NO155692B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,1-difenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-etanolderivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 1,1-difenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-derivater og deres farmakologisk forlikelige syreaddisjonssalter som er egnet som kjemoterapeu-

tika, særlig som antimykotika, for innvortes eller utvortes bruk.

Det er kjent tallrike antimykotiske midler, f.eks. miconazol eller klotrimazol. Deires virkninger er imidlertid» ik-

ke alltid.tilfredsstillende. Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille nye og mer virksomme antimykotika.

Det er nu funnet at forbindelser med den generelle for-

mel I

13

hvor en av restene R til R betyr et kloratom, og de andre,

som kan være like eller forskjellig fra hverandre, betyr et' hydrogenatom eller et kloratom, og deres farmakologisk forlikelige syreaddisjonssalter, oppviser verdifulle farma-

kologiske egenskaper.

Som vanlige syrer for dannelse av farmakologisk forlike-

lige salter anvendes særlig salpetersyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, ravsyre, vin-

syre, sitronsyre, benzoesyre, salicylsyre og nikotinsyre, el-

ler de kan velges f.eks. fra Fortschritte der Arzneimittel-forschung, bind 10, side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel

og Stuttgart, 1966.

De nevnte uorganiske syrer foretrekkes, særlig salpetersyre eller saltsyre, som danner spesielt godt krystalliseren-de salter med de nye forbindelser.

1 3

De nye forbindelser hvor restene R til R er forskjellig fra hverandre eller hvor fenylrestene bærer en lik substi-tuent i forskjellig stilling, oppviser et asymmetrisentrum i C-atomet som bærer hydroksylgruppen. Separering, isolering eller fremstilling av en bestemt optisk isomer kan foretas på i og for seg vanlig måte. Fremstilling av de optiske isomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en forbindelse med den generelle formel III

hvor R 1 til R 3 har de under formel I angitte betydninger, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, omsettes med 1,2,4-triazol med formel IV

og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et farmakologisk forlikelig syreaddisjonssalt.

Denne omsetning foretas hensiktsmessig med støkiometriske mengder i nærvær av et syrebindende middel eller med overskudd av 1,2,4-triazol, både i nærvær av og i fravær av et oppløs-nings- eller fortynningsmiddel.

Som fortynningsmidler anvendes hovedsakelig organiske opp-løsningsmidler, f.eks. dimetylformamid, heksametylfosfortri-amid, acetonitril eller benzen.

Som syrebindende'middel anvendes fortrinnsvis et overskudd av 1,2,4-triazol eller et av de vanlige syrebindende midler, som f.eks. hydroksyder, karbonater eller alkoholater av alkali- og jordalkalimetaller, særlig av natrium, kalium, magnesium eller kalsium, foruten organiske baser som f.eks. pyridin eller tertiære aminer, så som trietylamin.

Reaksjonstemperaturene kan variere innenfor et bredt område. Vanligvis arbeider man ved temperaturer fra 0 til 150°C, fortrinnsvis fra 30 til 120°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsene med formel III kan foretas på i og for seg kjent måte ved metoder for fremstilling av tertiære alkoholer fra ketoner eller karboksylsyrederivater og Grignard-forbindelser, som f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 13/2a, 46-527 (1973).

Hvis man f.eks. anvender 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-klorfenyl)-2-klor-etan-l-ol, fremstilt av 2,2',4'-trikloracetofe-non og 4-klorfenyl-magnesiumbromid, og 1,2,4-triazol som ut-gangsmaterialer, kan reaksjonsforløpet illustreres ved følgen-de formelskjerna:

Forbindelsene med formel I og deres salter er i besittelse av utmerkede kjemoterapeutiske, særlig antymykotiske egenskaper.

Egnede antimykotiske midler inneholder således en forbindelse med den generelle formel I eller farmakologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav som aktiv bestanddel, ved siden av vanlige bære- og fortynningsmidler.

Den overraskende antimikrobielle virkning in vitro ble

påvist mot Candida albicans ved følgende prøve:

Pseudomycel- og mycelfasetest med Vandida albicans: Denne test tar hensyn til at C.albicans in vivo ikke bare kan danne vektceller, men også pseudomycel og ekte mycel (di- morfi). In vitro undersøkes utviklingen av alle vekstfaser av denne mikroorganisme og innvirkningen av antimykotisk virksomme stoffer på følgende måte: Candida albicans (Robin) Berkhout No 20/M (stamme av mykoteket, Nordmark-Werke GmbH) podes med en podeøse på den ene side av overflaten A av næringsmediet

(hjerne hjerteinfusjon, Difco) og på den annen side ved B som stikkultur(fig.) ,

I området med stikkulturen legges det dessuten på et dekk-glass C (mikroaerofile betingelser) .. Petriskålen D inneholder i næringsmediet en geometrisk avtrappet fortynningsrekke av den aktuelle prøveforbindelse. Efter inkubering av disse prøve - plater (2 dager, 37°C) er det på de preparatfrie kontrollplater i det aerobe område A bare vokset vekstceller (gjærfase) og i det mikroaerofile område B bare pseudohyfer og ekte hyfer.

Som minimal hemmende konsentrasjon betegnes de konsentra-sjonstrinn av prøvepreparatet hvor det iakttas en 100 %ig hemning av den aktuelle soppvekst.

Denne prøveanordning gjør det mulig å skille mellom den minimale hemmende konsentrasjon i gjærfasen (MHK _) og

CJ "J GclTIaS6

MHK for pseudomycelfasen resp. mycelfasen (MHKmvceifase) f°r Candida albicans.

Mens MHK-verdiene for gjærfasen ligger over 128 yg/ml,

får man for mycelfasen meget lave MHK-verdier, slik som det fremgår av tabell 1.

Den antimikrobielle virkning in vitro mot dermatofytter ble undersøkt ved en agar-fortynningsprøve (lit.: P. Klein, "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratiumspraxis"). Resultatene av disse undersøkelser på forbindelse 3 som eksempel er vist i tabell 2. Eksperimentell candidose på mus ved hjelp av Candiada albicans.

For å fastlegge den orale virkning ble grupper på hver 10 ca. 20 g tunge mus forhåndsbehandlet i 2 dager med 50 mg/kg hydrokortison hver i.m., for å oppnå en god begynnelse på infeksjonen. Musene ble derefter infisert i.v. med 500 000 Candida albicans-organismer hver og derefter behandlet i 4 dager 2 ganger daglig med 100 mg/kg av prøveforbindelsen hver gang.

Ved siden av den infiserte gruppe og den ubehandlede kontrollgruppe ble det som sammenligning tatt med en gruppe som ble behandlet med referanseforbindelsene miconazol og klotrimazol.

Fra tabell 3 fremgår det at ved dag 10 efter infeksjonen lever nær 100 % av dyrene behandlet med de nye forbindelser, mens i kontrollgruppen og blant dyrene behandlet med referanseforbindelsene overlever bare opptil 30 %.

For undersøkelse av virkningsintensiteten in vivo ble grupper på hver 10 mus, som beskrevet ovenfor, infisert med Candida albicans-bakterier og deretter behandlet i 4 dager 2 ganger daglig med 46,4 mg/kg (Tabell 4) resp. 21,5 mg/kg (Tabell 5) av et utvalg av prøveforbindelser.

Forklaring til tabellene 3, 4 og 5:

Eksempel nr.

1 = l,l-bis-(4-klorfenyl)-2-CL,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol

2 = 1,1-bis-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid 3= l-(4-klorfenyl)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol 4 = l-(4-klorfenyl)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid 5 = l-(4-klorfenyl)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-nitrat 6 = 1-fenyl-l-(2-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid 7 = l-fenyl-l-(4-klorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid 8 = l-fenyl-l-(4-klorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-1-ol-nitrat 9 = 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl )-etan-l-ol 10 = 1-fenyl-l- (2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -etan-l-ol-hydroklorid 11 = 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -etan-l-ol-nitrat 15 = 1-(3-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol

Resultatene viser at de nye forbindelser med den generelle formel I er klart overlegne in vivo i forhold til de vanlig anvendte antimykotika miconazol (1-[2,4-diklor-Ø-(2,4-diklor-benzyloksy)fenetyl]-imidazolnitrat) og clotrimazol [l-(o-klor-a,a-difenyl-benzyl)-imidazol], f.eks. på mus infisert med Candida albicans.

Da de hittil tilgjengelige midler for behandling av systemmykoser ikke er tilfredsstillende og eftersom man kan regne med en videre økning av disse sykdommer (lit.: Infection 2^, 95

(1974); Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269

(1978), representerer de nye forbindelser en virkelig berikel-

se av teknikken.

De nye forbindelser er særlig egnet til oral eller utvortes behandling av soppinfeksjoner på mennesker og dyr.

Som indikasjonsområder på mennesker og dyr er f.eks. derma-tomykoser, dermatofytoser og systemmykoser, særlig forårsaket av dermatofytter, så som arter av slektene epidermofytter, Mikrosporum eller Trichofyton, gjærsopper så som arter av slekten Candida, og muggsopper så som arter av slektene Aspergillus, Mucoreller Absidia.

Forbindelsene kan anvendes alene eller sammen med andre virkestoffer, særlig antibiotika.

Fremstillingen av de kjemoterapeutiske midler eller prepa-rater, med vanlige faste, halvfaste eller flytende bæremidler eller fortynningsmidler og de vanlig"anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administrerings-form med en egnet dosering for innvortes eller utvortes bruk, skjer på vanlig måte, særlig ved blanding (se L.G. Godman,

A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).

Som preparatformer for innvortes og utvortes bruk kan f. eks. nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, vandige oppløs-ninger, suspensjoner og emulsjoner, eventuelt sterile, injiser-bare oppløsninger, ikke-vandige emulsjoner, suspensjoner og opp-løsninger, salver, kremer, pastaer, væsker, puddere, geleer, spraypreparater osv.

Både i human- og i veterinærmedisinen har det vanligvis vist seg å være fordelaktig å administrere virkestoffet eller virkestoffene i mengder på ca. 10 til ca. 250 mg pr. kg kropps-vekt i løpet av 24 timer, fortrinnsvis i form av flere enkelt-administreringer for å oppnå de ønskede resultater. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer,

og da avhengig av arten og graden.av lidelsen, arten av

preparatet og administreringen av midlet, samt tidsrommet eller intervallet i løpet av hvilket administreringen skjer. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn de ovennevnte mengder virkestoff, mens man i andre tilfeller må gå over de angitte virkestoffmengder. Fastleggel-se av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og ad-ministrer ingsf orm for virkestoffene kan lett foretas av enhver fagmann..

Ved utvortes, lokal anvendelse inneholder preparatet 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 vekt% virkestoff. Ved oral admi-nistrering anvendes normalt som enkeltdoseringer mengder på 50 til 250 mg. Vanligvis administreres virkestoffet 1 til 4 ganger daglig.

De vanlige galeniske administreringsformer, så som tabletter, kan f.eks. fremstilles ved å blande virkestoffet med kjen-te hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler, så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivel-se eller gelatin, glidmidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvknylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talt, titandioksyd eller sukker. Dragéover-trekket kan også bestå av flere sjikt, idet man anvender de ovenfor for tabletter nevnte hjelpestoffer.

Oppløsninger eller suspensjoner med de nye virkestoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler, så som sakka-rin, cyklamat eller sukker samt f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. Dessuten kan de inneholde suspenderingshjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholder virkestoffer kan f.eks. fremstilles ved at virkestoffet blandes med en inert bærer, så som melkesukker og sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Salver, pastaer, kremer og geléer for utvortes bruk kan ved siden av virkestoffene inneholde de vanlige bæremidler, f. eks. animalsk og vegetabilsk fett, vokser, paraffiner, stivel-ser, tragantgummi, cellulosederivater, polyetylenglykoler, sili-koner, bentonitt, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.

Puddere og spraypreparater kan ved siden av virkestoffer inneholder de vanlige bæremidler, f.eks. melkesukker, talkum, kislesyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Spraypreparater kan dessuten inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klorfluorhydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av virkestoffet eller virkestoffene inneholde de vanlige bæremidler så som opp-løsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylakarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, særlig bomullsfrøolje, jordnøttolje, maisfrøolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykol og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.

Eksempel 1

58,6 g l-brom-4-klorbenzen i 250 ml dietyleter omsettes med 8 g magnesiumspon ved koketemperatur, og derefter tilsettes 12,4 g kloreddiksyreetylester dråpevis ved 0 til 10°C. Efter 1 times omrøring ved romtemperatur behandles reaksjonsblandin-gen med is og vandig ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase felles over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige reaksjonsprodukt omrøres derefter med 20,8 g 1,2,4-triazol og 8,4 g natriumhydrogenkarbonat i 2 timer i smelte ved badtemperatur på 130°C, og derefter utrystes blandingen med vann og kloroform efter avkjøling. Den organiske fase tørres med natriumsulfat, inndampes, og residuet utgnis med dietyleter. Efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan får man 17,3 g krystallin 1,1-bis-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol med smp. 14 4°C.

C16H13C12N3° (334'22>

Eksempel 2

Ved behandling av basen fra eksempel 1 med hydrogenklorid oppløst i diisopropyleter får man 1,1-bis-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid med smp. 117°C.

Eksempel 3

29,3 g l-brom-4-klorbenzen i 250 ml dietyleter omsettes med 4 g magnesiumspon ved koketemperatur, og derefter tilsettes dråpevis 22,4 g 2,2<1>,4'-trikloracetofenon. Efter 1 time foretas spaltning med vandig ammoniumkloridoppløsning, den organiske fase vaskes nøytral, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige reaksjonsprodukt omrøres med 20,8 g

1,2,4-triazol og 3,4 g natriumhydrogenkarbonat i smelte i 2 timer ved 13 0°C badtemperatur og utrystes med isvann og kloroform efter avkjøling. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inndampes og utgnis med dietyleter. Man får 22,8 g krystallin 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol med smp. 187°C.

C16H12C13N3° (368,67)

Eksempel 4

Ved behandling av basen fra eksempel 3 med hydrogenklorid oppløst i diisopropyleter får man 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-di-klorf enyl )-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid med smp. 130°C.

Eksempel 5

Ved behandling av basen fra eksempel 3 med 100 %ig salpetersyre oppløst i diisopropyleter får man 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-nitrat med smp. 17 6°C.

Eksempler 6 til 16

Analogt med eksemplene 3 til 5 ble følgende forbindelser syntetisert: 6. 1-fenyl-l-(2-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid , smp. 134°C. 7. 1-fenyl-l-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid, smp. 208°C. 8 . 1-fenyl-l- (4-klorf enyl) -2- (1, 2,4-triazol-l-yl ),-etan-1-ol-nitrat, smp. 201°C. 9. 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol, smp. 203°C. 10. 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-hydroklorid, smp. 183 C. 11. 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol-nitrat, smp. 214°C. 12. 1-(2-klorfenyl)-1-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -etan-l-ol-hydroklorid, smp. 228°C. 13. 1-(2-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -etan-l-ol, smp. 161°C. 14. 1-(2-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl ) -etan-l-ol-hydroklorid , smp. 195°C. 15. 1- (3-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol, smp. 149°C. 16. 1-(3-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -etan-l-ol-hydroklorid , smp. 135°C.

DLj-q oral på mus

DAS2623129, eksempel 17: 4368,20 mg/kg

Oppfinnelsen " 3: > 4690 mg/kg (ved denne dose ingen døde dyr).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene R 1 til R 3 betyr et kloratom, og de andre, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller et kloratom, og deres farmakologisk forlikelige salter, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel III hvor R 1 til R 3 har de for formel I angitte betydninger, og X betyr et halogenatom, omsettes med 1,2,4-triazol, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et farmakologisk forlikelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1,1-bis-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-1 2 materiale med formel III hvor R er hydrogen, R er klor og R^ er p-klor.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-fenyl-l-(2,4-diklorfenyl) -2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel III hvor R og R begge er klor, og R er hydrogen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(4-klorfenyl-)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etan-l-ol, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-12 3 materiale med formel III, hvor R og R begge er klor, og R er p-klor.