NO154669B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154669B NO154669B NO803043A NO803043A NO154669B NO 154669 B NO154669 B NO 154669B NO 803043 A NO803043 A NO 803043A NO 803043 A NO803043 A NO 803043A NO 154669 B NO154669 B NO 154669B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- addition salts
- acid addition
- preparation
- sandwicin
- bromisosandwicin
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N Iso-ajmalin Natural products CN1C2=CC=CC=C2C2(C(C34)O)C1C1CC3C(CC)C(O)N1C4C2 CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 cation salt Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract 2
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 229930092411 Swietenocoumarin D Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin samt syreaddisjonssalter derav.
Det er kjent at N^-kvartære derivater av sandwicin og isosandwicin utmerker seg ved fordelaktige farmakologiske virkninger, spesielt hjerterytmiserende virkninger
(DE-OS 26 11 162). Nylig har man funnet at de fordelaktige
farmakologiske egenskaper som kjennetegner de N^-kvartære derivater av sandwicin og isosandwicin,kan forbedres ytterligere ved innføring av et bromatom i sandwicinets, henholds-vis isosandwicinets 10-stilling, og at sogar 10-bromsandwicinet og 10-bromisosandwicinet selv er i besittelse av fordelaktige farmakologiske virkninger.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles således 10-bromsandwicin av formel I
og 10-bromisosandwicin av formel II
og deres syreaddisjonssalter med i farmakologisk henseende akseptable syrer ved at sandwicin bromeres med et egnet brome-rinysmiddel og at det erholdte 10-bromsandwicin eventuelt isomeriseres til 10-bromisosandwicin, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt derav med en i farmakologisk henseende akseptabel syre.
Fremstillingen av 10-brcmsandwicin foretas som nevnt ved brane-
ring av sandwicin (M. Gorman, N. Neuss, C. Djerassi, J.P.
Kutney og P.J. Scheurer, Tetrahedron, Vol. 1 (1957) med et
egnet bromeringsmiddel. Det er hensiktsmessig å foreta bromeringen i et inert oppløsningsmiddel.
Som bromeringsmiddel har elementært brom, kobber(II)-bromid og 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on vist seg særlig godt egnede spesielt 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexa-dien-l-on .
Dersom bromeringen foretas med elementært brom,har det
vist seg særlig fordelaktig å anvende en blanding av methylenklorid og methanol som oppløsningsmiddel og å arbeide ved ca.
0°C. Når bromeringen foretas med kobber(II)-bromid, er det fordelaktig å arbeide i dimethylformamid ved - romtemperatur; --Bromering med 2,2,2,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on i en blanding av methylenklorid og tetrahydrofuran under kjøling, fortrinnsvis ved temperatur fra -5° til -10°C, gir de beste resultater.
10-Bromsandwicin kan overføres til 10-bromisosandwicin
ved isomerisering. Det er fordelaktig å utføre isomeriseringen under alkaliske betingelser, fortrinnsvis i alkoholisk alkali-lut, spesielt methanolisk kalilut. Det er hensiktsmessig å
foreta isomeriseringen ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets koketemperatur.
Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 10- Bromsandwicin- hydrobromid
3 g Sandwicin ble oppløst i 50 ml av en blanding av methylenklorid og methanol, hvoretter oppløsningen under om-røring og iskjøling ble tilsatt meget langsomt en oppløsning av 1,4 5 g brom i 10 0 ml methanol. Etter inndampning ble produktet krystallisert fra aceton. Utbytte = 3,4 g (76%). Smeltepunkt = 210°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 2 10- Bromsandwicin
12.4 g 10-bromsandwicin-hydrobromid ble under oppvarmning oppløst i 100 ml methanol. Etter avkjøling av oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en fortynnet sodaoppløsning inntil fullstendig utfeining hadde funnet sted. 10-Bromsandwicin ble frafiltrert og tørket. Utbytte = 9g (87%) . Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 3 1 0- Bromsandwicin
4 8,2 g 10-Bromsandwicin-hydrobromid ble tilsatt fortynnet sodaoppløsning, hvoretter det ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid som var tilsatt noe methanol. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket' og inndampet til tørrhet. Utbytte = 39,6 g (99%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 4 1 0- Bromsandwicin
12.5 g Sandwicin og 19 g kobber(II)-bromid ble oppløst
i dimethylformamid,og det ble foretatt omrøring i 4 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble residuet tatt opp med vann og tilsatt ammoniakkoppløsning, hvoretter det ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat.
Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, og 10-bromsandwicinet ble utfelt ved tilsetning av fortynnet sodaoppløsning. Utbytte = 4,5 g (29%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 5 10- Bromsandwicin- hydroklorid
1 g Sandwicin og 1,5 g kobber(II)-bromid ble oppløst
i dimethylformamid, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og tilsatt ammoniakk, hvoretter det ble ekstrahert flere ganger med ethyleacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, hvoretter det ble tilsatt methanolisk saltsyre. Blandingen ble tilsatt dråpevis til ether. Det utfelte hydroklorid ble
f raf Utrert, vasket med ether og tørket. Utbytte = 0,9 g (66%). Smeltepunkt = 268 - 270°C. Produktet ble erholdt i
ren n-form.
Eksempel 6 10- Bromsandwicin
13,2 g Sandwicin ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran, 100 ml methylenklorid og litt methanol. Ved -10°C ble 16,6 g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on tilsatt i små por-sjoner. Etter 30 minutters omrøring ved -10°C lot man blandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den ble ekstrahert to ganger med 2-n natronlut for å fjerne fenolen. Etter vaskning to ganger med vann ble blandingen inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, og det erholdte 10-bromsandwicin ble utfelt ved tilsetning av vann. Utbytte = 15,1 g (92%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Ved surgjøring av den vandige fase og ekstraksjon med methylenklorid kan 2,4,6-tetrabromfenolen gjenvinnes. Denne kan så anvendes som utgangsmateriale for ny syntese av det anvendte 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on.
E ksempel 7 10- Bromsandwicinium- hydrogentartrat
2 g 10-Bromsandwicin og 0,74 g L(+)-vinsyre ble oppløst i 20 ml methanol og 5 ml methylenklorid. Oppløsningen ble inndampet til det halve volum, og hydrogentartratet ble utfelt ved dråpevis tilsetning til 200 ml ether. Utbytte =
2,4 g (88%). Smeltepunkt = 208°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 8 10- Bromisosandwicin
15 g 10-Bromsandwicin og 20 g kaliumhydroxyd ble opp-løst i 700 ml methanol, og oppløsningen ble kokt i 8 timer med tilbakeløpskjøling. Etter fortynning med 400 ml vann ble det ekstrahert tre ganger med methylenklorid, hvoretter det ble foretatt tørring, inndampning og krystallisering fra methanol. Utbytte = 10,5 g (70%). Smeltepunkt = 173 - 175°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
Den i moderluten tilbakeblivende blanding av 10-bromsandwicin og litt 10-bromisosandwicin kan underkastes fornyet
isomerisering.
Eksempel 9 10- Bromisosandwicinium- hydrogentartrat
2,5 g 10-Bromisosandwicin ble oppløst i 200 ml ethylacetat, hvoretter en oppløsning av 2,92 g L(+)-vinsyre i 7 ml aceton ble tilsatt dråpevis. Det utfelte hydrogentartrat ble frafiltrert og vasket med ethylacetat. Utbytte = 3,1 g (90%). Smeltepunkt = 210°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
Eksempel 10 10- Bromisosandwicin- dihydrogencitrat
1 g 10-Bromisosandwicin ble oppløst i 15 ml ethylacetat, hvoretter en oppløsning av 0,57 g sitronsyre-l-hydrat i 3 ml aceton og 4 ml ethylacetat ble tilsatt dråpevis. Det utfelte dihydrogencitrat ble frafiltrert, vasket med ethylacetat og tørket. Utbytte = 1,1 g (75%). Smeltepunkt = 220 - 222°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
E ksempel 11 10- Bromsandwicin
26,6 g Sandwicin ble oppløst i 2 liter av en blanding
av tetrahydrofuran og methylenklorid (4:1 på volumbasis). Ved -5°C ble der porsjonsvis'og under omrøring tilsatt 33 g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on. Etter den siste tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved temperatur fra -5°C til -10°C. Den ble så oppvarmet til romtemperatur, og ytterligere methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble vasket med 2n natronlut og deretter vasket
to ganger med vann. Den organiske fase ble inndampet, og residuet ble tatt opp i 500 ml methanol. Til den methanoliske oppløsning ble det langsomt tildryppet vann, inntil 10-bromsandwicinet var fullstendig utfelt. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med kaldt aceton og tørket. Utbytte = 30,1 g (91%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Ved surgjøring av de vandige alkaliske ekstrakter kunne 2,4,6-tribromfenol gjenvinnes. Denne kunne etter omkrystalli-sering fra petrolether anvendes for ny fremstilling av 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutiskaktiv forbindelse med den generelle formelhvor /~ betyr at den ene substituenten er i a-stilling og den andre i (3-stilling, samt syreaddisjonssalter derav med i farmakologisk henseende akseptable syrer, karakterisert ved at sandwicin bromeres med et egnet bromeringsmiddel og at det erholdte 10-bromsandwicin eventuelt isomeriseres til 10-bromisosandwicin, hvoretter den-erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt derav med en i farmakologisk henseende akseptabel syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792941531 DE2941531A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803043L NO803043L (no) | 1981-04-14 |
| NO154669B true NO154669B (no) | 1986-08-18 |
| NO154669C NO154669C (no) | 1986-11-26 |
Family
ID=6083414
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803043A NO154669C (no) | 1979-10-13 | 1980-10-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. |
| NO86861078A NO156326C (no) | 1979-10-13 | 1986-03-19 | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO86861078A NO156326C (no) | 1979-10-13 | 1986-03-19 | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558052A (no) |
| EP (1) | EP0029117B1 (no) |
| JP (1) | JPS5681584A (no) |
| AT (1) | ATE3113T1 (no) |
| AU (1) | AU536185B2 (no) |
| CA (1) | CA1147331A (no) |
| DD (2) | DD201681A5 (no) |
| DE (2) | DE2941531A1 (no) |
| DK (2) | DK430780A (no) |
| ES (2) | ES495651A0 (no) |
| FI (1) | FI69464C (no) |
| GR (1) | GR70381B (no) |
| HU (1) | HU184332B (no) |
| IE (1) | IE50131B1 (no) |
| IL (1) | IL61224A (no) |
| NO (2) | NO154669C (no) |
| NZ (1) | NZ195218A (no) |
| PH (1) | PH16518A (no) |
| PT (1) | PT71896B (no) |
| SU (2) | SU986298A3 (no) |
| ZA (1) | ZA806169B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| JPH0512883Y2 (no) * | 1988-06-28 | 1993-04-05 | ||
| JPH0513599Y2 (no) * | 1988-09-13 | 1993-04-09 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582627A (en) * | 1976-01-16 | 1981-01-14 | Inverni Della Beffa Spa | Derivatives of sandwicine and isosandwicine and pharmaceutical compositions comprising sandwicine isosandwicine and derivatives thereof |
| DE2611162A1 (de) * | 1976-03-17 | 1977-10-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue quartaere derivate von sandwicin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2941529A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
| DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE2941530A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N (pfeil abwaerts)b(pfeil hoch) -quartaere derivate von sandwicin und isosandwicin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
-
1979
- 1979-10-13 DE DE19792941531 patent/DE2941531A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-30 FI FI803088A patent/FI69464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 SU SU802983701A patent/SU986298A3/ru active
- 1980-10-06 ES ES495651A patent/ES495651A0/es active Granted
- 1980-10-06 ZA ZA00806169A patent/ZA806169B/xx unknown
- 1980-10-07 IE IE2046/80A patent/IE50131B1/en unknown
- 1980-10-07 IL IL61224A patent/IL61224A/xx unknown
- 1980-10-09 PH PH24693A patent/PH16518A/en unknown
- 1980-10-09 DD DD80233315A patent/DD201681A5/de unknown
- 1980-10-09 DD DD80224432A patent/DD154488A5/de unknown
- 1980-10-09 PT PT71896A patent/PT71896B/pt unknown
- 1980-10-10 HU HU802473A patent/HU184332B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 EP EP80106152A patent/EP0029117B1/de not_active Expired
- 1980-10-10 NO NO803043A patent/NO154669C/no unknown
- 1980-10-10 DK DK430780A patent/DK430780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 NZ NZ195218A patent/NZ195218A/xx unknown
- 1980-10-10 CA CA000362117A patent/CA1147331A/en not_active Expired
- 1980-10-10 AT AT80106152T patent/ATE3113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 DE DE8080106152T patent/DE3062840D1/de not_active Expired
- 1980-10-11 GR GR63124A patent/GR70381B/el unknown
- 1980-10-13 AU AU63207/80A patent/AU536185B2/en not_active Ceased
- 1980-10-13 JP JP14215680A patent/JPS5681584A/ja active Granted
- 1980-12-25 SU SU803220196A patent/SU996416A1/ru active
- 1980-12-29 ES ES498188A patent/ES8201160A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-08 US US06/618,908 patent/US4558052A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-19 NO NO86861078A patent/NO156326C/no unknown
-
1988
- 1988-05-19 DK DK273988A patent/DK273988A/da unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO140589B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater | |
| NO154116B (no) | Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat. | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| NO131759B (no) | ||
| NO125675B (no) | ||
| NO154669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| NO744175L (no) | ||
| NO144039B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| NO115758B (no) | ||
| NO118975B (no) | ||
| NO131149B (no) | ||
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| US3120528A (en) | Derivatives of 17-ketoyohimbane alkaloids and process therefor | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| NO122657B (no) | ||
| IE43796B1 (en) | 7-amino-6,7-dihydro-(5h)-benzocycloheptenes | |
| NO122183B (no) | ||
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| KR820001123B1 (ko) | N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법 |