Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NL194165C - Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL194165C
NL194165C NL8302390A NL8302390A NL194165C NL 194165 C NL194165 C NL 194165C NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A NL 194165 C NL194165 C NL 194165C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
compound
reaction
acid
sodium
Prior art date
Application number
NL8302390A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194165B (nl
NL8302390A (nl
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57117311A external-priority patent/JPS597168A/ja
Priority claimed from JP57117312A external-priority patent/JPS597169A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8302390A publication Critical patent/NL8302390A/nl
Publication of NL194165B publication Critical patent/NL194165B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194165C publication Critical patent/NL194165C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 194165 „ Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren die bruikbaar zijn bij 5 de bestrijding van maagzweren, en op farmaceutische preparaten voor de behandeling van maagzweren die deze derivaten als werkzaam bestanddeel bevatten.
Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren zoals 3-chinolonylalaninen zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.065.572. De aminogroep van deze bekende derivaten is ongesubstitueerd. Van de genoemde derivaten wordt een bloeddrukveriagende werking beschreven. In de Nederlandse octrooiaan-10 vrage 8101099 worden chinolonylalkylpiperidinederivaten beschreven, waarvan een antihistamine-effect en een effect op het centrale zenuwstelsel worden vermeld.
De synthese van 3-chinolonylalanine is bekend uit Chem. Abstr. 78, 72547s, (1973), zonder dat daarbij farmacologische effecten worden genoemd.
In de Japanse octrooiaanvrage met publicatienummer 55-85520 (Chem. Abstr. 94, 20391x (1981)) 15 worden carbostyrilderivaten (chinolonylcarbonylmethylaminen) beschreven die bruikbaar zijn voor de behandeling van maagzweren.
Gevonden is dat bepaalde nieuwe derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren werkzaam zijn ter behandeling van maagzweren en superieur zijn ten opzichte van bekende verbindingen die voor dat doel worden gebruikt.
20 De derivaten volgens de uitvinding voldoen aan formule 1 waarin R1 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een kleine alkynylgroep of een fenyl-kleine-alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een benzoyloxygroep die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een hydroxylgroep, een kleine alkylgroep of een kleine alkoxygroep voorstelt, 25 R3 een waterstofatoom, een aminogroep [die als substituent een cycloalkyl-kleine alkylgroep kan bevatten (welke groep als substituente een carboxylgroep of een kleine alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten)], een kleine alkoxygroep, een kleine-alkoxycarbonyl-kleine-alkoxygroep, een benzoyl-kleine-alkoxygroep of een kleine alkanoyloxy-kleine-alkoxygroep voorstelt, R4 een fenylsulfonylgroep, die als substituenten halogeenatomen kan bevatten, of een groep met formule 30 -COR5 [waarin Rs een kleine alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-kleine-alkoxycarbonylaminogroep kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-kleine-alkylgroep of een fenyl-kleine-alkoxycarbonylamino-kleine-alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-klelne-alkylgroep of een fenyl-Meine-alkoxycarbonylamino-kleine-alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een fenylgroep (die 1 tot 3 35 substituenten gekozen uit een halogeenatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring kan bevatten), een fenyl-kleine-alkylgroep (die als substituenten halogeenatomen aan de fenylring kan bevatten) of een onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 heteroatomen gekozen uit stikstof-, zuurstof- en zwavelatomen (welke heterocyclische ring kleine alkylgroepen als substituenten kan bevatten) Is] voorstelt, 40 R° een waterstofatoom voorstelt, A een methyleen-, ethyleen- of ethylideengroep voorstelt, n 0 of 1 voorstelt, ^ de koolstof-koolstofblnding aangegeven als -C—C \ in de zijketen met formule 50 een enkele of een dubbele koolstof-koolstofbinding betekent, de koolstof-koolstofbindlng tussen de plaatsen 3 en 4 in het 45 carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3,4, 5,6 of 8 in het carbostyrilskelet is. Farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan zijn inbegrepen.
De derivaten volgens de uitvinding en de zouten daarvan zijn in het bijzonder geschikt voor de behandeling van zweren in het spijsverteringskanaal, zoals zweren in de maag en in de twaalfvingerige darm. Het 50 kan daarbij gaan om de behandeling van chronische zweren, en acute zweren waarbij de derivaten het voordeel hebben dat zij minder toxisch zijn en minder bijwerkingen hebben dan de bekende middelen.
De derivaten volgens de uitvinding hebben eveneens invloed op het verhogen van endogeen prostaglan-dine E2, en daardoor zijn zij geschikt voor de behandeling van aandoeningen door het verhogen van het endogene prostaglandine E2, bijvoorbeeld in het maagslijmvlies. De uitvinding heeft eveneens betrekking op 55 farmaceutische preparaten die de bovengenoemde derivaten tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, en die geschikt zijn voor de behandeling van maagzweren.
In de onderhavige beschrijving wordt met een kleine alkylgroep een onvertakte of vertakte alkylgroep met 194165 2 1- 6 koolstofatomen bedoeld. Evenzo worden onder kleine alkenyl- en alkynylgroepen onvertakte en vertakte groepen met 2 tot 6 koolstofatomen verstaan.
De kleine alkenylgroep die wordt voorgesteld door symbool A is bij voorkeur een onvertakte alkenylgroep met 1-6 koolstofatomen, waarbij de twee in formule 1 aangegeven bindingen zich op hetzelfde koolstof-5 atoom of op naburige koolstofatomen kunnen bevinden. Bijvoorbeeld is de kleine alkyleengroep methyleen, ethyleen of ethylideen.
Onder een fenyl-kleine-alkylgroep wordt verstaan een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die met een fenylgroep is gesubstitueerd, zoals benzyl, fenethyl, e.d. Een cycloalkylgroep kan 3-8 koolstofatomen bevatten. Onder een kleine alkoxygroep worden onvertakte en vertakte alkoxygroepen met 1-6 koolstof-10 atomen bedoeld. Onder halogeenatomen worden fluor, chloor, broom en jood verstaan.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde fenyl-klein alkoxycarbonylaminogroep kan als voorbeeld een fenyl-alkoxycarbonylaminogroep, waarin het alkoxideel een onvertakte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen is, zoals benzyloxycarbonyiamino, 2-fenylethoxycarbonylamino, 1 -fenylethoxycarbonylamino, 3-fenylpropoxycarbonylamino, 4-fenylbutoxycarbonylamino, 1,1 -dimethyl-2-15 fenylethoxycarbonylamino, 5-fenylpentyloxycarbonylamino, 6-fenylhexyloxycarbonylamino of 2-methyl-3-fenylpropoxycarbonylamino vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-klein alkoxycarbonylgroep kan bevatten) in het geval dat de alkylgroep geen substituent bevat, kan de hiervoor vermelde klein alkylgroep als voorbeeld vermeld worden, terwijl het in het geval, dat de 20 alkylgroep substituenten bevat, een onvertakte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen (met een fenyl-alkoxycarbonylaminogroep, waarin de aminogroep of de alkoxygroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat), zoals aminoethyl, 2-aminoethyl, 2- of 3-aminopropyl, 1-methyl-2-aminoethyl, 2-, 3- of 4-aminobutyl, 1,1-dimethyl-2-aminobutyl, 2- of 3-aminopentyl, 4-aminohexyl, benzyloxycarbonylaminomethyl, 2- benzyloxycarbonylaminoethyl, 2-benzyloxycarbonylaminopropyl, 3-benzyloxycarbonylaminopropyl, 25 4-benzyloxycarbonylaminobutyl, 3-benzyloxyaminocarbonylbutyl, 5-benzyloxycarbonylaminopentyl, 6-benzyloxycarbonylaminohexyl, 2-fenylethoxycarbonylaminomethyl, 1 -fenylethoxycarbonylaminomethyl, 2-(2-fenylethoxycarbonylamino)ethyl, 3-(1 -fenylethoxycarbonylamino)propyl, 2-(3-fenylpropoxy-carbonylamino)ethyl, 4-(4-fenylbutoxycarbonylamino)butyl, 2-(5-fenylpentyloxycarbonylamino)ethyt, 2- (6-fenylhexyloxycarbonylamino)ethyl, 1,1-dimethyl-2-(benzyloxycarbonylamino)ethyl of (1,1-dimethyl-2-30 fenylethoxycarbonylamino)methyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Met betrekking tot de fenylgroep (die 1 tot 3 substituente gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een klein alkylgroep, een klein alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep of een hydroxylgroep, aan de fenylring kan bevatten), kan als voorbeeld een fenylgroep (die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een 35 alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep, aan de fenylring kan bevatten), zoals fenyl, 2-, 3- of 4-chloorfenyl, 2-, 3- of 4-fluorfenyl, 2-, 3- of 4-broomfenyl, 2-, 3-of 4-joodfenyl, 3,5-dichloorfenyl, 2,6-dichloorfenyl, 3,4-dichloorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-dibroomfenyl, 2-, 3-of 4-methylfenyl, 2-, 3- of 4-ethylfenyl, 4-propylfenyl, 3-isopropylfenyl, 2-butylfenyl, 4-hexylfenyl, 3- pentylfenyl, 4-tert.butylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2-, 3- of 4-methoxyfenyl, 2-, 3- of 40 4-ethoxyfenyl, 3-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 2-pentoxyfenyl, 4-tert.butoxyfenyl, 4- hexyloxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 2-, 3- of 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2-, 3- of 4-aminofenyl, 2,4-diaminofenyl, 3-methyl-4-chloorfenyl, 2-chloor-6-methylfenyl, 2-methoxy-3-chloorfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethylfenyl, 3,4,5-trichloorfenyl, 2-, 3- of 4-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl of 2,6-dihydroxyfenyl vermeld worden.
45 Met betrekking tot de fenyl-klein alkylgroep (die als substituenten halogeenatomen aan de fenylring kan bevatten) zoals vermeld in de onderhavige beschrijving, kan in het geval dat geen substituent aan de fenylring aanwezig is, de bovenvermelde fenyl-klein alkylgroep als voorbeeld vermeld worden, terwijl in het geval dat de fenylring substituenten bevat, een fenyl-alkylgroep (met 1 tot 3 halogeenatomen gesubstitueerd aan de fenylring en de alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen), zoals 2-, 3- of 4-chloorbenzyl, 2-, 3- of 50 4-fluorbenzyl, 2-, 3- of 4-broombenzyl, 2-, 3- of 4-joodbenzyl, 3,5-dichloorbenzyl, 2,6-dichloorbenzyl, 3,4-dichloorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-dibroombenzyl, 3,4,5-trichloorbenzyl, 2-(3-chloorfenyl)ethyl, 2-(3,4-dibroomfenyl)ethyl, 2-(4-joodfenyl)ethyl, 1-(2-broomfenyl)ethyl, 1-(3,5-dichloorfenyl)ethyl, 1-(4-chloorfenyl)ethyl, 3-(2-fiuorfenyl)propyl, 3-(3,4,5-trichloorfenyl)propyl, 4-(4-chloorfenyl)butyl, 1,1-dimethyl-2-(3-broomfenyl)ethyl, 5-(2,4-dichloorfenyl)benzyl, 5-(2-joodfenyl)pentyl, 6-(4-fluorfenyl)hexyl, 6-(2,6-55 dichloorfenyl)hexyl of 2-methyl-3-(4-chloorfenyl)propyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Met betrekking tot de cycloalkylgroep (die als substituenten een amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein alkoxy-carbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylgroep kan bevatten) zoals in de onderhavige 3 194165 beschrijving vermeld, kan in het geval dat de cycloalkylgroep geen substituent bevat, de bovenvermelde cycloalkylgroep als voorbeeld vermeld worden, terwijl in het geval, dat de cycloalkylgroep substituenten bevat, een gesubstitueerde cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen in het cydoalkyldeel (met een aminoalkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyldeel of een fenyl-klein alkoxygroep met 1 tot 6 5 koolstofatomen in de alkoxygroep en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep, aan de cycloalkylring), zoals 3- aminoaminocyclopropyl, 3-(2-aminoethyl)cyclobutyl, 4-(1-aminoethyl)cydopentyl, 2-(3-aminopropyljcyclohexyl, 3-(4-aminobutyl)cyclohexyl, 4-aminomethylcyclohexyl, 3-(5-aminopentyl)cycloheptyl, 2-benzyloxycarbonylaminomethylcyclopropyl, 3-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl)cyclobutyl, 3-(2-benzyloxycarbonylaminopropyl)cyclopentyl, 2-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)cyclopentyl, 3-(4- 10 benzyloxycarbonylaminobutyl)cyclohexyl, 4-(3-benzyloxycarbonylaminobutyl)cyclohexyl, 2-(5-benzyloxycarbonylaminopentyl)cyclohexyl, 3-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)cycloheptyl, 4-(6-benzyloxycarbonylaminohexyljcycloheptyl, 5-(2-fenylethoxycarbonylaminomethyl)cycloheptyl, 4-(1 -fenylethoxycarbonylaminomethyl)cyclooctyl, 2-[2-(2-fenylethoxycarbonylamino)ethyl]cycloöctyl, 2-[3-(1 -fenylethoxycarbonylamino)propyl]cyclopropyl, 3-[2-(3-fenylpropoxycarbonylamino)ethyl]cyclobutyl, 3-(4-(4-15 fenylbutoxycarbonylamino)butyl]cyclopentyl, 4-[2-(5-fenylpentyloxycarbonylamino)ethyl]hexyl, 2-[2-(6-fenylhexyloxycarbonylamino)ethyl]cyclohexyl, 3-[1,1 -dimethyl-2-(benzyloxycarbonylamino)ethyl]cyclohexyl, 4- [1,1-dimethyl-2-fenylethoxycarbonyl]cyclohexyl, 2-benzyloxycarbonylmethylcycloöctyl, 4-benzyloxycarbonylmethylcyclohexyl of 3-(6-aminohexyl)cycloöctyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkoxycarbonylgroep kan een alkoxycarbonylgroep 20 met onvertakte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxideel, zoals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbo-nyl of hexyloxycarbonyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde amino-klein alkylgroep kan een alkylaminogroep met onvertakte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyldeel, zoals aminomethyl, 2-aminoethyl, 25 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 1,1-dimethyl-2-aminoethyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl of 2- methyl-3-aminopropyl als voorbeeld vermeld worden.
Als in de onderhavige beschrijving vermelde aminogroep [die als substituent een cydoalkyl-klein alkylgroep (die als substituenten een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten) kan bevatten] kan als voorbeeld een gesubstitueerde aminogroep [met een cycloalkyl-klein 30 alkylgroep, waarin het alkyldeel een onvertakte of vertakte alkyleengroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en het cydoalkyldeel een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen Is (aan welke alkylgroep als substituent een carboxylgroep of een alkoxycarbonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxideel aanwezig kan zijn)] zoals amino, cyclopropylmethylamino, 2-cyclobutylethylamino, 1-cyclopentylethylamino, 3- cyclohexylpropylamino, 4-cycloheptylbutylamino, 5-cycloöctylpentylamino, 6-cyclohexylhexylamino, 35 cyclohexylmethylamino, 2-methyl-3-cyclohexylpropylamlno, (2-carboxycyclopropyl)methyfamino, 2-(3- carboxycyclobutyl)ethylamino, 1 -(3-carboxycyclopentyl)ethylamino, 3-(2-carboxycyclopentyl)propy!amino, 4- (3-carboxycyclohexyl)butylamino, 5-(4-carboxycyclohexyl)pentylamino, 6-(2-carboxycyclohexyl)hexylamino, (3-carboxycycloheptyl)methylamino, 2-(4-carboxycycloheptyl)ethylamino, 1 -(5-carboxycycloheptyl)ethylamino, 3-(4-carboxycycloöctyl)-propylamino, 4-(2-carboxycycloöctyl)butylamino, (4-carboxycyclohexyl)methylamino, 40 6-(2-methoxycarbonylcyclopropyl)hexylamino, 5-(3-ethoxycarbonylcyclobutyl)pentylamino, 4-(3-propoxycarbonylcyclopentyl)butylamino, 3-(4-methoxycarbonylcyclohexyl)propylamino, 2-(2-n-butoxycarbonylcyclohexyl)ethylamino, 1-(3-hexyloxycarbony!cyc!ohexyl)ethylamino, (3-ethoxycarbonylcyclohexyl)methylamino, 2-methyl-3-(2-propoxycarbonylcycloheptyl)propylamino, (5-methoxycarbonylcydoöctyl)methylamino of (4-methoxycarbonylcyclohexyl)methylamino vermeld worden.
45 Als in de onderhavige uitvinding vermelde klein alkoxycarbonyl-klein alkoxygroep kan als voorbeeld een alkoxycarbonylalkoxygroep, waarin de alkoxygroepen onvertakte of vertakte ketens met 1 tot 6 koolstofatomen zijn, zoals methoxycarbonylmethoxy, 2-methoxycarbonylethoxy, 1-methoxycarbonylethoxy, 3- methoxycarbonylpropoxy, 4-methoxycarbonylbutoxy, 1,1 -dimethyl-2-methoxycarbonylethoxy, 5- methoxycarbonylpentyloxy, 6-methoxycarbonylhexyloxy, 2-methyl-3-methoxycarbonylpropoxy, ethoxycar-50 bonylmethoxy, 3-ethoxycarbonylpropoxy, 6-ethoxycarbonylhexyloxy, 2-propoxycarbonylethoxy, 4- propoxycarbonylbutoxy, 5-butoxycarbonylpentyloxy, pentyloxycarbonylmethoxy, 1-pentyloxycarbonylethoxy, 1,1-dimethyl-2-hexyloxycarbonylethoxy of 3-hexyloxycarbonylpropoxy vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde benzoyl-klein alkoxygroep kan als voorbeeld een benzoylalkoxygroep, waarin het alkyldeel een onvertakte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen 55 is, zoals benzoylmethoxy, 2-benzoylethoxy, 1-benzoylethoxy, 3-benzoylpropoxy, 4-benzoylbutoxy, 1,1-dimethyl-2-benzoylethoxy, 5-benzoylpentyloxy, 6-benzoylhexyloxy of 2-methyl-3-benzoylpropoxy vermeld worden.
194165 4
Als de in de onderhavige beschrdijving vermelde klein alkanoyloxy-klein alkoxygroep kan als voorbeeld een alkanoyloxyalkylgroep, waarin het alkoxideel en onvertakte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en het alkanoyloxideel een onvertakte of vertakte alkanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstof· atomen is, zoals acetyloxymethoxy, 2-acetyloxyethoxy, 1-acetyloxyethoxy, 3-acetyloxypropoxy, 5 4-acetyloxybutoxy, 1,1-dimethyl-2-acetyloxyethoxy, 5-acetyloxypentyloxy, 6-acetyloxyhexyloxy, 2-methyl-3-acetyloxypropoxy, propionyloxymethoxy, 3-propionyloxypropoxy, 6-propionyloxyhextyloxy, 2- butyryloxyethoxy, 4-butyryloxybutoxy, 5-pentanoyloxypentyloxy, pentanoyloxymethoxy, tert.butylcarbony-loxymethoxy, 2-(ter.butylcarbonyloxy)ethoxy, 1-(tert.butylcarbonyloxy)ethoxy, 3-tert.butylcarbonyloxy)propoxy, 4-(tert.butylcarbonyloxy)butoxy, 1,1-dimethyl-2-(tert.butylcarbonyloxy)ethoxy, hexanoyloxymethoxy, 10 3-hexanoyloxypropoxy of 6-(tert.butyIcarbonyloxy)hexyloxy vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkanoyloxygroep kan als voorbeeld een onvertakte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.butylcarbonyl of hexanoyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde fenylsulfonylgroep (die als substituent klein alkylgroepen 15 of halogeenatomen kan bevatten) kan als voorbeeld een fenylsulfonylgroep, (die als substituenten alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of halogeenatomen kan bevatten), zoals fenylsulfonyl, 4-methylfenylsulfonyl, 3-methylfenylsulfonyl, 2-methylfenylsulfonyl, 2-ethylfenylsulfonyl, 3-ethylfenylsulfonyl, 4-ethylfenylsulfonyl, 3-isopropylfenylsulfonyl, 4-hexylfenylsulfonyl, 2-n-butylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-, 3- of 4-chloorfenylsulfonyl, 2-, 3- of 4-broomfenylsulfonyl, 2-, 3- of 20 4-joodfenylsulfonyl of 2-, 3- of 4-fluorfenylsulfonyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde benzoyloxygroep (die halogeenatomen als substituenten kan bevatten) kan als voorbeeld 2-, 3- of 4-chloorbenzoyloxy, 2-, 3- of 4-fluorbenzoyloxy, 2-, 3- of 4-broombenzoyloxy of 2-, 3- of 4-joodbenzoyloxy vermeld worden.
Als het in de onderhavige beschrijving vermelde halogeenatoom kan als voorbeeld een fluoratoom, een 25 chlooratoom, een broomatoom of een joodatoom vermeld worden.
Als onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring met 1 tot 2 heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit een stikstofatoom, een zuurstofatoom en een zwavelatoom (welke heterocyclische ring een klein alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen als substituent kan bevatten), zoals vermeld in de onderhavige beschrijving, kan als voorbeeld pyridyl, 2-methylpyridyl, 3-ethylpyridyl, 4-butylpyridyl, thiënyl, 2-methylthiênyl, 30 3-propylthiënyl, pyrimidyl, 2-pentylpyrimidinyl, pyrrolyl, 3-methylpyrrolyl, 1-pyrazinyl, 4-pentyM-pyrazinyl, pyrazolylyl, 3-methylpyrazolyl, 4-ethylpyrazolyl, imidazolyl, 2-propylimidazolyl, 4-pentylimidazolyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl, pyrazinyl, 2-ethylpyrazinyl, oxazolyl, 4-butyloxazolyl, Isoxazolyl, 4H-1,4-oxazinyl, thiazolyl, 4-methylthiazolyl, 2-ethyIthiazolyl, 5-propylthiazolyl, isothiazolyl, 3-methylisothiazolyl, furyl, 3- methylfuryl, 2-ethylfuryl, 2-methylthianyl, 4-methylthianyl en 4-methylthianyl vermeld worden.
35 De substitutieplaats van de zijketen met formule 50 is een van de plaatsen 3, 4, 5,6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet.
Nieuwe carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding omvatten eveneens de optische isomeren ervan.
Nieuwe carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen volgens verschillende werkwijzen 40 bereid worden, bijvoorbeeld volgens een reactieproces, zoals aangegeven in het reactieschema met figuur 1, waarin R1, R2, R5, A n en koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 In het carbostyrilskelet dezelfde zijn als boven gedefinieerd, R3' een klein-alkylgroep, een klein alkoxycarbonyl-klein alkylgroep, een benzoyl-klein alkylgroep of een klein alkanoyloxy-klein alkylgroep is, R4' een fenylsulfonylgroep (die als substituenten klein alkylgroepen kan bevatten), een halogeenatoom, een klein alkylgroep of een fenyl-klein 45 alkylgroep (die halogeenatomen als substituenten aan de fenylring kan bevatten) is, R® en Re elk een klein alkylgroep, zijn, R7 een klein alkanoylgroep is, R3" een aminogroep [die als substituent een cycloalkyl-kiein alkylgroep (die als substituent een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten) kan bevatten] is en X een halogeenatoom is.
Derhalve kan het gewenste carbostyrilderivaat bereid worden door hydrolyse van een verbinding met 50 formule 2 en desgewenst kan het verkregen product geacyleerd, gealkyleerd, geamideerd, veresterd of door een combinatie van deze werkwijzen behandeld worden.
De reactie ter bereiding van de verbinding met formule 1a, die een van de gewenste verbindingen van de onderhavige uitvinding is, door hydrolyse van een verbinding met formule 2, kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikte hydrolyserende katalysator, bijvoorbeeld een waterstofhalogenide, zoals 55 waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een anorganische alkalische verbinding, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide of kaliumhydr-oxide, een alkalimetaalcarbonaat- of waterstofcarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of r 5 194165 natriumwaterstofcarbonaat, bij aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld water of een gemengd oplosmiddel van water met een kleine alcohol zoals methanol of ethanol), bij 50-150°C, bij voorkeur bij 70-100°C, gedurende 3-24 uren.
De verbinding met formule 1a, 1c of 11 kan geacyleerd worden door toepassing van een carbonzuur met 5 formule 3 onder vorming van de overeenkomstige gewenste verbinding met formule 1b, 1d of 1m, welke acylering bereikt kan worden door een gebruikelijke vormingsreactie van de amidebinding uit te voeren. In dit geval kan het carbonzuur met formule 3 een geactiveerd carbonzuur zijn.
De reactie voor de vorming van de amideverbinding kan worden uitgevoerd door reactieomstandigheden voor een gebruikelijke reactie voor de vorming van de amidebinding toe te passen. Bijvoorbeeld (a) een 10 gemengd-zuuranhydridewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door reactie van een carbonzuur (3) met een alkylhalogeencarbonzuur onder vorming van een gemengd zuuranhydride, gevolgd door reactie van het gemengd-zuuranhydride met een verbinding 1a, 1c of 11, (b) een geactiveerde esterwerkwijze of een geactiveerde amidewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een geactiveerde ester, bijvoorbeeld de p-nitrofenylester, de N-hydroxysuccinimideester of de 15 1-hydroxybenzotriazoolester, of tot een geactiveerd amide, bijvoorbeeld benzoxazoline-2-thion, gevolgd door reactie van de geactiveerde ester of het geactiveerde amide met een verbinding met formule 1a, 1c of 11, (c) een carbodiimidewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door dehydrocondensatie van een carbonzuur (3) met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide of carbonyldiimidazool, (d) een carbonzuurhalogenidewerkwijze, d.w.z. een 20 werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een carbonzuurhalogenide, gevolgd door reactie van dit halogenide met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11, (e) andere werkwijzen, bijvoorbeeld een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een carbonzuuranhydride door toepassing van bijvoorbeeld azijnzuuranhydride ais dehydrateringsmiddel, gevolgd door reactie van het carbonzuuranhydride met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11, of een werkwijze door reactie van een 25 ester van een carbonzuur (3) en een kleine alcohol met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 onder hoge druk en bij verhoogde temperatuur. Voorts kan een werkwijze, waarbij een carbonzuur wordt geactiveerd met een fosforverbinding, zoals trifenylfosfine of diëthylchloorfosfaat, gevolgd door omzetting van het geactiveerde carbonzuur (3) met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 worden toegepast.
30 Als het alkylhalogeencarbonzuur, dat gebruikt wordt bij de gemengd-zuuranhydridewerkwijze, kan bijvoorbeeld methylchloorformiaat, methylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroomformiaat of isobutylchloorformiaat vermeld worden. Het gemengd-zuuranhydride wordt bereid volgens een gebruikelijke Schotten-Baumann reactie, het gemengd-zuuranhydride wordt omgezet, zonder afscheiding uit het reactiesysteem, met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 onder vorming van een 35 verbinding met de algemene formule 1b, 1d of 1m van de onderhavige uitvinding. De Schotten-Baumann reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Als toe te passen basische verbinding kan elke verbinding, die gewoonlijk gebruikt wordt bij de Schotten-Baumann reactie gebruikt worden, bijvoorbeeld een organische base zoals triëthylamine, trimethylamine, pyridine, dimethyl-aniline, N-methylmorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-40 diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), een anorganische basische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of natriumwaterstofcarbonaat. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -20 tot 100°C, bij voorkeur bij 0 tot 50°C, en de reactietijd is ongeveer 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur 5 min. tot 2 uren. Een reactie van een aldus verkregen gemengd-zuuranhydride met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 wordt 45 uitgevoérd bij ongeveer -20 tot 150°C, bij voorkeur bij 10 tot 50°C gedurende ongeveer 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur ongeveer 5 min. tot 5 uren. De gemengd-zuuranhydridewerkwijze kan zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, maar wordt in het algemeen in een oplosmiddel uitgevoerd. Als bij de reactie toe te passen oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat gewoonlijk gebruikt wordt bij de gemengd-zuuranhydridewerkwijze gebruikt worden, in het bijzonder een gehalogeneerde koolwaterstof zoals 50 dichloormethaan, chloroform of dichioorethaan, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether, zoals diëthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfos-foryltriamide.
Bij de uitvoering van de reactie is de verhouding van de hoeveelheid van een carbonzuur (3) tot de 55 hoeveelheid van een alkylhalogeencarbonzuur en tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid van elk van deze reagentia gebruikt, bij voorkeur kan 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van 194165 6 het alkylhalogeencarbonzuur en van een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 kan ten opzichte van het carbonzuur (3) gebruikt worden.
Bij de uitvoering van de bovenvermelde werkwijze (b), een geactiveerde esterwerkwijze of een geacti* veerde amidewerkwijze, bijvoorbeeld bij toepassing van benzoxazoline-2-thionamide, kan de reactie worden 5 uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, dat geen enkel nadelig effect heeft op de reactie, zoals een oplosmiddel, soortgelijk aan dat gebruikt bij de bovenvermelde gemengd-zuuranhydridewerkwijze of een ander oplosmiddel zoals 1-methyl-2-pyrrolidon bij een temperatuur van 0 tot 150°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 10 tot 100°C, gedurende 0,5 tot 75 uren. Met betrekking tot de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 tot de hoeveelheid benzoxazoline-2-10 thionamide is deze verhouding in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur wordt een equimolaire tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. Bij toepassing van de N-hydroxysuccinimide-ester kan een geschikte basische verbinding, bijvoorbeeld een basische verbinding, die gebruikt kan worden bij de bovenvermelde carbon-zuurhalogenidewerkwijze (d) eveneens gebruikt worden om de reactie doelmatig te doen verlopen.
15 Bij de uitvoering van de bovenvermelde werkwijze (d), een carbonzuurhalogenidewerkwijze, wordt een carbonzuur (3) omgezet met een halogeneringsmiddel onder vorming van een carbonzuurhalogenide, vervolgens wordt dit carbonzuurhalogenide omgezet met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11, welk carbonzuurhalogenide met of zonder afscheiding uit het reactiesysteem gebruikt kan worden. De reactie van het carbonzuurhalogenide met een verbinding met de algemene formule 1a, 1c of 11 kan 20 worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmidde! in een oplosmiddel. Als dehydrohalogeneringsmiddel kan een gewone basische verbinding gebruikt worden, dus anders dan een basische verbinding, die gebruikt wordt bij de Schotten-Baumann reactie, bijvoorbeeld kan natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kaliumhydride, zilvercarbonaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natrium-methanolaat of natriumethanolaat, gebruikt worden. Een overmaat van de verbinding met formule 1a, 1c of 25 11 kan eveneens als dehydrohalogeneringsmiddel gebruikt worden. Als oplosmiddel, anders dan het oplosmiddel, dat gebruikt wordt bij de bovenvermelde Schotten-Baumann reactie kan als voorbeeld water, een alcohol zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethylcellosolve of methylcello-solve, pyridine, aceton of acetonitril of een gemengd oplosmiddel bestaande uit twee of meer van de. bovenvermelde oplosmiddelen vermeld worden. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met 30 formule 1a, 1c of 11 tot de hoeveelheid van het carbonzuurhalogenide is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden en in het algemeen kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De reactietemperatuur is in het algemeen -30 tot 180°C, bij voorkeur ongeveer 0 tot 150°C en in het algemeen is de reactie in ongeveer 5 min. tot 30 uren voltooid.
35 Het carbonzuurhalogenide wordt bereid door reactie van een carbonzuur (3) met een halogeneringsmiddel bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect heeft op de reactie, gebruikt worden, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, dichloormethaan of koolstoftetrachloride, een ether, zoals dioxaan, tetrahydrofuran of diëthylether of een aprotisch polair 40 oplosmiddel zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxide. Als halogeneringsmiddel kan een gebruikelijk halogeneringsmiddel, dat in staat is de hydroxylgroep van het carbonzuur om te zetten, gebruikt worden, bijvoorbeeld thionylchloride, fosforoxychloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride of fosforpentabromide. De verhouding van de hoeveelheid van het carbonzuur (3) tot de hoeveelheid halogeneringsmiddel is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het geval dat de reactie bij afwezigheid 45 van een oplosmiddel wordt uitgevoerd, wordt de laatstgenoemde in een grote overmaat ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt, terwijl bij aanwezigheid van een oplosmiddel de laatstgenoemde in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 4 maal de molaire hoeveelheid, ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt wordt. De reactietemperatuur en de reactietijd zijn niet In het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatur tot 100°C, bij voorkeur 50 tot 80°C, 50 gedurende 30 min. tot 6 uren.
De bovenvermelde werkwijze, waarbij een carbonzuur (3) geactiveerd wordt met een fosforverbinding, zoals trifenylfosfine of diëthylchloorfosfat, en vervolgens het geactiveerde carbonzuur (3) met een verbinding met formule 1a, 1c of 11 wordt omgezet, wordt in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect heeft op de reactie gebruikt worden, en in het bijzonder kan als 55 voorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals diëthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals 7 194165 dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltiiamide vermeld worden.
Bij deze reactie kan de verbinding met formule 1,1c of 11 als zodanig fungeren als basische verbinding en kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd wanneer de verbinding met de formule 1a, 1c of 11 in een overmaat gebruikt wordt. Indien noodzakelijk kan een andere basische verbinding, bijvoorbeeld een 5 organische basische verbinding zoals triêthylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicydo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), een organische basische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of natriumwaterstofcarbonaat gebruikt worden. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 0 tot 10 100°C en gedurende 1 tot 30 uren. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule 1a, 1c of 11 tot de hoeveelheid van de fosforverbinding en een carbonzuur met formule 3 bedraagt in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 1 kan een verbinding met formule 1a of 1b veresterd 15 worden met een alcohol 4 onder vorming van de overeenkomstige beoogde verbinding met formule 1c of 1d.
Deze veresteringsreactie kan onder reactieomstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die van een gebruikelijke veresteringsreactie, bijvoorbeeld (1) door dehydrocondensatie bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel in een oplossing of (2) door reactie bij aanwezigheid van een zure of 20 basische katalysator in een geschikt oplosmiddel. Als bij werkwijze (1) gebruikt oplosmiddel kan als voorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals diëthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexame-thylfururyltriamide vermeld worden.
25 Als dehydrateringsmiddel kan als voorbeeld dicyclohexylcarbodiimide of carbonyldiimidazool vermeld worden. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid van een verbinding met formule 1a of 1b ten opzichte van de hoeveelheid van een alcohol met formule 4 kan ten minste een equimolaire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid dehydrateringsmiddel ten opzichte van de 30 hoeveelheid van een verbinding met formule 1a of 1b is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur ligt in het algemeen van kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur van 50 tot 100°C en de reactie is in het algemeen in 1 tot 10 uren voltooid. Als bij de methode (2) gebruikte zure katalysator kan als voorbeeld een anorganisch zuur, zoals waterstofchloridegas, geconcentreerd 35 zwavelzuur, een fosforzuur, een polyfosforzuur, boortrifluoride of perchloorzuur, een anorganisch zuur, zoals trifluorazijnzuur, trifluormethaansulfonzuur, naftaleensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur of ethaansulfonzuur, een zuuranhydride zoals trichloormethaansulfonzuuranhydride of trifluormethaansulfon-zuuranhydride, thionylchloride of acetondimethylacetaal vermeld worden. Voorts kan een zure ionenuitwisse-lende hars eveneens als katalysator bij de onderhavige uitvinding gebruikt worden. Als basische katalysator 40 kan elke basische katalysator, die in de techniek bekend is, gebruikt worden, bijvoorbeeld een anorganische basische verbinding zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of zilvercarbonaat, een alkanolaat zoals natriummetha-nolaat of natriumethanolaat. Deze reactie kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Als bij de reactie toe te passen oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat bij een gebruikelijke 45 veresteringsreactie gebruikt wordt, doelmatig toegepast worden, in het bijzonder kan als voorbeeld een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform of koolstoftetrachloride en ethers zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dioxaan of ethyleenglycolmonoëthylether vermeld worden. Voorts kan de reactie doelmatig worden uitgevoerd door toepassing van een drogend middel zoals watervrij calciumchloride, watervrij kopersulfaat, 50 watervrij calciumsulfaat of fosforpentoxide. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule 1a of 1b ten opzichte van de hoeveelheid van een alcohol 4 is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het geval dat bij afwezigheid van een oplosmiddel wordt te werk gegaan wordt een alcohol 4 in een grote overmaat gebruikt, terwijl bij aanwezigheid van een oplosmiddel een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire 55 hoeveelheid van de alcohol 4 ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met formule 1a of 1b gebruikt wordt. De reactietemperatuur is niet in het bijzonder beperkt en ligt In het algemeen van -20 tot 200°C, bij voorkeur van 0 tot 150°C, en de reactie is in het algemeen in 21 uren voltooid.
194165 8
Bij de werkwijze volgens figuur 1 kan een verbinding met formule 1a bereid worden door een verbinding met formule 1b, 1c, 1d, 1n, 11 of 1m te hydrolyseren onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die voor het hydrolyseren van een verbinding met formule 2. De reactie voor de vorming van de amidebinding van een verbinding met formule 1a of 1b kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn 5 aan die bij de reactie voor de vorming van de amidebinding van een verbinding met formule 1a, 1c of 11.
De reactie van een verbinding met formule 1a, 11 of 1c met een verbinding met formule 5 wordt voltooid bij afwezigheid van een oplosmiddel of in het algemeen bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel, in het algemeen onder een temperatuur van kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur van kamertemperatuur tot 120°C, gedurende enkele uren tot 24 uren. Als inert oplosmiddel kan een ether zoals dioxaan, tetrahydrofu-10 ran of ethyleenglycoldimethylether, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide, aceton of acetonitril gebruikt worden. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd door toepassing van een basische verbinding als zuurbindend middel. Als basische verbinding kan bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, 15 natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride.'een tertiair amine zoals triëthylamine, tripropylamine, pyridine of chinoline vermeld worden. Voorts kan de reactie indien noodzakelijk worden uitgevoerd onder toevoeging van een alkalimetaaljodide zoals kaliumjodide of natrimjodide of hexamethylfosfortriamide als reactieversneller. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule 1a, 11 of 1c ten opzichte van de hoeveelheid van een verbinding met formule 5 is niet in het 20 bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen wordt een equimolaire hoeveelheid tot een overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
Onder reactieomstandigheden, die soortgelijk zijn aan die, die zijn toegepast bij de reactie van de verbinding 1a, 1c of 11 met verbinding 5, kan de bovenvermelde verbinding 1o, 1p of 1q gesulfoneerd 25 worden onder vorming van een verbinding, die wordt voorgesteld door de algemene formule 1r, waarin R1, R2, R3, R* A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd en R°' een fenylsulfonylgroep is, die als substituent laag alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten.
Voorts kunnen onder de verbindingen met de algemene formule 1, verbindingen met een fenylsulfonyl-30 groep, die als substituenten laag alkylgroepen of halogeenatomen kunnen bevatten, ais R4 worden omgezet tot een verbinding met de algemene formule 1s, waarin R1, R2, R3, R5, R°', A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd, volgens een werkwijze onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die, die zijn toegepast bij de acylering van de verbinding 1a met de verbinding 3.
35 De aldus bereide verbinding 1r kan worden omgezet tot de verbinding 1o door behandeling in water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, of meteen gemengd oplosmiddel, bestaande uit water en een kleine alcohol, bij aanwezigheid van een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, waterstofchloride of waterstofbromide, bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende ongeveer 30 min. tot 15 uren.
40 De verbinding volgens de uitvinding kan ook bereid worden volgens werkwijzen, zoals aangegeven in het reactieschema met figuur 2, waarin R\ R2, R3/, Rs, R", R4', X, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
Derhalve wordt een verbinding met formule 6 omgezet met een verbinding met formule 7, vervolgens wordt het gevormde tussenproduct gehydrolyseerd, daarna wordt het verkregen product gehydrolyseerd, 45 geacyleerd, veresterd of behandeld volgens een werkwijze van een combinatie van deze reacties onder vorming van het gewenste carbotyrilderivaat.
De reactie van een verbinding met formule 7 kan bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Als bij de reactie gebruikte basische verbinding kan als voorbeeld een organisch amine zoals triëthylamine, trimethylamine, pyridine, piperidine, N-methylmorfoline of 50 4-dimethylaminopyridine, een anorganische basische verbinding zoals kaliumhydroxide, natriumhydroxide, natriumhydride, natriumamide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of kalium-waterstofcarbonaat, een alkalimetaalzout van een alifatisch vetzuur zoals natriumacetaat, kaliumacetaat of natriumpropionaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natriummethanolaat of natriumethanolaat vermeld worden.
55 Als oplosmiddel, dat bij de reactie wordt gebruikt, kan als voorbeeld een alcohol zoals methanol, ethanol of isopropanol, een koolwaterstof zoals hexaan of cyclohexaan, een ether zoals diëthyleenglycoldimethyle-ther, dioxaan, tetrahydrofuran of diëthylether, een ester zoals ethylacetaat of methylacetaat, een aromati- 9 194165 . sche koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, alsmede water, azijnzuur, azijnzuuranhydride en pyridine vermeld worden.
De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule 6 tot de hoeveelheid van een verbinding met formule 7 is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal 5 de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 50 tot 200°C, bij voorkeur 80 tot 150°C gedurende ongeveer 30 min. tot 5 uren.
Door reactie van een verbinding met formule 6 met de verbinding met formule 7 wordt een tussenproduct met formule 51 verkregen, waarin R1, R2, R5, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd. Dit tussenproduct kan gemakkelijk gehydroly-10 seerd worden, bijvoorbeeld door verhitten onder terugvloeiing in water-aceton onder vorming van een verbinding met formule 1b'. De aldus verkregen verbinding met formule 1b' kan gemakkelijk worden omgezet tot een verbinding met formule 1a' onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die bij de hydrolyse van een verbinding met formule 2 bij de hiervoor vermelde werkwijze volgens figuur 1.
Voorts kan een verbinding met formule 1b' of 1a' ook veresterd worden volgens een werkwijze, die 15 soortgelijk is aan die beschreven bij de veresteringsreactie bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 1, onder toepassing van een verbinding met formule 4 ter bereiding van de overeenkomstige verbinding met formule 1b' resp. 1c'. Voorts kan een verbinding met formule 1a', 1c' of 11' geacyteerd worden volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven bij de acyleringsreactie bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 1, onder toepassing van een verbinding met formule 3 ter bereiding van de overeenkomstige 20 verbinding met formule 1b', ld' resp. 1m'.
Een verbinding met formule 1b' of 1a' kan behandeld worden volgens een soortgelijke werkwijze, zoals beschreven bij de amideringsreactie bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 1 onder vorming van een verbinding met formule 11' resp. 1n'.
De reactie van een verbinding met formule 1a', 11' of ld met een verbinding met formule 5 kan worden 25 uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die beschreven bij de reactie van een verbinding met formule 1a, 11 of 1c met een verbinding met formule 5 bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 1.
Voorts kern een verbinding met formule 1c', ld', 11', 1m' of 1n' gemakkelijk gehydrolyseerd worden onder vorming van een verbinding met formule 1a' volgens een werkwijze onder soortgelijke omstandigheden als 30 toegepast bij de hydrolysereactie van een verbinding met formule 2 volgens de werkwijze van figuur 1.
De verbinding met de algemene formule 1o', 1p' of 1q' kan worden omgezet tot een verbinding met de algemene formule Ir', waarin R1, R2, R3, R4', Re', A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hierboven gedefinieerd, door sulfoneren onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van 1a', Ic' of 11' met een verbinding met formule 35 5.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen verbindingen met een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kunnen bevatten, waarin bovendien de koolstof-koolstofbinding van -CH~C \ in de zijketen met formule 50 een dubbele binding is, worden omgezet tot een verbinding met de algemene formule 1s', waarin R\ R2, R3, R5, R0', A, n en de koolstof-koolstofbinding 40 tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd, door acylering onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 1a met een verbinding met formule 3.
De verbinding met formule Ir' kan worden omgezet tot een verbinding met formule 1o' onder reactie-omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene 45 formule 1r.
Onder de verbindingen van de uitvinding kunnen de verbindingen met een enkelvoudige binding in de koolstof-koolstofbinding van -CH—C \ in de zijketen met formule -CH=C-j^p3 bereid worden door reductie van een overeenkomstige verbinding, waarin de koolstof-koolstofbinding een dubbele binding is, zoals blijkt uit de reactievergelijking met figuur 3, waarin R°, R1, R2, R3, R4, A, n en de koolstof-50 koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
De reductiereactie wordt in het algemeen uitgevoerd door katalytische reductie bij aanwezigheid van een geschikte reducerende katalysator. Als toe te passen katalysator worden gewoonlijk katalytisch reducerende katalysatoren gebruikt, bijvoorbeeld platina, platina-oxide, palladiumzwart, palladium op kool of Raney-nikkel. De hoeveelheid gebruikte katalysator ligt in het algemeen in het traject van ongeveer 0,2 tot 0,5 maal het 55 gewicht betrokken op de hoeveelheid van een verbinding 1'. De katalytische reductie wordt in een oplosmiddel uitgevoerd, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran of diêthylether, 194165 10 onder een waterstofgasdruk van 98 tot 9800 kPa, bij voorkeur 98 tot 300 kPa, bij -30°C tot het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur onder goed roeren.
Voorts kan een verbinding van de onderhavige uitvinding worden omgezet tot een andere verbinding van de onderhavige uitvinding volgens werkwijzen, die zijn voorgesteld in de reactievergelijkingen met figuren 4 5 tot 6.
In de reactievergelijking met figuur 4 zijn R°, R\ R3, R4, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zoals hiervoor gedefinieerd en is R2' een alkoxygroep met een klein aantal koolstof atomen. De reactie voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1f uit een verbinding met formule 1 e 1 e wordt uitgevoerd door een verbinding met formule 1 in een oplossing van 10 waterstofbromide bij 50 tot 150°C gedurende 5 tot 10 uren te behandelen.
In de reactievergelijking met figuur 5 zijn R°, R2, R3, R4, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zoals hiervoor gedefinieerd en is R1' een klein alkylgroep, een kleinalkenylgroep, een klein alkynylgroep of een fenyl-klein alkylgroep. De lakyleringsreactie van een verbinding met formule 1g wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding zoals natrium-15 hydride, kaliumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, natriumamide, kaliumamide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of kaliumwaterstof-carbonaat in een geschikt oplosmiddel. Als toe te passen oplosmiddel kunnen als voorbeeld een ether zoals dïoxaan, tetrahydrofuran, diëthylether of diëthyleenglycoldimethylether, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of chloorbenzeen, een polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethyl-20 sulfoxide, hexamethylfosforyitriamide of ammoniakwater of een mengsel van deze oplosmiddelen vermeld worden.
Als alkyleringsmiddel kunnen een gehalogeneerde alkyl met formule R1'-X (waarin R1' zoals hiervoor gedefinieerd is en X een halogeenatoom is), een diaikylsulfaat zoals dimethylsulfaat of diëthyisulfaat, een tolueensulfonaat zoals benzyl p-tolueensulfonat of methyl p-tolueensulfonaat vermeld worden. De verhou-25 ding van de hoeveelheid van de alkyleringsmiddel tot de hoeveelheid van een verbinding met formule 1g is niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 70°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, en is in het algemeen in 30 min. tot 12 uren voltooid.
30 In de reactievergelijking met figuur 6 zijn R1, R2, R3, R4, A en n zoals hiervoor gedefinieerd.
De dehydrogenering van een verbinding met formule 1i onder vorming van een verbinding Ik wordt in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een dehydrogeneringsmiddel uitgevoerd. Voorbeelden van een dehydrogeneringsmiddel zijn een benzochinon zoals 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzochinon of 2,3,5,6-tetrachloorbenzochinon (de gebruikelijke naam is Chloranil), een halogeneringsmiddel zoals 35 N-broomsuccinimide, N-chloorsuccinimide of broom, een dehydrogeneringskatalysator zoals seleniumdi-oxide, palladium-kool, palladiumzwart, palladiumoxide of Raney-nikkel. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid dehydrogeneringsmiddel is niet in het bijzonder beperkt, in het geval van het halogeneringsmiddel wordt 1 tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van het halogeneringsmiddel ten opzichte van verbinding 1i gebruikt, in het geval van de dehydrogeneringskatalysa-40 tor wordt in het algemeen bij voorkeur een overmaat daarvan gebruikt, in het geval van andere typen dehydrogeneringsmiddel wordt in het algemeen een equimolaire hoeveelheid tot een overmaat daarvan gebruikt. Als oplosmiddel kunnen als voorbeeld een ether zoals dioxaan, tetrahydrofuran, methoxyethanol of dimethoxyethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of cumeen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloorethaan, dichloormethaan, chloroform of koolstoftetrachloride, een alcohol 45 zoals butanol, amylalcohol of hexanol, een polair protisch oplosmiddel zoals azijnzuur, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyitriamide vermeld worden. De reactie wordt in het algemeen bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C uitgevoerd en de reactie is in ongeveer 1 tot 40 uren voltooid.
Voorts wordt de reductie van de verbinding met formule 1k ter bereiding van een verbinding met formule 50 1i uitgevoerd onder omstandigheden van een gebruikelijke katalytische reductie in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een metaalkatalysator. Voorbeelden van katalysatoren zijn metaaikatalysatoren zoals palladium, palladium-kool, platina en Raney-nikkel. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn water, methanol, ethanol, isopropanol, dioxaan, tetrahydrofuran, hexaan, cyclohexaan, ethylacetaat en een mengsel van deze oplosmiddelen.
55 De katalytische reductie kan onder een normale waterstofdruk of onder druk, gewoonlijk onder een normale waterstofdruk tot 2000 kPa, bij voorkeur onder een normale waterstofdruk tot 1000 kPa, bij 0 tot 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C, worden uitgevoerd.
11 194165
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een hyroxylgroep als symbool R2 ook bereid worden door dealkylering van een verbinding, waarin R2 een klein alkoxygroep is, met een water bevattende oplossing van waterstofbromide onder verwarming. Voorts kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 met een hydroxylgroep als het symbool R2 ook bereid worden door hydrolyse van een 5 verbinding met de algemene formule 1, waarin R2 een benzyloxygroep is (die als substituent halogeen· atomen kan bevatten). De hydrolyse kan in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een zure of basische verbinding worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran of een mengsel van deze oplosmiddelen. Tot voorbeelden van zuren behoren anorganische 10 zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur. Tot basische verbindingen behoren metaalhydroxiden zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of calciumhydroxide. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 80 tot 120°C en is in het algemeen in 1 tot 15 uren voltooid.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een klein alkoxygroep als het 15 symbool R2 bereid worden door alkylering van een overeenkomstige verbinding met een hydroxylgroep als het symbool R2. Voorbeelden van alkyleringsmiddelen, die bij de alkyleringsreacb'e gebruikt worden, zijn klein alkylhalogeniden, zoals methyljodide, ethylchloride en teitbutylbromide, dimethylsulfaat en diëthyl* sulfaat. Voorts kunnen eveneens andere type alkyleringsmiddelen zoals diazomethaan gebruikt worden.
De reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een keton zoals aceton of methylethyt-20 keton, een ether zoals diëthylether of dioxaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, water, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide.
De alkylering kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van de basische veibinding, die bij de volgende acyleringsreactie gebruikt wordt. Voorts kan de alkylering worden uitgevoerd onder toepassing van zilveroxide als katalysator. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot het 25 kookpunt van het gebruikte oplosmiddel. De verhouding van de hoeveelheid van het alkyleringsmiddel tot de hoeveelheid van de verbinding met formule 1, met een hydroxylgroep als het symbool R2, ligt gewoonlijk in het traject van 1 tot 3 maal de molaire hoeveelheid. De reactie is in het algemeen binnen 1 tot 15 uren voltooid.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een benzoyloxygroep (die als 30 substituent halogeenatomen kan bevatten) bereid worden door acylering, d.w.z. benzoylering van een overeenkomstige verbinding, waarin R2 een hydroxylgroep is. Voorbeelden van toe te passen benzoylerings-middelen zijn benzoylhalogeniden zoals p-chloorbenzoylchloride en benzoylchloride, benzoëzuuranhydride en benzoëzuur. Bij toepassing van het zuuranhydride of zuurhalogenide als acyleringsmiddel wordt de acyleringsreactie gevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Voorbeelden van de basische 35 verbindingen zijn een alkalimetaal zoals natriummetaal of kaliummetaal, een alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of -waterstofcarbonaat, een aromatisch amine zoals pyridine of piperidine. De reactie kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd, maar wordt gewoonlijk in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Tot voorbeelden van oplosmiddelen behoren ketonen zoals aceton en methylethylketon, ethers, zoals diëthylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, 40 tolueen en xyleen, water en pyridine.
De verhouding van het gebruikte acyleringsmiddel tot de hoeveelheid uitgangsproduct is ten minste een equimolaire hoeveelheid en in het algemeen een equimolaire tot een grote overmaat hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt bij 0 tot 150°C en in het algemeen bij 0 tot 80°C uitgevoerd. De reactie is in 0,5 tot 10 uren voltooid. Bij toepassing van een zuur, zoals benzoë* 45 zuur, als acyleringsmiddel, verloopt de reactie doelmatig door toevoeging van een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of zoutzuur, een sulfonzuur zoals p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur of ethaansulfonzuur in het reactiesysteem en door het reactiesysteem op een temperatuur van 50 tot 120°C te houden.
Onder de verbindingen van de uitvinding voorgesteld door de algemene formule 1 kunnen die met een wateratoom als het symbool R1 en ook met een dubbele koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 50 in het carbostyrilskelet als lactam-lactim tautomere vormen bestaan, zoals blijkt uit de reactievergelijking met figuur 24, waarin R°, R2, R3, R4, A en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
Onder de door de algemene formule 1 voorgestelde verbindingen kunnen de verbindingen met een zuurgroep gemakkelijk met farmaceutisch aanvaardbare basen zouten vormen. Tot dergelijke basen behoren anorganische basen, bijvoorbeeld metaalhydroxiden, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en 55 calciumhydroxide, alkalimetaalcarbonaten en -waterstofcarbonaten zoals natrimcarbonaat en natrium-waterstofcarbonaat, alkalimetaalalkanolaten zoals natriummethanolaat en kaliumethanolaat.
Ook kunnen onder de verbindingen, voorgesteld door de algemene formule 1, de verbindingen met een 194165 12 basische groep gemakkelijk met farmaceutische aanvaardbare zuren zouten vormen. Tot dergeljjke zuren behoren anorganische zuren, bijvoorbeeld zwavelzuur, salpeterzuur, zoutzuur, waterstofbromide, organische zuren, bijvoorbeeld azijnzuur, p-tolueensulfonzuur, ethaansulfonzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, bamsteenzuur en benzoêzuur.
5 Verbindingen van de onderhavige uitvinding, zoals door de bovenvermelde werkwijzen verkregen, kunnen gemakkelijk uit het reactiesysteem geïsoleerd en gezuiverd worden door de gebruikelijke scheidingstechnieken zoals destillatie, herkristallisatie, kolomchromatografie, preparatieve dunne-laag-chromatografie en extractie met oplosmiddel.
De verbindingen met de algemene formule 2, die als uitgangsproduct gebruikt worden bij de boven-10 vermelde werkwijze volgens figuur 1 zijn nieuwe verbindingen en deze kunnen bereid worden volgens de werkwijze, zoals voorgesteld in de reactievergelijking met figuur 7, waarin R1, R2, R®, R7, R®, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd en X een halogeenatoom is.
De verbinding met de algemene formule 2 wordt bereid door reactie van de verbinding met de algemene 15 formule 8 met de verbinding met de algemene formule 9. Deze reactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bij aanwezigheid van een basische verbinding, bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende 1 tot 24 uren. Voorbeelden van toe te passen inerte oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldimethylether en diëthylether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol 20 en isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide en dimethylsulfoxide. Voorbeelden van toe te passen basische verbindingen zijn anorganische basische verbindingen zoals calciumcarbonaat, natrumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumamide, natriumhydride kaliumhydride, natriummethanolaat en natriumethanolaat, tertiaire aminen zoals triëthylamine, tripropylamine, pyridine en chinoline en andere basische verbindingen, die uit een ruim 25 traject gekozen worden.
De bovenvermelde reactie kan worden uitgevoerd door toevoeging van een alkalimetaljodide, zoals kaliumjodide of natrimjodide, als versneller voor de reactie.
De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 8 tot de hoeveelheid van de verbinding 9 is niet in het bijzonder beperkt en gewoonlijk wordt een equimolaire tot grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire 30 tot 5 maal de molaire hoeveelheid, meer bij voorkeur een equimolaire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
De verbinding voorgesteld door het andere type met de algemene formule 2 kan uit de verbinding 2 bereid worden volgens werkwijzen volgens de reactievergelijken met de figuren 8 en 9. In figuur 8 zijn R2, R®, R7, R®, R1', A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet 35 dezelfde zoals boven gedefinieerd.
In de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 8 kan de reactie van de verbinding 2a met het alkylerings-middel worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die vermeld bij de reactie van de verbinding 1g met het alkyleringsmiddel volgens de werkwijze van figuur 5.
In figuur 9 zijn R\ R2, R®, R7, R8, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het 40 carbostyrilskelet dezelfde zoals boven gedefinieerd. De dehydrogenering en de reductie bij de werkwijze volgens figuur 9 kunnen worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de dehydrogenering van de verbinding 1i en de reductie van de verbinding 1k volgens de werkwijze van figuur 6.
Sommige verbindingen voorgesteld door de algemene formule 5, die gebruikt worden als uitgangsproduct 45 bij de werkwijze volgens figuur 2 zijn bekend en omvatten voorts nieuwe verbindingen en dergelijke nieuwe verbindingen kunnen bereid worden volgens een werkwijze zoals aangegeven in de reactievergelijking volgens figuur 10, waarin R2 dezelfde betekenis heeft zoals boven gedefinieerd.
Bij de werkwijze volgens figuur 10 kan de reactie onder vorming van de verbinding 11 door ringsluiting van de verbinding 10 worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een Ν,Ν-gesubstitueerd formamide en een 50 zure katalysator (in het algemeen Vilsmeier reagens genoemd) in een geschikt oplosmiddel of zonder oplosmiddel. Voorbeelden van toe te passen Ν,Ν-gesubstitueerde formamiden zijn N.N-dimethylformamide, Ν,Ν-diëthylformamide, N-ethyl-N-methylformamide en N-methyl-N-fenylformamide. Voorbeelden van toe te passen zure katalysatoren zijn fosforoxychloride, thionylchloride en fosgeen. Voorbeelden van toe te passen oplosmiddelen zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, 1,2-dichloorethaan en 1,2-55 dichlooretheen, aromatische koolwaterstoffen zoals chloorbenzeen en 1,2-dichloorbenzeen. De verhouding van de hoeveelheid van het Ν,Ν-gesubstitueerde formamide en de zure katalysator ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 10 kan gewoonlijk een grote overmaat zijn, bij 13 194165 voorkeur 2 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde en 5 tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de verbinding 10. De reactietemperatuur kan gewoonlijk 0 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 50 tot 150°C zijn en de reactie is in ongeveer 3 tot 24 uren voltooid.
De reactie voor de vorming van de verbinding 6a uit de verbinding 11 wordt uitgevoerd door de 5 verbinding 11 bij aanwezigheid van een waterstofhaiogenide, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een alkalimetaalhydroxide zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide of een anorganische alkalische verbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of kaliumwaterstofcarbonaat of een organisch zuur zoals azijnzuur, bij een temperatuur van 50 tot 100°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 70 tot 120°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 24 uren te verhitten.
10 De verbinding 8, zoals gebruikt voor het uitgangsproduct bij de werkwijze volgens figuur 7, kan bereid worden volgens een werkwijze, die wordt voorgesteld in figuur 11, waarin R1, R2, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R9 klein alkyl of een groep met formule 52 is en X een halogeenatoom is.
Bij de werkwijze volgens figuur 11 kan de reactie van de verbinding 12 met de verbinding 13 worden 15 uitgevoerd onder omstandigheden, die vrijwel soortgelijk zijn aan die bij de veresteringsreactie van de verbinding 1a of 1b met de verbinding 4 bij de werkwijze volgens figuur 1.
De aldus door de verestering verkregen verbinding 14 kan worden omgezet tot de overeenkomstige verbinding 15 door reductie van de verbinding 14. De verbinding 15 kan ook direct bereid worden door reductie van de verbinding 12. Deze reducties kunnen worden uitgevoerd onder toepassing van een 20 gebruikelijk hydrogenerings-reductiemiddel. Voorbeelden van hydrogenerings-reductiemiddelen zijn natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride en diboraan. De hoeveelheid van het hydrogenerings-reductiemiddel is gewoonlijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid daarvan ten opzichte van de verbinding met formule 12 of 14. Bij toepassing van lithiumaluminiumhydride als hydrogenerings-reductiemiddel wordt bij voorkeur dezelfde gewichts-25 hoeveelheid reductiemiddel gebruikt ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding 12 of 14. De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals water, een alcohol met een klein aantal koofstofatomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol, en ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, diëthylether of diglyme, bij ongeveer -60 tot 50°C, bij voorkeur bij -30°C tot kamertemperatuur, gedurende ongeveer 10 min. tot 5 uren. Bij toepassing van lithiumaluminiumhydride of diboraan als reductiemiddel kan 30 bij voorkeur een watervrij oplosmiddel, zoals diëthylether, tetrahydrofuran of diglyme gebruikt worden.
De halogeneringsreactie van de verbinding 15 onder vorming van de verbinding 8 kan worden uitgevoerd onder reactieomstandigheden, die bij een gebruikelijke halogeneringsreactie worden toegepast, bijvoorbeeld door reactie van de verbinding 15 met een halogeneringsmiddel in een inert oplosmiddel of zonder oplosmiddel.
35 Voorbeelden van toe te passen halogeneringsmiddelen zijn waterstofhalogeniden, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, N,N-diëthyl-1,2,2-trichloorvinylamide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosforoxychloride of thionylchloride. Voorbeelden van toe te passen inerte oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan of tetrahydrofuran, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan of koolstoftetrachloride. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 15 tot de hoeveelheid halogene-40 ringsmiddel kan ten minste een equimolaire hoeveelheid zijn, gewoonlijk wordt een grote overmaat van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur tot ongeveer 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 80°C, gedurende 1 tot 6 uren.
Sommige carbonzuurverbindingen 12 en hun esters 14, zoals gebruikt als uitgangsproducten bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 11 omvatten nieuwe verbindingen, en deze nieuwe verbindingen 45 kunnen bereid worden volgens werkwijzen zoals aangegeven door de volgende werkwijzen volgens de figuren 12 tot 16.
Bij de werkwijze volgens figuur 12 heeft R2 dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is R10 een waterstofatoom of een klein alkylgroep.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 12 wordt de reductie van de nitrogroep in de verbinding 50 16 uitgevoerd onder omstandigheden, die toegepast worden bij de gebruikelijke reductie van een nitrogroep, bijvoorbeeld (a) volgens een werkwijze onder toepassing van een katalytische reductiekatalysator in een geschikt inert oplosmiddel of (b) een werkwijze onder toepassing van een mengsel van een metaal of metaalzout met een zuur, of een metaal of een metaalzout met een alkalimetaalhydroxide-sulfide of ammoniumzout als reductiemiddel in een inert oplosmiddel.
55 Bij de uitvoering van een werkwijze volgens (a) onder toepassing van een katalytische reductie zijn voorbeelden van geschikte oplosmiddelen water, azijnzuur, alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol en ethyleenglycol, ethers zoals diëthylether, dimethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, monoglyme en 194165 14 diglyme, koolwaterstoffen zoals hexaan en cyclohexaan, esters zoals methylacetaat, ethylacetaat en aprotische oplosmiddelen zoals Ν,Ν-dimethylformamide. Voorbeelden van katalytische reductiekatalysatoren zijn palladium, palladium-zwart, palladium-kool, platina, platina-oxide, koperchromiet en Raney-nikkel.
De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van de verbinding 16 kan 0,02 tot 1,00 5 maal de gewichtshoeveelheid zijn van de hoeveelheid van de eerstgenoemde tot de laatstgenoemde. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij -20 tot 150°C, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, onder een waterstofdruk van 98 tot 9800 kPa gedurende ongeveer 30 min. tot 10 uren. Bij toepassing van werkwijze (b) kan als reductiemiddel een combinatie van ijzer, zink, tin of tin(IV)chloride met een anorganisch zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur of een combinatie van ijzer, ijzer(ll)sulfaat, zink of tin met een 10 alkalimetaalhydroxide, zoals natriumhydride, een sulfide zoals ammoniumsulfiet, ammoniakwater of een ammoniakzout zoals ammoniumchloride, gebruikt worden. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn water, azijnzuur, methanol, ethanol en dioxaan. De reactietemperatuur en de reactietijd kunnen gekozen worden volgens het gebruikte type katalysator, bijvoorbeeld bij toepassing van de combinatie van ijzer(ll)su!faat met ammoniakwater wordt de reductie doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 50 tot 150°C, 15 gedurende 30 min. tot 10 uren. De gebruikte hoeveelheid reductiemiddel is in het algemeen ongeveer ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de hoeveelheid van de verbinding 16. De reactie van de verbinding 17 met da verbinding 18 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. Bijvoorbeeld kunnen als basische verbindingen een anorganische basische verbinding zoals natriumhydr-20 oxide, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydride, natriummet-hanolaat of natriummethanolaat of een amine zoals diëthylamine, pyridine, α-picoline, N,N-dimethylaniline, N-morfoline, piperidine of pyrrolidine gebruikt worden. Voorbeelden van toe te passen oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, glyme of diglyme, aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen of xyleen, alcoholen zoals methanol, ethanol of isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dimthylformamide of 25 dimethylsulfoxide. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende ongeveer 1 tot 24 uren. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 17 tot de hoeveelheid van de verbinding 18 is niet in het bijzonder beperkt en gewoonlijk wordt een equimolaire tot grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
30 In de werkwijze volgens figuur 13 heeft R2 dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is R11 een klein alkylgroep.
De reactie volgens de werkwijze, zoals aangegeven in figuur 13 wordt uitgevoerd door omzetting van de verbinding 20 met een acyleringsmiddel voorgesteld door de algemene formule R11COX1 of (R11CO)20 [waarin R11 dezelfde betekenis heeft zoals hiervoor gedefinieerd en X1 een halogeenatoom is], waarna de 35 verkregen verbinding 20a wordt gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding 12a. De reactie van de verbinding 20 met het acyleringsmiddel voorgesteld door de formule R11COX1 of (R11CO)20 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid of afwezigheid van een basische verbinding. Tot voorbeelden van basische verbindingen behoren alkalimetalen, zoals natriummetaai en kaliummetaal, hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van deze alkalimetalen en aromatische aminen zoals pyridine en piperidine. De reactie 40 wordt bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Tot voorbeelden van toe te passen oplosmiddelen behoren ketonen zoals aceton en methylethylketon, ethers zoals diëthyiether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, water en pyridine.
De verhouding van de hoeveelheid van het acyleringsmiddel voorgesteld door de algemene formule R11COX1 of (R11CO)20 tot de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de algemene formule 20 is 45 ten minste een equimolaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde en gewoonlijk een equimolaire tot een grote overmaat van de eerstgenoemde tot de laatstgenoemde. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 200°C en kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 150°C. De reactie is in 0,5 tot 10 uren voltooid.
De hydrolysereactie van de verbinding 20a wordt uitgevoerd in een water bevattende oplossing bij 50 aanwezigheid van een hydrolysekatalysator, bijvoorbeeld een hydroxide van een alkalimetaal zoals kaliumhydroxide en natriumhydroxide, alkalimetaalverbindingen zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en natriumwaterstofcarbonaat, bij 50 tot 150°C, bij voorkeur bij 70 tot 100°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 10 uren.
Bij de werkwijze volgens figuur 14 hebben R\ R2, R9, A, η, X en de koolstof-koolstofbinding tussen de 55 plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenissen zoals hiervoor gedefinieerd en is R12 een rest van een aromatisch amine.
Bij de werkwijze volgens figuur 14 wordt de reactie van de verbinding 21 met het aromatische amine 22 15 194165 uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel wordt elk inert oplosmiddel, dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, gebruikt, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, dichloormethaan of koolstoftetrachloride, een ether zoals diêthylether, tetrahydrofuran, dioxaan of dimethoxyethaan, een alcohol zoals methanol, ethanol, isopropanol of butanol, een ester zoals 5 methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide of hexamethylfosforyltriamide. Voorbeelden van aromatische aminen zijn pyridine of chinoline. De gebruikte hoeveelheid aromatisch amine Is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een grote overmaat daarvan met betrekking tot de hoeveelheid verbinding 21. De reactie wordt bij een temperatuur van 50 tot 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 70 tot 150°C gedurende ongeveer 2 tot 10 uren 10 uitgevoerd.
De hydrolyse van de aldus verkregen verbinding 23 wordt in water uitgevoerd, bij aanwezigheid van een anorganische basische verbinding zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide, bij een temperatuur tot 150°C gedurende 1 tot 10 uren.
De verestering van de verbinding 23 met de verbinding 13 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een 15 basische verbinding, bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloor-ethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen en ethers zoals diêthylether, tetrahydrofuran, dioxaan of dimethoxyethaan of een aprotisch polair oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide. Tot voorbeelden van de basische 20 katalysatoren behoren een anorganische basische verbinding zoals triëthylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methoxymorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO) of een anorganische basische verbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of kalium-waterstofcarbonaat.
25 De verhouding van de hoeveelheid van de basische verbinding tot de hoeveelheid van de verbinding 23 kan ten minste een equimolaire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de hoeveelheid van de laatstgenoemde. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 13 tot de hoeveelheid van de verbinding 23 kan ten minste een equimolaire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een grote overmaat van de eerstgenoemde ten 30 opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 50 tot 100°C, gedurende in het algemeen 30 min. tot 10 uren.
Bij de werkwijze volgens figuur 15 hebben R10 en X dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is X' een waterstofatoom of een halogeenatoom.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 15 wordt de reactie van de verbinding 24 met de 35 verbinding 25 of 26 Friedel-Crafts-reactie genoemd en deze wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een Lewis-zuur. Met betrekking tot het toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat bij dit type reactie gebruikt wordt, eveneens met voordeel worden gebruikt en tot voorbeelden behoren zwavelkoolstof, nitrobenzeen, chloorbenzeen, dichloormethaan, dichloorethaan, trichloorethaan en koolstoftetrachloride. Met betrekking tot het toegepaste Lewis-zuur, kan elk Lewis-zuur, 40 dat bij dit type reactie gebruikt wordt, eveneens gebruikt worden en tot voorbeelden behoren aluminium-chloride, zinkchloride, ijzerchloride, tinchloride, boortribromide, boortrifiuoride en geconcentreerd zwavelzuur. De toe te passen hoeveelheid Lewis-zuur kan elke hoeveelheid zijn en deze is gewocnüjk ongeveer 2 tot 6 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3 tot 4 maal de molaire hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 24. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding 25 of 26 ten 45 opzichte van de hoeveelheid van de verbinding 24 is gewoonlijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur is gewoonlijk -50 tot 120°C, bij voorkeur 0 tot 70°C, en de reactietijd varieert afhankelijk van het type katalysator en van de temperatuur en is gewoonlijk 30 min. tot 24 uren.
De nitrering van de aldus verkregen verbinding 27 wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die 50 soortgelijk zijn aan die van een gebruikelijke nitrering van een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld door toepassing van een nitreringsmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel. Tot voorbeelden van inerte oplosmiddelen behoren azijnzuur, azijnzuuranhydride en geconcentreerd zwavelzuur. Tot voorbeelden van nitreringsmiddelen behorend rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur bestaande uit salpeterzuur en een ander zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, rokend zwavelzuur, 55 fosforzuur of azijnzuuranhydride), een mengsel van een alkalimetaalnitraat zoals kaliumnitraat of natriumnitraat met een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur. De gebruikte hoeveelheid van het nitreringsmiddel is een equimolaire hoeveelheid of meer en is gewoonlijk een grote overmaat met betrekking tot de hoeveel- 194165 16 heid van de verbinding 27. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij -10°C tot kamertemperatuur gedurende 5 min. tot 4 uren. De aldus verkregen verbinding 28 wordt vervolgens gereduceerd en aan een ringsluiting onderworpen voor de vorming van de verbinding 12d. Deze reactie wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die van de reductiereactie van de verbinding 16 bij de werkwijze 5 volgens figuur 11. Bij de uitvoering van deze reductie volgens een werkwijze (a) onder toepassing van een katalytische reductie, is de reactietemperatuur bij voorkeur 0 tot 50°C en verloopt de reactie met voordeel bij aanwezigheid van een basische verbinding zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide. Bij de uitvoering van de reductie volgens werkwijze (b) onder toepassing van een mengsel van een metaal of een metaalzout met een zuur, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd bij -50 tot 100°C gedurende 0,5 tot 10 uren.
10 Bijvoorbeeld in het geval, dat een mengsel van tin(ll)chloride met zoutzuur gebruikt wordt als reductie-middel, kan de reductie met voordeel worden uitgevoerd bij ongeveer -20 tot 50°C. De gebruikte hoeveelheid reductiemiddel is ten minste een equimolaire hoeveelheid, gewoonlijk een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid uitgangsproduct. Volgens de bovenvermelde reactie wordt de nitrogroep in de verbinding 28 gereduceerd en tegelijkertijd wordt de ringsluiting van de verbinding 15 28 voortgezet onder vorming van de verbinding 12d. Opgemerkt wordt dat bij de uitvoering van de werkwijze (a) onder toepassing van een katalysator, er sommige gevallen zijn, waarbij de carbonylgroep tot de methyleengroep wordt gereduceerd door de reductie en de reactieomstandigheden kunnen geschikt gekozen worden met het doel een dergelijke ongewenste omzetting van de carbonylgroep te vermijden.
In de werkwijze volgens figuur 16 hebben R2, R10, R11 en X dezelfde betekenis zoals boven gedefinieerd. 20 Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 16 wordt de reactie van de verbinding 29 met de verbinding 30 in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel, bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als dehydrohalogeneringsmiddel wordt in het algemeen een basische verbinding gebruikt, bijvoorbeeld een organische basische verbinding zoals triêthylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methoxymorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 25 1,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of 1,4-diazabicyclo- [2,2,2]octaan (DABCO), een alkalimetaalverbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride en kaliumhydride, zilvercarbonaat, een alkalimetaaialkanolaat zoals natriumethanolaat of natriumethanolaat. De verbinding 30 kan ook gebruikt worden als dehydrohalogeneringsmiddel, wanneer het in een grote overmaat 30 gebruikt wordt. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichioorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals diëthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexame-thylfosforyltriamide, pyridine, aceton, acetonitril, voorts een alcohol zoals methanol, ethanol, propanol, 35 butanol, 3-methoxy-1 -butanol, ethyicellosolve of methylcellosolve of een gemengd oplosmiddel, dat uit twee of meer van de oplosmiddelen bestaat.
De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 29 tot de hoeveelheid van de verbinding 30 is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van 40 de laatstgenoemde ten opzichte van de hoeveelheid van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen bij -30 tot 180°C, bij voorkeur bij ongeveer 0 tot 150°C, gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd.
De ringsluitingsreactie van de verbinding 31 wordt uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bij aanwezigheid van een zuur. Met betrekking tot het toegepaste zuur is er geen 45 specifieke beperking bij de keuze van het zuur, in het algemeen kunnen de gebruikelijke organische of anorganische zuren gebruikt worden, bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, een Lewis-zuur zoals aluminiumchloride, boortrifluoride of titaantetrachloride, een organisch zuur zoals mierenzuur, azijnzuur, ethaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur. Onder deze zuren wordt bij voorkeur een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur gebruikt. De hoeveelheid van het 50 toe te passen zuur is niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt een equivalente gewichts-hoeveelheid, bij voorkeur 10 tot 50 maal de gewichtshoeveelheid van het zuur met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 31 gebruikt
Als oplosmiddel kan een gebruikelijk inert oplosmiddel gebruikt worden, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol, ethanol of propanol, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran, een aromatische koolwater-55 stof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of koolstoftetrachloride, een aprotisch oplosmiddel zoals aceton, dimethylsulfoxide, dimethylformamide of hexamethylfosforyltriamide. Onder deze oplosmiddelen verdienen de alcoholen met een klein aantal 17 194165 koolstof atomen, de ethers, de in water oplosbare oplosmiddelen zoals aceton, dimethylsulfoxide, dimethyl-formamide en hexamethylfosforyltriamide de voorkeur.
De genoemde reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 60°C, gedurende in het algemeen ongeveer 5 min. tot 6 uren.
5 De verbindingen 19a, 19b, 12a en I2d kunnen ook worden omgezet tot de verbindingen 19 resp. 12 volgens de alkyleringswerkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze volgens figuur 5 en volgens de werkwijze voor het dehydrogeneren of reduceren zoals aangegeven bij de werkwijzen volgens de figuren 6 en 9.
De verbinding 15 als tussenproduct en de verbinding 18 bij de werkwijze volgens figuur 11 en de 10 verbinding 21 als uitgangsproduct bij de werkwijze volgens figuur 14 kunnen resp. bereid worden volgens werkwijzen zoals aangegeven in de figuren 17 tot 19.
Bij de werkwijze volgens figuur 17 hebben R1, X, X' en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenis als hiervoor gedefinieerd.
De reactie van verbinding 32 met de verbinding 25 of 26 kan onder de omstandigheden worden 15 uitgevoerd, die soortgelijk zijn als die aangegeven bij de reactie van de verbinding 24 met de verbinding 25 of 26 bij de werkwijze volgens figuur 15. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 20 tot 120°C, bij voorkeur bij 40 tot 70°C en de reactietijd is in het algemeen 30 min. tot 24 uren afhankelijk van de typen uitgangsproducten en het type katalysator.
Bij de werkwijze volgens figuur 18 hebben R1, R2, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 20 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenis als hiervoor gedefinieerd en is R12' een waterstofatoom, een klein alkylgroep of een groep met formule 52.
De reactie voor het verkrijgen van de verbinding 6 door reductie van de verbinding 34 wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 15 door reductie van de verbinding 12 bij de werkwijze volgens figuur 11 en soortgelijk aan die 25 toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 1" door katalytische reductie van de verbinding 1' bij de werkwijze volgens figuur 3.
Verschillende werkwijzen kunnen worden toegepast voor de reductie van de verbinding 6 onder vorming van de verbinding 15, bijvoorbeeld kan een reductiewerkwijze onder toepassing van een hydrogenerings-reductiemiddel bij voorkeur worden toegepast. Voorbeelden van hydrogenerings-reductiemiddelen zijn 30 natriumaluminiumhydride, lithiumaluminiumtri-tert.butoxyaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride (1,1-dimethyl-1-diisopropylmethyl)boorhydride en natriumboorhydride.
De hoeveelheid van het hydrogenerings-reductiemiddel is in het algemeen een equivalente gewichts-hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 6. De reductiereactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran of diglyme, bij -60 tot 50°C, bij voorkeur 35 bij -30°C tot kamertemperatuur. De reactie is in 10 min. tot 5 uren voltooid.
Bij de werkwijze volgens figuur 19 hebben R2, A, n en X dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd. De ringsluitingsreactie van de verbinding 35 wordt onder omstandigheden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de ringsluitingsreactie van de verbinding 10 zoals vermeld bij de werkwijze volgens figuur 10. Voorts wordt de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 8b uit de verbinding 36 uitgevoerd onder 40 omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 6a uit de verbinding 11 bij de werkwijze volgens figuur 10.
Bij de werkwijze volgens figuur 20 hebben R2 en X dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 20 wordt de halogeneringsreactie van verbinding 37 uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel door de verbinding 37 met een halogeneringsmiddel te behandelen. 45 Tot voorbeelden van halogeneringsmiddelen behoren halogeenmoleculen zoals chloor en broom, N-halogeensuccinimiden, zoals N-chloorsuccinimide en N-broomsuccinimide, sulfurylchloride, koperhalogeni-den zoals koperchloride en koperbromide. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren gehaloge-neerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform en koolstoftetrachloride, ethers zoals diëthylether, tetrahydrofuran en dioxaan en azijnzuur.
50 De verhouding van de hoeveelheid halogeneringsmiddel tot de hoeveelheid van de verbinding 37 is een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen bij 0°C tot ongeveer het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 40°C uitgevoerd. De reactie is in het algemeen in 1 tot 10 uren voltooid. De reactie kan worden uitgevoerd door toepassing van een peroxide, 55 zoals benzoylperoxide of waterstofperoxide, als initieermiddel voor de reactie.
De reactie voor het verkrijgen van de verbinding 8c door ringsluiting van de verbinding 38 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een condensatiemiddel. Tot voorbeelden van 194165 18 geschikte condensatiemiddelen behoren Lewis-zuren zoals fosforpentoxide, waterstoffluoride, zwavelzuur, polyfostorzuur, aluminiumchloride en zinkchloride Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan en 1,2-dichloormethaan, ethers zoals diëthylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals nitrobenzeen en chloorbenzeen. De verhouding 5 van de hoeveelheid van de verbinding 38 tot de hoeveelheid van het condensatiemiddel is niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen kan een equimolaire hoeveelheid tot 10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3 tot 6 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 50 tot 250°C, bij voorkeur bij 70 tot 200°C, gedurende 20 min. tot 6 uren.
10 Bij de werkwijze volgens figuur 21 hebben R1, R2, X en de koolstof-kooistofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen en is R13 een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens figuur 21 wordt de reactie van de verbinding 8 met de verbinding 9 bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van een basische verbinding als dehydrohalogene-15 ringsmiddel, in een geschikt oplosmiddel, bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 150°C, gedurende enkele uren tot 15 uren. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol en isopropanol, ethers zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dioxaan, ethyleenglycolmonomethylether en diëthyleenglycoldimethylether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, ketonen zoals aceton en methylethylketon, 20 polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide en azijn-zuuranhydride. Tot voorbeelden van geschikte basische verbindingen behoren anorganische basische verbindingen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en zilvercarbonaat, alkalimetalen zoals natrium en kalium, natriumamide, natriumhydride, alkalimetaalalkanolaten zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat en 25 kaliumethanolaat, tertiaire aminen zoals triëthylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline, N,N-dimethylaniline en N-methylmorfoline.
Bij de bovenvermelde reactie kan een alkalimetaaljodide, zoals kaliumjodide of natriumjodide, als reactieversneller gebruikt worden.
De verhouding van de verbinding met formule 8 tot de verbinding met formule 39 is niet in het bijzonder 30 beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
De aldus verkregen verbinding 40 wordt gehydrolyseerd onder vorming van de verbinding 15. Deze hydrolyseringsreactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een waterstofhalogenide zoals waterstof-chloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een alkalimetaalhydr-35 oxide zoals natriumhydroxide, een alkalimetaalcarbonaat zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat, een alkalimetaalwaterstofcarbonaat zoals natriumwaterstofcarbonaat, in het algemeen bij 50 tot 150°C, bij voorkeur bij 70 tot 100°C, gedurende 3 tot 24 uren onder verwarmingsomstandigheden.
De verbindingen 15 en 8 kunnen ook worden omgezet tot andere typen verbindingen met de formules 15 en 8 volgens werkwijzen volgens de N-alkyleringswerkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze met figuur 5 40 en 8 en volgens de dehydrogeneringswerkwijze en reductiewerkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze volgens de figuren 6 en 9.
De verbinding met de algemene formule 12 bij de werkwijze volgens figuur 11 kan eveneens bereid worden volgens een werkwijze zoals aangegeven in figuur 22. In figuur 22 hebben R1, R2, A, X en de koolstof-kooistofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenissen zoals 45 hiervoor vermeld en is R14 een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en is n' 1.
De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met de verbinding met de algemene formule 42 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene formule 8 met de verbinding met de algemene formule 9.
De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 43 kan worden uitgevoerd onder omstandighe-50 den, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 2.
De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met een metaalcyanide met de algemene formule 44 wordt in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Tot voorbeelden van geschikte metaalcyaniden met de algemene formule 44 behoren kaliumcyanide, natriumcyanide, zilvercyanide, kopercyanide en calciumcyanlde. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, alcoholen zoals methanol, ethanol en 55 isopropanol en een gemengd oplosmiddel van water met deze alcoholen. De gebruikte hoeveelheid metaalcyanide met de algemene formule 44 is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de algemene 19 194165 formule 41. De reactie wordt in het algemeen bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 50 tot 120°C, gedurende 30 min. tot 10 uren, uitgevoerd.
De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 45 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 2.
5 De carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens bereid worden volgens een werkwijze, zoals vermeld in de reactievergelijking volgens figuur 23, waarin R°, R1, R2, R4', R14, A, n', X' en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met de verbinding met de algemene formule 10 46 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9.
De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 47 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van de verbindingen met de algemene formule 2.
De reactie van de verbindingen met de algemene formule 48 met de verbindingen met de algemene 15 formule 49 kan worden uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldimethylether en diëthylether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol en isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforyltria· 20 mide en aceton. Tot voorbeelden van geschikte basische verbindingen behoren anorganische basische verbindingen zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstof-carbonaat, kaliumhydroxide, natriumhydroxide, natriumamide en natriumhydride, organische basische verbindingen zoals triëthylamine, tripropoylamine, pyridine en chinoline.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij kamertem-25 peratuur tot 150°C, gedurende 1 tot 30 uren.
De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd onder toevoeging van een alkalimetaaljodide zoals kaliumjodide of natriumjodide of hexamethylfosforyltriamide als reactieversneller.
De gebruikte hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 49 kan in het algemeen een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire 30 hoeveelheid betrokken op de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 48 zijn.
Door de uitvoering van de het aantal koolstofatomen vergrotende reacties bij de werkwijze volgens figuur 11 [(12) of (14) -» (15) (8)] en de werkwijze volgens figuur 22 [(41) -» (43) -» (12e) or (41) -»(45) -> (12f)] enkele malen te herhalen kan het gewenste carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 41, waarin R1, R2, A, n', X en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet 35 dezelfde zijn zoals hierboven gedefinieerd, met het vooraf bepaalde aantal koolstofatomen bereid worden.
Carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding zijn geschikt als anti-maagzweermiddelen en zij kunnen gebruikt worden in de vorm van algemene preparaten van farmaceutische samenstellingen tezamen met gebruikelijke farmaceutische aanvaardbare dragers. Voorbeelden van de farmaceutische aanvaardbare dragers, die afhankelijk van de gewenste vorm van de farmaceutische preparaten worden gebruikt, zijn 40 verdunningsmiddelen of versnijdingsmiddelen zoals vulstoffen, verdunningsmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het doen uiteenvallen, oppervlakte-actieve middelen en glijmiddelen.
Er zijn geen bijzondere beperkingen met betrekking tot de toedieningseenheidsvormen en de samenstellingen kunnen gekozen worden uit elke gewenste eenheidsvorm, zoals tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria en injecties (oplossingen, suspensies en 45 dergelijke).
Voor de vorming van tabletten kunnen dragers, die op dit gebied meestal worden gebruikt, eveneens toegepast worden, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals lactose, sucrose, natriumchloride, glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaoline, kristallijne cellulose, kiezelzuur en dergelijke, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, siroop, glucose-oplossing, zetmeeloplossing, gelatine-oplossing, carboxy-50 methylceliuiose, scheliak, methyicellulose, calciumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar-agar poeder, laminaliapoeder, natriumwaterstof-carbonaat, calciumcarbonaat, esters van polyoxyethyleensorbitanvetzuren, natriumlaurylsulfaat, het monoglyceride van stearinezuur, zetmeel en lactose, middelen voor het remmen van het uiteenvallen zoals sucrose, stearine, cocosnootboter en gehydrogeneerde oliën, absorptieversnellers zoals quatemaire 55 ammoniumbasen en natriumlaurylsulfaat, bevochtigingsmiddelen zoals glycerol en zetmeel, adsorberende middelen zoals zetmeel, lactose, kaoline, bentoniet en colloTdaal kiezelzuur en glijmiddelen zoals gezuiverde talk, stearinezuurzouten, boorzuurpoeder en polyethyleenglycolen.
194165 20
Bij de vervaardiging van tabletten kunnen deze verder bekleed worden met gebruikelijke bekledings-materialen tot met suiker beklede tabletten, met een gelatinefilm beklede tabletten, met tegen de invloed van maagsap beklede tabletten, met films beklede tabletten of tabletten met dubbele laag alsmede tabletten met meer dan twee lagen.
5 Voor de vorming van pillen kan elke drager, die op dit gebied bekend is en gebruikt wordt, toegepast worden, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals glucose, lactose, zetmeel, cocosnootboter, gehydroge-neerde plantaardige oliën, kaoline en talk, bindmiddelen zoals poeder van Arabische gom, poeder van tragacanthgom, gelatine en ethanol, middelen voor het doen uiteenvallen zoals laminaria en agar-agar.
Voor de vorming van suppositoria kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn en toegepast worden, 10 eveneens gebruikt worden, bijvoorbeeld polyethyleenglycolen, cocosnootboter, hoge alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en halfsynthetische glyceriden.
Voor de vorming van injectiepreparaten worden oplossingen en suspensies gesteriliseerd en deze zijn bij voorkeur isotoon ten opzichte van het bloed. Bij de bereiding van injectiepreparaten in de vorm van oplossingen, emulsies en suspensies, kan elke drager, die op dit gebied bekend is en gebruikt wordt, 15 eveneens toegepast worden, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, geëthoxyleerde isostearylalcohol, gepolyoxyleerde isostearylalcohol en polyoxyethyleensorbitanvetzuuresters. In deze gevallen kunnen geschikte hoeveelheden natriumchloride, glucose of glycerol aan de gewenste injectiepreparaten worden toegevoegd om deze isotoon te maken. Voorts kunnen de gebruikelijke oplossende middelen, buffers, analgetische middelen worden toegevoegd en voorts kunnen kleurstoffen, conserveermiddelen, parfums, 20 kruiderijen, zoetstoffen en andere geneesmiddelen eveneens indien noodzakelijk in de gewenste preparaten worden opgenomen.
De hoeveelheid van de carbostyrilderivaten volgens de uitvinding, die in de anti-maagzuurpreparaten van de onderhavige uitvinding aanwezig zijn, is niet in het bijzonder beperkt en kan op geschikte wijze gekozen worden uit een ruim traject en is in het algemeen 1 tot 70, bij voorkeur 5 tot 50 gew.% van de totale 25 samenstelling.
De anti-maagzweermiddelen van de onderhavige uitvinding kunnen in verschillende preparaatvormen gebruikt worden afhankelijk van de leeftijd, de sekse, de aard van de symptomen en andere omstandigheden zonder enige beperking. Bijvoorbeeld kunnen tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, granules en capsules oraal worden toegediend; injectiepreparaten worden intraveneus afzonderlijk 30 toegediend of worden gemengd met gebruikelijke injectietransfusies, zoals glucose-oplossingen en aminezuuroplossingen toegediend; indien noodzakelijk worden de injectiepreparaten intramusculair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal toegediend; suppositoria worden rectaal toegediend.
De dosering van de onderhavige anti-maagzweermiddelen kan op geschikte wijze gekozen worden afhankelijk van het gebruik, de leeftijd van de patiënt, de sekse en andere omstandigheden alsmede de 35 ernst van de symptomen en in het algemeen bevatten farmaceutische samenstellingen 0,6 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag van het carbostyrilderivaat met de algemene formule 1 of een zout daarvan. Voorts kan het werkzame bestanddeel in de toe te dienen eenheidsvorm aanwezig zijn in een hoeveelheid van 10 tot 1000 mg.
40 De onderhavige uitvinding zal nu meer in het bijzonder worden toegelicht door middel van de volgende voorbeelden, waarbij de bereiding van de verbindingen, die gebruikt worden voor de uitgangsverbindingen zullen worden aangegeven als referentievoorbeelden en de bereiding van de beoogde verbindingen als voorbeelden zullen worden vermeld.
45 Referentievoorbeeld 1 100 g m-aminobenzoëzuur werden in 11 ether gesuspendeerd, vervolgens werden 44,6 g β-ethoxyacrylylchloride druppelsgewijze aan de oplossing onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd.
Dit reactiemengsel werd gedurende 5 uren op 40°C gehouden, vervolgens werd het in het reactiemengsel gevormde neerslag door filtratie verzameld. De kristallen werden drie maal met water gewassen, gedroogd 50 en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 60 g m-carboxy-N-(B-ethoxyacryloyl)aniline in de vorm van kleurloze katoenachtige kristallen. Smeltpunt 200,5-202,0°C.
Referentievoorbeeld 2
Een mengsel van 50 g methyl-3-fenylpropionaat, 51,6 g chlooracetylchloride en 250 ml dichloormethaan 55 werd tot 0°C gekoeld. Het mengsel werd bij 0 tot 10°C geroerd en 122,g aluminiumchloride werd geleidelijk aan het mengsel toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd een nacht bewaard, daarna werd het reactiemengsel In een mengsel van 21 194165 ! . ijs en geconcentreerd zoutzuur gegoten en werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met I water gewassen, gedroogd en vervolgens werd het chloroform uit het reactiemengsel door destillatie j verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gekristalliseerd door toevoeging van diisopropylether en de gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en vervolgens uit ethanol herkristalliseerd onder vorming 5 van 53,4 g methyl-3-(4-chlooracetylfenyl)propionaat in de vorm van naaldachtige kristallen. Smeltpunt 90,0-92,0°C.
Referentievoorbeeld 3 36,26 g methyl 3-(4-chlooracetylfenyl)propionaat werden in 300 ml geconcentreerd zwavelzuur opgelost en 10 vervolgens werden 20,9 g rokend salpeterzuur (d=1,52) druppelsgewijze daaraan toegevoegd onder koelen met ijs en onder roeren. Het reactiemengsel werd verder bij kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd, vervolgens in ijswater gegoten en met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en het chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met silicagel en werd vervolgens gekristalliseerd door toevoeging van 15 ether. De gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 26,7 g methyl 3-(4-carboxy-2-nitrofenyl)propionaat in de vorm van lichtgele prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 120,0-122,0°C.
Referentievoorbeeld 4 20 Aan een oplossing, die 467 g chlooracetylchloride in 400 ml dichloormethaan bevatte, werden 735 g aluminiumchloride met telkens 1/3 deel bij een temperatuur beneden 30°C onder roeren toegevoegd. Vervolgens werden 200 g carbostyril bij dezelfde temperatuur onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uren onder terugvloeiing verhit, vervolgens werd het reactiemengsel in een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur gegoten en werden de gevormde kristallen door filtratie verzameld. De kristallen 25 werden met methanol en vervolgens met warme methanol gewassen onder vorming van 153 g 6-chlooracetylcarbostyril. De moederloog werd tot droog geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en vervolgens uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 35,41 g 8-chlooracetylcarbostyril in de vorm van lichtgele kristallen. Smeltpunt: 177,5-179,0°C.
30 Referentievoorbeeld 5 30 g 8-chlooracetylcarbostyril werden met 300 ml pyridine gemengd en dit mengsel werd gedurende 2,5 uren onder roeren tot 80-90°C verwarmd. Het reactiemengsel werd met ijs gekoeld en de aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met ether gewassen en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 40,85 g 8-(a-pyridiniumacetyl)carbostyrilchloride in de vorm van kleurloze naaldachtige 35 kristallen. Smeltpunt: 261,5-264,0°C (ontl.).
Referentievoorbeeld 6
Aan een oplossing, die 29,5 g methyl m-aminobenzoaat in 300 ml diëthylether bevatte, werden 11,53 g β-ethoxyacrylzuurchloride druppelsgewijze onder roeren bij 17-27°C toegevoegd. Nadat de toevoeging was 40 beëindigd werd het reactiemengsel verder gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werden de aldus neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden met ether gewassen en de onzuivere kristallen werden in een chloroform opgelost, vervolgens werd de chloroformoplossing met 0,5 N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen. De chloroformoplossing werd gedroogd en vervolgens 45 werd het chloroform door destillatie verwijderd en werd het aldus verkregen residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en daarna uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 13,63 g m-methoxycarbonyl-N-(f3-ethoxyacryloyl)-aniline in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen.
Smeltpunt: 108-110°C.
194165 22
Referentievoorbeeld 7 a. 60 g 6-(a-chlooracetyl)carbostyril werden in 0,5 kg pyridine gesuspendeerd, vervolgens werd deze suspensie gedurende 2 uren bij een temperatuur van 80-90°C geroerd en vervolgens gedurende 1 uur onder koelen met ijs geroerd. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit 5 methanol herkristalliseerd onder vorming van 70 g 6-(a-pyridinium)carbostyrilchloride semihydraat in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt boven 300°C.
b. 69,7 g 6-(a-pyridiniumacetyl)-carbostyrilchloride en 65 g natriumhydroxide werden in 0,6 I water opgelost en deze oplossing werd gedurende 3 uren bij 60-70°C geroerd. Vervolgens werd de pH van het reactie-mengsel op ongeveer 2 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De aldus neergeslagen 10 kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalliseerd onder vorming van 41,4 g 6-carboxycarbostyril in de vorm van een lichtbruinachtig poedervormig product. Smeltpunt: boven 300°C.
Referentievoorbeeld 8
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 7 werd door toepassing van een 15 geschikt uitgangsproduct de volgende verbindingen verkregen.
6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril lichtgeelachtig poedervormig product (uit dimethylformamide) smeltpunt: boven 300°C.
8-carboxycarbostyril 20 kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform) smeltpunt: boven 320°C.
NMR (dimethylsulfoxide) 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H). 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H).
25 Referentievoorbeeld 9 10 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbo$tyril en 6,0 g N-hydroxysuccinimide werden in 200 ml dioxaan gesuspendeerd. Vervolgens werd een oplossing, die 12,4 g dicyclohexylcarbodiimide die 50 ml dioxaan bevatte, druppelsgewijze onder roeren onder koelen met ijs daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 4 uren bij 90°C geroerd. Nadat de reactie voltooid was, liet men het reactiemengsel 30 tot kamertemperatuur afkoelen en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd en vervolgens werd het verkregen filtraat tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit dimethylformamide-ethanol herkristalliseerd onder vorming van 10,8 g succinimide 3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylaat in de vorm van kleurloze, schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 234,5-236°C.
35 Referentievoorbeeld 10 8 g m-carboxy-N-(6-ethoxyacryloyl)-aniline werden aan 80 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de pH van het verkregen mengsel werd op 3-4 ingesteld door toevoeging van een 10 N natriumhydroxideoplossing in water. De neergeslagen kristallen werden door 40 filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalliseerd onder vorming van 4,26 g 5-carboxycarbostyril in de vorm van een lichtgeelachtig poedervormig product. Smeltpunt: boven 320°C.
NMR (DMSO) 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,40-7,80 (m, 3 H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1 H).
Referentievoorbeeld 11 45 5 g methyl 3-(4-carboxy-2-nitrofenyl)-propionaat, 8,87 ml van een 2,226 N natriumhydroxide- methanoloplossing, 100 ml methanol en 1 g 5% Pd-C (50% in water) werden goed met elkaar gemend en dit mengsel werd bij normale temperatuur onder normale druk katalytisch gereduceerd. Vervolgens werd de katalysator door filtratie uit het reactiemengsel verwijderd en werd de pH van het filtraat op ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De neergeslagen kristallen werden door filtratie 50 verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 3,62 g 7-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: boven 320°C.
NMR (DMSO) 2,33-2,60 (m, 2 H), 2,77-3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 10,15 (s. 1 H).
55 Referentievoorbeeld 12 10 g m-methoxycarbonyl-N-(B-ethoxyacryloyl)aniline werden geleidelijk aan 100 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en dit mengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens 23 194165 gedurende 4 uren bij 45°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en met water gewassen. De aldus verkregen onzuivere kristallen werden uit methanolchloroform herkristalliseerd onder vorming van 6,97 g 5-methoxycarbonylcarbostyril. Smeltpunt: 277,5-279,0°C.
5
Referentievoorbeeld 13 2 g 5-carboxycarbostyril werden in 30 ml water gesuspendeerd en vervolgens werd een 10 N oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd om kristallen op te lossen. Aan deze oplossing werden 500 g 10%’s platina-koolstof toegevoegd en dit mengsel werd met waterstofgas bij 70°C en 300-400 kPa katalytisch 10 gereduceerd. Nadat de reactie voltooid was, werd de katalysator uit het reactiemengsel door filtratie verwijderd en vervolgens werd de pH van het filtraat op ongeveer 1 ingesteld door geconcentreerd zoutzuur toe te voegen. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 820 mg 5-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 309-311°C.
15
Referentievoorbeeld 14 2 g 5-carboxycarbostyril werden in 100 ml methanol gesuspendeerd en het mengsel werd met waterstof-chloridegas verzadigd door dit in de suspensie te borrelen en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 3 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd tot de helft van het oorspronkelijke 20 volume geconcentreerd en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en uit methanol-chloroform herkristalliseerd onder vorming van 230 mg 5-methoxycarbonylcarbostyril in de vorm van een kleurloos poedervormig product. Smeltpunt: 277,5-279°C.
25 Referentievoorbeeld 15 2 g 8-(a-pyridiniumacetyl)carbostyrilchloride werden in 20 ml methanol opgelost, 1,01 g DBU (1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecaan-5) werden toegevoegd en vervolgens werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd tot droog geconcentreerd en aan het residu werd water, chloroform en 1 N zoutzuur toegevoegd. De chloroformlaag werd met water, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in 30 water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water in deze volgorde gewassen en gedroogd. Chloroform werd door destillatie verwijderd, het aldus verkregen residu werd door kolomchromatografie over silicagel gezuiverd en vervolgens uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 130 mg 8-methoxycarbonylcarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt 140-142°C.
35 Referentievoorbeeld 16 34 g 3-formylcarbostyril werden in 800 ml methanol gesuspendeerd en 7,4 g natriumboorhydride werden geleidelijk onder koelen met ijs en onder roeren daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 3 uren onder koelen met ijs geroerd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 33,2 g 3-hydroxymethylcarbostyril in de vorm van kleurloze prisma-40 achtige kristallen. Smeltpunt: 238-239,5°C.
Referentievoorbeeld 17 16 g lithiumaluminiumhydride werden in 200 ml droog tetrahydrofuran gesuspendeerd en vervolgens werden 16 g 3-methoxycarbonylcarbostyril daaraan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd. Het reactie-45 mengsel werd nog gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. De overmaat lithiumaluminiumhydride in het reactiemengsel werd ontleed door druppelsgewijze ethylacetaat tot te voegen. Voorts werd water aan het reactiemengsel toegevoegd en werd onder een verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een residu. Aan het residu werd verdund zwavelzuur toegevoegd, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 3,7 g 3-hydroxymethylcarbostyril in de 50 vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 238-239,5°C.
Referentievoorbeeld 18
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in de referentievoorbeelden 16 en 17 werden verbindingen volgens tabel 1 bereid.
194165 24 'ftl
X
Η, o S | | | I I o 9 io in io
'Z JQ W K £Ï W
3 8> T s 7 7 n
S' T J> *1* in J> Y
® co cm io T- o £ . 03 O h- l"- CM f" 10 I- I- N T- C\| T-
c E
co e co £ x o
® E
.c o — « .e
Φ co U
1 I <5 I § 8 | § ^ 8 o. o £ 2 ö ij « O ® Φ C O Φ © n cd Φ Φ Γ ® C3) D> σ> // .2> ajs 9 *·Ρ // <jS r r _r~ 1 . , // £ . q O O CO _ / * y CÖ Jr CO CÖ CO Em \ -§£^222« = v fe- 05 -5 ««2 2 2 Έ « \ < 2 O 1C Ö CO CO Q-cn « \__/ E « o. « c c c φ | n "Λ E mc©-*®c©c®cc.* CM / \ > |l S ®SI o| 8| 2 ® H 0 Λ1 .g € g I £ g % 3 « ! .« 5 ^
LU I V _J CM ^ ^^^CO^^^^S^ssCO
2 o « _ < _ O)
i__ ^ C
H <4 s © w« y cc v y s © v__' “S & ra o ra
Sa co>ca>o)c g SS ό c =5 c c =5
Oq. CT3 C-DO.C
v* Φ o .E o £ .E o «L Ό φ -Φ φ 3 O φ £c “φ Φ "δ 2 £ © φ φ — -ο φ £3 φ φ -α ο 2 ” Ώ JC -Φ JC JC © ο !2 C 3 C 3 C C 3 2£φ τι α> *σ © © π φ
c X
S3 go a c ο. < ·|^ £ § Μ § § 1 con π η io 'f 'f 3? Ο CM Ο
CC ώ X I X X I
CC I I X I X X
is 11 © 5 ©O CO 03 O 1- cm co
GC > t— T- CM CM CM CM
25 194165
Referentievoorbeeld 24
Aan 5 g 3-hydroxymethylcarbostyril werden 50 ml 47%’s waterstofbromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren bij 70-80°C geroerd. Na koeling van het reactiemengsel werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 6 g 5 3-broommethylcarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 218,5-219°C (ontl.).
Referentievoorbeeld 25 3 g 3-hydroxymethylcarbostyril werden in 100 ml chloroform gesuspendeerd en vervolgens werd een oplossing, die 2 g thionylchloride in 20 ml chloroform bevat, druppelsgewijze bij kamertemperatuur onder 10 roeren daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd uit methanol herkristalliseerd onder vorming van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt 204-205°C.
Referentievoorbeeld 26 15 2,8 g 2-chloor-3-chloormethylchinoline werden in 30 ml azijnzuur opgelost en de oplossing werd gedurende 2 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd in water gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 2,1 g 3-chloormethylcarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 204-205°C.
20 Referentievoorbeeld 27-40
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in de referentievoorbeelden 24-26 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen volgens tabel 2 bereid.
194165 26 XXX1
S- || I I I II I IOOO
0 ? in in S in o ig 1 r^SSranSo'f’iOg & 7 v 7 7 T 7 7 ~ 7 Λ 4 I-
® CM 00 CM ΙΛ O N ® r ® in in to I
E t-co in co σ> cm m· § ° 05 <° °°!5 <0 CM 1- CM CM T- τ-CMÜ-CM 2- t- t-<3> ® Φ ffl a - ^ 5 i 5 « j. E j. E E , ® _ ® IE a 0505 __-L o >. Έ - g
1 g gs||?|?s °?fli I
it 3 ilf t f SI II Itil! I
.co co®.cEoEoce φ © φ ο T3 Φ E
S c c I
i 2 c J S 2 (0 CO φ CO 3 w *j— as ή u Ü .«2 CO <2 o * m® ® ® ® 5 « 5 O.S»® _ g> TO ra ra ra ~ ®· σ> g, O S’ p p p p © -* ® g> £ ·.£ »ni (/ g® ® ® ® £ ,o> £. E <0 g
CM P X ® T3 Ό -O 2 o p O o 2 T
W // \ T- 2(0 CO CO « -S O -S £ 2 c
0 6 4,w ^ 5co co co <o2«5 φ ® E
I V «-K c « C c c c co -g co-σ e «
C\ / t ®c®c®c®c2co 5 O ® C O
ω w (\ ^/) I 1 ® Ë ® “ ® Ë ® Ë Ξ I S Ξ ® -Ë Ξ I- v__y \ cm 05 _ *- σ> σ> co g> o> σ> σ> σ> σ> σ> Ο) ^ co> c c en .c c c .c c c c ι ,Ε £ τι C Τ3 "Ό .£ 2 Τ3 "Ο Τ3 Ό Τ3 Ό V / Ό ® c *5 c c =ό c c c c c c e
X_____< ,Ε φ co 5.Ε 'n S ,Ε .α .ο χ> .ο a .ο -Q
hL 9 Ό C φ·° φ φ ·® φφ _Φ _Φ _Φ Φ Φ 2 2 c S φφ φ φ φ φφ φ φ φ φφ
οι η φ A ο αϊ .ο α φ .ο -ο Χ3 .ο .π -Q -Q
οοίδδ £ ® η λ -S-Q -9 9 9 99 Ο Ο *ί ~ 3 C 3 3 C 3 3 3 3 3 33 £ 5 3 Ο. Ό Φ Ό Ό Φ Τ3 X) Τ3 TD Τ3 Τ3 Ο (0 _ c
® « X
g-.to
·§ Ν X
£ Φϋ a 10 ·=
Λ C
® ? γ C0C0 Μ- Μ- CD Μ-Μ- "Μ- Μ- CO CO
χ ώώ δ ώ ώ ώώ ώ co ο ocq ο ο _ \ « ο Ο Ο ϋ
EC <0IIXXXcD»®IXX
m _ X £
OC XXXIIC^IIXXXO
.5 2 c Φ Φ Φ u o Φ ^ Φο N.C0 O) O CMC0 M· m CD Ei® X> CM CM CM CO CO COCO CO CO CO C0C0 27 194165
CM
X
o
C CM CM
~ x i S o o 0 0
c CO
q. £ £ 1 d» J> E N io <0 Μ- M- Φ I ü « s __ to E o o c w c c .* o cd id (Do. £ £ jz o ® Φ c Φ a
CO
5 © _ * o> O ® -g * /, -F ο
/5-\ fj S
? ï H i ss w ^ 4 ^ i lil _i \\ /SC J2 λ .* j* uj \__yN cm < B m » gf * V / I S 5? \___/ .E Φ co .o Lo *t; »te E Φ Φ O O π Φ te = lo ts i £ 5 5 ö ö S S n x> 0 o 59 .2* 3 3 1 * 3 o. Ό T3 € c: <2 © ®Si g- 5 o
© =· w ·§ N X
5 13 'c A c <> 3 cd < _ _ <0 > Y *3“ M" x mm
CM
CC XX
CC IX
— 32 1 $ 1 o © o O) o CC > 03 194165 28
Referentievooiteeld 41
Natriumethanolaat werd uit 1,5 g natriummetaal en 150 ml gedroogde ethanol bereid, vervolgens werden 12 g diëthylaceetamidemalonaat daaraan toegevoegd en werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werden 12 g 4-broommethylcarbostyril toegevoegd en vervolgens werd 5 het reactiemengsel gedurende 2 uren onder terugvloeiing verhit. Ethanol werd uit het reactiemengsel verwijderd en aan het aldus verkregen residu werd water toegevoegd om de kristallen neer te slaan. De kristallen werden door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 13 g ethyl 2-aceetamido-2-carboëthoxy-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 224-226°C (ontl.).
10
Referentievoorbeelden 42-59
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 41 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen volgens tabel 3 bereid.
29 194165
i. I I I I I I I I I I I I I I I I
CO c Φ 12 0)0)000)0)0)0)0) 0 0)00 0)0)
0(0 CCCCCCCCCOCCCCCC
.E 55 oSOTJOObOO.EOOOOOO
Ό a CCCCCCCCCTJCCCCCC
.E φ 55η25!οΌ55ΕΏ5οθώΏ .Λ *B Ό ©ΦΦΦΦΦΦΦΦ·0®®®®©® 2 2c 'φ'φφφφφφφφ^φφφφφφ "δ “δ 52 ~ X)000J3J300^Ji£)X)^3-Q-Q.£) ο Ο c Ο D Ο Ο 30000 £003000 ί ί 2 Ο ΟΌΌΌΌΌΌΟΌ ΦΤ)Τ)Τ3Τ3Τ3Τ3 Φ Ό „ Ε £ ®- Ν « Ο cc cc i 8§i I \ ·/
g- O
© CM
'►= T
.-2 § O
« ® !c -e * < «Ν V cococo^-^-^-^-^-iococo^·^·^·^·^· VO 00 (S K ΓΟΟ 05 o 0 0« /, O O SS // \I/ /Π - \ I / Λ ¢5-05 o \ / \/ (Oti)U)tf)U)U)iniototnio in id η n
_ M /==\ CO Χ«| ^ X« Z« ^ ^ ΧΝ ·θΙ cif3^ ^ ^M
, O / \ oc o o o o o o o o o o o o o o o o ÜJ · v\ j)
m ö >λ mL
< ^ I- < «
Ύ J
'Ss--^ I „3? „I X X 3? 3? 3? X X I X X X
o x O χ o ooooooooooo N o 8 o 8 ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Q
oc oBoSoooooooooooo (niniAinu)tnu)tntf)ioiou)iou)iotf>
XXXXXXXXXXXXXXXX
m MMMOID|MO|D|(\IN(yN(MCMC\IN
oc ao ο ο o oo ο ο ο ο ο ο ο ο o T? .of X « -p -½ O X _ «ο
N Q Ο Ο Ο O
OC ΙΖοΙΙΧΖΙΙΙΙΐόάοίχό
CM
X
O X
|! n T V) g> o o x o «fff i"o oc ζϋΐϋϋ'9 9ιιΐϋ'?χιιχ ~ Ξ 1 § ® € £ g ^!?5!§^!ï§?SKS5S!8i81n 194165 30 x1
ü« M
I I
S o o n e φ „ £2 O) 05 σ> co cc iS Ό T3
T) Q. CC
CD 'jQ S
<tL £ Ό CD CD
2 £ C φ © (0 CO © _* Λ Λ ö O « ^ £ £1 0 O § C 3 3 £ φ Ό Ό Φ
Ό o C 5 %. N
« O cc cc 1 8 § i I \9/ f °« is 5
CO φ C
.Q O* 3 É> S.
CO N Y M- M"
KD CO
K tr: Γ- οο os o O O SE __(f \ I / ft'δ O) O \ / O CM \__/ « « £ W /“x «o ® O / \ CC o o " 'd \j*L·
LU < OS
CD w
--- X X
o ü
N O O
cc o o ΙΩ U)
X I
cc o'o'
CC XI
CC XX
.® 2 c "® φ Φ £> Φ k ï o ao 05 X > in in 31 194165
O
CM
? 1
N I I I I I I I I T= I I I I I I I i I
ü Ï I t 1 W
voco 5- OJ -2- lO 5·^ cm' iniq
g g ['~k O § 87§S8SSfe?SS?5Sf§SS
o o x „ £ 7^7777777777 ^7^-777 ooz __(J φ coosr44r-ul)0t(2i;r"SS!Ii<S2l \i . // \ P noiooooiDinriiiooroonoieco I / /< \ r (/) CJ’— CMt-CMC\1i— t-CVJCMt— T-CM»-T— CVJt-t- 1' v 2-« 5 ° \ / § W /==^ « I (\ /) -1 d \\ « ©
LU vV (\J -S
9 < ^ 05 2
ί 'i' E
W » ^--^ ® 8-
^ s CD
CO ^ <U 45 co g £ 0 i§ ^ Φ ? to ooöooooooo®®oooooo •c cciSccccccc.S.Ecccccc .* coco>*(ococococo«5pp«2222g ® fiiiffffff£Sffffff s s Ccc «clldllc dl © ® © _ ^®<3<S|(3«3ö| is Iss ®El-ë^s-ë-ggs 5 CO COCO 7= Ï- ©-*.*©-*.*.* .2 m °"5 CD 0)5 © © <D-§ .2» Ο) -σ φ Φ β t'O ï f · ® p® ® ® ® # 8üaËË|üii|88£§§§£ Él tlIlfIf 11É Él 11If (ö'Ft;cecd(donm©<B©©©©(0©l§ coSrttoeoSSEoce-c-s: «·=·£=« §q.«èccc££o)Q.cq.q.cQ-Q.o-c ©®-8©©®-8-8®®®©®®®®®®
I §!l!lll?888S SS8S3S
3 33^333^^3^33333333 © φφ$φφφ^£ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ ® 2 1 8 δ Is
II ^55§5?!5§?SK«SSSS!oSS
194165 32
Referentievoorbeeld 60 5,6 g 2*aceetamido-2-carboëthoxy-3-(2-chinolon-3-yl)-propionaat werden in 150 ml tetrahydrofuran opgelost en vervolgens werd 0,8 g 50%'s natriumhydride in olie daaraan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd. Vervolgens werden 4,5 g methyljodide druppelsgewijze aan het reactiemengsel bij kamertem-5 peratuur toegevoegd en werd gedurende 3 uren geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd, werd het residu in water gegoten en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol-water gaf 3,5 g ethyl 2-aceetamido-2-carboëthoxy-3-(1-methyl-2-chinolon-3-yl)-propionaat in de vorm van kleurloze schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 190,5-192°C.
10 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 60 werden de verbindingen van de referentievoorbeelden 44-47, 50, 51 en 58 bereid.
Referentievoorbeeld 61 1,9 lithiumaluminiumhydride werden in 100 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd, vervolgens werden 1,9 g 15 3-carboxycarbostyril bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende een nacht continu geroerd. De overmaat lithiumaluminiumhydride werd ontleed door druppelsgewijze toevoeging van ethylacetaat. Vervolgens werd het reactiemengsel aangezuurd door verdund zwavelzuur toe te voegen. Na verwijdering van tetrahydrofuran door destillatie onder verminderde druk werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol 20 gaf 0,5 g 3-hydroxymethylcarbostyryl in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 238-239,5°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 61 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen van de referentievoorbeelden 18-23 bereid.
25 Referentievoorbeeld 62 30 g acetoaceetanilide werden in 30 ml chloroform opgelost en vervolgens werd een oplossing, die 27 g broom en 30 ml chloroform bevatte, druppelsgewijze bij kamertemperatuur onder roeren daaraan toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging van broom werd het reactiemengsel gedurende 30 min. onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en vervolgens 30 werden aan het verkregen residu 70 ml geconcentreerd zwavelzuur onder roeren toegevoegd. De toevoeging werd uitgevoerd door de inhoud van de ketel binnen een temperatuurtraject van 70-75°C te houden, waarna het totale mengsel gedurende 30 min. bij 95°C werd geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol-chloroform gaf 20 g 4-broommethylcarbostyryl in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 35 265-266°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in refentievoorbeeld 62 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen van de referentievoorbeelden 24, 25, 27-29 en 31-38 bereid.
Referentievoorbeeld 63 40 2,2 g 3-chloormethyl-6-methoxycarbostyril werden in 20 ml azijnzuuranhydride opgelost, vervolgens werden 12 g kaliumacetaat toegevoegd en werd gedurende 3 uren bij 6O-70°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit aceton gaf 2 g 3-acetoxymethyl-6-methoxycarbostyril in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 166-168®C.
45
Referentievoorbeeld 64 2 g 3-acetoxymethylcarbostyril werden in 30 ml methanol, dat 0,6 g natriumhydroxide bevatte opgelost en het mengsel werd vervolgens gedurende 3 uren onder terugvloeiing verhit. Na verwijdering van methanol door destillatie werd aan het aldus verkregen residu water toegevoegd en vervolgens werden de neergesla-50 gen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit aceton gaf 1,3 g 3-hydroxymethyl-6-methoxycarbostyril in de vorm van lichtgele naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 196-197°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 64 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen van de referentievoorbeelden 16 en 19-23 bereid.
33 194165 * Referentievoorbeeld 65 a. In een vierhalfskolf werden 175 ml water, 10,5 g ijzer(ll)sulfaat heptahydraat, 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur en 6 g o-nitrobenzaldehyd gebracht en vervolgens werd de kolf op een waterbad tot 90°C verwarmd. Aan het reactiemengsel in de kolf werden in een keer onder roeren 25 ml geconcentreerd 5 ammoniakwater toegevoegd en voorts werden 30 ml ammoniakwater in 3 keer om de 2 min. toegevoegd. Nadat de toevoeging van het ammoniakwater was beëindigd werd het reactiemengsel onmiddelijk aan een stoomdestillatie onderworpen. Het destillaat werd in een hoeveelheid van 250 ml in twee afzonderlijke keren verzameld. Het eerst destillaat werd gekoeld en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De van het eerste destillaat verkregen moederloog werd met het tweede destilaat verenigd en dit mengsel 10 werd met natriumchloride verzadigd en vervolgens met ether geëxtraheerd. Het etherextract werd met natriumsulfaat gedroogd en de ether werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd verenigd met de uit het eerste destillaat neergeslagen kristallen en het mengsel werd gedroogd onder vorming van 2,9 g o-aminobenzaldehyd in de vorm van gele schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 38-39°C.
b. 2 g malonzuur werden in 15 ml pyridine opgelost, vervolgens werden 1,2 g o-aminobenzaldehyd en 2 ml 15 piperidine daaraan toegevoegd en werd het mengsel gedurende 5 uren bij 90°C geroerd. Het reactiemengsel werd in een water bevattende oplossing van zoutzuur gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol-chloroform gaf 1,2 g 3-carboxycarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C.
20 Referentievoorbeeld 66
Aan 60 g isatine werden 140 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeiing verhit Het reactiemengsel werd gekoeld en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en met ether gewassen onder vorming van 58 g N-acetylisatine.
Aan een oplossing, die 30 g natriumhydroxide in 1,5 I water bevatte, werden 58 g van het boven-25 vermelde N-acetylisatine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeiing verhit Vervolgens werd het reactiemengsel een bepaalde mate gekoeld, vervolgens werd geactiveerde kool toegevoegd en werd verder gedurende 30 min. onder terugvloeiing verhit. De geactiveerde kool werd uit het reactiemengsel door filtratie verwijderd terwijl het mengsel nog warm was en de moederloog werd gekoeld, vervolgens werd 6 N zoutzuur aan de moederloog toegevoegd om de pH daarvan op 3-4 in te stellen. De 30 neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd onder vorming van 45 g 4-carboxycarbostyril. Smeltpunt: boven 300°C.
Referentievoorbeeld 67 a. Onder koelen met ijs en onder roeren werden 322 ml fosforoxychloride druppelsgewijze aan 96 ml 35 Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Bij dezelfde temperatuur werden 67,5 g aceetanilide toegevoegd en werd het mengsel gedurende 18,5 uren bij 75°C geroerd. Het reactiemengsel werd op ijs gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en gedroogd. Herkristallisatie uit ethylacetaat gaf 55,2 g 2-chloor-3-formylcarbostyril in de vorm van gele naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 149-151 °C.
b. Aan 37 g 2-chfoor-3-formylchinoline werden 600 ml 4 N zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd 40 gedurende 1 uur onder terugvloeiing verhit. Nadat het reactiemengsel was gekoeld werden de neergeslagen kristallen daaruit door filtratie verzameld en uit ethanol-chloroform herkristalliseerd onder vorming van 34 g 3-formylcarbostyril in de vorm van lichtgele naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 308-309°C.
c. 2,7 g 3-formylcarbostyril werden in 150 ml tetrahydrofuran opgelost en vervolgens werd 0,8 g 50%’s natriumhydride in olie bij kamertemperatuur onder roeren daaraan toegevoegd. Vervolgens werden 4,5 g 45 methyljodide bij kamertemperatuur gedurende 3 uren druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, het aldus verkregen residu werd in water gegoten en neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol gaf 1,7 g 1-methyl-3-formylcarbostyril in de vorm van geelbruine naaldachtige kristallen. Smeltpunt 211-214°C.
50 Referentievoorbeeld 68
Onder roeren werden bij 0°C 64,4 ml fosforoxychloride druppelsgewijze aan 11,6 ml Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Bij dezelfde temperatuur werden 18,4 g N-fenyl-3-chloorpropionamide daaraan toegevoegd en het mengsel werd nog gedurende 10 uren bij 75-80°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol gaf 6,7 55 g 2-chloor-3-chloormethylchinoline in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 116-118°C.
194165 34
Referentievoorbeeld 69 17 g 4-formylcarbostyril, 18 g N-acetylglycine, 7 g watervrij natriumacetaat en 100 ml azijnzuur werden tot 100°C verhit onder vorming van een homogene oplossing, waarna de oplossing gedurende 1,5 uren onder terugvloeiing werd verhit. Na koeling van het reactiemengsel, werd het reactiemengsel in koud water 5 gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden met koud water gewassen en vervolgens uit ethanol-chloroform herkristalliseerd onder vorming van 10 g 4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-chinolinideen)-2-methyl-5-oxazolon.1/2-hydraat. Smeltpunt: 275-277°C (ontl.).
Referentievoorbeelden 70 en 71 10 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 69 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen volgens tabel 4 bereid.
TABEL 4 15 0 /--ch
( r^Y^i H
2° v--L-U— 1
. A
l· 25 -
Referentie- R1 R5 substitutie- koolstof- kristalvorm (oplosmiddel) smeltpunt (°C) voorbeeld plaats van koolstof- de zijketen binding tussen de 30 plaatsen 3 en 4 70 CH3 3 dubbele oranje naaldachtige 265-266 (ontl.) binding kristallen (ethanol- 35 chloroform) [zout:A=1/ 2.H20] 71 CH3 -CH3 3 dubbele roodbruine naaldachtige 200-203 (ontl.) binding kristallen [ethanol] 35 194165
Voorbeeld 1
Aan 5 g ethyl 2-aceetamido-2-carboxy-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat werden 150 ml 20%’s zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 9 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming 5 van 3,2 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloridehydraat in de vorm van kleurloze prismaachtige kristallen. Smeltpunt: 220-225°C (ontl.).
Voorbeeld 2 1,6 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)-propionzuur hydrochloride en 2,4 g kaliumcarbonaat werden in 60 ml 10 aceton met 30 ml water opgelost en vervolgens werd aan dit mengsel een oplossing, die 1,2 g p-chloorbenzoylchloride in 10 ml aceton bevatte, druppelsgewijze onder roeren en onder koelen met ijs toegevoegd. De reactie werd onder koelen met ijs gedurende 2 uren voortgezet. Na verwijdering van het aceton door destillatie werd aan het residu water toegevoegd om de onoplosbare bestanddelen door filtratie te verwijderen. Het filtraat werd aangezuurd door toevoeging van zoutzuur en de neergeslagen kristallen 15 werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol-water gaf 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
Voorbeeld 3 1,5 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochloride werden opgelost in een oplossing, die 20 0,8 g natriumhydroxide in 25 ml water bevatte, waarna onder koelen met ijs onder roeren 1 g p-chloorbenzoylchloride druppelsgewijze werd toegevoegd. De reactie werd uitgevoerd door een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydroxide en p-chloorbenzoylchloride op geschikte wijze toe te voegen tot het uitgangsproduct uit het reactiemengsel verdwenen is door een monster van het reactiemengsel volgens dunne-laag-chromatografie te controleren. Na voltooiing van de reactie werd het reactie-25 mengsel met zoutzuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden met ether gewassen en vervolgens uit methanol-water herkristalliseerd onder vorming van 0,7 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een geel poedervormig product. Smeltpunt: 234,5-236°C (ontl.).
30 Voorbeeld 4 2 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochloride werden in 50 ml 1-methyl-2-pyrrolidon gesuspendeerd, vervolgens werden 2,2 g 3-(4-chloorbenzoyl)benzoxazoline-2-thion daaraan toegevoegd en werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden in een water bevattende 35 oplossing van 1 N natriumhydroxide opgelost, vervolgens werd met 10%’s zoutzuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden gedroogd en met chloroform gewassen. Herkristallisatie uit methanol-water gaf 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een lichtgeel poedervormig product. Smeltpunt: 223-227°C (ontl.).
40 Voorbeeld 5 1.2 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur, 1,3 g DCC (dicyclohexylcarbodiimide) en 1,0 g p-chloorbenzoêzuur werden in 10 mi dioxaan gesuspendeerd en de suspensie werd gedurende 5 uren bij 60-70°C geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd, vervolgens werd aan het residu ether toegevoegd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd. Het 45 filtraat werd geconcentreerd en het verkregen residu werd in chloroform opgelost en met water en met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen. De chloroformlaag werd met natriumsulfaat gedroogd en vervolgens werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd. Het residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 350 mg 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 270-271 °C (ontl.).
50
Voorbeeld 6 1.2 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur en 8,0 ml triëthylamine werden in 10 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd, vervolgens werd onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing, die 1,0 g diëthylchloor-fosfaat in 10 ml tetrahydrofuran bevatte, druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het reactiemengsel 55 gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd druppelsgewijze een oplossing, die 1,0 g p-chloorbenzoëzuur in 10 ml tetrahydrofuran bevatte, toegevoegd en het totale reactiemengsel werd verder gedurende 10 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing van de reactie 194165 36 de neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd, werd het filtraat geconcentreerd en werd bij het residu een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten, waarna het chloroform werd geëxtraheerd. De organische laag werd met water en met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het 5 residu werd herkristalliseerd uit ethanol-water onder vorming van 0,9 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
Voorbeeld 7
Aan een oplossing, die 4,84 g p-chloorbenzoëzuur en 4 ml triëthylamine in 50 ml dimethylformamide 10 bevatte, werd druppelsgewijze een oplossing, die 3,87 g isobutylchloorformiaat in 2 ml dimethylformamide bevatten, toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 min. geroerd, vervolgens werd een oplossing, die 6,03 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in 3 ml dimethylformamide bevatte, druppelsgewijze daaraan toegevoegd en gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 50-60°C geroerd. Het reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid van 15 een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten, met chloroform geëxtraheerd, met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel wordt door destillatie verwijderd en verkregen onzuivere kristallen werden uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 3,7 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon- 3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt 270-271°C (ontl.).
20 Voorbeeld 8
Aan 100 ml ethanol werden 1,66 g ethyl p-chloorbenzoaat, 0,5 g natriumethanolaat en 2,0 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur toegevoegd en het gehele mengsel werd in een autoclaaf gebracht. De reactie werd onder een druk van 11000 kPa bij 140-150°C gedurende 6 uren uitgevoerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gekoeld en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd 25 in 200 ml chloroform opgelost, met een 1%’s oplossing van kaliumcarbonaat in water, verdund zoutzuur en water in deze volgorde gewassen en vervolgens werd de chloroformlaag met natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 300 mg 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
30
Voorbeelden 9-32
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 1 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbinding in tabel 5 bereid.
35 TABEL 5
C00H
- (A) -CH CH^ n 2 ^nh2 45 _n R1_
Voor- R1 R2 substitutieplaats van koolstof- kristalvorm beeld de zijketen koolstofbinding / COOH tussen de plaatsen 50 -(A)n-CH2CH 3 en 4 \NHa 9 Η H 3 dubbele binding wit poedervormig product 55 10 CH3 H 3 dubbele binding witte granulaire kristallen 37 194165 TABEL 5 (vervolg)
COOH
- (A) -CH,CH^ n 2 ^nh2 io _R2 R1_
Voor- R1 R2 substitutieplaats van koolstof- kristalvorm beeld de zijketen koolstofbinding 15 / COOH tussen de plaatsen -(A)n-CH2CH 3 en 4 \NH2 11 h 6-OCH3 3 dubbele binding kleurloos poedervor- 20 mig product 12 H 6-OH 3 dubbele binding geelachtig poedervor mig product 13 Η H 4 enkele binding kleurloos poedervor mig product 25 14 CH3 H 4 dubbele binding kleurloze prisma achtige kristallen 15 C2H5 H 4 dubbele binding wit poedervormig product 16 -CH2CH=CH2 H 4 dubbele binding kleurloze prisma- 30 achtige kristallen 17 -CH2C=CH H 4 dubbele binding wit poedervormig product 18 _cHo H 4 dubbele binding wit poedervormig Y=/ product 35 19 η H 5 dubbele binding kleurloos poedervor mig product 20 H 8-OCH3 5 dubbele binding kleurloos poedervor mig product 21 Η 8-OH 5 dubbele binding kleurloos poedervor- 40 mig product 22 Η H 6 enkele binding kleurloze granulaire kristallen 23 Η H 3 enkele binding wit poedervormig product 45 24 -C2H5 H 3 dubbele binding wit poedervormig product 25 -n-C4He H 4 dubbele binding wit poedervormig product 26 H 8-CH3 4 dubbele binding wit poedervormig 50 product 27 H 6-OCH3 4 dubbele binding wit poedervormig product 28 H 8-CI 4 dubbele binding wit poedervormig product 55 29 H 8-C2H5 4 dubbele binding wit poedervormig product 194165 38 TABEL 5 (vervolg)
COOH
^- (A) -CH CH^ 5 f n 2 XNH2 10 ^ 0 _R?_r!_
Voor- R1 R2 substitutieplaats van koolstof- kristalvorm beeld de zijketen koolstofbinding 15 / COOH tussen de plaatsen -(A)n-CH2CH 3 en 4 \NH2 30 Η 6-OH 4 dubbele binding wit poedervormig 20 product 31 Η H 4 dubbele binding wit poedervormig product 32 Η H 4 dubbele binding wit poedervormig product 25 ---- TABEL 5
COOH
- (A) -CH-CH^ n 2 ^nh2
35 O
R2 R1
Voor- herkristallisatie smeltpunt (°C) type van het zout (A)n 40 beeld oplosmiddel
9 methanol-aceton 271-272 (ontl.) HCI
10 ethanol 218-255 (ontl.) HCI
11 water 293-295 (ontl.) HCI.1/2-H20 45 12 water > 300 HBr 13 ethanol-ether 237-238 (ontl.) HCI.1/4-H20 -
14 ethanol 175-178 (ontl.) HCI.HaO
15 methanol 255-260 (ontl.) HCI - 16 ethanol 166-171 (ontl.) HCI.H20 50 17 methanol 218-221 (ontl.) H20
18 ethanol 166-169 (ontl.) HCI
19 water > 300 HCI
20 water 257-260 (ontl.) HCI.H20 21 methanol-ether 290-292 (ontl.) HBr.1/2-HzO - 55 22 methanol-ether 283-285 (ontl.) HCI - 39 194165 TABEL 5 (vervolg)
COOH
^- (A) -CH CU' 5 “ 2 VNH2
10 V
R1 R1
Voor- herkristallisatie smeltpunt (°C) type van het zout (A)n 15 beeld oplosmiddel
23 ethanol 208-210 (ontl.) HCI
24 ethanol 244-246 (ontl.) HCI
25 ethanol 168-170 (ontl.) HCI.2/3-H20 20 26 ethanol 229-231 (ontl.) HCI.2/3-H20 27 ethanol 246-248 (ontl.) HCI.2/3-H20
28 ethanol 260-261 (ontl.) HCI
29 ethanol > 320 HCI.1/3-H20
30 dimethylformamide- > 300 HCI
25 water 31 CH2CH2 (+) 32 water 296-298 (ontl.) HCI CH2 30 (+) NMR δ (DMSO) 8,60 (2H, b, s), 7,00-8,00 (4H, m), 6,52 (1H, s), 3,80-4,10 (1H, m) 2,70-3,10 (2H, m), 1,50-2,20 (4H, m).
Voorbeelden 33-126
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in een van de voorbeelden 2 en 5-8 werden onder 35 toepassing van een geschikt uitgangsproduct de in tabel 6 vermelde verbindingen bereid.
194165 40
C
S i i i i i i i i i \/ \/ \/ \/\/\/ \/ \/ \ /
o IIIIXXXXI
II OOOOOÜOOO
cmcmcmcmcmcmnncm X xxxxxxxxx 0 .000000000
1 I I I I I I I I I I
Tf 0 0)0)0 0)0)0)00) ccccoccccc
T3® CCCCOCCCCC
.£ ο η X) xa 2 !5 .£! xa !5 X) xa xa j.£oc <d i <d φ © -° φ φ © © φ £ S c $ Φθα> φ φ © ω ω φ φ <d
</) 0> φ .Q 04 „Q .Q .0 φ .Q _Q ^ A .D
ö O 8 2 J2 I 13 .O .O .*.0.0 -Ω A A
OOSQiS 303 3 3 C33 3 3 3 1 3 Q. "O 1 Ό Ο Ο Φ Ό Ό Ό Ό Ό Φ
On·»
r- X X
«ox ^ » ° z 05 05 \ / ° w 8 o te Ö. 9, \ / 1 c i1 w is jc • £ Ë. < JI __Ο μ 'F3 v co eo ¢0 co co co co co co *t
« //' H
<D ° \ fe-05 w 'a \__/ g « / Λ
I s sT
\ J r·· 13 Ν Η O
5 5 Φ^ΦΙΙ ΦΦ^ „ 0 0° 0000 0 0 0 DC O Ou OOOO O Ο Ο „ ΧΙΧΧΙΧΧΧΧΧ X οοοοοοοοοο X ΧΙΧΧΙΧΧΧΧΧ «
,- X
X ΙΙΙΙΙΙΙΟΙΧ 1 2 φ φ £ ο 2 <5 >ΰ CD Ν co ® Ο τ- c\l > co Λ ο co conn τΐ- η- μ·
C
41 194165
5. I I I I I I I
\/\/\/\/\/\/ \ /
o I X X X X I I
Jl OOOQOO O
! I CM Cl CM CM Cl CM Cl x x i x x x x x 0 oooooo o
1 I I I I I I I
o) O) o> o> cn oi σι ccccojc c £ £ t) σ Έσ .£ ΐ ‘σ σ® CCCCT3.C c .£ o W Ξ 2 S 2 £ 3 !ο J. £ "Ο C 0 φφφ·°_φ _φ °£cg φ ® © © ® © © Μ ιβ Φ s £3 Δ Si Δ φ S3 S3 ÖÖ ” S S3 Si S3 £3 3έ S3 S3 Ο Ο π — 3 3 3 3 5 3 3 2 ί 3 Ο- Τ3 Ό Τ3 Ό Φ Τ> Τ3 Φ Ό η -Μ- ρ- cc oc
Λ Ο X
Κ> ^ > ϋ 2 « « % \ / ο fc Ö. 9, \ / S ±' ο I § ο « φ !c I I £ < II Ο Φ Ν γ Tf ^ ^ if -if 3 *' /— ^ 9 W ' η
g Ο </ 55- PS
» > Μ
É S <\ J
η I v_ CNJ
κ a V / Η ι—· ϋ w ί—1
V/ OÜXXOrH
φρϋρςτ ¢.
η ο ο ο ο ο ο 9 ° cc ο ο ο ο ο ο υ Γ>
„ I Ο X X X X X
CC οοοοοο ο § φ «_ X X XX X I I ^ CC ΧΧΧΧΧΧ X Ο
A
S
‘ci
X
ο X ΧΧΧΧΧΧ X Ο ο Ό Ο φ 1 ® Ν Ρ χι δ ~ ° > Tf -if rf -if Ί· ^ ϊ-' 194165 42
C
S III III
S / \/ \/ \/ % 5 5 5 5 5 5 w eg eg eg eg eg
X XXX XXX
o O O O O O Ü
I III III
« o> o> o> O) 05 05 O) c c c c c c = m ^5¾ T3 T3 2 2
Ό ® C C C C C C
.£ Φ w !5jaio -O la !o v!.£OC φφφ φ Φ Φ £ 2 c 2 φφφ φ φ φ
(0 ID Φ ^ X3 a X3 £> -O JO
ö ö » S .0.0-0 X) X) -Q
ö O S5 iS 3 3 3 3 3 3 .2 2 Ο. Ό Ό Ό Ό T3 T3 Φ
On-» c ff DC
TO O X
^ > ° 2 OS DC § \ / ° W § f5 O fc Ω. 9, \ / I c ±'
O φ O
Iw φ !c < O WN V ^ 'J' ^ — / / 0 s w /' ' ^ g ο o is- os
i ^ W
m w / \ co W s/7
H I V__y^CM
1 05 ^ V as Ksas r\j
Vy fjOKOSK^r-lo
X---/ (Q O U O U o «Η Ü SB
ΦΦ °Φ°¢^, _ O o o o K> o o
DC ϋ u O Ü IS ϋ O
α: ο ο Ο ο ο O
DC XXX XIX
CC XXX XXI
2 Φ Φ
JO
o p ο 1- cm oo ^ m > m m m w in in
C
43 194165 S I I I I till \/ \/ \/ \/ N/ \/ \/ 9, δ 5 5 5 δ δ δ δ
ϊ XXXI XXII
ο οοοο οοοο ι e t ϊ » ιιιι 03 03 CD CD 0)0)0)0)
03 c C C C C C C C
£ £ XJ =0 TJ =D =0 13=0-0 o ® c c c c c c c c £ φ CO £)3.0.0 !5 !θ -Ο λ hL S Ό c φ _© φ φ φ φ φ Φ •S&Ccn Φ φ φ φ φφφφ « S ® ÏÏ Λ Λ Λ Λ £3 .Ο .Ο -Ο η η ? 2 £3 Λ Δ Λ £3 £3 £3 £3 0§iS-S5 33 3 3 3 333
Jf .£ 2 ft "Ο X) Ό Ό "Ο X) 13 Τ3 Φ Ο η » t-CC.CC § Ο X ° Ζ « CC ^ \ / S g 4 9, \ / I c i' ο Β g ο « Φ 'c • ι ΐ I < Μ Ο ίο Ν Υ <ί ’ί ^ ^ <β w 03 ' ' -Ο § W /' ' Η fc ο Ο tz- κ <ο ^>β /= _ι / \ w 3 (. λ «η \\ V/
* I
I CMr-'r-'i—1 HHr-lr-l V / 53000 ΟΟΟΟ φ) φ φ φ φφφφ 4 ΟΟΟΟ οοοο X οοοο οοοο
η XIII XXIX
CC οοοο οοοο m
X
ο DC XIII ΙΙΧώ X δ φ Ο Ο cv „ £ f= W χ g ά: ιδοΝ9ο9ιχχ 2 φ φ € ο Ο {Ο hs. CO G) Ο >" Ν C3 > inioiou) co co co co 194165 44
C
< I I I I I I I I I I I I I II
N/ \/ \/\/\/ \ΛΑΛΛΛΛΛ/ \ / ο X ΧΧΧτ-ΧΙΧΧΙΧΧΧ X-r SI o oooSoooooooo ϋί
1 « fffg ffffffff f X
O O ÜOOOOOOOOOOO oo O) 0100)0)0)0)00)0)0)01 ra o> en c ctccccccccccc c c .£ g to cootióöooooöo ·2"2 Ό ® c. OCCCCCCCCCCC cc £ d) n 2 £^!5Ϊ3!οί)ΞϋΔ!α!αχ) Ιο xi ,Λ £ Ό C φ ·° 55555555555 _g> 5 55cS m 5ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ 05 <fl Φ ·£ φΙ5ί5ί5Δ£ϊ>Ι]ΌΙ]ΑΙ3 H ϋ
0 0¾¾ -Ο ΧΟΟΛΟΌΌΟΟΟΟΟ 5-S
Ο Ο 3? -3? 3 COODZJOOODJOOO 3 Ο S ]ί 3 α ό φόόόόόοοόόοό xjtj φ σ η ·»
c 5 X
«ΟΧ ^ > ϋ ζ « £ I \ / ο fc Ο. 9, \ / ë ±1 ο i s Ο « φ !c 11 -Q 3 < II Ο Ö5 ν 'τ' ιη (θοηηη^·^·«·ί^·^^· ιλιλ σ> 1' /-; Ο 5 m //' η % ο γ S5- « J *0 \ / -I < / \
ίϋ ~ (\ J
η I \L_y\cM
Cr- s s ΦΦ
CC § ΟΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ XX
05 χ χχχχχχχχχχχχ XX
Ο. ο οοοοοοοοοοοο οο
f X
X Ο X ο Ο Ο Q ο CC ώ ΙΙΧώώΐΙΧΧΧΧΧ Χώ
i"vQ
ο ο
- X χ ο V
cc χ χ χ ο χ χ χ χ ο ϋ V V τ χχ 2 φ φ € ο ο *· iflioseiaoroiB^ioo ν ω > φ (0<0!OtO<ONSSSNNS h- f"
C
45 194165
S I I I I I I I I II
\ / \/\/ \ / \/\/\/ \/ \/ \ /
Vi ooOooooo oo M ffi x" χ"χ~χ" I* I l"
O OOOOOÜOO OO
I I I I I I I I I 8 » 0)0)0)0)0)0 oo O ^ c O) c c c o C c c c = £ ήΕόϊ’ό,Εόό Ό Ό
O® c-öcc c=6cc CC
— φη Ιο,Ε-ο -ο b ,Ε d X) ο a nlfiOC φ -C φ Φ Φ -C φ φ _Φ Φ S S c S φφφ φ α> ,® α> φ φ φ
£0 W Φ -¾ ·φ ^ _Q JD Ο Ό Ω Ω -Q
ö ο 55 2 .ο .* _ο X) η η X) -Q 2 ο Ο ί 5 3 C 3 3 3 C 3 3 3 3 5 ^ 3 α Ό Φ Ό Ό Ό Ο 13 Ό Τ3 Ο Φ Τ5 « ^
c CC CC
«οχ ΚΝ » ϋ 2 « % § \ / 8 S 4 9.
\ / 1 = ί1 Ο i φ Ο IW φ 1c § .¾ 5s Ο «o'nV iaidu) η nci't η co - γ·—k § a ' η I ο sf a- κ -ι 2 / \ “ W \\ ^ ^ I '--%- ΚΝ ΚΝ
Κ ΙΛ ϊ KNS
\ 1 (—I r-l S Ο S Ο V/ U Ο Ο Ο Ο Ο ^ , ο ο ο ο ο ο ο X ΙΧΟ υ Ο I Ο ο ο ο ιο
X
co XXX X XXX X sl*5 CC οοοοοοοο οο
η η X X
χ ο ο χ ο ο ο ο
CC ώχώώώχχχ XX
CC ΧΙΧΧΧΧΧΧ XX
2 φ Φ e ο ο ®Ογ μ njin ο £* «> > f^COCO 00 000000 00 co oo 194165 46
C
1 I I I I I I I
\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/
o X X i- X X X X
j I oojRooo o
I CM CM (J CM CM <M CM
X X X X X X X X
0 oooooo o 1 1111(1 · _ 0)0)0)0)00) O) o ^ cccccc c ~ £ =0¾¾¾¾¾ =o
T3® CCCCCC C
.E ® W !5 !o lo '.o !5 15 Ια o'r'Oc: φφφφφφ Φ 2 2 c $ ΦΦΦΦΦΦ Φ
W « $ -g XI XI XI X) XI XI JO
O Q S S X) XI XI X3 X) X! 13 o O !3 5 333333 3 i^cScL T) ΤΙ Ό Ό Π Ο Ό φ ο "
C £ CC
« O I
K"N > o z 05 P5 2 \ / os 0.9, \ / I c ±' O g § o ICO m 'c ^ S. < Ο M 'N Y Tf Tf Tf Tj- Tl- \r •'t"
-- /-.—V
§ W /' ' H
g O 6 ¢5- 05
«5 ^ /= r/ CNJ
8 - (\ J *« ? I g V-^ ί IQ ί ·: π ΦδΦ ιτΦΦ , oooooo s o tr oooooo o CO X X X X X X Ϊ X oooooo o
CO
X
cc ιχιώχχ X
CC XXIXXX x 2 Φ Φ
•Q
o p cnov-cvico't in > CO O) 0) C7) O) O) o> ' 47 194165
C
S i i i i i i i i N/ \/ \/ \/ n/
o I I X X X I I X
:i o ooooooo
! CM CM CM eg CM CM CM CM
X X X I X X X X X
0 o ooooooo 1 I I I I I I * * vf 0)0) O) O) O) O) O) O) c c c c c c c c .£ £ TJ "O T3 ^ Ό Ό "Ο Ό o ® C ccccccc £ j n 3 ϋ5 3 xi xi xi xi xi «L £ Ό C φ φ φ φ φ φ φ φ 2 2 c $ © φφφφφφφ cowffi-g χ> xi .o xi xi x> xi .a ÖÖffiS X» XI X) XI X) XI .g xa o Ö T — 3 3333333
.2 J2 2 Ο. Ό "D T3 Ό T3 TD T3 TJ
Φ
On-»
t-CC.CC « Ο X
^ l ° z op t 9, \ / 1 c i1 O .-3 §j o to to 11 3 I 5· II O « n Y -5- <ί η η ^ ^ ^ B 11 p (/
5 Pd // ' t-i rH iH
| O 6 S5- « u o
I 3° M <P <P
? , Vj^CM^ 5 8 8 V J F=\ Λ S S sp 0·ΐς>ΦρΦΜ , 000000·.
x 000000..
I I
99 CNJ cm ¢5=¾ ¢5=} ¢^¾ ·* 0 0
52 SC
CO X X X I X 3? ST *
DC Ο ο Ο Ο Ο Z · I
DC X XXXXXXX
ο η
_? X I
T- X CM CM
X X xoooxxx 2 Φ Φ e Ο © =- Q! S3 0 co 1» co o> 0 0 0 0 > o> o> o> ® =- =- =- *- 194165 48
C
S I I I I I I I I
\/ \/ \/ \/ 9, o o 5 o o5og
i1 £ X £ X X X X X
0 oooo oooo
1 I I I I I I I
•d- 0 0)0)0) OOOO) o c c c c c c c c
« s ill! I I I I
£ a> CO X3 .O XJ lo X) X) X) X3 *. £ ό c φ φ _φ φ φ φ φ 2 2 £ μ φ φ φ φ φφφφ “ Ü3 $5 « J3 X) X) Χί Χ1Χ3Χ3Χ) ö Ö S 5 Χ3Χ3Χ3Χ3 Χ2Χ3Χ3Χ3 ο Ο 5 5 3333 3333 £ )ΐ £ α "OOOO Ό Ο Τ) Τ3 Φ Ό ο ^
c £ X
§ Ο X
"«%: 1 \ / 8 g I ο \ / I c i1 ο I ξ ο . . « φ !c 11 ^ J. < 21 ° « ν V ««·** Ο 1 1 Λ-Ο 2 W ' η Φ ο Ο Κ- 05 « /==Λ ω 3 Λ \ ω \\ V/
Cr' β «4* 5· ί* 9 Ρ° ί» „ ΟΟΟΟΟΟΟΟ X ο ο ο ο Ο Ο Ο Ο
,, ΙΧΧΧ XXIX
X ΟΟΟΟ Ο Ο Ο Ο X ΙΧΧΧ χχχχ © ο ίο ^ ιο -r X X ο -τ X Τ
ι- X cmcmV'XoiX
X 0X00 c ο ο ο 2 φ φ € ο ιη co Ν· οο σ> ο ίο οοοο ο ο ^ »2 ' 49 194165
C
I I I I I I I I I
\/\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/
o IIXXIXII X
II OOOOOOOO O
I CM CM CM CV CM CV tV CM eg
X XXXXXXXX X
O OOOOOOOO o
I I · i I · I t e I
OCX O CD O O CD O O) O Z. c c c c c c c c c T5® cccccccc c S φ n !o x> 5 .ο !o '.a 5 5 5 h1£oc β>ΦΦΦβ>ΦΦΦ φ 2 -2 £ $ φφ φ φ φ φ φ φ φ « (0 Φ -¾ XI XJ X] S3 ja XI XI XJ X3
n ö S 2 ja.O.a.O-OXl-O-0 -Q
g g » ® 33 3 3 3 3 3 3 3 _5 Q- OOOOOOOO Ό Φ c 5 x a Ο x ^ * > O z k k i \ / 8 g 1 9, \ / S ±! 0 s § o ll “ Φ II ·§ ^ 11 o « "n y 3 11 p—v § W ' .h
g O 6 S5 - OS
t > w ^ s 5 C }> Φ1 f I VjTv™ 1 i § Γ. ^ Γ- \___y ο ο ο ο o Ι79ρς)φφφ φ « OOOOOOOO o X *0000000 o 6 ί Of T o £ o = o o o £5 o
o O ru O
• £ to* £
„ a* I X X X O O O X
CC OOOOOOOO o * 9 cc ixixxxxx co
CC IXXXXXXX X
2 $ .g O NntlfltONOO o
^ T-T- T- 1- 1- t- ^ ^ W
194165 50
^ IX
I I I I Ο Ο \/ \/ \/ N / \/ \/ \/
0 I I I I I I
I I ο ο ο ο ο o
I 01 CM CM CM CM CM
1 I I I I I I
0 o o o o o o
1 I I I I I I
_ -Tj- 0)0)0)0)0)0
c c c c c c j= E "Ο Ό ^ "O 13 "O
T3® CCCCCC
.E ® π X) lo 35 .a 15 !a * iS B g φ φ φ φ φ φ & & c £ φ φ φ φ φ φ
W « ® % XI XI .Q XI .α XI
ο o ffi 2 Xi X) X XI -O
ο ο i iS 333333 J£ ^ 3 a XI T3 T3 XJ Ό T3 Φ
an·» r- CC CC 0 Ο I
KN ^ > ° Z
K (X $ \ / o w g ' ο ψ £9, \ / I c i1 O .«go
♦i 2 I
. β (Ο φ c II § i 5* ^ Jj O w 'N Y ct cf cf Ci cr ci 3 11 /-.-0 5 W ' h g o (/ 55 - « J a \__/ _l < / \ £ O (. \ CO \\ s//
i I
V y ο ο ο ο ο u ΦΦΦΦΦΦ „ o o o o o o
CC O O O O O O
„ X X I X X X
CC o o o o o o e l" x“ 0
x o T
CM O O O ë
CC ώ to ob <β X X
OC X X X I X I
2 Φ Φ Ω ο μ- cm cj in to
o cm cm cm cm CM CM
> M- M- T- T- T- M- 51 194165 0
CM
Ο Ο Ο Λ O O O
CM CM CM CM CM CM
- XXX XX X
2 cmQ! Λ £VI ffl 4 00 N IIIIIIII|Xt-t-m-X||m-m-||m- wv ·. ^ ccc2.-2.cc5.ccc£.cc'Hcin'2.ccc ^ r ssseiossuisfisesssfijesfis
ü § 2 «^SlninraS^inoSraSöJjjinjD^SipjnS
°N *5 Q- CVIWC\IW<NTCVIWWCVlW<NCVICNIC\ICVlJjC\ICVIC\ICNI
\ / ® PS P Ni-fCininoiin'i'^'cooosiflSinioNcoioiooo
U CÖ CMCVICMCMCVlT-CMCVICOCMCMCMCVltMCMCVICMCMCMCJCM
II _i? W ft H "5 <o O 6 S5 - K -S j-w
_i I \ / 2 BB
JÜ fl \-~J E S « 5 ^ / \ — ffl EË iet ·“ w Λ Λ 9- co o,g 2 ·σ \\ 'J/ ° g OO 1-M.i-C p I v__y^x Csi .2 ® . OO SSS«. §
X--« te £ o ΈΈ S S > E ® E
l * rt£ VV _ïïïoa_o \ / ffl ö -g ? ο οοοοοοοξϊοξ, ^—y s _§o8o§ooo§§ §g§§|c§|
^ ï5Ë®®oE?®a!EE£EEEEOfflEO
c c ® o c c
T3 co ffl B _ B
o 1 |f S B 3
ο-υυυ-ΌΌΌΌ^Ό ®5 S S «eOBOO
E S 8 S £ 2 S 2 S £ 2 ® S S ® S 8 2 S S
g Q. Q. CL ® Q. Q. Q. Ol g O. £ g) O. Q. 2 Q.Q.Q.Q.CL
> ra ra ra i ra ra ra ra λ raö'5 ra ra üra.rara ra ra
ffl 1 1 I 1 I 1 I 1 E Ë 2 S 1 ES E E E E E
gëoo«oooo“p«?pogooooo §0£2CQ.CCCCQ.CC®CCCCCCCC Ο-φφφ φφφφ φ οΦΦ,ηΦΦΦΦΦ
O aï'ë'O'oS'S'Ss'SS'oSsOSSOSSSO
> φφωα)Κφ®ΦΦ0ΦΗδφΦηΦΦ®®φ = ®ooo— oooo— o-2-^oo5ooogo ffl ®> Q_ Q- O. CL Q- CL CL ^5 0-3 Φ O-O-g CL Ö. Q. Q. O.
.52 SagsessfisesilcigaiiSiS
5 ^ï?ï2iï?ï252iilsï11ïl 2 Φ ê w o o nciincDNcorooT-wn'cfintoscoOTO’-wco > nnoncono^^^^vir't^^^ininew 194165 52 "ν' 9, 9· « b 5 ï o o 'h £M 5 w oi “3 X1 _r ^II_ Ό· ® όι 9· 9. öüümüóoo _· 8 I I I I^IIII | | IXXIXIXXI £ oo « oo*
E
x' co g Ü'l—'' ~ . 73 ^ ^ ^ 7 7 7 φ-' 5 P ^ 5 ^ cccc cc c cccc cccc *- ' ^ ï-* o O O O o o o o o o o o. o, ο_ O. ^ O tt £ Ot-cviojcoujcmt- o cm cm w ω S B P S ci ft 3 coos'M-'tcocor^co o w s w a co cm n cq w r> E sro'i'^(OcoNtor;ffirjinS'-ra JcoNsin ^ ü CO CMCMCMCMT-T-CMCMACMACMCMCMCMACMCMr-CMp} 11 - 1> %
o) '1 p-O E
5 w / η φ x >. · \ / Έ £ £ £ £ £ £ ^ β \__/ c ca co Λ cocoes o ® ~ /==\ § 3 3 3 5 5 3 «»
S 3 / \ | 11« SlS c S
i* I s lil mil % ? « te E E E -aSiEEES ® § - V ) ï ftf s έ> *fff <5 _ ? ?_ o £ N---/ | mu jj g gf||g § g .. u g g g 5 ^ 55 ΕΕΕ£££ΦοΕΕΕ£Φ£88£££Φ - £ =οΐ5φφφΕΕ·ο·ο·σο)Εφ33ΦΦΦπ σ x‘ w oo τΤ c ^ c c ε ^ 3 3 30 liS jS 5
I?SS E a S11 P
o o 3 £ ® ^1 ül S. ®- o ^ O) φ φ B b O o o.gir c oio.S)c E E 2β E t Err e a> aaa£«t£a£Eooa|o5ogga co 5> ,g> ,3> £ cb £ ca .5> 8 £ ! ! .5> -g ! ® ! ώ ra ·!> ^ E E EP ES2 ES ®aa E Sa ®a E E E - S9Scd*c$co§cq$o05.fcOQ.o*c*cS co i !!!»«J-s!sS»»!·§»s·s»®1 ^ i illsssslassllilslgsl ::- 2 0.0.0.¾ 5 ttaf 3 3 ®- °> 3 Ί 333 ^
— ai .« t£ Φ Φ -ft Φ ·£ Φ o ® ® -c? ® Φ ® ® ® -c O
£ SsÏjcy-^ïi-jcjcïs^aiPüPi co 2
Q
2 co ® > φ > £ i
o Z
o ctincDSoomoi-ainM'inoNooaoc-Nn , > lOiniOinifllA<0(0C&(D(0eCDC0<0(0NSNS ♦ 53 194165
O
CM
Λ Λ X
q. q^o οο ο ο _£Ί —S1 OJ οι CM 01 01
^ X__Ε-_Ι _Ι I X X
2 ο^οοοωοΛ ο sj $ Λ sü δ xixxixi^i I I^r ι ι I Λ I I i τ- ο ο κν 9 1
κ — 0.0.0. S. °. 2. 5. to 2- 2- 2- S m 2. 2. co’ c\i S ^ S
g w I £ S 8SS89ï52SSSSS!?ï?Si8 \ / ® rncitom^oA'TfnSsSSSpiSréSm
P (DT-iouinoicOlon(MOOOOSOOC5SNNB O W i-C\|t-AC\ICMC\ICMC\ICMCMC\IC\|CMC\IC\ICOC\ICMWC\I
II
W /' ' h Ö «üvas-K-S _ v- _ι I \ / S Φ ® 2; ^ / \ — g ® 3> W\\^ ° _ 11 1
I v_ _y\ cm .2 ® ® I® _ .- ® | I
1 =2 ®? ?? £«S§ b V / 15 ö öö Ö ο ? ? "5 ^__=5, o
I °§°^§§g§«gggii:w.gg:§i-J
I ilfSiiiiiilfffiiifiii ! mci|i I 11 1 22°!^? o E o ®naaai5o.a||ti aa||
& % E fffl s! ra-o-o-BEra-o-o ,S> °> E E
£ 2 2 I É “ ο E 2 2 2 2 Ë 2 2 Ë E 2 2 9 a a o o o 2 £ £ q cl a. cl cl g o.o.g g q.q.
σ> σ> £ £ £ m 9 φ > σ>σ>σ>σ>>α>.σ>> > ,π> .σι nmiiliiimiiiiiii •£9oggg<S§g.goopogooggoo e ο-1 I °- tt ro c ο ο. 1 £ 1 I δ- i ® a 2. £ £ 5 ©·η-π0 2 98®®··5 — 888¾¾¾¾¾¾¾¾ i s11 §ssgg|sill!|111|!1 jS i;aa^^^|?aaaa9aa2l2lQ.a “ φ .-ξ .-p ® ® ® ω ω ® u I ·ς ·| ξ u ? I u u | ·| o Φ Φ X! w o ο ·ίΐη®Ν«οο)θι-(Μη^ιη(θΝ83θτ·Νη5 > sssNNMOiDiKOcooogoooooaoioiaiOlO) 194165 54
OO OO OOOO
eg N eg eg eg w OJ cv
XI XX XXXI
= C\J CVl eg CVI Λ ¢1 4 W A
N ^ ^ I I I I I I I |τ-|τ-| I I |g-T-g-C\l -- ^ :zr ~ 1. ~ Ê :rr ο-Έ. Έ cr S' Ë
κλ -+ P c c m S c c cm cSc c c m c S
K OC ^ 2--2- cm' to -2- 2--2-cvi2-c\i2-cvi2--gi-o>2-gjwin
O W S ocoffiiS’-® ®lf>w0ftlt:“9Nc3?S2!S
t5 te 2 σ> co 7 7 ^ en o 7 00 7 00 T SS τ τ Ώ Ύ SR SR
\ / B- 77^1477877 «4 7 «4 7 ^.7» «4? «7?
\ / 2 OOCOO^OOiDSoOCOg-lOOlQOOOCvri^^COOSS
r- E oia)(onoNnao^MMneiflr-Nnese
U (Λ CMCMCMCMCMCMACVieOCMCMCM-i-g-CMCMCMCMCMCVJCM
i| _p
O) 1 /1 V
§ W / Η φ ® O <' S5 ·» « 2 teÏKÏK fe w d \ / P (0(0(β . co ïïj ^ / \ A ® d> e § e fl>
3 \\ 0 II I £ ® £ E
h- I V--I ££ ΕΕΕ§®£|£§ £Ε£®£ l 1 i ! i nlfiifi? iifii \__/ «ο 000000_π1:ί:000®000θ£:000 5 n«romraffl®2®renjto>-ffltoajco£«coro i ££££££.§.§.§ ££££££££.§£££ c~ ΟΦΦΦΦΦΌΌΌΦΦΦΦΦΦΦΟΌΦβΦ
C
«- C ® 1 I I I II 111 111 111
Illfl s illΊΙ.|Ι:§ «,ϋΙΙΙΙΙ 0.0.0. = Q- a. £ 0.0.0 Q. sz a g g ^0.0.0.0.0. σ>σ>σ>> σ> σ> > cn ra £ o> 2 01,0 m ra 21 25 21 21 111111 © 11 -S i 2 I e § f 1 i I i §
OOOSOO«OOoO§o|dUOOOOO
E φφφ^-φφ^-φφ^φ-, Φ — ^ΦβΦΦΦΦ 1 a&a&aa&a&l af &1 £>&&&&&§.
1 111S i i S11 s, 1212 i 111111 1 φ φ 0 0 OT-cgn-fl-iniDNffiQOi-cvingfin O in<DNOOO)OOOOOOOOOOi-T-g-T-T-T- > d)01(J)<J)0lT-r^rr--r-rT-T-^r^r^r· 55 194165
O O
N M
^ X X
1 £i! Si N I I I I T- | | | | |
UT UT C
O Φ* A n 4- tj
^ E gw-S-sS^SSS^-S
O tU E NSNOwSmonS® r> 5- 2 n7wW(o7o)®o7o) \ / S- \ / ® ιό w co n i- io 4 o w m 10 ÜE ι^οιη·*-(θτ-θ3Νοκσ>
CO CMCVJCVICVJCMCOCMCMCOCMCVI
II _p
— 1 /1 2 3 4 5 6 X
> w / *-· "φ φ OyS5»OST3 »_ k.w ' ’ Ij \ / F «3 a «5 ® ^r/=r< g s 5 5 m ^ / \ -2 eed) ® 4 W w Λ Λ g- ÈfcO T3 Ό
2 \\ W 0 o o ö F I
S I V _y\ cm -5 w- o o ij 1. i. l e 3
--« ® ® δ o E 2 S 2 E E
I =2 § Έ Zggggoo
>----X W OOOOOCOOO.C.C
·= ccccceccc-tt-κ jé mcoco«co®cococo®® δ £££££l£££ll £ φφφφφ-σΦΦΦΌΌ c = υ a 3 I e T3 = T3 T) O) 2 2 Ό Ό Ό 822S£§?lS22 Q. ® 0.0.13 O Q_ Q_ o. O. Q.
TOJi O) O) *? δ — G> O) O) islii|isiii E ©c®®0-—®©®©® O T3 B -Π Ό ® £ Ό Ό Ό Ό Ό > ®ÏV®®7S^®®®®® = 0CT002,b;00000 S O.® O. Ο- 21 S 0.0.0.00.
s imiaiiiii . Φ 2 Φ 3 e 4 o (osaoortNinnieo 5
O 1-T-ï-i-CMCMCMCMCMtMCM
6 > τ-τ-Ύ-1-t-T-t-T-T-y-T- 194165 56
Voorbeelden 127-220
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 3 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de in tabel 7 vermelde verbindingen bereid.
C
57 194165
£ i i i i i I I I I I
\ / \/\/ \/ \ / \ / \Λ/ \/ \ / NX
o XX I X X XX I X x
II OÜOOOOOOOO
x ix" X X I XI I I x* 0 oooooooooo I I I I I I I I I I < T+ 0)0)00) 0)0)0)0)0) O) c c c c O) o _c _c .cc
~ Φ 0¾ ΐ X) 0¾ Ο p O
T3 ® c C C C Ό o c c c c
.£ Φ w jo .q la .c .o !o E IS IS
j.£oc φ φ φ φ -° © _® _© _® jo £ 2 c « (DO φ φ ® Ο Φ φ Φ Φ
(Λ W Φ -a _Q X) JD .Ο φ .0.0 X) -O
ö ö S $ .ο .a .a a jé -Q λ ia x> -o ο ο η — 33 3 3 c 33 3 3 3 J£ ί 3 α Ό Ό Ο O Φ ΌΌ Ό Ό Ό Φ O n *
OC CC
1 8 i S\/ 4? o *% "S I c é' o a s ® 9 » / O) φ c \ / 3 4 < r> «on "τ' mm m m co mm m m v
!l rJ
p /T\ * N o u a- os —I L \ / uj O )_—( m r» / — —\ < < / \ ·" w \\ n// LV //C v.
>—^ cg Sa:
OS r* q w r-· O
^ δίΦρΦΙΙΦΦρ „ οοβοοοοοοο oC O O u O O OO U ü o «o XX X X X xx x x x OC OO O O O OO o o o
OC IXXXXXXXXI
co OC ΙΧΧΙΧΧΧΟΧΧ o Φ Φ e o h.ooa)Oi-eMcn«(nco o cm cm c\j m m coco m m co > 1-1- ^ T· T- τ-r· ^ ^ 1- 194165 58 C ►
S I I I I I I I I
\ / \ / \ / \/\/ \ / \ / \ / \ ✓ o XXXXXX X X
(I oooooo o o
CM CM CM CM CM CM CM CM
X XXXXXX X I
0 oooooo o o
1 I I I I I I I I
ct 0)0)0)0 o o o o ccccoc c c .½ £ =5¾¾¾.£=0 o 'Ö o ® ccccoc c c .£ ca m ό !o !o o .£ !o !o !o ||L £ Ό C g g Q) Φ -© g φ φ 2 -2 £ ® ® © φ © © © φ φ 0) « © £= I3-0-0.0 φο ο ο ο ο $ 23 .α ,α d ό .ο Ο Ο S g « Μ 3 3 Ο 3 C 3 3 3 ,2.5.2α. οοοο φο ο ο φ Ό w ^
c ff X
I 8 1 1 \ / © ο "s ·*θ I ±' o w 3 £ o O * I 3 v \ / § i < r) co 'n 'T' c) 'i 'i 'J' - !l s> jlI p—Λ ? V=“( W w , oooooo 9 ü o X o o o o o o ü o
B
„ XOIXIX x x X oooooo o o
N
c Φ cc xixxxx I x 0 e δ T- X1 X XXXXXX I lo o o 2 o Φ 1 i | I 6 Uf 5 J ? 3Γ.
C
59 194165
S II II II
\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/
0 IX II II
II O O O O O O,
! CM W CM CM CM CM
1 II II II
0 O O o o o o
1 II II II
_ if o>o> o> o> o> o> 0)2. c c c c c c E 5 =5 T3 -0¾ tj Ö T3 ® c: e c c cc .E <D ^ £3 n S λ !c £3 é £ Ό c ®φ ® ,® © ® 2 .2 c X φφ φ φ φφ ® ® S ·£ £3 £3 £3 £3 £3 £3 Ο O ffi 2 £3 £3 £3 £3 £3 £3 Ο O 2 -2 33 3 3 33 jg .2 £ Ok ΌΌ O T3 ΌΤ3 Φ OB.* j- tr tr © o i > o z CO v y to \ / 2 o
"os -¾ i II
Ο Θ % c 5 o 55 £® 9
\y (0 φ C
/ 3 f < r> co n ^ ·»ί 'f
- !l rJ
- jJ p—\ I B (/ ^ *e >--/ N s Z~~\ -1 ^ / \ 3 I v < CM KN fr\
*" I 0) X Κ\Κ ΙΛ KN CM C\J
f oKOttK r-l o 5= V / lOOüOfHOSt^ w ο^φ.-'φ φφ „ Ο Ο ο ΚΝ ο ο ο
£Ε OüOSOüU
η IX II I I
I ο ο ο ο ο ο
DC II II II
CC II II II
2 φ φ θ Ο ΙΟ (Ο Ν. 00 Ο) Ο θ' ^ Tf ·τ J ® 194165 60
C
1 III I I I I I I
N/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ N / \/
o XXX XIXXIX
Yl ooo oooooo r XIX I X I* I I x1 0 OOO oooooo
1 III I I I I · I
^ 0)0)0) 0)0)0)0)0) 05 CCC C C C C C O)
.5 £ 03¾¾ =0¾¾¾¾. E
Ό ® CCC CCCCCT3 £ φ W S 5 lo 'jd iö 2 S3 'S3 .£ ,l£oc ® φ φ 2 2 e ® ® ® φ φ φ φ φ φ 5 W W Φ -¾ .0.0.0 X) .Ο .Ο -Ο .α φ Q O S a .0.0.0 .0.0.0.0.0.^
5 O S 5 333 3 3333 C
£ if 3 Φ Τ3ΌΌ Ό X) T5 T3 T3 Φ Φ Ό eo »
C cc X
I 8 i 1 \ / 5 o 's fi si1 8 1 i I 5 V / W Φ \ ' 3¾ < η «ν'τ^ tj- tj- m m m (o
- !l rJ
¥ »1 p—\ £ 6 0 ss-1« -J ^ / \ UJ W \\ ^j) 2 I v £ '—' Ol ' I P3 r-> r-* t~* r-*
J OOO OOOOOO
φφφ φφφφφφ 4 OOO oooooo cc ooo oooooo
m XIX I I X X X I
DC OOO OOOOOO
n
O X
o o DC XXX ΐχχώώΐ
5 P
I it T
ο „ O t\J
HI CM CM P"·
CO T -Γ X -Γ 3C
,- x-^SqAo _
X OOVnVlXXXI
2 φ φ .o O r- CM CO in CO N CD O) o m m in in in in in in in > P- ^ T- T- T“ Ύ— T“ Ί— 1—
C
61 194165
S I I I I I I I I I I I I I I I I
o XXIffXXIIX I I I X X X ï II OOOOOOOOO O ÜÜÜOÜÜ
I CMCMCMOJCMCMCMCM CM CM CM CM CM CM CM U
x xiiiirixx x xxxxxx 0 OOOOOOOOO o oooooo I I I I I I I I I I I 111(11 00)0)0) oo>oo> o o o o o o o ^ ccccocccc c c c c c o c .£ E οοοο,Εοο'οο ο i b b r £ Ό o ® ccccocccc .E c cc c o c .E <0 η ό ί) ΰ 5 .E n «L £ Ό C φφφφ-°φφφφ © φφφφΏφ 2 2 ο $ φφφφΦφφφφ φ ® ο φ φ 2 Φ Μ « Φ ·5 ΐΰύΐφϋΐΰϋ Ο Ό Β ί) H φ Ώ Ö Ö S 5 ΧΙΧΙΧΙΌ^ΌΛΛί) -Ο D £1 Ώ Ό Ji Λ Ο Ο ί -S 3333C3333 3 3 3 3 3 C 3 £ ^ £ α -0000 φ ο ο ο ο ο ο ο ο ο φ ο φ Ό η » ,- ff ff 1 8 i 1 \ / 2 ο
^ -¾ # II
Ο Η 3 Ε ο
ο SB s ® V
/ § =§. < r> co Ν "V ««tocom-m-m-m-m- Μ- ιο in in ® in - 'I ^
o pd // \ H
£ O </ Ï5 “ 05 S I \ / — ö V--/ -j **< / \
9 I V
< '--CM
·“ «
X
O
CC XXXXXIXXX X XXX X 8
„ XIXXXXXXX I XIIXXI
CC OOOOOOOOO o oooooo X 13? o I 0X0 „ o o o o o CC ΙΙιόώΐΙΙΙΙ X ΧΙοόώΧώ
_ δ Q
X il T
O „O CM
« «o xm χ~ f χ" »
X I N S O n O
ff XOXIXXOOYllV IXIIXX
o Φ Φ € o oi-nin^in®sen o> o r- ν η ψ m O ®®ΦΦ®®Φ®Φ CO ^h*N>fv.r>.h.
> T— t— t— T-T— t— T— T- 1— ^ T" 1“ 194165 62
C
S I I I I I I I I I
N/ \/ \ΛΛ/ N/ \/ \/ N /
O I XXI X I I X X
; I ooooooo o o
S CM CM CM CM CM <M N CM CM
X XXXXXXX I x 0 ooooooo o o 1 I I I I I I I * -+ 0)0)0)0)00) O) O)
c c ο E E £ .£= .E .E
- m Ώ ή .E ‘o 'o 'o 'o to "o
T3 ® CCT3CCCC C C
.E φ n S !α .E x) la la lo lo x) £ Ό C φ φ φ φ φ φ _φ O) 22cS ·φφφφ·φφ φ φ φ
CO </) CD -¾ Λ .O CD .O XI .O -O -O -Q
o o S 2 X> ΰ ϋ Ώ Λ X) X) XI Λ 0 o 2 5 3 3 C 3 3 3 3 3 3 j£ 5 Q. Τ3ΌΦΌΤ3Τ3Ό TJ T3 Φ Ό « *
c X X
1 8 i 1 \ / J3 o mg -¾ t i'
Si p 5 \ / ·§ * < O co 'f5 'r' co co co τι- co co ^ * - !l ® «I p \ 1 ? f ^ ö \__/ -I ^ / \ UJ w \\ CQ V K\ < '--' CM fA K _ H ca r-i r-ι k o rr «- s o o o o o «-to 9 φφφφ'Ι $r &5φ „ ooooóooo X 00X0000 o o in « IXXXXOX X x X ooooooo o o co
X
O X
o o
X co co X X X X X x X
X IXIXXXX X x
2 Φ Φ O
o co r^. co o o -c- cvj co 3 o h- r— h— r~- co 00 co aó co ^ T— y— T— ^— T— Ύ— f— r- c· 63 194165 e
S I I I I I I I
N/ \/ \/ \/ \/ N / \/
Vi ooooooo x x x x1 x x x x1 Ü ooooooo 00)0)0) ο o> o> ο cccc c c c
ο '-σ 'ο T3 τ5 "Ό -O
o® c c c c c c c
£ B w X3 X3 X3 X3 5 X) -Q
£ ΐ c φφφφ φ φ o 2 2 c $ φφ'φφ φ φ φ U) <0 Φ *3 X) X) Λ X) X2 X3 X2
ÖÖSS X3 X2 X) X2 XI xa -Q
0 o S? i 3333 3 3 3
X X 3 a T3 T3 Ό T3 Ό TJ TJ
Φ
ƒ— DC DC
1 8 i 1 \ / ® o
1 ** ® II
ο H 3 c ί u. * If 9= \ / -§ :* <
U CO N Y
1S
* 0 0 0 0 5 0 OO
cc ooooooo
CO I I X X X I X
a: OOOOOOO
n
X
o DC ΧώΧΧΧΧΧ
DC X X X X X X X
2 a> o m <o rv co σ> ο jr ^ GO 00 CO GO 00 0) O) 194165 64
C
S I I I I I I I I I I
0 χχχχχχχχχχ si oooooooooo 1 cmcmcmcmcmcmIIII oi cii
X XI XIX XXX XX
0 o o oo o oo o o o
1 I I I I I I I I I I
_ # 0)0)0)0)0)0)00)0)0) CT ecccecccec .5 5 =0=0=0=0¾¾¾¾¾¾ T3® cccccccccc .5 e η s 2 !5 !5 !5 !o xa xa !5 lo £ Ό c φ φ Φ φ Φ Φ φ φ © 2 £ c ffi φ φ φ φ φ ® <d ω φ φ w « $ ~ xa xa η xa xa xa xa xa xa xa 0 o S 8 -Q xa xa xa xa xa xa xa xa xa OOÏ55 3 3 33 3 33 3 3 3 £ Q. Ό T3 ΌΤ3 Ό Ό Ό Ό Ό Ό Φ
Ό n * c- X X
1 8 i 3 \ / iS o "s % Se é' u. * !| \ / 3 ^ < n OTN'r' ro co *)- tj- ·»τ μ- ο co m- M- •I o
"S SI r—M rt iH
1 8 fi.% Λ Λ l· > w ΡΦ d z & }> <=><=> m ^ Vs X u ° < v—irv o, H I « r- r- ^ ς*ί)φΙ ΙϊΦφΡ» « οοοο,.ροοο X UOUO . . Ο Ο Ο ο
I I
PQ
CM CM
*ψ* ΝΜ ο 5
tc SC
„ X X XX SK SCX X X X
X οοοοι ιοοοο X ΙΧΙΧΧΧΧΧΧΧ ΙΟ 10 _ <ρ «> η Τ τ ο τ τ ,- I ^ X -1¾ -« X ΟΟΟΙΙΧΟΙΟΟ ο φ φ € Ο cm co Μ- ιη co οο σ) Ο ΤΟ 0)0)0)0)0)0)0)0)00
> τ- τ- τ- τ- τ- τ— τ— 3- CM C\J
C
65 194165
S I I I I I I I I
N/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ V, 5 5555555 ±> £ l £ £ £ £ £ £ 0 o ooooooo
«I· O) CO 05 CO σ> O) CD CD
c ccccccc .E S ia 'Stjtj'-Stj'S'Ö n ® c cccc ccc .E ® co 2 .o .o !5 !5 15 !5 .c «l £ ό c φ φ φ φ φ Φ Φ Φ 2 2«=$ φ φφφφφφφ W (Ο Φ ^ Si Χ3 Λ Λ Λ Λ Si -Ο ö ο $ 2 ό η η Si si Si si si ο ο ί 5 3 3333333 2 2 3α Ό X) "D Ό T3 Τ3 τ> η φ σ « *
c OC 0C
1 8 i 3 \ / 2 ο
'λ “*« ί II
ο 0 2 C 5
Ο SES f 2 V
V / δ Φ ^ \ / -§ :* <
rj 8 Ν V
- !Ι “ ·Ι Π \ £ 6 (/ »-¾ ^ 'α \--/
ί 5 γ^. s Q
' ^ &&Μνς><?
η Ο OOOfvjOOO
CC Ο 0 0 0*000 ο Ρ ο
η I IIXÖXXX
CC Ο Ο Ο Ο · Ο Ο Ο CC ΧΙΧΙΧΧΙΙ σ> Ι„ ,5 η τ* « _ 9 χ ν χ X c οοοχχχχ 2 φ φ e ο cm η ? in to s π ® ο ο ο ο ο ο ο ο ο
> CM CM CM CM CM CM CM CM
194165 66 C „ < i i i i i i i i i N/ \κ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/
o I X X I XXXIX
Yl OOOO OOOOO
x x'x'ix χ χ1 χ1 x x 0 OOOO ooooo
1 I I I I I I I I I
0)0)00 ooooo o c c c c c c c c c •EE "Ο "Ο Ό Ό =0¾¾¾¾ x> ® c c c c c c c c c .Ξ ® *ο !5ioi5!a la !a ‘.d x> X) «l£oc φ φ φ φ φ_φ_φ_φφ i3 .2 C 2 <D<D(D<D φφφφφ
II) 10 Φ β π .ο X) X3 X) .Ο X) -D -O
ö O ffi 2 X) XS X3 XJ X) X) Λ -Q Λ 00*2*8 3333 33303 5 ^ 3 a Ό Ό Ό Ό Τ3 Ό Ό Τ3 Ό Ο Ο η »
,- X X
I 8 i 3 \ / β β leg'
Ο « S ® V
\/ (Ο φ C
/ ^ < r> Μ Ν V 'ί <} 'f It 'f 'f 'f
- 'I
O» l| p—\ I Β V 85-¾
^ O \-J
—I ** / \ UJ w \\ ,/) 3 v < N 'x Ol =- 03 H r-< H r—I r-< r—< c—' «—· ouo ooooo ^ ρφφφ φφφφφ 4 OOOO ooooo ff OOOO ooooo o x" * o ö. o , o o o o o o o
eg N N
XII
X O O O X I X X X
a: OOOOOOOOOO
ö
X « V
_ I o ^ 8 O O O O o cc XXXX co co ώ ώ ό
CC XXII IXIXX
Ξ s
O
O O 1- CM CO 'CtincONO
> CM CM CM CM CM CM CM CM CM
67 194165 Μ
X
ο <. ο ο \/ \/ ο 13: II ο ο ΐ χχ1 9 9 9 _ -rt- DD Ο) σ> c c
% 5 1 I
.£ φ ο χ> Λ ,·. <2 Ό C φ Φ S S c S φ φ 1Ζ 05 Φ £ ^ X)
Ο Ο 3 2 .a JQ
ë δ W ® 3 3 jé i 2 α. ό ό φ Ή η ·β
" X X
«ΟΙ > Ο ζ a \ / ® ο ΓΟ J- ο- !| α- α- ,® 11 ο S a c q
ο as ss V
\y (0 φ C
/ ^ < η os 'ν "τ' ^ - !l ο U /· \ Η £ Ο (/' »- « — α \__/ _ι < / \ 111 w \\ .1)
ω I V
^ 01 ι-ι γ-ι f Ο ο φφ , ο ο CC ϋ ο « 5 5 χ ο ο
X XI
X XI
2 φ φ € Ο 05 Ο > η cü 194165 68 0
CM
O o O w O O O
„ ΛιΙ"ιτ: xx x 2 c\j £Ü m 5 £Ü £Ü N I I I I I l I I |Xm-m-m-X| |μ-μ-| |t-|
O c O O c O
P 1 Ë Έ o. ~ Έ Έ ®. c c E Έ Έ Έ Έ u,-2-Ε Ε Έ E
~ £.££m £ m S--2.-2.in 5-5--2--2.i-‘in-2--2-5--2- r^> -^Li E ^intNSwnS’rNOttiwt-sNiJgVcoag PC PC 2 ητ-(θΐΛ7θ)ΐη^ιη®α)ΝΐηΜθ®γοο(θΐρωΒ O H S- cjiwwwJjyNcmwnwncmwnnJjCmnwnn \ / F WT-(o«o®io^^oooNinNin!DS®inincqs
\ / in CMCVICVIC\JCMm-CMCMCMC\JCMCVJCMCVICMCMC\JCMC\J<VIC\ICVI
i| Λ ü /r\ h _ ^Öfa-OJ® _ _J I \ / Ό φ Φ Φ lil O \--( p ra (5 « ω /— -\ S _ r c 5 5 5 ί^ΛΛ -2 ra Éi d> ra φ ·“ w \\ vV/ Q- ra O O Ό Ό Ό \\ /x o x o o . . . Έ Έ Έ '--^ °L 2 5 o o ® ® ® ra _ rara
® ra -a® x: x: 5J § S Ε ® E E
^ ra £ VV_?J:?oE_oo V ) M o «3?o o o—oooo^So^^ S w ..^ngog^o«°deo«£go££ fc Hi®£££«£££®®®S2S5l8?ll £ $$ΕφφφΕφφφΕΕΕΕΕΕΕ'σ®ΕΌΧ3 c c =i i c c υ « iS 2 c ^ -§ -g -ë S ® 5 “sss&lsss&s^lss^ssssss O) "Π XJ Ό ·— Ό Ό "O Ό ·2* T3 Φ fc Ό Ό φ Ό Ό Ό Ό Ό X3 I 222 * 2222^2 .2> ra 22.2> 222222 E Q. O. O. ® 0.0.0.0.¾ O. £ gj O. Q. 2 Q.Q.Q.Q.Q.O.
> ο σι οι i ra ra ra ra λ ra ü p ra ra ö gj era 2> O’ .21 σ’ ® Ê I Ë I I I Ë I I 1 υ o I I I F Ε Ε Ε Ε Ε ®||o = o®22c2raE22ra222222 Ε ο.^®^®ΦΦ®φΦφθ®®φ®®®®®| 5 9ίφΦΦοΦΦΦΦη®Γ>\5®®η®®®®®$ = ®ooo2oooo2oS-*oo5oooooo iS Η'ο-Ο-Ο-τ α α α α φ ®-ο ® ο. ο. ^ ο. ο. ο. ο. ο. ο.
.52 ξ^ΐίΐίίϋΐίϋίίΦίίφδ as as ra .t; as a ss as as £ =ï55iï?535i2553x555i35 2 Φ
<D
.Q
O SCOO)Or-C\intin(ONOOO)OrC\ICO^lOCOSC O WCVJCViCOCOCOCOCOCOCOOCOCO^-'i’^V’T^·^^·^ 69 194165 ν'
X
ΙΟ τ ο ο 5 5 é 5 X* χ" _ χ" χ“
I ,,,έ,?Ι,,.ilSSISSSSS I
00* Έ χ· 00 ο ο ο S S S S ΐ! ΐϊ 73 ? 7 ^ 53 ^ 53 ^ „ ϊ_ 0.0.0, ο,ο. ο, o.J.1.1. lill-i *> I 5
O O S- ΝΝΝτ-^ΝΛΙοΠο^^ΟΠΥ^Υ X
<?. O t s jj πΛ t o ra a \ rH _ ^ e ö 6' ra* ra ® o S · \ / Ό φ φ ΦΦΦ irr c ö \__/ F-a-s aaa K> f" Q /- -\ «55 5 5 5 o _i < / \ 5<bd> «bcbcb “ï UJ w \\ V7 0--0-S 000 ^ 5 I ® IΊ ss ill I ^ τ> K « ï I s«i §| s Ss = I $ E E co § £ c c fc φ .c cb V y i ff ΐ 5l_l_ -¾ V _s g 1*1*1 g g § § 1*1* t o s i _ _ o g o! g er J φολλ><££φ®®«£«®®λφφ£φ - ® .l.l£££??.l.l.l£?£5§£££?£ £ jc. ·σ·θΦΦφΕΕ·σ*Ό·σφΕφ?ίΦΦΦΕ φ öl· G0
E
x'
C _ CC C CM
c® c c - - tj - ® ® 2 X
SfflS® © t> Ij oolss 2 1 tS = e 1=-0-0 -O 1 o « f « «- μ 5 o m w o 2 2 2 o. 8 1 1 v ï ÏSIÏ a'l|5aaaS ^ S> £ © ® S © δ f 3 ® £ σ> ® -o ® o> f-g*-o -egf^^l-F « ooojëcOjpoJcEEp—EEp^EPx: - o. O.I g ! 1 Q.I I I 1 a| o 1 I S S a. S - ffl*ilfSI·8??S*8ièfi $ EE2ES2ES®-oppS.-o®-oEEpE «· |oS^|S|S|§lsJ?|g|fo.| K c £ £ c 0.2 c £ c 2 ο.ο.£φ a _ a a a c ο.
E ίίφφ^Φ-ηΦ-ΜίΟ-η^ίΟ^ΜΦφίφ 1 1188 § 8g88|ll|8§|88g 8 $ 2 8. §-§ 1 Pi 8.¾ i o. o>-= -S § § § §.·§ s
g .a.a®®-E®-ao-Eoos.a®$®®®^S S 5 5 5X2 = 2 52 = 225 52 σ>2225.* Q
to
DC
2 S
© Z 1 ~ o tjiOT-cMn^intoNootsOT-wn^ings® + o Tj-inininininöSioininincocococococotocom 194165 70
O
CM
Λ X
Ο cm Ο οο Ο Ο Ο Ο
CM cy <Μ CM CM CM CM CM
~ 5r._I _ X I X _ xxx 3 ciOGODOPI O cm 4 Q «I £M ξνι S X X X X X X I IXt^t^I I I « I I I T- 1- 1- P cc ccccS.cccc£.ccmioc ccc 0,0, -00.5-0,^ -2- -2- .2. lo -2--2-CO 00-2.^5.-2.-2- f*) Λ Έ 05 oMiniflrNoeieeeejSSuffsnaffl 02 02 3 CM CD lDO)COlDNftl'-COOONa'iJ7N £<00300 O S S· ^TO^^^NWWNCjlNNOI J) λ ^ £. ^ U 35 φ J)(^nr^oé4^An4o(D<D^u)r-‘ao^con v / E "ioralnffleo(DSWooooNOONSN(00)«o
\ / 05 CNJt— ACVICVJCMCVJOJCMCNJCMCMCMCMCMCOCMCMCOCMCMCM
- *1 σ) l| n—\ 2 ö Z' z »cd Φ Μ I V Λ ^ T3 u k.
> V_ / 2 S B
i" C / \ I _ 5 ? _i «4 / \ o °<b® LU W Vv vV/ Q- £ Ό Ό CO \λ O ^ jS p p κ β co £ £ ® « ® ® £ E E ® =_ ΪΪ 2½ §is£ i _ s \ y η ο oo r ο ? ? ® τ__>, o _ ? V *5 So SSooSoooS-c ο o .c £ ο o -ai £ΐφ®.5δ££<θ(β£Λ<ο«ο>»3:.2®®§:®£5®® φ Φ£||ΦΦ££Φ££££.Εθ££.ΕθΦ££
Jr Εφέ5ΕΕφφΕΦΦΦΦ*σ£φφ·σ>Εφφ S t> !> ® t> t3 tsti
"Ο "Ο "Ο φ φ -O - -o -D-D
ο.o·§ 1.1¾¾¾¾ 3 -a I? -p* —* g φ -o .05 -i -o 2 ·σ .2» ·σ "o .25.5> § § -9 § -σοΕΕΕ·^σ)οεοοο-θΕΕ2ΕΕ£2ο2 2 0.0 ο o 2 £ o. 5 0.0.05 0-1 a. a. § | 0.0.^0.
“ a £ 2 2 ¢0 2 05 > 05 05 E 05 > 05 05 > > 05 0) -n .05 ,s> έ ® ® ® ö -S Ë oil El ©11 © © 11 “ Ë E i I aaa&s I 12 81 I 8311188¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ I taiiiilaJ>aaaa3>aal>8>&&&§. 1 -| % § £ $ i % % I % % 11S ·§ 1S i i % 1 % Ό Φ ©
O
Ο OlOi-WCO'tlOIONfflOIOT-OinjWCONOOOO
o coh-r»h>Niv'r'r^is'Nr>-0CDcsoöcooooocx5acDa5 * 71 194165
O O O O O O O
CM CM CM C4 N CM OJ
X I X I X I I
30 cvi Λ cvi 5 CVJ ώ C\| ΝΐΙΙΙΙΙΙΙ^-Ι’-ΙΙΙΙ’-’-’-δϊ’-ΙΙ i i — § i er ;?:? J.:? iÉ :? ü o -o. 3 c ei c£c cSScincicioS- ^ cvi co -2- 5-5. cj-S-cnj'S-cM'S-'^-oï'S· ^-2-10-2-5* m ro Λ c ® CO T. e fflinSo^iSoSJSilioSoiosSs
pr! flrt D CVI C\J T- CNJ roO^COTOT^TÏ^TecONTlO
üv f 1 8 5 88»885έ8 88 8»ϊ3δ8έδί588
\ / g NNWN ANnNftlNT^^CMCMiMCVINCMCMCMNCVI
- "I ^ s> «I F~\ o pa /' \ h _ £ 0 6' Se- CC ® m I \ , ” Ό i> »_ »- v-
w Η V— —< c to to co S
^ CT / ~\ I 5 5 5 c Ψ —I ^ / \ 5 ± Φ Ó) c CO p © c
UJ ^ \\ s// S- ΌΌΌ E « E 2 E
[Q ^ *g g Q Λ Q g 0 * ”« Is E I 11 · s||! I illll 1 ( I II iiiï!(!M fM? Μ i "§ 3ÖÖÖC££335 §3ÖÖÖ£ o o o o o o ^-- ~ cccc**«ccciScccc-scccccc S i£££EEE£gC££££gl££££££ C. ΦΦΦΦΌΌΌΦΦΦΦΦΦΦΦΌ©®®®®® c Φ o 3 3 ® Ï ® 3 3 o 2 Έ 3
S*S5&S?is£l|l?S5SS$SsS
ifiitiiiisif s,!i???i?ï? Q. § O. O. g 0.0.0 O. £ O. ^ ~ ^0.0.0.0.0.0..(2 O. ra > ra ra > o) en o οι 9 raio m 2> .9* .5? 2* .S» .E? * -2* I ® Ë I 1 1 Ë ® 1 2 1 E -g f E E E § | E 2 2 o?ooloogo«o»looooooo|o E φΟ-φφΟ-φφ φ φ Ο φφφφφφφοφ 0 ·σ·=;·σ·ο·»;·ο·σ·£·δο·ο®φ·5·στ3·σ·σ·οΌ0·σ > o>S®9m®®5®o®o‘ffl®®SS2n2o>n = oSLoo£.oorïo2o— £.οοοοοοοω'ο ffl Q.O)Q.Q.O)Q.Q_^Q.^Q.^O>Q.Q.Q.CLO.Q.O.ffltt 5 8.1sls^ Ï Ï Ïi 5 Π I? 2 Φ o T-c\ic*jTi-uja>r^coo>o»-cvin3iQ<oN«og>o*-CM o ®mo)0i®cncii®0!00oqpggooor-r-r·
> ^i-r-i-i-T-t-i-t-CMWWC\INNCMNCM«NWN
194165 72 q 0 £Ü
Ν I I τ- I | I | I
<·**>· ^ ^ ^ ^ ^ ^ C ^
ί > S ϊΡ λ Ρ 33 33 w Ρ ¥ c c£c C CIO C
-2.5-00 2-3.5- ο >2.
rrX. ·* ς ON^ioonSo SS 2 Νογσιοοο'τ® Ο Η 3- (Ncvjjjcvicvjnjjcvj υ « ® ι-ί τ- m‘ 4- ά ei σΓ ιΑ \ / (0 CVICMCOCMCMOOCMCa - 'I Λ - JL1 Π—Λ ο m /' \ η _ £ Ο 0 S5 -CC ® > \ / -ο α> ©φ ^ Ο )— £ « to "3 Η ^ / \ — c© ώ ά>
W νν Λ § ·® -S -D
5 I ν '/V ° ο Έ ρ ρ Η Ν--' ™ ® oL. Je I «ίδ δ Ε 2 ί ® Ε Ε ( —SoSSSob « OO.COOO.e.C β©|2««©1|2 © £ £ .§ £ £ £ .§ .§ £ ΦΦΌΦΦΦΌΌ
C
® 15 © 3 I 2 3ί5$S$33 Ό CJJ -ρ .2 £ Ό Ό Ό 2ËÊ00222
aö S aaaaQ
t Si-gg-ftt p ||§.®§lil ε φ®·^φφφφφ g 3 W JZ jC 4—· 4-4 4-» «4 4-4 1 miili '5 © © 5
O COrJ-lOCOh-OOCDO
> CMCMCMCMCMCNJCMCM
73 194165
Voorbeelden 221-314
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 4 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de in tabel 8 vermelde verbindingen bereid.
194165 74
C
i I I I I I I I I I I
N/ \/\/ \/ \/ \/ \/ \/
0 XXXXXXXIXX
{| oooooooooo
I CMCVICMMCMCMCMCMCM <M
1 XIIXXIXXXI
0 oooooooooo
1 I I I I I I I I I I
c ® 2 D) 05 05 cn 0)0)0)00) 0(0 cccc occ ccc £ ® OO O O .£ Ό Ό Ö O ^
Ό CL C C C C Ό .C .£ C C C
£ <d 5 5 5 S £ Sja 5 X) 5 .Λ £ Ό φφ 0) ® -° ® © Φ ® Φ 2 2 c tj- φφ φ φ φ φ φ φ φ φ W Μ Φ _ & X) X) φ X) X3 X3 X) X) ö ö S ffl x)xa X) x) -ic X) xi X) X) x) o o 5 ® 33 3 3 C 30 3 3 3 5 X 2 η Ό Ό Ό Ό φ Ό Ό Ό Ό Ό Φ Ό ” *
§ Ο X > O Z
fi \ / t 9, S S I i1 \ / 11 O 0 wnV η η n m cn cn m n to ^ i' p—^ » S 0 4-¾ É 'a \_7 < c· / \ H < / \ ^ w
L'--CM <-i Ο „ Η O
^ρΦΙΙΦΦρ
„ OOOOOOOOOO
X oooooooooo
„ XXXI I XX XIX
X oo o o o oo o o o
X XXIXXXXIXX
m
„ X
X IIXIXIIOIX
o Φ Φ e o τ-cg co -<t ιο «oh- oo O) o
p CNJCNJ CM W 5| CMCM CVJ CM CO
> eg og cm eg eg cmcm cm cm cm ’ 75 194165
C
S i i i i i i i o x £ x x x x x ;i o 9, o o o o q £ x" X Xw f* x" X* x" 9 9 Si 9 9 9 9 9 c ® i2 03 03 03 03 03 03
03(0 CCCCOJC C
.E ® ό ^ *0 ό .E *o *0 o a. cccctjc c •Εφ xa 5 !o 1δ .E xa xa *l £ "ο φ φ φ φ -° jd φ 2 2 ^ *φ φ φ φ _© φ Φ </3 </3 Φ _ χ3 X3 .Q X3 φ X3 X2 ö ö S ffl xa xa xa xa .* xa λ ooi® 3333C3 3 5 i 3 η Ό Ό Ό T3 © Ό T3 Φ Ό n t
c X X « Ο I
> o z 2 \ / »n J- -5. 9, S S 1 c i1 \/ if ^ ^ 0 BN Y "ί ΊΓ ^ ^ 'f
3 Μ ,—(J
I «' /f \ H
φ O 6' S- «
oo ^ \— -V
ÜJ < ('h
CD W \\ S(? N
H '--s' CM Η Η ü „ H
« «f V i i f o w φφ|ίρρρ„ , oooooo Rü X ouoouo ü « n XOIXIXI _ X ooooooo %
N
c Φ
.O
s? 0
-Q
x xixxxxx S
Φ
CM
X XXXIII x o o o
2 O
Φ 1 e ^ 8 m m 3 $ 8 to to * > CM CM CM CM CM CM CM !— 194165 76
C
S III I I I I
N/ \/ \/ N / \ / \/ N/
O XXX I X XX
II ooo oooo • ~£M Zw W N ~ ™
X XXX X X XX
0 ooo oooo
t III I I I I
c ® HI σ> o> o> σ> Ο) ο) σ» σ) co c c c c .c c c .E JS 'ο Ό ΌΌ "O ο. c c c c c c c .£ <β !d !ö ώ io '& !α.ο φφφ φ φ φ φ .2 -2 ® μ· φ*φφ φ φ φφ Μ (/) Φ _ Ο Ο Λ Ό -Ο -Q -Ο
8 8 § ® 3 8 § § I SS
J£ Ζ η Ό Ό Ό Τ3 Τ3 ÜT3 Φ Ό w ^ “cc «οχ > ο ζ 3 \ / ” -* I 9, S S lei ο Ζ Β § Ο \ / « Φ 0 «Ν'ΊΤ’ί-'ί^ί 'ί ^ ri'i· S | .—ο I »' /7 \ η 1 ο 6' ζ:- « οο ^ ^ üj < / \ “ ^ \\ / Κ\ Κ\
2 Ν- / \ λ. Κ SC ΙΟ Κ\ CM CM
κ £ 5 χ ο * = _ ^ ο x
Λ CO iOOUO ιΗ ο X X
W Οφ^φι.'Χϋφφ „ Ο ο ο ο ΙΟ ο ο ο cc Ο ο ο Ο X Ο Ο Ο οοο ο ο ο ο 1 XXX χχχχ DC XXX ΧΧΧΧ 2 φ φ 8 8 8 § S S 3 3
> η (V ΑΙ C\J CM CM CM
C
77 194165 S i i i i i i i i i i N/ \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ \ /N / 0 xxxxxxxxxx !i oooooooo oq
1 CMCMCVJCMCNtCMCMCMCM W
1 xxxxxxxxxx
O OÜÜOOÜÜOOO
I I t I I I I I I » · c © 42 0)0)0)0)0)030)0) O) o>(o ccccccccos.c .E 45 'o'o'oo'o’o'o’o.E'o ό o. ccccccccoc Εφ loioioloSjoxiXa.Exi »L £ ^ φφφφφφφφ^φ 2 £ c Tf φ φ "φ ö3 "® φ φ φ 5® Ο) 03 φ _ _φ Χ3 JQ _α .Q Χ3 Χ3 .Ο φ .Ο Ö Ö S m -Ο X) JO -Ο XI X) Χ3 X) JÉ -Ο 0 0¾° Ο 3 Ο 3 3 3 33 0 3 .* .* .2 C0 Ό Ό Ό Ό Ό Ό t3 Ό ΦΌ Φ Ό η ·»
C- X X
1 8 i fi \ / ΓΟ J- -5. Ο g S # ί1 ϋ ?5 2 g Ο \ / 11 ^ —ο) μ "τ' ^'itt^innioioc1) 03 Μ -^ & W /' \ r-t φ υ 6' a- m οο ^ V- -Υ
Si 5 <Γ > ω ^ γν '5^v 5 I '--CM r-'r—li”-le—lr“lc_,r-‘r-|r-1 05 ooooooouo V-/ φφφφφφφφφ « ooooooooc» ff uuooooooox „ xxxxxxxxxx ff oooooooooo m
X
O X
o o
ff XXXXXXobooXX
xN X (fj) o o ^ ! (S ftl £ X O X 5 ff oox^ixxiii o 2 Φ Φ .n o into^opo)Oi-cMi5't O ^’^'Τ'Τ^ΙΟΙΟΦΦΙ»
> CMCMCVJCMCMCMCMCMCMCM
194165 78 C ·
< I I I I I I I I I I I I I I I
N/ \/\/\/\/\/\/\/\/ o XXXXXXXX X I I I I I i I I oooooooo o 000009 i' x“xwf χβ,χ'χ,χ,χ“ x" x'x'x'i'x’x 0 oooooooo 0 000000 c Φ S οσ>σ> ο σι ro αι σ> ra ra σι σι α» o) η ccccncccc c c c c c o> c SS -o -o -o Εΐσ!σ:5:σ ’ό ό ό ό ό ί ό no. cccTJCccc c c c cc τ) σ ,Ε φ !ο !δ !δ ,Ε ώ ώ b Ϊ3 !5 b !α b !□ ,Ε b •A £ ^ ΦΦΦ^ΦΦΦΦ _φ ® ® ® ® ^ ® 5 £ c Tj φφφΦφφφφ ® φφφφϋ>φ CO W Φ _ HÏiliHiUlÏ .Ο Δ £ ϋ £ φ ϋ
ö Ö S ® .Ο ΰ Λ Λ XI XI
οοί® 333C3333 3 3333C3
1 ί Ε η Ό Ό Ό 0) υ Ό Ό Ό Τ3 σ Ό Τ3 Ό ® TJ
Φ Τ3 η ·»
γ- X X
«ΟΧ > Ο Ζ $ \ / 'g"s |c ϊ Η ? I S ο \ / g Φ ^ r ^ ·9 ^ <[ 0 «:ν V cococo^t^^*^·^· ^ ^ ι/) w in to ιη - ! /—(/ i PC // ' Η φ ο </ »- « ,>. 1 \ / οο ^ V— r\ I- '--' ^cm «
W
0
OC XXXXXXXX X IXXXXO
„ XXXXXXXX x xxxxxx OC oooooooo 0 000000
m (0 CD
X XX
OX OIO
00 000 OC χώώχιχχχ x X I co co X ό
_ 5 Q
I ii T
Ο O CM
in cm _£i cm *V
<*> n T t X x “ - X X«oOou CL OIIIIOOV «9 I X X X X x
2 Φ Φ Q
O lfl(OMSO)Or(\| n >t in 0 N 00 O) 0 inininininioioio to <o <o to to <o 10
> CM C\i CM CM CM CM (Vi CM CM CM CM CM CM CM CM
C
79 194165
S I I I I I II I
\ / \ / \ /N / N / N / \ X NX NX
o X I X X I XX X
j I ooooo oo o
<\j CM CM CM CM CM CM CM
X IXXXX XX x 0 ooooo oo o 1 I I I I I i I · c Φ £ σ>σ> 0)0) oo) o o>to c c o) c c g c c .£ 2 "Ό Ό O 2 2 Ή Ό
Ό CL CCOCC C C C
— a> 5 lo .E la la Id la la φ ® -° φ φ _® _φ _φ .2 S c *φ φ φ φ φ φ φ φ (/) (I) Φ _ Λ £ φ £ JO X) X) _Ω ö Ö S β X) Χ> X) XI X) Χ3 Χ3 ο ο τ ® 3 3 C 3 3 30 3 ^ ^ Β η Ό Ό Φ Ό Ό Ό Τ3 Ό Φ Ό " ·»
CC X
1 8 i * \ / to j± -5. 9, SS |c i'
u 2S 3 § O
\ / S3 φ J= > 9 X3 ^ ^ υ 0 m'S'v co η n tj· co co "<t ra { r—Q I ® ff \ r-i I o c 85 ~ « oo Ö V-«/ gj ^ (\ ^> to < Vv 7JC r<N X KN K\
H '--' ^ ΓΜ r-> r-' K O S= SC JH
OS OOOOOO H O
v_y φφ φφτ°'φ(ρΓ φ5 , o o o o o o o X 00X00 oo o II)
X
„ XXXXX O X X
X ooooo oo o co
X
o « 9
X <b XX X X XI X
X XXXXX II x 2 Φ Φ .o O O r— C\J CO -et UÏ «O h*
o is. h- n r-~ nn K
> CM CVJ CM CM CM CM CM CM
194165 80 c
S I i I I I III
\/ \/ \/ \/ N/
o XIXIX XIX
V, ooooo ooo
±l £ £ xw x" χ X X X
0 ooooo ooo c Φ Ü 0 0)010)01 010)0) O) to c c c c c c c c •E J5 =5¾¾¾¾ ·σ ·ο "2
Ό O. CCCCC C c C
£ ¢, xa XI 2 X3 X) X3 X) X) j.£o φ φ 0) φ Φ φ ® ® S S c t φφφφφ φφφ in in Φ _ xa xa xa xa xa xa xa .Ω 75 75 <5 £ xa xa xa xa xa xa xa xa § ο Ϊ ® 033®= 3 0 0 je^£c*a xa τ: ό za xa -oxjts φ Ό m « , It It 1 8 i £ \ / m jt §. o g g |c i1 u\ * 11 2 0 «'n't <*«·«** - ! /—^ 1 SG / \ rt I V V S- (¾ ™
“ / \ CM
s CT1 ^$kucl , ooooo a ooo
DC OOOOO OOO
m X X X X I III
OC ooooo ooo n
X
DC X X oo X I XXI
a: xxxxx xxx
2 Φ Φ •Q
O 00 Ο) Ο τ- CM CO 5 JO
o h- h- oo oo oo oooooq
> CM CM CM CM CM CM CM CM
* 81 194165
C
S | I I I I I I I I
\/ \ / \/ \/ \/ V / N / O XXXXXX££l j I ooooooooo
! CM CM CM CM CM CM II Π CM
X IXXXXXXXX
0 ooooooooo 1 11111*111 c © !2 0>0>0)0>0>0)0>0>0) O) co ccccccccc •E ® ΉΤΟΉΤΟ^ΌΌ^ΤΟ "O a. ccccccccc
Eq) 5!ο!οώ5.ο.οΙοΙα £ Ό ΦΦΦΦΦΦ.Φ.Φ.Φ 5 2 c τί *φ φ φ φ φ φ φ φ φ <ηωφ .0.0.0.0.0.0.0.0.0 ö Ο S oi .0.0.0.0.0.0.0.0.0 Ü£^£cO Ό Ό "Ο Ό Ό ΤΟ TO TO ΤΟ Φ Ό η »
<- X X
1 8 I
3 \ / ΓΟ Λ Ο, g g #11 ο » 2 § Ο \ / 2 Φ
0 wnV
”5 · I _// 1-1 *“·
? ·Ι ρ—\ ν V
! >UT“ <ρφ ΰι < / \ Ο Ο “ ^ Vv ^ ° ϋ Η '--CM (-11-1 r->
ρ- ϋ Ο U
'—' ϋόϋόο~1 ίόθ τ I ι Του ο Τ τ „ οοοο · ·οοο X 0ϋ00··000 • ·
I I
99
CM CM
*— ·— Ο Ο *— Μ η χχχπΓ^βχχχ X 000211000 CC ΧΧΧΙΧΧΙΧΙ ί
10 Λ _ w I
T? X X -Γ χ
τ- X CM CM X _ , CM
X ΟΟΟΧΧΙΟΧΟ 2 φ φ e ο «ONoowOi-wns ο αοοοαοοοσ>α>ο>σ)σ)
> CNiCMCMCMCMCMCMCMCM
194165 82 «
S I I I I I I I I I
v/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ 0 x χΧχχχχχχ j I o oS?oooooo { cv cvllcvojcgcuoicvj X I ΧΧΧΧΧΧΧΧ
o O OOOOOÜOO
1 I I I I I I I I I
c Φ X± σ> σ>σ)σισ>σ>σ>σ>σ> σ> π c cccccccc 2 ® ¾ =0¾¾¾¾¾¾¾
Ό Q. C CCCCCCCC
.E © £> !5 !o !o !5 15 .ο la lo »L £ "Ο φ φφφφφφφ_φ £ 2 c Tt φ φφ φ φ φ φ φ φ COCOq>_ .Q .0.0.0.0-0.0.0.0 ÖoSm -O .0.0.0.0.0.0.0.0 ο Ο ί ® 3 33 = = = =22 2 2 2 CO Ό ·ΟΤ3Τ3Τ3Τ3Τ3Τ3Τ3 Φ
Urns
Z. a. x ffl O X
> o z 1Ó \ / m j- -i. 9, β g |c ±' °\ /5 11¾ V ·§ t < 91 0 wnV 'i- ^tco·*··*-·*·*·*·^·
f jj γγΛ Q
® o c' a- « _*« üj ^/) s DQ '— \\ s// ü S: < V <Λν ! -Τ' K ' ' ^ CM r-l r-> g T * <f <? P :
^ Ρ°ΦΦ jfpP YPQ
„ oo oooSooo X 0 0000*000 „ X ΧΧΧΧΧΧΧΧ X o oooooooo x x xxxxxixx α> in X in X ^ X ”
1- w V X w X
X O cOOOXXIX
2 Φ Φ
Q
o m (or^oooiQ»-cvic5 p O) 0)0)0)0)0000
> CM CMCMCMCMCOCOCOCO
C
83 194165
S I I I I I I I I
s/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ 0 xxxx xxxx
II OOOO OOOO
1 MOICMCM CM « N CM
x xxxx XXXI
O OOOO OOOO
I till I I I I
c Φ £ σ>σ)0 0) 0)0)0)0) O) 03 cccc cccc .E £ Ή to to 'o to to to to ~a o. cccc cccc •E φ to to to to to to to to φφφφ φ <d φ _φ 2 2 c t φφφφ φφφφ w « φ _ .0.0.0.0 .0.0.0.0 ö O S m Ο Ο Ο Ο X3X3X3X3 ο O 5 ® 0033 3330
^ 2 η Ό Ό Ό "O -OOOO
Φ Ό to *
c X X
«ox >02 £ \ y m jt to. 9,
g S S I
f II 9 Q M 'n Y M- M- M- M- !3 ! /-^ Φ CJ C' a“ « co Ö \— üJ < / \ m w \\ ^ < I \\ fl's.
I— I *— —' ' f\i (—< f—i #—· r-1 r-1 I—1 >—1 K ooooooo φφφφ φφφφ
, OOOO OOOO
X OOOO OOOO
o 01 § 8 8 = °
O CM O
eg rg „ xooo xxxx
X OOOO OOOO
X -jf _ X o ^ w 0990 X XXXX 00 ώ cd 00 X xxxx xxxx 2 Φ Φ e 0 ^ in (o s 00 ο ο το OOOO OOf-T- > CO CO CO CO co co coco 194165 84 οι
X
Ο
~ I X
S I ο ο \ / \/ \/ \/ Ο I I χ II Ο Ο Ο II 01 Ν οι
X XIX
ο ο ο ο I lit
C
φ „ £ ο) σ> σ> Ο) ra c c c
.£ J? TJ τ3 S
ό α c c c .£= α> S £ -ο Τ3 β> φ Φ 2 2 c φ φ φ « W Φ .Q Χ3 Χ3
§ 8 § S 3 3 S
£ £ 2 Ρ5 Τ> Ό Τ3 φ
σ η * c X X
«οχ >02 fi \ / SS I i1 Η ? I ® υ \ / s I e J I Q to N V »» ^
I « /Tx H
φ o (/ a- « ω ® üJ < / \
m w V
H I '--cm «-1 <- ^ I « ο ο o L7 φφφ , o o o
CC O O U
η XXX
CL· O O O
O
Φ o o
CC i X X
DC XIX
2 Φ Φ
JO
O CM CO ^ Ο I— r- r- > n m m 85 194165
O
CM
X
OOOtii O O o
CM CM CM CM CM CM
_ I I I T XX X
t; O i i i k— ii i 2 cm co 5! N ||||||I||Xm-t-i-X||t-m-||m-| i I IlIIlIIIIIIIIIïIflIili
O W § SlPSfeiSS^wSSSSï^loöii'SSSSS
O fc B- SwwwJjYSwSwwwcvicvicvieNiJjCviCNicvicsicvj
\ / ® UrJi^ièéijióoliAiéMoNéjbNA
p Νι-(οιηοο)ΐηΐί^οο(θΝΐηΝΐη(θΝοοιηιηβ)Ν U jj; CvIcMCNJCMCMm— CVJCMCsiCVJCMCVJCMCNJCMCMCMCMCVJCMCMCNJ
il B / H "5 00 O \' 55 * (C Ό ÏKmm _J|\/O 0) Φ Φ LU Ö \ / P CO oj «
5 / — — \ ® c- pp ? ? I
< </\o § E E © d> φ ·“ C Λ Λ s- ® O o SP2
\\ ° m O O Wk-^E EE
Lv 7N. c\j — x: . o o £ 2 ® ffl co co
X--K "co £ S ΈΈ S ® S E ® EE
^C0 CO sz O O
S — ® m — -L-L—— £%S
J « o * ? o___OOOOOOO^SO^^ y .2 ui.5s8?So9g5SSS5SS€§S££ i ® ® £ o >, co £ co co «££££££*= c p fc ΐββΓ££β££ΓΟΟβΦΦβθΕ§ΦΕΕ ς. ?δΕφΦφΕφ©α>ΕΕΕΕΕΕΕ·σπΕ·στ3 c c m 0) Φ r r = 2 2 M c = y co co co Φ <o O ·£ «c >*5 sr *-
StSBtsiBtSBtSÏBlSBOSBBiOSB
0)3335^3333^3 ¾^ 33 333333 Εόόό-όόόό-ό ® .* "S "g £> "S "5 "5 "5 "5 "5 Ê 2 e e r O o o o £ o .0) 0 g .g. e e e 2 2 2 g O. O. O. ® 0.0.0.0.¾ Ol£ O) P- °- £ Q.O.Q.Q.O.Q.
> O) O) O) 1 O) O) O) O) Λ O) SJ S O) O) 2 0) 0 0 0) O O)
© Ë I I i 'Ë 'Ë 'Ë 'Ë E Ë 2 o E E 32 E E E E E E
E lilitlilii.liëiliiiiiii E Q-ΦΦΦ., ΦΦΦΦ«Φ,ηΟΦΦ>η®®®®®® o -sc-o-ë-ë Φ-o-o-ë-o ® -ë ® ~ Ό 2 S'®1D'D'®‘cl'a § φφφφ^φφφφΰφΰ^φφΰφφφφφφ = 2.000— oooo— o — ·*οο.2οοοοοο ® 25 Q. O. O. 3 Q.0.Q.Q.3 O. 3 ® Q- Ω- 3 O. O- O. O. O. O.
2 £+-4-*-ιη+-*-»-*-ΐ])+ί(η P £ m; Q) *; i; 2 Φ Φ .0 o »-NnciiocoNcDO)0^wn5in©s®®o^w o wNNNWcMojNCMonconooonnnjj^
> OJCVICMCMCvICMiMCMCNJCMCVICMCVICMCMCMCMCMCMCVlCMCM
194165 86 Ή" χ h~ + 4 t oqT.
χ ΐ loo o -j--
5 CM ¢4 (Μ X
X -r r X x X ZX
= oj 9.¾ öööfflöööüö 00 8 III^IXXIIIIXXXXXXXXX “· S' l’ oo o o 2
Is*" / s s s S S S ΰ 32 *—* 75 7! 7 33 ^ ^ O" ^ ^ ε- 0.0.0, 0,8, 8. 8 8 8 8 8 8 8 8 8 ^- o 1 I s ϊ ? 8 $ i? s 8 sfüas sss§s - E oi<liSnsnn®ninN*-0)"oNSio<o ω U {5 CNJ CM CNJ i~ i~ CM CM ACM Λ CM CM CM CM Λ (Μ (M f W t“ i| _p ϊ oj 1 r,-U —
> W / H Q S
® ^ \ f“Kl δ δ φ φ ® 9 ^ Ü \__/ p co ¢0 w « w 0 » #-* /==\ w 5 5 ??? 9
ύ * ά \ f %% ill c I
? 1 in iiiii « . s a ^ -- q-m EE -aSSEEEo φ B f- I *** 8) E E <0 5 5 E b t w x: <3 11 V y ΐ ff 1*ff * -
V^y I |‘|,llsS5ff#g|gwwg8i|g T
m EErr£i)®EEE£5£(H(i£££®£ w x: :6:οΦΦφΕΕ:σ:6:σφΕφ55Φ®®Εφ β T“
E
X
cm c CPC'-'
m *- φ φ φ O
Sill Is SI IÜII 1 fe is!i_ii?I_ ills 1^s 1 S φ o-i^i aaau S;o>^®®^® co 03.0™.. 2 - η. ο σ> ~ σ> σ> σ> a σ> ” ο ο cn £ Έ 050 θ)Έ E E ο*- Ε § Ε χ £ £ £ c· ys'Silss'Sjlls’BlIlièS’A a oo«.®|«og|g§ st £ p CCcq.9ccc2q.q.c«q._q.q.o.cq. t-
b ® ® φ φ _ φ ® φ _ (/)(/).23(0 ΜΦΦπΦ -5X
o aaNNON^NOOOSCOJZQNNSN O
> ggoo®og8®öog«ooSoogo X
4 0-0-33^30-3^33^^3-5333^3 S
.i2 *- ¢- 0) Φ £ 0) .tr (D £ Φ Φ Λί Φ (!) <D Φ 0) .¾ Φ Q
£ 5523~SSS~22553o)S2jZi2 ==· to
X
» 1 Φ Φ -T- o + O n^in<DNOOO)OrN(5^IO(OSOOO)0'-N i > CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM -i- ' 87 194165
O
Μ O cm o oo O ooo
-v! 01 CM CM CM CMCMCM
__X _ i _xx x0 iii 2 w O O O m O oj üS!5 £2¾ cij cü csj n x x x x x x - i ι x - - i i lèaxi i - — - ιλ _+ ^ Έ Έ cccc5-S.ccccccininc e c c: ~ o.®. 2- 2. <o m £.££.S5-S.cdn'S„°°.°.
O Cd c ι-en θΝΐηιηί3τ-·ο®ιηθ)θ)Νη[5®5ηο)5 r< ET 3 CM CO (D0)00(0tfS»-0)ONS007|l^£lD®«0 üv ψ £- 7707777^7777777 ^1472.777 \ / ® oo<CmSon4'fOffl4-oiot)i-in'-a)OT-con rN E n(DninO)COIDnSOI10SMriONNN(DO)00
U tö CM — ACMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMOOCMCMCOCMCMCM
!l ra * P ^ S « /' ' H -5 jOySC-K-o - ·.
r- α \__/ e SS
00 —' /— — \ M — > 5 —i^/\S ° ® φ
“w\\^° . Ii I
5 I v_ -7\ CM .5 ® ® S- . i. φ § ra
I- \--/ _ £ £ «ra ®®^ε E S
1 J ?9?SëS®o o _ S
V / wö o o ö? ? ? ^ ^__o _ ? \__/ » E o ΕΕοΕοοοο®^ o o .c £ o o >r wrL.w«JWp5rrrr(0^i-rri;u2rr 5 £ra®£££ra:£rorararo>.®®rara®S£®« ® ®£^®®£®£££££.i«5£.i«?££ x: Εφ££ΕΕφΕφφφφφό£φφό>Εφφ
1_. ld O
000(53 « «ti 3 3 3(- = -0 9 «9 R Έ "S ® S 2 -O -D-o S S 2 - o) ci o o o t3i aaafir cd o o o t3 t3 o. o 13 o. o. o 13 13 13 55ffSi ®I -O -O -o -O -O ra-o-o.ra.ra-ë-ë-ë-ë 2 2 E E E ^ ffl § o o o o o c o o e c o o o o a CL O O O £2 £ CXQ.Q-Q.D-g Q-Q-g g Q.Q.Q.Q.
σ> cn £ £ & λ y φ o) ü) O) O) O) > σ>σ>> > o) σ> σ> σ> Ê 1 -o -o § ^ S ® § E E § § ® E § ® ® E 'E § § Ë i i llliii |? i i i i |i l ||i 11 i E e®,.,-,--,-..?®®®®®®-®®0·0·®®®® I lllllllplllllslllllll S 0.0.!= fc != i= != S Q.Q.D.Q.D.S’Q-Q-S’S’O-O.Q.Q.
I I ® ® 5 ® ® ® | I I -| I | -| -| || | -| -| | Ό Φ Φ € o ntiocoNeowo - cMnnwcoNpoor· n n s
O (D(D(O(O(D0{ONNNSSSSNSNCOCOCO<Ö(C
> CNJCMCMCMCMCMCMCMCMCNJCSJCMCNJCMOJCMCMCMCMCMCNJCNJ
194165 88
O O O O O O
CM CM CM CM CM CM CM
IX I X X X X
S o CM Λ w 5 ΛΙ A cm — 1 o- crcr 3 crë 3 cr
~ ^ p ; Έ cï^o? cOO?w?o Έ LO
OC %; r cm" -S' -2. -£- cm -2- cm -2. cm -2- n· m-2-^ — in — g RB § § -8 s 8 7 g 7 »5 ? g S a g 8 g g fc § \ Ψ è J) 7 7 o 7 7 J> 7 J) V Jj. 7 A J» *v A 7 7 7 J» \ / E § oNnSo5s88S»”"c3u>8Ne o
o 5j CM |CMCMACMCOCMCMCMt”t“CMCMCMCMCMCMCM CM CM
11 3 '* r-k I W /' ' Η φ 5 O (' ¢:» K ό -o- w-ww j- 5 I \ , Ό 3= Φ Φ Φ Φ ^ fl \ / p S © ra ro ® 00 ^ >==\ * £ 5 5 ί c 5 ït! «4 / \ -2 co <b ® d> c © p ® LU v_4 / \ CL CO TJ Ό Ό t ca E ^3 ω \\ o cm Έ Έ Έ o x o Ξ ί I y 7 \ (\J ,® t J) IJUfflO^i.rup k ID l k k w
H N--' PC'S ®xt EEEo®2-s2o S ËS2 S S
l I %§ issuïïSïu iêiii 5 V W OOOO.C.C.cOOOgOOOO.COOO 00 ie (0{0(0td®®®aj(fl(D>t0(etö5Ï«{B« S55 5 g£££ E E E£I£I£I££ g £ £ £ ΦΦΦΦΌΌΌΦΦΦΦΦΦΦΦΌΦΦ® ΦΦ c Φ u o 3 ® s © 5 5 *5 © hl r= TO TO o *= Έ © o O ___k „ .$2 4^ -x ai „ eïBfiSÏSS y £
3 o>3 % o>3 3 f3 % ë I i ë ë ë ë ë I
SËSSËS2ist2£S^9S22 2 -2 αΕααΕααοα£α«|^^αααα o..g σ> £ .53 .©) £ ra o> © o> « o> fa o □, ca 3> .2» 2> .2» .2» * Ê ® E E o E E| E2 E E^ff § E I i §2 0φ00φ00§0«0« «ΟϋΟΟΟΟ o©
t φΟ-φφΟ-φφ φ φ Εφφφφφφ φ C
0 -0-=-0-0-= -S-ö — tjSdSidooooït) -o® 2 ®2©©So>®P©ö®ri7S®©®®®® ®α> = oS2.oo2.oooo2o-2©oooooo o™ © Q.2,Q.Q.2iQ.Q.^Q.i;0.i52,0-Q-Q-Ca.Q.CL Q- Φ
0) M M JZ 44 4k $ 44 ffl k m £ 44 44 44 44 44 44 4- C
1 lilï^ S 'i i) 'I £ i £ M g '5 i '5 '5 § g g 2 Φ Φ £> ι- Ο infflNcooiOT-cMn'finfflNcooiQi-wn ^ u> O 0000000)0)0)0)0)010)0)0010000 o o
> CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOCOCOCO COCO
’ 89 194165
O
CM
5 * o S'
N I I I ▼” I I I I I
ιλ P -2-cc-2-ccc-2-c r' oo_ ooo_o K cc „ in -ü ü oo ·ϊ·0^·μ £> O W £ sowSmoodio rs K 2 incvitDvo>oooeoo> v/ s- 777^77777
\/ ® (irir!-in4-oi>CNitisiA
ÜE lOr-(Or6NONO)
CO CNJCMCMCOCVJCVJCOCMCM
il — /7— S w / Η φ m O (' B» (C D 1. >. k.
> | \ / 5 φ ΦΦ β \__/ 'p 13 oe 13 00 ^ /=-\ s δ 5δ m ^ Λ \ g- § § -o "É 2
< £ £ £ E EE
μ- I V _y \ CM ·= O O (0 i_ <0 <0
«15 o o ESi S E E
l ) | o o 1 I δ δ | I
\ / <0 I > ^ _l I I 'J, ^
V co OOO.COOO.C.C
-- *C CCC-KCCC-K-K
^ (qcocdSqcocoSS
m .c-c-cE^-c^EE
£ ΦΦΦΌΦΦΦΌΌ c 3 c J2 3 = 2 ^¾¾¾¾¾ S S2 iB? s s s
«a- Q.-Ö O ^ ^ CL Q. CL
0)0)? C -.-0)0)0) c c <0 ® - .25 F 'F F ΕΕςθΐ?ρΕΕ oofegooooo c E φφ“·,_φφ®φφ o ·0·0φ.ΕΌ·0·0Τ3·0 > ΦΦ^ΟΦΦΦΦΦ -= 00®!=;00000
B aaF£ aaancL
co — — .c.c — — — — 5 111^'Π'ΠΙ 2 φ ® •e O CPNOOCSOi-CMCO-M- O OOOOt-^t-^·*— > COCOCOWCOCOrtCOCo I ' 194165 90
Voorbeeld 315 20 g 5-formyl-8-methoxycarbostyril, 18 g N-acetylglycine, 7 g watervrij natriumacetaat en 100 ml azijn-zuuranhydride werden met elkaar gemengd door tot 110°C te verhitten onder vorming van een homogene oplossing, waarna gedurende 1,5 uren onder terugvloeiing werd verhit. Nadat de reactie voltooid was werd 5 het reactiemengsel gekoeld en koud water werd aan het mengsel toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden met koud water gewassen onder vorming van onzuiver azlacton. Aan een mengsel van 100 ml en 300 ml aceton werd het onzuivere azlacton toegevoegd, waarna het gehele mengsel gedurende 5 uren onder terugvloeiing werd verhit. Aceton werd door destillatie verwijderd en aan het aldus verkregen residu werd koud water toegevoegd onder vorming van onzuivere 10 kristallen. De aldus verkregen onzuivere kristallen werden door filtratie verzameld. Vervolgens werden de onzuivere kristallen in een water bevattende oplossing van natriumwaterstofcarbonaat opgelost en werden de onoplosbare bestanddelen door filtratie verwijderd. Het filtraat werd met geactiveerde kool behandeld, met zoutzuur aangezuurd, vervolgens werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 10 g 2-acetylamino-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)acrylzuur in de 15 vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 265-265°C (ont.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 315 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen van de voorbeelden 104,105 en 109 bereid.
Voorbeeld 316 20 Aan 6 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochloride werden 60 ml 47%’s waterstof-bromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 7 uren onder terugvloeiing verhit. Nadat het reactiemengsel was gekoeld werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en uit water herkristalliseerd onder vorming van 1,8 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrobromide in de vorm van een geelachtig poedervormig product. Smeltpunt: > 300°C.
25
Voorbeeld 317 5 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in 150 ml water opgelost. Aan deze oplossing werd 1 g 10%’s palladium op kool toegevoegd en vervolgens werd waterstofgas onder een normale druk bij 70°C daarop geadsorbeerd. De katalysator werd door fifstratie uit het reactiemengsel 30 verwijder en het filtraat werd vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd gekristalliseerd door toevoeging van aceton, vervolgens uit ethanol-ether herkristalliseerd onder vorming van 3,6 g 2-amino-3-(3,4-dihydrochinoline-2-on-4-yl)propionzuurhydrochloride in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 237-238°C (ontl.).
35 Voorbeeld 318 4 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in 50 ml methanol gesuspendeerd. Onder koelen met ijs en onder roeren werden 5,3 g thionylchloride druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Methanol en thionylchloride werden door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, waarna het verkregen residu uit methanol-aceton werd 40 herkristalliseerd onder vorming van 2,4 g methyl 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 208-211°C (ontl.).
Voorbeeld 319 1,8 g 2-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur werden in 100 ml ethanol opgelost, 45 vervolgens werd aan deze oplossing onder koelen met ijs en onder roeren waterstofchloridegas toegevoegd tot verzadiging. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 5 uren onder terugvloeiing verhit en na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, het verkregen residu werd uit ethylacetaat-ethanol herkristalliseerd onder vorming van 1,5 g ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionaat in de vorm van een wit poedervormig product.
50 Smeltpunt: 206-208°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 319 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 44 en 87 verkregen.
Voorbeeld 320 55 Aan 2,7 g 2-acetylamino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur werden 30 mil 20%’s zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, het verkregen residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd 91 194165 onder vorming van 1,9 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloridehydraat in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 220-225°C (ontl.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 320 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 9-34 bereid.
5
Voorbeeld 321 6 g 2-amino-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)acrylzuurhydrochloride werden in 100 ml van een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydroxide opgelost. Aan deze oplossing werden 2 g Raney-nikkel toegevoegd en de hydrogenering werd bij kamertemperatuur onder een druk van 300 kPa uitgevoerd. De 10 katalysator werd door filtratie verwijderd, de moederloog werd met azijnzuur geneutraliseerd en in een koelkast beweaard, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit water gaf 2 g 2-amino-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)propionzuurhydrochloridehydraat in de vorm van een kleurloos poedervormig product. Smeltpunt: 257-260°C (ontl.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 321 werden onder 15 toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 1, 2, 9-19, 21-126 verkregen.
Voorbeeld 322 2,8 g 2-(4-chloorbenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur werden in 50 ml N.N-dimethylformamide 20 opgelost, aan deze oplossing werd 1 g 50%’s natriumhydride in olie bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 30 min. verder geroerd. Onder koelen met ijs en onder roeren werden 1,5 g methyljodide aan het mengsel toegevoegd, nadat de reactie was voltooid werd het reactiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd en werd het residu in water opgelost. Deze oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd, de neergeslagen kristallen werden door filtratie 25 verzameld en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 0,5 g 2-(4-chloorbenzoyl)amino-3-(1-methyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 246-247,5°C (ontl.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 322 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 10,14-18, 57-61, 67, 72-76, 98-100, 104, 106-111 en 125 verkregen.
30
Voorbeeld 323
Aan 4 g 2-amino-3-(2-methoxy-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden 50 ml 48%’s waterstof-bromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeiing verhit. Na koeling van het reactiemengsel werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en in een water bevattende 35 oplossing van natriumhydroxide opgeiost. Vervolgens werd de oplossing met zoutzuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit dimethylformamide-water gaf 2,2 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride in de vorm van een wit poedervorming product. Smeltpunt: > 300°C.
40 Voorbeeld 324 2,0 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride en 4,8 g kaliumcarbonaat werden in 100 ml aceton met 50 ml water opgelost. Aan dit mengsel werden 2,7 g p-ch!oorbenzoylch!oride druppelsgewijze onder koelen met ijs en onder roeren toegevoegd. De reactie werd onder koelen met ijs en onder roeren gedruende 3 uren voortgezet. Aceton werd door destillatie verwijderd, het verkregen residu werd met 45 water verdund en met zoutzuur aangezuurd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol-water gaf 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-[6-(4-chloorbenzoyloxy)-2-chinolon-4-yljpropionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 302-303°C (ontl.).
Voorbeeld 325 50 1,5 g 2-(4-ch!oorbenzoy!amino)-3-(2-chinoion-4-yl)propionzuur werden in 80 ml N,N-dimethylformamide opgelost. Aan deze oplossing werd 0,6 triëthylamine toegevoegd. Vervolgens werd onder koelen met ijs en onder roeren 0,8 g isobutylchloorformiaat aan het bovenvermelde mengsel toegevoegd. Bij dezelfde temperatuur werden 10 ml van een Ν,Ν-dimethylformamideoplossing, die 0,4 g ammoniak bevatte, druppelsgewijze aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd 3 uren geroerd. Na de verwijdering van 55 Ν,Ν-dimethylformamide door destillatie werd water aan het residu toegevoegd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en met een oplossing van natriumhydroxide in water gewassen. Herkristallisatie uit dimethylformamide-water gaf 0,7 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionamide 194165 92 in de vorm van een lichtgeel poedervormig product. Smeltpunt: > 300°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 325 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 102 en 103 bereid.
5 Voorbeeld 326 1,9 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur werden in 20 ml HMPA opgelost. Aan deze oplossing werden druppelsgewijze 3 ml van een water bevattende oplossing, die 0,3 g natriumhydroxide bevatte, toegevoegd en er werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd op ijswater gegoten, vervolgens werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie 10 uit ethanol gaf 0,5 g methoxycarbonylmethyl 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat in de vorm van witte granulaire kristallen. Smeltpunt: 202,5-204,5°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 326 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct verbindingen van de voorbeelden 118 en 119 bereid.
15 Voorbeeld 327 1,8 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in een oplossing, die 0,8 g natriumhydroxide in aceton bevatte, toegevoegd. Onder roeren bij kamertemperatuur werden 1,3 g 2-chloorbenzeensulfonylchloride toegevoegd en het gehele reactiemengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd door filtratie verwijder en het filtraat met zoutzuur aan-20 gezuurd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide-water herkristalliseerd onder vorming van 1,6 g 2-[4-chloorbenzeensulfonylamino-3-(2-chinolon-4-yl)]propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 299-300°C (ontl.).
Voorbeeld 328-333 25 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 327 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsproduct de verbindingen volgens tabel 9 verkregen.
93 194165
P
CM v, 0 o o _ _
X X X CO CO X X
c
1 I I I I I I
\ / \ / ΝΛΛΛ/
0 X X X X X
! I O O O O O
I CM CM CY CM CM
1 I I X I X
0 o o o o o
1 I I I I I
CO
c ® ΰ O) 0)0)0)0)0) O) (0 c ccccc .E ® tj ö b b ö b Ό o. c c c c c c ~ φ 2 !o !5 b !o io <D Φ ® ® ® ® ££<= ® φφφφφ 1/) (/) Φ „ .Q Ό Ο Ο Ο o Ö Ö S ^ -Q D Ό D a J3 ο O i? c 3 3 3 3 3 3 ΓΟ J- O J* _5C -Ξ φ η Ό Ό Ό Ό Ό « CC 05 \ I ® υ c cc x !| /° I 8 i O) tü /7 ' ^ I \ /
Ou « V f - * i 9, >- Q Λ I ® 9 ^ (\ /) W Φ c T 3 ^ < I V_ _V\ UN V Tt ^}- U N« ro
ZZ rH
p φ 0 CM CM „ CM 'cm „ ο o x a: x x m (/3X000
„ I I X X X X
X O O O O O O
X I I X X X X
n m
X X
X I I O O I X
p Φ Φ
•O
o » o> ο T- cm n
p CM CM CO CO CO CO
> CO CO CO CO CO CO
194165 94 g Ö Ö
N I I I I I I
2 2 t -S.
9 c c £. m c m
2Γ ·£··£· m cvi <£· rC
S 8 8 8S?£? O I / ® ^ oo <o T- ιΛ ίο
τ\ E O 00 (O ΙΛ N (O
s CO CO CM CM CM CM CM
\l t 1 _% £ JJ />X . ® © Cu / * iH Ό >_ i_ >, O (,' Z- « £ ® ® ® Ö \__/ 8 5 5 μ /— -\ -2 © 4 B « / \ ®I1 < ^ \ "ti ® i i I '--'15 E E ® I ™ ë £! i V / ^ CO T *r i
W £ £ O O O O
- *c *ti « c c c c ^ s ® <d co co co © .i .i £ £ £ £ J= Ό O Φ 01 0) Φ C C © © « CO W « « Φ Φ ^ t> Ό § S’ S? Ό Ό S8||SS α o. g g o. o.
.ff .5» tb cc -2> .ff üiiii c £ £ o. o. £ £ E Φ Φ rn <n ® ®
O Ό Ό ® S Ό C
> Φ Φ o o Φ ® -= o o 2 o o o £ D. a. fe Q. Q.
c g -g ® ® g g ^ 5 5 JÉ J£ 5 5 2 Φ Φ -e O CO O) O 1- CVJ co O W w η η n rt > co co co co co co * 95 194165
Voorbeeld 334 3,0 g 2-amino-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride en 5,5 g kaliumcarbonaat werden in 100 ml aceton en 50 ml water opgelost. Aan deze oplossing werden onder koelen met ijs onder roeren druppelsgewijze 2,2 g p-chloorbenzoylchloride toegevoegd en er werd nog 3 uren verder geroerd. Aceton 5 werd door destillatie uit het reactiemengsel verwijderd, het aldus verkregen residu werd met water verdund en met zoutzuur aangezuurd. De neergeslagen kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd, vervolgens werden de aldus verkregen kristallen in 100 ml ethanol, die 1 g natriumhydroxide bevatten en 50 ml water opgelost. De oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en het gehele mengsel werd in een koelkast bewaard. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld onder vorming van 2,4 g 10 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-y!)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig product. Smeltpunt: 263-264,5°C.
NMR (dimethylsulfoxide) 6 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,70 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,50-5,80 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,10-8,00 (8H, m). 8,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
15 Voorbeeld van met een film beklede tabletten 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 150 g
Avicel (handelsmerk voor microkristallijne cellulose, vervaardigd door 40 g
Asahi Chemical Industries, Ltd.) maïszetmeel 30 g 20 magnesiumstearaat 2 g hydroxypropylmethylcellulose 10 g polyethyleenglycol-6000 3 g ricinusolie 40 g methanol 40 g 25 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur, Avicel, maïszetmeel en magnesiumstearaat werden met elkaar gemengd en gemalen en vervolgens met een stempel met een diameter van 10 mm tot tabletten geperst. De verkregen tabletten werden bekleed met een filmbekledingsmiddel, bestaande uit hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol-6000, ricinusolie en methanol onder vorming van met een 30 film beklede tabletten.
Voorbeeld van beklede tabletten 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chino!on-4-yl)propionzuur 150 g citroenzuur 1,0 g 35 lactose 33,5 g dlcalciumfosfaat 70,0 g
Pluronic F-68 30,0 g natriumlaurylsulfaat 15,0 g polyvinylpyrrolidon 15,0 g 40 polyethyleenglycol (Carbowas 1500) 4,5 g polyethyleenglycol (Carbowax 6000) 45,0 g maïszetmeelb 30,0 g gedroogd natriumlaurylsulfaat 3,0 g gedroogd magnesiumstearaat 3,0 g 45 ethanol q.s.
2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur, citroenzuur, lactose, dicalciumfosfaat, Pluronic F-68 en natriumlaurylsulfaat werden met elkaar gemengd en het verkregen mengsel werd door een zeef nr. 60 gezeefd en vervolgens werd het gezeefde mengsel nat gegranuleerd met een alcoholische oplossing, die 50 polyvinylpyrrolidon, Carbowas 1500 en 6000 bevatte. Het gegranuleerde product werd verwerkt tot een pasta-achtige klont door indien noodzakelijk ethanol toe te voegen. Maïszetmeel werd toegevoegd en het mengsel werd goed gemengd tot gelijkmatige granules waren gevormd. De granules werden door een zeef nr. 1 gezeefd en de gezeefde granules werden in een schotel gebracht en in een oven gedurende 12-14 uren bij 100°C gedroogd. De gedroogde granules werden door een zeef nr. 16 gezeefd, aan de gezeefde 55 granules werden gedroogd natriumlaurylsulfaat en gedroogd mangnesiumstearaat toegevoegd, vervolgens werd het gehele mengsel goed gemengd en tot de gewenste vorm geperst onder toepassing van een tabletteermachine onder vorming van tabletten, die gebruikt worden voor de kerngedeelten van de beklede 194165 96 trabletten. De kerngedeelten werden met een lak behandeld en voorts werd het behandelde oppervlak ervan bekleed met talk om te voorkomen dat het oppervlak vocht absorbeert. Het behandelde oppervlak van de kerngedeelten werd verder bekleed met een primaire bekledingslaag en verder bekleed met een lak om een voldoende aantal lagen te vervaardigen voor de bereiding van beklede tabletten voor orale toediening. Om 5 de beklede kerngedeelten van tabletten tot een volledige bolvorm te verwerken en om het behandeld oppervlak glad te maken werden de beklede tabletten verder met primaire bekledingslagen en glad makende bekledingslagen bekleed. De beklede tabletten werden met een kleur bekleed tot de gewenste kleur van het oppervlak was verkregen. Nadat de beklede tabletten waren gedroogd werd het oppervlak ervan gepolijst tot een gelijkmatige glans verkregen was.
10
Voorbeeld ter bereiding van een injectiesamenstelling 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1 -methyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur 5,0 g polyethyleenglycol (mol.gewicht 4000) 0,3 g natriumchloride 0,9 g 15 polyoxyethyleensorbitanmonoóleaat 0,4 g natriummetabisulfiet 0,1 g methylparaben 0,18 g propylparaben 0,02 g gedestilleerd water voor inject 100 ml 20
Methylparaben, propylparaben, natriumetabisulfiet en natriumchloride werden in de halve hoeveelheid van het bovenvermelde gedestilleerde water onder roeren bij 80°C opgelost. De verkregen oplossing werd tot 40°C gekoeld en de onderhavige verbinding, polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitanmonoölaat werden in deze volgorde in de bovenvermelde oplossing opgelost. Aan de aldus verkregen oplossing werd 25 de resterende hoeveelheid gedestilleerd water voor injectie toegevoegd om het volume van de injectiesamenstelling op het vooraf bepaalde volume te brengen, vervolgens werd gesteriliseerd door steriliserende filtratie onder toepassing van een geschikt filtreerpapier, waarbij een injectiepreparaat werd verkregen.
Farmacologische proef 30 (1). Te onderzoeken verbindingen 1. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 2. 2-benzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 3. 2-cyclohexylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 4. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1 -methyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur 35 5. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 6. 2-benzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 7. 2-benzoylamino)-3-(1 -methyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 8. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1-allyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 9. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1-propargyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 40 10. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1 -benzyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur 11. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(1 -n.butyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 12. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-hydroxy-2-chinolon-5-yl)propionzuur 13. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)propionzuur 14. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-methyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 45 15. 4-[2-(4-a-carboxycyclohexyl-1 -6-methylaminocarbonyl)-2-(4-chloorbenzoylamino)ethyl]carbostyril 16. 4-[2-(4-a-ethoxycarbonylcyclohexyl-1-B-methylaminocarbonyl)-2-(4-chloorbenzoylamino)ethyl]carbostyril 17. 2-(4-a-aminomethylcyclohexylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 18. 2-(3-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 19. 2-(2-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 50 20. 2-(2,4-dichloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 21. 2-(4-methoxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 22. 2-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 23. 2-(2,4-dimethylbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 24. 2-(4-nitrobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 55 25. 2-(4-aminobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 26. 2-(4-hydroxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 27. 2-(4-chloorbenzylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 97 194165 28. 2-benzylcarbonylamino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 29. 2-(2-formylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 30. 2-(3-pyridylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 31. 2-(4-methyl-thiazool-5-ylcarbonylamino)-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 5 32. 2-(4-methylbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 33. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)acrylzuur 34. 2-cyclohexylcarbonylamino-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 35. 2-benzoylamino-3-(1-methyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 36. 2-(4-chloorbenzeensulfonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 10 37. 2-(cyclopropylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur
Referentieverbinding: sucralfate = sucrosewaterstofsulfaat basisch aluminiumzout (toegeziend in een dosering van 1000 mg/kg/elk tweemaal per dag gedurende 9 dagen).
15 (2) Methode van de proef
Onder anesthesie met ether werd de buik van een rat ingesneden om de maag te verwijderen. Onder toepassing van een micro-injectienaald werden 15 ml 30%’s azijnzuur geïnjecteerd vanaf de serosazijde aan het subslijmvlies van de bifurcatie van paries anterior ventriculi en het pylorusportaal. Het geïnjecteerde gedeelte van de bifurcatie werd enkele seconden onder druk gehouden om uitlekken van de geïnjecteerde 20 vloeistif te voorkomen. Het ingesneden gedeelte van de buik werd gehecht en de rat werd een nacht gevast, waarna een proefverbinding oraal werd toegediend in een hoeveelheid van 10 mg/kg/elke toediening, tweemaal per dag, d.w.z. 's morgens en 's avonds gedurende negen dagen. Vier uren na de laatste toediening werd de rat gedood door dislocatie van het collum, vervolgens werd de maag uit de rat verwijderd en gefixeerd door injectie van 10 mi van een 1%’s formalineoplossing. De maag werd langs de 25 grote buiglijn opgesneden en het verzweringsgebied van de maag (hierna vermeld als de zweerindex) werd gemeten onder toepassing van een orthoscopische microscoop (vergroting: 10 maal) en de curatieve verhouding van de proefverbinding werd berekend uit de volgende formule: r , [zweerindex van de referentiegroep - [zweerindex van de proefverbinding [curatieve verhouding] =--r-—-z-;-r-ï-- 3 [zweerindex van de referentiegroep] 30 (Een rat van de referentiegroep ontving water of een 0,5%’s oplossing van carboxymethylcellulose in water.) De resultaten van de proef zijn in de volgende tabel vermeld.
TABEL
35 -
Proefverbinding Curatieve verhouding Proefverbinding nr. Curatieve verhouding (%) nr. (%) 1 2 38,5 21 28,5 40 2 28,0 22 13,5 3 25,0 23 15,0 4 38,4 24 21,3 5 38,5 25 24,8 6 28,1 26 21,0 | 45 7 33,0 27 25,2 | 8 16,8 28 17,8 9 27,6 29 23,2 10 13,7 30 17,6 2 22,3 31 20,0 50 12 17,7 32 22,3 13 18,2 33 18,7 14 28,3 34 23,6 15 16,5 35 19,6 16 13,4 36 18,1 55 17 22,1 37 28,9 18 25,3 referentieverbinding

Claims (3)

194165 98 TABEL (vervolg) Proefverbinding Curatieve verhouding Proefverbinding nr. Curatieve verhouding (%) nr. (%) 5 - 19 12,4 Sucralfate 29,0 20 22,3 10
1. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren, met het kenmerk, dat de derivaten voldoen aan de algemene formule 1, waarin
15 R1 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een kleine alkynylgroep of een fenyl-kleine-alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een benzoyloxygroep die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een hydroxylgroep, een kleine alkylgroep of een kleine alkoxygroep voorstelt, R3 een hydroxylgroep, een aminogroep [die als substituent een cycloalkyl-kleine alkylgroep kan bevatten 20 (welke groep als substituenten een carboxylgroep of een kleine alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkyl-ring kan bevatten)], een kleine alkoxygroep, een kleine-alkoxycarbonyl-kleine-alkoxygroep, een benzoyl-kleine-alkoxygroep of een kleine alkanoyloxy-kleine-alkoxygroep voorstelt, R4 een fenylsulfonylgroep, die als substituenten halogeenatomen kan bevatten, of een groep met formule -COR5 [waarin R5 een kleine alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-kleine-25 alkoxycarbonylaminogroep kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-kleine- alkylgroep of een fenyl-kleïne-alkoxycarbonylamino-kleine-alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-kleine-alkylgroep of een fenyl-kleine-alkoxycarbonylamino-kleine-alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een fenylgroep (die 1 tot 3 substituenten gekozen uit een halogeenatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een 30 nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring kan bevatten), een fenyl-kleine-alkylgroep (die als substituenten halogeenatomen aan de fenylring kan bevatten) of een onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 heteroatomen gekozen uit stikstof-, zuurstof- en zwavelatomen (welke heterocyclische ring kleine alkylgroepen als substituenten kan bevatten) is] voorstelt, R° een waterstofatoom voorstelt, 35. een methyleen-, ethyleen- of ethylideengroep voorstelt, n O of 1 voorstelt, de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -C~C< in de zijketen met formule 50 een enkele of een dubbele koolstof-koolstofbinding betekent, de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, de substitutieplaats van de zijketen met formule 40 50 de plaats 3, 4, 5, 6 of 8 in het carbostyrilskelet is, of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan zijn.
2. 2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur.
3. Farmaceutisch preparaat in het bijzonder ter bestrijding van maagzweren, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel een derivaat volgens conclusie 1 of 2, tezamen met een farmaceutisch aanvaard- 45 bare drager bevat. Hierbij 13 bladen tekening
NL8302390A 1982-07-05 1983-07-05 Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. NL194165C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11731182 1982-07-05
JP11731282 1982-07-05
JP57117311A JPS597168A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP57117312A JPS597169A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8302390A NL8302390A (nl) 1984-02-01
NL194165B NL194165B (nl) 2001-04-02
NL194165C true NL194165C (nl) 2001-08-03

Family

ID=26455454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8302390A NL194165C (nl) 1982-07-05 1983-07-05 Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4578381A (nl)
AT (1) AT385506B (nl)
AU (1) AU552717B2 (nl)
CA (1) CA1247624A (nl)
CH (1) CH654578A5 (nl)
DE (1) DE3324034A1 (nl)
DK (1) DK168288B1 (nl)
ES (4) ES8500906A1 (nl)
FI (1) FI80022C (nl)
FR (1) FR2530626B1 (nl)
GB (1) GB2123825B (nl)
IT (1) IT1203676B (nl)
NL (1) NL194165C (nl)
NO (1) NO164835C (nl)
PH (1) PH21650A (nl)
PT (1) PT76980B (nl)
SE (1) SE462848B (nl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677112A (en) * 1984-02-02 1987-06-30 Warner-Lambert Company 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
KR920701162A (ko) * 1990-03-28 1992-08-11 오츠카 아끼히코 퀴놀린 유도체, 당해 유도체를 함유하는 항궤양제 및 당해 유도체의 제조방법
US5264579A (en) * 1990-12-20 1993-11-23 North Carolina State University D ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5258516A (en) * 1990-12-20 1993-11-02 Nc State University Optically pure D,E ring intermediates useful for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5254690A (en) * 1990-12-20 1993-10-19 North Carolina State University Alkoxymethylpyridine d-ring intermediates useful for the synthesis of camptpthecin and camptothecin analogs
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5315007A (en) * 1990-12-20 1994-05-24 North Carolina State University Process for making DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5212317A (en) * 1990-12-20 1993-05-18 North Carolina State University Methods and intermediates for the assymmetric synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5200524A (en) * 1990-12-20 1993-04-06 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making same
KR0180248B1 (ko) * 1991-06-07 1999-03-20 오오쓰까 아끼히꼬 항당뇨병약품
TW227558B (nl) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5428166A (en) * 1992-06-18 1995-06-27 North Carolina State University Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
JP2872546B2 (ja) * 1992-11-26 1999-03-17 大塚製薬株式会社 腸粘膜障害保護剤
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
CA2150546C (en) * 1993-10-21 2004-11-09 Takahide Matsuda Agent for inhibiting production of interleukin-8
AU8003194A (en) * 1993-11-05 1995-05-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
WO1997001539A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
IL125378A0 (en) * 1996-01-23 1999-03-12 Shionogi & Co Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
EP0920319A4 (en) * 1996-05-20 2002-05-02 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
KR100669823B1 (ko) 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
ATE373502T1 (de) * 2003-07-30 2007-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril-derivative zur beschleunigten speichelabsonderung
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
JP3911008B2 (ja) * 2004-12-01 2007-05-09 大塚製薬株式会社 レバミピドの改良製造法
JP3892894B2 (ja) * 2005-04-28 2007-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物の製造法
CN101870674B (zh) * 2009-04-21 2012-04-18 陕西大生化学科技有限公司 改进的瑞巴派特中间体的制备方法
US9248196B2 (en) * 2011-02-25 2016-02-02 Nuformix Limited Rebamipide complexes and cocrystals
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特中间体的制备方法
SA113340675B1 (ar) * 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN108341775B (zh) * 2017-01-25 2021-03-16 重庆常捷医药有限公司 一种瑞巴派特中间体的合成方法
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111057001A (zh) * 2019-12-23 2020-04-24 巨化集团公司制药厂 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632628A (en) * 1968-04-15 1972-01-04 Colgate Palmolive Co Sulfonamidoalkyl amino acids
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
JPS5387368A (en) * 1977-01-12 1978-08-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
JPS5535018A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkaneamide derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2927534A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Bayer Ag Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS574974A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU552717B2 (en) 1986-06-19
ES8505347A1 (es) 1985-05-16
GB2123825A (en) 1984-02-08
PT76980A (en) 1983-08-01
SE462848B (sv) 1990-09-10
ES8504724A1 (es) 1985-05-01
AT385506B (de) 1988-04-11
AU1653683A (en) 1984-01-12
DK168288B1 (da) 1994-03-07
GB8318174D0 (en) 1983-08-03
ATA245183A (de) 1987-09-15
NL194165B (nl) 2001-04-02
ES530714A0 (es) 1985-05-16
ES530715A0 (es) 1985-05-16
USRE34722E (en) 1994-09-06
GB2123825B (en) 1985-09-18
PT76980B (en) 1986-01-09
NO164835C (no) 1990-11-21
FI80022C (fi) 1990-04-10
PH21650A (en) 1988-01-13
US4578381A (en) 1986-03-25
DK307883A (da) 1984-01-06
ES523838A0 (es) 1984-11-01
DE3324034C2 (nl) 1993-07-01
IT1203676B (it) 1989-02-15
NO832431L (no) 1984-01-06
FI832425L (fi) 1984-01-06
NO164835B (no) 1990-08-13
CH654578A5 (de) 1986-02-28
DK307883D0 (da) 1983-07-04
ES530716A0 (es) 1985-05-01
FI832425A0 (fi) 1983-07-01
NL8302390A (nl) 1984-02-01
FR2530626B1 (fr) 1986-12-05
CA1247624A (en) 1988-12-28
IT8367731A0 (it) 1983-07-05
ES8505348A1 (es) 1985-05-16
SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
FI80022B (fi) 1989-12-29
SE8303813L (sv) 1984-01-06
FR2530626A1 (fr) 1984-01-27
ES8500906A1 (es) 1984-11-01
DE3324034A1 (de) 1984-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194165C (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
TWI459947B (zh) 苯并氮呯化合物及藥學製劑
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
US4350635A (en) N(2-Pyrrolidinylmethyl)meta-sulfonamido-benzamides
US5639747A (en) Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
JPH0261923B2 (nl)
EP0168003B1 (en) Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same
KR900006401B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPS63119455A (ja) グリシン誘導体
US4374846A (en) N-Amino alkyl indole compounds compositions containing same, and a method of using same in therapy of disorders of gastrointestinal motility
NO820303L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions
AU599200B2 (en) Novel imidazo- and triazolothiadiazines, a process for the preparation thereof, medicaments containing same, and the use thereof, and some intermediates formed in the preparation of the compounds mentioned
JPS60142959A (ja) キノリン誘導体
JPH0565273A (ja) カルボスチリル誘導体
JPS6178765A (ja) 鎮痛性、抗炎症性１，３―ジアシル―２―オキシインドール化合物
US3505333A (en) Indazo(2,3-c)quinazoline-11-sulfonamides and their preparation
IE51950B1 (en) Imidazole derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0328425B2 (nl)
SK282600B6 (sk) Deriváty 6-metoxy-1H-benzotriazol-5-karboxamidu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty a medziprodukty
US3300496A (en) Derivatives of pyrimidine-5-carboxylic acid
JPS60228465A (ja) 新規な４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20030705