NO150183B - Fremgangsmaate ved fremstilling av injeksjonsloesninger - Google Patents

Description

Foreliggende ansøkning vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling- av injeksjonsløsninger på vannbasis inneholdende et lipoid som er et fosfatid eller et sphingolipid, et benzodiazepin, fortrinnsvis diazepam, isotoniserende tilset-

ninger og/eller■farmasøytiske hjelpestoffer ved blanding av bestanddelene.Tidligere ble slike farmasøytiske midler bragt i løsning ved hjelp av syntetiske løsningsformidlere som f.eks. propylenglykol, polyetylenglykoler, "Cremophor EL", "Tween" og "Pluronics". Solubiliseringen av visse av disse substansene som Cremophor EL, Tween og "Pluronics"

er basert på dannelsen av et kolloidalsystem (miceller).

Disse syntetiske løsningsformidlerne inklusive micelledannere som Cremophor EL, Tween og "Pluronics" viser dog forskjellige bivirkninger ved parenteral applikasjon stundom som f.eks. allergiske reaksjoner, anafylaktiske sjokk, hemolyse og pyrogenvirkning.

På den annen side er det kjent at det også finnes naturlige micelledannere f.eks. gallesyrederivater. Disse naturlige micelledannere er ionogéne og derfor sterkt lytiske. De bevirker hemolyse og er derfor hittil ikke anvendt som vehikler for parenteral applikasjon.

I patentkrav 1 i østerrisk patent nr. 225.851 beskrives en fremgangsmåte ved -fremstilling av vandige cholinfosforsyre-diglycerolesterløsninger som er egnet for injeksjonsfor-

mål, hvilken er karakterisert ved at man omsetter kolamin-fosforsyrediglycerolesterfrie, naturlig cholinfosforsyre-diglycerolestere med et høyt innhold av umettede og essen-tielle fettsyrer med en vandig løsning av et gallesyresalt i alkalisk medium,'hvorunder det anvendes mindre enn 1

mol gallesurt sålt pr. mol ester. Krav 4 i dette patent vedrører en utforming av fremgangsmåten ifølge krav 1, som er karakterisert ved at man først blander en sterkt for-tynnet alkoholisk løsning av diglycerolesteren med ct-tokoferol, fjerner alkoholen i nærvær av en inert base under redusert trykk og omsetter det således erholdte produkt med en vandig løsning av et gallesyresalt. Linje 3-5 på side 3 i dette patent angir: "Overraskende har det nemlig vist seg at også adduktet gir en vannløselig forbidnelse ved omsetning med gallesyresaltet, til tross for at a-tokoferol selv som kjent ikke er vann-løselig ."

Ifølge det man vet idag danner det seg en blandingsmicelle mellom gallesyrederivatet og lipoidet som er i stand til å solubilisere det i og for seg vannuløselige a-tokoferol. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse har man nå overraskende funnet at i denne bæreren kan man ikke .bare solubilisere amfifile molekyler av typen a-tokoferol, men også større, kuleformige, ikke-amfifile molekyler av benzo-diazepintypen. Fra tysk utlegningsskrift 24 33 173 er det kjent vandige injeksjonsløsninger av lipider, som for solu-bilisering av i og for seg vannuløselige lipider inneholder cholansyrederivater og etanol.

Fra Acta Pharmacol. et toxicol. 1975, 36, 312-320 er en

vandig diazepam-emulsjon kjent for injeksjonsformål. I mot-setning til de nye klare gjennomsiktige micelleløsninger som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er dette pre-paratet en ugjennomsiktig, melkeaktig emulsjon som må beskyttes mot kulde for å forhindre en fullstendig fasedeling.

Det ble nå overraskende funnet at de nevnte ulemper hos micelledannere, særlig den hemolytiske virkningen til naturlige micelledannere vesentlig kan reduseres om ikke fullstendig unngås ved tilsetning av lipoider.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte

av den innledningsvis nevnte art som er karakterisert ved at bestanddelene ytterligere tilsettes en micellédanner som er et gallesyrederivat med den generelle formel I

hvor R-^, R2 og R-, betyr hydrogen, hydroksy eller en eksocyk-lisk ketogruppe og R^ en karboksygruppe som er knyttet til aminogruppen i en aminosyre ved en amidbinding, derivater derav som i steroidskjelettet inneholder en eller to dobbeltbindinger eller salter av slike forbindelser i en slik mengde at forholdet mellom lipidet og gallesyrederivatet er 0,1:1 til 2:1. Som micelledannere kommer gallesyrederivater med den generelle formel I på tale,

hvor R-^, R2. og R^ betyr hydrogen, hydroksy eller en ekso-cyklisk ketogruppe og R^ en karboksygruppe som kan være knyttet til aminogruppen i en aminosyre ved en amidbinding, samt derivater derav som inneholder en eller to dobbeltbindinger i steroidskjelettet og salter av slike forbindelser..

Særlig foretrukket er de substansene med formel I hvor R^, R2 og R^ betyr hydroksy. Dette er altså tri-hydroksy-galle-syrene. Av disse er de følgende forbindelser foretrukne: Videre er substanser med 2-hydroksygrupper foretrukne, det vil altså si dihydroksygallesyrene. Av disse er igjen de følgende forbindelser foretrukne:

Likeledes egnet er derivater av forbindelsene med formel

I som inneholder en eller to dobbeltbindingeri steroidskjelettet som f.eks. i stillingen 7-8, 11-12 eller 9-11.

Som salter av disse gallesyrederivatene kommer særlig alkalisalter i betraktning, spesielt foretrukket natrium-salter.

Som lipoider kommer de følgende forbindelser i betraktning:

Særlig foretrukket er fosfatider, spesielt fosfatidylcholin.

Også ved de nye injeksjonsløsningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnels er liksom ved de vanligeinjeksjonsløsninger isotoniserende tilsetninger nødvendige. Som isotoniserende tilsetninger kommer særlig i betraktning: fysiologisk kok-salt- og glykoseløsning, tris-puffer, fosfat-puffer, sitrat-puffer, glycin-puffer, sitrat-fosfat-blandingspuffer osv.

Det osmotiske trykket til injeksjonsløsningene ifølge oppfinnelsen burde tilnærmet tilsvare blod, dvs. ca. 300 mOsm, men kan variere innen visse grenser.

Benzodiazepiner kan være diazepam, klorazepam, flunitrazepam, nitrazepam, medazepam og bromazepam.

Forholdet mellom lipoidbestanddelen og micelledanneren

ligger i størrelsesorden fra 0,1:1 til 2:1. Foretrukket er blandingsforhold fra 0,1:1 til 0,8:1 og 1,5:1. til 2:1. Særlig foretrukket er blandingsforholdet 0,8:1 til 1,5:1.

Andelen av lipoidbestanddel pluss micelledanner i injeksjons-løsningene kan variere innenfor vide grenser og f.eks. være 50-300 mg pr. ml injeksjonsløsning.

Andelen av benzodiazepin i injeksjonsløsningen kan like-

ledes variere innen vide grenser og f.eks. være 0,1 - 20

mg pr. ml injeksjonsløsning.

Injeksjonsløsningen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved enkel sammenblanding av de enkelte bestanddeler. Det er dog en fordel å løse lipoidbestanddelen, micelledanneren og den henholdsvis de i vann tungt eller uløselige virkestoff (er) i et organisk løsnignsmiddel, inndampe og deretter tilsette vann, tilsette de isotoniserende tilsetninger og eventuelt de videre ingredienser hvorunder som regel de isotoniserende tilsetninger og for det meste også eventuelle ytterligere ingredienser blandes med vannet før tilsetning av nevnte inndampningsrest. Som organisk løsningsmiddel kommer slike i betraktning hvori komponenten som skal løses

er tilstrekkelig løselig, som f.eks. lavere alkanoler,

særlig etanol.

En særlig foretrukket fremgangsmåte består således deri at man kraftig rører en molar del micelledanner, omtrent en molar del lipoidbestanddel og omtrent 50 - 250 molar deler vann, eventuelt i nærvær av opptil 2% av et organisk løsningsmiddel som etanol samt det henholdsvis de i vann tungt eller uløse-lige virkestoff(er) inntil blandingen synes homogen, hvoretter vannet, isotoniserende tilsetninger og eventuelt de videre bestanddeler tilsettes inntil den ønskede fortynning henholdsvis konsentrasjon er nådd. Det er imidlertid også mulig å utføre den ovenstående fremgangsmåte uten virkestoff og først til slutt solubilisere virkestoffet eller virkestoffene i den micellare løsningen.

Tiden som trengs for at den ovenfor nevnte blanding etter røring synes homogen avhenger av micelledannertypen, lipoidbestanddelen og virkestoffet og kan som regel forkortes ved kort oppvarming.

Da på den ene side lipoider og virkestoffer kan reagere meget lett med oksygen, er det en fordel henholdsvis hensikts-messig å arbeide under oksygenfrie betingelser og særlig i nitrogenatmosfære. Fortrinnsvis anvendes i den ferdige injeksjonsløsningen en antioksidant som f.eks. natriumaskor-bat, natriumhydrogensulfitt eller natriumpyrosulfitt.

Ved siden av de tidligere nevnte fordeler viser de nye injeksjonsløsninger den ytterligere fordel at de er godt blandbare med plasma som med vanlige infusjonsløsninger, f.eks. isotonisk glykose- eller koksaltløsning.

Som videre fordel har det vist seg at virkestoffet eller virkestoffene frigjøres overordentlig lett fra injeksjons-løsningen.

Likeledes er det en kjensgjerning av betydning at de nye injeksjonsløsningene fremtilt ifølge oppfinnelsen er meget

lite toksiske.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

a) 3 g Egglecitin (isolert ifølge Singleton et al. J. Am. Oil. Chem, Soc. 4_2 (1965) 53), 2 g natr iumglykocholat og 150

mg diazepam oppløses i en rundkolbe i 150 ml etanol behandlet med nitrogen. b) Etanolen avdampes under vakuum ved 35°C i en rotasjonsfordamper. Det dannes en lipidfilm i rundkolben. c) Under nitrogen tilføres 25 ml av en 1/15 M fosfatpuffer-løsning (pH 7) behandlet med nitrogen. Micellene danner

seg spontant ved romtemperatur.

d) 300 mg natriumaskorbat-pulver.tilføres og oppløses.

e) Under laminære strømningsbetingelser sterilfUtreres

løsningen og fylles i nitrogenholdige ampuller. Disse

tilsmeltes. Under hele gangen unngås kontakt med luft for å få en surstoffri løsning i ampullen.

EKSEMPEL 2

a) 2,9 g egglecitin, 2 g natriumtaurocholat og 150 mg diazepam oppløses i en rundkolbe i 150 ml etanol behandlet

med nitrogen.

b) til e) utføres som i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

a) 40 mg natriumglykocholat oppløses i 1 ml 1/15 M fosfat-puffer. b) 61,6 mg egglecitin tilføres og det røres til løsningen blir klar (omtrent 2 dager).

c) 10 mg diazepam føres inn.

d) Etter 12 timer sedimenteres løsningen. Supernantanten

inneholder blandingsmicellene 2 mg pr. ml diazepam.

EKSEMPEL 4

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for egglecitin 62,2 mg fosfatidylinositol.

EKSEMPEL 5

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for egglecitin 65,4 mg fosfatidylserin.

EKSEMPEL 6

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for egglecitin 6 0,6 mg sphingomyelin.Sphingolipider (se Biokemi 1, Kbh 1971).

EKSEMPEL 7

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for egglecitin 61,6 g sulfatid (bovin).Sphingolipider (se Biokemi 1, Kbh 1971).

EKSEMPEL 8

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for egglecitin 57,2 mg dimyristoyllecitin.

EKSEMPEL 9

Man går frem som i eksempel 3, men anvender i stedet for 61,6 mg egglecitin og 40 mg natriumglykocholat 11,8 mg c-ardiolipin (dif osf atidylglycerol) og 20 mg natr iumglycholat.

EKSEMPEL 10

75 mg egglecitin og 48,7 mg natriumglykoklat oppløses i 1/2 ml metanol.

b) Metanolet fordampes på rotasjonsfordamper ved 35°C

under vakuum.

c) Det tilsettes 1 ml 1/15 M fosfatpuffer.

d) 5 mg diazepam røres inn.

e) Etter 12 timers røring ved romtemperatur sedimenteres

løsningen. Supernantanten inneholder blandingsmicellene

2,2 mg pr. ml diazepam.

EKSEMPEL 11

a) Til 5,58 g glykc cholsyre settes 1, 2 ml av en 10 M NaOH-løsning og 24,4 ml (med ^-behandlet, C^-fri, K-fri) 1/15

M fosfatpuffer i en .100 ml rundkolbe, hvoretter man for

hånd ryster til fullstendig oppløsning.

b) Man tilsetter 9,6 g soyalecitin, 200 mg diazepam og 600 mg Na-nskorbat, ryster og rører- til en homogen, viskøs,

honningliknende fase oppstår.

c) Ytterligere 20 ml 0?-fri fosfatpuffer tilføyes. Det dannes en gulaktig klar løsning som sterilfUtreres.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av injeksjonsløsninger på vannbasis inneholdende et lipoid som er et fosfatid eller et sphingolipid, et benzodiazepin, fortrinnsvis diazepam, isotoniserende tilsetninger og/eller farmasøytiske hjelpestoffer ved blanding av bestanddelene , karakterisert ved at bestanddelene ytterligere tilsettes en micelledanner som er et gallesyrederivat med den generelle formel I hvor R^, R2 og R3 betyr hydrogen, hydroksy eller en ekso-cyklisk ketogruppe og R^ en karboksygruppe som er knyttet til aminogruppen i en aminosyre ved en amidbinding, derivater derav som i steroidskjelettet inneholder en eller to dobbeltbindinger eller salter av slike forbindelser i en slik mengde at forholdet mellom lipidet og gallesyrederivatet er 0,1:1 til 2:1.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at andelen lipoidbestanddel pluss micelledanner er 50-300 mg/ml.