til 3,75 (Mt, 1H du -CH2- en 3 og =CH- en 3a); 3,55 og 3,84 (2S, =N-C0-CH2-); 3,9 til 4,2 (Mt, =CH- en 7a);

4,15 til 4,4 (Mt, 1E du -CH2- en 3); 7 til 7,7 (Mt, 14H, aromatiske).

IR-spektrum (KBr), karakteristiske signaler (cm-<1>):

3430, 3085, 3000-1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703. (2-tert-butoksykarbonylaminofenyl)eddiksyre kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 18,1 g (2-nitrofenyl)eddiksyre i 120 cm<5> IN natriumhydroksydoppløsning hydrogeneres i en autoklav under et trykk på 5 bar i 2,5 timer ved 20° C i nærvær av 1,5 g 3 %-ig palladium-på-trekull. Den oppnådde oppløsning av natriumsaltet av (2-aminofenyl)eddiksyre avkjøles til +5°C og behandles så med en oppløsning av 26,16 g ditert-butyl-dikarbonat i 100 cm<5> tetrahydrofuran og derefter med 80 cm<* >IN natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20° C i 80 timer, konsentreres partielt ved 2,7 kPa, fortynnes med 200 cm<5> vann og vaskes med 3 x 200 cm<5 >etyleter. Den vandige fase surgjøres til pH 3 ved tilsetning av 4N saltsyre og ekstraheres med 2 x 200 cm<3> etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 2 x 150 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 25 g (2-tert-butoksy-karbonylfenyl)-eddiksyre i form av en hvit, fast krem.

REFERANSEEKSEMPEL 11

Til en oppløsning av 1,85 g (N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl)eddiksyre i 30 cm<5> tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1,13 g N,N'-karbonyldi imidazol. Man omrører i 30 minutter ved +5°C og tilsetter så en oppløsning av 2,29 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydro-klorid og 1,9 cm<5> trietylamin i 20 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20° C i 2 timer og vaskes så med 2 x 200 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 5 0 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 30:70 og gjenvinner fraksjoner på 125 cm3 . Fraksjonene 22 til 34 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 2,8 g 2-[(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl )acetyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marenglignende masse.

Man behandler 2,8 g 2-[(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-am i no f enyl ) acetyl] - 7 , 7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,-7aRS) med 30 cm<3> av en 5,7N oppløsning av saltsyre i tørr dioksan ved 20° C i 4 timer. Man tilsetter 100 cm<3> isopropyloksyd, faststoffet helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 2,1 g 2-[(2-metylaminofenyl)acetyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i form av et hvitt faststoff.

Proton-NMR-spektrum:

Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av to rotamerer.

2.1 og 2,27 (2Mt, henholdsvis 1H hver, -CH2- en 5 ou 6);

2,65 til 3,35 (Mt, -CH2- en 6 ou 5 og -CH2- en 1); 2,82 til 2,87 (2S, =NCH3); 3,4 til 3,75 (Mt, 1H du -CH2- en 3 og =CH- en 3a); 3,55 og 3,84 (2S, =N-CO-CH2-); 3,9 til 4.2 (Mt, =CH- en 7a); 4,15 til 4,45 (Mt, 1H du -CH2- en 6 ou 5); 7 til 7,7 (Mt, 14H, aromatiske).

IR-spektrum (KBr), karakteristiske signaler (cm-<1>): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702. (N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl)eddiksyre kan fremstilles som følger: En oppløsning av 3,5 g metyl-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl )acetat i 50 cm<5> etanol behandles med 15 cm<5> av en IN NaOH-oppløsning ved 80'C i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cm<5> vann og oppløsningen surgjøres til pH 1 med 4N saltsyre og ekstraheres med 2 x 100 cm<5> etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 2,85 g (N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl)eddiksyre i form av hvitt faststoff.

Metyl-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl)acetat kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 5 g (2-tert-butoksykarbonylaminofenyl)eddiksyre i 50 cm<5> tørr dimetylformamid settes til en suspensjon av 1,2 g 80 #-ig natriumhydriddispersjon i olje i 20 cm<5 >tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80" C i 2 timer og avkjøles til 20°C. Man tilsetter 2,51 g metyljodid og omrører ved 20°C i 16 timer. Man fortynner med 200 cm<5> vann og ekstraherer med 2 x 200 cm<5> etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 4 cm, høyde 48 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,7 har med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og man gjenvinner så fraksjoner på 125 cm5 . Fraksjonene 9 til 17 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 3,5 g metyl-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-2-aminofenyl)acetat i form av en gul olje.

REFERANSEEKSEMPEL 12

Til en oppløsning av 1,1 g 2-dimetylaminofenyleddiksyre i 30 cm<3> tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 1 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 30 minutter ved +5°C og tilsetter en oppløsning av 2,03 g 7,7-difenyl-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 1,68 cm<3> trietylamin i 20 cm<3> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 24 timer og vaskes så med 3 x 200 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 3 cm, høyde 25 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60 og gjenvinner fraksjoner på 125 cm<3>. Fraksjonene 8 til 26 forenes og konsentreres ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 40 cm<3> isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,9 g 7,7-difenyl-2-[2-(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 150°C.

2-dimetylamino-fenyleddiksyre fremstilles i henhold til det som er beskrevet av D.U. Lee, K.K. Mayer og W. Wiegrebe i "Arch. Pharm." (Weinheim), 321, 303 (1988).

REFERANSEEKSEMPEL 13

Til en oppløsning av 2,68 g 2-dimetylaminofenyleddiksyre i 50 cm<3> tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 2,43 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 90 minutter ved +5°C og tilsetter så 4,9 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,-7aRS).hydroklorid og 4,2 cm<5> trietylamin i 50 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 16 timer og vaskes så med 2 x 100 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulf at, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 5 cm, høyde 50 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og gjenvinner fraksjoner på 125 cm<3>. Fraksjonene 5 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra en blanding av 40 cm<3> acetonitril og 200 cm<3> isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 2,58. g 7,7-difenyl-2-[2-(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 190°C.

[cx]§° = -242° (c=l,18, kloroform).

REFERANSEEKSEMPEL 14

Til en oppløsning av 0,62 g (S)-2-fenylpropionsyre i 30 cm<3 >tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 0,66 g N ,N' - karbonyldiimidazol. Man omrører i 40 minutter ved +5°C og tilsetter så en oppløsning av 1,35 g 7,7-difenyl-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 0,57 cm<3> trietylamin i 40 cm<3> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20"C i 16 timer, vaskes så med 2 x 50 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 1,8 cm, høyde 15 cm) og man eluerer med etylacetat og gjenvinner fraksjoner på 15 cm3 . Den første fraksjon konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1 g 7,7-difenyl-2-[2-fenyl-(S)-propionyl]-4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marengmasse.

[a]<g>° = -231° (c=l, metanol).

Proton-NMR-spektrum:

Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av to rotamerer.

1,16 og 1,26 (2D, 3H tilsammen, -CH3); 1,95 til 2,3 (Mt, 2H, -CH2- en 5 ou 6); 2,65 til 2,9 (Mt, 4E, -CH2- en 6 ou 5 og -CH2- en 1); 3,05 til 3,35 (Mt, 2H, 1H du -CH2- en 3

og =CH- en 3a); 3,4 og 3,8 til 4 (Mt, =N-C0-CH- og =CH-en 7a); 4,2 til 4,4 (Mt, 1H, 1H du -CH2- en 3); 6,9 til 7,6 (Mt, 15H, aromatiske).

IR-spektrum (KBr), karakteristiske signaler (cm-<1>): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.

REFERANSEEKSEMPEL 15

Til en oppløsning av 0,75 g 2-[2-metoksyfenyl]-S-propionsyre med 84$ optisk renhet, fremstilt i henhold til T. Matsumoto et al. i "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 58, 340 (1985), i 15 cm<3 >tørr dimetylformamid, settes 0,59 g 1-hydroksybenzotriazol, hvorefter oppløsningen avkjøles til 0°C. Man tilsetter 0,91 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, omrører en time ved denne temperatur og tilsetter så en oppløsning av 1,44 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid og 0,76 cm<5> N,N-diisopropyletylamin i 10 cm<5> dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20<0>C i 16 timer, fortynnes med 100 cm<5> etylacetat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa efter filtrering av bunnfallet. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 3 cm, høyde 40 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,7 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og gjenvinner fraksjoner på 125 cm5 . Fraksjonene 4 til 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved oppløsning i 60 cm<5> kokende isopropyloksyd hvortil det er satt 30 cm<5> heksan. Den avkjølte oppløsning filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 1,2 g 7,7-difenyl-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marengmasse inneholdende 10% 7,7-difenyl-2-[2-(2-metoksy-fenyl)-(R)-propionyl]-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).

[oOB° = -181° (c=0,81, kloroform).

Proton-NMR-spektrum:

Ved omgivelsestemperatur observerer man en blanding av to rotamerer av hver av de to diastereomerer. De to diastereomerer foreligger i forholdet 90:10. 1,10 og 1,20 (2Mt, 3E tilsammen, -CH3); 1,9 til 2,4 (Mt, 2H, -CH2- en 5 ou 6); 2,55 til 2,95 (Mt, -CH2- en 1 og -CH2- en 6 ou 5); 2,95 til 3,4 (Mt, 1E du -CH2- en 3 og =CH- en 3a); 3,20-3,32-3,50 og 3,83 (4S, -0CH3); 3,65 til 4,3 (Mt, =CH- en 7a, =N-C0-CH-, 1H du -CH2- en 3);

6,7 til 7,65 (Mt, 14H, aromatisk).

IR-spektrum (KBr), karakteristiske signaler (cm-<1>):

3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

REFERANSEEKSEMPEL 16

Til en oppløsning av 1 g 2-[2-dimetylaminofenyl]-(RS )-propionsyre i 30 cm<5> diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 0,85 g N,N'-karbonyldiimidazol hvorefter det hele omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Man tilsetter en oppløsning av 1,7 g 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydro-klorid og 1,4 cm<5> trietylamin i 30 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20° C i 16 timer, vaskes med 2 x 10 cm<J> vann, tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (0,2-0,063 mm, diameter 3 cm, høyde 50 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med etylacetat og gjenvinner fraksjoner på 125 cm5 . Fraksjonene 4 til 6 forenes og konsentreres ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 1,4 g 2-[2-(2-dimetylaminofenyl)-(RS )-propionyl]-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en hvit marengmasse .

Proton-NMR-spektrum:

Ved vanlig temperatur oppnår man en blanding av de to rotamerer av hver av de to diastereomerer.

1,15 til 1,35 (Mt, 3H, -CH3); 1,9 til 2,4 (Mt, -CH2- en 5 ou 6); 2,1 - 2,19 - 2,62 - 2,64 (45, -N(CH3)2); 2,55 til 3,4 (Mt, -CH2- en 6 ou 5, -CH2- en 1, -CH- en 3a og 1H du -CH2- en 3); 3,5 til 4,5 (Mt, -N-CO-CH-, 1H du -CH2-en 3 og -CH en 7a); 7 til 7,7 (Mt, 15H, aromatisk).

IR-spektrum (KBr), karakteristiske signaler (cm-<1>): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.

En oppløsning av 1,8 g 2-[2-dimetylaminofenyl]-eddiksyre i 10 cm<5> tetrahydrofuran tilsettes ved 10° C til en oppløsning av litiumdiisopropylamid (fremstilt ved omsetning av 2,6 cm<5 >1,6M butyllitiumoppløsning i heksan og en oppløsning av 2,8 g diisopropylamin i 30 cm<5> tørr tetrahydrofuran ved 10°C). Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C og så 30 minutter ved 35°C. Efter avkjøling til 20°C tilsettes 0,63 cm<3> metyljodid hvorefter man oppvarmer en time til 35°C. Man avkjøler, fortynner med 20 cm<5> vann og 100 cm<3> etylacetat. Den vandige fase vaskes med 100 cm<3> etylacetat, surgjøres til pH 4 med saltsyre og ekstraheres med 2 x 100 cm<3> etylacetat. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulf at og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 1 g 2-[2-dimetylaminofenyl]-(RS)-propionsyre i form av en gul olje.

REFERANSEEKSEMPEL 17

Til en oppløsning av 2 g 7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-heksa-hydro-4-lH-isoindolon.hydroklorid og 1,7 cm<3> trietylamin i 20 cm5 tørr diklormetan, avkjølt til +5°C, settes 0,82 cm<3 >fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved +5°C og en time ved omgivelsestemperatur, den vaskes så med 2 x 20 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm? acetonitril. Krystallene helles av, vaskes med 10 cm<J> isopropyloksyd, tørkes og omkrystalliseres fra 20 cm<5> acetonitril. De oppnådde krystaller helles av og tørkes. Man oppnår 2,7 g 7,7-difenyl-2-(fenylacetyl)-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-4-lH-i soindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 188°C.

REFERANSEEKSEMPEL 18

En suspensjon av 1,5 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroiso-indolon.hydroklorid i 30 cm<J> diklormetan, avkjølt til -4°C, behandles med 1,15 cm<5> trietylamin og så med 0,63 g fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved 25°C, vaskes derefter med 3 x 100 cm<5> vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 2,3 cm, høyde 25 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 hvorved man oppnår 1,21 g marengmasse som krystalliseres ved tilsetning av 10 cm<5> isopropyloksyd. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,76 g 7,7-b i s-(3-fluorfenyl)-2-(fenylacetyl)-4-perhydroi so indolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 108°C.

REFERANSEEKSEMPEL 19

En oppløsning av 0,46 g (2-metoksyf enyl )eddiksyre i 15 cm<5 >tørr diklormetan avkjøles til 0°C og behandles så med 0,45 g N,N'-karbonyldiimidazol og omrøres i en time ved 0°C. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 1 g 7,7-bis-(3-fluor-fenyl)-4-perhydroisoindolon.hydroklorid og 0,76 cm<5> trietylamin i 20 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 25°C og vaskes så med 2 x 50 cm<5> vann og med 50 cm<3 >av en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 2,2 cm, høyde 23 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og man gjenvinner fraksjoner på 15 cm5 . Fraksjonene 4 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og det oppnådde produkt omkrystalliseres fra acetonitril. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,76 g 7 , 7-bis-( 3-fluorfenyl)-2-(fenylacetyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 194'C.

REFERANSEEKSEMPEL 20

En suspensjon av 0,9 g (2-metoksyfenyl)acetamid i 3 cm<5> tørr diklormetan behandles med 1,14 trietyloksoniumtetrafluorborat og den oppnådde oppløsning omrøres i 20 timer ved 25"C. Efter avkjøling til 0"C settes det til reaks j onsmediet en opp-løsning av 1,5 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroiso-indolon.hydroklorid og 1,4 cm<5> trietylamin i 9 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 25°C og oppvarmes så til tilbakeløp i 5 timer og omrøres i ytterligere 16 timer ved 25° C. Man tilsetter 50 cm<5> mettet kaliumkarbonatoppløsning, filtrerer og vasker den organiske fase med 2 x 50 cm<*> vann. Efter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa blir resten kromatografert på en aluminiumkolonne med diameter 2,6 cm og høyde 24 cm og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 95:5 og gjenvinner fraksjoner på 15 cm<5>. Fraksjonene 7 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa hvorved man oppnår 0,54 g 7,7-bis-(3-f luorf eny 1 ) - 2 - [ 1- imino-2-( 2-metoksy f enyl )-etyl] -4-perhydro-isoindolon-(3aRS,7aRS) i form av en blekgul marengmasse.

Proton-NMR-spektrum (CDCI3):

2,20 og 2,45 (2M, 2E,-CE2- en 5); 2,8 (m, 2H, -CH2 en 6); 3,08 (m, 2H, -CH2 en 1); 3,23 (m, 1H, H en 3a); 3,53 (dd, J=ll og 6,5, 1H, 1H du -CE2- en 3); 3,6 (s, 2H, -CH2-Ar); 3,8 (m, 1H, H en 7a); 3,8 (s, 3H, 0CH3); 4,43 (d, J=ll, 1H, 1H du -CH2- en 3); 6,8 til 7,5 (m, 14H aromatisk).

IR-spektrum, karakteristiske signaler (cm-<1>):

3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

REFERANSEEKSEMPEL 21

En oppløsning av 0,65 g (2-dimetylaminofenyl)eddiksyre i 20 cm<*> tørr diklormetan, avkjølt til +4°C , settes 0,59 g N,N'-karbonyldiimidazol. Blandingen omrøres i 90 minutter ved 25°C hvorefter man dråpevis tilsetter en oppløsning av 1,3 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon.hydroklorid og 1,02 cm<5> trietylamin i 25 cm<*> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved 25'C og vaskes to ganger med 250 cm<5> vann og med 250 cm<5> mettet natriumkloridoppløs-ning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 2,3 cm, høyde 23 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 og gjenvinner fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene 6 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten behandles med isopropyloksyd hvorved man oppnår 0,6 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-(dimetyl-aminofenyl)-2-acetyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) av hvilket man fremstiller hydrokloridet ved oppløsning i 1 cm<5 >etylacetat og til denne oppløsning settes en oppløsning av 3N saltsyre i isopropyloksyd. Bunnfallet helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,48 g 7,7-bis-(3-fluorfenyl)-(2-dimetylaminofenyl )-2-acetyl-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i form av et hvitt faststoff.

Proton-NMR-spektrum (DMS0-d6:AcOD 90:10):

Ved vanlig temperatur observeres en blanding av to rotamerer. 2 til 2,32 (m, 2H; -CH2- en 5); 2,37 og 2,6 (2s, 2E hver, -N(CH3)2); 2,65 til 3 (m, 4H, -CH2- en 6 og -CE2- en 1);

3,15 til 3,3 (m, 1H, H en 3a); 3,35 og 3,47 (2m, 1H, 1H

en 3); 3,35 og 3,5 (2d, J=15, ArCHgCO fra en rotamer);

3,67 (s, ArCH2C0 fra den andre rotamer); 4 (m, 1H, H en 7a); 4,2 til 4,25 (2m, J=ll, 1H, 1H en 3); 6,9 til 7,6 (m, 12H, aromatisk).

IR-spektrum, karakteristiske signaler (cm-<1>):

3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535.

REFERANSEEKSEMPEL 22

Til en oppløsning av 0,49 g (2-dimetylaminofenyl)eddiksyre i 20 cm<3> tørr diklormetan, avkjølt til +4°C, settes 0,44 g N,N'-karbonyldiimidazol. Blandingen omrøres i en time ved 25° C hvorefter man dråpevis tilsetter en oppløsning på 1 g 7,7-bis-(2-fluorfenyl)-4-perhydroisoindolon.hydroklorid og 0,76 cm<3> trietylamin i 25 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 25"C og vaskes med 2 x 100 cm<5> vann og med 100 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 2 cm, høyde 23 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 50:50 og gjenvinner fraksjoner på 10 cm5 . Fraksjonene 14 til 26 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og man oppnår 1 g 7,7-bis-(2-fluorfenyl)-(2-dimetylaminofenyl)-2-acetyl-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS) av hvilket man fremstiller hydrokloridet ved oppløsning i 2 cm<3> etylacetat og tilsetning av en 3N oppløsning av saltsyre i isopropyloksyd. Bunnfallet helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,87 g 7,7-bis-(2-fluorfenyl)-(2-dimetylaminofenyl)-2-acetyl-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i form av et hvitt faststoff.

Proton-NMR-spektrum (DMSO-d^:AcOD 90:10):

Ved omgivelsestemperatur observerer man en blanding av to rotamerer. 2,1 til 2,35 (m, 2H; -CH2- en 5); 2,8 til 3,4 (m, 10H, -CH2- en 1 og en 6, N(CH3)2); 3,7 og 3,5 (2dd store, 1H, H en 3a); 3,8 (dd stor, 1H, 1H en 3); 4,05 (s stor, 2H, -CH2C0); 4,1 (m stor, 1H, E en 7a); 4,2 og 4,45 (d, 1H, 1H en 3); 7 til 8 (m, 12E, aromatisk).

REFERANSEEKSEMPEL 23

Til en oppløsning av 1,06 g 7,7-bis-(3-klorfenyl )-4-perhydro-isoindolon.hydroklorid i 20 cm<3> diklormetan, avkjølt til +4°C, settes 0,45 cm<5> trietylamin og derefter 0,49 g fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 250C og vaskes derefter med 3 x 30 cm<5> vann og med 3 x 30 cm<5 >av en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en silikagelkolonne (granulometri 0,04-0,063 mm, diameter 2,2 cm, høyde 23 cm) og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat 55:45 og gjenvinner fraksjoner på 15 cmJ . Fraksjonene 7 til 18 konsentreres til tørr tilst-and ved 2,7 kPa og resten krystalliseres fra acetonitril. Krystallene helles av, vaskes med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 0,21 g 7,7-bis-(3-klorfenyl)-2-(fenyl-acetyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 160°C.

REFERANSEEKSEMPEL 24

En suspensjon av 1,5 g 7,7-bis-(3-tolyl)-4-perhydroiso-indolon-(3aRS,7aRS).hydroklorid i 30 cm<5> diklormetan, avkjølt til +4°C, behandles med 1,15 cm<5> trietylamin og så med 0,63 g fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved 25°C og vaskes så med 3 x 100 cm<5> vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres to ganger fra acetonitril og man oppnår 0,36 g 7,7-bis-(3-tolyl)-2-(fenylacetyl)-4-perhydroisoindolon-(3aRS,7aRS) med smeltepunkt 207°C.

Claims

Isoindolonderivater, karakterisert ved at den generelle formel (I):

der restene R betyr hydrogenatomer eller sammen danner en binding, symbolet R' betyr et hydrogenatom eller en benzyl-, vinyloksykarbonyl- eller formyl-gruppe og symbolene R" er like eller forskjellige og betyr fenylrester som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller en metylrest i orto- eller metastilling, i form (3aR, 7aR), eller i form av blanding av formene (3aRS, 7aRS), samt addisjonssalter derav med syrer.