NO142172B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme alfa-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme alfa-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142172B NO142172B NO762658A NO762658A NO142172B NO 142172 B NO142172 B NO 142172B NO 762658 A NO762658 A NO 762658A NO 762658 A NO762658 A NO 762658A NO 142172 B NO142172 B NO 142172B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- amino acid
- acid derivatives
- meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- -1 α-phenyl-benzylidene amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FAYZZEUEAALERC-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FAYZZEUEAALERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAFMYLJPCNAIP-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BLAFMYLJPCNAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 102000007315 Telomeric Repeat Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010033711 Telomeric Repeat Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007163 central neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme a-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater tilsvarende den generelle formel (I)
hvori
X^, X og X^ er like eller forskjellige og hver uavhengig av de andre står for hydrogen eller halogen, særlig klor eller
fluor, eller metyl eller metoksy,
n står for et helt tall mellom 1 og 10, og
R står for hydroksyl, OM, NH2, NH(CH2)3 -COOH, NH(CH2)3- COOM, (M står for et alkalimetallatom, spesielt natrium), NH(CH2)3-COOC2H5,
NH - cykloalkyl, NH - fenyl, NH - benzyl (benzylradikalet kan bære en eller flere substituenter valgt blant halogen og trifluorometyl),
NH - alkyl, N - (alkyl).,, N - (alkyl) (benzyl)
idet alkylradikalene er rette eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer, og
cykloalkyl-radikalene har 3 til 6 karbonatomer,
med unntagelse av den forbindelse hvori X^ = X^ = H,
X2 = 5-C1, n = 1 og R = OH, og det særegne ved analogifrem-gangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et benzofenon med formel (II)
omsettes med en forbindelse med formel (III):
H-N - C H„ - COR
2 n 2n
hvori symbolene X^, X^, X^, R og n har den ovennevnte betydning, unntatt betydningen OM for R, hvoretter om ønsket, en således erholdt syre med formel (IV)
hvori X^, X^, X^ og n har den ovennevnte betydning, omsettes med karbonyldiimidazol og det tilsvarende amin RH, hvor R
har den ovennevnte betydning med unntak av OH og OM.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan anvendes for terapeutiske formål for mennesker og dyr som en følge av deres virkning på den cerebrale metabolisme.
Y-aminosmørsyre (GABA) betraktes som en inhibitor for nevrotransmisjon i sentralnervesystemet (GABA in Nervous System Function, Roberts, E., Chase, T. N. og Tower, D. B. 1976, Raven Press). Et antall andre forfattere (se den ovenstående artikkel og "Epilepsy and Y-aminobutyric acid-mediated inhibition". Meldrum, B. S., Int. Rev. Neurobiol., 12, 1975, Academic Press) har vist at forbindelser som er i stand til å øke den cele-brale konsentrasjon av GABA ved blokkering av den sistnevnte har en anti-epileptisk aktivitet. GABA i seg selv er anvendt med hell i noen tilfeller av epilepsi (henvisninger: Se Tower, D.B. 461 - 478 i det ovennevnte arbeid, linje 1). Det forhold ^ at meget store mengder av GABA må tilføres for å oppnå den ovennevnte terapeutiske effekt og det forhold at GABA ikke lett trenger gjennom hemato-encefal-barrieren og da ikke trenger gjennom til sentralnervesystemet etter oral eller parenteral tilførsel, se (Van Gelder, N. M., J. Neurochem., 12, 239 - 244, 1965), tilsier imidlertid at en anti-epileptisk virkning ved tilførsel av GABA skyldes en mekanisme hvor GABA ikke innvirker som inhibitor for sentral-nevrotransmisjon (Tower, D. B., 461 - 478 i det ovennevnte arbeid). Endelig er tilførsel av GABA forbundet med en rekke sekundæreffekter som det ikke kan ses bort fra (hypotensjon, bradykardia, sedasjon).
Mens GABA ikke lett trenger gjennom hemato-encéfal-barrieren og da ikke trenger gjennom til sentralnervesystemet etter oral eller parenteral tilførsel (se Van Gelder, N. M., J. of Neurochem. 12, 239 - 244 (1965)) er det nå ved oppfinnelsen tilveie-bragt en gruppe av orginale produkter som man kan anse å frem-vise en imitert GABA-virkning. Disse forbindelser er i stand til å trenge direkte gjennom til hjernen og tilveiebringer de nødvendige forsvarsmidler for kampen mot utløsning eller fore-komst av epileptiske anfall ved vanlige tilførselsmåter (oral, endorektal eller parenteral) .
Forbindelsene fremstilles ved hjelp av kjente metoder, i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
hvori dé angitte symboler har den ovennevnte betydning.
Denne reaksjon gjennomføres fordelaktig i et polart løsnings-middel, som en alkohol eller et glykol, og spesielt metanol eller etanol som kan inneholde litt vann, ved en temperatur mellom 10°C og koketemperaturen for løsningsmidlet, og i nærvær av et alkalimetall, et alkalimetall-alkoholat eller et alkalimetallhydroksyd eller en kvartær ammonium-hydroksy-base som "Triton B".
Som en modifikasjon kan man også fremstille amidene ved å gå ut fra en erholdt syre (IV)
hvori de angitte symboler X2, X3 og n har den ovennevnte betydning og R = OH og omsette denne syren med karbonyl-di-imidazol og det tilsvarende amin RH hvori R har den ovennevnte.betydning med unntagelse av OH og OM hvori M står for et alkalimetallatom. Utgangs-benzofenonene fremstilles ved å gå ut fra den tilsvarende benzosyre ved hjelp av det følgende reaksjonsskjema
Det gis i det følgende noen eksempler på forskjellige ut-førelsesformer for oppfinnelsen.
Eksempel 1. Natrium- 4- amino- N-( ct - fenvl- 5- f luoro- 2— hydroksy-benzylidenvl)- butyrat f (I); X1 = 5-F, X2 = X3 = H,
n = 3, R = ONa; kodebetegnelse: SL-D. 010.7 .
5 g 4-amino smørsyre og 11,5 g 2-hydroksy-5-fluoro-benzofenon oppløses i 500 ml etanol og det tilsettes 10 ml natriummetylat. Det oppnås en uklar oppløsning som inndampes under redusert trykk.
Resten opploses i vann og i form av en olje utfelles <*>+-amino-N-(a-fenyl-5-fluoro-2-hydroksy-benzylidenyl)-smorsyre, ved til-setning- av sitronsyre 0,1 N til pH h. Denne syre renses ved opplosning i alkohol, inndamping og krystallisering fra petroleter. Det oppnås 10,2 g (utbytte = 70%) a<y> syren som smelter.ved 101°C.. 'v
Denne syre omdannes til natriumsaltet på folgende måte: Til 9,8 g av syren opplost i 500 ml absolutt etanol tilsettes 10 ,3, ml .Sjl^ N opplosning av natriummetylat. Den oppnådde opplosning inndampes til torrhet og resten filtreres etter opp-tagning i eter på glassfilter hvoretter det torkes i luften og deretter under vakuum.
Det oppnås 10,3 g (utbytte = 98$) av natrium-lf-amino-lT-(a-f enyl-5-fluo^o-2-hydroksy-benzylideny:0-buty^at som spaltes ved omtrent 250 °C.
Analyse:
I.R. og R.M.N.-spektra bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 2. Natrium- W- amino- N- Z" a-( 3- fluoro- fenvl)- 5- fluoro- 2-hydroksy- benzylidenyl _ 7- butyratZ"(13 ; = 5-F,
X2 = H, X^<=> 3-F; R ONa; n = 3j kodebetegnelse:
SL-D.0Mf_7.
Ved en metode fullstendig tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1 oppnås i rekkefolge: ^-amino-N-^a- (3-fluoro-f enyl)-5-f luoro-2-hydroksy-benzylidenyl J-smorsyre med et utbytte på *f2,2#, smeltepunkt = 8U-,5 - 85,5°C og det tilsvarende natriumsalt, med et utbytte på 85,3$ og smeltepunkt = 202°C (spalting).
Analyse:
I.R. og R.M.N.-spektra bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 3. Natrium- lt— amino- NZ" a-( h - f luoro- fenyl)- 5- fluoro- 2-hydroksy- benzylidenyl. 7- butyrat Z<*> (I); X1 = 5-F, J- 2 = H, = h- F, n = 3, R = ONa; kodebetegnelse:
SL-D.0<l>f5-7.
I en 500 ml kolbe innfores 5,2 g (0,0505 mol) lf-amino-smorsyre, 2,0 g (0,0505 mol) pulverisert natriumhydroksyd og 12.g (0,0512 mol) 5,^'-difluoro-2-hydroksy-benzofenon. Dét tilsettes 300 ml etanol og noen dråper vann for opploseliggjoring av blandingen. Deretter avdampes under redusert trykk ved 30°C. Det oppnås et gulorange faststoff som opploses i 2 liter vann og syres til pH h med sitronsyre. Det oppnådde pastaformede bunnfall opptas i h liter eter. Det torkes og eterlosningen konsentreres. Det oppnås da en orange olje som krystalliserer ved utgnidning med petroleter. En omkrystallisering fra cykloheksan gir ^-amino-N-Z"a-( h- fluoro-fenyl)-5-fluoro-2-hydroksy-benzylidenyl J7-smorsyre, smeltepunkt 89,5 - 90°C, med et utbytte på 52, 5%•
Natriumsaltet av denne syre fremstilles ved metoden beskrevet
i eksempel 1. Det oppnås med et utbytte på 85,7$ og smelter ved 231°C (spalting).
Analyse; -
I.R.-. og R.M.N.-spektra bekrefter strukturén av denne.forbindelse.
Eksempel h . 2- amino- N- Z* a-( 3- klorofenyl)- 5- fluoro- 2- hydroksv-benzylidenyl . 7- acetamid f (I); X = 5-F, X2 = H,
X^ = 3-C1; n = 1, R = NH2; kodebetegnelse: SL-D.039.7.
Til en omrort suspensjon av 2,3<*>4- g (0,021 mol) glycinamid i 200 ml metanol tilsettes 6,73 ml natriummetylat 3,1^ N (0,021 mol) og 200 ml metanol. Det omrores i 10 minutter og det tilsettes omtrent 5 ml vann, hvoretter omroringen fortsettes til fullstendig opplosning. Det innfores deretter 5,5 g (0,022 mol) 3'-kloro-5-fluoro-2-hydroksy-benzofenon og inndampes til torrhet under redusert trykk.
Resten opptas i 200 ml eter og 200 ml metanol og inndampes på nytt under redusert trykk. Denne operasjon gjentas flere ganger. 2-amino-N-/"<x- (3-klorof enyl)-5-fluoro-2-hydroksy-benzylidenyl.7-acetamidet krystalliseres til slutt ved.utgnidning med petroleter. Det oppnås V,1 g tilsvarende et utbytte på 63,2$. Forbindelsen smelter ved 160°C.
Analyse:
I.R.- og R.M.N.-spektra bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 5. Natrium- 11- amino- N-( a- fenyl- 2- hydroksy- benzylidenyl)-undekanoat £ (I); X1 = X2 = X3 = H; n = 10; R = ONa;
kodebetegnelse: SL-D.075 J-
Ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 oppnås' i rekkefolge: 11-amino-N-(a-fenyl-2-hydroksy-benzylidenyl)-undekansyre, smeltepunkt = 7^,5 - 75^ 5 C og dets natriumsalt, smeltepunkt = 236-2^0°C (spalting).
Analyse:
I.R.- og R.M.N.-spektra bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 6. ^- amino-^ a- (^-- klorofenyl)- 5- fluoro- 2- hydroksy-benzylidenyl_ 7- butyramid (X^ = 5-F, X2 = H, X^ h-Cl, n = 3, R = NH2).
Til en omrort opplosning ved 0°C av h2 g (0,125 mol) ^--amino-£ a- C<+>-klorof enyl)-5-f luoro-2-h<y>droksy-benz<y>liden<y>l^-smorsyré
i 130 ml vannfritt TRF1 tilsettes pors jons vis i lopet av 10 minutter 22,3 g (0,1375 mol) karbonyldiimidazol 95$ og det omrores i kulden i 15 minutter og deretter ved omgivelsenes temperatur i 15 minutter.
Den oppnådde opplosning tilsettes dråpevis og under omroring
til 800 ml flytende ammoniakk. Det omrores -'inntil fullstendig avdamping.
Den resterende olje opptas i 500 ml kloroform, vaskes med vann, vandig bikarbonatlosning og vann. Det torkes over MgSO^ i nærvær av plantekull. Det filtreres og filtratet inndampes til torrhet. Det oppnås en olje som krystalliserer ved utgnidning med petroleter. Denne behandles på glassfilter med petroleter, vaskes med petroléter og torkes maksimalt i luften. Det omkrystalliseres fra én blanding av cykloheksan og toluen (1/1) med behandling med plantekull. Det torkes under vakuum og oppvarming til 60°C.
Det oppnås 28 g tilsvarende et utbytte på 67$.
Smeltepunkt = 133 - 135°C
Analyse.'
Den etterfølgende tabell I gir strukturformel og egenskapene for et antall andre forbindelser med den generelle formel I. fremstilt i henhold til eksemplene 1 til 6 eller ved små variasjoner av disse metoder. Analyser og spektra har i alle tilfeller bekreftet strukturen av de oppnådde produkter.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen underkastes en rekke farmakologiske forsok som viser deres interessante egenskaper.
I - Akutt giftighet i mus.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og sammenligningssubstansene tilfores i mus CD^
på intraperitoneal måte. Den letale dose bestemmes grafisk som 50% (LD 50). Man bestemmer antallet dode dyr ^-8 timer etter intraperitoneal tilforsel.
Resultatene er samlet i tabell II.
II - Imitert GABA- virkning av forbindelsene. ( I).
Denne aktivitet vises ved antagonisme overfor kramper innfort med bikukullin i mus. Man anvender den eksperimentelle metode foreslått av Curtis, D.R. et Coll., BrainRés., 1971 , 33, 57 og Perez de la Mora, M., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 2635.
Bikukullin er en forholdsvis selektiv blokkerende substans for post-synaptiske GABA-minergiske reseptorer og dets konvulsiva-
og dodelige virkninger antagoniseres ved hjelp av forbindelsene som hever innholdet av GABA i hjernen og har en imitert GABA-virkning.
Man har bestemt de aktive doser 50% (AD 50), som er doser som beskytter 50$ av dyrene mot virkningen av bikukullin. Resultatene er gjengitt i tabell II. Forbindelsene (I) fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er meget aktive som antikonvulsiva og er lite giftige slik at de er av stor terapteutisk interesse innenfor human- og veterinær-medisinené ved forskjellige typer av epilepsi, og de kan anvendes som aktive bestanddeler i forbindelse med alle vanlige tilsetningsmidler valgt for spesielt oral eller parenteral tilførsel De farmasøytiske preparater kan likeledes inneholde andre medisinske substanser som forbindelsene (I) er farmakologisk og terapeutisk forlikelige med.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme a-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater tilsvarende -den generelle formel (I)hvori Xl' X2°g X3 er 1:"-^e eHer forskjellige og hver uavhengig av de andre står for hydrogen eller halogen, særlig klor eller fluor, eller metyl eller metoksy, n står for et helt tall mellom 1 og 10, og R står for hydroksyl, OM, NH2, NH(CH2>3 - COOH, NH(CH2)3~ COOM, (M står for et alkalimetallatom, spesielt natrium), NH(CH2)3 - COOC2H5, NH - cykloalkyl, NH - fenyl, NH - benzyl (benzylradikalet kan bære en eller flere substituenter valgt blant halogen og trifluorometyl), NH - alkyl, N - (alkyl) 2, N - (alkyl) (benzyl) idet alkylradikalene er rette-eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer, og cykloalkyl-radikalene har 3 til 6 karbonatomer, med unntagelse av den forbindelse hvori X^ = X3 = H, X2 = 5-Cl, n = 1 og R = OH,karakterisert ved at et benzofenon med formel (II) omsettes med en forbindélse med formel (III): H-N - C H_ - COR 2 n 2n C0R hvori symbolene X , X^# X^, R og n har den ovennevnte betydning, unntatt betydningen OM for R, hvoretter om ønsket, en således erholdt syre med formel (IV) hvori X^, X^ i X^ og n har den ovennevnte betydning, omsettes med karbonyldiimidazol og det tilsvarende amin RH, hvor R har den ovennevnte betydning med unntak av OH og OM.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7524065A FR2319338A1 (fr) | 1975-08-01 | 1975-08-01 | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762658L NO762658L (no) | 1977-02-02 |
| NO142172B true NO142172B (no) | 1980-03-31 |
| NO142172C NO142172C (no) | 1980-07-09 |
Family
ID=9158650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762658A NO142172C (no) | 1975-08-01 | 1976-07-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme alfa-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4094992A (no) |
| JP (1) | JPS5219644A (no) |
| AR (1) | AR211548A1 (no) |
| AT (1) | AT346312B (no) |
| AU (1) | AU496994B2 (no) |
| BE (1) | BE844737A (no) |
| CA (1) | CA1072112A (no) |
| CH (1) | CH616148A5 (no) |
| DE (1) | DE2634288A1 (no) |
| DK (1) | DK346276A (no) |
| ES (1) | ES450300A1 (no) |
| FR (1) | FR2319338A1 (no) |
| GB (1) | GB1506808A (no) |
| GR (1) | GR60854B (no) |
| IE (1) | IE43143B1 (no) |
| IL (1) | IL50019A (no) |
| LU (1) | LU75514A1 (no) |
| MX (1) | MX4018E (no) |
| NL (1) | NL170627C (no) |
| NO (1) | NO142172C (no) |
| NZ (1) | NZ181444A (no) |
| PT (1) | PT65426B (no) |
| SE (1) | SE429651B (no) |
| ZA (1) | ZA764096B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2516509B1 (fr) * | 1981-11-18 | 1985-07-26 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2484410A2 (fr) * | 1979-02-12 | 1981-12-18 | Synthelabo | Derives benzylideniques et leur application en therapeutique |
| DE3124091C2 (de) | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| US4478958A (en) * | 1981-07-10 | 1984-10-23 | Kopper Company, Inc. | Method for preparing phenolic foams using anhydrous aryl sulfonic acid catalysts |
| FR2535318B2 (fr) * | 1981-11-18 | 1985-09-06 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2535319B2 (fr) * | 1981-11-18 | 1985-10-31 | Synthelabo | Derives methyles benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2536070A1 (fr) * | 1982-11-15 | 1984-05-18 | Synthelabo | Diphenyl-azomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2536746A1 (fr) * | 1982-11-29 | 1984-06-01 | Synthelabo | Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2536747A1 (fr) * | 1982-11-29 | 1984-06-01 | Synthelabo | Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544309B1 (fr) * | 1983-04-14 | 1986-01-10 | Synthelabo | Diphenylazomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544308B1 (fr) * | 1983-04-14 | 1985-06-14 | Synthelabo | Ethines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2545822B1 (fr) * | 1983-05-11 | 1985-07-05 | Synthelabo | Diphenylazomethines portant une chaine esterifiee, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2570696B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1986-11-21 | Synthelabo | Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2577923B1 (fr) * | 1985-02-26 | 1988-09-09 | Synthelabo | Diphenylazomethines carboxylees, leur preparation et leur application |
| FR2595695B1 (fr) * | 1986-03-12 | 1988-12-02 | Synthelabo | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5321047A (en) * | 1988-06-03 | 1994-06-14 | John Wyeth & Brother, Limited | Method and amines used therein |
| US5278191A (en) * | 1988-08-31 | 1994-01-11 | G. D. Searle & Co. | Diphenylmethylaminoacetamide derivatives as anti-convulsants |
| US5247121A (en) * | 1989-05-23 | 1993-09-21 | L'oreal | Alkyl esters of n-carboalkyloxy amino-11-undecanoic acids, their processes of preparation and their use as thickening agents |
| FR2647445B1 (fr) * | 1989-05-23 | 1991-08-30 | Oreal | Acides n-carboalkyloxy amino-11 undecanoiques et leurs esters, leurs procedes de preparation et leur utilisation en tant qu'agents epaississants |
| US5210313A (en) * | 1992-01-10 | 1993-05-11 | Maxdem Incorporated | Preparation of 2,5-dichlorobenzophenones |
| IL155704A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-11-23 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| CZ20031387A3 (cs) | 2000-11-30 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy |
| AU2004237951A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| BRPI0413756A (pt) | 2003-08-20 | 2006-10-31 | Xenoport Inc | composto, métodos para tratar ou evitar espasticidade ou um sintoma de espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, vìcio em droga, vìcio em ou abuso de álcool, ou vìcio em ou abuso de nicotina, e tosse ou êmese em um paciente, e, composição farmacêutica |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| JP2007537151A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| CN101466390B (zh) * | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| TW200908957A (en) * | 2007-06-15 | 2009-03-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3966793A (en) * | 1964-06-15 | 1976-06-29 | Clin Midy | Intermediates for preparing 1,4-benzodiazepine-2-ones having a carboxylic acid ester or amide group in the 3-position |
| US3429874A (en) * | 1966-12-22 | 1969-02-25 | Schering Corp | 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines |
| IL47712A0 (en) | 1974-08-21 | 1975-10-15 | Sparamedica Ag | Salt of a penicillanic acid derivative,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| AT348512B (de) * | 1976-08-02 | 1979-02-26 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von isoindol- derivaten |
-
1975
- 1975-08-01 FR FR7524065A patent/FR2319338A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-07-08 NL NLAANVRAGE7607533,A patent/NL170627C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 ZA ZA764096A patent/ZA764096B/xx unknown
- 1976-07-09 IE IE1521/76A patent/IE43143B1/en unknown
- 1976-07-12 IL IL50019A patent/IL50019A/xx unknown
- 1976-07-12 NZ NZ181444A patent/NZ181444A/xx unknown
- 1976-07-13 CA CA256,882A patent/CA1072112A/en not_active Expired
- 1976-07-16 US US05/705,938 patent/US4094992A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-22 MX MX761791U patent/MX4018E/es unknown
- 1976-07-28 AT AT556176A patent/AT346312B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 AR AR264109A patent/AR211548A1/es active
- 1976-07-30 BE BE169429A patent/BE844737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 ES ES450300A patent/ES450300A1/es not_active Expired
- 1976-07-30 AU AU16450/76A patent/AU496994B2/en not_active Expired
- 1976-07-30 DK DK346276A patent/DK346276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-30 SE SE7608625A patent/SE429651B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 LU LU75514A patent/LU75514A1/xx unknown
- 1976-07-30 GB GB31961/76A patent/GB1506808A/en not_active Expired
- 1976-07-30 DE DE19762634288 patent/DE2634288A1/de active Granted
- 1976-07-30 PT PT65426A patent/PT65426B/pt unknown
- 1976-07-30 CH CH976976A patent/CH616148A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 JP JP51092246A patent/JPS5219644A/ja active Granted
- 1976-07-30 NO NO762658A patent/NO142172C/no unknown
- 1976-07-30 GR GR51384A patent/GR60854B/el unknown
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,148 patent/US4400394A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142172B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme alfa-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater | |
| DE69512232T2 (de) | Nitroverbindingen und ihre zubereitungen mit entzündungsremmenden, schmertzlindernden und antithrombotischen wirkungen | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| EP0120465B1 (de) | Neue N-Phenyl-N'-Cycloalkylalkanoyl-piperazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH631696A5 (de) | Verfahren zur herstellung von olefinischen derivaten von aminosaeuren. | |
| JPH0346463B2 (no) | ||
| SK60395A3 (en) | Arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof | |
| US4311706A (en) | Novel dopa/dopamine prodrugs | |
| DE3000628C2 (no) | ||
| NO156608B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive amider av 4-aminosmoersyre. | |
| EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
| EP0193083A1 (de) | Tumorhemmende (1-Arylmethyl-ethylendiamin)-platin(II)-Komplexe | |
| DE69108408T2 (de) | 4,5-dihydroxy und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure-dikohlensäureester und urethane mit therapeutischer wirkung. | |
| EP1124797A1 (de) | N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide | |
| DE69130605T2 (de) | Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| ITMI942362A1 (it) | Procedimento per la preparazione di una combinazione chimica farmacologicamente attiva | |
| US4340603A (en) | Novel inotropic prodrugs | |
| DE2909742A1 (de) | Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung | |
| EP0287908A2 (de) | Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest | |
| Chatterjie et al. | Synthesis of valproic acid amides of a melatonin derivative, a piracetam and amantadine for biological tests | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| DD206553A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tripeptiden |