MXPA06015267A

MXPA06015267A - Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.

Info

Publication number: MXPA06015267A
Application number: MXPA06015267A
Authority: MX
Inventors: Bishop Wlodecki; Harry Ralph Howard Jr
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2007-03-15
Also published as: CA2571555A1; JP2008503560A; EP1761267A1; US20050282811A1; WO2006000914A1; BRPI0512567A

Abstract

Esta invencion esta dirigida a compuestos de formulas 1 y II (ver formula I) tal y como se definen en la presente memoria descriptiva, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula 1 o II, un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afeccion que puede tratarse por antagonismo de receptores de histamina H3, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamifero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de formula 1 o II tal y como se describe anteriormente, y un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afeccion seleccionados del grupo constituido por depresion, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de deficit de atencion (ADD, attention deficit disorder), trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (ADHD), trastornos psicoticos, trastornos del sueno, obesidad, vertigo, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vias respiratorias inducidas por alergia, rinitis alergica, congestion nasal, congestion alergica, congestion, hipotension, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper- e hipomotilidad y secrecion acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamifero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de formula 1 o II tal y como se describe anteriormente.

Description

ANTAGONISTAS DIAZABICICLICOS DEL RECEPTOR HISTAMINA-3 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de fórmula I y II descritos en la presente memoria descriptiva, a una composición farmacéutica que comprende tales compuestos y a procedimientos de tratamiento de trastornos o afecciones que pueden tratarse por antagonismo de receptores de histamina-3 (H-3) usando tales compuestos. Los antagonistas del receptor de histamina-3 (H-3) de la invención son útiles para tratar trastornos de la ansiedad, incluyendo por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del pánico, PTSD y trastorno de ansiedad social; trastornos de cambio de humor, incluyendo humor deprimido, mezcla de ansiedad y humor deprimido, alteración de la conducta y mezcla de alteración de la conducta y humor deprimido; trastornos del aprendizaje y mentales asociados con la edad, incluyendo enfermedad de Alzheimer; trastornos de modificación de la atención, como por ejemplo trastornos de déficit de atención u otros trastornos cognitivos debidos a afecciones médicas generales; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos sicóticos, incluyendo trastornos esquizoafectivos y esquizofrenia; trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia y enuresis; obesidad; vértigo, epilepsia y cinetosis. Los antagonistas del receptor H3 de la invención son útiles también para tratar, por ejemplo, alergia, respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo, vías respiratorias superiores) inducidas por alergia, congestión (por ejemplo, congestión nasal), hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper- e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, trastornos del sueño (por ejemplo, hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, attention déficit hiperactivity disorder), hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo agitación y depresión) y otros trastornos del SNC (como por ejemplo esquizofrenia y migraña). La histamina es un mediador perfectamente conocido en reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo alergias, fiebre del heno y asma) que son tratadas comúnmente con antagonistas de histamina o "antihistaminas". Se ha establecido también que los receptores de histamina existen en al menos dos tipos distintos, a los que se hace referencia como receptores H1 y H2. Se cree que un tercer receptor de histamina (receptor H3) juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, en el que se piensa que el receptor H3 está dispuesto presinápticamente sobre las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32-837 (1983)). Se ha confirmado la existencia del receptor H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987)) y posteriormente se ha mostrado que regula la liberación de los neurotransmisores en el sistema nervioso central y órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal.

Una serie de enfermedades o afecciones pueden tratarse con ligandos del receptor de histaminas en el que el ligando de H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véanse: (Imamura y cois., Circ. Res., (1996) 78, 475-481 ); (Imamura y cois., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin y cois., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti y cois., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35); (Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. y cois., Neuroscience (1998) 44, 465-481 ); (Wada y cois., Trends in Neuroscience (1991 ) 14, 415); (Monti y cois., Eur. J. Pharmacol. (1991 ) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas y cois., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41 -44); (De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei y cois., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei y Sakata, Japan. J. Pharmacol. 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Tales enfermedades o afecciones incluyen trastornos cardiovasculares como por ejemplo infarto agudo de miocardio; procesos de la memoria, demencia y trastornos cognitivos, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactivídad con déficit de atención; trastornos neurológicos como por ejemplo enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y ataques o convulsiones; cáncer como por ejemplo carcinoma cutáneo, carcinoma medular tiroideo y melanoma; trastornos respiratorios como por ejemplo asma; trastornos del sueño como por ejemplo narcolepsia; disfuncíón vestibular como por ejemplo la enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, cinetosis, obesidad, dolor y choque séptico. Los antagonistas del receptor H3 se han descrito previamente también en, por ejemplo, los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252 y WO 02/12224. El receptor de histamina H3 (H3R) regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, incluyendo serotonina y acetilcolina. H3R es relativamente específico de neuronas e inhibe la liberación de ciertas monoaminas como por ejemplo histamina. El antagonismo selectivo de H3R eleva los niveles de histamina en el cerebro e inhibe actividades tales como el consumo de comida, a la vez que minimiza las consecuencias periféricas no específicas. Los antagonistas del receptor aumentan la síntesis y liberación de histamina cerebral y otras monoaminas. Mediante este mecanismo, inducen una privación del sueño prolongada, función cognitiva mejorada, reducción en la ingesta de comida y normalización de los reflejos vestibulares. Según esto, el receptor es una diana importante para nuevos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, cambios de humor y atención, incluyendo trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), deficiencias cognitivas, obesidad, vértigo, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis y diversas formas de ansiedad. La mayor parte de los antagonistas del receptor de histamina H3 hasta la fecha se parecen a la histamina en el sentido de que poseen un anillo imidazol que puede estar sustituido, tal y como se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/38142. Los compuestos neuroactivos no imidazólicos como por ejemplo beta histaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111 : 72-84) demostraron algo de actividad como receptores de histamina H3 pero con escasa potencia. Los documentos EP 978512 y EP 982300 describen alquilaminas no imidazólicas como antagonistas del receptor de histamina H3. El documento WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) describe derivados bicíclicos no imidazólicos como ligandos del receptor de histamina H3., y el documento EP 1275647 (Les Laboratoires Servier) ha descrito octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazinas novedosas que son antagonistas selectivos del receptor de histamina H3. Se han descrito otros antagonistas del receptor en los documentos WO 02/32893 y WO 02/06233. Esta invención está dirigida a antagonistas del receptor de histamina-3 (H3) de la invención, útiles para tratar las afecciones recogidas en los párrafos precedentes. Los compuestos de esta invención son altamente selectivos para el receptor H3 (frente a otros receptores de histamina), y poseen propiedades remarcables de disposición del fármaco (farmacocinética). En particular, los compuestos de esta invención distinguen de forma selectiva H3R de los otros subtipos de receptor H1 R, H2R. En vista del alto nivel de interés en los agonistas, los agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3 en la técnica, compuestos novedosos que interaccionen con el receptor de histamina H3 serían una contribución altamente deseable a la técnica. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de una nueva clase de compuestos diazabícíclicos que muestra una afinidad alta y específica por el receptor de histamina H3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de la fórmula I y o a la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que: P es independientemente metileno (opcionalmente sustituido en posiciones disponibles en el átomo de carbono con hidrógeno, flúor, OH, carbonilo, alquileno CrC8); o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo); m = 2, 3 ó 4; Q se selecciona independientemente de alquileno C-pCß y puede estar sustituido en posiciones disponibles con Ra, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C C6 o arilo C6-C-?4; T se selecciona del grupo constituido por metileno, C=O, -C(=O)- N, SO2; n = 0, 1 , 2 ó 3; k = 0, 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C|-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos (especialmente flúor) o OH; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C 4; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquil CrC4-carbonilo; ariisulfonilo C6-C?0 opcionalmente sustituido con alquilo C-?-C2; y heteroarilo de 5 a 10 miembros; o NR1 junto con un átomo de carbono disponible en P forman un anillo cíclico de 4 a 8 miembros, y dicho anillo puede incluir hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de X; siendo X H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR7, S(O),R8, COR9, CONR10R11; o R1 y R2 junto con el nitrógeno del grupo NR1R2 forman un anillo de 4 a 8 miembros, en el que de uno a tres de los carbonos en el anillo están reemplazados opcionalmente por O, S, NR4 o CO, y el anillo está opcionalmente condensado a un arileno Cd-Cio y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo CrC4; R4 es hidrógeno; alquilo C-?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustítuyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo d-C4, alcoxi C C2, arilo C6-C-?0, alquilaminocarbonilo C C4 y ciano; arilo Cß-C-io opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo d-C2; o alquil C-?-C -carbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; flúor; alquilo C-pCß (opcionalmente sustituido con F); o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo C-?-C4, alcoxi C-?-C2, arilo Cß-C-io, alquilaminocarbonilo C C4 y ciano; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo d-C2; o R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo definido anteriormente como R1 y R2; y t es O, 1 ó 2. Cuando los isómeros cis y trans sean posibles para una modalidad de los compuestos de la inventiva de fórmula I y II, ambos isómeros cis y trans están dentro del alcance de la invención. El término "alquilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono. Sirven como ejemplo de grupos alquilo los grupos alquilo CrC6 que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares, incluyendo todas las formas regioisoméricas de los mismos, y formas de cadena lineal y ramificada de las mismas. El término "alquilo" se usa también para indicar cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, como por ejemplo vinilo, alilo, butenilo y similares, así como cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, como por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo y similares. El término "arilo" indica un hidrocarburo aromático cíclico. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. Los términos "alcoxi" y "ariloxi" indican "O-alquilo" y "O-arilo" respectivamente. El término "cicloalquilo" indica un grupo cíclico de átomos de carbono, en el que el anillo formado por los átomos de carbono puede estar saturado o puede comprender uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, así como ciclopentenílo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" trata también de indicar un grupo cíclico que comprende al menos dos anillos condensados, como por ejemplo adamantanilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo, en los que el grupo cíclico puede tener también uno o más dobles enlaces carbono-carbono en uno o ambos anillos, como por ejemplo en biciclo[4,3,0]nona-3,6(1 )-dienilo, diciclopentadienilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaliníl(tetralinilo), indenilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heteroarilo" denota un grupo aromático monocíclico o bicíclico, en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de cinco a catorce miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo preferidos incluyen benzo[b]tienilo, cromenilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolílo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y xantenilo. El término "heterocicloalquilo" indica un sistema cicloalquilo, en el que "cicloalquilo" se define anteriormente, en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo, azetidinilo, benzazepinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, indolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahídroquinolínilo, tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo y tetrahidro-2/-/-1 ,4-tiazinilo. Un grupo cíclico puede estar unido a través de un enlace a otro grupo en más de un modo. Sí no se especifica una aproximación de unión a través de enlace en particular, entonces son posibles todas las posibles aproximaciones. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- o 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- o 3-tienilo. El término "C0-C " incluye la modalidad en la que no hay carbonos en la cadena. De esta forma, por ejemplo, los grupos "cicloalquil C3- Cy-alquilo C0-C4", "aril C6-C14-alquilo Co-C4", "heteroaril de 5 a 10 miembros-alquilo C0-C ", y "aril C6-C?4-alquilen Co-C -O-alquilo C0-C " incluyen cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C?4, heteroarilo de 5 a 10 miembros y aril Cß-C14-O-alquilo C0-C4 respectivamente. El término "dialquilamino C-?-C4" se refiere a un grupo dialquilamino en el que cada grupo alquilo es independientemente un grupo alquilo C-?-C . La invención está dirigida también a: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o afección que puede tratarse por antagonismo de los receptores de histamina-3, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse por antagonismo de los receptores de histamina-3, comprendiendo el procedimiento la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente; y una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o afección seleccionada del grupo constituido por depresión, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención (ADD, attention déficit disorder), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, trastornos del sueño, obesidad, vértigo, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper- e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención está también dirigida a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado del grupo constituido por los trastornos o afecciones recogidas en el párrafo anterior, comprendiendo el procedimiento la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente. Los antagonistas del receptor de histamina-3 (H3) de la invención son útiles para tratar, en particular, ADD, ADHD, obesidad, trastornos de la ansiedad y enfermedades respiratorias. Las enfermedades respiratorias que la presente invención puede tratar incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. La composición farmacéutica y el procedimiento de esta invención pueden usarse también para prevenir una recaída en un trastorno o afección descrita en los párrafos anteriores. La prevención de tal recaída se lleva a cabo administrando a un mamífero en necesidad de tal prevención un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente. Los compuestos descritos pueden usarse también como parte de una terapia de combinación, incluyendo su administración como entidades separadas o combinadas en un único sistema de administración, el cual emplea una dosificación eficaz de un compuesto antagonista de histamina H3 de fórmula general I o II y una dosificación eficaz de un antagonista de histamina H1 , como por ejemplo cetirizina (Zyrtec™) para el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. Los compuestos descritos pueden usarse también como parte de una terapia de combinación, incluyendo su administración como entidades separadas o combinadas en un único sistema de administración, el cual emplea una dosificación eficaz de un compuesto antagonista de histamina H3 de fórmula general I o II y una dosificación eficaz de un bloqueante de recaptación de neurotransmisores. Ejemplos de bloqueantes de recaptación de neurotransmisores incluirán los inhibidores de recaptación selectivos de serotonina (SSRI, serotonin-selective reuptake inhibitors) como sertralina (Zoloft™), fluoxetina (Prozac™) y paroxetina (Paxil™) o inhibidores de recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina no selectivos para tratar depresión y trastornos del humor. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden darse en diferentes configuraciones enantioméricas. Las fórmulas I y II, tal y como se describen anteriormente, incluyen todos los enantiómeros, diastereómeros y estereoisómeros de los compuestos descritos en las fórmulas I y II estructurales, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos, como por ejemplo resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos citados en las fórmulas I y II, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como por ejemplo 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos como por ejemplo 3H y 4C, son útiles en los ensayos de distribución del fármaco y/o sustrato en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiado, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como por ejemplo deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que provienen de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o requerimientos reducidos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I y II de esta invención marcados isotópicamente y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. "Antagonizar receptores de histamina-3 (H3)", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a actuar como un antagonista del receptor de histamina-3. Una "forma de dosificación unitaria" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva es cualquier forma que contenga una dosis unitaria del compuesto de fórmula I o II. Una forma de dosificación unitaria puede estar, por ejemplo, en forma de comprimido o de cápsula. La forma de dosificación unitaria puede estar también en forma líquida, como por ejemplo una solución o suspensión. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxípropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden estar recubiertos por procedimientos perfectamente conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como por ejemplo agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propílo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar forma de comprimidos o grageas formuladas de un modo convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como para suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como por ejemplo agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes de dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril, antes de usar. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales como por ejemplo supositorios o enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases convencionales de supositorio como por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de tipo pulverizador accionado por bomba que el paciente presiona o bombea o como una presentación en forma de pulverizador de tipo aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente (por ejemplo depresión) es 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente (por ejemplo trastorno de hiperactividad con déficit de atención) en el ser humano medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf del aerosol contenga 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 100 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Con respecto al uso de un compuesto activo de esta invención con un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetirizina, para el tratamiento de sujetos en posesión de cualquiera de las afecciones anteriores, debe observarse que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas anteriormente indicadas, y que tal administración puede llevarse a cabo en dosificaciones individuales y múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede administrase en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etcétera. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada por medio de diversos agentes del tipo comúnmente empleado para tales propósitos. En general, los compuestos de fórmula I y II están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada y está presente un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetirizina, en tales formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un antagonista de histamina H1 ) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I o II por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista de hístamina H1 , preferiblemente cetirizina, en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del antagonista de histamina H1 por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.

Una relación de dosis preferida de cetirizina respecto a un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.00005 y aproximadamente 20,000, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2,000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se elaboran preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf del aerosol contenga desde aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente desde aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se elaboran preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf del aerosol contenga desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg de un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetirizina, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de cetirizina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez.

Tal y como se ha indicado previamente, un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetipzina, en combinación con compuestos de fórmula I o II se adaptan fácilmente a un uso terapéutico como agentes antialergicos En general, estas composiciones antialérgicas que contienen un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetipzina, y un compuesto de fórmula I o II se administran normalmente en dosificaciones que varían desde aproximadamente 0 01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un antagonista de histamina H1 , preferiblemente cetipzma, preferiblemente desde aproximadamente 0 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de cetipzma, con desde aproximadamente 0 001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de formula I o II, preferiblemente desde aproximadamente 0 01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I o II, aunque necesariamente se darán variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto que está siendo tratado y la ruta de administración elegida en particular Con respecto al uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertrahna, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las afecciones anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas indicadas anteriormente, y que tal administración puede llevarse a cabo en dosificaciones individuales y múltiples Más particularmente, la combinación activa puede administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etcétera. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada por medio de diversos agentes del tipo comúnmente empleado para tales propósitos. En general, los compuestos de fórmula I y II están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada y un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en tales formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de recaptación de 5-HT) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I o II por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del inhibidor de recaptación de 5-HT por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una relación de dosis preferida de sertralina respecto a un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente está entre aproximadamente 0.00005 y aproximadamente 20,000, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2,000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf del aerosol contenga desde aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente desde aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf del aerosol contenga desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg de inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Tal y como se indica previamente, un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en combinación con compuestos de fórmula I o II se adaptan fácilmente a un uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antídepresivas que contienen un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de fórmula I o II se administran normalmente en dosificaciones que varían desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de sertralina; con desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I o II, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I o II, aunque necesariamente se darán variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto que está siendo tratado y la ruta de administración elegida en particular. Los trastornos de la ansiedad incluyen, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del pánico, PTSD y trastorno de ansiedad social. Los trastornos de cambio de humor incluyen, por ejemplo, humor deprimido, mezcla de ansiedad y humor deprimido, alteración de la conducta y mezcla de alteración de la conducta y humor deprimido. Los trastornos de modificación de la atención incluyen, por ejemplo, además de ADHD, trastornos de déficit de atención u otros trastornos cognitivos debidos a afecciones médicas generales. Los trastornos sicóticos incluyen, por ejemplo, trastornos esquizoafectivos y esquizofrenia; los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, narcolepsia y enuresis. ejemplos de tales trastornos o afecciones que pueden tratarse por el compuesto, composición y procedimiento de esta invención son también como sigue: depresión, incluyendo, por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a menores, depresión posparto, depresión mayor DSM-IV, depresión mayor refractaria al tratamiento, depresión grave, depresión sicótica, depresión tras apoplejía, dolor neuropático, enfermedad maniaco-depresiva, incluyendo enfermedad maniaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, trastorno afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II o depresión mayor con distimía; distimia; fobias, incluyendo, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; trastornos alimenticios, incluyendo, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias químicas, incluyendo, por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, anfetamina y otros psicoestimulantes, morfina, heroína y otros agonistas opiáceos, fenobarbital y otros barbituratos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas y otras sustancia psicoactivas; enfermedades de Parkinson, incluyendo, por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o disquinesias tardías; dolor de cabeza, incluyendo, por ejemplo, dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares; síndrome de abstinencia; trastornos mentales y del aprendizaje asociados a la edad; apatía; trastorno bipolar; síndrome de fatiga crónica; estrés crónico o agudo; trastorno de la conducta; trastorno ciclotímico; trastornos somatofórmicos como por ejemplo trastorno de somatización, trastorno de la conversión, trastorno del dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno indiferenciado y NOS somatofórmico; incontinencia; trastornos de inhalación; trastornos de intoxicación; manía; trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; trastorno de estrés postraumático; trastorno disfórico de fase luteal tardía; trastornos de desarrollo específico; síndrome de "pérdida del efecto" de SSRI, o una incapacidad por parte del paciente para mantener una respuesta satisfactoria a terapia con SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria; y trastornos con tics, incluyendo la enfermedad de Tourette. A modo de ejemplo, el mamífero en necesidad del tratamiento o prevención puede ser un ser humano. A modo de otro ejemplo, el mamífero en necesidad del tratamiento o prevención puede ser un mamífero diferente de un ser humano. Un compuesto de fórmula I o II, que es de naturaleza básica, es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido se preparan fácilmente tratando los compuestos básicos con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral o ácido orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como por ejemplo metanol o etanol. Tras una evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto activo usado a la hora de formular la composición farmacéutica de esta invención que son de naturaleza básica son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables. Ejemplos no limitantes de las sales incluyen las sales de acetato, benzoato, beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1 ,4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1 ,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenílbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato, propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato, fosfato ácido, citrato ácido, bitartrato, succinato, gluconato, sacarato, nitrato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I y II en las que R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es fenilo; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de pirrolidina de 5 miembros, y R3 es fenílo; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de pirrolidina de 5 miembros, y los grupos en las posiciones de los carbonos a y b están en posición relativa trans; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de píperidina de 6 miembros, y R3 es fenilo, y los grupos en las posiciones a y b están en posición relativa trans.

R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de piperidina de 6 miembros, y R3 es fenilo, y los grupos en las posiciones a y b están en posición relativa cis. Las modalidades más preferidas de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I y II, en los que R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de piperidina de 6 miembros, y R3 es fenilo, y los grupos en las posiciones a y b están en posición relativa trans. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen también cualquier combinación de las modalidades (A)-(E) anteriores. Los compuestos preferidos de fórmula I o II según la presente invención son los siguientes: 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxímetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)-propoximetil]-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxímetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-[3-(4-fenilpíperazin-1-il)-propoximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; {3-[2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-propil}-dimetilamina; 7-(3-azetidin-1 -il-propoximetil)-2-(4-metanosulfonílbencil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-tiomorfolin-4-ilpropox¡metil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 5 7-[3-(3,4-dihidro-1 r7-isoquinolin-2-il)-propoxímetil]-2-(4- metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propoximetil]-2-(4- metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]piraz¡na; 7-[3-(2,6-dimetil-píperidin-1-il)-propox¡metil]-2-(4-l O metanosulfonilbencil)-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(2-piperidin-1-iletoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(2-morfolin-4-iletoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 15 (4-metanosulfonilfenil)-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-2-íl]-metanona; 2-(4-metanosulfonilbencenosulfonil)-7-(3-piperidin-1- ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (4-metanosulfonilfenil)-amida del ácido 7-(3-piperidin-1-20 ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-carboxílico; fenil-[8-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2- a)pirazin-2-il]-metanona; 2-bencenosulfonil-8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-2-(piridin-4-sulfonil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 5 (2-metilpirimidin-5-il)-[8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)octahidro- pirido[1 ,2-a]pírazin-2-il]-metanona; 1 -(4-{1 -[8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-2-il]-etil}-fenil)-etanona; ciclopropil-(4-{7-[1 -(3-piperidin-1 -ilpropoxi)-etil]-octahidro-l O pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil}-fenil)-metanona; 7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-2-quinolin-8-ilmetil-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 5-[7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2- ilmetil]-indan-1-ona; y 15 7-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2- ilmetil] croman-4-ona. Los ejemplos más preferidos de compuestos según la presente invención incluyen: (7f?,9aS)-7-(3-piper¡d¡n-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-20 ajpirazina; (7/:?,9aS)-2-metil-7-(3-piperidin-1-¡lpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7 ,9aS)-2-(3-fenilpropil)-7-(3-pipepdin-1-Üpropoximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7 9aS)-2-fenetil-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; 5 (7R,9aS)-2-bencil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-1 -{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpiOpoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona; (7f?,9aS)-2-(4-metoxíbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-l O octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-2-(3-metoxibencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7f?,9aS)-2-(4-fluorobencil)-7-(3-píperidin-1-ilpropoximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 15 (7R,9aS)-N-{4-[7-(3-píperidín-1 -ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}acetamida; (7R,9aS)-2-(4-clorobencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7f?,9aS)-2-(3-clorobencil)-7-(3-píper¡din-1-ilpropoximetil)-20 octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-2-(3-fluorobencil)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7f?,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-1 -{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona; (7S,9aS)-2-(4-clorobencil)-7-(3-piperidín-1 -ilpropoximetíl)-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]p¡razina; (7ft,9aS)-7-(3-piperid¡n-1-¡lpropoxi?t?et¡l)-2-piridin-3-¡lmetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-2-piridin-4-ilmetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7ft,9aS)-7-(3-piperid¡n-1-¡lpropoximetil)-2-piridin-2-ilmetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-1 -{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-fenil}-etanona; (7S,9aS)-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7-(3-piperidin-1-¡lpropoximet¡l)-2-pirimídin-5-il-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirazína; 2-(4-clorofenil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonil-feníl)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (8R,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-8-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (8R,9aS)-1 -{4-[8-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirído[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I según la invención pueden prepararse por el procedimiento general mostrado en el esquema 1. Los detalles para la síntesis de análogos trans de (7R,9aS)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina se presentan en las siguientes descripciones; sin embargo, los diastereómeros cis y trans que quedan, así como los correspondientes isómeros de fórmula general II, pueden prepararse de un modo similar usando los métodos y procedimientos descritos en esta solicitud así como aquellos encontrados en la bibliografía química.

ESQUEMA 1 V En el esquema 1 , los compuestos de fórmula I se preparan como sigue. Se hace reaccionar un intermedio de fórmula general lll, preparado tal y como se describe en Sanner, y cois (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 725-730 (1998)) con un compuesto de la fórmula general (Vil): L -(P)m-NR1R2 (Vil) en la que m, P, R1 y R2 son tal y como se definen anteriormente y L1 se define como un grupo saliente reactivo como por ejemplo cloro, bromo, hidroxilo, mesilato, tosilato y similares para generar un intermedio de fórmula general IV. En los casos en los que la reacción requiere un alcohol (es decir, L1 = OH), las condiciones asociadas a la reacción de Mitsunobu pueden usarse eficazmente para preparar el intermedio IV. Cuando la reacción requiere un halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I) o un éster reactivo como por ejemplo un derivado mesilato (es decir, metanosulfonato) o tosilato (es decir, paratoluensulfonato), entonces las condiciones asociadas a la formación de éter (por ejemplo un aceptor de ácidos, como por ejemplo carbonato de sodio o potasio, hidróxido de sodio o potasio, terc-butóxido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, n-butil litio y similares, y preferiblemente rerc-butóxido de potasio, en un disolvente de reacción inerte como por ejemplo éter dietílico, THF, DMF, DMA, preferiblemente en THF) pueden utilizarse eficazmente para preparar este intermedio. Las reacciones pueden llevarse a cabo dentro del intervalo de temperaturas desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 150°C, y preferiblemente desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C a una presión de aproximadamente 101 KPa hasta aproximadamente 304 KPa de presión, preferiblemente a presión atmosférica y preferiblemente en una atmósfera inerte de gas nitrógeno o argón. De forma alternativa, puede hacerse reaccionar el intermedio de fórmula lll con un reactivo de la fórmula VIII: L1-(P)m-L2 (VIII) en la que P, m y L1 son tal y como se definen anteriormente y L2 es un segundo grupo saliente elegido de la lista que incluye cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y similares. Las condiciones para hacer reaccionar estos dos compuestos se seleccionan de forma que el producto intermedio así obtenido (es decir, IX): sea capaz de reaccionar adicionalmente con una amina primaria o secundaria (por ejemplo, H2NR1 o HNR R2 respectivamente) para generar un intermedio de fórmula general IV. El grupo rerc-butoxicarbonilo, que sirve como grupo protector durante la formación del intermedio IV se elimina entonces en condiciones acidas produciendo una amina intermedia de forma general V. Tales condiciones de reacción para eliminar este grupo se describen en Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., N. Y., 1991 , 2a edición, pp. 327-330). Estas incluyen el uso de condiciones acidas de reacción, incluyendo HCl 3M en acetato de etilo o dioxano a temperatura ambiente, ácido trifluacético (TFA) con o sin un disolvente a temperatura ambiente, yoduro de trimetilsililo (TMSI) o cloruro de trimetílsililo (TMSCI) en CHCI3 o CH3CN a temperatura ambiente, y H2SO4 acuoso al 10% en dioxano. Se debería reconocer también que el grupo rerc-butoxicarbonilo presente en los intermedios de fórmulas lll y IV no es el único grupo protector que puede usarse de manera eficaz en este procedimiento, ya que hay otros (por ejemplo, tal y como se describe en la referencia anterior de Greene y Wuts) que también pueden ser adecuados y preferibles dependiendo de la naturaleza y estabilidad de los grupos unidos a los intermedios de fórmulas lll y IV. Después de la eliminación del grupo protector del intermedio IV, el intermedio de fórmula V puede convertirse entonces en los compuestos novedosos de fórmula I. Esta transformación puede llevarse a cabo usando una serie de reactivos y procedimientos familiares para los expertos en la técnica de síntesis orgánica o preparase fácilmente usando técnicas descritas en, o adaptadas a partir de, la bibliografía de la química y la bibliografía de patentes. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un intermedio de fórmula V con un reactivo alquilante de fórmula general X: L3-(Q)n-(T)k-R3 (X) en la que los grupos Q, T, n, k y R3 son tal y como se definen anteriormente y L3 es un grupo saliente elegido de la lista que incluye cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y similares. Puede hacerse reaccionar a estos en condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la conversión de intermedios de fórmula lll a IV. De forma alternativa, puede hacerse reaccionar el intermedio V en condiciones de aminación reductora con un aldehido o cetona de fórmula general XI: Ra-C(=O)-(Q)n-1-Tk-R3 (XI) en la que k, n, Q, T, R3 y Ra son tal y como se definen anteriormente. Este procedimiento puede llevarse a cabo en un único proceso concertado (por ejemplo, véase A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff y K. G. Carson en Tetrahedron Letters, 1990, 39: 5595-5598). En tales conversiones, el compuesto carbonílico de fórmula XI y la amina intermedio de fórmula V se combinan en un disolvente inerte de reacción y se tratan con reactivos del tipo cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Disolventes adecuados incluyen, entre otros, tetrahidrofurano (THF) y 1 ,2-dicloroetano (DCE) y las reacciones pueden llevarse a cabo con o sin la adición de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético). La conversión de los compuestos de fórmula V a compuestos de fórmula I puede completarse también usando dos o más etapas individuales, requiriendo la formación inicial de un intermedio de tipo imina como por ejemplo XII, seguido de reducción del doble enlace C=N para generar los compuestos de fórmula general I.

Por ejemplo, el intermedio de fórmula V y el aldehido apropiado (Ra=H) o la cetona de fórmula XI pueden combinarse en presencia de un reactivo deshidratante en un disolvente de reacción neutro del tipo benceno, tolueno, metanol o etanol y agitarse durante una cantidad prescrita de tiempo hasta juzgar que la reacción se ha completado (por ejemplo, usando técnicas del tipo cromatografía en capa fina (CCF), espectrometría de masas (EM) o espectrometría por resonancia magnética nuclear (RMN)). Tales reactivos deshidratantes incluyen, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, cloruro de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) o tamices moleculares. La reacción puede llevarse a cabo dentro del intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente empleado y a las presiones de aproximadamente 101 KPa a aproximadamente 304 KPa. La imina intermedia XII así obtenida puede reducirse entonces con una serie de reactivos y en una serie de condiciones familiares para los expertos en la técnica, incluyendo el uso de hidrógeno gas en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbono (Pd/C) o platino sobre carbono (Pt/C), así como con borohidruro de sodio, (triacetoxí)borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. El uso de hidrógeno como agente reductor se produce a menudo en un disolvente de reacción inerte como por ejemplo metanol, etanol, THF, 1 ,4-dioxano y disolventes similares a una presión de aproximadamente 101 KPa a aproximadamente 507 KPa de hidrógeno, y típicamente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente a una temperatura que está por debajo del punto de ebullición del disolvente empleado. Cuando se usan reactivos de tipo hidruro, la elección del disolvente puede hacerse a partir de, pero no limitado a, metanol, etanol, isopropanol, 1 ,4-dioxano, THF y similares. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica y a temperaturas que varían desde aproximadamente -40°C a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente empleado, típicamente a 0-40°C, y de la forma más preferible a temperatura ambiente. Para la preparación de los compuestos carboxamida y sulfonamida de fórmula I (es decir, en los que T es -C(=O)- o -S(=O)2 y n = 0 respectivamente), puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula V con un cloruro de R3-carbonilo o cloruro de R3-sulfonilo apropiado respectivamente, en un disolvente de reacción inerte (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etcétera) en presencia de un aceptor de ácidos como por ejemplo carbonato de sodio o potasio. Para la preparación de los correspondientes compuestos de urea de fórmula I (es decir, en los que T es -C(=O)-NH-) puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula V con un isocianato apropiado (es decir, R3-NCO) en un disolvente de reacción inerte (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, THF y similares). En los siguientes ejemplos, las abreviaturas usadas tratan de tener el siguiente significado general: ma: multiplete ancho (RMN) sa: singlete amplio (RMN) dd: doblete de dobletes (RMN) t. d.: tierra diatomea, agente filtrante DMF: dimetilformamida LRMS: espectrometría de masas de baja resolución caled.: calculado d: doblete (RMN) AcOEt: acetato de etilo J: constante de acoplamiento (RMN) LAH: hidruro de litio y aluminio m: multiplote (en RMN) min: minuto(s) m/z: relación masa a carga (en espectrometría de masas) obsd.: observado Rf: factor de retención (en cromatografía) Rt: tiempo de retención (en cromatografía) ta: temperatura ambiente s: singlete (RMN), segundo(s) t: triplete THF: tetrahidrofurano cef: cromatografía de capa fina Los disolventes se compraron y se usaron sin purificación. Los rendimientos se calcularon para material juzgado como homogéneo por cromatografía de capa fina y RMN. La cromatografía de capa fina se llevó a cabo sobre placas Merck Kieselgel 60 F 254 eluyendo con los disolventes indicados, visualizada por una lámpara de UV a 254 nm, y teñida con una solución acuosa de KMnO o una solución etanólica de ácido 12- molibdofosfórico. Se llevó a cabo la cromatografía ultrarrápida en columna usando columnas pre-empaquetadas Biotage® o ISCO® usando el tamaño indicado. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se adquirieron con un equipo Unity 400 ó 500 a 400 MHz o 500 MHz para 1H respectivamente, y 100 MHz o 125 MHz para RMN 13C respectivamente. Los desplazamientos químicos para los espectros de RMN 1H de protón se recogen en partes por millón relativas al singlete de CDCI3 a 7.24 ppm. Los desplazamientos químicos para los espectros de RMN 13C se recogen en partes por millón campo abajo en relación a la línea central del triplete de CDCI3 a 77.0 ppm. Los análisis de espectros de masas se llevaron a cabo sobre un espectrómetro APCI Gilson 215, ZMD micromasa (50% acetonitrilo/50% agua). Las reacciones en condiciones de microondas se llevaron a cabo usando viales de fondo redondo de 2 a 5 ml, equipados con septa. Los viales que contenían los reactivos se insertaron en la cámara de reacción de un aparato de microondas EMRYS™ Creator (potencia máxima de 300 W) procedente de Personal Chemístry Inc., 25 Birch St., Bldg C, Surte 304, Milford, M A 01757 y se calentaron a la temperatura apropiada durante el período de tiempo prescrito. Se llevó a cabo una HPLC según los siguientes procedimientos: Procedimiento A Condiciones preparativas (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager): Columna: columna de acero Waters Symmetry C?8, de 5 µm, 30 x 150 mm, parte No. WAT248000, serie No. M12921A01 ; disolvente A - ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 850 µl; tiempo 0.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 2.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 12.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20; tiempo 15.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20; tiempo 15.1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 20.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20. Condiciones de espectrometría de masas (micromasa ZO); capilar (kV): 3.0; cono (V): 20; extractor (V): 3.0; lentes RF (V): 0.5; temperatura de la fuente (°C): 120; temperatura de desolvatación (°C): 360; caudal de gas de desolvatación (l/h): 450; caudal de gas del cono (l/h): 150; resolución LM: 15; resolución HM: 15; energía iónica: 0.2; multiplicador: 550. Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10,000; ajuste de válvula de aguja Upchurch: 14; caudal (ml/min) de bomba de aporte (Waters 515): 1 ; ajustes de PDA (Waters 996); longitud de onda inicio/fin (nm): 200/600; resolución: 1.2; tasa de muestra: 1 ; canales: TIC, 254 nm y 220 nm.

Procedimiento B Condiciones preparativas (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager): Columna: columna de acero Waters Xterra PrepMS C18, de 5 µm, 30 x 150 mm, parte No. 186001120, serie No. T22881T 09; disolvente A -ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 1050 µl; tiempo 0.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 2.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 12.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20; tiempo 14.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20; tiempo 14.1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20; tiempo 19.1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, caudal 20. Condiciones de espectrometría de masas (micromasa ZO); capilar (kV): 3.0; cono (V): 20; extractor (V): 3.0; lentes RF (V): 0.5; temperatura de la fuente (°C): 120; temperatura de desolvatación (°C): 360; caudal de gas de desolvatación (l/h): 450; caudal de gas del cono (l/h): 150; resolución LM: 15; resolución HM: 15; energía iónica: 0.2; multiplicador: 550. Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10,000; ajuste de válvula de aguja Upchurch: 14; caudal (ml/min) de bomba de aporte (Waters 515): 1 ; ajustes de PDA (Waters 996); longitud de onda inicio/fin (nm): 200/600; resolución: 1 ; tasa de muestra: 1.2; canales: TIC, 254 nm y 220 nm.

Procedimiento C Condiciones preparativas (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager): Columna: columna de acero Waters Symmetry C18, de 5 µm, 30 x 150 mm, parte No. WAT248000, serie No. M12921A01 ; disolvente A - ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 850 µl; tiempo 0.0, 90% de disolvente A, 10% de disolvente B, caudal 20; tiempo 10.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20; tiempo 12.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, caudal 20. Condiciones de espectrometría de masas (micromasa ZO); capilar (kV): 3.0; cono (V): 20; extractor (V): 3.0; lentes RF (V): 0.5; temperatura de la fuente (°C): 120; temperatura de desolvatación (°C): 360; caudal de gas de desolvatación (l/h): 450; caudal de gas del cono (l/h): 150; resolución LM: 15; resolución HM: 15; energía iónica: 0.2; multiplicador: 550. Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10,000; ajuste de válvula de aguja Upchurch: 14; caudal (ml/min) de bomba de aporte (Waters 515): 1 ; ajustes de PDA (Waters 996); longitud de onda inicio/fin (nm): 200/600; resolución: 1.2; tasa de muestra: 1 ; canales: TIC, 254 nm y 220 nm. Los siguientes intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos descritos anteriormente: INTERMEDIO 1 Ester ferc-butílico del ácido frans-7-hidroximetil-octahidro-pirido[1 ,2- alpirazin-2-carboxílico O Este compuesto se preparó del modo descrito en M. Sanner y cois., (Bioorqanic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 725-730 (1998)) y referencias citados en el mismo.

INTERMEDIO 2 Ester terc-butílico del ácido frans-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)- octahidro-piridof1 ,2-a1pirazin-2-carboxílico / N-- / O Se trató una mezcla de ester terc-butílico del ácido trans-7-hidroximetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]p?razin-2-carboxílico (7.25 g, 26.85 mmoles, intermedio 1 anterior) y 75 ml de THF con 30 ml de una solución 1.0 M de ferc-butóxido de potasio (30 mmoles, Aldrich Chemical Co.) y se calentó a 50°C durante 45 minutos. La solución se trató entonces con N-(3-cloropropil)-piperidina (4.8 g, 28.8 mmoles) en 25 ml de THF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, momento en el cual una cromatografía en capa fina mostró conversión al producto. La eliminación del disolvente dio 9.0 g de jarabe amarillo dorado viscoso. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H4?N3O3: 395.48; observado: 396.3 (M+1 ).

INTERMEDIO 3 frans-7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a1piraz¡na El éster precedente del intermedio 2 (9.0 g) en 100 ml de metanol se trató con 20 ml de HCl 4 N en dioxano (Aldrich Chemical Co.) y se calentó a reflujo suave en atmósfera de nitrógeno durante una noche.

Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío produciendo 5.63 g de un jarabe dorado. Espectro de masas (m/z) calculado para C?7H33N3O: 295.37; observado: 296.3 (M+1 , 100%). Puede usarse el mismo procedimiento para preparar el isómero cis, c/'s-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina o - Los siguientes compuestos pueden prepararse por los siguientes procedimientos: PROCEDIMIENTO GENERAL A EJEMPLO 1 trans-(7 ?,9aS)-2-(4-Metanosulfonilbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)- octahidro-piridofl ,2-alpirazina c - s- o I Se trató una solución de rrans-7-(3-piperidin-1-ilpropox?metil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina (5.63 g, 19.1 mmoles) en 75 ml de ácido acético con 4-metilsulfonilbenzaldehído (10.53 g, 57.2 mmoles, Aldrich Chemical Co.) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. A esto se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (16.2 g, 76.4 mmoles) durante un período de 45 minutos, después del cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Una cromatografía en capa fina indicó una buena conversión hacia el producto deseado. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a 9-10 con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Después de secar con MgSO , el disolvente se eliminó a vacío dando el producto del título bruto. Este se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema en gradiente de CH3OH al 2% en CH2CI2 hasta una solución saturada al 1 % de NH4OH y CH3OH al 7% en CH2CI2. Las fracciones purificadas se concentraron hasta un residuo con forma de jarabe amarillo pálido. Esta base libre se disolvió en un volumen mínimo de AcOEt y se trató con HCl (1.0 M en Et2O, Aldrich Chemical Co.) generando la sal de clorhidrato en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H4?N3O3S: 463.38; observado: 464.3 (M+1 , 100%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1.22 (m, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.68-1.95 (m, 5H), 2.12 (m, 2H), 2.20 (m, 2H) 2.41 (m a, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.41 -3.60 (m, 6H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). Se prepararon también los siguientes compuestos usando el procedimiento general A, tal y como se describe para el ejemplo 1 (con la excepción de su conversión a una sal de tipo trifluoroacetato): EJEMPLO 2 frans-2-Bencil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridori .2- alpirazina - N r~ Espectro de masas (m/z) calculado para C24H39N3O: 385.59; observado: 386.3 (M+1 ). RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.47 (m, 4H), 1.64-1.83 (m, 12H), 1.93 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.44 (s a, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.77 (d, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 5H). EJEMPLO 3 frans-2-Fenetil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2- alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C25H41N3O: 399.62; observado: 400.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.44 (s a, 2H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 2.29-2.37 (m, 1 H), 2.41 (m a, 6H), 2.59 (m, 1 H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 5H).

EJEMPLO 4 frans-2-(3-Fenilpropil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridoM ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C26H43N3O: 413.65; observado: 414.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.22 (m, 1 H), 1.43 (s a, 2H), 1.50 (d, 1 H), 1.61 (s a, 2H), 1.77 (m, 10H), 1.91 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.42 (s a, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.82 (d, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (c, 2H), 7.16-7.22 (m, 5H).

EJEMPLO 5 frans-1-(4-[7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridori ,2-alpirazin- 2-ilmet¡p-fenil)-etanona Espectro de masas (m/z) calculado para C26H4?N3O2: 427.63; observado: 428.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.92-0.96 (m, 1 H), 1.20-1 .26 (m, 2H), 1 .40 (s a, 2H), 1 .46-1 .76 (m, 13H), 1 .82-1 .95 (m, 3H), 2.25-2.34 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.63-2.65 (d, 1 H), 2.70-2.75 (m, 1 H), 2.88-2.92 (m, 1 H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.50 (c, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).

EJEMPLO 6 frans-2-(4-Metoxibencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C25H41N3O2: 415.62; observado: 416.3 (M+1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.95 (m, 1H), 1.20-1.24 (m, 1H), 1.43-1.49 (s a, 2H), 1.58-1.63 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 5H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.65-2.77 (d + m, 4H), 2.87-2.91 (d, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 6.81-6.83 (d, 2H), 7.18-7.24 (d, 2H).

EJEMPLO 7 frans-2-(3-Metoxibencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridofl ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C25H41N3O2: 415.62; observado: 416.3 (M+1).

EJEMPLO 8 frans-2-(4-Fluorobencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38FN3O: 403.58; observado: 404.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.20-1.24 (m, 1 H), 1.42 (s a, 2H), 1.46-1.50 (m, 1 H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.69-1.78 (m, 5H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 4H), 2.63-2.66 (d d, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.88-2.91 (d d, 1 H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.82 (t, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).

EJEMPLO 9 frans-2-(3-Fluorobencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridoM ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38FN3O: 403.58; observado: 404.3 (M+1 ). RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 0.94-1.03 (m, 1 H), 1.22 (m, 1 H), 1.49-1.51 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 8H), 2.10 (t, 1 H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.62- 2.77 (m, 6H), 2.88-2.92 (s a + m, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 3H), 3.83 (t, 1 H), 3.93-3.97 (m + s a, 2H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.21 -7.26 (m, 1 H).

EJEMPLO 10 frans-2-(4-Clorobencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina • N O Espectro de masas (m/z) calculado para C2 H38CIN3O: 420.04; observado: 420.3 (M+), 422. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.18-1.22 (m, 1 H), 1.40 (s a, 2H), 1.46-1.50 (m, 1 H), 1.53-1.59 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 6H), 1.87- 1.92 (m, 2H), 2.10 (t, 1 H), 2.21-2.35 (m, 6H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.82 (t, 1 H), 3.92 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H).

EJEMPLO 11 frans-2-(3-Clorobencil)-7-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38CIN3O: 420.04; observado: 420.3 (M+), 422. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.97 (m, 1 H), 1.20-1.23 (m, 1 H), 1.40 (s a, 2H), 1.47-1.60 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (t, 1 H), 2.22-2.37 (m, 5H), 2.63-2.75 (m, 3H), 2.88-2.92 (d + s a, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 3H), 3.82 (t, 1 H), 3.93 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.30 (s, 1 H).

EJEMPLO 12 frans-N-{4-r7-(3-P¡peridin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridof112-a1pirazin- 2-ilmet¡p-fenil)-acetamida Espectro de masas (m/z) calculado para C26H 2N O2: 442.64; observado: 443.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.95 (m, 1 H), 1.16-1.26 (m, 1 H), 1.42 (s a, 2H), 1.47 (d, 1 H), 1.54-1.59 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 5H), 2.64-2.75 (m, 4H), 2.88 (d d, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.92-3.96 (m, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 ), 7.40 (d, 2).

EJEMPLO 13 frans-7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-2-piridin-4-ilmetil-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C23H38N O: 386.58; observado: 387.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.17-1.27 (m, 1 H), 1.40 (s a, 2H), 1.46-1.58 (m, 5H), 1.68-1.77 (m, 7H), 1.83-1.96 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 6H), 2.63 (d, 1 H), 2.70-2.74 (c, 2H), 2.89-2.92 (d, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.33-3.49 (m + t, 4H), 7.24 (t, 2H), 8.51 (m, 2H).

EJEMPLO 14 frans-7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-2-piridin-3-ilmetil-octahidro- piridoH ,2-aTpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C23H38N O: 386.58; observado: 387.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.40 (s a, 2H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.69-1.75 (m, 8H), 1.82-1.93 (m, 3H), 2.25-2.33 (m, 6H), 2.64 (d, 1 H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.88-2.92 (d d, 1 H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.62-7.64 (m, 1 H), 8.46-8.51 (m, 2H).

EJEMPLO 15 frans-7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-2-piridin-2-ilmetil-octahidro- piridof 1 ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C23H38N4O: 386.58; observado: 387.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.93-1.01 (m, 1 H), 1.20-1.29 (m, 1 H), 1.42 (s a, 2H), 1.50-1.78 (m, 11 H), 1.92-2.02 (m, 3H), 2.32-2.40 (m, 6H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.81 (d, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.61-3.69 (t, 2H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.62-7.66 (m, 1 H), 8.55- 8.57 (m, 1 H).

EJEMPLO 16 frans-2-Metil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridof1 ,2- alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C18H35N3O: 309.50; observado: 310.2 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.98 (m, 1 H), 1.24 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.51-1.82 (m, 9H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.18-2.27 (s + m, 4H), 2.41-2.45 (m, 5H), 2.64-2.75 (m, 3H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H).

EJEMPLO 17 c/s-1-{4-f7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridof1 ,2-a1pirazin-2- ilmetill-fenil}-etanona Espectro de masas (m/z) calculado para C26H N3O2: 427.63; observado: 428.4 (M+1 ), 296. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.96 (m, 1 H), 1.22 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 6H), 1.83-1.94 (m, 3H), 2.22-2.33 (m, 7H), 2.57 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 3H), 2.90 (d, 1 H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).

EJEMPLO 18 c/s-2-(4-Clorobenc¡l)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridori ,2- alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38CIN3O: 420.04; observado: 420.3 (M+), 422. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.92-0.96 (m, 1 H), 1.17-1 .25 (m, 1 H), 1.40-1.59 (m, 7H), 1.69-1.83 (m, 8H), 1.88-1.93 (m, 1 H), 2.21 -2.27 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 3H), 2.62-2.74 (m, 3H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 3.34-3.45 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 4H).

EJEMPLO 19 c/s-2-(4-Metanosulfonilbencil)-8-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octah¡dro- piridoM ,2-alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C25H 1N3O3S: 463.68; observado: 464.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.90 (c, 1 H), 1.27 (m, 1 H), 1.45 (s a, 2H), 1.53 (d, 1 H), 1.64-1.67 (m, 8H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.97-2.10 (s a + t, 2H), 2.25-2.33 (d, 2H), 2.46 (m a, 4H), 2.61 (d, 1 H), 2.73 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.50-3.58 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).

EJEMPLO 20 c/s-1-{4-r8-(3-Piperidin"1-ilpropoximetil)-octahidro-piridof1 ,2-a1pirazin-2- ilmetip-fenil)-etanona Espectro de masas (m/z) calculado para C26H4-?N3O2: 427.63; observado: 428.3 (M+1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 0.90 (m, 1 H), 1.14-1.31 (m, 1 H), 1.46 (s a, 2H), 1.52 (d, 1 H), 1.63-1.70 (m, 8H), 1.83-1.88 (t, 3H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.52 (m a, 4H), 2.58-2.65 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.84- 2.87 (d, 1 H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).

PROCEDIMIENTO GENERAL B EJEMPLO 21 c/'s-2-(4-Metanosulfon¡lbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- pirido[1 ,2-alpirazina Se trató en atmósfera de N2 una mezcla de KOH en polvo (31 mg, 0.55 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (32 mg, 0.1 mmoles) en 3 ml de THF con una solución de c/s-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-alpirazina (148 mg, 0.3 mmoles, preparado de un modo similar al isómero trans tal y como se describe en el intermedio 3) en 3 ml de THF. Después de 10 minutos, se añadió cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo (103 mg, 0.5 mmoles) con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas adicionales, momento en el cual una cromatografía en capa fina mostró una buena conversión hacia el producto. La mezcla se concentró a vacío hasta sequedad y el residuo se redisolvió en CH2CI2, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, solución saturada de NaCI y se secó sobre Na2SO . El disolvente se eliminó a vacío hasta un aceite viscoso amarillo. Una cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de MeOH al 0.5% en CH2CI2 hasta NH4OH al 5% y MeOH al 5% en CH2CI2 dio 67 mg de un aceite viscoso transparente. Este se convirtió en la sal de clorhidrato usando HCl 1 .0 M en Et2O tal y como se describe anteriormente produciendo 64 mg de un sólido blanco. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H4?N3O3S: 463.68; observado: 464.3 (M+1 , 100%), 296. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 1.40-1.76 (m, 16H), 1.83-1 .92 (m, 2H), 2.27 (d, 1 ), 2.35 (m a, 4H), 2.62 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

PROCEDIMIENTO GENERAL C EJEMPLO 22 frans-1-(4-f7-(3-Piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridori ,2-a1pirazin- 2-il1-fenil)-etanona "• / o Se trato en atmósfera de N2 una mezcla de 4-bromoacetofenona (0 398 g, 2 0 mmoles, Aldrich Chemical Co ) en 20 ml de tolueno con trans-7-(3-p?per?d?n-1 -?lpropox?met?l)-octah?dro-p?pdo[1 ,2-alp?raz?na (0 885 g, 3 0 mmoles), acetato de paladio (45 mg, 0 2 mmoles), terc-butóxido de sodio (0 270 g, 2 7 mmoles) y BINAP racémico (0 120 g, 0 2 mmoles) Después de someter la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas, el disolvente se eliminó a vacio y el residuo se redisolvió en AcOEt Esta solución se lavó entonces con agua, una solución saturada de NaCI y después se secó sobre Na2SO4 La eliminación del disolvente dejó un jarabe viscoso ámbar, el cual se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2 metanólico al 5% hasta CH2CI2 metanólico al 10% Las fracciones purificadas se concentraron a vacío dando 64 mg de un sólido blanquecino. Este fue convertido en la sal diclorhidrato como habitualmente dando 63 mg de un sólido blanquecino. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H39N302: 413.60; observado: 414.2 (M+1 , 100%), 296. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, base libre) d 1.41 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.64 (d, 1 H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (c, 2H), 2.85 (d, 1 H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.64 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 6.84 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

EJEMPLO 23 frans-2-Benzofd1isoxazol-3-il-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro- piridoíl ,2-a]pirazina Una mezcla de fraps-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina (0.295 g, 1.0 mmol), 3-cloro-benzo[d]isoxazol (0.185 g, 1.2 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0.375 ml, 2.5 mmoles) en 5 ml de tolueno seco se calentó a 100°C durante 40 horas, después se evaporó a vacío hasta sequedad dando un jarabe viscoso de color ámbar. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando un gradiente de CH2CI2 al 100% hasta CH3OH al 4% en CH2CI2 como eluyente. Las fracciones de producto se evaporaron dando 61 mg de un sólido blanquecino. Este material de base libre se convirtió en la sal diclorhidrato tal y como se describe anteriormente dando 59 mg de un sólido blanquecino. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H36N O2: 412.57; observado: 413.2 (M+1 , 100%), 207. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, base libre) d 1.63-2.16 (m, 15H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.20-3.59 (m, 6H), 3.80 (d, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H). Los compuestos de los ejemplos 24-26 se prepararon también del mismo modo que el compuesto anterior del ejemplo 23.

EJEMPLO 24 7-(3-Piper¡din-1-ilpropox¡metil)-2-pirimidin-5-il-octahidro-piridof1 ,2- alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C2-?H35N5O: 373.54; observado: 374.2 (M+1 , 100%). RMN 1H (CDCI3) 400 MHz, base libre) d 1.43 (m, 3H), 1.61 (m, 5H), 1.81 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 2.42 (m, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.99 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.66 (s, 1 H).

EJEMPLO 25 2-(4-Clorofenil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-piridof1,2- alpirazina Espectro de masas (m/z) calculado para C23H36CIN3O: 406.01 ; observado: 406.2 (M+1 , 100%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, base libre) d 1.37 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.94 (m, 8H), 2.48 (m, 3H), 2.84 (m, 8H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 7.18 (m, 2H).

EJEMPLO 26 2-(4-Metanosulfonil-fenil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)octahidro- pirido[1 ,2-ajpirazina i u o-s-o Espectro de masas (m/z) calculado para C24H39N3O3S: 449.66; observado: 450.2 (M+1 , 100%), 207. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, base libre) d 1.47 (m, 2H), 1.69 (m, 15 6H), 1.80 (m, 4H), 1.97 (t, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.53 (m, 6H), 2.85 (d, 1 H), 3.03 (m, 5H), 3.24 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 6.89 (m, 2H), 7.72 (m, 2H).

Determinación de actividad biológica 20 La afinidad in vitro de los compuestos en la presente invención en los receptores de histamina H3 de rata o de ser humano puede determinarse según el siguiente procedimiento. Se homogeniza encéfalo frontal congelado de rata o encéfalo frontal post-mortem congelado de ser humano en 20 volúmenes de Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 4°C). El homogenado se centrifuga entonces a 45,000 G durante 10 minutos. El sobrenadante se decanta y los sedimentos de membranas se resuspenden a través de Polytron en Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 4°C) y se centrifuga de nuevo. El sedimento final se resuspende en Tris HCl 50 mM que contiene MgCI2 2mM (pH hasta 7.4 a 25°C) a una concentración de 12 mg/ml. Las diluciones de los compuestos se hacen en DMSO al 10%/ tampón Tris 50 mM (pH 7.4) (a una concentración final 10 x, de forma que la concentración final de DMSO es un 1 %). Las incubaciones se inician mediante la adición de membranas (200 microlitros) en placas de polipropileno de 96 pocilios de fondo en V que contienen 25 microlitros de diluciones de fármacos y 25 microlitros de ligando radiactivo (concentración final de 3H-?/-metilhistamina de 1 nM). Después de 1 hora de incubación, las muestras de ensayo se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GF/B y se enjuagan con tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.4) usando un recolector de células Skatron. La radiactividad se cuantifica usando un contador de centelleo BetaPlate. El porcentaje de inhibición de unión específica puede determinarse para cada dosificación del compuesto y se puede calcular un valor de Cl50 o K, a partir de estos resultados.

CUADRO 1 Unión a H3 de ratas para compuestos seleccionados

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de fórmula I o II o la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo, en las que: P es independientemente metileno (opcionalmente sustituido en posiciones disponibles en el átomo de carbono con hidrógeno, flúor, OH, carbonilo, alquileno CrC8); o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo); m = 2, 3 ó 4; Q se selecciona independientemente de alquileno C?-C6 y puede estar sustituido en posiciones disponibles con Ra, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C?-C6 o arilo C6-C-?4; T se selecciona del grupo constituido por metileno, C=O, -C(=O)-N, S02; n = 0, 1 , 2 ó 3; k = 0, 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos (especialmente flúor) o OH; cicloalquílo C3-C7; arilo C6- C-?4; heterocicloalquílo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquil C?-C4-carbonilo; ariisulfonilo C6-C-?0 opcionalmente sustituido con alquilo C C2; y heteroarilo de 5 a 10 miembros; o NR1 junto con un átomo de carbono disponible en P forman un anillo cíclico de 4 a 8 miembros, y dicho anillo puede incluir hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de X; siendo X H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR7, S(O),R8, COR9, CONR10R11; o R1 y R2 junto con el nitrógeno del grupo NR R2 forman un anillo de 4 a 8 miembros, en el que de uno a tres de los carbonos en el anillo están reemplazados opcionalmente por O, S, NR4 o CO, y el anillo está opcionalmente condensado a un arileno C6-C10 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo C C4; R4 es hidrógeno; alquilo C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo C-?-C4, alcoxi C-?-C2, arilo C6-C?o, alquilaminocarbonílo CrC y ciano; arilo C6-C?0 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C2; o alquil C-?-C4-carbon¡lo; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; flúor; alquilo CrC6 (opcionalmente sustituido con F); o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C-?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo C C4, alcoxi C1-C2, arilo C6-C10, alquilaminocarbonilo C C4 y ciano; arilo C6-C?0 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo CrC2; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo definido anteriormente como R1 y R2; y t es 0, 1 ó 2.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es fenilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en caracterizado además porque R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de pirrolidina de 5 miembros y R3 es fenilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de pirrolidina de 5 miembros y los grupos en los carbonos con posición a y b están en posición relativa trans.

5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque junto con el nitrógeno al cual están unidos forman el anillo de piperidina de 6 miembros y R3 es fenilo y los grupos en las posiciones a y b están en posición relativa trans.

6.- Un compuesto de fórmula /" N- / Y / O- , CH

7 '.- Un compuesto trans de fórmula

8.- Un compuesto cis de fórmula

9.- Los compuestos de fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque son los siguientes: (7R,9aS)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazina; [7R,9aS)-2-metil-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazína; (7 ,9aS)-2-(3-fenilpropil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pírazina; (7 9aS)-2-fenetil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (7f?,9aS)-2-bencil-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-1 -{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona; (7f?,9aS)-2-(4-metoxibencil)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-2-(3-metox¡bencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7f?,9aS)-2-(4-fluorobencíl)-7-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (7ft,9aS)-N-{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}acetamida; (7f?,9aS)-2-(4-clorobencil)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazína; (7/?,9aS)-2-(3-clorobencil)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazina; (7ft,9aS)-2-(3-fluorobencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7f?,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-1 -{4-[7-(3-píperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona; (7S,9aS)-2-(4-clorobencil)-7-(3-piperidin-1 -¡lpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-piper¡din-1 -¡lpropoximetil)-2-piridin-3-ilmetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]piraz¡na; (7/:?,9aS)-7-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-2-piridin-4-ilmetil-octahidro-pirido[1 ,2- ajpirazina; (7f?,9aS)-7-(3-piperidin-1-ílpropoximetil)-2-piridin-2-ilmetil-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡raz¡na; (7S,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-piperidin-1 -ílpropoximetil)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (8f?,9aS)-2-(4-metanosulfonilbencil)-8-(3-piperidin-1-ílpropoximetil)-octah¡dro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (8f?,9aS)-1-{4-[8-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-fenil}-etanona; (7S,9aS)-1 -{4-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-fenil}-etanona; (7S,9aS)-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; 7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-2-pirimidin-5-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; 2-(4-clorofenil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; 2-(4-metanosulfonil-fenil)-7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina.

10.- El compuesto de fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazína; 7-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)-propoxímetil]-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-[3-(4-fenilpiperazin-1 -il)-propoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; {3-[2-(4-metanosulfonílbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-propil}-dimetilamina; 7-(3-azetidin-1 -il-propoximetil)-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(3-tíomorfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazina; 7-[3-(3,4-dihidro-1H-ísoquinolin-2-il)-propoximetil]-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7-[3-(3,4-dihidro-2/-/-quinolin-1 -il)-propoximetil]-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; 7-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propoximetil]-2-(4-metanosulfonilbencil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(2-piperidin-1 -iletoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; 2-(4-metanosulfonilbencil)-7-(2-morfolin-1-iletoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pírazina; (4-metanosulfonilfenil)-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-metanona; 2-(4-metanosulfonilbencenosulfonil)-7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (4-metanosulfonilfenil)-amida del ácido 7-(3-piperidin-1-ilpropoximet¡l)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazin-2-carboxílico; fenil-[8-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-metanona; 2-bencenosulfonil-8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-2-(piridin-4-sulfonil)-octahidro-pir¡do[1 ,2-ajpirazina; (2-metilpirímidin-5-il)-[8-(3-morfolin-4-ilpropoximet¡l)octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-metanona; 1 -(4-{1 -[8-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-etil}-fenil)-etanona; ciclopropil-(4-{7-[1 -(3-piperidin-1-ilpropoxi)-etil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil}-fenil)-metanona; 7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-2-quinolin-8-ilmetíl-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 5-[7-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil]-indan-1 -ona; y 7-[7-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil] croman-4-ona.

11.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que puede tratarse por antagonismo de los receptores de histamina- 3, la composición caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I o II como la que se reclama en la reivindicación 1 , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso de un compuesto de fórmula I o II como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse por antagonismo de los receptores de histamina-3, en un mamífero.

13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I o II como el que se reclama en la reivindicación 1 , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- El uso de un compuesto de fórmula I o II como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionados del grupo constituido por depresión, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheímer, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, vértigo, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper- e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en el que el trastorno o afección se selecciona del grupo constituido por trastornos de la ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades respiratorias y obesidad.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en el que el trastorno o afección es una enfermedad respiratoria que se selecciona del grupo constituido por síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.

17.- Una composición farmacéutica para tratar rinitis alérgica, congestión nasal o congestión alérgica, caracterizada porque comprende: a) un compuesto antagonista del receptor H3 de fórmula I o II; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; b) un compuesto antagonista del receptor H1 , como por ejemplo cetirizina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos a) y b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición resulte eficaz a la hora de tratar rinitis alérgica, congestión nasal o congestión alérgica.

18.- Una composición farmacéutica para tratar depresión y trastorno del humor, caracterizada porque comprende: a) un antagonista del receptor H3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; b) un bloqueante de captación de neurotransmisores o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; c) y un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos a) y b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición resulte eficaz a la hora de tratar depresión y trastorno del humor.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el antagonista del receptor H3 y el bloqueante de neurotransmisores se administran simultáneamente.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el antagonista del receptor H3 y el antagonista del receptor H1 se administran simultáneamente.

21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el bloqueante de captación de neurotransmisores se selecciona del grupo constituido por sertralina, fluoxetina y paroxetina. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de fórmulas I y ¡i tal y como se definen en la presente memoria descriptiva, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o II, un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse por antagonismo de receptores de histamina H3, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente, y un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionados del grupo constituido por depresión, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención (ADD, attention déficit disorder), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, vértigo, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper- e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I o II tal y como se describe anteriormente. PFIZER*GC P06/2087F