NO140679B - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-1, 6-glukosidaser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-1, 6-glukosidaser Download PDFInfo
- Publication number
- NO140679B NO140679B NO740302A NO740302A NO140679B NO 140679 B NO140679 B NO 140679B NO 740302 A NO740302 A NO 740302A NO 740302 A NO740302 A NO 740302A NO 140679 B NO140679 B NO 140679B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- steroid
- isoxazole
- androstene
- trimethyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 isoxazole steroid Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BZLFQTDVGFRDIU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanoyl 2-cyclohexylpropanoate Chemical compound C1CCCCC1C(C)C(=O)OC(=O)C(C)C1CCCCC1 BZLFQTDVGFRDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- QAGNSMIKJYGZMW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanoyl 3-cyclohexylpropanoate Chemical compound C1CCCCC1CCC(=O)OC(=O)CCC1CCCCC1 QAGNSMIKJYGZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N gonane Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CCC[C@H]4[C@@H]3CCC21 UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/027—Keto-aldonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/33—Artificial sweetening agents containing sugars or derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/14—Preparation of compounds containing saccharide radicals produced by the action of a carbohydrase (EC 3.2.x), e.g. by alpha-amylase, e.g. by cellulase, hemicellulase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av 2a-cyan-3-oxo- A <5->steroider.
.Oppfinnelsen angår fremstilling' av 2«-cyan-3-oxo-A5-steroider hvor steroidrestens grunnskjelett inneholder fra 17 til 23 karbonatomer, samt eventuell steroidets
3-enolester og de ovennevnte forbindelsers salter. Disse stoffer blokkerer den tymolyttiske virkning av ACTH i umodne, eventuelt hypofysektomiserte individer. Frem-stillingen skjer under anvendelse av det tilsvarende [2,3-d]-isoxazolsteroid med en sterk base og påfølgende surgj øring, og det karakteristiske trekk består i at det som utgangsstoff anvendes et [2,3-d]-isoxazol-4,4-dialkyl-A5-steroid og at det etter surgj øringen eventuelt behandles med et syreanhydrid for dannelse av 3-enolesteren.
Ringstrukturen hos de forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er føl-gende:
Den nøyaktige natur av steroidresten er ikke avgjørende og den kan fås fra et hvilket som helst steroid av den generelle type som vites å ha hormonegenskaper eller
andre farmakologiske eller endokrinologe
egenskaper. Slike steroidrester inneholder fra 17 til 23 kullstoff atomer i grunnskjelet-tet. Forestrede 3-enolester-steroiders fremstilling ligger også innenfor oppfinnelsens ramme, men de kullstoffatomer som befin-ner seg i esterens syredel medregnes ikke blant steroidgrunnskjelettets kullstoffatomer.
Steroidresten kan være av østran-, 18-norøstran-, androstan-, eticholan-, preg-nan eller allopregnanrekkene. De foran nevnte kan ha varierende grad av umettet-het og mange forskjellige slags substituenter i form av hydrokarbonradikaler eller funksjonelle grupper som vanlig anvendes i steroidteknikken. Representative for steroidrester, som inneholdes i de forbindelser hvis fremstilling oppfinnelsen angår, er slike som i 17-stillingen har et hydroksy-eller et hydroksy- og et lavere alkyl-radikal, som er karakteristiske for androgene og anaboliske steroider, eller lavere alke-nyl-, lavere alkynyl-, acetyl-, hydroksyacetyl-, 1,2-dihydroksyetyl-, 1-hydroksy etyl-og lignende radikaler, som er karakteristiske for progestationale- og adrenal-korti-kale steroider. Steroidresten kan også ha en eller flere substituenter i andre stillin-ger i kjernen, f. eks. hydroksy-, acyloksy-eller oksoradikaler i stillingene 6, 7, 11, 12, 14 eller 16 halogenatomer, fortrinsvis fluor, klor eller brom, f. eks. i stillingene 4, 6, 7, 9, 12, 16, 17 eller 21, og lavere alkyl-grupper, f. eks. i stillingene 6, 7, 11 eller 16. Steroidresten kan også inneholde en eller flere dobbeltbindinger, spesielt i 4,5- og/ eller 1,2- og/eller 6,7-stillingene. Steroidresten inneholder som regel metylgrupper ved C10 og C,,,, men også 18- og 19- norste-roider og 18, 19-bisnorsteroider som mang-ler den ene eller begge metylgruppene ved C,., resp. C10, er representative steroider.
18,19-bisnorsteroid-, 18,19-norsteroid-og normale steroidresters grunnskjelett i forbindelser som oppfinnelsen angår frem-stillingen av inneholder sytten, resp. atten og nitten kullstoffatomer opp til ialt treogtyve kullstoffatomer, herunder ikke medregnet radikaler.
Hvis acyloksy-radikaler er tilstede i steroidresten, er acylradikalene fortrinsvis avledet fra karbonsyrer som inneholder fra ett til ca. ti kullstoffatomer, som er vanlig anvendt i steroidteknikken; og som har en molekylvekt på under ca. 200. Blant representative acylradikaler som kan være tilstede er lavere alkanoyl-radikaler, f. eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobuty-ryl, kaproyl, heptanoyl, oktanoyl, trimetyl-acetyl og lignende, karboksy-lavere-alkanoyl-radikaler, f. eks. succinyl-(|3-karbok-sypropionyl), cykloalkyl-lavere-alkanoyl-radikaler, f. eks. (3-cyklopentylpropionyl, p-cykloheksylpropionyl og lignende, mono-karbocykliske aroylradikaler, f. eks. benzoyl, p-toluyl, p-nitrobenzoyl, 3,4,5-trimetoksy-benzoyl og lignende, monokarbocyklisk aryl-lavere-alkanoyl eller -alkenoyl-radikaler, som f. eks. fenylacetyl, [3-fenylpro-pionyl, cinnamoyl og lignende, og monokarbocyklisk aryloksy-lavere-alkanoyl-radikaler, som f. eks. p-klorfenoksyacetyl og lignende. Estere av anorganiske syrer som f. eks: fosforsyre kan også forefinnes!.
2q-cyan-3-okso-A5-steroider kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å spalte et steroid-[2,3-d] isoksazol med en sterk base i henhold til det følgende skjema
i hvilket Q representerer resten av steroidmolekylet. 2-cyan-gruppen antar a-konfigurasjonen i steroider av androstanrekken og i A4- og A5-steroider, mens den antar (^-konfigurasjonen i steroider av etiocho-lan-rekken.
En hvilken som helst sterk base kan benyttes for å omdanne isoksazolet til cyanketonet, men det foretrekkes å an-vende alkalimetallalkoksyder, og reaksjonen utføres best i et vannfritt medium.
Det har vist seg at 2-cyan-3-okso-A5-steroidene har endokrinologisk aktivitet, spesielt hormon-aktivitet, f. eks. anaboliske og adrenal-hindrende egenskaper. En spesielt foretrukken klasse av 2-cyan-3-oksy-A5-steroider, som har adrenalhind-rende egenskaper, er de som har to lavere alkyl-radikaler i 4-stillingen og en dob-bel tbinding i 5,6-stillingen i steroidkjernen, og som representeres av den følgende par-tiaMormel:
De foran nevnte strukturelle trekk er avgjørende, følgelig vedrører oppfinnelsen fremstilling av 2a-cyan-3-okso-A5-steroider, hvor steroidrestens grunnskjelett inneholder fra sytten til treogtyve kullstoffatomer, herunder ikke medregnet esterra-dikaler, og som dessuten har to lavere alkyl-radikaler i 4-stilling og en dobbeltbin-ding i 5,6-stillingen. De lavere alkyl-radikaler inneholder fortrinsvis fra ett til fire kullstoffatomer.
Til fremstilling av ovennevnte steroid-[2,3-d] isoksazoler omsettes et 2-(l-ny-droksyalkyliden)-3-okso-steroid med hydroksylamin eller med et syreaddisjonssalt derav i henhold til følgende ligning:
I de foranstående generelle formler representerer Q resten av steroidmolekylet.
Kondensasjonen av hydroksylamin med et 2-hydroksyalkyliden-3-okso-steroid skjer ved å opphete steroidet sammen med minst en mol-ekvivalent hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav i et inert oppløs-ningsmiddel ved ca. 50—150°C. Det inerte oppløsningsmiddel er fortrinsvis et lavere alkanol, f. eks. metanol eller etanol, eller en lavere alkan-syre, f. eks. eddiksyre eller propionsyre, eller en blanding av en alkohol og en syre. Reaksjonen katalyseres ved tilstedeværelse av en svak eller middels sterk syre, f. eks. eddiksyre, men hvis en sterk syre er tilstede kan denne bevirke dehydratisering av en hydroksygruppe i 17-stillingen fulgt av en dyptgående om-dannelse i steroidkjernen. Hvis det anvendes et syreaddisjonssalt av hydroksylamin, f. eks. hydrokloridet, for å hindre dehydratisering og rearrangering, blir en omtrentlig ekvivalent mengde av et salt av en sterk base og en svak syre, f. eks. natriumacetat, tilsatt for å omdanne addi-sjonssyre fra en sterk til en svak syre. 17-hydroksygrupper kan også beskyttes ved forestring før isoksazoldannelsen. De ovennevnte forbindelser kan modifiseres på forskjellige måter før de omsettes ved frem-gangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Ek-sempelvis kan et steroid-[2,3-d] isoksazol som har den hydroksygruppe i 17-stillingen i steroidkjernen (V, VI eller VII, R' er H, Z er OH) oksyderes til den tilsvarende 17-okso-forbindelse. Eller et steroid-[2,3-d] isoksazol som, har et 1-hydroksyetylradi-kal i 17-stillingen kan oksyderes til den tilsvarende 17-acetyl-forbindelse.
De intermediære 2-hydroksyalkyliden-3-okso-A5-steroider blir fremstilt ved å kondensere et 3-okso-A5-steroid, med et lavere-alkyl-lavere-alkanoat, RCOOR'", i hvilket R er lavere-alkyl og R'" er lavere alkyl eller med HCOOR'" hvor R'" har samme betydning som ovenfor, i nærvær- av en sterk base under vannfri betingelser. Den sterke base er fortrinsvis et alkali-metall-lavere-alkoksyd eller -amid (kfr. Ruzicka, U.S. patent nr. 2 281 622), eller
-hydrid. En acylgruppe går inn i 2-stillingen under elimineringen av et molekyl av en alkohol, som følger:
En spesielt foretrukken gruppe av forbindelser, som er avledet fra lett tilgjen-gelige utgangsmaterialer, er de som har følgende strukturf ormel:
i hvilken R' representerer hydrogen eller lavere-alkyl, lavérealkenyl, lavere alkynyl, acetyl, hydroksyacetyl, 1,2-dihydroksyetyl eller 1-hydroksyetyl, X representerer H2,
(H) (OH) eller O, Y og Y' representerer hydrogen eller metyl og Z representerer hy-
drogen eller, hydroksyl, og hvor Z er begren-set til å være hydroksy når R' representerer hydrogen eller lavere-alkyl, lavérealkenyl eller lavere alkynyl, og hvor, hvis det ønskes, R' og Z sammen danner en oksogruppe, og hvor steroidet eventuelt inneholder andre substituenter, som er inerte for den reaksjon som anvendes ved frem-stillingen av de nevnte forbindelser. En spesielt foretrukken klasse av forbindelser er de som har to alkyl-substituenter, f. eks. metylgrupper, i 4-stillingen og en dobbelt-binding i 5,6-stillingen, som angitt foran.
Den ovenfor angitte definisjon innbefatter også 2-cyan-3-enolester-steroider i hvilke fri hydroksygrupper er tilstede. Esterne avledes fra karbonsyrer som har fra ett til ti kullstoffatomer og som vanlig anvendes i steroidteknikken, og esterne fremstilles ved vanlige arbeidsmåter, f. eks. ved å behandle steroidalkoholen med det passende syrehalogenid eller -anhydrid. Inn-befattet er således enolestere som har føl-gende partialf ormel:
hvor Ac representerer et acylradikal. Enol-esterne. fremstilles ved å opphete 2-cyan-3-okso-A<5->forbindelsen sammen med det passende syreanhydrid i nærvær av pyridin. Oppfinnelsen angår også salter av de forannevnte forbindelser, hvor R', når den representerer et lavere-alkyl-, et lavere-alkenyl- eller et lavere-alkynyl-radikal, inneholder fra ett til ca. fire kullstoffatomer og kan være rett eller forgrenet, og således innbefatter slike grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiært-butyl, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, etynyl, propargyl og lignende.
2-cyan-3-okso-A5-steroidene er av sur natur idet de har et aktivt hydrogenatom i 2-stillingen, og danner derfor salter med sterke baser som alkalimetallhydroksyder eller -alkoksyder. Således dannes det ved spaltningen av isoksazolen først et salt av 2-cyan-3-okso-steroidet, og dette salt om-dannes til det fri 2-cyan-3-okso-steroid ved å gjøre oppløsningen sur.
De i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan tilberedes for parenteral anvendelse ved å dispergere dem som en vandig suspensjon eller ved å løse dem opp i en farmakologisk aksepterbar olje eller oljevann-emulsjon, eller de kan for oral anvendelse innarbeides i tabletter sammen med passende stoffer.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere, uten å begrense denne.
Eksempel 1.
(a) 17$- hydroksy- 4, 4, 17 a- trimetyl-5- androsten [ 2, 3- d] isoksazol
kan fremstilles av 4,5 g 2-hydroksymety-len-4,4-17a-trimetyl-5-androsten-17fS-ol-3-on, 0,91 g hydroksylamin-hydroklorid, 1,03 g natriumacetat og 150 ml eddiksyre ved den arbeidsmåte som er beskrevet i eks. 1, del (a) i belgisk pat. 580 902. Det rå produkt ble kromatografert på silikagel i benzenoppløsning, eluert med benzen som inneholdt 25 pst. eter og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 17p-hydroksy-4,4,17a-trimetyl-5-androsten [2,3-d] isoksazol, smp. 177,6—180,8°C (korr.), [a] V = —66,9 ± 0,1° (1 pst. i 95 pst.'s etanol), ultrafiolett maksimum ved 229 m\ i (E = 6,200).
Analyse:
beregnet for C28H.SoN02: C 77,70; H 9,36; 0 9,00. funnet: C 77,71; H 9,17; O 9,30. (b) 2a- 4, 4, 17a- trimetyl- 5- androsten-17fi- ol- 3- on. 1 en 250 ml Erlenmeyerkolbe, som var utstyrt med et kalsiumkloridrør og en røre-stav, ble det anbragt en oppløsning av 11,7 g (0,0330 mol) 17(3-hydroksy-4,4,17a-trimetyl-5-androsten [2,3-d] isoksazol i 50 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble rørt om og det ble tilsatt 3,6 g (0,0667 mol) natriummetoksyd. Oppløsningen ble klar, men etter noen minutters forløp begynte pro-duktets natriumsalt å falle ut. Det ble tilsatt ytterligere 20 ml tetrahydrofuran, og omrøringen fortsattes i 1 time. Eter (200 ml) ble tilsatt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med vann i porsjoner på 250 ml og 100 ml. De vandige lag ble syret med et lite overskudd av saltsyre ved rom-temperatur. Det resulterende faste produkt ble filtrert og tørket ved 60°C, hvorved man fikk 11,5 g 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-176-ol-3-on, smp. 225—230°C (ukorr.). Forbindelsen ble renset videre på følgende måte: 187 g produkt ble løst opp i 1 liter varm tetrahydrofuran, oppløsnin-gen ble filtrert og 1 liter varm etylacetat ble tilsatt langsomt til filtratet. Oppløsnin-gen ble konsentrert til et volum av 1200 ml og fikk stå i kjøleskap i ca. 17 timer. Det produkt som hadde skilt seg ut ble filtrert fra, og moderluten ble inndampet til 400 ml, avkjølt og en ny porsjon utfelt produkt ble oppsamlet. Man fikk på denne måte 119° med smp. 222,8—228,2°C (korr.), [a] y = —34,9° (1 pst. i kloroform), ultrafiolett maksimum ved 238 mji (E = 7,600), og 44 g med smp. 221,8—224,2°C (korr.), [a]2D5 = —35,5°, ultrafiolett maksimum ved 238 imi (E = 7,300)..
2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17|3-ol-3-on viste ingen markert virkning på normale dyr, men var meget virk-som når det gjaldt å reversere virkninger som skyldtes for sterk binyrebarkvirkning på grunn av ACTH. Laboratorieforsøk med rotter viste at denne forbindelse hemmer syntesen av kortikosteron, og disse resulta-ter viser at forbindelsen har fordelaktig virkning under patologiske betingelser som er blitt frembragt ved overaktivitet hos adrenalkjertlene. 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17|3-ol-3-on senket også blod-trykket (med 20—28 mm Hg) hos rotter med renalhypertensjon når det ble gitt i
enkelte orale doser på 2,5-10 mg/kg. Dag-lig subkutan injeksjon av forbindelsen (5 mg/kg/dag) i 4 dager resulterte i opprett-holdt hypotensiv virkning (10-40 mm Hg). 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17|3-ol-3-on er meget lite giftig. Ingen LDr>() kunne bestemmes, da doser på opp til 8000 mg/kg er blitt tålt. Fem dagers forsøk med aper viste ingen uheldig virkninger av doser på 100 mg/kg.
Når forbindelsen 2-cyano-17a-metyl-4-androsten-17p-ol-3-on ifølge eks. l(c) i australsk patent 242 477 ble underkastet de samme prøver som ovenfor, kunne det ikke iakttas noen inhiberende virkning.
Eksempel 2.
2- cyan- 3-($- cykloheksylpropionoksy)- 4, 4, 17 a- trimetyl- 2, 5- andro-stadien- 17fi- ol
((3-cykloheksylpropionat-enol-ester av 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17(3-ol-3-on).
En blanding av 8,6 g (0,0242 mol) 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17p-01- 3-on, 21,4 g (0,726 mol) p-cykloheksylpropionsyreanhydrid og 50 ml pyridin ble kokt i 3 timer med tilbakeløpskjøling. Re-aksjonsblandingen ble helt ut i isvann, fikk stå i ca. 17 timer, og ble deretter ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med 5 pst.'s natriumkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd under anvendelse av pentan som oppløsningsmiddel. Søylen ble eluert med pentan som inneholdt grad-vis økende mengder eter, og til slutt med ren eter. Det således erholdte krystallinske produkt ble omkrystallisert fra en blanding av eter og pentan, hvorved man fikk 4,2 g 2- cyan-3- (p-cykloheksylpropionoksy) -
4,4,17a-trimetyl-2,5-androstadien-17p-
ol, smp. 104—110°C (ukorr.). En prøve av forbindelsen som ble omkrystallisert ennå en gang hadde smp. 106,2—109,4°C (korr.), [a]2D5= —49,8° (1 pst. i kloroform), ultrafiolett maksimum ved 219 m^i (E = 9,940), infrarøde maksima ved 2,88, 3,43, 4,50, 5,65, 6,01 og 6,89 u, hvilket antyder tilstedeværelse av en hydroksygruppe og fravær av en karbonylgruppe.
2-cyan-3- (p-cykloheksylpropionoksy)-4,4,17a-trimetyl-2,5-androstadien-17p-ol viste seg å ha en farmakologisk aktivitet i likhet med den hos 2a-eyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17p-ol-3-on.
Eksempel 3.
(a) 17fi- hydroksy- 4, 4- dimetyl- 5- androsten [ 2, 3- dl isoksazol
ble fremstilt av hydroksylamin og 2-hy-droksymetylen-4,4-dimetyl-4-androsten-17p-ol-3-on (smp. 148—154°C, fra 4,4-dimetyl-4-androsten-17p-ol-3-on og etylfor-miat i nærvær av natriummetoksyd i pyridin) og det hadde smp. 192,6—195,4
(korr.) etter omkrystallisasjon fra eter-pentan, [a]D = —39,6° (1 pst. i kloroform).
(b) 2a- cyan- 4, 4- dimetyl- 5- androsten-17$- ol- 3- on
ble fremstilt ved basisk spaltning av 17(5-hydroksy-4,4-dimetyl-5-androsten [2,3-d] isoksazol, og hadde smp. 215,0—218,2°C (korr.) etter omkrystallisasjon fra isopro-pylalkohol, [a]D = —23,5° (1 pst. i pyridin). 2a-cyan-4,4-dimetyl-5-androsten-17p-ol-3-on viste seg å ha farmakologisk aktivitet i likhet med den hos 2a-cyan-4,4,17a-trimetyl-5-androsten-17p-ol-3-on.
Eksempel 4.
(a) 17$-( fi- cykloheksylpropionoksy)-4, 4, 17a- trimetyl- 5- androsten [ 2, 3- d]- isoksazol
ble fremstilt ved at man i 7 timer kokte, med tilbakeløpskjøling, en blanding av 17p-hydroksy-4,4,17a-trimetyl-5-androsten [2,3-d] isoksazol og et overskudd av P-cykloheksylpropionsyreanhydrid i pyridin. Produktet hadde smp. 121—124°C (ukorr.).
(b) 2a- cyan- 4, 4, 17a- trimetyl- 17fi-(P - cykloheksylpropionoksy )- 5-androsten- 3- on
ble fremstilt ved basisk spaltning av 17(5-(p-cykloheksylpropionoksy)-4,4,17a-trimetyl-5-androsten [2,3-d] isoksazol, og hadde smp. 168—171°C (ukorr.) etter omkrystallisasjon fra aceton.
Eksempel 5.
(a) 17fi- hydroksy- 4, 4- dimetyl- 17a-
etynyl- 5- androsten [ 2, 3- d] isoksazol
ble fremstilt av hydroksylamin og 2-hy-droksymetylen-4,4-dimetyl-17a-etynyl-4-androsten-17p-ol-3-on, og hadde smp. 211—221°C (ukorr.) etter omkrystallisasjon fra metanol, ultrafiolett maksimum ved 229 m(i (E = 5,840). (b) 2a- cyan- 17a- etynyl- 4, 4- dimetyl-5- androsten- 17fi- ol- 3- on
ble fremstilt ved basisk spaltning av 17(3-hydroksy-4,4-dimetyl-17a-etynyl-5-androsten [2,3-d]-isoksazol.
Eksempel 6. (a) 17, 20:20, 21 - bismetylendioksy- derivat av 17a, 21- dihydroksy- ll, 20- diokso-4- pregnen [2,3-d] isoksazol ble fremstilt av hydroksylamin og 17,20: 20,21-bis-metylendioksy-derivatet av 2-hy-droksymetylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion, og hadde smp. 273—278°C (ukorr.) etter omkrystallisasjon fra en to-luen-etylacetatblanding. (b) 17,20:20,21-bismetylendioksy-derivatet av 2a-cyan-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion ble fremstilt ved basisk spaltning av 17,20:20,21-bismetylen-dioksy-derivatet av 17a,21-dihydroksy-ll,20-diokso-4-pregnen [2,3-d] isoksazol, og hadde smp. 228—236°C (ukorr.).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2a-cyan-3-okso-A5-steroid, eventuelt dets 3-enolester, samt deres salter, som blokkerer den tymolyttiske virkning av ACTH i umodne, eventuelt hypofysektomiserte individer, ved omsetning av det tilsvarende [2,3-d] isoksazolsteroid med en sterk base, hvoretter det surgj øres, karakterisert v e d at det som utgangsmateriale anvendes et [2,3-d] isoksazol-4,4-dialkyl-A5-steroid og at det etter surgj øringen eventuelt behandles med et syreanhydrid for dannelse av 3-enolesteren.
2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes 17|3-hydroksy-4,4,17a-trimetyl-5-androsteno-[2,3-d]-isoksazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4437069A JPS5533862B1 (no) | 1969-06-06 | 1969-06-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740302L NO740302L (no) | 1970-12-18 |
| NO140679B true NO140679B (no) | 1979-07-09 |
| NO140679C NO140679C (no) | 1979-10-17 |
Family
ID=12689609
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2190/70A NO132237C (no) | 1969-06-06 | 1970-06-05 | |
| NO740302A NO140679C (no) | 1969-06-06 | 1974-01-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-1, 6-glukosidaser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2190/70A NO132237C (no) | 1969-06-06 | 1970-06-05 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5533862B1 (no) |
| BE (1) | BE751525A (no) |
| CA (1) | CA951666A (no) |
| CH (1) | CH525252A (no) |
| DE (1) | DE2028134C3 (no) |
| FR (1) | FR2049969A5 (no) |
| GB (1) | GB1320165A (no) |
| NL (1) | NL7008095A (no) |
| NO (2) | NO132237C (no) |
| SE (1) | SE368564B (no) |
| ZA (1) | ZA703745B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2446806A1 (fr) * | 1979-01-22 | 1980-08-14 | Solvay | Procede pour la fabrication d'acides aldoniques par voie enzymatique |
| JPS6435170U (no) * | 1987-08-28 | 1989-03-03 | ||
| JP5695098B2 (ja) * | 2013-01-21 | 2015-04-01 | サンエイ糖化株式会社 | 脂質代謝改善剤 |
-
1969
- 1969-06-06 JP JP4437069A patent/JPS5533862B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-06-02 CA CA084,413,A patent/CA951666A/en not_active Expired
- 1970-06-02 ZA ZA703745A patent/ZA703745B/xx unknown
- 1970-06-04 NL NL7008095A patent/NL7008095A/xx unknown
- 1970-06-05 SE SE07860/70A patent/SE368564B/xx unknown
- 1970-06-05 CH CH842970A patent/CH525252A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-06-05 GB GB2738770A patent/GB1320165A/en not_active Expired
- 1970-06-05 BE BE751525D patent/BE751525A/xx unknown
- 1970-06-05 NO NO2190/70A patent/NO132237C/no unknown
- 1970-06-05 FR FR7020682A patent/FR2049969A5/fr not_active Expired
- 1970-06-08 DE DE2028134A patent/DE2028134C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-01-30 NO NO740302A patent/NO140679C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE368564B (no) | 1974-07-08 |
| NO132237C (no) | 1975-10-08 |
| NO132237B (no) | 1975-06-30 |
| DE2028134C3 (de) | 1978-09-14 |
| FR2049969A5 (fr) | 1971-03-26 |
| CH525252A (fr) | 1972-07-15 |
| DE2028134B2 (de) | 1978-01-12 |
| CA951666A (en) | 1974-07-23 |
| BE751525A (fr) | 1970-12-07 |
| NL7008095A (no) | 1970-12-08 |
| NO740302L (no) | 1970-12-18 |
| DE2028134A1 (de) | 1971-02-18 |
| ZA703745B (en) | 1971-02-24 |
| JPS5533862B1 (no) | 1980-09-03 |
| GB1320165A (en) | 1973-06-13 |
| NO140679C (no) | 1979-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU618350B2 (en) | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| US3357973A (en) | 7alpha-mono-and dihalomethyl steroids | |
| US3166577A (en) | 1, 2-dimethyl estrogens and intermediates used in the production thereof | |
| US3296255A (en) | 2-cyano steroids | |
| US4082780A (en) | Estradiol derivatives | |
| US3200113A (en) | 7-cyano steroids and derivatives thereof | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| NO140679B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-1, 6-glukosidaser | |
| US3328432A (en) | Novel progesterone derivatives | |
| US3856829A (en) | 16{62 -hydrocarbon substituted estrane compounds | |
| US3776902A (en) | Novel delta 1,3,5(10)-estratrienes | |
| US3636011A (en) | 11beta-fluoro-19-nor-steroids and process for their preparation | |
| US3483226A (en) | 16-oxa and 17 - oxa - d - homoestra - 1,3,5(10)-trien-3-ols and d-nor-seco-diols corresponding,ethers and esters thereof | |
| US3509135A (en) | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners | |
| VELARDE et al. | Steroids. CXIII. 1 6-Methyl Estrogens | |
| US3481957A (en) | Novel androstane and 19-norandrostane steroidal esters and their preparation | |
| US3470216A (en) | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| JPS6137280B2 (no) | ||
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| US3574688A (en) | Unsaturated 2-oxa steroid derivatives and process for their preparation | |
| US3357975A (en) | 7alpha-mono-and dihalomethylestra-4, 9 (10)-dienes and 4, 9 (10), 11-trienes and their preparation | |
| US3152153A (en) | 2-methylenetestosterone derivatives | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| US3467677A (en) | 17alpha-oxa-d-homo-pregnanes and methods for their manufacture |