Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO168418B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO168418B
NO168418B NO881835A NO881835A NO168418B NO 168418 B NO168418 B NO 168418B NO 881835 A NO881835 A NO 881835A NO 881835 A NO881835 A NO 881835A NO 168418 B NO168418 B NO 168418B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
nmr
ppm
dibutyl
cdcl
Prior art date
Application number
NO881835A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168418C (no
NO881835D0 (no
NO881835L (no
Inventor
Teruo Oku
Yoshio Kawai
Hiroshi Kayakiri
Kazuyoshi Kuratani
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878710008A external-priority patent/GB8710008D0/en
Priority claimed from GB878719778A external-priority patent/GB8719778D0/en
Priority claimed from GB888800872A external-priority patent/GB8800872D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO881835D0 publication Critical patent/NO881835D0/no
Publication of NO881835L publication Critical patent/NO881835L/no
Publication of NO168418B publication Critical patent/NO168418B/no
Publication of NO168418C publication Critical patent/NO168418C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente bicykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår særlig fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente bicykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har 5-lipoksygenase-inhiberende aktivitet. Forbindelsene kan anvendes i et farmasøytisk preparat.
De omhandlede bicykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav er hittil ukjente og kan betegnes ved følgende generelle formel (I) :
hvor A betegner eller
R<1> betegner fenyl som kan inneholde cyano eller karbamoyl, eller kinolyl, benztiazolyl, pyridyl, eventuelt med lavere alkyl substituert naftalendionyl,
R<2> betegner hydrogen eller lavere alkyl,
R<3> betegner lavere alkyl,
X betegner hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkyl, og
m er et helt tall 1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan hittil ukjente bicykliske forbindelser (I) fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som kan belyses ved de følgende skjemaer: I de ovenfor angitte formler betegner Y en syrerest, og A, R<1>, R<2>, R<3>, X og m har de ovenfor angitte betydninger.
Foretrukne farmasøytiske akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og kan omfatte et salt med en syre så som et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.), eller et salt med en organisk karboksyl- eller sulfonsyre (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulf onat, p-toluensulf onat, etc).
Foretrukne eksempler samt illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som er nevnt i beskrivelsene ovenfor, og som ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer, forklares i detaljer i det følgende.
Uttrykket "lavere" betyr 1 til 6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Foretrukne eksempler på "lavere alkyl" kan omfatte en rest av
et lineært eller forgrenet alkan med 1-6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende.
Foretrukne eksempler på "halogen" er fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne eksempler på "syrerest" kan omfatte en syrerest av en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogen-syre, svovelsyre, etc.), en organisk syre så som organisk sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre, etc.), en organisk karbaminsyre (f.eks. dimetyl-karbaminsyre, etc.) og lignende.
Fremgangsmåter for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) forklares i detaljer i det følgende.
Fremgangsmåte 1
Denne fremgangsmåte angår fremstilling av forbindelsen (I<a>) . eller et salt derav ved omsetning av forbindelsen (II) eller et
*. salt derav med forbindelsen (III).
Egnede salter av forbindelsene (I<a>) og (II) kan omfatte de samme salter som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) i det foregående.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base. En
egnet base kan være en uorganisk base så som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetallhydrogen-karbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallfosfat (f.eks. natriumdihydrogenfosfat, kalium-dihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogen-fosfat, etc.) eller en organisk base så som et alkalimetall-
alkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, kaliumetoksyd, etc), eller aminer (f.eks. trietylamin, pyridin, lutidin, etc).
Reaksjonen utføres vanligvis på konvensjonell måte. For eksempel utføres reaksjonen fortrinnsvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning og i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har en ugunstig virkning på reaksjonen, så som aceton, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en eventuell blanding derav.
Fremgangsmåte 2
Denne fremgangsmåte angår fremstilling av forbindelsen (I<c>) eller et salt derav ved reduksjon av forbindelsen (I<b>) eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene (I*3) og (I<c>) kan omfatte de samme salter som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) i det foregående.
Reduksjonen utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte så som en katalytisk reduksjon; en reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall så som jern, tinn eller sink og en syre så som en uorganisk syre (saltsyre, svovelsyre eller lignende) eller en organisk syre (eddiksyre eller lignende); en kombinasjon av en legering (f.eks. natriumamalgam, aluminumamalgam, etc), et metall (f.eks., sink, tinn, jern, etc.) eller et salt derav (f.eks., sinkklorid, tinn(II)klorid, jern(III)- eller jern(II)klorid, etc.) og vann, en alkalioppløsning eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol eller butanol); en hydrazinforbindelse (f.eks. fenylhydrazin eller hydrazin); en kombinasjon av titaniumklorid og saltsyre; et alkalimetallbor-hydrid så som natriumborhydrid, og kaliumborhydrid; litiumaluminiumhydrid; diboran, boran; eller en elektrolytisk reduksjon.
Egnede eksempler på katalysatorer til den katalytiske reduksjon er konvensjonell*; katalysatorer.
I denne reduksjonsprosess kan optisk aktive forbindelser som forbindelsen (I<c>) oppnås ved å anvende som reduksjonsmiddel en kombinasjon av ovennevnte reduksjonsmiddel og optisk aktive ligander så som 4-anilin-3-metylamino-l-butanol, 2-amino-l,l-difenyl-3-metylbutan-l-ol og lignende.
Reaksjonsforholdene for denne reduksjon, for eksempel opp-løsningsmidlet, som skal anvendes, og reaksjonstemperaturen, kan eventuelt velges i overenstemmelse med den reduksjonsmetode som skal anvendes. Det foretrekkes normalt å anvende et oppløsnings-middel så som vann, en alkohol så som metanol, etanol og propanol, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetyl-formamid, pyridin og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller ved en forhøyet temperatur.
Fremgangsmåte 3
Denne fremgangsmåte angår fremstilling av forbindelsen (I<e>) ved "hydrolyse av forbindelsen (I<d>).
I denne hydrolysereaksjon er alle konvensjonelle fremgangsmåter som anvendes i hydrolysen av "CN"-gruppen til "CONH211 -gruppen anvendelige.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. Egnede baser kan omfatte de samme baser som de som er eksemplifisert under den foregående fremgangsmåte 1.
Egnede syrer kan omfatte en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc).
Hydrolysen utføres særlig ved anvendelse av konsentrert svovelsyre; eddiksyre og BF3; H2O2 og 0H~; tørr saltsyre efterfulgt av H20.
Denne hydrolyse utføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan vanligvis utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning eller opphetning omkring oppløsningsmidlets kokepunkt.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) kan fremstilles ved en konvensjonell fremgangsmåte, dvs. ved behandling av forbindelsen (I) med en syre. Foretrukne eksempler på syren er de samme syrer som de som er eksemplifisert i forklaringen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I).
Utgangsforbindelsen (III) og dens salt er hittil ukjente, og de kan f.eks. fremstilles ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i det følgende, eller på en tilsvarende måte.
Den omhandlede forbindelse (I) omfatter stereoisomerer så som optiske isomerer, som skyldes et asymmetrisk karbonatom i molekylet, og fremstilling av slike isomerer ligger også innenfor denne oppfinnelses rammer.
Den omhandlede forbindelse, den bicykliske forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge oppfinnelsen har 5-lipoksygenase-inhiberende aktivitet (inhiberende aktivitet på SRS-A syntese), og de er anvendelige som anti-allergisk middel eller anti-inflammatorisk middel eller lignende til mennesker og dyr, og de er særlig anvendelige til behandling av astma, psoriasis, hepatitt, pankreatitt, artritt, nefritt, inflammatoriske tarmsykdommer, septisk sjokk, arterio-sklerose, myokardialt infarkt, cerebral vasospasme eller lignende.
For å belyse anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er farmakologisk testdata for representative forbindelser av den omhandlede forbindelse (I) vist nedenfor.
Test : Hemmende aktivitet for syntesen av SRS-A (langsomt reagerende stoff ved anafylakse) ("Slow Reacting Substance of Anaphylaxis") i rottepolymorfleukocytt (PMN) under anvendelse av en kalsiumionophor
(1) Materialer og Metoder:
Fremstilling av PMN fra rotter
Sprague-Dawley-hannrotter, som veiet 2 50-3 00 g, ble bedøvet med eter, og hver rotte ble injisert intraperitonealt med 20 ml 0,1% glykogen (fra Oyster). Efter 20 timer ble rottene avlivet, og PMN ble oppnådd fra bukhulen ved skylling med 10 ml Dulbeccos PBS (komponenter i g/L : CaCl2 0,1, KH2P04 0,2, MgCl2'6H20 0,1, NaCl 8,0, Na2HP04<*>7H20 2,16; pH 7,4). Skyllevæskene ble filtrert gjennom et nylonullfilter og sentrifugert i 5 min ved 1000 x g. Pelleten ble suspendert i Dulbeccos PBS og sentrifugert i 5 min ved 1000 x g. Pelleten ble igjen suspendert i Dulbeccos PBS, og cellekonsentrasjonen ble innstilt til IO<7> celler/ml med
•Dulbeccos PBS.
PMN- stimulering
Prøver ble oppløst i etanol og dispergert i Dulbeccos PBS for å oppnå en konsentrasjon på 10~<10->10~<5>M. Antibiotikum A23187; kalsiumionophor (Dehring Diagnostics) (i det følgende betegnet som A23187) i DMSO (lOmM) ble fortynnet med Dulbeccos PBS for å oppnå en konsentrasjon på 1 mM. Alikvoter av cellesuspensjonen (1 x IO<7> celler/ml, 0,98 ml) ble ekvilibrert i 30 min ved 37°C. En oppløsning av prøven (10 jjI) ble tilsatt og inkubert i 15 min ved 37°C før tilsetningen av 10 pl av A23187-oppløsningen. Sluttinkubasjonsvolumet på 1 ml inneholdt således ca. lxlO<7 >celler, 10"<10->10~<5>M prøve og 10 jjM A23187. Inkubasjon med A23187 ble fortsatt i 15 min ved 37°C. Reaksjonene ble stanset ved å sette reagensglassene i isbad for å avkjøle dem så hurtig som mulig til 4°C. Reagensglassene ble sentrifugert ved 1500 x g i 5 min ved 4°C, og supernatantene ble dekantert til rør og holdt kaldt før analyse.
Bestemmelse av immunoreaktiv LTC4 ( i- LTC4)
Konsentrasjonen av i-LTC4 i de cellefrie supernatanter fra inkubasjonene ble bestemt ved spesifikk radioimmunoassay. Gjennomsnittsverdiene av i-LTC4 (disse inkubasjoner ble utført to ganger) av hver prøve ble beregnet, og virkningen av prøvene på syntesen av leukotrienene ble angitt som en prosentdel av verdien uten prøvene. Farmasøytiske preparater kan anvendes i konvensjonelle farma-søytiske former så som pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, dragéer, mikrokapsler, kapsler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og lignende. Om ønsket kan preparatet inneholde fortynningsmidler eller disintegratorer (f.eks. sukrose, laktose, stivelse, krystallinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, syntetisk aluminiumsilikat, etc), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc), farvestoffer, søtemidler, smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, etc.) eller lignende.
Dosen av preparatet avhenger av pasientens alder, legemsvekt, tilstand, etc, og preparatet administreres normalt oralt på et daglig dosenivå på fra 100 mg til 10 g beregnet som den omhandlede forbindelse (I) eller dens farmasøytisk akseptable salt, fortrinnsvis fra 1 g til 5 g på samme basis, i et intervall på 1 til 3 ganger daglig. Typiske enhetsdoser kan være 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g og lignende, idet disse imidlertid kun er eksempler som naturligvis ikke er begrensende.
Oppfinnelsen vil i det følgende belyses ytterligere under henvisning til eksemplene.
Forbindelse 1
Til en oppløsning av litiumdiisopropylamid fremstilt fra n-butyllitium (4,0 ml, 1,56 M oppløsning i n-heksan) og diisopropylamin (0,88 ml) i nylig destillert dimetoksyetan (20 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av 3,4-dihydro-5-metoksy-1(2H)-naftalenon (881 mg) i dimetoksyetan (5 ml) ved -20°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -2 0 ~ o"C
i 3 0 minutter og derefter hurtig oppvarmet til 34°C. Til blandingen ble satt jodbutan (1,8 ml) på én gang. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskjølt i 50 minutter, fikk lov
til å avkjøles til omgivelsestemperatur og ble hellet i vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Den fraskilte olje ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket suksessivt med fortynnet vandig saltsyre, med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med saltoppløsning. Oppløsningsmid-let ble tørret og avdampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluering med kloroform/n-heksan, 1/10-1/6) for å oppnå 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-metoksy-1(2H)-naftalenon (255 mg) som en blekgul sirup.
IR (CHC13) : 2960, 2940, 1678, 1598, 1584, 1470, 1259 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz) , 1,10-1,38 (8H, m) , 1,40-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz), 2,47 (2H, t, J=6Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 2
En blanding av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)naftalenon (2,321 g) og aluminiumbromid (7,0 g) i tørret benzen (40 ml) : ble tilbakeløpskjølt i 40 minutter og fikk lov til å avkjøles i et is-vannbad. Den avkjølte blanding ble hellet i en blanding av IN vandig saltsyre (150 ml) og dietyleter (100 ml) under omrøring. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørret, og konsentrert i vakuum for å oppnå 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (2,643 g) som en rå sirup.
IR (CHCI3) : 3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,89 (6H, t, J=6Hz) , 1,10-1,38 (8H, m) , 1,42-1,76 (4H, m) , 2,06 (2H, t, J=6Hz) , 2,87 (2H, t, J=6Hz) , 5,10 (1H, s) , 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz) , 7,67 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 3
Til en oppløsning av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (9,59 g) i tørt dietyleter (100 ml) ble langsomt satt litiumaluminiumhydrid (1,33 g) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer ved 0°C og derefter hellet på is. Blandingen ble gjort sur med vandig IN saltsyre, og den fraskilte olje ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning og vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Oppløsningsmidlet ble tørret og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluering med CH2C12 og derefter 2% CH30H i CH2C12) for å oppnå 2,2-dibutyl-5-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftol (9,05 g) som krystaller.
Smeltepunkt 82-83°C.
IR (Nujol): 3400, 3100, 2930, 2850, 1585 cm-<1> .
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=6Hz), 1,85-1,05 (15H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,33 (1H, br s), 4,93 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz),
7 ,10 (1H, t, J=8Hz) .
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
Forbindelse 4
2 , 2-Dipropyl-3 ,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)-naftalenon (olje)
IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2870, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,90 (6H, t, J=7Hz), 1,15-1,75 (8H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 2,89 (2H, t, J=7Hz), 3,89 (3H, s), 7,02
(1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, t, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 5
2,2-Dipentyl-3,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)-naftalenon (olje)
IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1585, 1465, 1255 cm"<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,87 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,00 (2H, t, J=6Hz), 2,86 (2H, t, J=6Hz), 3,87 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=8HZ), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Forbindelse 6
2,2-Dipropyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon Smeltepunkt: 98-101'C.
IR (Nujol): 3280, 1665, 1600, 1585, 1580 cm-<1>.
NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m) , 2,05 (2H, t, J=7HZ), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 5,98 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 7
2,2-Dipentyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (olje)
IR (CHCI3) : 3320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 cm-1.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 8
Til en oppløsning av 4-hydroksy-l-indanon (594 mg) og trietylamin (0,7 ml) i tørt diklormetan (10 ml) ble satt tert.butyldimetyl-silylklorid (724 mg) i flere porsjoner ved 0<*>C. Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og derefter hellet i en blanding av vann (30 ml) og diklormetan (20 ml). Det fraskilte organiske lag ble vasket suksessivt med lN-saltsyre, med saltoppløsning og med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Oppløsningen ble tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel,
eluert med diklormetan, for å oppnå 4-(tert.butyldimetyl-silyl)oksy-l-indanon (1,002 g) som en olje.
IR (CHC13) : 2950, 2930, 2860, 1705, 1695 cm"<1> .
NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,26 (6H, s), 1,04 (9H, s), 2,67 (2H,
m), 3,03 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, t, J=8Hz),
7 ,48 (1H, d, J=8Hz) .
Forbindelse 9
En blanding av 4-(tert.butyldimetylsilyl)oksy-l-indanon (524 mg), 1-jodobutan (0,91 ml), og kalium tert-butoksyd (896 mg) i tørr benzen (15 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble hellet i vann.
Den fraskilte olje ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og konsentrert i vakuum. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(eluering med 10% n-heksan i diklormetan og derefter diklormetan)
for å oppnå 2,2-dibutyl-4-hydroksy-l-indanon (150 mg) som krystaller.
Smeltepunkt 114-115°C
IR (CHCI3) : 3300, 2950, 2930, 2855, 1695, 1595 cm"<1> .
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,84 (6H, t, J=7Hz), 0,95-1,35 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,93 (2H, s), 5,70 (1H, br s), 7,07 (1H, d, J=8HZ), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,36 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 10
Til en oppløsning av litiumdiisopropylamid fremstilt fra n-butyllitium (4,0 ml, 1.56M oppløsning i n-heksan) og diisopropylamin (0,88 ml) i nylig destillert dimetoksyetan (20 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av 3,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)-naftalenon (881 mg) i dimetoksyetan (5 ml) ved -20°C under en N2~gassatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -20 2 o'C i en halvtime og derefter hurtig oppvarmet til 34'C. Til blandingen ble satt jodbutan (1,8 ml) på én gang. Blandingen ble tilbake-løpskjølt i 50 minutter, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble hellet i vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Den fraskilte olje ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket suksessivt med fortynnet vandig saltsyre, med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med saltoppløsning. Oppløsningsmidlet ble tørret og avdampet i vakuum.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluering med kloroform/n-heksan, 1/10 -1/6) for å oppnå 2-butyl-3,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)-naftalenon (309 mg) som en blekgul olje.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1,55 (5H, m), 1,72-2,00 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,75 (1H, ddd, J=18, 10, 6Hz), 3,05 (1H, d,t, J=18, 6Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (lH, d, J=8Hz).
Forbindelse 11
2-Butyl-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftalenon (olje) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 10.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,92 (3H, t, J=7Hz) , 1,25-1,60 (5H, m) , 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,84 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, d, J=3Hz).
Forbindelse 12
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)naftalenon (olje) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
IR (CHCI3) : 2960, 2940, 1675, 1609, 1499 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,08-1,80 (12H, m), 2,01 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,83 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,07 (1H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=3Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Forbindelse 13
2-Butyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (olje).
IR (CHCI3) : 3350, 2920, 1660, 1603, 1495 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,15-1,70 (5H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,78 (1H, dq, J=18, 5Hz), 3,03 (1H, d, t, J=18, 5Hz), 5,14 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 14
2-Butyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-l(2H)-naftalenon (olje)
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,93 (3H, t, J=6Hz) , 1,20-2,10 (7H, m) , 2,23 (1H, m) , 2,47 (1H, m), 2,92 (2H, t, J=6Hz), 6,25 (1H, br s), 7,03 (1H, dd, 3=2, 10Hz), 7,15 (1H, d, J=10Hz), 7,63 (1H, d, J=2Hz).
Forbindelse 15
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-l(2H)-naftalenon (olje)
IR (CHCI3) : 3320, 2930, 1668, 1599, 1581 cm<-1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=7Hz) , 1,05-1,35 (8H, m) , 1,40-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 5,60 (1H, br s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, s).
EKSEMPEL 1
En blanding av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (2,643 g) , 2-klormetylkinolin (1,7 g) og kaliumkarbonat (1,67 g) i N,N-dimetylformamid (16 ml) ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Den avkjølte blanding ble hellet i vann. Den fraskilte olje ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørret, og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 25% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel for å oppnå 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (3,09 g) som en blekgul sirup.
IR (CHCI3) : 2960, 2940, 1679, 1600, 1582, 1468 cm-<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,40 (8H, m), 1,47-1,75 (4H, m), 2,06 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, t, J=8Hz), 7,57
(1H, t, J=8Hz), 7,67-7,80 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09
(1H, d, J=8Hz), 8,23 (1H, d, J=8Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 1.
EKSEMPEL 2
2,2-Dipropyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon
(olje)
IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m), 2,07 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 7,09
(1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,80 (3H, m) , 7,86 (1H, d, J=8Hz) , 8,10 (1H, d, J=8Hz) , 8,23
(1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 3
2,2-Dipentyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon
(olje)
IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2850, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,09 (2H, t, J=6HZ), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,24 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8HZ), 7,27 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (3H, m), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,26 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 4
2,2-Dibutyl-4-(2-kinolylmetoksy)-1-indanon (olje)
IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2860, 1700, 1595, 1485, 1265 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,40 (8H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 3,04 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,30-7,40 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,72 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, t, J=8HZ), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 5
2,2-Dibutyl-4-(2-kinolylmetoksy)-1-indanonhydroklorid ble fremstilt ved behandling av 2,2-dibutyl-4-(2-kinolylmetoksy)-1-indanon med hydrogenklorid i etyleter.
Smeltepunkt: 162-165°C.
IR (Nujol): 2400, 1720, 1605, 1485, 1415 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,86 (6H, t, J=7Hz) , 1,00-1,40 (8H, m) , 1,50-1,75 (4H, m), 3,03 (2H, s), 6,09 (2H, s), 7,25-7,50 (3H, m) , 7,39 (1H, t, J=8Hz) , 8,05-8,25 (3H, m) , 8,88 (1H, d, J=8Hz), 9,00 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolyl-metoksy) -1 (2H) -naftalenon (500 mg) i metanol (20 ml) ble satt natriumborhydrid (68 mg) under omrøring i et isbad. Blandingen ble omrørt i en halv time i et isbad, og natriumborhydrid (13 6 mg) ble derefter tilsatt ved samme temperatur. Oppløsningen ble omrørt i halvannen time ved omgivelsestemperatur, efterfulgt av tilsetningen av natriumborhydrid (68 mg). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i en halv time, og derefter hellet i vann under omrøring i et isbad. Det fraskilte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (50 ml), tørret og omkrystallisert fra metanol for å oppnå 2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (388 mg).
Smeltepunkt 122-123°C
IR (CHC13): 3300, 2949, 2930, 1600, 1584, 1465 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=6Hz) , 1,08-1,84 (15H) , m) , 2,63 (1H, ra), 2,92 (1H, m) , 4,35 (1H, d, J=6Hz), 5,38 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz) , 7,26 (1H, t, J=8Hz) , 7,55 (III, t, J=8Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 7
En blanding av 2,2-dibutyl-5-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydrol-naftol (232 mg), 2-klormetylpyridin (118 mg), og kaliumkarbonat (128 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved 70°C i 5 timer. Vann (5 ml) ble satt til den avkjølte blanding i et is-vannbad. Supernatanten ble kassert. Den resterende gummi ble oppløst i etylacetat (15 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå en brun sirup (358 mg). Den resterende sirup ble pulverisert i et is-vannbad og omkrystallisert fra n-heksan for å oppnå 2,2-dibutyl-5-(2-pyridylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (190 mg) som et lett brunlig pulver.
Smeltepunkt: 106-107°C.
IR (CHCI3): 3320, 2935, 1585 cm"<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,06-1,90 (15H, m) , 2,5c (1H, in) , 2,88 (III, u>) , 4,34 (1H, d, J=5HZ), 5,52 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=7Hz), 7,75 (1H, t, J=7HZ), 8,59 (1H, d, J=5Hz).
EKSEMPEL 8
Til en oppløsning av 2,2-dibutyl-5-(2-cyanobenzyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (500 mg) i en blanding av etanol (3,5 ml)
og vandig 6N-natriumhydroksydoppløsning (0,275 ml) ble på én gang satt vandig 30% hydrogenperoksyd (2,62 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 50°C og fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (40 ml).
Det fraskilte organiske lag ble vasket med vandig saltsyre, med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med saltoppløsning og derefter tørret og inndampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra vandig etanol for å oppnå 2,2-dibutyl-5-(2-karbamoylbenzyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (425 mg).
Smeltepunkt: 73-75'C.
IR (CHC13; : 3480, 3400, 2910, 1665, 1580 cm-<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,03-1,80 (15H, m), 2,47 (1H, m), 2,76 (1H, m), 4,33 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,77 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz), 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 7.
EKSEMPEL 9 2, 2-Dibutyl-5-(4-cyanobenzyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (olje).
IR (Nujol): 3450, 2310, 1590, 1260 cm<-1>.
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=8,lHz), 0,97 (3H, t, J=8,1HZ), 1,20-1,82 (15H, m) , 2,45-2,40 (2H, m) , 4,35 (1H, s) , 5,14 (2H, s), 6,77(1H, d, J=8,5Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz).
EKSEMPEL 10
2,2-Dibutyl-5-(2-cyanobenzyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol Smeltepunkt: 112-113°C.
IR (CHCI3) : 3580, 2920, 2210, 1581 cm-<1>.
NMR'(CDC13): S (ppm) = 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,10-1,82 (15H, m), 2,55 (1H, m), 2,85 (1H, m), 4,35 (1H, s),
5,27 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,44 (1H, t, J=8Hz), 7,73-7,61 (3H, m).
EKSEMPEL 11
2,2-Dibutyl-5-(2-benzotiazolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol
Smeltepunkt: 124-125°C.
IR (CHCI3) : 3350, 2940, 1583 cm"<1>.
NMR (CDCI3): o (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,08-1,86 (15H, m), 2,60 (1H, m), 2,90(1H, m), 4,35 (1H, s), 5,4o (2E, s) , 0,86 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,20
(1H, t, J=8HZ), 7,41 (1H, t, J=8Hz), 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 12
2,2-Dibutyl-5-(4-pyridylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol Smeltepunkt: 139-140°C.
IR (Nujol): 3170, 1605, 1585, 1560 cm-<1>.
NMR (CDC13): § (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,85-1,05 (15H, m), 2,57 (1H, m), 2,85 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=6Hz), 8,61 (2H, d, J=6Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 6.
EKSEMPEL 13
2,2-Dipropyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol Smeltepunkt: 137-138°C.
IR (Nujol): 3200, 1600, 1585, 1375, 1265 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,96 (3H, t, J=7Hz), 1,10-1,85 (11H, m), 2,63 (1H, m), 2,91 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=6Hz), 5,38 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,71 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8HZ), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 14 2,2-Dipentyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol Smeltepunkt: 98-98,5°C.
IR (Nujol): 3200, 1600, 1585, 1570, 1505 cm"<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,86 (3H, t, J=7Hz) , 0,92 (3H, t, J=7Hz) , 1,05-1,85 (19H, m), 2,62 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,80-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8HZ), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 15
2,2-Dibutyl-4-(2-kinolylmetoksy)-1-indanol
Smeltepunkt: 82-83°C.
IR (Nujol): 3350, 1595, 1480, 1275 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,91 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,80 (13H, m), 2,71 (1H, d, J=17Hz), 2,90 (1H, d, J=17Hz), 4,81 (1H, d, J=7Hz), 5,40 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8HZ), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 16
2,2-Dibutyl-5-(4-karbamoylbenzyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 8.
Smeltepunkt: 164-165°C.
IR (Nujol): 3425, 1685, 1590, 1265 cm-<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 0,97 (3H, t, J=7,2HZ), 1,19-1,45 (15H, m), 1,50-1,81 (2H, m), 2,46-2,90 (2H, m), 4,35 (1H, s), 5,14 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,3Hz), 7,03 (1H, d, J=8,3HZ), 7,16 (1H, d, J=8,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8,2Hz), 7,86 (2H, d, J=8,2Hz).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 1.
EKSEMPEL 17
2-Butyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon Smeltepunkt: 97-98°C.
IR (CHCI3) : 2950, 1678, 1598, 1580 cm-<1>.
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 0,93 (3H, t, J=7Hz) , 1,20-1,60 (5H, m) , 1,80-2,03 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,93 (1H, dq, J=18, 5Hz), 3,23 (1H, dt, J=18, 5Hz), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz) , 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz) , 7,63-7,83 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8HZ).
EKSEMPEL 18
2-Butyl-3,4-dihydro-7-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (olje).
IR (CHCI3) : 2950, 2925, 1676, 1604, 1495 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,93 (3H, t, J=6Hz) , 1,20-1,60 (5H, m) , 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,80-3,05 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,16 (2H, s), 7,54 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,88 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 19
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-7-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon Smeltepunkt: 88-89°C.
IR (CHC13) : 2950, 2925, 1676, 1603, 1495 cm"<1>.
NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,88 f6H. t, J=8Hz), 1,10-3,80 (12H, m), 2,01 (2H, t, J=6HZ), 2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,40 (2H, s), 7,15 (2H, s), 7,50-7,89 (5H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, dd, J=2, 8Hz).
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 6.
EKSEMPEL 2 0
2-Butyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol Smeltepunkt: 130-133"C.
IR (CHCI3) : 3350, 2925, 1599, 1581 cm-<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,88-1,02 (3H, m), 1,20-2,20 (10H, m), 2,53-3,18 (2H, m), 4,45 (0,5H, t, J=6Hz), 4,66 (0.5H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, s), 6,80-7,24 (3H, m), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 21
Til en oppløsning av 2-butyl-3,4-dihydro-7-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (718 mg) i metanol (7 ml) under omrøring i et isbad ble dråpevis satt en oppløsning av natriumborhydrid (114 mg) i metanol (7 ml). Blandingen ble omrørt i en halv time ved samme temperatur og derefter fortynnet med kloroform (80 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (80 ml). Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørret og konsentrert i vakuum for å oppnå et oljeaktig residuum. Residuet ble oppløst i eter (200 ml) og 2N-hydrogenklorid i etylacetat (1 ml) ble dråpevis tilsatt under omrøring i et isbad. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter for å oppnå 2-butyl-7-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftolhydroklorid (700 mg).
Smeltepunkt: 128-131<0>C.
IR (Nujol): 3220, 1607, 1598, 1501 cm-<1>.
NMR (CD30D) 5 (ppm) = 0,80-1,05 (3H, m), 1,10-2,17 (9H, m), 2,60-2,84 (2H, m) , 4,30 (0.5H, d, J=7Hz) , 4,58 (0,5H, s) , 5,70 (2H, s) , 6,94-7,17 (2H, m) , 7,25 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, t, J=8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, t, J=8Hz), 8,32-8,43 (2H, m), 9,16 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 22
2,2-Dibutyl-7-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol-hydroklorid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 21.
Smeltepunkt: 172-174°C.
IR (Nujol): 3340, 1501, 1499 cm-<1>.
NMR (CDCI3) S (ppm) = 0,83-1,02 (6H, m), 1,10-1,87 (14H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 4,27 (1H, s), 5,69 (2H, s), 6,98-7,18 (3H, m) , 7,98 (1H, t, J=8HZ), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, t, J=8Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 9,15 (1H, d, J=8HZ).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 5.
EKSEMPEL 2 3
2-Butyl-3,4-dihydro-7-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-153<*>C.
IR (Nujol): 3440, 1675, 1602 cm-<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1,60 (7H, m), 2,27 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,93-3,03 (2H, m), 5,75 (2H, s), 7,30-7,47 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, t, J=8Hz), 8,19 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, t, J=8Hz), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,39 (1H, d, J=8Hz), 9,18 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 24
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-7-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon-hydroklorid
Smeltepunkt: 170-173°C.
IR (Nujol): 1665, 1601, 1497 cm"<1>.
NMR (CD3OD): S (ppm) = 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,80 (12H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 5,76 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=8Hz) , 7,39 (1H, dd, J=2, 8Hz) , 7,68 (1H, d, J=2Hz) , 8,00 (1H, t, J=8Hz), 8,10-8,43 (4H, m), 9,19 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 25
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon-hydroklorid
Smeltepunkt: 118-119'C.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,80 (12H, m),
.2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 5,99 (2H, s), 7,18-7,38 (2H, m), 7,75 (H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, t, J=8Hz), 8,03-8,20 (3H, m), 8,82 (1H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, d, J=8Hz)
Forbindelse 16
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-8-metyl-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Smeltepunkt: 77,5-78,0°C.
IR (CHCI3): 3600, 3330, 2960, 2950, 2870, 1675, 1585, 1275 cm"<1>.
NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,00-1,40 (8H, m), 1,50-1,65 (4H, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 5,18 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 17
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-5-metoksy-8-metyl-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse l.
Olje.
IR (CHCI3) : 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240, 1210 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,00-1,45 (8H, m), 1,45-1,70 (4H, m), 1,97 (2H, t, J=7Hz), 2,53 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8HZ).
Forbindelse 18
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-5,8-dihydroksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Olje.
IR (CHCI3) : 3600, 3330, 2940, 2870, 1632, 1585, 1465, 1280, 1265, 1185, 1150 cm-<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,90 (6H, t, J=6Hz) , 1,10-1,42 (8H, m) , 1,42-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,84 (2H, t, J=7Hz), 4,44 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 12 ,36(1H, s) .
Forbindelse 19
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-5,8-dimetoksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
Olje.
IR (CHCI3) : 2930, 2850, 1672, 1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz) , 1,05-1,40 (8H, m) , 1,45-1,60 (4H, m), 1,94 (2H, t, J=7Hz), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, d, J=8HZ).
Forbindelse 20 8-Klor-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Olje.
IR (CHCI3) : 3300, 2930, 2850, 1685, 1575, 1450, 1280 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 5,36 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 21
8-Klor-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-metoksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
Olje.
IR (CHCI3) : 2930, 2850, 1685, 1575, 1455, 1435, 1255, 1200 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,84 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 22
3,4-Dihydro-2,2-diisobutyl-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Olje.
IR (CHCI3) : 3320, 2950, 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070, 895 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,83 (6H, d, J=6Hz), 0,89 (6H, d, J=6Hz), 1,35-1,85 (6H, m), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,35 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 23
3,4-Dihydro-2,2-diisobutyl-5-metoksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
Olje.
IR (CHC13) : 2940, 2860, 1670, 1590, 1580, 1460, 1435, 1310, 1250, 1210, 1045 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,83 (6H, d, J=6Hz), 0,88 (6H, d, J=6Hz), 1,35-1,80 (6H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz).
Forbindelse 24
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-fluor-5-metoksy-l(2H)-naftalenon.ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 1.
Olje.
IR (ren) : 2940, 2850, 1680, 1600, 1580, 1460, 1250 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,85 (6H, t, J=7Hz) , 1,14-1,33 (8H, m) , 1,53-1,64 (4H, m), 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,87 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (3H, s) , 6,92-6,95 (2H, m) .
Forbindelse 25
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-fluor-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for forbindelse 2.
Smeltepunkt: 99-101°C.
IR (Nujol): 3360, 1670, 1610, 1580, 1375, 1290, 1240 cm"<1>.
NMR (CDC13) S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,18-1,33 (8H, m), 1,55-1,63 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 5,30 (1H, s), 6,80-7,00 (2H, m).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 1.
EKSEMPEL 26
2,2-Dibutyl-5-[2-(l-metylbenzimidazolyl)metoksy]1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftol
■Smeltepunkt: 201-203°C.
IR (CHCI3): 3600, 3300, 2950, 2930, 2860, 1585, 1465, 1455, 1250, 1085, 1070 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,47 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,33 (1H, br s), 5,38 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,45
(4H, m), 7,79 (1H, m).
EKSEMPEL 27
2,2-Dibutyl-5-[2-(3-metyl-1,4-naftalenedionyl)-metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol.
Olje.
IR (CHCI3) : 3600, 3300, 2950, 2920, 2850, 1660, 1625, 1595, 1580, 1460, 1295, 1250 cm"<1>.
NMR (CDCI3) S (ppm) = 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,96 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,35 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,33 (1H, s), 5,10 (1H, d, J=llHz), 5,18 (1H, d, J=llHz), 6,29 (1H, d, J=8HZ), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (2H, m), 8,05-8,25 (2H, m).
EKSEMPEL 28
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-metyl-5-(2-kinolyl-metoksy)-1(2H)-naftalenon
Smeltepunkt: 68 ,0-69,0°C.
IR (CHCI3) : 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1455, 1260, 1205 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7Hz), 5,39 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,90 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 29
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-hydroksy-5-(2-kinolyl- metoksy)-1(2H)-naftalenon.
Olje.
IR (CHCI3): 3270, 2930, 2860, 1635, 1605, 1580, 1465, 1260, 1185, 1095, 1060, 820 cm"<1>.
NMR (CDCI3): å (ppm) = 0,90, (6H, t, J=6Hz) , 1,10-1,42 (8H, m) , 1,42-1,82 (4H, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,34 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22
(1H, d, J=8Hz), 12,29 (1H, s).
EKSEMPEL 30
8-klor-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon.
Olje
IR (CHCI3): 2930, 2850, 1685, 1570, 1445, 1250, 1205 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 5,40 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, t, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz),
EKSEMPEL 31
3,4-dihydro-2,2-diisobutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon.
Olje.
IR (CHC13): 2950, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1450, 1250,
1205 cm-1.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,84 (6H, d, J=6Hz), 0,91 (6H, d, J=6Hz), 1,40-1,85 (6H, m), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,43 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz) , 7,62-7,80 (3H, m) , 7,86 (1H, d, J=8Hz) , 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 32
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-fluor-5-(2-kinolyl-metoksy)-1(2H)-naftalenon
Smeltepunkt: 74-76°C.
IR (Nujol): 1690, 1610, 1580, 1250, 1220, 820 cm"<1> .
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,92 (6H, t, J=7Hz) , 1,15-1,38 (8H, m) , 1,56-1,66 (4H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 5,37 (2H, s), 6,87-7,08 (2H, m), 7,54-7,89 (4H, m), 8,10 (1H,
d, J=10Hz), 8,23 (1H, d, J=10Hz).
EKSEMPEL 3 3
Til en oppløsning av 8-klor-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (180 mg) i nylig destillert tetrahydrofuran (5 ml) ble under omrøring i et isbad under nitrogen satt litiumaluminumhydrid (15 mg), og blandingen ble omrørt i 15 minutter i isbadet. Til blandingen ble forsiktig satt vandig mettet ammoniumkloridoppløsning (5 ml) i et isbad, hvorefter dietyleter (10 ml) ble tilsatt. Det fraskilte vandige lag ble ekstrahert to ganger med dietyleter og de samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå det oljeaktige residuum, som ble krystallisert fra diisopropyleter for å oppnå 8-klor-2,2-dibutyl-5-(2-kinolyl-metoksy) -1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-naftol (142 mg).
Smeltepunkt: 142,5-143,5'C.
IR (CHCI3) : 3600, 3330, 2930, 2860, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460, 1290, 1250, 1205, 1090, 820 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,05-2,05 (l5ii, m) , 2,40-2,70 (1H, m) , 2, 98 (1H, dd, J=18 , 6Hz), 4,61 (1H, s), 5,37 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8HZ), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 34
2,2-Dibutyl-8-fluor-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 33.
Smeltepunkt: 128-129°C.
IR (Nujol): 3300, 1600, 1240, 1220, 1080, 1030 cm"<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,85-1,79 (21H, m), 2,45-2,61 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=19, 5Hz), 4,64 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,72-6,93 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,87 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
• EKSEMPEL 35
2,2-Dibutyl-8-metyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 33.
Smeltepunkt: 149-151°C.
IR (CHCI3) : 3610, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm"<1>.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m), 2,39 (3H, s), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18, 6Hz), 4,40 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8HZ), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 36
2,2-Dibutyl-8-hydroksy-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftolhydroklorid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 6.
Smeltepunkt: 148-152°C.
IR (Nujol): 3450, 3100, 2920, 2850, 2720, 2670, 1645, 1603, 1260, 1230 cm"1.
NMR (CDC13:CD30D=1:1) S (ppm) = 0,85 (3H, t, J=6Hz), 0,90 (3H,
t, J=6Hz), 1,05-1,90 (15H, m), 2,57 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,67 (1H, s), 5,72 (2H, S), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, d,
J=8Hz), 7,97 (1H, t, J=8Hz) , 8,10-8,35 (3H, m) , 8,61 (1H, d, J=8HZ), 9,03 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 37
2,2-Diisobutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-
naftol ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 6.
Smeltepunkt: 144,5-145,5<0>C.
IR (CHCI3) : 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1260, 1250, 1200, 1090, 820 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,90 (3H, d, J=6Hz), 0,98 (3H, d,
J=6HZ), 1,03 (3H, d, J=6Hz), 1,06 (3H, d, J=6Hz), 1,18-2,00
(9H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 4,43 (1H, br s), 5,39 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8HZ), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8HZ), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, t, J=8Hz), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 38
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-hydroksy-5-(2-kinolyl-metoksy)-1(2H)-naftalenonhydroklorid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 5.
Smeltepunkt: 135-145°C (spaltning)
IR (Nujol): 3530, 2950, 2930, 2850, 1640, 1610, 1465, 1380, 1265, 1245, 1190 cm-<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,42 (8H, m), 1,45-1,85 (4H, m), 2,07 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,95 (2H, S), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,92 (1H, t, J=8Hz), 8,05-8,25 (3H, m), 8,88 (1H, d, J=8Hz), 8,99 (1H, d, J=8Hz), 12,37 (1H, s).
EKSEMPEL 3 9
2,2-Dibutyl-3,4-dihydro-8-metyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-•naftalenonhydroklorid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 5.
Smeltepunkt: 162-164''C (spaltning).
IR (CHCI3) : 3400, 2960, 2940, 2300, 1960, 1675, 1645, 1600, 1580, 1255, 1240, 1205, 1100 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,45 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 6,01 (2H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,93 (1H, t, J=8Hz), 8,00-8,25 (3H, m), 8,91 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, d, J=8HZ).
Forbindelse 26
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,08 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (27,50 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av (S)-(-)-4-anilin-3-metylamino-l-butanol (11,05 g)
i nylig destillert tetrahydrofuran (27,50 ml) i løpet av en periode på halvannen time i et isbad under nitrogen. Suspensjonen ble omrørt i én time ved omgivelsestemperatur og fikk derefter lov til å avkjøles til -63'C. Til suspensjonen ble dråpevis satt en oppløsning av 2,2-dibutyl-5-hydroksy-l(2H)-naftalenon (3,00 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (27,50 ml) i løpet av en periode på en halv time ved samme temperatur. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved -62°C til -65"C og fikk oppvarmes til 0'C. Til blandingen ble forsiktig satt vandig mettet ammonium-kloridoppløsning (35 ml) under opprettholdelse av en reaksjons-temperatur på under 10°C i et isbad.
Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med vandig IN svovelsyre-oppløsning, med saltoppløsning, med vandig mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå et amorft fast stoff, som ble krystallisert fra heksan for å oppnå (+)-2,2-dibutyl-5-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphtol som et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 84-87°C.
IR (Nujol): 3500, 1580, 1370, 1150, 1080 cm-<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,87-0,95 (m, 6H) , 1,21-1,84 (m, 15H) , 2,38-2,76 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J=9Hz), 6,95-7,15 (m, 2H).
Ci8<H>28°2 = 276,418
[a]g2= +0,60° (c = 1,202, CHC13)
EKSEMPEL 40
Til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (3,80 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (120 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av (S)-(-)-4-anilin-3-metylamino-10 butanol (19,96 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (60 ml) i løpet av en periode på halvannen time i et isbad under nitrogen. Suspensjonen ble omrørt i én time ved omgivelsestemperatur og fikk derefter lov til å avkjøles til -63"C. Til suspensjonen ble dråpevis satt en oppløsning av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (13,84 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (60 ml) i løpet av en periode på en halv time ved samme temperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -61°C - -63°C
og fikk oppvarmes til 0°C. Til blandingen ble forsigtig satt vandig mettet ammoniumkloridoppløsning (2 50 ml) under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen på under 12°C i et isbad, hvorefter dietyleter (100 ml) ble tilsatt.
Det fraskilte vandige lag ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med vandig IN sitronsyreoppløsning, med saltoppløsning, med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå et amorft fast stoff, som ble krystallisert fra metanol for å oppnå (+)-2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (13,81 g) som et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 62-65°C.
[a]<2>)°= +10,33° (C = 0,59, MeOH)
EKSEMPEL 41
Til en oppløsning av (+)-2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2 ,3,4-tetrahydrol-naftol (14,5 g) i etylacetat (145 ml) ble satt 3N-hydrogenkloridoppløsning i etylacetat (20 ml) på én gang under kraftig omrøring ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 20 minutter, ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat. Det blekgule faste stoff ble omkrystallisert fra acetonitril for å oppnå (+)-2,2-dibutyl-5-(2-kinolyl-metoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftolhydroklorid (11,605 g) som et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 138-140°C.
[c*]<2>)<5> = +6,9 (c=0,62, MeOH) .
NMR (CD30D): § (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,96 (3H, t, J=6Hz), 1,10-1,90 (14H, m), 2,63 (1H, m), 2,91 (1H, m), 4,30 (1H, s), 5,71 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,22
(1H, t, J=8Hz), 8,00 (1H, t, J-8HZ), 8,16-8,43 (4H, m), 9,22
(1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 4 2
En oppløsning av boran i tetrahydrofuran (1,0 M oppløsning i THF, 76 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis satt til en oppløsning av S-(-)-2-amino-l,1-difenyl-3-metylbutan-l-ol (7,65 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (50 ml) ved -65"C under nitrogen. Efter tilsetning ble den resulterende blanding gradvis oppvarmet til 4°C og omrørt i 6 timer ved 4-6°C. Til oppløsningen ble dråpevis satt en oppløsning av 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-5-(2-kinolylmetoksy)-1(2H)-naftalenon (4,98 g) i nylig destillert tetrahydrofuran (40 ml) i løpet av en periode på en halv time ved 4-6°C, og oppløsningen ble derefter omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Til blandingen ble satt vandig 2N saltsyre (20 ml) ved 4-10°C. Blandingen ble omrørt i halvannen time ved omgivelsestemperatur for å nedbryte det reduserende reagens fullstendig, og vandig 4N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt på én gang. Den fraskilte olje ble ekstrahert med dietyleter (x2). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vandig IN sitronsyre (x3), med saltoppløsning, med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med saltoppløsning. Det tørrede oppløsningsmiddel ble avdampet for å oppnå det oljeaktige residuum (7,71 g), som ble renset ved krystallisasjon fra n-heksan og derefter fra metanol. De erholdte krystaller ble oppløst i etylacetat og behandlet med hydrogenklorid for å oppnå (+)-2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftolhydroklorid (2,82 g) som et hvitt fast stoff.
Ved sammenligning av de fysiske konstanter ble det bekreftet at denne forbindelse er den samme som forbindelsen fremstilt under eksempel 41.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 40.
EKSEMPEL 4 3
( + )-8-Klor-2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol
Smeltepunkt: 94,5-95,5°C.
[ot]2,0 = +17,9° (c = 1,018 CHC13) .
IR (CHCI3) : 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1510, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz) , 0,98 (3H, t, J=6Hz) , 1,05-2,05 (15H, m), 2,40-2,70 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,61 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz),7,18
(1H, d, J=8HZ), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8HZ), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 44
(+)-2,2-Dibutyl-8-metyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naf tol
Smeltepunkt: 84,5-86,0°C.
[Ot]2)0 = +29,5° (C = 1,003, CHC13).
IR (CHCI3): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm"<1>.
NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m), 2,39 (3H, s), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,40 (1H, s(br.), 5,37 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,90
(3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 4 5
(+)-5-(2-Karbamoylbenzyloksy)-2,2-dibutyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftol
Smeltepunkt: 65-70°C.
IR (Nujol): 3350, 3170, 1660, 1580, 1375 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,11-1,43 (10H, m), 1,50-1,78 (5H, m), 2,40-2,57 (1H, m), 2,70-2,84 (1H, m), 4,32 (1H, s), 5,28 (2H, s), 5,87 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H,
d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (2H,
t, J=8Hz) .
[a]g<1>= +11,9° (c = 0,50, CHCI3).
EKSEMPEL 4 6
(+)-2,2-Diisobutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol
Smeltepunkt: 70-71°C
IR (Nujol): 3400, 1600, 1585, 1370, 1260, 1100 cm"<1> .
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,83-1,97 (21H, m), 2,63-3,00 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=4Hz), 5,40 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz) , 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,68-.7,88 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,22 (1H, d, J=9Hz).
[cx]2,2 = +24,5° (c = 1,00, CHCI3).
EKSEMPEL 47
(+)-2,2-Dibuty1-8-fluor-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftol
Smeltepunkt: 122-124°C.
IR (Nujol): 3350, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240, 1100 cm-<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,87-1,80 (21H, m), 2,47-2,65 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J=19Hz; 5Hz), 4,62 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (2H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,87 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz).
[a]2)0 = +6,9° (C = 1,00, CHCI3).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 1.
EKSEMPEL 48
(+)-5-(2-Benzotiazolylmetoksy)-2,2-dibutyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftol
Smeltepunkt: 107,0-107,5<0>C.
[cx]2)0 = +9,8° (c = 1,046, CHC13).
IR (CHCI3) : 3600, 3450, 2960, 2940, 2860, 1585, 1470, 1260, 1095 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=6Hz), 1,08-1,86 (15H, m), 2,60 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,20
(1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 49
5-(2-Cyanobenzyloksy)-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon
IR (Nujol): 2220, 1670, 1595, 1580, 1375, 1340, 1305, 1170, 1080, 104 0 cm"<1>.
NMR (CDCI3): S (ppm) - 0,89 (6H, t, J=7Hz) , 1,12-1,34 (8H, m) , 1,47-1,74 (4H, m), 2,04 (2H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 5,31 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,30
(1H, d, J=8Hz), 7,47 (1H, t, J=8Hz), 7,68-7,76 (3H, m).
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under eksempel 8.
EKSEMPEL 50
5-(2-Karbamoylbenzyloksy)-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-l(2H)-
naftalenon
Smeltepunkt: 126-127"C.
IR (Nujol): 3370, 3200, 1680, 1645, 1600, 1580, 1375, 1080, 1040
cm-1.
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,22-1,32 (8H, m), 1,45-1,73 (4H, m), 2,00 (2H, t, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz),
5,32 (2H, S), 5,90 (1H, bs), 6,24 (1H, bs), 7,12 (1H, d,
J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, t,
J=8Hz), 7,64-7,73 (3H, m).
EKSEMPEL 51
En blanding av ( + )-2 ,2-dibutyl-5-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-
naf tol (138 mg), 2-klormetylkinolin (89 mg) og kaliumkarbonat (138 mg) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble omrørt ved 70°C i 3
timer. Den avkjølte blanding ble hellet i saltvann (10 ml). Den fraskilte olje ble ekstrahert med saltvann (5 ml x 3). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (5 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluering med 15% etylacetat i heksan) for å oppnå en blekgul sirup. Den resterende sirup ble krystallisert fra metanol for å oppnå (+)- 2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (162
mg) som et hvitt, fast stoff.
Ved sammenligning av de to fysiske konstanter ble det bekreftet
at ovennevnte forbindelse er den samme som forbindelsen fremstilt i eksempel 40.
(1) Anti-arteriosklerotisk aktivitet
Fremgangsmåter
Fremkalling av intima-fortykkelse av kaninhalspulsåre:
40 hvite japanske hannkaniner som veiet ca. 2 kg, ble anvendt til undersøkelsen av forbindelsen ifølge eksempel 40. De ble inndelt i 5 grupper, hver med 8 dyr: den ene gruppen ble brukt som kontrollgruppe og de andre 4 grupper som legeraiddeldoserings-grupper. Kaninene ble forsiktig bedøvet for ikke å skade det omkringliggende vev. En polyetylen-mansjett (1,5 cm lang, 2,15 mm i indre diameter, 3,25 mm i ytre diameter) ble anbragt rundt pulsåren. Kaninene ble holdt på standard laboratoriefor og vann ad libitum i 3 uker. Forbindelsen ifølge eksempel 4 0 og bæreren (0,5% vekt/volum metylcellulose i saltoppløsning) ble administrert intramuskulært én gang daglig, idet man startet den dag mansjetten ble anbragt. Ved slutten av den 3. uke ble kaninene heparinisert (500, i.v.), og pulsåren ble fjernet, vasket ren for blod med saltoppløsning, fiksert ved neddypning i 10% formalin og delt i 8 ca. 2 mm lange tverrsegmenter. Segmentene ble innstøpt i parafin og skåret i tverrsnitt.
Disse snitt ble farvet med orcein. Det ble fremstilt ca. 70 tverrsnitt fra hver pulsåre, og disse snitt ble anvendt for kvantifisering av intima-fortykkelsen.
Kvantifisering av intima-fortykkelse (intimafortykkelses-indeks): Arterie-snittene ble undersøkt ved lysmikroskopi, og intima-fortykkelsen ble bedømt som følger: 0 = ingen fortykkelse; 1 = svak hyperplasi i det subendoteliale rom med intimamediaforhold på ca. 1/10; 2 = adskillige cellelag 1 det subendoteliale rom med intimamediaforhold på ca. 1/5 eller deler av det subendoteliale rom med mer hyperplasi; 3 = sterk hyperplasi i hele det subendoteliale rom med intima-mediaf orhold på mer enn 1/3.
Resultater
Som vist i tabell 1 hemmet forbindelsen ifølge eksempel 40, avhengig av dose, mansjett-fremkalt intimafortykkelse. Særlig i doser på 10 mg/kg oppviste forbindelsen ifølge eksempel 4 0 signifikant inhiberende effekt. Intimafortykkelsesindeks ved denne dose var 0,60 ± 0,21, idet verdien var 42,5% av kontroll-verdien (1,41 ± 0,16).
Tabell 1
Virkning av forbindelsen ifølge eksempel 40 på intimafortykkelse fremkalt ved mansjett-behandling: Tall i parentes betegner prosentverdier basert på middelverdien av bærerkontrollgruppen. Resultatet for bærerkontrollgruppen er angitt som middel verdier ± SE (n=8). ** P < 0,01 sammenlignet med bærerkontrollgruppen.
(2) Virkning på eksperimentell pankreatitt hos mus
Virkningen av 5-lipoksygenaseinhibitor, forbindelsen ifølge eksempel 40, ble undersøkt for en dødelig form for pankreatitt, som ble fremkalt ved å fore mus med ehionin-komplettert cholin-manglende for (CDE-for).
Fremgangsmåter
Det ble anvendt 3 uker gamle ICR-hunnmus til dette eksperiment. Alle mus ble foret med standard laboratoriefor før forsøkene. CDE-foret ble derefter gitt i 2 dager, og ble efter denne periode erstattet med standardfor i ytterligere 6 dager.
Forbindelsen ifølge eksempel 40 ble administrert oralt 2 ganger daglig i 4 dager efter at foring med CDE-for var påbegynt.
Resultater
Som det fremgår av tabell 2 forebygget forbindelsen ifølge eksempel 4 0 CDE-fremkalt pankreatitt avhengig av dose. Overlevelsesprosentene for mus, til hvilke forbindelsen ifølge eksempel 40 ble administrert oralt, var 35% og 85% ved doser på henholdsvis 32 og 100 mg/kg, sammenlignet med de ubehandlede mus hvorav bare 15% overlevde.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bicyklisk forbindelse med formelen hvor A betegner 3 C=0 eller CHOH, R<1> betegner fenyl som kan være substituert med cyano eller karbamoyl, eller kinolyl, benztiazolyl, pyridyl, eventuelt med lavere alkyl substituert benzimidazolyl eller eventuelt med lavere alkyl substituert naftalendionyl, R<2> betegner hydrogen eller lavere alkyl, R<3> betegner lavere alkyl, X betegner hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkyl, og m er et helt tall 1 eller 2, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor Y er en syrerest og R<1> er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med følgende formel eller et salt derav: hvor R<2>, R<3>, X, A og m er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med følgende formel eller et salt derav: hvor R1, R<2>, R<3>, X, A og m er som angitt ovenfor; eller en forbindelse med følgende formel eller et salt derav hvor R<1>, R<2>, R<3>, X og m er som angitt ovenfor, reduseres for å danne en forbindelse med følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<3>, X og m er som angitt ovenfor; eller en forbindelse med følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, A og m er som angitt ovenfor, hydrolyseres for å danne en forbindelse med følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, A og m er som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( + )-2,2-dibutyl-5-(2-kinolylmetoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO881835A 1987-04-28 1988-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser NO168418C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878710008A GB8710008D0 (en) 1987-04-28 1987-04-28 Bicyclic compounds
GB878719778A GB8719778D0 (en) 1987-08-21 1987-08-21 Bicyclic compounds
GB888800872A GB8800872D0 (en) 1988-01-15 1988-01-15 New bicyclic compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881835D0 NO881835D0 (no) 1988-04-27
NO881835L NO881835L (no) 1988-10-31
NO168418B true NO168418B (no) 1991-11-11
NO168418C NO168418C (no) 1992-02-19

Family

ID=27263410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881835A NO168418C (no) 1987-04-28 1988-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4923881A (no)
EP (1) EP0288962B1 (no)
JP (1) JPH0623123B2 (no)
KR (1) KR880012532A (no)
CN (1) CN1013442B (no)
AT (1) ATE108440T1 (no)
AU (1) AU608316B2 (no)
CA (1) CA1314553C (no)
DE (1) DE3850603T2 (no)
DK (1) DK196688A (no)
ES (1) ES2056073T3 (no)
FI (1) FI88156C (no)
HU (1) HU199766B (no)
IL (1) IL86080A (no)
MX (1) MX9202975A (no)
NO (1) NO168418C (no)
PH (1) PH24176A (no)
PT (1) PT87277B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
MX13484A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para la obtencion de tetralinas, cromanos y compuestos relacionados, sustituidos
US6166031A (en) * 1987-10-19 2000-12-26 Pfizer Inc, Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) * 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
ES2033581B1 (es) * 1991-07-30 1993-12-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas tetralonas.
WO1993025531A1 (en) * 1992-06-13 1993-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Type a crystal of naphthol derivative
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US7824532B2 (en) * 1995-04-26 2010-11-02 Life Technologies Corporation Apparatus and method for electrophoresis
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
DE10001729A1 (de) * 2000-01-17 2001-07-26 Morphochem Ag Verwendung spezieller Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Hepatitis C
WO2021119397A1 (en) * 2019-12-13 2021-06-17 Rgenix, Inc. Metal salts and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
AU527232B2 (en) * 1977-11-14 1983-02-24 Pfizer Inc. Tetralones
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US4778931A (en) * 1982-12-01 1988-10-18 Usv Pharmaceutical Corporation Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
JPH0729952B2 (ja) * 1984-10-30 1995-04-05 ユ−エスヴイ− フア−マシユ−テイカル コ−ポレ−シヨン 抗炎症及び抗アレルギ−化合物
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
DK282986A (da) * 1985-06-18 1987-02-24 Merck Frosst Canada Inc Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
US4732978A (en) * 1985-10-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents
JPS62120365A (ja) * 1985-11-16 1987-06-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換ベンジルエ−テル類、その製造法および用途

Also Published As

Publication number Publication date
FI881816A (fi) 1988-10-29
FI88156C (fi) 1993-04-13
HU199766B (en) 1990-03-28
NO168418C (no) 1992-02-19
FI881816A0 (fi) 1988-04-19
NO881835D0 (no) 1988-04-27
PH24176A (en) 1990-03-22
MX9202975A (es) 1992-07-01
AU1507888A (en) 1988-11-03
JPH0623123B2 (ja) 1994-03-30
CN1013442B (zh) 1991-08-07
US5061718A (en) 1991-10-29
PT87277B (pt) 1992-08-31
IL86080A (en) 1992-07-15
DE3850603T2 (de) 1994-11-03
US5045548A (en) 1991-09-03
IL86080A0 (en) 1988-09-30
DK196688A (da) 1988-10-29
EP0288962A3 (en) 1991-04-03
NO881835L (no) 1988-10-31
AU608316B2 (en) 1991-03-28
KR880012532A (ko) 1988-11-28
CN88102538A (zh) 1988-12-07
JPS63301840A (ja) 1988-12-08
FI88156B (fi) 1992-12-31
US4923881A (en) 1990-05-08
EP0288962A2 (en) 1988-11-02
DK196688D0 (da) 1988-04-11
ATE108440T1 (de) 1994-07-15
EP0288962B1 (en) 1994-07-13
HUT46895A (en) 1988-12-28
DE3850603D1 (de) 1994-08-18
ES2056073T3 (es) 1994-10-01
PT87277A (pt) 1988-05-01
CA1314553C (en) 1993-03-16
US4965274A (en) 1990-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168418B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske forbindelser
KR100251895B1 (ko) 포스포디에스테라제 억제제로서의 1,3-디하이드로-2h-이미다조(4,5-b)퀴놀린-2-온 유도체
IL101663A (en) Phenyl pyrazolidinones
US4414390A (en) Carbostyril compounds and compositions containing same
IE913571A1 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
EP0419210A1 (en) Novel benzimidazole compounds and their use
CA2671943A1 (en) Compounds having both angiotensin ii receptor antagonism and ppary activating activities
JP3122792B2 (ja) 新規な活性化合物
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
JP2682741B2 (ja) 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
WO1998005327A1 (en) Substituted aromatic compounds
JPH0358968A (ja) 新規インドール誘導体、その製造方法及び薬剤としての利用
WO1991017162A1 (en) Imidazopyridine paf antagonists
NO170886B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener
IE910185A1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5026712A (en) Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
EP0757988A1 (en) Imidazole derivative and process for producing the same
JPH06135946A (ja) ピラジン誘導体
US5554624A (en) Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists
US5900426A (en) Benzothiazole derivatives
JPH01261387A (ja) 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤
EP0330340A1 (en) Therapeutic agents
US4680398A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines and benzimidazoles, useful as antiallergic agents
EP0375746A1 (en) Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds and process for their preparation