Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO158419B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. Download PDF

Info

Publication number
NO158419B
NO158419B NO821586A NO821586A NO158419B NO 158419 B NO158419 B NO 158419B NO 821586 A NO821586 A NO 821586A NO 821586 A NO821586 A NO 821586A NO 158419 B NO158419 B NO 158419B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
cyclobutene
amino
hydrate
solvate
Prior art date
Application number
NO821586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO821586L (no
NO158419C (no
Inventor
Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO821586L publication Critical patent/NO821586L/no
Priority to NO865047A priority Critical patent/NO168420C/no
Publication of NO158419B publication Critical patent/NO158419B/no
Publication of NO158419C publication Critical patent/NO158419C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor R 1 og R 2 som er like eller forskjellige, er hydrogen eller
2 ol
(lavere)alkyl, og hvor R dessuten, når R er hydrogen, kan være allyl, propargyl, cyklo(lavere)alkyl(lavere)alkyl, cyklo(lavere) alkyl, cyano(lavere)alkyl, 2-fluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, 2,3-dihydroksypropyl,
eller
3 4
hvor p er et helt tall 1-6, q er et helt tall 1-6, R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, hydroksy, (lavere)alkoksy eller halogen, og hvor R^ dessuten, når R*^ er
hydrogen, kan være trifluormetyl, eller R 3 og R 4 sammen er metylendioksy, R 5 er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy, hydroksy, amino eller halogen,
m er et helt tall 0-2,
n er et helt tall 2-5,
z er svovel, oksygen eller metylen, og
A er
hvor er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen,
r er et helt tall 1-4, og
8 9
R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, hvor (lavere)alkoksy-delen befinner seg minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, cyklo(lavere)alkyl eller fenyl(lavere)-alkyl, under den forutsetning at R 8 og R 9 ikke begge er cyklo-
(lavere)alkyl eller at R 8 og R 9 er sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, hydroksypiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo (3.2. 2)-nonan,
eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat.
Disse forbindelser er kraftige histamin r^-antagonister, inhiber magesyresekresjon og er verdifulle til behandling av peptisk ulcus.
Burimamid (Ila) var den første klinisk effektive ^-resep-tor antagonist. Den inhiberer magesyresekresjon i dyr og mennesker, men den orale absorpsjon er liten.
Metiamid (11b), en senere undersøkt r^-antagonisk, er kraf-tigere enn burimamid og er oralt aktiv i mennesker. Den kliniske anvendbarhet var imidlertid begrenset på grunn av giftighet (agranuloxytosis). Cimetidin (lic) er like effektiv H2~antagonisk som metiamid, uten å fremkalle agranulocytosis, og den er nylig
blitt markedsført som et anti-ulcus legemiddel.
Oversikter over utviklingen av r^-antagonister, herunder
de som er omtalt i foregående avsnitt, kan finnes i CR. Ganellin et al., Federatin Proceedings, vol. 35, 1976, p. 1924, i Drugs of the Future, vol. 1, 1976, p. 13 og de der angitte referanser.
US-patentskrift 4.062.863 vedrører histamin r^-antagonister med formelen
hvor R er hydrogen, (lavere)alkyl eller (CH2)'CH2-HET', Z og Z' hver er svovel eller metylen og HET og HET' hver er en imida-zolring som eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridinring som eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy, klor eller brom, en tiazolring eller en isotiazolring samt farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse. US-patentskrifter 4.120.968, 4.120.973 og 4.166.857 er avdelte av ovennevnte og har i det vesentlige samme innhold. Offentliggjort britisk patentsøknad 2.023.133 vedrører histamin r^-antagonister med formelen
hvor R 1 og R 2 hver for seg er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoralkyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller
1 2
cykloalkyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5- eller 10-leddet alicyklisk, heterocyklisk ring, som kan være mettet eller kan inneholde minst én dobbelt-binding, og som kan være substituert med én eller flere alkyl-grupper eller hydroksygrupper og/eller inneholde andre heteroatomer, Alk er en uforgrenet eller forgrenet alkylenkjede med 1-6 karbonatomer, Q er en furan- eller tiofenring som er inkorporert i molekylet via 2- og 5-stillingene, idet furanringen eventuelt har en ytterligere substituent R 7 ved R 1R 2N-Alk-gruppen, eller Q er en benzenring som er inkorporert i molekylet via dens 1- og 3- eller 1- og 4-stillinger, R^ er halogen, alkyl som kan
være substituert med hydroksy eller alkoksy, X er metylen, oksygen, svovel eller N-R^, hvor R^ er hydrogen eller metyl, n er 0, 1 eller 2, m er 2, 3 eller 4, R er hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, hydroksyalkyl med minst to karbonatomer, alkoksyalkyl
4 5
eller aryl, og R og R hver for seg er hydrogen, alkyl, alkyl som er substituert med hydroksy eller C, , alkoksy, alkenyl,
4 5
aralkyl eller heteroaralkyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5- eller 7-leddet, mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom eller gruppen NR^, eller R og R^ danner sammen gruppen CR R^, hvor R <8> er aryl eller heteroaryl og R <9>er hydrogen eller alkyl, samt fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse.
Offentliggjort europeisk patentsøknad 30.092 vedrører histamin r^-antagonister med formelen
1 2
hvor R og R er hydrogen eller eventuelt halogensubstituert alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl under den forutsetning
1 2
at minst den ene av R og R er halogensubstituert alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl,
X er en fenylring med 1 eller 2 valgfrie substituenter eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring som inneholder 1,2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, idet den heterocykliske ring om mulig har en valgfri substituent i form av halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, trifluormetyl, hydroksy eller amino,
Y er 0, S, en direkte binding, metylen, cis- eller trans-vinylen, sulfinyl eller NR 4 , hvor R 4er H eller alkyl,
m er 0-4 og n er 1-5,
R 3 er blant, annet AB, hvor A blant annet er en 3,4-diokso-cyklobuten-1,2-diylgruppe og B blant annet er gruppen NR 7 R 8, hvor R 7 og R <8>blant annet er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alk-oksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, (primær hydroksy)alkyl eller
8 9
(primær amino)alkyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5- eller 6-leddet ring eventuelt
9 9
inneholder O eller NR , hvor R er H eller alkyl.
Oppfinnelsen omfatter alle mulige tautomere former, geome-triske isomere, optiske isomere og zwitterionformer av forbindelser med formelen (I) samt blandinger av disse. Som anvendt her og i kravene betyr uttrykkene "(lavere)alkyl" og "(lavere)alkoksy" uforgrenete eller forgrenete alkyl- eller alkoksygrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Fortrinnsvis inneholder disse grupper fra 1 til 4 karbonatomer, og mest foretrukket inneholder de 1 eller 2 karbonatomer. Med "cyklo(lavere)alkyl" menes en cykloalkylring som inneholder 3-7 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer. Dersom ikke noe annet er anført i hvert enkelt tilfelle menes med "halogen" klor, fluor, brom og jod. Ut-trykket "ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter" skal om-fatte salter av forbindelsene med formelen (I) med en vilkårlig ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel syre. Slike syrer er vel-kjente og omfatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfam-syre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, benzoesyre, metansulfonsyre, vinsyre, sitronsyre, kam-fersulfonsyre, levulinsyre o.l. Saltene fremstilles på i og for seg kjent måte.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at man omsetter en forbindelse med formelen (II)
12 hvor R er en konvensjonell fraspaltbar gruppe i form av halogen, fenoksy, substituert fenoksy eller (lavere)alkoksy, (a) i vilkårlig ønsket rekkefølge, med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen hvor R 1 , R 2, A, m, Z og n har de ovenfor anførte betydninger, eller (b) i vilkårlig ønsket rekkefølge med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen hvor R 1 og R 2 har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen (VI) hvor R 1 , R 2og n har de ovenfor anførte betydninger, hvoretter man omsetter forbindelsen med formelen (VI) med en forbindelse med formelen
hvor A og m har de ovenfor anførte betydninger og X er en konvensjonell fraspaltbar gruppe i form av halogen, fenoksy, substituert fenoksy eller (lavere)alkoksy,
hvoretter en fremstilt forbindelse med den generelle formel (I) om ønsket på i og for seg kjent måte omdannes til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat. Fortrinnsvis er R 12(lavere)alkoksy, særlig metoksy og etoksy.
Forbindelseme med formelen (I) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formelen (II) ved hjelp av forskjellige alterna-tive reaksjonsskjemaer. Noen av mellomproduktene er i seg selv hittil ukjente.
Reaksjonsskjema 1
Reaksjonene utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Metanol er et hensiktsmessig og lett tilgjengelig løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. De fleste utgangsmateri-aler er temmelig reaktive, og det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur under romtemperatur, f.eks. 0-10°C. Med visse mindre reaktive forbindelser er det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved romtemperatur. Av og til er det ønskelig å deretter øke reaksjonsblandingens temperatur (f.eks. til 50-60°C) for å fullføre reaksjonen.
I reaksjonsskjema 2 er X en konvensjonell fraspaltbar grup-13 13 pe, såsom fluor, klor, brom, jod, -03SR , hvor R er (lavere)-alkyl (f.eks. metansulfonat), aryl eller substituert aryl (f.eks. benzensulfonat, p-brombenzensulfonat eller p-toluensulfonat), -O^SF, acetoksy eller 2,4-dinitrofenoksy. Av hensiktsmessige og økonomiske årsaker foretrekkes det å anvende en forbindelse hvor X er klor. Reaksjonsbetingelsene for fremstillingen av forbindelsene med formelen (IV), (V) og (VI) er som beskrevet for reaksjonsskjema 1. Omsetningen av forbindelsen med formelen (VI) med A(CH_) X kan utføres i ethvert inert organisk løsningsmiddel, såsom en alkanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton eller liknende. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i en alkanol, såsom metanol, etanol eller isopropanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer på fra 0 til 200°C. Ved lave temperaturer er reaksjonen langsom, mens høye temperaturer vanligvis fører til mindre rene produkter som følge av dekomponering og dannelse av biprodukter. Det foretrekkes vanligvis å utføre reaksjonen ved romtemperatur. Omsetningen av forbindelsen med formelen (VI) med A(CH z _) mX til fremstilling av forbindelsen med formelen (I) utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som letter reaksjonen ved å virke som en syreakseptor. Egnete baser er f.eks. NaOH, KOH, LiOH, trietyl-amin, dimetylanilin, natriumetoksyd o.l. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen (I) med strukturen
hvor R er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-metyl eller 6-metyl-3-pyridylmetyl,
m er et helt tall 0-2,
n er et helt tall 2-5,
Z er svovel, oksygen eller metylen,
R er hydrogen eller (lavere)alkyl,
r er et helt tall 1-4, og
R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9
eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfo-
lino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo C3 .2.2^-nonan,
eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles det forbindelser med formelen (I) med strukturen
hvor R 2 er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-metyl eller 6-metyl-3-pyridylmetyl,
m er et helt tall 0-2,
n er et helt tall 2-5,
X er svovel, oksygen eller metylen,
R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,
r er et helt tall 1-4, og
R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9
eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicykloD.2.2]-nonan,
eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles det forbindelser med formelen (I) med strukturen hvor R 2 er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-metyl eller 6-metyl-3-pyridylmetyl,
m er et helt tall 0-2,
n er et helt tall 2-5,
Z er svovel, oksygen eller metylen,
R er hydrogen eller (lavere)alkyl,
r er et helt tall 1-4, og
R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9
eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan,
eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles det forbindelser med formelen (I) med strukturen
hvor R 2 er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-metyl eller 6-metyl-3-pyridylmetyl,
m er et helt tall 0-2,
n er et helt tall 2-5,
Z er svovel, oksygen eller metylen,
R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,
r er et helt tall 1-4, og
R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9
eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo C3 .2.23-nonan,
eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse.
Etter den nåværende oppfatning er særlig foretrukne forbindelser med formelen (I):
a) l-amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne. b) l-amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion-hydroklorid. c) l-amino-2-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio]-etylamino}cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk
akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
d) l-amino-2-{2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]-etylamino}cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk
akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
e) l-amino-2-{2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio]etylamino}cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk
akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
f) l-amino-2-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne. g) l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne. h) l-amino-2-{3-[3-(3-metylpyrroiidino)metylfenoksy]propylamino} cyklobuten-3 , 4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk
akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
i) l-metylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
j) 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-(2-propy-nylamino)cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
k) 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-(3-pyridyl)metylaminocyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farma-søytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne. 1) l-amino-2-[3-(3-heksametyleniminometylylfenoksy)propylamino] cyklobuten-3 , 4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
m) l-amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
n) l-amino-2-[3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamino ]cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
o) l-amino-2-(3-(3-oktametyleniminometylfenoksy) propylamino) cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
Utgangsmaterialene med formelen (II) som kan anvendes i analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, se f.eks. den omfattende oversiktsartikkel av A.H. Schmidt i Synthesis, 1980, p. 961-994 og de referanser som er angitt der.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindeler med formelen (I) vanligvis bli administrert som et farmasøytisk preparat som omfatter som den essentielle eller en esentiell aktiv bestanddel i det minste én slik forbindelse i dens baseform eller i form av et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt suppositorisk. En lang rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes. Dersom det anvendes en fast bærer kan preparatet tablet-teres, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform eller i form av en pastill eller sugetablett. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, bløt gelatinkapsel, steril løsning til injeksjon, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. De farmasøytiske preparater fremstilles ved hjelp av konvensjonell teknikk, som er hensiktsmessig for det ønskete preparat.
Doseringen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen vil avhenge ikke bare av faktorer som pasi-entens vekt, men også av den ønskete grad av magesyre-inhibering og styrken av den bestemte forbindelse som anvendes. Avgjørelsen med hensyn til den bestemte dose som skal anvendes ligger hos legen. I den nedenfor beskrevne "Heidenhain Pouch Dog" test har cimetidin en oral EDj-g-verdi på ca. 3,3 umol/ kg. Den vanlige orale dose for voksne mennesker av cimetidin er 300 mg administrert fire ganger daglig. Den vanlige orale begynnelsesdose for et voksent menneske av forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemmes lettvint ut fra deres orale EDj-Q-verdi ved samme test. Dersom den orale ED^Q-verdi er 0,33 umol/kg vil den vanlige orale begynnelsesdose være ca. 30 mg, administrert fire ganger daglig, etc. Tilsvarende beregninger kan foretas for intravenøse doser. Disse begynnelsesdoser (og antallet ganger administrert pr. dag) kan selvfølgelig varieres ved titrering av doseringen etter de særlige omstendigheter hos pasienten. Ved de foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil hver oral doseenhet inneholde en aktiv bestanddel i en mengde på fra 5 mg til 300 mg, mest foretrukket fra 10 mg til 100 mg. Den aktive bestanddel vil fortrinnsvis bli administrert i like store doser fra 1 til 4 ganger daglig.
Histamin H2~respetorantagonister er påvist å være effektive inhibitorer av magesyresekresjon hos dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., vol 3, 1975, p. 86. Klinisk vurdering av histamin ^-resep-torantagonisten cimetidin har vist at den er et effektivt terapeutisk middel ved hehandlingen av sykelig peptisk ulcus, Gray et al., Lancet, vol. 1, 1977, p.8001. To av standard dyremodellene til bestemmelse av gastrisk antisekretorisk aktivitet av histamin r^-antagonister er "Gastric Fistula Rat" og "Heidenhain Pouch Dog". ED^Q-verdiene for noen
av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i disse to dyremodeller er angitt i tabell I og II nedenfor.
Bestemmelse av gastrisk antisekretorisk aktivitet i " Gastric Fistula Rat"
Long Evans hanrotter som veier 240-260 g på kanyleimplanta-sjonstidspunktet anvendes. Utformingen og implantasjonen av den rustfrie stålkanyle i den fremre vegg av for-magen foretas stort sett som beskrevet av Pare et al. (Laboratory Animal Science,
vol. 27, 1977, p. 244. Fistel-komponentene utformes, og den operative prosess utføres nøyaktig slik som beskrevet i nevnte refer-anse. Post-operativt anbringes dyrene individuelt i bur med fast bunn med sagmugg og får adgang til for og vann etter ønske under hele gjenvinningsperioden. Dyr anvendes ikke til testformål før minst 15 døgn etter operasjonen.
Dyrene fastes med adgang til vann etter ønske i 20 timer før testingen begynner. Umiddelbart før oppsamling åpnes kanylen og magen vaskes mildt med 30-40 ml varmt saltvann eller destillert vann for fjerning av eventuelt gjenværende innhold. Kateteret skrues deretter i kanylen istedenfor lukkeskruen, og rotten anbringes i et klart, rektangulært plastbur som måler 4 0 cm i lengden, 15 cm i bredden og 13 cm i høyden. Burets bunn har en spalte med ca. 1,5 cm bredde og 2 5 cm lengde, som løper ned mot midten for opptakelse av kateter som henger gjennom den. På denne måte begrenses rotten ikke, og den kan bevege seg fritt omkring i buret under oppsamlingsperioder. Den øvrige del av prøven ut-føres som beskrevet av Ridley et al. (Research Comm. Chem. Path. Pharm., vol. 17, 1977, p. 365.
De i den første time etter vasking av magen oppsamlete magesekresjoner kasseres idet de kan være forurensete. For oral vurdering fjernes kateteret deretter fra kanylen og erstattes med lukkeskruen. Vann (2 ml/kg) administreres oralt via gastrisk intubasjon, og dyret returneres til buret i 45 minutter. Etter dette tidsrom fjernes lukkeskruen og erstattes av et kateter hvortil det er festet en liten plastampulle for oppsamling av magesekresjonene. En to timers prøve oppsamles (dette represen-terer kontrollsekresjonen), kateteret fjernes og erstattes med lukkeskruen. Forbindelsen som skal testes administreres nå oralt i et volum på 2 ml/kg via gastrisk intubasjon. 4 5 minutter senere fjernes lukkeskruen igjen, erstattes av kateteret festet til en liten plastampulle og en ytterligere to timers prøve oppsamles. Sekresjonene i den andre prøve sammenliknes med de fra kontroll-prøven for bestemmelse av testforbindelsens virkninger.
Når testforbindelser skal vurderes parenteralt injiseres dyret intraperitonialt eller subkutant med testforbindelses-løsningen i et volum på 2 ml/kg umiddelbart etter at det som er oppsamlet fra de første 60 minutter er kassert. Etter to timers prøve foretas oppsamling (kontrollsekresjon), og dyrene injiseres enten intraperitonialt eller subkutant med testforbindelsen i et volum på 2 ml/kg. En ytterligere to timers prøve oppsamles,
og dens sekresjoner sammenliknes med sekresjonene for kontroll-perioden for bestemmelse av forbindelsenes virkninger.
Prøvene sentrifugeres og anbringes i et gradert sentrifuge-rør for volumbestemmelse. Titrerbar surhet måles ved å titrere en 1 ml prøve til pH 7 med 0,02 N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreavgivelse beregnes i mikroekvivalenter ved å multiplisere volumet i milliliter med syrekonsentrasjonen i milliekvivalenter pr. liter.
Resultatene uttrykkes som prosentuell inhibering i forhold til kontrollavlesninger. Dose-reaksjonskurver konstrueres, og EDj. ^-verdier beregnes ved regress j onsanalyse. Minst tre rotter anvendes på hvert dosenivå, og et minimum av tre dosenivåer anvendes for bestemmelse av én dose-reaksjonskurve.
Bestemmelse av gastrisk antisekretorisk aktivitet i " Heidenhain Pouch Dog"
Før kirurgi oppnås det hematologi- og blodkjemiprofiler,
og det foretas en vurdering med hensyn til den almene helsetil-stand av utvalgte hunhunder. Hundene vaksineres med "Tissue Vax 5" (DHLP-Pitman-Moor) og anbringes i alminnelige dyrekvarterer for 4 ukers observasjon, slik at spirende sykdommer kan tre frem. Hundene fastes med vann etter ønske i 24 timer før kirurgi.
Anestesi foretas med natriumpentotal (Abbott), 25-30 mg/kg intravenøst. Etterfølgende anestesi opprettholdes med metoksy-fluran (Pitman-Moor). Et midtlinje linea alba innsnitt fra xipoid til umbilicus gir god eksponering og lettvint lukking. Magen trekkes opp i det operative område, den større krumning trekkes ut på flere steder og klemmer anbringes langs den valgte inn-snittslinje. Posen lages fra mågens korpus, slik at virkelig cellesaft oppnås. Ca. 30% av korpusvolumet skjæres bort. Kanylen fremstilles av lett biologisk inert materiale, såsom nylon eller "Delrin" med dimensjoner og fastgjøring etter DeVito og Harkins (J. Appl. Physiol., vol. 14, 1959, p. 138). Post-operativt behand-les hundene med antibiotika og et analgetikum. De får 2 til 3 måneders rekonvalesens. Forsøk utføres på følgende måte: Hundene fastes natten over (ca. 18 timer) med vann etter ønske for hvert forsøk. Hundene anbringes i en slynge, og en kanyle anbrakt i en safenøs vene for administrering av en aktiv forbindelse. Histamin som basen (100 ^g/kg/h) og klorfeniraminmaleat (0,25 mg/ kg/h) infuseres kontinuerlig i et volum på 6 ml/h med en Harvard-infusj onspumpe.
90 minutters infusjon forløper, slik at hundene oppnår
en stabil tilstand for syreavgivelse. På dette tidspunkt administreres den aktive forbindelse eller vanlig saltvann (kontroll) samtidig med sekretagogen i et volum på 0,5 ml/kg over et tidspunkt på 30 sekunder. Når orale studier skal utføres, administreres den aktive forbindelse via gastrisk strupesonde i et volum på 5 ml/kg. Infusjon av sekretagogen fortsettes, og 15 minutters prøver av magesaften uttas i 4,5 timer. Hver prøve måles til nærmeste 0,5 ml, og titrerbar surhet bestemmes ved titrering av en 1 ml prøve til pH-verdi 7,0 med 0,2 N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreavgang beregnes i mikroekvivalenter ved å multiplisere volumet i milliliter med syrekonsentrasjonen i milliekvivalenter pr. liter.
Resultatene uttrykkes som prosentuell inhibering i forhold til kontrollavlesninger. Dosereaksjonskurver konstrueres og EDj-q-verdier beregnes ved regressjonsanalyse. Fra 3 til 5 hunder anvendes på hvert dosenivå, og minst tre dosenivåer anvendes for bestemmelse av en dosereaksjonskurve.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli belyst nærmere i,de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino jcyklobuten-3, 4- dion
nj En løsning av 3-( 3-piperidinometylf enoksy) propylamin (fra dihydrokloridet, 4,46 g, 13,9 mmol) (fremstilt ifølge offentliggjort britisk patentsøknad 2.023.133) i 40 ml metanol ble på
en gang tilsatt til en løsning av 1,97 g (13,9 mmol) av 1,2-di-metoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol, som var blitt avkjølt til 5°C i et is/vannbad. Etter 2 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet til løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 4,3 5 g produkt.
4,2 0 g (12,2 mmol) av produktet ble suspendert i 40 ml
95 prosentig, vandig etanol, og 6,11 ml (12,2 mmol) vandig 2,0
N HCl ble tilsatt under omrøring. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite", avkjølt til 0°C i 17 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 4,33 g av tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt, smp. 254-257°C.
Analyse beregnet for C^gH^dN^C-^:
C: 60,08, H: 6,90, N: 11.06, Cl:9,33 Funnet (korr. for 0,28% h20): C: 59,73, H: 6,97, N: 11,14, Cl:9,36.
Eksempel 2
1- amino- 2-( 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyltio Jetylamino}-cyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 2,89 g (13,5 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio]-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 857.388) i 30 ml metanol ble i løpet av et tidsrom på 30 minutter tilsatt dråpevis til en kald (5°C) omrørt løsning av 1,92 g (13,5. mmol) 1,2-dimetoksy-cyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol. Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,48 g av tittelforbindelsen,
smp. 2 27-230°C under dekomponering.
En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon
fra 95 prosentig vandig etanol og deretter fra metanol og tørket i vakuum over P2°5 i ^ timer, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et usprødt, klebende, fast stoff, NMR-spektret (100 MHz) i dg-dimetylsulfoksyd viste nærvær av ca. 0,2 mol metanol. Analyse beregnet for C14<H>19N3<0>3<S>•<0>'2 CH40: C: 54,01, H: 6,32,
N: 13,31, S: 10,15. Funnet (korr. for 0,54% H20): C: 53,72, H: 6.07,
N: 14,01, S: 10,51.
Eksempel 3
1- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- tienyl) metyltio] etylamino}^ cyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 2,06 g (8,94 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio]etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 867.105) i 20 ml metanol ble på en gang tilsatt til en kald (5°C) løsning av 1,27 g (8,94 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 20 ml metanol. Etter 3 1/2 time ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,66
g produkt. Omkrystallisasjon fra 95 prosentig vandig etanol ga tittelforbindelsen, smp. 240-243°C under dekomponering.
Analyse beregnet for cj_4<H>]_<a,N>3°2<S>2<:> C: 51'67' H: 5,88,
N: 12,91, S: 19,70.
Funnet: C: 51,60, H: 5,76,
N: 12,97, S: 19,69.
Eksempel 4
2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyltio] etylamino}- 1- metyl-aminocyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 2,89 g (13,5 mmol) av 2-[(5-dimetylaminoetyl-2-furyl)metyltio]etylamin i 30 ml metanol ble på en gang tilsatt til en 5°C kald løsning av 1,92 g (13,5 mmol) 1,2-dimetoksycyklo-buten-3,4-dion i 50 ml metanol. Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, inndampet under senket trykk, deretter behandlet med acetonitril og filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,9 g råprodukt. Produktet ble anbrakt på 40
g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-acetonitril. De passende fraksjoner ble inndampet, deretter kombinert i metanol, behandlet med trekull, filtrert og inndampet nesten til tørr tilstand. Det faste stoff ble behandlet med acetonitril og filtrert, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 176-177,5°C.
Analyse beregnet for C15H21<N>3<0>3<S:> C: 55,71, H: 6,54,
N: 12,99, S: 9,91.
Funnet (korr. for 1,86% H20): C: 55,46, H: 6,39,
N: 13,14, S: 10,30.
Eksempel 5
2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- tienyl) metylt^ j. o] etylamino}- 1-metylaminocyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 1,32 g (5,73 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio]etylamin i 20 ml metanol ble tilsatt til en 5°C kald løsning av 814 mg (5,73 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 15 ml metanol. Etter 3 1/2 time ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfritt metylamin ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 70 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 1,38 g produkt. Omkrystallisasjon fra etanol ga tittelforbindelsen, smp. 185-187°C.
Analyse beregnet for c15H2iN3°2S2: C: 53'07 H: 6'23'
N: 12,38, S: 18,89.
Funnet: C: 53,18, H: 6,21,
N: 12,25, S: 16,94.
Eksempel 6
l- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltio]-etylamino} cyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 3,0 g (12,3 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio]etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i offentliggjort britisk patentsøknad 2.063.875) og 1,56 g (12,3 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 3,7 2 g produkt. Omkrystallisasjon fra 95 prosentig vandig etanol ga 3,1 g av tittelforbindelsen.
Produktet (3,1 g, 9,13 mmol) ble suspendert i 40 ml metanol, og 1,52 ml vandig 6,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrokloridsalt, smp. 202-205°C.
Analyse beregner for C15H21N302S2HC1: C: 47,93, H: 5,90,
N: 11,18, S: 17,06
Cl: 9,43.
Funnet (korr. for 0,38% H20): C: 47,74, H: 5,79,
N: 11,41, S: 17,21,
Cl: 9,42.
Eksempel 7
l- amino- 2-{ 2-[( 5- piperidinometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltio ] etylamino } cyklobuten- 3, 4- dion
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 2-[ (5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio ]etylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av 2-[ (5-piperidinometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio ]-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i ovennevnte offentliggjorte britiske patentsøknad 2.063.875). Produket (3,64 g, 9,6 mmol) ble suspendert i 50 ml etanol, og 4,8 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrokloridsalt, smp. 150-157°C.
Analyse beregnet for <C>l<g>H25N303S2HCl: C: 51,97, H: 6,30,
N: 10,10, S: 15,41,
Cl: 8,53.
Funnet (korr. for 1,58% H20): C: 52,05, H: 6,33,
N: 10,37, S: 15,24,
Cl: 8,16.
Eksempel 8
l- amino- 2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino ] cyklobuten-3, 4- dion
En løsning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (fra dihydrokloridet, 43,37 g, 0,135 mol) i 250 ml metanol ble tilsatt til en suspensjon av 17,16 g (0,135 mol) av l-amino-2-metoksy-cyklobuten-3,4-dion i 350 ml metanol og omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter 2 2 timer ble blandingen filtrert, hvorved det ble oppnådd 38,0 g produkt.
Produktet (38,0 g, 0,111 mol) ble suspendert i 375 ml 95 prosentig vandig etanol, og 55,3 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 40,5 g av tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt, som var identisk med det i eksempel 1 fremstilte produkt.
Produktet ble renset ytterligere ved oppløsning i 30 prosentig vandig etanol, deretter filtrert gjennom en pute av silikagel og karbon og inndampet, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved det ble oppnådd et fargeløst hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 257-259°C.
Analyse beregnet for CigH25<N>3<0>3<H>Cl: C: 60,08, H: 6,90,
N: 11,06, Cl: 9,33.
Funnet: C: 59,82, H: 7,10,
N: 10,87, Cl: 9,47.
Eksempel 9
1- amino- 2-[ 3-( 3- dimetylaminometylfenoksy) propylamino] cyklobuten-3, 4- dion
En blanding av 1,41 g (6,77 mmol) av 3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamih (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 867.106) og 0,86 g (6,77 mmol) av 1-amino-2- metoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 1,95 g av tittelforbindelsen.
Produktet (1,95 g, 6,43 mmol) ble suspendert i 35 ml etanol, og 3,21 ml 2,0 N vandig HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert og det faste stoff omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd,
smp. 205-207°C.
Analyse beregnet for C16H21<N>3<0>3<H>C1: C: 56,55, H: 6,52,
N: 12,37, Cl: 10,34.
Funnet: C: 56,25, H: 6.56,
N: 12,36, Cl: 10,27.
Eksempel 10
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 9 ble gjentatt
med unntagelse av at det der anvendte 3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis :
(a) 3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamin,
(b) 3-[3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamin,
(c) 3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamin,
(d) 3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoksy]propylamin,
(e) 3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamin,
(f) 3-[3-(4-hydroksypiperidino)metylfenoksy]propylamin,
(g) 3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoksy]propylamin,
(h) 3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-1-pyridy1)metylfenoksy]propylamin, (i) 3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamin,
(j) 3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamin,
(k) 4-(3-piperidinometylfenoksy)butylamin,
(1) 5-(3-piperidinometylfenoksy)pentylamin,
(m) 3-(3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamin,
(n) 3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-y1)metylfenoksy]propylamin og (o) 3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy]propylamin,
og det ble fremstilt henholdsvis
(a) l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3 , 4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 192-195°C.
Analyse beregnet for C^H^<N>^<H>Cl: C: 59,10, H: 6,61,
N: 11,49, Cl: 9,69.
Funnet (korr. for 0,55% H20): C: 58,92, H: 6,73,
N: 11,61, Cl: 9,41. (b) l-amino-2-3-[3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamino-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 210-212°C. Analyse beregnet for C^H^N^HCl: C: 60,08, H: 6,90,
N: 11,06, Cl: 9,33.
Funnet: C: 59,97, H: 6,92,
N: 10,88, Cl: 9,46. (c) l-amino-2-{3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamino}-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 184,5-187°C.
Analyse beregnet for C19H25N303HC1: C: 60,08, H: 6,90,
N: 11,06, Cl: 9,33.
Funnet (korr. for 0,26%. H20): C: 60,43, H: 7,02,
N: 11,03, Cl: 9,31. (d) l-amino-2-{3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoksy]propylamino}-cyklobuten-3,4-dion, (e) l-amino-2-[3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3,4-dion, (f) l-amino-2-{3-[3-(4-hydroksypiperidino)metylfenoksy]propylamino} cyklobuten-3,4-dion, (g) l-amino-2-{3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoksy]propylaminoJ-cyklobuten-3,4-dion, (h) l-amino-2-{3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)metylfenoksy]-propylamino}cyklobuten-3,4-dion, smp. 213-215°C (dekomponering), (i) l-amino-2-[3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 200-202°C. Analyse beregnet for C^H^N^HCl: C: 60, 98, H: 7,16,
N: 10,67, Cl: 9,00.
Funnet (korr. for 0,28% H20): C: 61,25, H: 7,14,
N: 10,55, Cl: 8,61.
(j) l-amino-2-[3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion, smp. ubestemt, gradvis dekomponering ~200-240°C.
Analyse beregnet for C2iH29<N>3°3: C: 67'90' H: 7/87, N: 11,31. Funnet: C: 66,44, H: 7,74, N: 11,33.
(k) l-amino-2-[4-(3-piperidinometylfenoksy)butylamino]cyklobuten-3,4-dion, (1) l-amino-2-[5-(3-piperidinometylfenoksy)pentylamino]cyklobuten-3,4-dion, (m) l-amino-2-[3-(3-oktametyleniminometylfenoksy Jpropylamino ]-cyklobuten-3,4-dion, smp. ubestemt.
Analyse beregnet for C22<H>31N3°3: C: 68'54' H: 8,11, N: 10,90. Funnet: C: 68,42, H: 8,42, N: 11,10.
(n) l-amino-2-{3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)metylfenoksy ]-propylamino}cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 162-164°C, og
(o) l-amino-2-{3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy]propylamino}cyklobuten-3 ,4-dion.
Eksempel 11
1- metylamino- 2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino] cyklobuten- 3 , 4- dion
En løsning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (fra dihydrokloridet, 3,21 g, 10,0 mmol) i 40 ml metanol ble tilsatt til en løsning av 1,42 g (10,0 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol. Etter 1 time ved 10°C og 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfritt metylamin ble boblet inn i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 17 timer ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,77 g produkt.
Produktet (2,77 g) ble suspendert i 40 ml etanol, og 4,07 ml (8,1 mmol) vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 194-198°C,
ble oppnådd.
Analyse beregnet for <C>2()H27N303HC1: C: 60,99, H: 7,16, N: 10,67. Funnet (korr. for 1,35% H20): C: 60,63, H: 6,96, N: 10,71.
Eksempel 12
2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) amino]- 1-( 3- pyridyl) metylamino-cyklobuten- 3, 4- dion
En generelle fremgangsmåte fra eksempel 11 ble gjentatt
med unntagelse av at det der anvendte metylamin ble erstattet med 1,08 g (10,0 mmol) 3-aminometylpyridin. Råproduktet ble anbrakt på 65 g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 1% NH^OH. De passende fraksjoner ble kombinert, inndampet og det faste stoff omkrystallisert fra metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 174-178,5°C.
Analyse beregnet for C25H3QN4<0>3<:> C: 69,10, H: 6,96, N: 12,89. Funnet (korr. for 0,52% H20): C: 68,80, H: 7,03, N: 12,74.
Eksempel 13
2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l- propylaminocyklo-buten- 3 , 4- dion
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte metylamin ble erstattet med 4,0 ml (48,7 mmol) propylamin. Råproduktet ble anbrakt på 60 g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradien-eluering med metanol-metyl-klorid. De passende fraksjoner ble kombinert og den faste rest omkrystallisert fra metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 158-160°C.
Analyse beregnet for C22<H>31<N>3°3<:> C: 68'54' H: 8»H» N: 10,90. Funnet: C: 68,11, H: 8,25, N: 11,21.
Eksempel 14
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 12 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-aminometylpyridin ble erstattet med en molar overskuddsmengde av henholdsvis
(a) etylamin,
(b) n-butylamin,
(c) allylamin,
(d) propargylamin,
(e) benzylamin, og
(f) 6-metyl-3-aminometylpyridin,
og det ble derved fremstilt henholdsvis
(a) l-etylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3, 4-dion, (b) l-butylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, (c) l-allylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, smp. 158-159,5°C.
Analyse beregnet for <C>22<H>29<N>3<0>3<:> C: 68,90, H: 7,62, N: 10,96. Funnet: C: 68,81, H: 7,70, N: 10,72. (d) 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-(2-propynyl-amino)cyklobuten-3,4-dion, smp. 158-160°C.
Analyse beregnet for C22<H>27<N>3<0>3: C: 69,27, H: 7,13, N: 11,02. Funnet: C: 69,26, H: 7,25, N: 10,78. (e) l-benzylamino-2-[ 3 - (3-piperidinometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion-hydroklorid, smp. 136-140°C.
Analyse beregnet for <C>2gH31N303HCl: C: 66,44, H: 6,86,
N: 8,94, Cl: 7,54.
Funnet: C: 65,41, H: 7,08,
N: 8,83, Cl: 7,67.
og
(f) 1-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3,4-dion.
Eksempel 15
l- amino- 2-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamino] cyklobuten- 3 , 4- dion
A. 2- klor- 6- piperidinometylpyridin
Til 50,0 g (0,392 mol) 2-klor-6-metylpyridin i 393 ml kar-bontetraklorid ble det tilsatt 87,2 g (0,49 mol) N-bromsuccinimid og 1,0 g benzoylperoksyd. Blandingen ble omrørt under tilbake-kjøling i 22 timer, avkjølt til 10°C og filtrert. Det avkjølte filtrat ble deretter behandlet langsomt med 83,5 g (0,98 mol) piperidin og ble hensatt under omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter fjerning av piperidinhydrobromidet ved filtrering, ble filtratet konsentrert til ca. halvt volum og ekstrahert med 65 ml 6 N HC1 og 40 ml 3 N HC1. De sure ekstrakter ble gjort basiske med 40 prosentig natriumhydroksy, og produktet ble ekstrahert i metylenklorid. Løsningsmidlet ble avdampet,
og resten ble destillert, hvorved det ble oppnådd 41% av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp. 101-103°C/0,45 mm Hg. Analyse beregnet for C^H^CIN^: C: 62,71, H: 7,18, N: 13,29,
Cl: 16,82.
Funnet: C: 61,71, H: 7,31, N: 13,63,
Cl: 17,20.
B. N-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propyl] formamid
12,84 g (0,171 mol) 3-aminopropanol ble tilsatt til en suspensjon av 7,96 g (0,166 mol) 50 prosentig natriumhydrid i mineralolje i 180 ml tørr DMF, og blandingen ble oppvarmet til 80-83°C. En løsning av 34,0 g (0,161 mol) 2-klor-6-piperidinometylpyridin (fremstilt i trinn A) i 180 ml tørr DMF ble deretter tilsatt dråpevis, og etter avsluttet tilsetning ble temperaturen
økt til 125-128°C i 3 timer, etterfulgt av 17 timer ved omgivelsestemperatur. De utfelte salter ble fjernet ved filtrering,
og løsningsmidlet ble avdrevet under vakuum. Den oljeaktige rest ble løst i metylenklorid, vasket med vann, tørket og løsnings-midlet inndampet. Resten ble løst igjen i acetonitril og ekstrahert med skelly B. Etter fjerning av løsningsmidlet med den rå olje renset ved flash-kromatografi på 270 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-metylenklorid og inndampet hvorved tittelproduktet ble oppnådd som en gul olje, 21,63 g (48,4%).
C. 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamin
19,6 g (70,7 mmol) N-[3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)-propyl]formamid (fremstilt i trinn B) ble tilsatt til en løsning av 85% kaliumhydroksydpellets (18,63 g, 0,332 mol) løst i 180
ml metanol, og løsningen ble oppvarmet under svak tilbakekjøling i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdrevet i vakuum, og resten ble renset delvis ved å løse den igjen i ca. 180 ml 20% metanol-metylenklorid og føre den gjennom en pute av 38 g silikagel. Silikagelen ble vasket med ytterligere 120 ml elueringsmiddel,
og de kombinerte filtrater ble inndampet til en ravgul olje. Endelig rensing ble utført ved flash-kromatografi på 120 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradien-eluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 0,5% NH^OH. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje i et utbytte på 63%.
D. l- amino- 2-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyidyloksy) propylamino]-cyklobuten - 3, 4- dion
En blanding av 2,5 g (10 mmol) av 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt i trinn C) og 1,27 g (10 mmol) av l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 35 ml metanol ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,71 g produkt.
Produktet (2,71 g, 7,78 mmol) ble suspendert i 35 ml abso-lutt etanol, og 7,87 ml vandig 6,0 N HC1 ble tilsatt under om-røring. Etter 64 timer ved 0°C ble saltet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 255-258°C. Analyse beregnet for ClgH24N403HCl: C: 56,77, H: 6,61,
N: 14,71, Cl: 9,31.
Funnet: C: 56,41, H: 6,80,
N: 14,41, Cl: 9,98.
Eksempel 16
l- amino- 2-[ 3-( 6- dimetylaminometyl- 2- pyridyloksy)- propylamino ]-cyklobuten- 3, 4- dion
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 15 ble gjentat med unntagelse fra at det i trinn A anvendte piperidin ble erstattet med er overskudd av vannfritt dimetylamin. Produktet (2,26 g, 7,43 mmol) ble suspendert i 40 ml 95 prosentig etanol, og 7,43 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Etter inndamping av størstedelen av løsningsmidlet ble resten behandlet under isopropylalkohol og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd,
smp. 230-234°C under dekomponering.
Analyse beregnet for C15H20N4O3HCl: C: 52,87, H: 6,21,
N: 16,44, Cl: 10,40. Funnet: C: 51,52, H: 5,98,
N: 16,64, Cl: 10,88.
Eksempel 17
l- amino- 2-[ 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylamino] cyklobuten-3, 4- dion
A. m- ditiobenzoylklorid
En blanding av 20,8 g (67,9 mmol) m-ditiobenzoesyre (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i J. Chem. Soc., London, vol. 119, 1921, 1792) og 200 ml tionylklorid ble kokt med tilbakekjøling i 4 timer og filtrert, og det overskytende S0C12 ble fjernet i vakuum.
B. Ditiobis- 3, 3'- N, N- di( piperidino) benzenkarboksamid
Råproduktet fra trinn A, løst i 100 ml tetrahydrofuran, ble ved 3°C dråpevis tilsatt til en løsning av 25,1 g (0,29 mol) piperidin i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 76 timer og helt i 1500 ml fortynnet HC1 (ca. 2N). Etter én time ble produktet ekstrahert i eter og vasket i rekkefølge med vann, vandig IN NaOH samt vann. Løsningsmidlet ble inndampet, hvorved 26,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
C. 3-( piperidinometyl) tiofenol
Til en suspensjon av 45,3 g (1,19 mol) litiumaluminium-hydrid i 2200 ml eter ble dråpevis tilsatt under nitrogen en løsning av 141,5 g (0,32 mol) av tiobis-3,3'-N,N-di(piperidino)-benzenkarboksamid (fremstilt i trinn B) i 2200 ml eter, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble dekomponert ved tilsetning av mettet natriumsulfatløsning og filtrert. Filterkaken ble omrørt i 3000 ml vann, og en løsning av 550 g (2,62 mol) sitronsyremonohydrat i 550 ml vann ble tilsatt. Løsningens pH-verdi ble innstilt på ca. 2 med 12 N HC1
og deretter til pH 8 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Løsningen ble grundig ekstrahert med eter, hvorved det ble oppnådd 120
g produkt.
En del av tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, smp. 121-123°C, massespektrum 206 (M<+>).
Analyse beregnet for C12H17NS: C: 69,56, H: 8,21,
N: 6,76, S: 15,46.
Funnet: C: 69,02, H: 8,21,
N: 6,67, S: 15,06.
D. N-{ 2-[ 3-( piperidinomety1) tiofenoksy] etyl> ftalimid
En blanding av 2,07 g (10 mmol) av 3-(piperidinometyl)tiofenol (fremstilt i trinn C) og 2,41 g (9,5 mmol) N-(2-brometyl)-ftalimid i 10 ml tørr DMF ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 84 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under senket trykk,
og den rå olje ble flash-kromatografert på 100 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av 2,5% metanol i metylenklorid med 0,2% NH^OH som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd en olje som krystal-liserte under eter. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 1,2
g av hydrobromidsaltet av tittelforbindelsen, smp. 180-181,5°C. Analyse beregnet for <C>22<H>24<N>2<0>2<S>HBr: C: .57,26, H: 5,46,
N: 6,07, Br: 17,32,
S: 6,95.
Funnet: C: 56,98, H: 5,43,
N: 6,30, Br: 17,51,
S: 7,10.
E. 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylamin
1,79 g (56,0 mmol) vannfritt hydrazin ble tilsatt til en
tiofenoksyJetyl }ftalimidhydrobromid (fremstilt i trinn D) i 200 ml 9 5 prosentig etanol, omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble avdrevet, og den halvfaste rest ble omrørt med flere porsjoner eter. Inndamping av løsningsmid-let ga 2,8 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
F. l- amino- 2-[ 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylamino] cyklobuten- 3 , 4- dion
Det i trinn E fremstilte rå amin (1,4 g, 4,05 mmol) i 40 ml metanol ble tilsatt til en suspensjon av 0,515 g (4,05 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 100 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 2 0 timer ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 0,8136 g produkt. En andre porsjon ble oppnådd fra den konsentrerte morlut, og de kombinerte porsjoner ble omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 0,786 g (56%) av tittelforbindelsen, smp. 228-230°C under dekomponering .
Analyse beregnet for <C>18<H>23<N>3<0>2<S:> C: 62,56, H: 6,71,
N: 12,16, S: 9,28.
Funnet: C: 62,17, H: 6,36,
N: 12,59, S: 9,60.
Eksempel 18
l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometyltiofenoksy) propylamino] cyklobuten- 3 , 4- dion
A. N-{ 3-[ 3-( piperidinometyl) tiofenoksy] propyl} ftalimid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 17, trinn B, ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte N-(2-brometyl)-ftalimid ble erstattet med en ekvimolar mengde N-(3-brompropy1)-ftalimid. Det kromatograferte produkt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrobromidsalt, smp. 188-192°C.
Analyse beregnet for C23H2<gN>2<0>2<S>HBr: C: 55,10, H: 5,72,
N: 5,89, Br: 16,81. Funnet: C: 57,79, H: 5,41, metyl)tiofenoksy]propyl}ftalimidhydrobromid (fremstilt i trinn A) i 1650 ml 95 prosentig etanol ble det tilsatt 26,9 g (0,54 mol) hydrazinhydrat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 4,5 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml eter, filtrert og filtratet inndampet til tørr tilstand, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en ravgul olje (14,1 g). Én porsjon ble destillert til en fargeløs olje, kp. 154-155°C/0,15 mm Hg. Analyse beregnet for C15H24N2S: C: 68'13' H: 9,15, N: 10,59. Funnet: C: 67,36, H: 9,07, N: 10,94.
C. l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometyltiofenoksy) propylamino]-cyklobuten- 3, 4- dion
1,20 g (9,5 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion ble tilsatt til en løsning av 2,50 g (9,5 mmol) av det i trinn B fremstilte rå amin i 75 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,82 g råprodukt.
Det rå, faste stoff (2,82 g, 7,84 mmol) ble suspendert
i 30 ml 95 prosentig etanol, og 4,0 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Etter ca. 15 minutter ble 4 0 ml aceton tilsatt og blandingen hensatt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved det
ble oppnådd 1,64 g av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 236-237,5°C.
Analyse beregnet for cigH25<N>3°3<S>•HC1: C: 57,64, H: 6,62,
N: 10,61, S: 8,10,
Cl: 8,95.
Funnet: C: 57,72, H: 6,56,
N: 10,66, S: 8,49,
Cl: 8,88.
Eksempel 19
l- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- tienyl) metyltio] etylamino)-cyklobuten- 3, 4- dion
En blanding av 2,11 g (8,68 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsm-v måten som er beskrevet i offentliggjort europeisk patentsøknad 27.744) og 1,10 g (8,68 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert. Råproduktet ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 1,3 0 g av tittelforbindelsen som et farge-løst fast stoff, smp. 234-236°C.
Analyse beregnet for c14H1gN302S2: C: 51'66' H: 5,88,
N: 12,91, S: 19,71.
Funnet: C: 51,53, H: 5,664,
N: 12,62, S: 19,91.
Eksempel 2 0
l- amino- 2-{ 2-\( 5- piperidinometyl- 3- tienyl) metyltio jetylamino)-cyklobuten- 3, 4- dion
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 19 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]etylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av 2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio]etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som beskrevet i ovennevnte offentliggjorte europeiske patentsøknad 27,744). Det rå, faste stoff ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 1,27 g av tittelforbindelsen, smp. 236-238°C.
Analyse beregnet for cj_7H23<N>302<S>2<:> C: 55'86' H: 6'34'
N: 11,50, S: 17,54.
Funnet: C: 55,59, H: 6,23,
N: 11,75, S: 17,62.
Eksempel 21
1- amino- 2-[ 3-( 5- dimetylaminometyl- 3- tienyloksy) propylamino]-cyklobuten- 3, 4- dion
En ekvimolar blanding av 4-[3-(amino)propoksy]-N,N-dimetyl-2- tiofenmetanamin (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i ovennevnte offentliggjorte europeiske patentsøknad 27.744)
og l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion ble omsatt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 15, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.

Claims (17)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel 12 hvor R og R som er like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, og hvor R 2 dessuten, nå• r R 1er hydrogen, kan være allyl, propargyl, cyklo(lavere)alkyl(lavere)alkyl, cyklo(lavere) alkyl, cyano(lavere)alkyl, 2-fluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, 2,3-dihydroksypropyl, eller hvor p er et helt tall 1-6, q er et helt tall 1-6, R 3 og R 4, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, hydroksy, (lavere)alkoksy eller halogen, og hvor R 4 dessuten, når R 3 er hydrogen, kan være trifluormetyl, eller R 3 og R 4 sammen er metylendioksy, R s er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy, hydroksy, amino eller halogen, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, z er svovel, oksygen eller metylen, og A er eller hvor R<6> er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen, r er et helt tall 1-4, og
8 9 R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, hvor (lavere)alkoksy-delen befinner seg minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, cyklo(lavere)alkyl eller fenyl(lavere)-8 9 alkyl, under den forutsetning at R og R ikke begge er cyklo-8 9 (lavere)alkyl eller at R og R er sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, hydroksypiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo |3.2.2|-nonan, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen (II)
12 hvor R er en konvensjonell fraspaltbar gruppe i form av halogen, fenoksy, substituert fenoksy eller (lavere)alkoksy, (a) i vilkårlig ønsket rekkefølge, med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen hvor R 1 , R 2, A, m, Z og n har de ovenfor anførte betydninger, eller (b) i vilkårlig ønsket rekkefølge med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen 1 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen (VI) 1 2 hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, hvoretter man omsetter forbindelsen med formelen (VI) med en forbindelse med formelen hvor A og m har de ovenfor anførte betydninger og X er en konvensjonell fraspaltbar gruppe i form av halogen, fenoksy, substituert fenoksy eller (lavere)alkoksy, hvoretter en fremstilt forbindelse med den generelle formel (I) om ønsket på i og for seg kjent måte omdannes til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser hvor R<2 >er hydrogen.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino} cyklobuten-3,4-dion eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat.
4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-piperidinometylf enoksy) propylamino] cyklobuten-3,4-dionhydroklorid.
5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(2-5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
7. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(2-[{5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltioJ etylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat 'av denne.
8. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
9. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinometylfenoksyJpropylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
10. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-(3-(3-metylpyrrolidno)metylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
11. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-metylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
12. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(3-(3-piperidinometylf enoksy ) propylamino) -1-(2-propynylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
13. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(3-(3-piperidinometylf enoksy)propylamino)-1-(3-pyridyl)metylaminocyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
14. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvafc-vav denne..--v
15. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dioh, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
16. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-(3-(3-heptametyleniminmetylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
17. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamino)cyklobuten-3,4-dion, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av denne.
NO821586A 1981-05-18 1982-05-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. NO158419C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO865047A NO168420C (no) 1981-05-18 1986-12-15 1,2-disubstituertcyklobuten-3,4-dion

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821586L NO821586L (no) 1982-11-19
NO158419B true NO158419B (no) 1988-05-30
NO158419C NO158419C (no) 1988-09-07

Family

ID=23006472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821586A NO158419C (no) 1981-05-18 1982-05-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (no)
JP (2) JPS57193427A (no)
KR (1) KR880000968B1 (no)
AT (1) AT384805B (no)
AU (1) AU541843B2 (no)
BE (1) BE893236A (no)
CA (1) CA1190224A (no)
CH (2) CH653989A5 (no)
CS (1) CS244423B2 (no)
CY (1) CY1446A (no)
DD (1) DD202426A5 (no)
DE (2) DE3218584A1 (no)
DK (1) DK159146C (no)
ES (1) ES512279A0 (no)
FI (1) FI78695C (no)
FR (2) FR2505835B1 (no)
GB (1) GB2098988B (no)
GR (1) GR75493B (no)
HK (2) HK83288A (no)
HU (2) HUT38613A (no)
IE (1) IE53274B1 (no)
IL (1) IL65803A (no)
IT (1) IT1210686B (no)
KE (1) KE3829A (no)
LU (1) LU84157A1 (no)
MY (1) MY8800118A (no)
NL (1) NL189405C (no)
NO (1) NO158419C (no)
NZ (1) NZ200586A (no)
OA (1) OA07103A (no)
PT (1) PT74923B (no)
SE (1) SE457081B (no)
SG (1) SG38388G (no)
SU (1) SU1375127A3 (no)
YU (2) YU43077B (no)
ZA (1) ZA823328B (no)
ZW (1) ZW9782A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
EP0226653B1 (de) * 1985-12-20 1989-02-22 LITEF GmbH Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
AU6156894A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Sankyo Company Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
GT200400213A (es) * 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer
JP7577981B2 (ja) * 2020-11-27 2024-11-06 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO821586L (no) 1982-11-19
ZA823328B (en) 1983-03-30
CA1190224A (en) 1985-07-09
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
ES512279A0 (es) 1983-06-01
NL189405C (nl) 1993-04-01
NO158419C (no) 1988-09-07
CH649527A5 (de) 1985-05-31
JPS57193427A (en) 1982-11-27
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
FI78695B (fi) 1989-05-31
DE3218584C2 (no) 1989-11-02
DE3249715C2 (no) 1991-07-11
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
US4390701A (en) 1983-06-28
PT74923A (en) 1982-06-01
PT74923B (en) 1986-11-13
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
IE821169L (en) 1982-11-18
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
GB2098988A (en) 1982-12-01
IE53274B1 (en) 1988-09-28
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
BE893236A (fr) 1982-11-18
AT384805B (de) 1988-01-11
CY1446A (en) 1989-03-10
ATA197282A (de) 1987-06-15
MY8800118A (en) 1988-12-31
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
DK159146C (da) 1991-02-18
KE3829A (en) 1988-12-02
DD202426A5 (de) 1983-09-14
DK159146B (da) 1990-09-10
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
SE8203092L (sv) 1982-11-19
AU541843B2 (en) 1985-01-24
SG38388G (en) 1989-01-27
YU212784A (en) 1985-08-31
YU43077B (en) 1989-02-28
NL8201999A (nl) 1982-12-16
KR830009773A (ko) 1983-12-23
JPH0478628B2 (no) 1992-12-11
FI78695C (fi) 1989-09-11
CS244423B2 (en) 1986-07-17
IL65803A (en) 1988-02-29
AU8362082A (en) 1982-11-25
IT1210686B (it) 1989-09-20
OA07103A (fr) 1987-01-31
HU194802B (en) 1988-03-28
NZ200586A (en) 1985-09-13
HUT38613A (en) 1986-06-30
JPH0251425B2 (no) 1990-11-07
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
DK219382A (da) 1982-11-19
SE457081B (sv) 1988-11-28
GB2098988B (en) 1985-07-24
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
IL65803A0 (en) 1982-08-31
CH653989A5 (de) 1986-01-31
HK83288A (en) 1988-10-21
GR75493B (no) 1984-07-24
HK84688A (en) 1988-10-28
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
YU104382A (en) 1985-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
NO158136B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater.
US4522943A (en) Chemical compounds
US4526973A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4395553A (en) Chemical compounds
EP0099122A2 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
NO152171B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolinderivater
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.
JPH0124145B2 (no)
JPS5883681A (ja) ４−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体
GB1598366A (en) 2,1,3 benzoxadiazoles
DK165546B (da) Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform