MXPA06008948A

MXPA06008948A - Moduladores del receptor ccr5 de quimiocina

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Publication number: MXPA06008948A
Application number: MXPA/A/2006/008948A
Authority: MX
Inventors: Mark Rotstein David; Deems Gabriel Stephen
Original assignee: Roche Palo Alto Llc
Priority date: 2004-02-10
Filing date: 2006-08-07
Publication date: 2006-12-13

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piperidina de fórmula I con sustituyentes tal como se definen aquíútiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo aquellos en que la modulación de los receptores CCR5 estáimplicada. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona y 1-oxa-3,9-diaza-espiro[5,5]undecan-2-ona y derivados relacionados, a composiciones conteniéndolos y a los usos de tales derivados. Los trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante los presentes derivados incluyen VIH e infecciones retrovirales genéticamente relacionadas (y el resultante síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA), enfermedades del sistema inmune y enfermedades inflamatorias.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR CCR5 DE QUIMIOCINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los derivados de piperidina útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo aquellos en los que esta implicada la modulación de receptores CCR5. Particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos y derivados relacionados con 1-oxa- 3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona y l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5.5] ndecan-2-ona, a composiciones que los contengan y a los usos de tales derivados. Los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos por los presentes derivados incluyen VIH e infeccionas retrovirales genéticamente relacionadas (asi como el resultante síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA) , enfermedades del sistema inmune y enfermedades inflamatorias del sistema inmune. Los compuestos de la presente invención modulan la actividad de los receptores de quimiocina CCR5. Las quimiocinas son una gran familia de péptidos pro-inflamatorios que ejercen su efecto farmacológico a través de receptores acoplados a proteina G. El nombre de "quimiocina", es una contracción de ."citocinas quimiotácticas" . Las quimiocinas son una familia de proteínas quimiotácticas de leucocito capaces de atraer a leucocitos hacia varios tejidos, lo cual constituye una respuesta esencial a REF. : 174322 inflamación y a la infección. Las quimiocinas humanas incluyen aproximadamente 50. proteínas pequeñas de 50-120 aminoácidos que son estructuralmente homologas. (M. Baggiolini et al . , Annu . Rey. Immunol . 1997 15:675-705). Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias y condiciones y en el tratamiento de la infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. Como factores quimiotácticos leucociticos, las quimiocinas juegan un papel indispensable en la atracción de leucocitos a varios tejidos del cuerpo, un proceso que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del cuerpo frente a las infecciones. Dado que las quimiocinas y sus derivados son centrales en la patofisiologia de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, aquellos agentes que presentan una actividad moduladora, preferiblemente antagónica, de la actividad de las quimiocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas. El receptor de quimiocina CCR5 es de particular importancia en el contexto del tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas. CCR5 es un receptor para quimiocinas, especialmente para las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) denominadas MlP-la y MIP-1b, y para una proteina la cual es regulada por activación y se expresa y secreta de forma normal en las células T .(RANTES) . El VIH-1 infecta células de la linea monocitomacrófago y ' linfocitos T ayudantes aprovechando una interacción de elevada afinidad de la glucoproteina de la envuelta viral (Env) con el antigeno CD-4. El antigeno CD-4, sin embargo, parece ser necesario, aunque no un requerimiento suficiente, para entrar en la célula y al menos alguna otra proteina de superficie seria necesaria para infectar las células (E. A. Berger et al . , Ann . Rev. Immunol . 1999 17:657-700). Posteriormente se descubrió que cualquiera de los dos receptores de quimiocina, CCR5 o CXCR4, eran necesarios para la infección de células por el virus de la inmunodeficiencia .humana (VIH) como co-receptores conjuntamente con CD4. El papel central de CCR5 en la patogénesis del VIH se infirió a través de la identificación epidemiológica de los potentes efectos modificadores de la enfermedad del alelo nulo CCR5 ?32 que aparece de forma natural. La mutación ?32 presenta una deleción de 32 pares de bases en el gen CCR5 dando lugar a una proteina truncada llamada ?32. Respecto a la población general, los homocigotos ?32/?32 son significativamente frecuentes en individuos expuestos no infectados sugiriendo el papel del CCR5 en la entrada del VIH a la célula (R. Liu et al . , Cell 1996 86(3) -. 361-311 ; M. Sa son et al . , Nature 1996 382 ( 6593) : 722- 725) . El lugar de unión a CD-4 en gpl20 del VIH parece interaccionar con la molécula CD4 en la superficie de la célula, y experimenta cambios conformacionales que le permiten unirse a otro receptor de superficie celular, tal como CCR5 y/o CXCR-4. Esto lleva a la envuelta viral a un acercamiento a la superficie celular y permite la interacción entre gp41 de la envuelta viral y un dominio de fusión en la superficie celular, la fusión con la membrana celular, y la entrada del núcleo viral en la célula. Por lo tanto, un agente que pueda bloquear los receptores de quimiocina en humanos que presente receptores de quimiocina normales evitarla la infección en _ individuos sanos y enlenteceria o detendría la progresión viral en los pacientes infectados. Se ha descubierto que RANTES, un ligando natural para el receptor CCR5, y un análogo químicamente modificado en el extremo N-terminal del mismo, RANTES aminooxipentano, bloquean la entrada del VIH en las células. (G. Simmons et al . , Science 1997 276:276-279). Otros compuestos han demostrado inhibir la replicación del VIH, incluyendo la proteina soluble CD4 y derivados sintéticos de la misma (Smith, et al . , Science 1987 238:1704-1707), el dextrán sulfato, los colorantes Direct Yellow 50, azul de Evans, y ciertos colorantes azo (Patente Estadounidense No. 5,468,469). Se ha demostrado que algunos de estos agentes antivirales actúan a través del bloqueo de la unión entre gpl20, la proteina de la envuelta del VIH, y su objetivo, la glucoproteina CD4 de la célula. En A-M. Vandamme et al . (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203) se revelan los actuales tratamientos clínicos HAART para las infeccionas de VIH-1 en el ser humano incluyendo combinaciones de al menos tres fármacos. La terapia antiretroviral altamente activa (HAART) ha consistido tradicionalme'nte en la combinación de terapia con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) , inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) e inhibidores de- la proteasa (Pl) . Estos compuestos inhiben procesos bioquímicos requeridos para la replicación viral. En pacientes que no han sido nunca antes sometidos a este tipo de terapia y que siguen estrictamente el tratamiento, HAART es efectiva reduciendo la mortalidad y la progresión del VIH-1 hacia SIDA. Mientras HAART ha alterado de forma dramática la prognosis para las personas infectadas por HIV, existen muchos inconvenientes en la terapia actual incluyendo unos regímenes de dosificación altamente complejos y efectos secundarios que pueden llegar a ser muy graves (A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356 (9239) : 1423-1430) . Además, estas terapias múltiples no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo con frecuencia da lugar una resistencia multifármaco y por lo tanto limita su utilidad en terapias a largo plazo. El desarrollo de nuevas terapias para proporcionar un mejor tratamiento del VIH-1 sigue siendo una prioridad. La investigación de diferentes clases de moduladores de la actividad de los receptores de quimiocina, especialmente la del receptor de quimiocina CCR5, sugiere la inhibición de CCR5' como una nueva modalidad de tratamiento. Los NRTIs típicos adecuados incluyen la zidovudina (AZT) disponible como RETROVIR® de Glaxo-Wellcome Inc.; didanosina (ddl) disponible como VIDEX® de Bristol-Myers Squibb Co.; zalcitabina (ddC) disponible como HIVID® de Roche Pharmaceuticals; estavudina (d4T) disponible como ZERIT® de Bristol-Myers Squibb Co.; lamivudina (3TC) disponible" como EPIVIR® de Glaxo- ellcome; abacavir (1592U89) revelado en WO96/30025 y disponible como ZIAGEN® de Glaxo-Wellcome; adefovir dipivoxil [bis (POM) -PMEA] disponible como PREVON® de Gilead Sciences; lobucavir (BMS-180194) , un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa revelado en EP-0358154 y EP-0736533 y bajo desarrollo de Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa inversa (bajo la forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH10619) bajo desarrollo de Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] autorizado por la Emory University bajo Patente Estadounidense No. 5,814,639 y bajo desarrollo de Triangle Pharmaceuticals; beta-l-FD4 (también conocido como beta-LD4C y llamado beta-1-2 ' , 3 ' -dicleoxi-5-fluoro-citidina) autorizada por la Yale University para Vion Pharmaceuticals; DAPD, el nucleósido de purina, (-) -b-D-2, 6-diamino-purina dioxolano revelado en EP-0656778 y autorizado por la Emory University y la University of Georgia para Triangle Pharmaceuticals; y lodenosina (FddA) , 9- (2, 3-dideoxi-2-fluoro-b-D-treo- pentofuranosil) adenina, un inhibidor de la transcriptasa inversa basado en purina y ácido estable descubierto por el NIH y bajo desarrollo por U.S. Bioscience Inc. Los NNRTIs adecuados típicos incluyen la nevirapina (BI- RG-587) disponible como VIRAMUNE® de Roxane Laboratories; delaviradina (BHAP, U-90152) disponible como RESCRIPTOR® de Pfizer; efavirenz (DMP-266) una benzoxazina-2-ona revelada en WO 94/03440 y disponible como SUSTIVA® de Bristol-Myers Squibb Co.; PNU-142721, una furopiridina-tiopirimida bajo desarrollo por Pfizer 08807; AG-1549 (antiguamente Shionogi # S-1153) ; 5- (3, 5-diclorofenil) -tio-4-isopropil-l- (4-piridil)metil-lH-imidazol-2-ilmetil carbonato revelado en WO 96/10019 y bajo desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc.; MKC-442 (1- (etoxi-metil) -5- (1-metiletil) -6- (fenilmetil) -(2,4 (ÍH, 3H) -pirimidinadiona) descubierta por Mitsubishi Chemical Co. y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; y (+) -calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de la cumarina revelados en NIH Patente Estadounidense No. 5,489,697, autorizado para Med Chem Research, que a su vez se encuentra desarrollando conjuntamente con Vita-invest la (+) calanolida A como un producto administrable por via oral.

Los PIs típicos adecuados incluyen el saquinavir (Ro 31- 8959) disponible en cápsulas de gel duro como INVIRASE® y como cápsulas de gel blando como FORTOVASE® de Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J. 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponible como NORVIR® de Abbott Laboratories; indinavir (MK- 639) disponible como CRIXIVAN® de Merck & Co . , Inc.; nelfnavir (AG-1343) disponible con VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94), AGENERASE®, un inhibidor de la proteasa no peptidico bajo desarrollo por Vértex Pharmaceuticals, Inc. y disponible por Glaxo-Wellcome, bajo un programa de acceso - expandido; lasinavir (BMS-234475) disponible por Bristol-Myers Squibb; DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, un azapéptido bajo desarrollo por Bristol-Myers Squibb como un VIH-1 Pl de segunda generación; ABT-378 bajo desarrollo por Abbott; y AG-1549 un imidazol carbamato oralmente activo descubierto por Shionogi Shionogi y bajo desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc. Otros agentes antiviricos incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida. La hidroxiurea (Droxia) , un inhibidor de la ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima implicada en la activación de las células T, se descubrió en el NCl y se encuentra bajo estudios preclinicos, se mostró que presenta un efecto sinérgico sobre la actividad de la didanosina y ha sido estudiada junto- con la estavudina. La IL-2 es revelada en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y Chiron Patentes Estadounidenses Nos. RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, y 4,949,314, y es disponible como PROLEUKIN® (aldesleucina) en forma de polvo liofilizado para infusión intravenosa o administración subcutánea después de reconstitución y dilución con agua; una dosis de 1 a cerca de 20 millones 1 U/dia, la via subcutánea es preferible; una dosis cerca de 15 millones 1 U/dia, siendo más preferible la via subcutánea. La IL-12 es revelada en WO 96/25171 y se administra en una dosis entre cerca de 0.5 icrogramos/kg/dia a cerca de 10 microgramos/kg/dia, la via subcutánea es preferible. La pentafusida (FUZEON®) un péptido sintético de 36 aminoácidos, revelado en Patente Estadounidense No. 5,464,933 que actúa por inhibición de la fusión del VIH-1 con las membranas objeto. La pentafusida (3-100 mg/dia) se administra a los pacientes VIH-1 positivos que son refractarios a la terapia de triple combinación en forma de infusión subcutánea continua o inyección conjuntamente con efavirenz y 2 PIs; el uso de 100 mg/dia es preferible. La ribavirina, l-.beta. -D-ribofuranosil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida, es disponible a partir de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.; su manufactura y formulación se describen en Patente Estadounidense No. 4,211,771.

Además del potencial que presentan los moduladores de CCR5 en el manejo de las infeccionas por VIH, el receptor CCR5 es un .importante regulador de la función inmune y los compuestos - de la prese_nte invención pueden ser valiosos para el tratamiento de trastornos del sistema inmune. También es posible el tratamiento del rechazo en el trasplante de órganos sólidos, enfermedad de injerto versus huésped, artritis, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, por medio de la administración, a aquellas personas que lo necesiten, de una' cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CCR5 de la presente invención.

Los estudios farmacocinéticos en asociación con grandes moléculas, proteínas y péptidos resultaron en el establecimiento de programas para la identificación de antagonistas de CCR5 de bajo peso molecular. Los esfuerzos para la identificación de moduladores de quimiocina se encuentran revisados en (W. Kazmierski et al . Biorg Med. Chem . 2003 11:2663-76; L. Agra al y G. Alkhatib, Expert Opin . Ther. Targets 2001 5 (3) : 303-326; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidina scaffold, Expert Opin . Ther. Patents 2003 13 (9) : 1469-1473; M. A. Cascieri y M. S. Springer, Curr. Opin . Chem . Biol . 2000 4:420-426, y referencias citadas en los mismos) . El programa de Takeda fue el primero en obtener resultados con la identificación de TAK-779 (M. Shiraishi et al . , J. Med. Chem . 2000 43 (10) : 2049-2063) . Schering ha avanzado Sch-351125 en estudios clínicos de Fase I/II y ha aportado el avance de un compuesto con una mayor potencia de seguimiento, Sch-417690 en estudios de Fase I. (S. W. McCrombie et al . , WO 00066559; B. M. Baroudy et al . WO 00066558; A. Palani et al . , J. Med Chem . 2001 44 (21) :3339-3342; J. R. Tagat et al . , J. Med Chem . 2001 44 (21) :3343-3346; J. A. Esté, Cur . Opin . Invest . Drugs 2002 3 (3) :379-383) .

Seh-4í769v Scfrdnias Scfc«350£3 Merck ha revelado la preparación de (2S)-2-(3-clorofeniL) -1-N- (metil) -N- (fenilsulfonil) amino] -4-[espiro (2, 3-dihidrobenzotiofeno-3, 4' -piperidin-1 ' -il) butano S-óxido (1) y derivados relacionados, pirrolidinas 2 tri- sustituidas y piperidinas 3 sustituidas con una buena afinidad para el receptor CCR5 y potente actividad VIH. (P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469- 2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) 3 UK-4278S? WO 0039125 (D. R. Armour et al.; y WO 0190106 (M. Perros et al A revelan compuestos heterocíclicos que son potentes y selectivos antagonistas CCR5. UK-427857 ha avanzado en ensayos clínicos y muestra actividad contra VIH-1 aislados y cepas de laboratorio (M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (Septiembre 14-17, 2003, Resumen H-875 ' EP1236726 (H. Habashita et al . ) revela los derivados del triazaespiro [5, 5] undecano ejemplificados por AK602 el cual modula los receptores de citocina. Los compuestos están fuera del ámbito de la presente invención. (H. Nakata et al . Poster 546a, llth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 8-11 de Febrero de 2004; otros análogos han sido también revelados, ver, por ejemplo K. Maeda et al . , J. Biol . Chem . 2001 276(37): 3519435200) WO 03/057698 (N. Schlienger) describe compuestos de la l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona. Identificados de forma más específica son los compuestos 4 de 3,4-di (opcionalmente sustituido) bencil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro-[4.5] decan-2-ona donde R es un alquilo opcionalmente sustituido por un cicloalquilo, heterociclico, heteroarilo o anillo arilo. Los compuestos de la invención modulan receptores monoamino selectivamente para el receptor 5HT2A. La referencia también muestra, aunque no ejemplifica, compuestos bicíclicos en donde R2 y R3 forman conjuntamente una cadena alquilica. Estos compuestos de l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-onas y métodos no entran en el ámbito de la presente invención. Las l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] decan-2-onas 5, y las 1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-2-onas han sido reveladas como antagonistas del receptor de la taquicinina NKa (P. W. Smith et al., J. Med. Chem. 1995 38 (19) : 3772-79) . Se ha revelado que otros compuestos de las l-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-onas son capaces de bloquear la actividad a-adrenérgica (J. M. Caroon et al., J. Med Chem. 1981 24(11) :1320; R. M. Clark et al., J. Med. Chem. 1983 26(6) : 855-861) . U.S. Pat. No 3,399,192 (G. Regnier et al.) revela que los compuestos de las l-oxa-3, 8-diaza-espiro[4,5]decan-2-onas presentan actividad como analgésicos, antiinflamatorios depresores del sistema nervioso central y broncodilatadores. EP414422 (E. Toth et al.) revela la utilidad de los compuestos de la l-oxa-3,8- diaza-espiro[4.5]decan-2-ona como antialérgicos y agentes psicotrópicos .

JP 63208590 (Yamanouchi Pharmaceuticals KK) revela la utilidad de los compuestos 6 de la l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5] decan-2, 4-diona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. WO 2002102313 (J. Guo) revela la utilidad de los compuestos de pirimidina que contienen el radical l-oxa-3, 8-diaza-espiro [-4.5] decano-2, 4-diona en la inhibición de la fosfodiesterasa. Estos compuestos se encuentran fuera del ámbito de la presente invención. 1, 3, 8-Triaza-espiro [4.5] decan-4-ona bloquean la unión en el receptor B2 de la bradiquinina y antagonizan las acciones mediadas in vivo por la bradiquinina (B. J. Mavunkel et al .

J. Med. Chem . 1996 39 (16) : 3169-73) . Otras l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-onas relacionadas han sido reveladas: GB 1478932 (G. Regnier et al . ) como compuestos antianafilácticos y broncodilatadores; J. Maillard, Eur. J. Med. Chem . 1974 9(2):128-132 como compuestos adrenoliticos; J. Maillard, Chim . Ther. 1972 7 (6) : 458-466; J. Maillard, J. Med Chem . 1972 (11) : 1123-1128 como compuestos analgésicos y adrenoliticos; US 3,721,675 (J. Maillard). También se ha revelado que las 1-oxa-3, 9-diazaespiro [5.5] undecan-2-onas presentan actividad neuroléptica (J. Maillard, Eur. J. Med. Chem . 1974 9(4):416- 423). WO 200130780 (R. M. Scarborough et al . ) y WO 9711940 (J. M. Fisher) revela a los compuestos que genéricamente rodean el anillo de la l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] decan-2-ona como inhibidores de la trombosis y la agragación plaquetaria. WO 9965494 (M. W. Embry et al . ) revela a los oxadiaza y los triazaespiro [4.5] decilmetilimidazoles así como sus análogos como inhibidores de la prenilo protein transferasa. 8 WO 200292604 (H. Cai et al . ) revela compuestos relacionados con las 9-benzoil-5-feniL-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5.5] ndecan-2-onas 8, los cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de la neurocinina. WO 9711940 (M. J. Fisher et al . ) revela 1-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona compuestos como inhibidores de la agregación plaquetaria mediada por fibrinógeno. WO 200157044 (H. Horino et al . ) revela las 1-oxa-3, 9-diazaiespiro [5.5] ndecan-2-onas fusionadas las cuales son antagonistas de la proteina quimiotáctica de monocito-1 (MCP-1) . Los compuestos de 4-Sustituido-l-oxa-3, 9-diazaiespiro [5.5] undecan-2-onas han sido revelados como posibles poseedores de propiedades neurolépticas (J. Bassus et al . Eur. J. Med. Chem . 1974 9 (4 ): 416-423) . Estos compuestos se encuentran fuera del ámbito de la presente invención. La presente invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula I, a los métodos . para el tratamiento de enfermedades que pueden ser aliviadas por medio de la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula que es un antagonista CCR5 y a composiciones farmacéuticas aplicables en el tratamiento de enfermedades que contengan un compuesto de conformidad con la fórmula I mezclado con al menos un vehículo, diluyente o excipiente. Un objeto de la presente invención es (i) un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde : R12 es A es (CH2) q; R1 es C (=0) R4, S (0) pR , o C (=0) X, en donde X es NR5R6 o OR11; R2a y R2b son (a) , independientemente hidrógeno , C?_?0 alquilo, C2_?o alquenilo, Ca_10 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?_?0 heteroalquilo, C?_?0 alquilideno, Ci-io heteroalquilideno, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, heteroaril-C?-3 alquilo, C?_?0 alquilo en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -0-, -S-, -NH- o -NR5-, -(CH2)WR8 en donde w es un número entero entre 2 y 6~, y la cadena alquílica C2_6 opcionalmente contiene un doble enlace, - (CH2) WCH=NR9 en donde w es un número entero entre 2 y 6; o (b). , junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, son o-fenileno opcionalmente sustituido con 1- a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C?_6 alquilo, C?-? haloalquilo, C?_6 alcoxilo, C?_6 tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano y nitro con la condición de que si R2a , R2b, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos son opcionalmente sustituidos o-fenileno, m es 1; R3 es C?-?o alquilo, C2-?0 alquenilo, C?_?o heteroalquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquil-C3- cicloalquilo, C?_6 alquil heterocíclico, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?_6 alquil heteroarilo, C (=0) R3a en donde R3a es C?-?o alquilo, C2_?o alquenilo o C3_7 cicloalquilo, o un fragmento de la fórmula Ila-IIc; Ha nb He R4 es Ci-io alquilo, C3_7 cicloalquil-Ci-io alquilo sustitui- do, heterociclo, arilo, o heteroarilo; R5 y R6 son (a) H, C?_?0 alquilo, C?-10 heteroalquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquil C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquilo heterociclico, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, ó alquil heteroarilo cuando se consideran independientemente; o (b) C3_6 alquileno o [(CH2)2]20 cuando se consideran conjuntamente; R5a y R6a son (a) hidrógeno, C?_6 alquilo o C?_6 alquilcarbonilo cuando se consideran independientemente o (b) C3_6 alquileno o [(CH2)2]20 cuando se consideran conjuntamente; R7 es hidrógeno, ciano o C?_6 alquilo; R8 es -CN, -N02, -CONR5aR6a, COR9, ~NHS02C?_6 alquilo; R9 es OH o C?-6 alcoxilo; R10 es N o N+ -OA R11 es C?_?o alquilo, C?_?0 heteroalquilo, C3_ cicloalquilo, C?_6 cicloalquilo, heterociclo-Ci-ß alquilo, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?_6 alquil-heteroarilo; m es 0 o 1; n es independientemente de 0 a 2; o es independientemente 0 ó 1; p es de 0 a 2 ; q es de 1 a 3; en donde, cada uno de los heteroarilos mencionados es independientemente seleccionado del grupo consistente en piridilo, 1-oxi-piridinílo, pirimidilo, oxipirimdinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo indolinilo, N-Boc-indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroacridinilo; cada uno de los mencionados arilos y heteroarilos están opcionalmente sustituidos de forma independiente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?_6 alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 alcoxilo, C?_6 haloalcoxilo, C?_6 tioalquilo, arilo, aril C?-3 alquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, tioheteroarilo, aril C?_ 3 alcoxilo, heteroarilo, heterociclilo, C?-6 alquil heterociclo, CX-6 alquilsulfonilo, -NHS02C?_6 alquilo, S02NR5aR6a, (CH2)UC02R9, (CH2)uCONR5aR6a, -XxC(=0)X2, C?_?0 alquilcarbonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano, nitro y C?_?o alquilo en donde 2 o '3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o NR5, en donde u es un número entero de 0 a 6, X1 es NR5b u 0; X2 es NR5R6 u OR3 y R5b es H o C?-6 alquilo; cada uno de los heterociclos mencionados es independientemente seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, 1-metil-pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo y piranilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxi C?-6 alquilo, C?-6 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, C?_6 tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a' ciano y nitro; enantiómeros puros, enantiómeros parcialmente resueltos, mezclas racémicas, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Otros objetos de la presente invención son: (ii) el compuesto acuerdo con (i) presentando la fórmula la o Ib, la H> en donde : R2a y R2b son (A) , independientemente hidrógeno, C?_?0 alquilo, C?-?o haloalquilo, C3_ cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?-3 alquilo, C?_10 heteroalquilo, C?_10 alquilideno, C?_10 heteroalquilideno, -(CH2)qR8, arilo, aril-C?-3 alquilo, heteroarilo, heteroaril-C?_3 alquilo, C?-?o alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -0-, -S-, -NH- o -NR5-, o (B) , conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, son o-fenileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por C?_6 alquilo, C?-6 haloalquilo, alcoxilo, C?-6 tioalquilo, ?-e alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano y nitro con la condición de que si R2a, R2b, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, sean opcionalmente o-fenileno sustituidos , m es 1; R3 es C?-?o alquilo, C?-?o heteroalquilo, C3_ cicloalquilo, C?_6 cicloalquilo, heterociclo C?_6 alquilo, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?_6 alquil heteroarilo; A, X, R1, R5, R6, R5a, R6a, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, o, p, q, son como se define en (i) . en donde, cada uno de los mencionados heteroarilos son independientemente seleccionados del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo y isotiazolilo, cada uno de los mencionados arilos y heteroarilos son opcionalmente sustituidos de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?_g alquilo, C?_6 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, ?-ß tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a ciano y nitro; cada uno de los mencionados heterociclo son independientemente seleccionados del grupo constituido por pirrolidinilo, 1-metil-pirrolidinilo; piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y piranilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?_6 alquilo, C?_6 halpalquilo, C?-6 alcoxilo, C?-6 tioalquilo, C?-ß alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6 , ciano y nitro, (iii) . El compuesto de acuerdo con (i) con fórmula le, R1 es C(=0)R4, S(0)pR4, o C(=0)X, en donde X es NR5R6 o OR11; R2a es C?-?o alquilo, C?_?o haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?_?o heteroalquilo, C?-?o alquilideno, C?-?o heteroalquilideno o C?_?o alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o -NR5-; R2b es hidrógeno; R3 es C?-?o alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?-5 cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril- C?_3 alquilo opcionalmente sustituido; R4 ' es Ci-io alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno, o C?_6 alquilo; m es 0 ó 1; p es 2; X, R5, R6 y R11 son como se define en (i) . (iv) El compuesto de acuerdo con (iii) en donde R7 es hidrógeno o metilo. (v) El compuesto de acuerdo con (iii) en donde R1 es COR4; R2a es C?-?o alquilo, C?-10 heteroalquilo o C?_10 alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilica puede ser opcionalmente sustituido de forma independiente con -O-, -S-, -NH- o -NR5-; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (vi) El compuesto de acuerdo con (v) en donde R4 es arilo opcionalmente sustituido. (vii) El compuesto de acuerdo con (vi) en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido. (viii) El compuesto de acuerdo con (v) en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido. (ix) El compuesto de acuerdo con (viii) en donde R4 es piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido o pirrolilo opcionalmente sustituido. (x) El compuesto de acuerdo con (i) con la fórmula Id en donde A es (CH2)q; R2 es Cj-xo alquilo, C?_?o haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?_?0 heteroalquilo, C?_?0 alquilideno, C?-?o heteroalquilideno o C?_?0 alquilo en donde 2 6 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o NR5; R3 es C?-?o alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilo-Ca_3 alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo-C?-3 alquilo opcionalmente sustituido; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o C?-6 alquilo; q es de 1 a 3. (xi) El compuesto de acuerdo con (x) en donde A es (CH2)2. (xii) El compuesto de acuerdo con (i) con la fórmula le en donde R2a y R2b conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos son orto-fenileno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?-ß alquilo, C?-6 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, C?-6 tioalquilo, C?-6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano y nitro; R3 es C?-?o alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquil-C3_7 cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroaril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5a y R6a son (A) hidrógeno, C?-6 alquilo o ?-ß alquilcarbonilo cuando son considerados de forma independiente o (B) C3_6 alquileno o [(CH2)2]20 cuando se consideran conj ntamente; R7 es hidrógeno o C?_6 alquilo. (xiii) El compuesto de acuerdo con cualquiera del (i) al (xii) para ser utilizado como medicamento. (xiv) El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera del (i) al (xii) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos, incluyendo aquellos en los cuales se implique la modulación del receptor CCR5. ~5._. (xv) El uso de acuerdo con (xiv) , en donde el trastorno comprenda enfermedades del sistema inmune asi como enfermedades inflamatorias. (xvi) El uso de acuerdo con (xv) , en donde las enfermedades que comprenden la infección del virus de la 10 inmunodeficiencia humana (VIH) , o el tratamiento de SIDA o ARC. (xvii) Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de un compuesto de (i) a (xii) terapéuticamente efectiva y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana en seres humanos. Compuestos y composiciones de la presente invención también 0 pueden ser usados para el tratamiento de trastornos respiratorios, incluyendo el síndrome agudo de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. 5 Condiciones que son desencadenadas, afectadas o de alguna manera correlacionadas con las células T que se encuentran circulando en diferentes órganos pueden ser tratadas mediante compuestos de la invención. Compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de estas condiciones y en particular, y sin limitarse a ellas, para aquellas en las que una correlación con CCR5 o con quimiocinas CCR5 ha sido establecida: síndrome del intestino irritable, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo" de injerto, en particular aunque no limitándose a los injertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, condiciones inflamatorias del pulmón o insuficiencia cardiaca crónica. Para revisiones recientes de posibles aplicaciones de quimiocinas y bloqueadores de receptor de quimiocina ver: Cascieri, M.A. , y Springer, M.S., The chemokine/ 'chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention , Curr. Opin . Chem . Biol . 2000 4(4):420-7; A. E. I. Proudfoot The Strategy of Blocking the Chemokine System to Combat Disease, Immunol . Rev. 2000 177:246-256. El término "una" entidad tal y como se usa aquí se refiere a una o más de estas entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o como mínimo a un compuesto. De esta manera, los términos "una", "una o más", y "al menos una" pueden ser aquí usados de forma intercambiable . El frase "como se ha definido anteriormente" hace referencia a la primera definición proporcionada en el Resumen de la Invención. El término "opcional" o "opcionalmente" tal y como se usa aqui significa que la circunstancia o acontecimiento al que describe puede ocurrir, aunque no de forma necesaria, y que la descripción incluye ejemplos donde la circunstancia o evento sucede y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que aquella parte de la molécula puede ser hidrógeno o un sustituto. Se contempla que las definiciones descritas aquí pueden ser unidas para dar lugar a' combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo" y similares. El término "alquilo" como se usa aquí denota una cadena ramificada o no ramificada, saturada, hidrocarburo residual monovalente conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo cadena de hidrocarburo linear o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono. "C?_?o alquilo" como se usa aquí se refiere a un alquilo compuesto por 1 a 10 carbonos. Ejemplos de los grupos alquilo comprenden, aunque no se limitan a los mismos, a los grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo. Cuando el término "alquilo" se utiliza como sufijo que sigue a otro término, como en "fenilalquilo," o "hidroxialquilo, " se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que se sustituye por uno o dos sustituyentes (preferiblemente un sustituto) seleccionados de del otro grupo específicamente denominado. De esta manera, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que presenta uno o dos sustituyentes fenilo, y de esta manera incluye bencilo, feniletilo, y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que presenta uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximatil) -3- hidroxipropilo, y asi sucesivamente. Por lo tanto, el término "hidroxialquilo" como se usa aquí define a subconjunto de grupos heteroalquilo definidos posteriormente.

El término "haloalquilo" como se usa aquí indica un grupo alquil, como ha sido definido anteriormente, de cadena ramificada o no ramificada, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno son sustituidos por un halógeno. Ejemplos de ello son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1- bromoetilo, 1- yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2- yodoetilo, 2, 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2- trifluoroetilo . El término "cicloalquilo" como se usa aqui indica un anillo carbociclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. "C3_7 cicloalquilo" como se usa aquí hace referencia a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbociclico. El término "cicloalquil alquilo" como se usa aquí hace referencia al radical R'R"~, en donde R' es un radical cicloalquilo tal y como ha sido definido aquí, y R" es un radical alquileno como ha sido definido aquí, entendiendo que el punto de unión del cicloalquilalquilo se encontrará en el radical alquileno. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, aunque no se limitan a los mismos, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo. C3_7 ci-cloalquil-C?_3 alquilo hace referencia al radical R'R" donde R' es C3-7 ciclolalquilo y R" es C?_3 alquileno como se ha definido aquí . El término "heteroalquilo" como se usa aqui indica un radical alquilo, como se ha definido aqui, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un sustituto independientemente seleccionado del grupo constituido por -ORa, -NRbRc, y -S(0)nRd (donde n es un número entero de (0 a 2) , entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo se da a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre ellos hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es O, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, o alquilamino. Alternativamente un grupo heteroalquilo es un radical alquilo en donde uno o más átomos de carbono es sustituido por -0-, NRb-, o -S(0)n-. Ejemplos representativos incluyen, aunque no se limitan a los mismos, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metil-propilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. El término "alquileno" como se usa aqui indica un radical hidrocarburo divalente saturado linear de 1 a 10 átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, a menos que se indique de otra forma. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, aunque no se limitan a los mismos, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno y 2- etilbutileno. El término "heteroalquilidenilo" o "heteroalquilideno" como se usa aqui indica un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical heteroalquilo, un radical haloalquilo, un radical alquilo, o hidrógeno, y R' es un radical heteroalquilo o un radical haloalquilo, como se han definido aquí. Ejemplos de radicales heteroalquilidenilo incluyen, aunque no se limitan a los mismos, 3, 3, 3-trifluoro-propilidenilo, 2-hidroxibutilidenilo, 3-amino-propilidenilo, y similares. El término "arilo" como se usa aqui indica un radical carbocíclico aromático monovalente que contiene de 5 a 15 átomos de carbono que forman un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en los que como mínimo un anillo es de naturaleza aromática, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, tio, ciano, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique de otra forma. Alternativamente dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden ser sustituidos con un grupo metilenodioxilo o etilenodioxilo. Ejemplos de radicales arilo incluyen, aunque no se limitan a los mismos, fenilo, naftilo, indanilo, antraquinolilo tetrahidronaftilo, 3, 4-metilenodioxifenilo, . 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolino-7-ilo y similares. El término "arilalquilo" o "aralquilo" como se usa aqui indica el radical R'R"-, en donde R' es un radical arilo como se ha definido aqui, y R" es un radical alquileno como se ha definido aqui entendiendo que el punto de unión del arilalquilo se encontrará en el radical alquileno. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, aunque no se limitan a los mismos, bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" como se usa aquí indica un radical monociclico o biciclico de 5 a 12 átomos en anillo, que tiene al menos un anillo aromático, que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos N, O, ó S, siendo de carbono los restantes átomos del anillo, entendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo se encontrará en un anillo aromático. Como es bien conocido por los expertos en la materia, los anillos heteroarilo tienen un carácter menos aromático que sus homólogos totalmente formados por carbono. De esta manera, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente algún grado de carácter aromático. Ejemplos de heteroarilo incluyen heterociclos monociclicos aromáticos que presentan de 5 a 6 átomos en anillo y de 1 a 3 heteroátomos e incluyen, aunque no se limitan a los mismos, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolino, tiadiazol y oxadiaxolino el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente -uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarba oílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Ejemplos de bicíclicos incluyen, aunque no se limitan a los mismos, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol y bencisotiazol . Los biciclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier anillo. El término "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" indica el radical de la fórmula R'R", en donde R' es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido como se ha definido aquí, y R" es un radical alquileno como se ha definido aquí entendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo se encontrará en el radical álquileno. Ejemplos de radicales heteroarilalquilo incluyen, aunque no se limitan a los mismos, 2-imidazolilmetilo, 3-pirroliletilo. El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa aquí indica un radical cíclico saturado monovalente, constituido por uñó o más anillos, preferiblemente de uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de anillo (escogidos de N, 0 o S (O) 0-2) r y ?ue pueden opcional e independientemente ser sustituidos por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales heterociclicos incluyen, aunque no se limitan a los mismos, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo . El término "grupo alcoxilo" como se usa aquí indica un grupo -O-alquil, en donde el alquilo es, tal y como se ha definido anteriormente, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, i- propiloxilo, u-butiloxilo, 1-butiloxilo, t-butiloxilo,' pentiloxilo, hexiloxilo, incluyendo sus isómeros. "Alcoxilo inferior" como se usa aquí indica un grupo alcoxilo con un grupo "alquilo inferior" como ha sido definido previamente. "Ci-io alcoxilo" como se usa aquí hace referencia a "- un -0- alquilo en donde el alquilo es C?_?0. El término "alquiltio" o "tioalquilo" indica., un grupo -S- alquil, en donde el alquilo es, como se ha definido anteriormente, metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros. "Alquiltio inferior" o "tioalquilo inferior" como se usa aqui indica un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido previamente. "C?-?o alquiltio" como se usa aqui hace referencia a un -S-alquilo en donde el alquilo es C?-?0. Los términos "alquilsulfonilo" y "ariisulfonilo" como se usan aqui indican un grupo de fórmula -S(=0)2R en donde R es respectivamente alquilo o arilo, y alquilo y arilo son como se ha definido aquí. El término "halógeno" o "halo" como se usa aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "fenileno" como se usa aqui hace referencia al radical C6H4= derivado del benceno por sustitución de 2 átomos H. Son posibles tres isómeros, orto (o-) , meta (m-) y para (p-) . El término "acilo" como se usa aqui indica un grupo de fórmula -C(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se han definido aquí. El término "alquilcarbonilo" como se usa aquí indica un grupo de fórmula C (=0R en donde R es alquilo como se ha definido aqui. El término "arilcarbonilo" como se usa aquí indica un grupo de fórmula C (=0R en donde R e un grupo aril; el- término "beñzoílo" como se usa aquí indica un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo. Los compuestos de fórmula I exhiben tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar un tautómero individual normalmente producen una mezcla de con propiedades físicas y químicas propias de una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos cetonas y aldehidos alifáticos, como el acetaldehido, predomina la forma ceto mientras que, en los fenoles, predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos más frecuentes incluyen los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <--C(-OH)=CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <? -C(-OH)=N-) y amidina' (-C (=NR) -NH- <-> -C (-NHR) =N-) . Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos. Será apreciado por los expertos en la materia que los compuestos de la fórmula la y Ib pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en un enantiómero, así como los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, y mezclas parcialmente enriquecidas con diastereómeros específicos se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Será también apreciado por los expertos en la materia que la sustitución del anillo tropa-no puede darse en cualquiera de las dos configuraciones endo- o exo-, y la presente invención abarca ambas configuraciones.

La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula la y Ib y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de las mismas. Los racematos pueden ser utilizados como tales o pueden ser resueltos en sus isómeros individuales. La resolución puede proporcionar compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos para la separación de isómeros son bien conocidos (cf. Allinger N.

L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluyen métodos físicos como la cromatografía utilizando un adsorbente quiral. Los isómeros individuales pueden ser preparados en forma quiral a partir de precursores quirales. Alternativamente, los isómeros individuales pueden ser químicamente separados de una mezcla por medio de la formación de sales diasteroméricas con un ácido quiral, como los enantiómeros individuales del ácido 10-camforsulfónico, ácido camfórico, ácido . alfa.- bromocamfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, y similares, cristalizando las sales de forma fraccionada, y entonces liberando una o ambas bases resueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, para obtener independientemente una u otra o ambas sustancialmente libres de la otra; esto es, en una forma que presente una pureza óptica >95%. Alternativamente los racematos pueden estar covalentemente enlazados a un compuesto quiral (auxiliar) para producir diastereómeros que pueden ser separados por cromatografía o por cristalización fraccionada después de lo cual el auxiliar quiral es químicamente eliminado para dar lugar a enantiómeros puros. Los compuestos de las fórmulas la o Ib contienen como minimo dos centros básicos y forman adecuadas sales de adición de ácido a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato. Ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato., D y L-lactato, D y. L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metiisulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isecionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato, y sales de pamoato. Para- una revisión sobre sales apropiadas ver Berge et "al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. El término "solvato" como se usa aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido de forma no covalente por fuerzas intermoleculares. Son solventes preferibles aquellos que sean volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades traza. El término "hidrato" como se usa aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluya una cantidad estequimoétrica o no estequiométrica de agua unida de forma no covalente por fuerzas intermoleculares . El término "clatrato" como se usa aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo en ' forma de cristal enrejado que contiene espacios (por ejemplo, canales) que presentan una molécula (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada en ellos. El término "salvaje" como se usa aqui hace referencia a la cepa del virus del VIH que posee el genotipo dominante que ocurre de forma natural en la población normal que no ha sido expuesta a inhibidores de la transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa tipo silvestre" que se usa aqui hace refererícia a la transcriptasa inversa expresada por la cepa salvaje que ha sido secuenciada y depositada en la base de datos SwissProt con número de acceso P03366. El término "susceptibilidad reducida" como se usa aquí hace referencia a un cambio en la sensibilidad de cerca de 10 veces, o superior, de un determinado aislado viral en comparación a la sensibilidad mostrada por el virus salvaje en el mismo sistema experimental. El término "nucleósido y nucleótido inhibidores de la transcriptasa inversa" ("NRTI"s) como se usa aquí indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1, el enzima que cataliza la conversión del RNA viral genómico del VIH-1 en DNA proviral del VIH-1. El término "inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos" ("NNRTI"s) como se usa aquí indica no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1. El término "inhibidor de la proteasa" ("Pl") como se usa aqui indica inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima requerida para la esusión proteolitica de los precursores de la poliproteina viral (por ejemplo, las poliproteínas vírales GAG y GAG Pol) , en proteínas funcionales individuales que se encuentran en el VIH-1 infectivo. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomomética, elevado peso molecular (7600 daltons) y un carácter peptídico sustancial, por ejemplo, CRIXIVAN así como inhibidores de la proteasa no peptídicos por ejemplo, VIRACEPT. Las siguientes abreviaciones son utilizadas a lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones: (atm) atmósferas, (BBN o 9-BBN) 9-borabiciclo [3.3.1] nonano, (Boc) terc-butoxicarbonilo, ((BOC)20) di-terc-butilo pirocarbonato o boc anhídrido, (Bn) bencilo, (Bu) butilo, (cbz o Z) benciloxicarbonilo, (DABCO) diazabiciclooctano, (DAST) trifluoruro de dietilaminosulfuro, (DBU) 1, 8-diazabiciclo- [5.4.0]undec-7-eno, (DCE) 1, 2-dicloroetano, (DCM) diclorometano, IDEAD) dietil azodicarboxilato, (DIAD) di-iso-propilazodicarboxilato, (DEIPA) dietil iso-propilamina, (DIBAL-H) hidruro de di-iso-butilaluminio, (DMA) N,N-dimetil acetamida, (DMAP) 4-N,N-dimetilaminopiridina, (DMF) N,N- dimetilformamida, (dppf) 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) -ferroceno, (EDCI) 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida hidrocloruro, (EtOAc) acetato de etilo, (Et20) dietil éter, (Et) etilo, (EtOH) etanol, (LiHMDS) hexa etil disilazano de litio, (HOAc) ácido acético, (CLAR) cromatografía liquida de alta presión, (i-Pr) iso-propilo, (Me) metilo, (MeCN) acetonitrilo, (MeOH) metanol, (MTBE) metil tbutil éter, (mp) punto de fusión, (ms) espectro de masa, (NBS") N-bromosuccinimida, (NMP) N-metilpirrolidona, (PCC) clorocromato de piridinio, (PDC) dicromato de piridinio, (Pr) propilo, (psi) libras por pulgada cuadrada, (pir) piridina, (ta o TA) temperatura ambiente, (TEA o Et3N) trietilamina, (THF) triflato CF3S02-, (TFA) ácido trifluoroacético, (THF) tetrahidrofurano, (TLC) cromatografía de capa fina, (TMHD) 2, 2, 6, 6-tetrametilheptano-2, 6-diona, (TsOH) ácido p-toluenosulfónico monohidrato. Ejemplos de compuestos representativos dentro del ámbito de la presente invención se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a los entendidos en la materia un mayor entendimiento asi como para permitir la práctica de la presente invención. No deben de ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, sino como simplemente ilustrativos y representativos del mismo. En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud presente invención. No deben de ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, sino como simplemente ilustrativos y representativos del mismo. En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para generar nomenclatura sistemática IUPAC. Si existe alguna discrepancia entre una estructura representada y el nombre dado para la misma, la estructura representada debe considerarse de mayor importancia. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no es indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o marcadas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse que abarca todos los estereoisómeros de la misma. -153 2- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l- 549 oxa-3 , 9-diaza-espiro [5.5] undec-9-il) - piperidina-1-carbonil] -3 -metil- benzonitrilo -154 5-Butil-3-enil-3-ciclohexilmetil-9- [1- 536 (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1- oxa-3 , 9-diaza-espiro [5.5] undecan-2-ona -155 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4 -metil-1- 572 (2,4.5-trimetil-tiofeno-3-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5.5] undecan-2-ona -156 5-Bu.til-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (5- 1605 metil-3-fenil-isoxazol-4 -carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3 , 9-diaza- espiro [5.5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético -157 5-Butil-9-{l- [4,6-dimetil-2- (piridin-2- 537 iloxi) -pirimidina-5 -carbonil] -piperidin-4- il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5.5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético -158 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3,5- 565 dicoloro-piridina-4-carbonil) -piperidin-4- il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona -159 (S) -4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2,6- 524 dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1-oxa- 3 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona -160 (R) -4-Butil-3 -ciclohexilmetil-8 - [1- (2 , 6- ¡524 dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1-oxa- 3 , 8-diaza-espiro [4 .5] decan-2-ona (S) -5-Butil-3 -Ciclohexilmetil-9- [1- (2 , 6- 538 1-191 dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1-oxa- 3 , 9-diaza-espiro [5.5] undecan-2-ona 1-192 4-Butil-3-metil-8- [1- (2, 4 , 6-trimetil- 456.8 benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4.5] decan-2-ona; compuesto con] ácido trifluoroacético 1-193 4-Butil-8- [1- (2, 6-dicloro-benzoil) - 482.7 piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3 , 8-diaza- espiro [4.5] decan-2-ona; compuesto coni ácido trifluoroacético 1-194 4-Butil-8- [1- (2-cloro-6-metil-benzoil) - 462.7 piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3 , 8-diaza- espiro [4.5] decan-2-ona; compuesto con| ácido trifluoroacético 1-195 4-Butil-8- [1- (2, 6-dicloro-4-metil- 469.7 benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa- 3 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 1-196 4-Butil-8- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil- 472.8 benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa- 3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 1-197 8- [1- (4-Butoxi-2, 6-dimetil-benzoil) - 514.8 piperidin-4-il] -4-butil-3-metil-l-oxa-3 , 8- diaza-espiro [4.5] decan-2 -ona; compuesto con ácido trifluoroacético Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para permitir a los entendidos en la materia un mayor entendimiento así como para permitir la práctica de la presente invención. No deben de ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino como simplemente ilustrativos y representativos del mismo. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas) , pero también se contempla la posibilidad de permitir ciertos errores experimentales y desviaciones, incluyendo diferencias en calibración, redondeo de cifras, y similares . Los compuestos de la presente invención pueden ser elaborados por medio de una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos que se muestran y describen más abajo. Los materiales de inicio y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos son generalmente disponibles por medio de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos para los expertos en la materia siguiendo métodos descritos en las referencias expuestas a continuación Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2da. edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales pueden ser sintetizados los compuestos de la presente invención, pueden realizarse varias modificaciones de estos esquemas de reacción de reacción de síntesis y serán recomendadas a los expertos en la materia que quieran referirse a la revelación contenida en esta solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis pueden ser aislados y purificados utilizando técnicas convencionales, incluyendo aunque no limitándose a las mismas, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectro. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen aquí se llevan a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte a presión atmosférica y en un rango de temperaturas de reacción de alrededor de -78 °C alrededor de 150 °C, preferiblemente de alrededor de 0°C a alrededor de 125 °C, y de forma más preferible y conveniente alrededor de temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20 °C. Algunos compuestos de los siguientes esquemas de reacción son representados con sustituyentes generalizados; sin embargo, los expertos en la materia apreciarán de forma inmediata que la naturaleza de los grupos R puede variar para permitir la variedad de compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares siendo bien conocidas alternativas para las mismas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención tal y como se expone más adelante en las reivindicaciones. El sistema del anillo de l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona puede ser ensamblado a partir de un derivado N-protegido de la 4-oxo-piperidina . El precursor 4-piperidona es disponible comercialmente o, alternativamente, puede ser preparado por ciclación del éster etílico del ácido 3- (2-etoxicarbonil-etilamino) -propionato (L. Ruzicka et al . , Helv. Chim, Acta 1920 3:812). Mientras que en el Esquema de reacción 1 se representa con el grupo de protección benciloxicarbonilo la (Z = C02CH2Ph) , que es fácilmente introducido mediante protocolos estándar utilizando cloruro de benciloxicarbonilo, se apreciará que una variedad de otros grupos protectores de nitrógeno bien conocidos pueden también ser suficientes (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1999) . La construcción del anillo de oxazolidinona sigue las líneas generales de la ruta descrita por P. W. Smith et al . (J. Med. Chem . 1995 38:3772) y J. M. Caroon et al . (J. Med. Chem . 1982 24:1320) . ESQUEMA DE REACCIÓN 1 lß lt- u 13 U R* **tiJGkßrf M El dianión del ácido butírico se trató con éster bencílico del ácido 4-oxopiperidina-l-carboxilico para proporcionar el carbinol terciario lia. Los dianiones de ácido carboxílico (J. C. Stowell, Carbanions in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1979, pp.127-216; N. Petragnani et al . Synthesis 1982 521) se preparan por tratamiento del ácido carboxilico con dos equivalentes de base. Mientras que la reacción se desarrolla de forma conveniente con diisopropilamida de litio gran variedad de otras bases fuertes no nucleofilicas, por ejemplo 2, 2 6,6'-tetrametilpiperidina de litio o hexametildisilazano de litio pueden también ser utilizadas. La base y el ácido carboxilico son normalmente combinadas a -78 °C y la sal carboxílica formada inicialménte es calentada de O a 20 °C para producir cuantitativamente el dianión. La reacción es llevada a cabo en solventes polares inertes siendo utilizados comúnmente THF, dioxano, dimetoxietano. Mediante la utilización de diferentes ácidos carboxílicos el sustituto en la posición 4 de la oxazolidona puede ser fácilmente modificado. Una variante de la reacción de Curtius es utilizada para introducir el átomo de nitrógeno y, de forma concomitante, generar una especie acilo reactiva que atrapa al grupo hidroxilo y completa la formación del anillo espiro. El rasgo característico de la reorganización del tipo Curtius de acil acidas es la pérdida de nitrógeno y la formación de un "ion nitronio" cargado de forma positiva que experimenta a un Cambio 1,2-alquilo y produce un isocianato que atrapa al alcohol. La difenoxifosforil azida (DPPA) ha mostrado ser un reactivo conveniente para formar la acil acida in situ . Las variaciones que pueden ser utilizadas para convertir un derivado de un ácido carboxílico a la amina correspondiente incluyen las reacciones de Hofmann, Schmidt o Lossen (J. March Advanced Organic Chemistry 4th Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 1090-1095; T. Shioiri Degradation Reactions in Comprehensive Organic Synthesis , vol. 6, E. Winterfeldt (Ed) Pergamon, Oxford 1991 p. 795-825). La alquilación de una amida se realiza mediante el tratamiento de una amina o una sal metálica de la amina (por ejemplo una forma desprotonada) con un compuesto RZ1 en donde Z1 es un grupo del tipo halo, C?_4 alquenosulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo, opcionalmente en presencia de una base y/o un catalizador de transferencia de fase. La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de una base como la trietilamina o la N,N-diisopropiletilamina; DBU (1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno; o de una base inorgánica como Na2C03, NaHC03, K2C03 o Cs2C03: opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y en un solvente como el acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido) , 1,4-dioxano, THF o tolueno. Una sal metálica puede ser formada por el tratamiento de la amida con una base como el hidruro sódico o potásico, diisopropil amida de litio, terc-butóxido de potasio o amilato de sodio en un solvente no protonado como THF, DMF o 1,4-dioxano que es entonces tratado con un compuesto RZA La introducción de un sustituto en el nitrógeno del uretano se consiguió por N-alquilación de la sal de sodio de la amina que se generó por el tratamiento de 12 con hidruro sódico y posterior tratamiento de la sal con un alquilhaluro para dar ludar a 13. La eliminación del grupo protector carbobenciloxilo se lleva a cabo por medio de hidrogenación catalítica. Las condiciones de desprotección serán, efectivamente, variadas en función de la naturaleza del grupo N-protector. Las condiciones acídicas pueden utilizarse para eliminar un grupo protector benciloxicarbonil . El terc-butoxicarbonilo es una alteración conveniente del grupo protector benciloxicarbonilo que es eliminado en el tratamiento con ácido trifluoroacético. Los expertos en la materia reconocerán que grupos protectores alternativos pueden ser usados de forma intercambiable pudiendo alterar las condiciones de desprotección . La incorporación del segundo anillo de piperidina se lleva a cabo por aminación reductora de una N-acil 4-piperidona. La aminación reductora se desarrolla preferiblemente por combinación de una amina y un compuesto carbonilo en presencia de un hidruro metálico complejo como el borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro de sodio o borano/piridina convenientemente a pH entre 1-7, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante como criba molecular o Ti (IV) (0-i-Pr)4 para facilitar la formación del intermediario imina y a temperatura ambiente o con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo en presencia de paladio/carbón, a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar, preferiblemente a temperaturas entre 20 °C y la temperatura de . ebullición del solvente utilizado. Puede también resultar ventajosa la protección durante la reacción de los grupos reactivos mediante grupos protectores convencionales que serán escindidos de nuevo por métodos convencionales después de la reacción. Para una revisión de los métodos de aminación reductora han sido revisados: R. M. Hutchings y M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides en Comprehensive Organic Synthesis col . 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 4754.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Acido 2, 6-diMe-benzoico PyBOP Para preparar librerías de compuestos, la disponibilidad de un intermediario avanzado que pueda ser reaccionado con variedad de fragmentos es con frecuencia ventajoso. De esta manera es presentado un esquema de reacción alternativo (Esquema de reacción 2) para la realización de la alquilación reductora de 14 con 10 (R = CBZ o Boc) aminación reductora y posterior des-protección del nitrógeno de la piperidina dando lugar a 17. La acilación de la amina libre mediante ácido 2, 6-dimetilbenzoico da lugar a 16; sin embargo, puede apreciarse fácilmente que 17 puede ser acilado o alquilado con variedad de compuestos para dar una librería química con diversas funcionalidades en la piperidina la cual puede ser usada para la identificación y optimización de programas. La amidación de 17 puede darse por medio de técnicas de formación de enlaces amida convencionales tales como la activación inicial de un ácido carboxílico ya sea como un cloruro de ácido o un anhídrido ácido. El ácido activado y la amina 17 pueden ser reaccionados en presencia de un exceso de una base adecuada, por ejemplo, Na2C03, NaHC03, K2C03, trietilamina o N, -diisopropiletilamina, y en un solvente" adecuado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como solvente acompañante. Alternativamente un éster y una amina, o una sal metálica de los mismos, pueden reaccionar conjuntamente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, y un catalizador opcional en un solvente como el- diclorometano, etil acetato, THF o tolueno. En otra alternativa el ácido puede ser activado con hidrocloruro de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (WCDI), l,l'-carboniidiimidazol (CDI) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) , y reaccionado con la amina en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente como THF, diclorometano o tolueno. Los expertos en la materia apreciarán la existencia de muchas alternativas a los reactivos identificados anteriormente que son capaces de activar un ácido carboxílico de manera similar. Estas reacciones son típicamente llevadas a cabo a temperaturas moderadamente reducidas entre -10 a +10 °C y son típicamente completadas en varias horas. El producto se recupera por medios convencionales.

La amina secundaria 17 puede también ser convertida a sulfonamidas (17a; R = S02Z1 en donde Z1 es alquilo o arilo) tratando 17 con aril sulfonil cloruros bajo condiciones Schotten-Bauman. Las ureas y tioureas (17a: R=C0NR'R" o CSNHR 'R") son también accesibles -a partir de 17. Los procedimientos para la preparación de ureas y tioureas se han descrito en (J. Barluenga et al . Functions Containing a Thiocarbonil Group Bearing Two Heteroatoms Other than Halogen or a Chalcogen, en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, vol. 6, Thomas L. Gilchrist (ed) Elsevier Science Ltd. , Oxford UK) . Los alquil o aril isotiocianatos reaccionan con amonio, aminas primarias y secundarias para dar, respectivamente, tioureas 1-sustituidas, 1,3-disustituidas y trisustituidas . Esta reacción generalmente resulta productiva cuando tiene lugar en solventes polares como dietil éter, etanol, agua y acetona que son los normalmente preferidos. Alternativamente una amina puede ser tratada con un fosgeno o un equivalente de fosgeno (por ejemplo carbonil diimidazol) y dar lugar a un cloruro de aminocarbonilo que es tratado con amonio, aminas primarias o secundarias. Las Tioureas son preparadas por procedimientos análogos utilizando isotiocianatos o tiofosgeno un equivalente de los mismos. ESQUEMA DE REACCIÓN 3 :M=Boe Í8?M~»?c MiMgßr t,0 La introducción de un radical metilo en la posición 4 se logró por el tratamiento del amino nitrilo intermediario 18 del Ti (O-i-Pr) 4 condensación catalizada de 14 y N-BOC-4-oxopiperidina con cianuro de dietilaluminio y posteriormente sustituyendo el nitrilo por metilbromuro de magnesio para dar lugar a 19 (A. Palani et al . J. Med. Chem . 2001 44(21):3339-42) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Compuestos de 4-alquilidenilo (23: R' = alquilo), 4- aralquilidenilo (23: R'= aralquilo), 4-heteroarilalquil- idenilo Y23: R'= heteroarilalquilo) y 4-heterocicloalquil- idenilo (23: R'= heterociclilalquilo) pueden ser preparados explotando la susceptibilidad de los acetilenos al ataque nucleofilico por medio de nucleófilos de nitrógeno para dar lugar a compuestos de 4-alquilideno 23 (M. Ki ura et al . , Tetrahedron Lett . 1990 31 (30) : 4887-4890; N. Shachat y J. J. Bagnell, Jr., J. Org Chem . 1963 28:991; S. J. Miller y R. Tanaka, Nucleophilic Additions to Acetylenes in Selective Organic Transforma tions, vol. 1, B. S. Thiagarajan (ed.) Wiley & Sons, New York, NY, 1970, p. 143) como se representa en el Esquema de reacción 4. Los propargil carbinoles 21 son preparados por adición de aniones acetiluro a la N-bencil-4-piperidona. Los aniones acetiluro se preparan por tratamiento de un acetileno terminal con una base fuerte. Las bases fuertes típicas incluyen alquiles de litio, dialquilamidas de litio, hexano-tildisilazano de litio, y hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar aprótico como THF, DME o dioxano a temperaturas entre -70 y 0°C. La ciclación se puede llevar a cabo por tratamiento del propargil carbamato resultante con alcóxido de sodio en solventes alcohol para dar lugar a 23. Alternativamente, la ciclización puede inducirse con cloruro de cobre (I) y trietilamina en THF de reflujo. Las olefinas exocí clicas resultantes 23 (R = CH2Ph) son relativamente resistentes a la hidrogenación bajo condiciones moderadas permitiendo la eliminación selectiva del grupo bencilo protector para dar lugar a 23 (R = H) que puede ser convertido en compuestos de fórmula 26 por aminación reductiva como ha sido previamente descrito en los Esquemas de reacción 1 y 2. La hidrogenolisis a alta presión (1000 psi) reduce las exo-olefinas también eliminando el grupo protector bencilo para dar lugar a 24 el cual se convirtió en piperidinas 26 como se ha descrito previamente. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 La acilación y alquilación de los nitrilos se consigue por medio de la desprotonación de un nitrilo con una base fuerte para formar los correspondientes carbaniones estabilizados de nitrilo. La bases útiles para la formación de • de a-a-ciano carbaniones incluyen dialquil amidas de litio, hexametildisilazano de 'sodio, hidruro de sodio o potasio o amida de potasio. Las reacciones son realizadas en solventes polares apróticos como THF, DME y dioxano. La reacción se realiza entre -20. y -78 °C. La adición del compuesto N-bencil piperidin-4-ona 10 (R=CH2Ph) al carbanión derivado del pentano nitrilo da lugar a hidroxi nitrilo 27.

- (J. March, Adv. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992, p. 468-474; S. Arseniyadis et al . Org. Reactions 1984 31:1-364; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, Benjamín Inc, Menlo Park, CA 1972, p. 546-550) . Los hidroxinitrilos pueden ser convertidos a aminoalcoholes mediante agentes reductores hidruros metálicos. (Véase, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie, New York, NY 1989, p. 993) Los hidruros metálicos adecuados para la reducción de nitrilos incluyen el complejo diborano-THF, hidruro de litio y aluminio y el hidruro de diisobutilalu inio. Las reducciones de diborano son llevadas a cabo en solventes apróticos etéreos, especialmente THF. Las reducciones de hidruro de litio y aluminio pueden llevarse a cabo en THF o dietil éter. Las reducciones DIBAL son llevadas a cabo en tolueno o THF. DIBAL es disponible en forma de soluciones de tolueno. La ciclación intramolecular del aminoalcohol 30 con un fosgeno o un equivalente de fosgeno (por ejemplo, carbonil diimidazol) da lugar a carbamato 29. La reacción es llevada a cabo en un solvente aprótico en presencia de base trialqui-lamina a una temperatura entre 0-100° C. El resto de la síntesis de los . compuestos de l-oxa3,9-diaza-espiro [5.5] undecan-2-ona de la presente invención, incluyendo N-alquilación, desprotección de los piperidinil nitrógeno y aminación reductora con un N-derivado de 4-oxopiperidina adecuado, es llevada a cabo utilizando procesos análogos a los descritos en los Esquemas de reacción 1 y 2 para las l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-onas .

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 32 Los compuestos benzo-fusionados de la l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5.5] undecan-2-ona son preparados a través del tratamiento del compuesto 10 a-aminoalcoxicarbonil arilo metalato con una 4-oxo-piperidina N-protegida adecuada (Esquema de reacción 6) . El radical aminoalcoxicarbonilo dirige la metalación del anillo arilo regiospecificamente al heteroátomo (para orto metalación análoga de compuestos aminoacil arilo ver, H. Takai et al . , Chem . Pharm . Bull . 1985 33 (3) :1129-39; W. Fuhrer y H. N. Geschwend, J. Org. Chem . 1979 44:113-36) para dar lugar a un compuesto alcoxicarbonil aminoalcohol intermediario que se cicla de forma espontánea para dar lugar a 4, 4-disustituido 1,4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona 33. El resto de la síntesis de los compuestos benzofusionados de la l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5.5] undecan-2-ona de la presente invención, incluyendo N-alquilación, desprotección de los piperidinil nitrógenos y alquilación reductora con un adecuada 4-oxopiperidina N-derivada 10, es llevada a cabo utilizando procesos análogos a aquellos que se describen en los esquemas de reacción 1 y 2 para las l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-onas .

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 3Bü 8b Isómero - S Isómero -R El 4-Butil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decano-8-carboxilato de bencilo (12) contiene un carbono asimétrico y por lo tanto es una mezcla de dos .enantiómeros. La separación de los diastereómeros se realizó por medio de la acilación de 12 con ácido (-) -camfánico y separando los diasterómeros resultantes 38a y 38b que exhiben diferentes propiedades físicas y pueden ser separados por métodos convencionales como la cromatografía en gel de sílice, la cristalización fraccionada, y la cromatografía líquida de alta presión (Esquema de reacción 7) . Las amidas camfánicas diastereómeras fueron hidrolizadas con hidróxido. de litio para_-dar lugar a 39a y 39b los cuales se obtuvieron como se _ ha descrito previamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas, vehículos y dosis de administración oral. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando son administrados por otras vias de administración incluyendo parenteral tópica continua (goteo intravenoso) , intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir la penetración de un agente potenciador) , bucal, nasal, inhalación y administración de supositorios, entre otras rutas de administración. La forma de administración preferida es gene-raímente oral utilizando un régimen de dosis diaria que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al principio activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables, conjuntamente con uno o más excipientes convencionales, vehículos, o diluyentes, pueden ser puestos en la forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y las unidades de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de unidades de dosificación pueden contener cualquier cantidad adecuada efectiva del ingrediente " activo proporcional al rango de dosis diaria proporcionada para ser empleada. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o bajo la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o bajo la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación típica puede contener de cerca del 5% a cerca del 95% de compuesto o compuestos activos (peso/peso) . El término "preparación" o "forma de dosis" incluye tanto formulaciones liquidas como sólidas del compuesto activo y los expertos en la materia apreciarán que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido diana y de la dosis deseada así como de los parámetros farmacocinéticos. El término "excipiente" como se usa aquí hace referencia al compuesto que es útil para la preparación de una composición farmacéutica, generalmente seguro, no tóxico ni biológicamente o de otra forma indeseable, y incluye excipientes que son aceptables para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. El término "excipiente" como se usa aquí incluye uno o mas excipientes. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, lubricantes, agentes suspensores, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos, o un material para el encapsulado. En los polvos, el vehículo es en general un sólido finamente molido que se mezcla con el componente activo finamente molido. En los comprimidos, el componente activo se encuentra generalmente mezclado, en proporción adecuada, con un vehículo que presente la capacidad de unión necesaria y se compacta con la forma y el tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen, aunque no se limitan a los mismos, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa,- ceras con bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Las preparaciones de formas sólidas pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Las formulaciones liquidas también son adecuadas para la administración por vía oral e incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, y suspensiones acuosas. Estas incluyen formas sólidas que se proporcionan para ser convertidas a formas liquidas poco tiempo antes de su administración. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulgentes como la lecitina, el sorbitán monooleato, o la acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, sabores, y agentes estabilizantes y espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas por la dispersión en agua del componente activo finamente molido con materiales viscosos, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa, y otros agentes suspensores bien conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, inyección en bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de ampollas de dosis unitaria, jeringas previamente rellenadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentarse bajo la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleicos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores oleicos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ej emplo , aceite de oliva) , y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes formulatorios como conservantes, humectantes, emulgentes o suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para constitución con un vehículo adecuado antes del uso, por ejemplo, con agua estéril apirógena. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como a parches transdérmicos. Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o oleica con la adición de un agente espesante y/o gelificante adecuado. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o oleica y, en general, también contienen uno o más agentes emulgentes, estabilizantes, dispersantes, suspensores, espesantes, y colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administra- 5 ción tópica en la boca incluyen pastillas que contengan agentes activos en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contengan el ingrediente activo en una base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que contengan el ingrediente '--10 activo en un vehículo líquido adecuado. Los compuestos de la presente' invención pueden ser formulados para la administración como supositorios. Una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de ácidos grasos glicéridos o manteca de cacao es previamente fundida y el componente activo se dispersa en ella de forma homogénea, por ejemplo, removiendo. La mezcla homogénea fundida es entonces depositada en moldes de tamaño conveniente, y se permite el enfriamiento para que solidifique. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración vaginal. Óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contengan el ingrediente activo junto con los portadores adecuados en este tipo de aplicación. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la fosa nasal por medios convencionales, por ejemplo, con cuentagotas, pipetas o atomizadores. Las formulaciones pueden ser suministradas en forma simple o multidosis. En el caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede ser conseguido mediante la administración de 'un volumen adecuado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de los atomizadores, esto puede ser conseguido, por ejemplo, por medio de una bomba atomizadora para atomización con contador. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración con aerosol, particularmente destinada al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto será generalmente una partícula de pequeño tamaño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Este tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos par tal finalidad, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener de forma conveniente un surfactante como la lecitina. La dosis de fármaco administrada puede ser controlada por medio de una válvula con contador. Alternativa-mente los ingredientes activos pueden ser proporcionados en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base adecuada en polvo como lactosa, almidón, hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El polvo portador formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis únicas, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o envases del tipo blister de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones pueden ser preparadas con "cubiertas entéricas adaptadas para la liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en forma de mecanismos de liberación del fármaco de forma transdérmica o subcutánea. Estos mecanismos de liberación son ventajosos cuando es necesaria una liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento estricto del tratamiento. Los compuestos en sistemas de liberación transdérmica son frecuentemente unidos a un soporte sólido adhesivo para la piel. El compuesto de interés puede también ser combinado con un potenciador de la penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de liberación sostenida son insertados de forma subcutánea en la capa subdérmica por medio de cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo, silicona, o a un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Formulaciones adecuadas con vehículos farmacéuticos, diluyentes y expcipientes se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 191 edición, Easton, Pennsylvania. Los científicos habilidosos en formulación pueden modificar las formulaciones mostradas en la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración en particular sin comprometer o inestabilizar la actividad terapéutica de las composiciones de la presente invención. La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otros vehículos, por ejemplo, puede ser fácilmente realizada a través de pequeñas modifi-caciones (formulación de sales, esterificación, etc.), las cuales son bien conocidas en este campo. Es también habitual modificar la ruta de administración y el régimen de dosis de un compuesto particular con la finalidad de dirigir la farmacocinética de los presentes compuestos hacia un efecto beneficioso máximo en los pacientes. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí indica la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis será ajustada a los requerimientos del individuo en cada caso particular. Esta dosificación puede variar con amplios límites en función de numerosos factores como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que el paciente pueda estar siendo tratado, la ruta o forma de administración y las preferencias y experiencia del médico implicado. Para la administración oral, un dosificación diaria de entre cerca de 0.01 y cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia debe de ser adecuado para la monoterapia y/o en terapia combinada. Una dosificación diaria preferida se encuentra entre alrededor de 0.1 y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferible entre 0.1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y todavía mas preferible entre 1.0 y alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de dosificación se encontrará entre 7 mg y 0.7 g por día. La dosificación diaria puede ser administrada como una dosis simple o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por día. Generalmente, el tratamiento se inicia a pequeñas dosis inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se incrementa por medio de pequeños incrementos hasta llegar al efecto óptimo para el paciente. Aquellos que habitualmente traten las enfermedades que se encuentran descritas aquí serán capaces, sin excesiva experimentación y sin dependencia del conocimiento personal, la experiencia y las revelaciones de esta solicitud, de establecer cantidades terapéuticamente efectivas de la compuestos de la presente invención para una determinado enfermedad y un determinado paciente. En las modalidades de la invención, el compuesto activo o sal puede ser administrado en combinación con otro agente antivírico, tal como un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la proteasa del VIH. Cuando el compuesto activo o sus derivados o sales son administradas en combinación con otro agente antivirico la actividad puede ser incrementada por encima de la del compuesto original. Cuando, el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o secuencial respecto a la de los derivados de nucleósidos. "administración concurrente" como se usa aquí incluye la administración de agentes a la vez o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo se puede conseguir por medio de una formulación simple que contenga dos o más ingredientes activos o por una adminis-tración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un solo agente activo. Debe de ser entendido que las referencias indicadas aquí sobre el tratamiento se extienden tanto a la profilaxis como al tratamiento de condiciones ya existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de humanos tanto como de otros animales. Además, el tratamiento de la infección por HIV, como se usa aqui, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición asociada o mediada por la infección por HIV, o los síntomas clínicos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas se encuentran preferiblemente bajo la forma de dosis unitarias. En tales formas, *la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, así como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, o pastilla, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas formas envasadas. Los compuestos de la presente invención pueden ser hechos por una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos más abajo. Los materiales de inicio y los reactivos utilizados para la preparación de estos compuestos son disponibles a partir de proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar por métodos conocidos por los entendidos en la materia siguiendo procedimientos mostrados en referencias como Fieser and Fieser ' s Reagents of Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. La- Rock, Comprehensive Organic Transformations , 2' edición Wiley- VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis , B. Trost y 1. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxparad, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de reacción sintética son simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones de estos esquemas de reacción de reacción sintética pueden realizarse y serán sugeridos a los expertos en la materia que se refieran a la revelación contenida en esta Solicitud. Los materiales iniciales y los intermediarios de los esquemas de reacción de reacción sintética pueden ser aislados y purificados si así se desea por medio de técnicas convencionales, que incluyen aunque no se limitan a las mismas, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectro. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen aquí son preferiblemente llevadas a cabo en una atmósfera inerte a presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción entre cerca de -78 °C y cerca de 150 °C, más preferiblemente de cerca de 0 °C hasta cerca de 125 °C, y más preferiblemente y de forma conveniente a temperatura ambiente, por ej emplo, alrededor de 20 °C . Algunos de los compuestos en los siguientes esquemas de reacción pueden ser representados con sustituyentes - generalizados; sin embargo, los expertos en la materia apreciarán de forma inmediata que la naturaleza de los grupos R puede ser variada para dar lugar a varios compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones, de reacción son ej arpiares y condiciones alternativas son bien conocidas . Los siguientes ejemplos (infra) son dados para que los expertos en la materia puedan comprender de forma clara y practicar la presente invención. No deben de ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, son simplemente ilustrativos y representativos del mismo. EJEMPLO 1 4-Butil-3-ciclohexiJLmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8 -diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona (1-1) Etapa 1: éster bencílico del ácido 4- (1-Carboxi-pentil) -4- hidroxi-piperidina-1-carboxilato A una solución de 15 mL (124 mmol) de diisopropil amina en 90 ml de THF anhidro a -40 °C se añadió gota a gota 45 ml (113 mmol) de n-butil litio (2.5 M en hexanos) La mezcla de reacción se atemperó a 0°C. Una solución de 6.7 ml (62.1 mmol) de ácido hexanoico en 60 ml de THF anhidro se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 20 m. adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. Una solución de 15 g (64.3 mmol) de 4-oxo-l-piperidina-carboxilato de bencilo en 60 ml de THF anhidro se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se atemperó lentamente a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se trató mediante adición de 25 ml de agua. La mezcla se acidificó a pH 2 con HCl 6N. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. Se añadió tolueno al aceite pálido, amarillento y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 21.5g (99%) de éster bencílico del ácido 4- (1-carboxi-pentil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato : ms [M]+ = 350.

Etapa 2 : éster bencílico del ácido 4-butil-2-oxo-l-oxa- 3 , 8-diaza-espiro [ 4 , 5] decano-8-carboxilato A una solución de 27g de éster bencílico del ácido 4-(l-carboxi-pentil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato ( 61.5 mmol) en 500 ml de tolueno se añadió secuencialmente 20.4 ml de TEA (68.5 mmol) y 14.8 ml de difenil fosforil azida (68.5 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con HCl 1 N, dos veces con bicarbonato sódico saturado, y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice (1:5 EtOAc: DCM) para proporcionar 16.2 g (75%) de 4-butil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decano-8-carboxilato de bencilo: ms [M]+= 347.

Etapa 3: éster bencílico del ácido 4-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diazaspiro [4, 5] decano-8-carboxilato (13t R* CB£; Sí * tí-Bm R" « e-C3HIf> A una solución de 5.0 g de éster bencílico del ácido 4-butil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decano-8-carboxilato (14.4 mmol) en 50 ml de DMF se añadió 994 mg de hidruro sódico (21.6 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó durante cinco minutos y 2.2 ml de bromuro de ciclohexilmetilo (15.8 mmol) entonces se añadieron. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante tres h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de EtOAc y se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente de elución (10% a 15% EtOAc/DCM) para proporcionar 4.1 g (65%) de éster bencílico del ácido 4-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decano-8-carboxilato: ms [M]+ = 443. Etapa 4: 4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, E] decano-2-ona Paladio en carbón activado (10 mol%; 10% en peso, base seca, tipo Degussa) se suspendió en una solución de 2.07 g (4.7 mmol) del éster bencílico del ácido 4-butil-3-ciclohexilmetil-2-ox-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decano-8-carboxilato .y 50 ml de EtOH. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La solución se filtró a través de un filtro de CELITE® para eliminar el catalizador. La evaporación de EtOH bajo presión reducida proporcionó 1.4 g (95%) de 4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona: ms [M]+ = 309. Etapa 5: 4-butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona A una solución de 0 . 75 g ( 2 . 4 mmol ) de 14 (R= n-Bu; R"= c-C5Hn) y 0.59 g (2.55 mmol) de 15 en 30 ml de dicloroetano se añadió 1.0 ml (3.4 mmol) de isopropóxido de titanio (IV). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 16 h se añadió 0.77g (3.85 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico se añadió y se agitó continuadamente a tempertura ambiente. Tras 4 h se añadió CELITE® y 15 ml de 2N NaOH se añadieron. La mezcla se agitó a TA. Tras 0.5 h, el CELITE® se filtró y se lavó con diclorometano y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea y se eluyó con un gradiente (50% acetato de etilo/hexano, acetato de etilo, 5% alcohol metílico/acetato de etilo/0.4% hidróxido amónico) para proporcionar 0.7 g (56%) de 1-1 en forma de espuma de color blanco. EJEMPLO 2 (2, 6-dimetil-fenil) -amida del ácido 4- (4-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-8-il) -4-metil-piperidina-l-carboxilico (1-80) etapa 1: éster terc-butílico del ácido 4- (4-Butil) -3- ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [ 4 , 5 ] dec-8-il ) -4- ciano-piperidina-1-carboxilato ' ( 18 : R= Boc ; R ' = n-Bu ; R"= c- A una solución de 14 (R'= n-Bu; R"= c-C5Hn; 2.46 mmol) en 60 ml de diclorometano se añadió N-Boc-4-piperidona, (10: R= Boc; 515 mg: 2.58 mmol) a tempertura ambiente. La reacción agitada se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 m. Ti (IV) (0-i-Pr)4 (1 ml; 3.44 mmol) se añadió a la reacción y la mezcla se agitó a tempertura ambiente durante 12 h y entonces se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió dietilaluminiocianuro (3.8 ml; 3.87 mmol) y se continuó agitando durante otros 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de diclorometano y se añadieron unas pocas gotas de NaOH ÍN hasta que los granulados de aluminio se pudieron eliminar por filtración a través de CELITE®. La fase orgánica se extrajo al vacío y el residuo se purificó en cromatografía instantánea, en gel de silice (50% EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del titulo (933 mg; 78% teórico) . Etapa 2: éster terc-butílico del ácido 4- (4-butil-3- ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-8-il) -4- metil-piperidina-1-carboxilato ( 19 : R= Boc; R ' = n-Bu; R"= c- A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (4-butil- (3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5] dec-8-il) -4-ciano-piperidina-l-carboxilato (18: R= Boc; R'= n-Bu; R"= c-C5Hn; 700 mg; 1.35 mmol) en 25 ml de THF bajo, una atmósfera de nitrógeno se añadió con metil-magnesio-bromuro, (1.3 ml; 4.06 mmol; 3.0M solución en Et20) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La reacción se trató mediante la adición de agua y EtOAc (1:1; 100 ml) y se filtró a través de CELITE®. La fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar 545 mg (79%) de 19 (R= Boc; R'= n-Bu; Rn= c-C5Hn) : ms [M]+= 506.

Etapa 3: 4-butil-3-ciclohexil-metil-8- (4-metil-piperi-din-4-il) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 19b (R= n-Bu; R"= C-C5H11) A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (4- butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec- 8-il) -4-metil-piperidina-l-carboxílato (19a: R= n-Bu; R"= c- C5H11; 545 mg; 1.07 mmol) en 20 ml de diclorometano se añadió 1 ml de THFA a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 3 h., entonces se agitó durante 24 h. a temperatura ambiente. La solución de diclorometano se lavó con NaOH 1N y agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml) . La fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar 300 mg (80% teoría) de 19b (R= n-Bu; R"= C-C5H11) ; ms [M]+= 406. etapa 4: (2, 6-dimetil-fenil) -amida del ácido 4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5]-dec-8-il) -4-metil-piperidina-l-carboxílico (1-80) Una mezcla de ácido 2, 6-dimetilbenzoico (333 mg, 1.47 mmol) , HOBT (225 mg, 1.66 mmol) y PS-carbodiimida (610 mg, 196 mmol) en 20 ml de 10% DMF/diclorometano) se agitó a temperatura ambiente. Tras 16 h, una solución de 19b (400 mg, 0.98 mmol; R= n-Bu; R"= c-C5Hn) en 20 ml de DCM se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla resultante se filtró a través de CELITE® y se lavó con 10%DMF/DCM. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de silice (25% MeOH/EtOAc) y la amina resultante se convirtió en la correspondiente sal del ácido clorhídrico con HCl/Et20 para proporcionar 1-80 (34.5 mg; 6% teoria) ; ms [M+H]+= 538. EJEMPLO 3 8- ( l-Bencenosulfonil-piperidin-4-il) -4-butil-3-ciclo- hexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona (1-71) A una solución de 19b (R= n-Bu; Ru= c-C5Hn; l.Og; 2.24 mmol), TEA (0.311 ml; 0.226 g; 2.24 mmol) y 25 ml de Et20 se añadió 1.79 g de cloruro de toluenosulfonilo (9.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El cloruro de trietilamonio sólido se filtró y los disolventes volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se particionó entre EtOAc y NaOH ÍN. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó para proporcionar 1-71. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice.

EJEMPLO 4 4-Butilideno-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2 , 6-dimetil- benzoil ) -piperidin-4-il] -l-oxa-3 , 8-diazaspiro [4 , 5] decan-2- ona (1-14) Etapa 1 : l-Bencil-4-pent-l-inil-piperidin-4-ol A una solución de 5.47 g (80.3 mmol) de 1-pentino en 65 ml de THF a -78 °C se añadieron 32.1 ml de n-butil litio (80.3 mmol; 2.5M en hexanos). Tras completar la adición la mezcla de reacción se atemperó a 0°C y una solución de 8.44 g (44.6 mmol) de l-bencil-4-piperidona y 40 ml de THF se añadió gota a gota. El baño de enfriamiento se retiro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 17 h, la reacción se trató mediante la adición de cloruro amónico saturado y se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para obtener un aceite de color oro rojizo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:1 65:35) . El aceite de color oro pálido se secó sobre sulfato sódico para proporcionar 8.91 g (78%) de l-bencil-4-pentinil-4-piperidinol: ms (ESI) [M+H]+= 258. etapa 2: 8-Bencil-4-butilidene-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona RH-fl-CsHjiJ A una solución de 21 (R= Bn; R'= n-Pr; 1.43 g (5.56 mmol) en 25 ml de tolueno se añadió 9.8 ml de t-amilato potásico (16.68 mmol; 1.7 M en tolueno). La mezcla se calentó a 50°C y una solución de 851 mg (6.11 mmol) de ciclohexilmetilisocianato (J. Med. Chem . 1996 39:1157-1163) en 6 ml de tolueno se añadió. La reacción se calentó a 70°C durante 17 h, se trató con cloruro amónico saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 25:75) para proporcionar 190 mg (9%) de 23 (R= Bn; R'= n-Pr; R"= c-C5Hp) en forma de un aceite de color amarillo pálido inestable: ms (ESI) [M+H]+= 397. Etapa 3: 4-butilideno-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6- dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diazaspiro [4, 5] decan-2-ona (1-14) La eliminación del grupo protector bencilo a partir de 23 (R= Bn; R'= n-Pr; R"= c-C5Hn) se consiguió mediante la hidrogenólisis catalítica en presencia de 20% Pd(0H)2/C y EtOH a alrededor de 40 psi. El etapa final se llevó a cabo tal como se describe en el etapa 5 del Ejemplo 1. El compuesto del título (1-14) se obtuvo en forma de un cristal transparente (3%) : MS (ESI) m/z [M+H]+ 522. EJEMPLO 5 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona (1-12) Etapa 1: l-Bencil-4- (3-metoxi-prop-l-inil) - piperidin4-ol A una solución de 4.67 g (66.6 mmol) de 3- metoxipropino en 50 ml THF a -78 °C se añadió 26.7 ml de nbutil litio (66.6 mmol; 2.5M en hexanos). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se atemperó a 0°C y una solución de 7.01 g (37.0 mmol) de l-bencil-4-piperidona y 35 ml de THF se añadieron gota a gota. El baño de enfriamiento se retiró y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 18 h, la reacción se trató con cloruro amónico saturado y se diluyó con agua y EtOAc. La fase acuosa se lavó con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. El EtOAc se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite de color oro rojizo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (8:2). El aceite de color oro se secó para dar 8.30 g (86%) de 21 (R= Bn; R'= CH2OMe) : ms (ESI) [M+H]+= 260. Etapa 2: 8-Bencil-3-ciclohexilmetil-4- [2-metoxi-et- (Z) - ilideno] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona A una solución de 220 mg (0.85 mmol) de 21 (R= Bn; R' = CH2OMe) disuelta en 10 ml de tolueno se añadió 1.2 ml de~t- amilato potásico (1.88 mmol; 1.7 M en tolueno). La mezcla se calentó a 75 °C y se añadió una solución de ciclohexilmetilisocianato (22: R= c-.C5Hu; 186 mg; 1.88 mmol) en 3 ml de tolueno. La reacción se calentó a 75 °C durante 17 h, se trató con agua y se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y evaporó al vacío para proporcionar un aceite de color oro. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice y se eluyó con un gradiente EtOAc/hexanos (1:1 - 7:3) para proporcionar 100 mg (29%) de 23 (R= Bn; R' = CH2OMe; R"= C-C5H11) en forma de aceite de color amarillo pálido: ms (ESI) [M + H]+ 399. Etapa 3 : 3-Ciclohexilmetil-4- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona t W - 2OUm « « ^?c t) A una solución de 500 mg (1.25 mmol) de 21 (R= Bn; R' = CH2OMe) en 15 ml de EtOH se añadieron 200 mg de 20% Pd(OH)2 en carbono y 5 gotas de HC10 . La mezcla se presurizó a 1000 psi de H2 en una bomba de reactor de acero y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se filtró sobre CELITE® y el sedimento del filtró se lavó con EtOH. El filtrado se evaporó al vacío y se particionó el residuo entre 1M NaOH y EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para proporcionar 268 mg (69% teoría) de 24 (R'= CH20Me; R"= C-C5H11) en forma de aceite de color amarillo: ms (ESI) [M + H]+= 311.

Etapa 4 -. 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoilJ piperidin-4-il] -4- (2-metoxi-etil ) -l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-2-ona (2S;R'=CH,0Mc; u=c.C<H«»Rw= 2 , 6-di-Me-benzoil La aminación reductora se llevó a cabo tal como se describe en el etapa 5 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/etanol (45:2-45:4) para proporcionar 46 mg (10% teoría) de 1-12 en forma de un cristal transparente: ms (ESI) (M+H) += 526. EJEMPLO 6 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-etoximetil-l-oxa-3 , 8-diazaespiro [4, 5]decan-2-ona (I-11) Etapa 1: 8-bencil-3-ciclohexilmetil-4-metileno-l-oxa- 3, 8-diazaspiro [4, 5] decan-2-ona El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 57% usando un procedimiento descrito en el etapa 2 del ejemplo 3 pero sustituyendo el l-bencil-4-etinil-piperidin-4- ol (21: R= Bn; R'= H; J.J.DeVoss, J. Med. Chem . 1994 37 (5): 665) por l-bencil-4-pent-l-inil-piperidin-4-ol. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar 23 (R= Bn,\. R' = H; R"= c- C5H11) en forma de jarabe de color amarillo: ms (ESI) [M+H]+ = 355. Etapa 2: 8-Bencil-3-ciclohexilmetil-4-hidroximetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona A una solución de 2.0 g (5.64 mmol) de 23 (R= Bn; R'= H; R"= C-C5H11) en 100 ml de THF se añadió 2.75 g (11.28 mmol) de 9-BBN y la reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadieron 30 ml de NaOH 1M seguido de una adición lenta de 40 ml de 30% H202. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, se puso en una mezcla de hielo y agua y se trató con 1M Na2S03. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc y la fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con 1M Na2S03 entonces con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillento. El producto bruto se purificó por gel cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (85:15) seguido de cloruro de metileno/metanol (9:1) para proporcionar 2.9 g de 50a impuro (R"= c-C5Hn) en forma de un jarabe espeso de color oro: ms (ESI) (M+H)+= 373. Etapa 3: 3-Ciclohexilmetil-4-hidroximetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona C5fc =HRw= •-&C^iu) A una solución de 24a (R= Bn; R'= OH; R"= c-05Hn; 2.0 g (5.37 mmol) en 20 ml de EtOH se añadió 200 mg de 20% Pd(OH)2 en carbono. La mezcla se agitó bajo la presión de un globo de H2 a temperatura ambiente durante 3.5 d. La reacción se filtró a través de celite® y el sedimento del filtro se lavó con EtOH. El disolvente se evaporó al vacio y residuo secado para dar 1.52 g (100%) de 50c (R"= c-C5Hn) en forma de un jarabe de color amarillo: ms (ESI) (M+H)+= 283.

Etapa 4: éster terc-butílico del ácido ciclohexilmetil-4-hidroximetil-2-oxo-l-oxa3, 8-diaza- " espiro [4, 5] decano-8-carboxilato rxx C??p - A una solución de 50c (R"= c-C5H??; 1.52 g; 5.37 mmol) en 20 ml de MeOH y 10 ml de NaOH 1M se añadió (Boc)20 (1.17 g; 5.37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se redujo en volumen y se diluyó con agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo en fase acuosa dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (1:1.7:3) para dar 650 mg (32%) de 50b (Rn= C-C5H11) en forma de un vidrio incoloro: ms (ESI) (M+H)+ = 383.

Etapa 5: éster terc-butílico del ácido 3- Ciclohexilmetil-4-etoximetil-2-oxo-l-oxa3 , 8-diaza- espiro [4, 5] decano-8-carboxilato A una suspensión de NaH (25 mg; 0.62 mmol; 60% NaH en aceite mineral) en 5 mL de THF se añadió una solución de 50b (Ru= c-C5Ha?; 217 mg; 0.57 mmol) y 10 ml de THF. Tras 15 minutos, se añadió yoduro de etilo (97 mg; 0.62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 d. La reacción se trató con agua y se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar 157 mg (67%) de 51c (R"= C-C5H11) en forma de un cristal incoloro: ms (ESI) (M+H)+= 411.

Etapa 6 : 3-ciclohexilmetil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) piperidin-4-il] -4-etoximetil-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4 , 5] decan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-etoximetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona (I-11) se obtuvo de 51c c-C5Hn) utilizando los procedimientos del etapa 3 del ejemplo 2 y el etapa 5 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con un gradiente de cloruro de meti-leno/MeOH (90:1 —» 90:4) para proporcionar 189 mg (95% teoría) de 1-11 en forma de un aceite incoloro: ms (ESI) (M+H)+= 526. EJEMPLO 7 5-butil-3-ciclohexilmetil-9- (2, 6-dimetil-benzoil) -1-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona (1-76) Etapa 1: 2- (l-Bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) -hexano- nitrilo A una solución de 10 g, 12.4 mmol de hexanonitrilo en 100 ml de THF a -78 °C se añadió n-BuLi (41.2 ml, 103 mmol de 2.5 M en hexano) gota a gota durante 10 m. Tras 4 h la reacción se puso en una mezcla de NH4C1 saturado, se extrajo con EtOAc, los extractos combinados de EtOAc se lavaron con salmuera y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Tras la filtración los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice utilizando un gradiente de elución de (10-50% EtOAc/hexano) para proporcionar 15.7 g de 27 (R'= n-Bu) en forma de aceite de color naranja (53% teoría) . Etapa 2: 9-bencil-5-butil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona (R'= n-Bu) en 100 ml de THF se añadió hidruro de aluminio litio (52.4 ml; 52.4 mmol; 1.0 M LAH en THF). Tras lh la reacción se trata mediante la adición de 2 ml de agua, 2 ml de NaOH 2N y 6 ml de agua con agitación. La reacción se agitó durante 30 m entonces se filtró y el filtrado se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se recogió en 60 mL de THF y se añadió carbonildiimidazol (17 g, 104.7 mmol). Tras agitar durante 48 h, la mezcla de reacción se puso en salmuera, la fase orgánica se separó, se .secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta la- sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente (50% EtOAc/hexano a - 1% MeOH/EtOAc) para proporcionar 2.3 g de 29 puro (R' = Bu) junto con 9 g. de producto . parcialmente purificado . Etapa 3 9-Bencil-5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona A una solución de 27 (R'= n-Bu; 1.8 g, 19 mmol) en 30 ml de NMP se añadió NaH (0.27 g, 6.8 mmolj . La reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, el bromuro de ciclohexilmetilo se añadió (1.2 ml, 8.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se puso en salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con un gradiente (10-50% acetona/hexano) para proporcionar 30 (R'= n-Bu; Rfl= c-C5Hn; 1.5 g; 65% teoría). Etapa 4: 5-Butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona Una mezcla de 30 (R'= n-Bu; R"= c-C5Hu; 1.5 g, 3.6 mmol), 0.24 g Pd(OH)2 y 2 formiato de amonio (3 g, 36.4 mmol) en 30 ml de EtOH se calentó a reflujo. Tras 3 h, 10 ml de hidróxido amónico acuoso 10% se añadió y la mezcla se recalentó a reflujo. Tras lhr La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con EtOH, se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice con un gradiente (EtOAc a 20% NeOH/EtOAc conteniendo 0.4% NH4OH) para proporcionar 30 (R'= n-Bu; R"= c-C5Hu; 0.92g, 79% teoría) en forma de un aceite transparente. El producto final 1-76 se preparó por tratamiento de la piperidina 30 (R'= n-Bu; R"= c-C5Hn) tal como se describe en el etapa 5 del Ejemplo 1. EJEMPLO 8 Etapa 1 éster terc-butílico del ácido (4-fluorofenil) carbamato A una solución de 25 ml de p-fluoroanilina (264 mmol) en 400 ml de THF anhidro se añadió 59.3 g de di-terc-butil dicarbonato (272 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 300 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con HCl 2N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido se recristalizó a partir de hexanos hirviendo para proporcionar 47.4 g (85% teoría) de éster terc-butílico del ácido (4-fluorofenil) carbamato (10): ms M+ = 212. Etapa 2: éster terc-butílico del ácido espiro [6- fluoro-4H-3, l-benzoxazina-4, 4 ' -piperidin] -2 (1H) -ona-carbamato A una solución de éster terc-butilico del ácido (4-fluoro-fenil) carbamato (16. Og; 75.8 mmol) en 300 ml de THF anhidro a -78 °C se añadió gota a gota terc-butil litio a una tasa suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de -75°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 m. adicionales. La mezcla de reacción se atemperó a -25°C y se agitó durante dos h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y una solución de 15.1 g de 4-oxo-piperidina-l-carboxilato (75.8 mmol) en 160 ml de THF anhidro se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante cuatro h. Una solución de 1 ml de terc-butóxido potásico (1.0 M en tetrahidrofurano) se añadió. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente lentamente durante un periodo de 18 h. La mezcla bruta e diluyó con 300 ml de Et20 y la fase orgánica se lavó secuencialmente con HCl 2N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, al vacío. El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar 10.61 g (42%) de espiro [4H-3, l-benzoxazina4, 4 ' -piperidin] -2 (1H) -ona-BOC (33) en forma de un sólido: ms M+ = 337. Etapa 3: éster terc-butílico del ácido 4-ciclohexilmetil-espiro [ 6-fluoro-4H-3 , l-benzoxazina-4 , 4 ' -piperidin] -2 ( ÍH) -ona-carbamato A una solución de 2.0 g de 33 (5.9 mmol) en 40 ml de DMF se añadió 492 mg de hidruro sódico (10.7 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) . La mezcla de reacción se agitó durante una h y 1.86 ml de bromuro de ciclohexilmetilo (13.3 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 18 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.21 g (47%) de 34 (R"= C-C5H11) : ms M+= 433.

Etapa 4: 3-ciclohexilmetil-espiro [4H-3, 1-6-fluorobenzo- xazina-4, 4 ' -piperidin] -2 (1H) -ona A una solución de 1.2 g de 34 (R"-= c-C5Hn; 2.8 mmol) en 10 mí de diclorometano se añadió 10 ml de THFA. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 35 (R"= c-C5H11) . La sal de trifluoroacetato se disolvió en 20 ml de diclorometano y 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado se añadieron. La mezcla de reacción se agitó durante 20 m tras los que 40 ml de diclorometano se añadió. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para pro-porcionar 918 mg (99%) de 35 (R"= C-C5-H11) : ms M+= 333. La aminación reductiva con N- (2, 6-dimetilbenzoil) -4-piperidona para proporcionar 1-414 se llevó a cabo tal como se describe en el etapa 5 del Ejemplo 1 EJEMPLO 9 4-Butil-8- [ 1- (2 , 6-dimetil-benzoil ) -piperidin-4-il] -3- ( 2-metoxi-etil ) -l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [ 4 , 5] decan-2-ona ; compuesto con ácido trifluoro acético (1-81) 12 R^H; RI,* &.BU 41 CEjCOjff Etapa 1: 4-Butil-l-oxa-3, 8-diazaspiro [4, 5] decano-2-ona 2.0 g (5.8 mmol) de éster bencílico del ácido 4-butil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decano-8-carboxilato 12 (R= CBZ; R'= n-Bu) se disolvió en 25 ml de EtOH y se añadió Pd/C (10 mol%; 10% en peso, base seca, tipo Degussa) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La solución se filtró a través de una almohadilla de celite® y se lavó dos veces con EtOH. La evaporación del filtrado combinado y los lavados bajo presión reducida proporcionó 1.09 g (88%) de 4-butil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro-[4,5]decano-2-ona 12 (R= H; R'= n-Bu): ms [M] += 213.

Etapa 2: 4-butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoilYpiperidi- nil-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona A una solución de 4-butil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decano-2-ona (12: R= H; R'= n-Bu; 1.09 g; 5.1 mmol)) en 30 ml de DCM se añadió 1.24 g (5.4 mmol) de 1- (2, 6-dimetilbenzoil) -piperidin-4-ona seguido de 2.1 ml (7.1 mmol) de Ti (IV) (0-i- Pr) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. Triacetoxiborohidruro sódico (1.6 g: 7.7 mmol) se añadió a la mezcla de reacción seguido de HOAc glacial (0.365 ml; 6.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 h. El amoníaco acuoso (20 ml; 10% solución acuosa) se añadió y la solución se agitó durante 10 min adicionales. La mezcla se filtró por gravedad a través de un cartucho de ChemElute™. Las fases orgánicas se evaporaron bajo presión reducida y- el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice con gradiente de elución (2% a 10% metanol en acetato de etilo con 0.4% amoníaco) para proporcionar 1.6 g (73%) de 4-butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decano-2-ona: ms [M] + = 428. Etapa 3: 5-butil-3- (2-metoxietil) -9- [2- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 4] decan-2-ona A una solución de 21 mg (0.05 mmol) de 4-butil-8- [1-(2, 6-dimetil-l-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diazaspiro [4, 5] decano-2-ona disuelta en 1 ml de 1,4-dioxanos secos en un tubo de ensayo con un tapón de rosca se añadió 100 mg de 10% KF en alúmina y 7.1 µl (.075 mmol) de 2-bromoetilmetil éter. El tubo se selló y se calentó a 110 °C durante 18 h. La reacción se filtró a través de CELITE® y el lecho del filtro se lavó con cloruro de metileno (3 X .5 ml) . El filtrado combinado y los lavados se concentraron bajo presión reducida. El residuo entonces se purificó usando CLAR semi-preparativa de fase reversa en Aquisil con gradiente de elución (10%-90% acetonitrilo/ .1% tampón acuoso THFA) que proporcionó 16 mg (52%) de 1-81 en forma de sal de triflouroacetato . EJEMPLO 10 Resolución de Enantiómeros Diatereómeros Separados 11 33 Etapa 1 A una solución de 600 mg (1.73 mmol) de 12 (R= Z; R1 , n- Bu) en 10 ml de THF a -78°C se añadió n-BuLi (0.70 ml; 1.90 mmol; 2.5 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min seguido de adición gota a gota de cloruro del ácido (ÍS) (-)-camfánico (412 mg; 1.90 mmol) disuelto en 3 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min, entonces a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se trató con cloruro amónico saturado y se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un aceite de color oro. Los diastereómeros (38a y 38b) se separaron mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (8:2 a 7:3) para proporcionar 150 mg (16%) del isómero más no polar se aisló en forma de un aceite espeso incoloro: ms (ESI) [M+H]+= 527. Una segunda fracción de 210 mg (23%) del isómero menos no polar se aisló en forma de un sólido cristalino de color blanco: ms (ESI) [M+H] += 527. Etapa 2 A una soluci ón de 210 mg ( 0 . 40 mmol ) de 38a ó 38b a partir del etapa 1 en 6 ml de THF y 2 ml , de agua a 0 °C se añadió LiOH monohidrato (36 mg; 0.86 mmol) . Tras agitar a 0°C durante 2 h, el THF se eliminó y el residuo se diluyó con NaHC03 saturado y éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un polvo de color blanco apagado que se secó al vacio para proporcionar 135 mg (97%) del carbamato 39: ms (ESI) [M+H]+= 347. Las oxazolinonas resueltas 39a y 39b se convierten a (R)- y (S)-I-l tal como se describe en el Ejemplo 1. EJEMPLO 11 Protocolo de ensayo de unión del ligando-receptor CCR5 humano El receptor CCR5 humano (Genebank ID: 29169292) se clonó en un vector de expresión mamifera, pTarget (Promega) . La construcción se transfectó en células CHO-Gai6 usando un reactivo Fugene (Roche) . Los clones se seleccionaron bajo condiciones de presión antibiótica (G418 e Higromicina) y se clasificó 4 veces con un clasificador de células que activa la fluorescencia y un anticuerpo monoclonal específico para el receptor CCR5 (BD Biosciences Farmigen , Mab 2D7, No. Cat. 555993). El clon con mayor expresión (100,000 copias por célula) se escogió para los ensayos de unión. Las células adherentes en un matraz de cultivo de tejido de 225 ml (~90% confluencia) se cultivaron usando 1 mM de EDTA en PBS (solución tampón fosfato) sin Ca2+ y Mg2+..Las células se lavaron dos veces con PBS sin contener Ca2+ y Mg2A Las células CHO-Gai6-hCCR5 entonces se resuspendieron (lxl06/ml) en un tampón de unión enfriado en hielo (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.05% NaN3, pH 7.24), pH 7.4), suplementado con 0.5% BSA recién hecho y 0.05% de NaN3. Ochenta µl de células CHO-Ga?6-hCCR5 (lxl06/ml) se añadieron a placas de 96 pocilios. Todas las diluciones se hicieron en tampón de unión (50 mM HEPES, 1 mM CaCli, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.05% NaN3, pH 7.24) . Las placas se incubaron en un agitador de células a tempertura ambiente durante 2 h con una concentración final de 0.1 nM 125IRANTES o 125IMIP-la o 125I MlP-lß. Las diluciones del compuesto se hicieron en PBS, 1% BSA. El volumen de reacción total fue de 100 µl por pocilio. Los compuestos a ensayar se añadieron a las células antes de la adición de radioligando . Tras la incubación, las células se cultivaron en placas de filtro GF/C usando una cultivadora Packard cell. Los filtros se pretrataron con 0.3% PEÍ /0.2% BSA durante 30 min. La placa del filtro se lavó velozmente 5 veces con 25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl2 y 5mM MgCl2 ajustando el pH a 7.1. Las placas se secaron en un horno (70°C) durante 20 min, se añadieron 40 µl de liquido de centelleo y se selló con Packard TopSeal-A. El Packard Top Count se- usó para medir la radioactividad durante 1 min por pocilio. La unión total se determinó con pocilios control con radioisótopo y tampón y la unión inespecifica se determinó usando un exceso de RANTES frío a algunos pocilios control.

La unión específica se determinó restando la señal inespecífica de la unión total. Los resultados se expresan como el porcentaje de unión específica 125IRANTES. Los valores CI50 se determinaron usando varias concentraciones del ligando a ensayar por triplicado y los datos se analizaron usando un GrafPad Prism (GrafPad, San Diego, CA) . Algunos datos de CI50 de ejemplo resultantes del ensayo de unión de ligando-receptor CCR5 humano se muestran posteriormente: No . Compuesto Unión CI50 (µM) RANTES Mip-la Mip-lb 1-1 0.014 0.018 0.013 1-3 0.14 0.14 0.27 1-73 0.2 0.4 0.9 1-75 0.0045 0.0034 0.04 Ejemplo 12 Ensayo de fusión célula-célula mediado por la cubierta VIH Los compuestos se ensayaron en una fusión célula-célula inducida actividad reportera luciferasa. Una de las lineas celulares usadas (células efectoras) se derivó a partir de células Hela sobreexpresando la proteína tat-VIHl y VIH-1 gpl60 a partir de un virus R5. La segunda línea celular (células diana) es CEM-NKr-CCR5-luc que expresa constitutivamente CD4 y el coreceptor CCR5. La célula Diana también lleva un cásete de expresión del gen de la luciferasa conducido por LTR de VIH-1. Cuando el efector y las células _ diana se cocultivan, la proteína gpl60 expresada en la superficie de la célula efectora reconoce sus receptores CD4 y CCR5 en las células diana e inicia la fusión de los dos tipos de células. Tal proteína activa la expresión del gen de la luciferasa bajo el control de elementos VIH LTR (respuesta-tat) llevada a cabo por las células diana. La capacidad de los antagonistas CCR5 para bloquear la fusión célula-célula se monitorizó mediante la medición del descenso de la actividad luciferasa. Los reactivos usados para los ensayos se prepararon tal como sigue 1) célula Hela-R5-16 (monocapa) : Un línea celular tet-on HeLa estable (BD Bioscience, Cat#: 630901) llevando pTRE2-Hig-gpl60 para expresar VIH gpl60 tras la inducción Dox y pTat-GFP para expresar la proteina de fusión VIH Tat-GFP. Las células se mantuvieron en DMEM + 10% FBS + 400 ptg/ml G418 + 200 Itg/mL Higromicina B. Las células se diluyeron dos veces a 1:10. 2) CEM-NKr-CCR5-Luc célula (suspensión): Una línea celular derivada de linfocitos a partir de USA NIH AIDS Reagents Program . (Ref #: 5198) que expresa CD4 y CCR5 humanos y lleva un gen reportero luciferasa conducido por LTR HIV. Las células se mantuvieron en RPMI 1640 + 10% FBS + 4 mM glutamina + 0.8 mg/mL G418. Las células se dividieron dos veces por semana a 1:10 para mantener una buena actividad. 3) El sistema de ensayo luciferasa Steady-Glo: Promega, Cat #: E2550; conservado a -80 °C en alícuotas tras estar disuelto con el tampón proporcionado. 4) . Doxiciclina (Dox): BD Bioscience, Cat #: 8634-1; diluido a "2 mg/ml de solución estoc en agua y conservado a - 20 °C. Los ensayos se realizaron tal como sigue: Día 1: Las células Hela-R5-16 se separaron con 1 x tripsina (0.25%), dispuestas en 7,500 células por pocilio en placas blancas de cultivo celular en 384 pocilios en 25 µl de fenol suplementados con DMEM libre de rojo con 10% FBS y 1 µg/ml de Dox. Día 2: Se añadieron diez µl, de compuestos diluidos en fenol RPMI-1640 libre de rojo conteniendo 5% DMSO (conc. final DMSO = 1% en ensayos) . Se añadieron quince µl, de células CEM-NKr-CCR5-Luc en fenol RPMI-1640 libre de rojo conteniendo medio 10% FBS (15.000 células/pocilio). Día 3: Se añadió quince de sustrato SteadyGlo por pocilio, dejándolo en agitación enérgica a temperatura ambiente durante 60 min, la actividad luciferasa se leyó en un top-counter o un luminometro. (Controles experimentales: control antagonista CCR5 estándar; sin compuesto control; sin control de células diana) . Algunos datos CI50 de ejemplos resultantes del ensayo de fusión célula-célula mediada por la cubierta VIH se dan posteriormente : EJEMPLO 13 FORMULACIONES Las composiciones farmacéuticas de los compuestos sujeto durante la administración por varias vías se prepararon tal como se describe en este Ejemplo. Composición para Administración Oral (A) Ingredientes % p./p. Ingrediente Activo 20.0% Lactosa 79.5% Estearato magnésico 0.5% Los ingredientes se mezclan y dispensan en cápsulas conteniendo alrededor de 100 mg cada una; Una cápsula sería aproximadamente la dosis diaria total. Composición para Administración Oral (B) Ingredientes % p./p. Ingrediente Activo 20.0% Estearato magnésico 0.5% Croscarmelosa sódica 2.0% Lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidina) 1.0% Los ingredientes se combinan y granulan usando un disolvente tal como metanol. La formulación entonces se seca y se dispone en comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimir apropiada.

Composición para Administración Oral (C) Ingredientes % p./p. Compuesto Activo 1.0 g Acido fumárico 0.5 g Cloruro sódico _ 2.0 g Metil paraben 0.15 g Propil paraben • 0.05 g Azúcar granulado 25.5 g Sorbitol (70% solución) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Aromas - 0.035 ml Colorantes 0.5 mg Agua destilada c.s. hasta 100 ml Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral. Formulación Parenteral (D) Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 0.25 g Cloruro sódico cs para hacerlo isotónico Agua para inyectables a 100 ml El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyectables. Una cantidad suficiente de cloruro sódico entonces se añade con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se hace de manera para pesarse con el resto del agua para inyectables, se filtró a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empaquetó bajo condiciones estériles. Formulación de Supositorios (E) Ingrediente " % p./p. Ingrediente Activo 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se pone en los moldes conteniendo 2.5 g de peso total. Formulación tópica (F) Ingredientes gramos Compuesto activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Petrolato 10 Metil paraben 0.15 Propil paraben 0.05 SHA (anisol hidroxibutilado) 0.01 Agua c.s. 100 Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y calentaron hasta alrededor de 60 °C con agitación. Una cantidad suficiente de agua de alrededor de 60 °C es entonces añadido mediante agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces se añade agua c.s. hasta alrededor de 100 g. Formulaciones de espray nasal (G) Varias suspensiones acuosas conteniendo desde 0.025-0.5 por ciento se preparan como formulaciones de espray nasal. Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir - ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones en espray nasal se pueden distribuir mediante un espray nasal con un pulsador medidor que distribuye alrededor de 50-100 microlitros de formulación por actuación. Una escala de dosis típica es de 2-4 esprays cada 4-12 horas. Las características reveladas en la siguiente descripción, o las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de un promedio para la realización de la función revelada, o un método o procedimiento para lograr el resultado revelado, tal como es apropiado, puede, separadamente, o en cualquier combinación de tales características, se puede utilizar para realizar la invención en las diversas formas de la misma. La siguiente invención se ha descrito en algunos detalles a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio por aquellos entendidos en el campo que los cambios y modificaciones se pueden poner en práctica, dentro del alcance de las reivindicaciones indexadas. Por lo tanto, se debe entender que la anterior descripción se intenta que sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención deberá, por lo tanto, ser determinado no en referencia a la anterior descripción,' pero si debería determinarse en referencia a . las siguientes reivindicaciones indexadás, a lo largo del alcance total de los equivalentes a los que estas reivindicaciones denominan. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí a modo de referencia en su integridad para todos los propósitos en el mismo grado que cada patente individual, solicitud de patente o publicación se denotan así individualmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I, caracterizado porque:

A es ( CH2 ) q; R1 es C(=0)R4, S(0)pR,o C(=0)X, en donde X es NR5R6 o OR11; R2a y R2b son (a) , independientemente hidrógeno, C?_10 alquilo, C2_?o alquenilo, C?-10 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?~?0 heteroalquilo, C?-?o alquilideno, C?-?o heteroalquilideno, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, heteroaril-C?_3 alquilo, C?_?0 alquilo en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o -NR5-, -(CH2)WR8 en donde w es un número entero entre 2 y 6, y la cadena alquilica C2_6 opcionalmente contiene un doble enlace, - (CH2) WCH=NR9 en donde w es un número entero entre 2 y 6; o (b) , junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, son o-fenileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C?-s alquilo, C?_6 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, C?-e tioalquilo, C?_ß alquilsulfonilo, halógeno, NR5?R6?, ciano y nitro con la condición de que si R2a , R2b, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos son opcionalmente sustituidos o-fenileno, m es 1; R3 es C?-?o alquilo, C2_?o alquenilo, C-i-io heteroalquilo, C3-7 cicloalquilo, C?_6 alquilo-C3-7 cicloalquilo, C?_6 alquil heterocíclico, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?_6 alquil heteroarilo, C(=0)R3a en donde R3a es C?-10 alquilo, C2-?o alquenilo o C3_7 cicloalquilo, o un fragmento de la fórmula Ila-IIc;

R4 es C?_?o alquilo, C3_ cicloalquil-C?-?o alquilo sustituido, heterociclo, arilo, o heteroarilo; R5 y R6 son (a) H, C?-1Q alquilo, C?_?o heteroalquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquilo heterociclico, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, ó alquil C?-6 heteroarilo cuando se consideran independientemente; o (b) C3_6 alquileno o [ (CH2 ) 2] 20 cuando se consideran conjuntamente ; R5a y R6a son (a) hidrógeno, C?_6 alquilo o C?_6 alquilcarbonilo cuando se consideran independientemente o (b) C3_6 alquileno o [(CH2)2] 0 cuando se consideran conjuntamente; R7 es hidrógeno, ciano o ?-e alquilo; R8 es -CN, -N02, -CONR5aRSa, COR9, "NHS02C1_6 alquilo; R9 es OH o C?-e alcoxilo; R10 es N o N+ -OA R11 es C?-?o alquilo,- Ci-io heteroalquilo, C3- cicloalquilo, C?_6 alquilo-Ca_ cicloalquilo, heterociclo-Ci-g alquilo, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?-6 alquil-heteroarilo; m es 0 o 1; n es independientemente de 0 a 2; o es independientemente 0 ó 1; p es de 0 a 2; q es de 1 a 3; en donde, cada uno de los heteroarilos mencionados es independientemente seleccionado del grupo consistente en piridilo, 1-oxi-piridinilo, pirimidilo, oxipirimdinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo indolinilo, N-Boc-indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 4,5,6,7- tetrahidrobenzofuranilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroacridinilo; cada uno de los mencionados arilos y heteroarilos están opcionalmente sustituidos de forma independiente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?_6 alquilo, C?-5 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, C?_6 haloalcoxilo, C?_6 tioalquilo, arilo, aril C?_3 alquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, tioarilo, tioheteroarilo, aril C?_ 3 alcoxilo, heteroarilo; heterociclilo, C?-s alquil heterociclo, C?-6 alquilsulfonilo, -N?S02C?_6 alquilo, S02NR5aR6a, (CH2)UC02R9, (CH2)uCONR5aR6a, -XxC(=0)X2, C?_?o alquilcarbonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano, nitro y C?_?0 alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o NR5, en donde u es un número entero de 0 a 6, X1 es NR5b u O; X2 es NR5R6 u OR3 y R5b es H o C?_6 alquilo; cada uno de los heterociclos mencionados es independientemente seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, 1-metil-pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo y piranilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxi C?_6 alquilo, C?-e haloalquilo, C?-6 alcoxilo, ?-ß tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a' ciano y nitro; enantiómeros puros, enantiómeros parcialmente resueltos, mezclas racémicas, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la fórmula la o Ib, la tt en donde : R2a y R2b son (A) , independientemente hidrógeno, C?-?0 alquilo,

Ci-ao haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_ cicloalquil-C?_3 alquilo, C?-?o heteroalquilo, C?_?0 alquilideno, Ca-io heteroalquilideno, -(CH2)qR8, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, heteroaril-C?_3 alquilo, Cj.-?o alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o -NR5-, o (B) , conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, son o-fenileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -ß alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 alcoxilo, C?-ß tioalquilo, C?-6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano y nitro con la condición de que si R2a, R2b, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, sean opcionalmente o-fenileno sustituidos , m es 1; R3 es Ci-io alquilo, C?_?0 heteroalquilo, C3_7 cicloalquilo, C?-6 alquilo-C3_7 cicloalquilo, heterociclo C?_6 alquilo, arilo, aril-C?_3 alquilo, heteroarilo, C?_6 alquil heteroarilo; A, X, R1, R5, R6, R5a, R6a, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, o, p, q, son como se define en (i) . en donde, -- cada uno de los mencionados heteroarilos son independientemente seleccionados del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo y isotiazolilo, cada uno de los mencionados arilos y heteroarilos son opcionalmente sustituidos de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?-6 alquilo, C?_g haloalquilo, C?_6 alcoxilo, C?-s tioalquilo, ?-e alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a ciano y nitro; cada uno de los mencionados heterociclo son independientemente seleccionados del grupo constituido por pirrolidinilo, 1-metil-pirrolidinilo; piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y piranilo opcionalmente sustituido con 1 a 3- sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, Ci-ß alquilo, C?_6 haloalquilo, C?-6 alcoxilo, C?_6 tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aR6a, ciano y nitro. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la fórmula le, en donde R1 es C(=0)R4, S(0)pR4, o C(=0)X, en donde X es NR5R6 o OR11; R2a es C?-?o alquilo, C?_?o haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?_10 heteroalquilo, C?-?o alquilideno, C?-?o heteroalquilideno o C?_?o alquilo en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con

-O-, -S-, -NH- o -NR5-; R2b es hidrógeno; R3 es C?-?o alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_6 alquil-C3_7 ci-cloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido;

R4 es C?-?o alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno, o C?_6 alquilo; m es O ó 1; p es 2; X, R5, R6 y R11 son como se define en la reivindicación 1. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R7 es hidrógeno o metilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es COR4; R2 es C?_?o alquilo, C?_?0 heteroalquilo o C?_?0 alquilo • en donde 2 o 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilica puede ser opcionalmente sustituidos de forma independiente con -O-, -S-, -NH- o -NR5-; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es arilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de confomridad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido o pirrolilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la fórmula Id en donde A es (CH2)q; R2a es C?-?o alquilo, C?_?0 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-C?_3 alquilo, C?_?o heteroalquilo, C?_?0 alquilideno, C?-?o heteroalquilideno o C?_?o alquilo en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes son independientemente sustituidos con -O-, -S-, -NH- o NR5; R3 es C?-?o alquilo, Ci-io heteroalquilo, C3- cicloalquilo, C -s alquil C3_ cicloalquilo, heterociclo C?-6 alquilo, arilo, aril-C?-3 alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C?-3 alquilo; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o Ci-e alquilo; q es de 1 a 3.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque A es (CH2)2.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con la fórmula le caracterizado porque R2 y R2b conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos son orto-fenileno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, C?_6 alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 alcoxilo, C?_6 tioalquilo, C?_6 alquilsulfonilo, halógeno, NR5aRda, ciano y nitro; R3 es C?-?o alquilo, C3_7 cicloalquilo, C?_5 alquil-C3_7 cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroaril-C?_3 alquilo opcionalmente sustituido; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 y R6a son (A) hidrógeno, C?-6 alquilo o Ci-ß alquilcarbonilo cuando son considerados de forma independiente o (B) C3_6 alquileno o [(CH2)2]20 cuando se consideran conjuntamente; R7 es hidrógeno o C?_6 alquilo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8- diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 3-Bencil-4-butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin4-il] -1- oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan- 2-ona 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-isobutil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido clorhídrico 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-propil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-isobutil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan-2-ona 4-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -pi?eridin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 3-Butil-4-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-etoximetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 4- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido clorhídrico 4-But- (E) -iliden-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil- benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [8- (2, 6-dimetil-benzoil) -8-aza- biciclo [3,2,1] oct-3-il] -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-3-cicl.ohexilmetil-8- [8- (2, 6-dimetil-benzoil) -8-aza-biciclo [3,2,1] oct-3-il] -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 4-dimetil-piridina-3-carbonil) -piperidin-4-11] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (1, 3, 5-trimetil~lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 4-dimetil-6-oxo-6H-piran-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3, 5-dimetil-isoxazol4- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan- 2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-fluoro-2-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 3-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 4-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (l-metil-lH-pirrol-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (lH-pirrol-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoro acético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-metilamino-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-dimetilamino-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-difluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (l-Acetil-piperidina-4-carbonil) -piperidin-4-il] -4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- (l-Benzoil-piperidin-4-il) -4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [ 4 , 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-8-i1) -piperidina-1-carbonil] -benzonitrilo; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- (l-ciclohexanocarbonil-piperidin-4-il) -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (furan-2-carbonil) -piperidin- 4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (furan-3-carbonil) -piperidin- 4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (piridina-4-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 3- [4- (4-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5]-de.c-8-il) -piperidina-1-carbonil] -benzoico; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (5-metoxi-lH-indol-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (5-metil-tiofeno-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (tiofeno-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (piridina-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-metil-piridina-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-metil-furan-2-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (pirazina-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2-cloro-benzoil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (5-metil-isoxazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-metil-tiazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (l-metil-lH-pirazol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (l-metil-lH-imidazol-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (tetrahidro-furan-2- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetíl-8- [1- (4-metoxi-tiofeno-3~ carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-metil-piridina-2~ carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2~ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8-{l-[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-acetil] -piperidin-4-il }-l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- (l-fenilacetil-piperidin4-il) -1-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-imidazol-l-ilacetil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-morfolin-4-ilpropionil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8-{l- [3- (4-metil-piperazin-l-il) - propionil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-lH-tetrazol-5-ilacetil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espíro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-piridin-3-ilpropionil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-8-il) -pip"eridina-l-carboxilato de bencilo 4-Butil-3-ciclohexilmetíl-8- [1- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonil) -piperidin-4-11] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-8-il) -piperidina-1-sulfonil] -2, 5-dimetil-furan-3-carboxilato de metilo; compuesto con ácido trifluoroacético 8- (l-Bencenosulfonil-piperidin-4-il) -4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (tiofeno-2-sulfonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2,4, 6-trimetil- benzenesulfonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5] decan-2-ona (2, 6-dimetil-fenil) -amida del ácido 4- (4-butil-3- ciclohexilmetíl-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] dec-8-il) - piperidina-1-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético l-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -1,4, 9-triaza-espiro [5, 5] undecano-2, 5-diona l-Butil-3- ( (S) -ciclohexil-hidroxi-meti-1) -9- [1- (2, 6-dimetil- benzoil) -piperidin-4-il] -1,4, 9-triazaespiro [5, 5] undecano-2, 5- diona (p.f. 246,9-248) 5-Butil-3-metil-9-{l- [ (E) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -acriloil] -piperidin-4-il }-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético (2, 6-dimetil-fenil) -amida del ácido 4- (5-butil-3-metil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperi-dina-1-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (2, 6-Dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-fenetil-l-oxa- 3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [ 4 , 5] decan-2-ona; compuesto con ácido clorhídrico 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- etil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con metano 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-fenetil-l~oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-fluoro-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-hexil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -pi?eridin-4-il] -3- ( (S) -2-metil-butil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (3-metil-butil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclopropilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (5- metil-hexil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-etil- butil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-.fi- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-pentil- l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-metil-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3- (2-ciclohexil-etil) -8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-fluoro-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (1-fenil-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclobutilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-díaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- hidroxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- hidroxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (2, 6-'Dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-metil-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5]- decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- hidroxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil)-piperidin-4-il] -3- (2-hidroxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (2, 6-Dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-metil-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5]-decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro-[4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-trifluorometil-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3- (2, 6-difluoro-bencil)-8-[l- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3- (2-dietilamino-etil) -8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2--metoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-propil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 3, 4-Dibutil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-piridin-3-ilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 2-{ 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3-ilmetil}-furan-3-carboxilato de metilo; compuesto con ácido trifluoroacético 2-{ 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3-il}-N,N-dietilacetamida; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- metoxi-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- piridin-4-ilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- piridin-2-ilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3- (2-dimetilamino-etil) -8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-morfolin-4-il-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8-[l- (2, 6-dimetil-benzoil)-piperidin-4-il]-3-(2-piperidin-1-il-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-pirrolidin-1-il-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 2-{4-Butil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo- l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3-il}-N,N-dimetilacetamida; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- metil-tiazol-4-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 3- (2-terc-Butoxi-etil) -4-butil-8- [1- (2 , 6-dimetil-benzóll) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclopentilmetil-8-"[l- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-tiazol- 4-ilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-pirrol-1-il-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (4-metil-pent-3-enil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (1-metil-butil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidrorpiran-2-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5]- decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- etoxi-etil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil]'-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con. ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (5-metil-ísoxazol-3-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (4-fluoro-butil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-fluoro-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5] dec-8-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-dimetil- benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-4-piridin-4-il- benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 4- [4- (5-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5,5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-dimetil-benzoico; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- (1- (2, 6-dimetil-4-piridin-4-il-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trífluoroacético 4- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-dimetil-benzoato de etilo; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4-yodo-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-4-tiofen-2-il-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-dimetil-benzonitrilo; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-4-piridin- 3-il-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- { 1- [2 , 6-dimetil-4- ( 4-metil- tiazol-5-il) -benzoil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético { 4- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4,5] dec-8-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-difluorofenil} -carbamato de terc-butilo 8- [1- (4-Amino-2, 6-difluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -4-butil- 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona N-{ 4- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] dec-8-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-difluoro-fenil } -acetamida 2- [4- (4-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] dec-8-il) -piperidina-1-carbonil] -3-metil-benzonitrilo 2- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -3-metil-benzonitrilo 5-But-3-enil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (2,4, 5-trimetil-tiofeno-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (5-metil-3- fenil-isoxazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9-{l- [4, 6-dimetil-2- (piridin-2-iloxi) -pirimidina-5- carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] ndecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3, 5-dicloro-piridina-4- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-'ona- (S) -4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona (R) -4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3, 5-dicloro-piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il] -8-oxi-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (1-hidroxi-ciclohexilmetil) -l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -8-oxi-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (1-hidroxi-ciclohexilmetil) -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2- ona 5-Butil-3-ciclohexanocarbonil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona l-{ 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo- l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-3-ilmetil}- ciclohexanocarbonitrilo (E) -4-{3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-5- il}-but-2-enoato de metilo (E) -4-{3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-5-il } -but-2-enonitrilo 4-{ 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3 , 9 -diaza-espiro [ 5, 5] undec-5-il } -butirato de metilo 4-{ 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-5-il}-butironitrilo 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5- ( (E) -4-oxo-pent-2-enil) -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan- 2-ona Ácido (E) -4-{3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-5-il}-but-2-enoico 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 5- ( (E) -4-hidroxi-pent-2-enil) -l-oxá-3, 9-diaza- espiro [5,5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -5- (4-oxo-pentil) -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona Ácido 4-{3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-5- il) -butírico 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 5- (4-hidroxi-pentil) -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona {3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undec-5-il) -acetaldehído oxima 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5- ( (E) -pent-2-enil) -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5, 5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5-pentil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5- ( (E) -3-metanosulfonil-alil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [2 : - (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5- (3-metanosulfonil-propil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 5-Alil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, -diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 5-propil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 5- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -l-oxa3, 9-diaza- espiro [5,5] undecan-2-ona 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 5- (3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -l-oxa3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 3-Giclohexilmetil-5- (2-ciclopropil-etil) -9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona 7- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -2, 3-dihidro-indol-1-carboxilato de terc-butilo 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 3-dihidro-lH-indol-7-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona (R) -5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona (S) -5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona 4-Butil-3-metil-8- [1- (2,4, 6-trimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dicloro-benzoil) -piperidin-4-il] -3- metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluofoacético 4-Butil-8- [1- (2-cloro-6-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-dicloro-4-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] - 3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro-[4, 5Jdecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (4-Butoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4- butil-3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (4-etoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2-cloro-6-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (2-Bromo-6-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-butil-3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 6-difluoro-4-metoxi-benzoil) -piperidin-4-il] - 3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-metil-8- [1- (2,4, 6-trimetoxi-benzoil) -piperidin-4- il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto .' con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 3-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l- oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2, 4-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (2-dímetilamino-benzoil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-metil-8- [1- (lH-pirrol-2-carbonil) -piperidin4-il] -1-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa~3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-8- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -3-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8-[l- (4-Butoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-butil- 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-hidroxi-2, 6-dimetil- benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2- ona; compuesto con ácido clorhídrico 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-etoxi-2, 6-dimetil-benzoil) - pi?eridin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido clorhídrico 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4, 6-dimetilpirimidina-5- carbonil) -4-metil-pipßridin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 4-dimetil-piridina-3-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (l-Bencil-3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dicloro-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 8- [1- (4-Benciloxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan-2- ona; compuesto con ácido clorhídrico 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3-metil-tiofeno-2-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2-metil-2H-pirazol-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8-"[l- (2-metil-5-propil-2H-pirazol- 3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espi-ro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (3, 5-dimetil-il-l-pirrol-2-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro- [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 4-dimetil-tiazol-5- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético Amida del ácido 5- [4- (4-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxol-oxa- 3, 8-diaza-espiro [4,5] dec-8-il) -piperidina-1-carbonil] -1- metil-lH-pirrol-2-sulfónico; . compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8-{ 1- [4- (2-metoxi-etoxi) - 2, 6-dimetil-benzoil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dicloro-benzoil) -piperidin-4-i1] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-6-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dicloro-4-metilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (4-Butoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5-butil- 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4-etoxi-2, 6-dimetilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-6-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -3- ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4, 6-trimetilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Bromo-6-metil-benzoil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-difluoro-4-metoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] -3, 5-dimetil-benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (4-cloro-2-metoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 3-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,.5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metoxi-4-metil-sulfanil- benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5,5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1—(2-dimetilaminobenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-isoxazol4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Bromo-6-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (l-Bencil-3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin- 4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- ( 5-Acetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-carbonil) -piperidin-4- il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2,4, 6-trimetoxibenzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (3-cloro-2, 6-dimetoxi-benzoil) -piperidin-4-il] - 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroácético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 6-dicloro-2-metoxibenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetoxi-3-nitro-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona trifluoroacético; 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2,4, 6-triclorobenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (3-cloro-2, 6-difluoro-benzoil) -piperidin-4-il] - 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-3, 6-difluoro-benzoil) -piperidin-4-il] - 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-fluoro-6-trifluorometil- benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]- undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (6-cloro-2-fluoro-3-metil-benzoil) -piperidin-4- il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-6-fluoro-3-metil-benzoil) -piperidin-4- il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4, 6-trifluorobenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (3-cloro-2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza- •espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 3, 6-trifluorobenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 5-Butil-9- [1- (2-cloro-6-nitro-benzoil).-piperidin-4-il] - 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2-ona trifluoroacético; 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-etil-l- oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-dna; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- fenetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- fluoro-etil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético. 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- ( (S) -2-metil-butil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-o?a; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (3-metil-butil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclopropilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il]-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-etil-butil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-metil-bencil) -l-oxa-3, 9-diana7espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3- (2-ciclohexil-etil) -9- [1- (2, 6-dimetilbenzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- fluoro-bencil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclobutilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, -diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2-metoxi-etil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-propil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 3, 5-Dibutil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -1-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3-piridin-4-ilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3- (2-dimetilamino-etil) -9- [1- (2, 6-dimetilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- morfolin-4-il-etil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (2- piperidin-1-il-etil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclopentilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; " compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] - undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- piridin-3-ilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- piridin-2-ilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]- undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- [1,3] dioxolan-2-ilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] - undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4-dimetil-piridina3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]- undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2,4, 5-trimetil-tiofeno-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan~2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexllmetil-9- [1- (6-hidroxi-2, 4-dimetil-piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espi-ro [5, 5]undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (4-Amino-2, 6-difluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metoxi-4 , 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4-fluoro-2, 6-dimetilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4-dimetil-l-oxi- piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona trifluoroacético; 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-metilsulfanil-pírimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 5-butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4 , 6-dimetil-l-oxi-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona-trifluoroacético; 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 3-dihidro-lH-indol-7-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-carbonil] -piperidin-4-il} -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido tri-fluoroacético 9- [1- (Bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metil-naftalen-l-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]- undecán-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- (1- [3- (2-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4- carbonil] -piperidin-4-il } -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3 , 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido tri- fluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (1,2,3, 4-tetrahidro-acridina- 9-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dicloro-4-metanosulfonil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (quinolina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (quinolina-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (quinolina-6-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-morfolin-4-ilbenzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-morfolin-4-il-5-pirrol-l- il-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (quinolina-8-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- (1- (2-metil-quinolina-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] - undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-4-metil-6-pirrolidin-l-il-benzoil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l-[2-(l,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -benzoil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (5-Amino-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9-{ 1- [5-Amino-l- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il}-5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (l-fenil-5-trifluorometil-lH- pira.zol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [1- (4-metoxi-fenil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il } -1-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; "compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9.-{ 1- [1- (2-metoxi-fenil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il } -1-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [2- (4-fluoro-bencil) -5-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9-{l- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il} -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (l-p-tolil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l-[l- (4-fluoro-fenil) -5- trifluorometil-lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il } -1-oxa- 3, 9-diaza-espir'o [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (5-Amino-l-p-tolil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4- il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9-{ 1- [5-Amino-l- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il }-5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9-{ 1- [5-Amino-l- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il }-5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (5-metil-l-p-tolil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5]undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9-{l-[l- (4-cloro-fenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carbonil] -piperidin-4-il }-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido tri-fluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (5-metil-2-p-tolil-2H-pirazol- 3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil- 2H-pirazol-3-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuran-3-carbonil) -piperidin-4-?l] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Bromo-piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-fluoro-piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (3-cloro-piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metoxi-piridina-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metanosulfonilbenzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-trifluorometoxibenzoil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético N-{2- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5,5] undec-9-il)-piperidina-l-carbonil] -fenil }-metanosulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Amino-6-trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 5-butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-4-nitro-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona-trifluoroacético,• 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2- ona; 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -azetidin-3-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) - pirrolidin-3-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -4- isobutil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] -decan-2- ona 4-Butil-3-ciclohexilmetil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -4-etil- piperidin-4-il] -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5- . carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan- 2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido metanosulfónico 5-Butil-3- (4, 4-difluoro-ciclohexilmetil) -9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5] undecan-2- ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido 3, 3, 3-trifluoro-propiónico 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (2, 4, 5-trimetil-tiofeno-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-dimetilaminobenzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (2-cloro-6-fluoro-benzoil) -4-metil-piperidin-4- il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-isoxazol-4- carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto, con ácido trifluoroacético 9- [1- (Benzofuran-4-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -5-butil- 3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] -undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-fluoro-6-metoxi-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, -diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4-dimetil-piridina-3-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro-[5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (tiofeno-3-carbonil) - piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4-metoxi-tiofeno-3- carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (furan-3-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (5-Bromo-furan-3-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metoxi-4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido tri-fluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-fenil-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-piridin-4-il-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 3-Ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -5-fenil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 5-dimetil-furan-3- carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [4-metil-l- (2-metil-furan-3- carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [5- (4-metoxi-fenil) -2-metil- furan-3-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il} -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [3- (4-metoxi-fenil) -5-metil- isoxazol-4-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [1- (4-fluoro-fenil) -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il } -1-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético N-{3- [4- (5-Butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -4-metil-piperidina-l-carbonil] -tiofen-2-il }-acetamida; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9-{l- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-furan-3-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il } -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3 , 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [1- (3, 4-dicloro-fenil) -3, 5- dimetil-lH-piraz-ol-4-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il } -1-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undécan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [1- (3, 4-dicloro-fenil) -3, 5- dimetil-lH-pirazol-4-carbonil] -4-metil-piperidin-4-il}-l-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con " ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (5-cloro-4-etil-tiofeno-3-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [4, 6-dimetil-2- (2-metil-tiazol-4-il) -pirimidina-5-carbonil] -4-metilpiperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-trifluorometil-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4- il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dicloro-4-metil-benzoil) - 4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5,5] undecan- 2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Bromo-6-metil-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2- ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dicloro-4-metanosulfonil-benzoil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -4-metil-piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 3-Ciclohexilmetil-8- [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -4-metil-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido metanosulfónico 5-Butil-9- [1- (4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2,4, 6-trimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro- [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2- trifluo- rometil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9- diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-metilsulfanil- pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-metilsulfanil-pirimidina-5- carbonil) -piperidin-4-il] -3- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -1- oxa-3, 9-diaza-espi o [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metanosulfinil-4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [4, 6-dimetil-2- (pirimidin-2-ilsulfanil) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona Ácido 5-butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2-metanosulfinil-4 , 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -9-oxi-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona-trifluoroacético; 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [4, 6-dimetil-2- (piridin-2-iloxi) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4 , 6-dimetil-2-fenoxi-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza- espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclqhexilmetil-9-{ 1- [4, 6-dimetil-2- (piridin-2-ilsulfañil ) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il } -l-oxa-3 , 9-diaza-espiro [5,5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [4, 6-dimetil-2- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{l- [4, 6-dimetil-2- (piridin-4-iloxi) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9-{ 1- [4, 6-dimetil-2- (2-metil-imidazol-1-il) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l-óxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-piridin-4-il-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (4, 6-dimetil-2-fenil-pirimi-dina-5-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacé- tico 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- (1- [4, 6-dimetil-2- (2-metil- tiazol-4-11) -pirimidina-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido 3 ' - [4- (5-butil-3-ciclohexilmetil-2-oxo-l-oxa- 3, 9-diaza-espiro [5, 5] undec-9-il) -piperidina-1-carbonil] - 2 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-4-carboxilico; compuesto con ácido trifluoroacético 9- [1- (2-Amino-4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -piperidin-4- il] -5-butil-3-ciclohexilmetil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5,5]-undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 4-dimetil-bifenil-3-carbonil) -piperidin-4-il] -l-oxa-3, 9-diazaespiro [5, 5] undecan-2-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 5-Butil-3-ciclohexilmetil-9- [1- (2, 6-dimetil-3-piridin- 4-il-benzoil) -piperidin-4-11] -l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5,5]-undecan-2-ona 4-Butil-8- [1- (2, 6-dimetil-benzoil) -piperidin-4-il] -3- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4,5] decan-2-ona .

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque es para uso como un medicamento.

15. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos, en donde la modulación de los receptores CCR5 está implicada.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde las enfermedades tienen infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratamiento de SIDA o ARC.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a 13 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.