MXPA06008169A - Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las pirimidinonas y piridonas, y derivados de las mismas y a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. También se incluye un método de tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide;enfermedad de Paget;osteoporosis;mieloma múltiple;uveitis;leucemia mielogénica aguda o crónica;destrucción de célulasßpancreáticas;osteoartritis;espondilitis reumatoide;artritis gotosa;enfermedad inflamatoria del intestino;síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS);psoriasis;enfermedad de Crohn;rinitis alérgica;colitis ulcerativa;anafilaxis;dermatitis por contacto, asma;degeneración muscular;caquexia;síndrome de Reiter;diabetes tipo I y tipo II;enfermedades de resorciónósea;rechazo injerto versus huésped enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio;daño isquémico por reperfusión;ateroesclerosis;trauma cerebral;esclerosis múltiple;malaria cerebral;sepsis;choque séptico;síndrome de choque tóxico;fiebre;y mialgias debido a infección por el VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los herpes virus o el herpes zoster, en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se describe anteriormente.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS Y METODO_S DE USO DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades, tales como el dolor y la diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran la inflamación. Esta invención también se refiere a los intermediarios y procesos útiles en la preparación de tales compuestos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La interleucina 1 (L-l) y el Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a) son citocinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacárido - LPS) o estrés celular externa (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre los niveles básales han estado implicados en la mediación o Ref.: 174524 exacerbación de un número de estado de enfermedad que incluyen artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple, uveitis; leucemia mielogénica aguda y crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo injerto versus huésped; daño " isquémico por reperfusión; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los herpes virus (incluyendo HSV-1, HSV-2) , y el herpes zoster son también exacerbados por TNF-a. Se ha reportado que TNF-a juega un papel en el trauma craneal, apoplejía, e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de trauma craneal (rata) , los niveles de TNF-a se incrementaron en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. - Blooá flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia,, en donde la arteria cerebral media fue ocluida, los niveles del ARNm de TNF-a se incrementaron (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). La administración de TNF-a en la corteza de rata ha sido reportada como promotora de acumulación significativa de neutrófilos en capilares y adherencia en bazos sanguíneos pequeños. TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-lß, IL-6) , y también las quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos dentro del área de infarto (Feurstein, Stroke 25,- 1481 (1994)). TNF-a ha estado también implicado en jugar un papel en la diabetes tipo II (Endocrinol. 130, 4352, 1994; y Endocrinol . 136, 1474-1481, 1995). TNF-a parece jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales y estados de enfermedades asociados con ellos. Por ejemplo, TNF-a secretado por los monolitos indujo niveles elevados de expresión del VIH en un clon de células T crónicamente infectadas (Clouse et al., J". Immunol. 142, 431 (1989)) . Lahdevirta et al., Am ". Med. 85, 289 (1988) ) discutieron el papel de TNF-a en los estados asociados con el VIH de la caquexia de generación muscular. TNF-a está corriente arriba en la cascada de inflamación de la citocina. Como resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y pro-inflamatorias, tales como IL-1, IL-6, e IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número de estado de enfermedad, incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; .espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; daño por reperfusión isquémica; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque séptico. Los virus sensibles a la inhibición por TNF-a, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3, son también afectados por IL-1. TNF-a e IL-1 parecen jugar un - papel en la destrucción de las células ß pancreáticas y la diabetes . Las células ß pancreáticas producen insulina, la cual ayuda a mediar la homeostasis de la glucosa sanguínea. El deterioro de la célula ß pancreática frecuentemente acompaña a la diabetes tipo I . Las anormalidades funcionales de las células ß pancreáticas pueden aparecer en pacientes con diabetes tipo II . La diabetes tipo II está caracterizada por una resistencia funcional hacia la insulina. Además, la diabetes tipo II es también a menudo acompañada por niveles elevados de glucagón plasmático y tasas incrementadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de gluconeogénesis hepática por la insulina. Se han encontrado receptores" del glucagón en el hígado, en el riñon y el tejido adiposo. De este modo, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa plasmática (WO 97/16442, incorporada por referencia en la presente, en su totalidad) . Mediante el antagonismo 'de los receptores del glucagón, se piensa que -1-a capacidad de respuesta de la insulina en el hígado mejorará, con lo cual se disminuye la gluconeogénesis y se disminuye la velocidad de producción de la -glucosa hepática . En modelos de artritis reumatoide en animales, inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de la artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol . 55, 382 (1990)). En estudios que utilizan células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor más potente de la estromelisina que lo que es TNF-a (Firestein, Am . J. Pathol . 140, 1309 (1992)) . En sitios de inyección local, ha sido observada emigración de neutrófilos, de linfocitos y de monolitos. La emigración es atribuida a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) , y a la • suprarregulación de las. moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokíne Netw. 5, 517-531 (1994) ) . IL-1 parece también jugar en la promoción de ciertos ciclos de vida viral. Por ejemplo, el incremento de la expresión del VIH, inducido por la citocina en una línea de macrófagos crónicamente infectada, ha estado asociada con un incremento concomitante selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol . 136, 40(1986)). Beutler et al.

(J. Immunol . 135, 3969 (1985)) discutieron el .papel de IL-1 en caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med . 308, 553 (1983)) discutieron el papel de IL-1 en la degeneración muscular. En la artritis reumatoide, IL-1 y T?F-a induce los sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutras, lo cual conduce a la destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (inducida por colágeno (CÍA) en ratas y ratones) , la administración intra-articular de T?F-a ya sea antes de o después de la inducción de CÍA condujo a un inicio acelerado de la artritis y a un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res . 11, 253(1992); y Cooper, Clin . Exp . Immunol . 898, 244 (1992)). TL-8 ha estado implicado en la exacerbación y/o promoción de muchos estados de enfermedad en los cuales la infiltración masiva de neutrófilos dentro de los sitios de inflamación o daño (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitada a las siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, daño por repercusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de quimotaxis sobre los neutrófilos, IL-8 tiene también habilidad para activar ""los neutrófilos. De este modo, la reducción en los niveles de IL-8 puede conducir a infiltración disminuida de neutrófilos . Han sido emprendidos varios procedimientos para bloquear el efecto de TNF-a. Un procedimiento involucra el uso de receptores solubles para TNF-a (por .ejemplo, TNFR-55 ó TNFR-75) , se ha demostrado eficacia en modelos animales de estados de enfermedad mediados por TNF-a. Un segundo procedimiento para neutralizar TNF-a utilizando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2 , ha demostrado un mejoramiento en la cuenta de articulaciones hinchadas en una prueba humana en fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195:223 (1995)). Estos procedimientos bloquean los efectos de TNF-a e IL-1 ya sea por secuestro de las proteínas o bien antagonismo de receptores . La Patente de los Estados Unidos No. 5,100,897 incorporada por referencia en la presente, en su totalidad describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de la angiotensina II en donde uno de los átomos de nitxógeno del anillo de pirimidinona está ' sustituido con un radical fenilmetilo o feniletilo sustituido. La Patente de los Estados Unidos No. 5,162,325 incorporada por referencia en la presente, en su totalidad describe- los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de la angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituido con un radical fenilmetilo. La Patente Europea No. 481448 incorpoxada por referencia en la presente, en su totalidad describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de la angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidina está sustituido con un radical fenilo, fenilmetilo o fenetilo. La Patente Canadiense No. 2,020,370 describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonista de la angiotensina II, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituido con un radical hidrocarburo difenilalifático sustituido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la "profilaxis y en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL- lß, IL-6 y/o IL-8 y otros trastornos, tales como el dolor y la diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran la inflamación. En consecuencia, la invención también comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; los métodos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades inflamatorias, dolor y diabetes, utilizando los compuestos y composiciones de la invención, y los intermediarios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son representados por las siguientes estructuras generales : en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, J y X son como se definen en la presente. Lo .anterior resume meramente ciertos aspectos de la invención, y no se "pretende ni debe ser considerado que limite la invención de ningún modo. Todas las patentes y otras publicaciones citadas en la presente son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula: o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J es =0, =S, -CHN02, =N-CN, =CHS02Rb NS02Rb o =NHRb; X es independientemente, en cada caso, N o CR3; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R , -C(=0)OR , -C(=0)NRaR , C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRRa' 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, 5 -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra)rC (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, " - N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos 10. de carbono) 0Ra; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, - C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0R , -0C(=0)Rb, 5 0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, 0 N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; y adicionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)Rg, -C(=0)0R3, C(=0)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -OR9, -0C(=0)R9, -0C (=0) NRaRg, -5 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRg, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Rg, -SR3, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0)~Rg, N(Ra)C(=0)ORg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)ORe,-C(=0)NRaRe, -C(=NR')NRaRe, -0Re, -OC(=0)Re, -0C (=0) NRaRe, 0C(=0)N(Ra) S (=0)2Re, -O (alquil de 2 a 6 átomos de" carbono)NRaRe, 0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, y -N(Ra)C(=0)NRaRe y -N (Ra) C (=0) NRaRe; R3 se selecciona de H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' " -0C(=0)N(Ra) S (=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R , -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, • -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C(=0) NRRa, N(Ra)C(=NR)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; Rd es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re R9; R7 es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re Rg; m es 2 ó 3 ; Ra es independientemente, en cada caso es H ó Rb; Rb es independientemente, en cada caso es fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el fenilo, el bencilo y el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de l"a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Rd es independientemente, en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, - -OC (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(R)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) RaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa; Re es independientemente, en caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, y adicionalmente sustituidos con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de R9, y Rg es independientemente, en cada caso un anillo monocíclico de 5 6 ó 7 miembros bicíclico de 6, "7, 8, 9 , 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados- de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S.(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, . N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y, azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=O)0Rb, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=O)Rb, -OC (=0) NRaRa' OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos- de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, _.-SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(R)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, N(Ra)C(=NRa)NRRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno' azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -0Ra, -0C(=0)Rb, SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, NRaR y -N(Ra) C(=0)Rb. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, Rx es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo saturado o insaturado de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en "donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, . R1 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes " 'seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes . R1 es piridinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes. R1 es pirimidinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad más-, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes.

R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 miembros que contienen 1 ó 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 _a 4 -átomos de carbono y halo. En otra modalidad más, _ en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0R , -C(=0)NRaR , -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, " -0C(=0)NRaR ' -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NR)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; y adicionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R9, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, C(=0)NRaR9, -C(=NRa)NRaRg, -OR9, -0C(=0)R9, -0C (=0) NRaRg, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R9, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRg, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) OR9, -SRg, -S(=0)R9, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaR9, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, - N(Ra)C(=0)0R9, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0) NRRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, 0C(=Ce)N(Ra)S (=0)2Re, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRe, O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=6.) Re, y -N(R)C(=0)NRaRe y -N (Ra) C (=0)NRaRe; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, OC(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, ~S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; y adicionalmente sustituido con R9. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa," -0Ra, -0C(=0)Rb, OC(=0)NRaRa' -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos decarbono) NRRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb,~ S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, " - N(R)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (R ) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ; y adicionalmente sustituido con Rg. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con Rg. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 se selecciona de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, C(=0)NRaRa, -C-{=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' 0C(=0)N(R)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NR)NRRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es H. En otras modalidades, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, J es =0 o =S . En otra modalidad más, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =CHN02 o =CHS02Rb . En otra modalidad más, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =N-CN, =NS02Rb o =NR . Otro aspecto más de la invención se refiere a los compuestos que tienen la estructura: o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J es =0, =S, -CHN02," =N-CN, =CHS02Rb NS02Rb o =NHRb; X es independientemente, en cada caso, N o CR3; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRRa, C(=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=-NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) RRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; en donde R1 no es tiazol, imidazol o p'irazol; R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR , -C(=NRa)NRaR , -0R , -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRRa' -0C(=0)N(Ra)S(=p)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR , -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ; y adicionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, C(=0)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaRg, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRg, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, N(Ra)C(=0)0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaRe, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRe, 0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, y - N(Ra)C(=0)NRaRe y -N (Ra) C (=0) NRaRe; R3 es independientemente, en cada caso, seleccionado de hidrógeno, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, cíano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaR , -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (R ) C (=0) Rb, S(=0)2N(R)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, . N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a- 6. átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; R4 es H, Re o Rg; R5 es H, Re o R9; R6 es independientemente, en cada caso, seleccionado de' H, Rd, Re o Rg, R7 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, Rd, Re o Rg, Ra es independientemente, en cada caso, seleccionado de H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso _ es fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el fenilo, el bencilo y el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes. seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4. átomos de carbono), -NH2, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Rd es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, ' -0Ra, -OC(=0)Rb, . -OC (=0) NRaR' 0C(=0)N(Ra) S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, ~N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; Re es independientemente, en caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, y adicionalmente sustituidos con 0 ó 1 susti.tuyentes seleccionados de Rg, y Rg es independientemente, en cada caso un anillo monocíclico de 5 6 ó 7 miembros bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde; los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de "carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, - C(=0)NRRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, --OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' OC(=0)N(Ra) S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(R)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(R)C(=0)R , -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (R) C (=0) NRaRa, N(R)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es tíofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, cualquiera de las cuales está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRR , -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaR , S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N(Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, . - N(R)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; en donde R1. no es tiazol, imidazol o pirazol. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es anillo saturado o insa'turado de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRR , S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(R)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo insaturado de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRRa, -0Ra, - OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaR' -0C (=0) N (R) S (=0) 2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, - -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(R)C(=0)Rb", -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)R , -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NR )NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra_) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, -en conjunto con las modalidades, anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0R , -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRRa' 0C(=0)N(Ra) S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(R)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (R) S (=0) 2NRRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR , -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRRa, S C=P) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(R)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) s"(=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa'(alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y CF3. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono . En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con Rg. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 -a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRRa, C(=NRa)NRaR , -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaR' 0C(=0)N(Ra) S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono)NRaRa, -O (alquil-- de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(R)C(=NRa)NRRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (R) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos- de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; adicionalmente sustituido con R9. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con fenilo, el fenilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NR)NRaRa, ~0R , -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' OC(=0)N(R)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, "S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido- con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0R , -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, . -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) RRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ; ' y adicionalmente sustituido con, el fenilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, - C(=0)NRaR , -C(=NR)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' OC(=0)N(R)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa,~ -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, N(R)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb,. -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 se seleccionada de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaR' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S-(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, . -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ; En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es hidrógeno .

En otra modalidad más, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =0 ó =S . En otra modalidad más, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes-,, J es =CHN02 o =CHS02Rb. En otra modalidad más, en conjunto"- con cualquiera las modalidades anteriores y siguientes, J es =N-CN, =NS02Rb o =NRb. - " Otro aspecto más de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de la inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple, uveitis,-leucemia mielogénica aguda y crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo injerto versus huésped; daño isquémico por reperfusión; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3", citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, la infección por herpes virus o herpes zoster en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con " cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir las concentraciones plasmáticas de uno o ambos de TNF-a e IL-1, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para- disminuir las concentraciones plasmáticas de uno o ambos de IL-6 e IL-8, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de la diabetes en un mamífero que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de' las modalidades anteriores para producir un efecto antagonista del glucagón. Otro aspecto más de lá invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno del dolor de un mamífero que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformida con cualquiera de las modalidades anteriores . r Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. E? otra modalidad más, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de la \ composición farmacéutica anteriormente mencionada. En otra modalidad más, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro 'aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma _ múltiple, uveitis; leucemia mielogénica aguda y crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo injerto versus huésped; daño isquémico por reperfusión; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, infección por herpes virus o herpes zoster en un mamífero que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y son típicamente descritos en la forma de mezclas racémicas . Esta invención está destinada a abarcar las mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diasteroisómeros separados . La especificación y las reivindicaciones contienen el listado de las especies utilizando el lenguaje de "seleccionado de ... y ..." y "es ... o ..." (algunas veces referidos como grupos de Markush) . Cuando este lenguaje es utilizado en esta solicitud, a no ser que se establezca de otro modo, se entiende que incluye el grupo como un todo, o cualesquiera miembros simples del mismo o cualesquiera subgrupos del mismo. El uso de este lenguaje es meramente para fines de brevedad y no se entiende de ningún modo que limite la eliminación de los elementos individuales o subgrupos como sea necesario. A no ser que es especifique de otro modo, las siguientes definiciones aplican a los términos encontrados en la especificación y en las reivindicaciones: "arilo" significa un radical fenilo o naftilo, en donde el fenilo pueda estar fusionado con un puente de cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono. "Grupo benzo" , solo o en combinación significa un radical bivalente " C4H4=, una representación del cual es - CH=CH-CH=CH- , que cuando está enlazado vecinalmente a otro anillo, forman un anillo tipo benceno - por ejemplo, tetrahidronaftaleno, indol y similares.. ' "Alquilo de a a ß átomos de carbono" significa un grupo alquilo que comprende un número mínimo de a y un máximo de ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres, en donde a y ß representan números enteros . Los grupos alquilo descritos en esta sección pueden también contener uno o dos dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a los siguientes: "Halo" o "halógeno" significa los átomos de halógeno seleccionados de flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo de a a ß átomos de carbono" significa un grupo alquilo, como se describió anteriormente, en donde cualquier número -- al menos uno — de los átomos de hidrógeno enlazados a la cadena de alquilo son reemplazados por flúor, cloro, bromo o yodo. "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos que pueden ser encontrados en las reivindicaciones incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen las sales básicas de ácidos inorgánicos, y orgánicos incluyendo pero no limitados al -ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandéli.co, y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen un grupo funcional ácido tal como un grupo carboxílico, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables, adecuados para el grupo carboxilo, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen los cationes de metal alcalino, alcalinotérreo, amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de las "sales farmacológicamente aceptables" ver infra y ver Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977) . "Grupos salientes" se refiere en general a los grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un alcohol nucleófilo. Tales grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol , haluros, triflatos, tosilados y similares. Los grupos salientes ""'_ preferidos son indicados en la presente en donde sea apropiado. "Grupo protector" se refiere en general a los grupos bien conocidos en la técnica que son utilizados para prevenir que los grupos reactivos seleccionados, tales como 5 carboxilo, amino, hidroxilo, mercapto y similares, sufren reacciones no deseadas, tales como sustitución nucleofílica, electrofílica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos son indicados en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino 0 incluyen, pero no- .están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo, y cicloalquenilalquilo! sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-5 metilbencilo, trifilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y similares, y las sales, tales como las sales de fosfonio y de amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen los grupos fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenílo) , fenantrenilo, durenilo y- similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, tienen preferentemente 6 a 10 átomos de carbono, que incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y áraleoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t- butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, -butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, triclóroacetilo, ftal?ilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede ser utilizada para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario pueda ser protegido por un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo . Los grupos protectores de amino pueden también formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están enlazados, por ejemplo, 1 , 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succimidilo, maleimidilo y similares, y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos de arilo y cicloalquilo adjuntos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino pueden ser también protegidos contra las reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de una sal por adición,, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para proteger los grupos carboxilo, hidroxilo, y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo son también grupos adecuados para proteger los grupos hidroxilo y mercapto, tales como ter-butilo. Los grupos protectores de sililo son átomos de • sililo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados, incluyen, pero no están limitados a, tri etilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter- butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2- bis (dimetilsilil) benceno, 1, 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo. La sililación de los grupos amino proporciona los grupos mono- o di-sililamino . La sililación de los compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N, O-trisililo. La eliminación del grupo funcional sililo de un grupo funcional éter de sililo, es fácilmente lograda mediante tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o un reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como un paso de reacción discreto o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildi etilsililo, cloruro de difenilmetilsilio y sus productos en combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de las aminas y eliminación de los grupos protectores de sililo, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los aminoácidos correspondientes, a amidas de aminoácidos o esteres de aminoácidos, son también bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo la química de los aminoácidos/esteres de aminoácidos o aminoalcohol . Los grupos protectores son eliminados bajo condiciones que no afectarán la porción remanente de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen la hidrólisis acida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra la eliminación de un grupo protector, tal- como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema solvente, adecuado, tal como "un alcohol, ácido acético, y similares y mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede ser eliminado utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un sistema solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amina resultante puede ser fácilmente neutralizada para producir la amina libre. El grupo protector carboxilo, tal como el metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede ser eliminado bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Se debe notar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como los grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = 0, S, NR) y similares, que son ilustrados en los siguientes ejemplos: y aunque solo una forma es nombrada, descrita, visualizada y/o reclamada aquí, se pretende que todas las formas tautoméricas sean inherentemente incluidas en tal nombre, descripción, visualización y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención son también contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo e inactivo que es modificado químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuación y técnicas involucradas en la administración in vitro de los profármacos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para una discusión general, de los profármacos que involucran esteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Designo of Prodrugs. Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por las esterasas liberando in vivo el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los' fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados como grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Lo's grupos hidroxilo han sido enmascarados como esteres y éteres. La Patente Europea ÉP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describen los profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso. "Citocina" significa una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente ya que éstas se refieren a la modulación de interacciones entre las células del sistema inmune o las células involucradas en la respuesta inflamatoria. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero no están limitados a, interleucina 1 (IL-1) , preferentemente IL-lß, interleucina 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8) , y TNF, preferentemente TNF-a (factor de necrosis tumoral a) . "Enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" significa todos los estados de enfermedad en donde TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8, juegan un papel ya sea directa-mente como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 mismos, o por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 que induce "la liberación de otra citocina. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el cual IL-1 juega un papel principal, pero en el cual la producción o la acción de IL-1 es un resultado de TNF, podría ser considerado como mediado por TNF. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser sintetizados de acuerdo a uno o más de los siguientes métodos . Se debe notar que los procedimientos generales son mostrados relacionándose a la preparación de los compuestos que tienen estereoquímica no específica, no obstante, tales procedimientos son en general aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, donde la estereoquímica respecto a un grupo es (S) , o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo (R) ) pueden a menudo ser utilizados para producir aquellos que tienen estereoquímica opuesta (por ejemplo (S) ) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión .

Esquema de Reacción A : Pd(OAc)2 Tolueno BINAP " NaOtBu Ejemplo 1: Clorhidrato de tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamina : Una suspensión de 1, 3-diaminopropano (74 g, 1 mol) y clorhidrato de guanidina (76 g, 0.8 mol) se calentó a 140°C mientras que se agitaba por 20 horas. La temperatura de reacción bajó a 100 °C y se agregaron 100 ml de alcohol isopropílico. A temperatura ambiente el sólido resultante se recolectó medíante filtración y el sólido se lavó con éter dietílico. Se seco al aire toda la noche. Polvo blanco. M+l = 100. Éster metílico del ácido 3- (3 , 4-dimetil-fenil) -3-oxo-propiónico: A una solución agitada de 3,4-dimetilacetofenona (1.0 g, 6.8 mmol) en _10 ml de tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó hexametildisilazida de potasio (1.46 g, 6.8 mmol) . La suspensión resultante se agitó por 10 minutos y se agregó carbonato de dimetilo (0.58 mL, 6.8 mmol) . La reacción se agitó por 16 horas calentando hasta la temperatura ambiente y luego se vació sobre hielo (50 ml) /ácido clorhídrico (5 ml) . El producto se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y el material orgánico se lavó con cloruro de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se aisló como un aceite ámbar después de la eliminación del solvente a vacío. M+l = 207. 2- (3, 4-dimetil-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2, - a]pirimidin-ji-ona: Una suspensión del éster metílico del ácido 3- (3 , 4-dimetil-fenil) -3 -oxo-propiónico (1.2 g, 5.8 mmol) , clorhidrato de la tetrahidro-pirimidin-2-ilideña-miná (0.78 g, 5.8 mmol), y carbonato de potasio (0.80 g, 5.8 mmol) en 20 ml de etanol se calentó a reflujo por 4 horas. Se agregaron 5 ml de agua a la reacción a temperatura ambiente y el sólido tostado se recolectó mediante filtración. M+l = 256. 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9 (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona : Una suspensión de la 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -6 , 7-, 8 , 9-tetrahidro-pirimído [1, 2-a>] pirimidin-4~ona (400 mg, 1.6 mmol), 4-cloro-2-metiltiopirimidinona (0.24 ml , 2.0 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0.05 mmol), bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (37 mg, 0.05 mmol), y ter-butóxido de sodio (192 mg, 2.0 mmol) se calentó a reflujo en 6 ml de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno toda la noche. La reacción se diluyó con 550 ml de acetato de etilo y los materiales orgánicos se lavaron con cloruro de amonio saturado. Los solventes se eliminaron a vacío, y los sólidos amarillo pálido resultantes se lavaron con etanol/éter dietílico (1:10, 2 L) . M+l = 380. 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -6, 7, 8, -tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: A una solución agitada de la 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9- (2- metilsulfanil-pirimidin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (260 mg, 0.69 mmol) en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de ácido trifluoroacético a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó hidrógenoperóxido de urea (129 mg, 1.37 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.20 ml , 1.4- mmol) . Después de 30 minutos, los solventes se eliminaron a vacío, y el residuo se dividió- entre 50 mL de diclorometano y 10 ml de carbonato de sodio al 5%. El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró hasta obtener un sólido a vacío. M+l = 412. 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona: " Una suspensión de la 2- (3 , 4-dimetilfenil) -9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1; 2-a] pirimidin-4-ona (150 mg, 0.36 mmol) y S- (-) -a-metilbencilamina (1.3 ml , 10 mmol) se calentó a 90 °C en 1 ml de dioxano por 5 horas. La reacción se concentró a vacío y se purificó sobre sílice. El sólido amarillo resultante se lavó con metanol/éter dietílico (1:10, 2 mL) . M+l = 453. RMN XH (CDC13) d (3H, 1.58 ppm), t (2H, 2.11 ppm), s (6H, 2.29 ppm), m (1H, 3.99 ppm), m (1H, 4.11 ppm), m (1H, 4.11), m (1H, 5.08 ppm), m (1H, 5.40 rpm), s (1H, 6.56 ppm), d (1H, 7.18 ppm), m (2H, 7.23 ppm), t (2H, 7.33 ppm), d (2H, 7.38 ppm), dd (1H, 7.62 ppm), s (1H, 7.67 ppm), d (1H, 8.13 ppm). Los ejemplos en la siguiente tabla fueron preparados utilizando el método anterior, pero sustituyendo la 3,.4-dlmetilacetofenona con la metilcetona apropiada.

Método a HPLC A: Luna C185 mm 100 x 4.6 mm; velocidad de flujo 1.0 ml con gradiente de 0 minutos 5% -> 9 minutos 95% -> 9.5 min 95% -> 10 min' 5%. Solvente A: agua (0.1% de TFA); Solvente B : -acetonitrilo (0.1% de TFA). Esquema de Reacción B: UHP ACN/ TFAA TFA H2 Pd/C Ej emplo 14 9- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -3-nitro-2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona: A una solución 5. agitada de la 9- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -2-fenil- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (500 mg, 1.42 mmol) en 10 m de diclorometano a 0°C b jo atmósfera .de nitrógeno, se agregó tetrafluoroborato de nitronio en una solución de 0.5 M (7 ml, 3.55 mmol) . El enfriado externo fue 0 retirado y la reacción se calentó a temperatura ambiente, mientras que se agitaba por 1 hora. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y con cloruro de amonio saturado. El material orgánico se concentró a vacío y el sólido anaranjado se aisló después de la purificación sobre sílice. M+l = 397. 9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -3-nitro-2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: A una solución agitada de 9- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -3-nitro-2- fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (235 mg, 0.59 mmol) en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de ácido trifluoroacético a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó hidrogenoperóxido de urea (113 mg, 1.2 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.17 ml, 1.2 mmol). Después de 30 minutos los solventes se eliminaron a vacío, el residuo se dividió entre 50 ml de diclorometano y 10 ml de carbonato ácido de sodio al 5%. El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró hasta un sólido a vacío. M+l = 429. 3 -nitro-9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2 -fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [l,2-a]pirimidin-4-ona: Una solución de 9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -3-nitro-2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimídin-4-ona (220 mg, 0.51 mmol) y feniletilamina (Q.13 ml, 1.0 mmol) en 2 ml de diclorometano se calentó a 80 °C por .1 hora. El residuo de purificación sobre sílice, y el producto final se aisló como un sólido blanco. M+l = 470. 3 -amino-9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona : Una suspensión de 3-nitro-9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (40 mg, 0.09 mmol) en 10 ml de metanol se agitó con paladio 105 sobre 5 mg de carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el producto final se aisló como un sólido blanco después de la eliminación del solvente a vacío. M+l= 440 RMN 1H (CDC13) t (2H, 2.20 ppm), t (2H, 2.91 ppm), dd (2H, 3.67 ppm), s (2H, 4.07 ppm), m (4H, 4.15 ppm), s (1H, 5.10 ppm), d (1H, 7.17 ppm), m (3H, 7.24 ppm), m (2H, 7.31 ppm), m (1H, 7.36 ppm), t (2H, 7.46 ppm), d (2H, 7.79 ppm), d (1H, 8.03 ppm). 3-amino-9- [ 2 - [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il] -2 -fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a]pirimidin-4-ona : A una solución de 9- {2- [2- (3-azidometil- fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il] -3-nitro-2-fenil- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1_, 2-a] pirimidin-4-ona (61 mg, 0.11 mmol) en 1 ml de metanol se agregó de manera segura 10 mg de paladio sobre carbono (1Q%) y se agitó sobre una atmósfera de hidrógeno distribuido por un globo. Después de 2 horas, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó sobre sílice. M+l = 483 RMN XH (CDC13) d (3H, 1.19 ppm), (2H, 2.20 ppm), dd (1H, 2.76 ppm), dd 2.96 ppm), s (2H, 3.84 ppm), m (6H, 4.08 ppm), q (1H, 4.30 ppm), d (1H, 4.95 ppm), m (4H, 7.13 ppm), t (1H, 7.28 ppm), t (1H, 7.36 ppm), t (2H, 7.45 ppm), d (2H, 7.80 ppm), d (1H, 8.03 ppm). Los ejemplos en la siguiente tabla fueron preparados utilizando los métodos anteriores, como se indica, utilizando el derivado de ácido oxopropiónico apropiadamente sustituido del esquema de reacción A y la amina apropiada para reemplazar la fenetilamina, si se desea: Esquema de Reacción C: Esquema de Reacción D: Esquema -de Reacción E : Ejemplo 19 l-bromo-3- (2-nitro-propenil) -benceno: Una suspensión de 3-bromo-benzaldehído (2.5 g, 13.5 mmol), acetato de amonio (1.09 g, 14.2 mmol) y 250 ml de nitroetano, se calentó a reflujo toda la noche. El solvente se eliminó a vacío, y luego el residuo se eliminó entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. El material orgánico concentrado, se purificó sobre sílice y se aisló como un aceite amarillo.

RMN aH (CDC13) s (3H, 2.44 ppm), m (2H, 7.35 ppm), m (2H, 7.55 ppm) s (1H, 8.00 ppm) . Éster ter-butílico del ácido [2- (3 -bromo-fenil) -1-metil- etil] -carbámico. A una solución agitada de hidruro de litio y de aluminio (24 ml de 1 M en tetrahidrofurano (THF) 24 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se utilizó ácido sulfúrico (0.61 mL, 12.0 .mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano gota a gota. Luego, se agregó gota a gota por medio de un embudo de adición, una solución de l-bromo-3- (2-nitro-propenil) -benceno (1.17 g, 4.8 mmol) en THF. La reacción se ~ calentó hasta la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregó a la reacción gota a gota una solución saturada de tartrato de potasio y- sodio tetrahidratado. Una vez que se formó una torta, la fase orgánica se redujo hasta un aceite a vacío.

Este residuo se disolvió luego en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. Se agregó di-ter-butildicarbonato (1.05 g, 4.8 mmol) y la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se redujo hasta un aceite a vacío y se aisló como un sólido blanco después de la purificación sobre sílice M+l = 314/316. Éster ter-butílico del ácido [2- (3-ciano-fenil) -1-metil-etil] -carbámico: A un tubo a presión sellado se agregó el éster ter-butílico del ácido [2- (3-bromo-fenil) -1-metil-etil] -carbámico (1.23 g, 3.9 mmol), cianuro de sodio (250 mg, 5.1 mmol), yoduro de potasio (130 mg, 0.8 mmol), N-N' - dimetiletilendiamina (0.41 ml , 3.9 mmol), y 6 ml de tolueno. Esta suspensión se purgó luego con nitrógeno antes de agregar el yoduro de cobre (150 mg, 0.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 16 horas, mientras que se agitaba. La reacción se dividió entre acetato de etilo y amoniaco acuoso al 30%. El material orgánico se lavó con cloruro de amonio saturado, luego se secó sobre sulfato de magnesio.. La reacción se redujo hasta obtener un aceite a vacío, y se aisló como un sólido blanco después de la purificación sobre sílice. M+l = 261. 3- (2-amino-propil) -benzonitrilo : Una "solución de éster ter-butílico del ácido [2- (3-ciano-fenil) -1-metil-etil] -carbámico (180 mg, 0.69 mmol) en 5 ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoroacético se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano e hidróxido de sodio ÍN. El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo hasta aceite a vacío. M+l = 161. Éster ter-butílico del ácido {2- [3- (benzhidriliden-amino) fenil] -l-metil-etil}-carbámico: Una suspensión de éster ter-butílico del ácido [2- (3-bromo-fenil) -1-metil-etil] -carbámico (750 mg, 2.39 mmol), benzofenona-imina (0.44 2.63 mmol), ter-butóxido de sodio (298 mg, 3.1 mmol), bis (difenilfosfonio) -1, 1' -binaftilo (45 mg, 0.07 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0.07 mmol), y 7.5 ml "de tolueno se calentó a reflujo por 3 horas mientras que se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con éster y los materiales orgánicos se lavaron con agua y con cloruro de sodio saturado. El .producto se aisló como un aceite amarillo viscoso después de la purificación sobre sílice. M+l = 415. " 3- (2-amino-propil) -fenilamina: Una solución de éster ter-butílico del ácido - {2- [3- (benzhidriliden-amino) -fenil] -1-metil-etil}-carbámico (200 mg, 0.48 mmol) en 5 ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoroacético se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico 5N a 60 °C por 20 minutos. El sistema bifásico se lavó con éter y los materiales orgánicos se desecharon. El pH de la capa acuosa se ajustó luego a 14 con hidróxido de sodio ION. El material acuoso se lavó luego tres veces con 10 ml de- diclorometano. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y el producto se aisló en una película ámbar después de la eliminación del solvente a vacío. M+l = 151. Éster metílico del ácido 3- (2-nitro-propenil) -benzoico : A un matraz de fondo redondo de 25O ml se agregó el éster metílico del ácido 3-formil-benzoico (2.20 g, 13.4 mmol), acetato de amonio (1.03 g, 13.4 mmol), y 60 ml de nitroetano. La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno mientras que se agitaba por 1.5 horas . El solvente se eliminó a vacío y luego el residuo se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. El material orgánico se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio, luego se concentró hasta obtener un aceite a vacío. El producto se purificó sobre sílice y se aisló como un sólido amarillo. RMN ^? (CDC13) s (3H, 2.47 ppm), s (3H, 3.96 ppmm) , t (1H, 7.55 ppm), d (2H, 7.61 ppm) m (3H, 8.09 ppm). [3- (2 -amino-propil) -fenil] -metanol : A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (90 ml de 1 M en tetrahidrofurano (THF) , 90 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó una solución del éster metílico del ácido 3- (2-nitro-propenil) -benzoico (2.03 g, 9.2 mmol) en THF gota a gota., por medio de un embudo de adición en el curso de 75 minutos. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente toda la noche, se enfrió a 0°C, y luego se agregó a la reacción gota a gota una solución saturada de tartrato de potasio y sodio tetrahidratado. Una vez que se formó una torta, la fase orgánica se retiró y se redujo hasta un aceite a vacío. Este residuo fue luego disuelto- en diclorometano y secado sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó sobre sílice y se aisló como un aceite incoloro. M+l = 166. 9- {2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin- 4-il} -2-fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona: Una mezcla de la 9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (344 mg, 0.90 mmol), [3- (2-amino-propil)"-fenil] -metanol (371 mg, 2.25 mmol), y 8 m de N-metilmorfolina se calentó a 100°C por 20 horas. La reacción se diluyó con 15 ml de diclorometano y 40 ml de acetato de etilo, se lavó tres veces con 50 ml de agua, y luego con 10 ml de cloruro de sodio saturado. La masa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró hasta obtener un aceite a vacío . El producto se purificó sobre sílice y se aisló como un sólido blanco. M+l = 469. 9- {2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2 -fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimidol [1, 2-a] pirimidin-4-ona: A una mezcla agitada de 9- {2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino) -pirimidin-4-il} -2 -fenil- 6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirímidin-4-ona (230 mg, 0.49 mmol), 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.13 ml , 0.88 mmol), y 12 ml.de tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó difenilfosforilazida (0.19 mL, 0.88 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche calentando a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el producto se aisló como un sólido, blanco después de la purificación sobre sílice. M+l = 494. 9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamiho) -pirimidin-4-il} -2 -fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2--a] pirimidin-4-ona: A un recipiente relleno con nitrógeno que contenía una solución agitada de 9- {2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimidol [1, 2-a]pirimidin-4-ona (190 mg, 0.39 mmol) en 25 ml de metanol se agregó paladio al 10% sobre carbono (20 mg) . La mezcla se agitó sobre una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 horas, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó sobre sílice y se aisló como un sólido blanco. M+l = 468. RMN XH (CDC13) d (3H, 1.21 ppm), q (2H, 2.22 ppm), dd (1H, 2.77 ppm), dd (1H, 2.98 ppm), s (2H, 3.85 ppm), m (4H, 4.12 ppm), q (1H, 4.30 ppm), d (4.96 ppm), s (1H, 6.60 ppm), d (1H, 7.0 ppm), d (2H, 7.18 ppm), d (1H, 7.21 ppm), m (1H, 7.27 ppm), m (3H, 7.44 ppm), m (2H, 7.90 ppm), d (1H, 8.17 ppm) . 9- {2- [2- (3-isopropilamino-metil) -fenil] -1-metil-etilamino] - pirimidin-4-il}-2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimidol [1,2- a]pirimidin-4-ona: A una solución de 9- {2- [2- (3-aminometil- fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6 ,7,8,9- tetrahidro-pirimidol [1, 2-a] pirimidin-4-ona (79 mg, 0.17 mmol) y acetona (0.015 ml, 0.21 mmol) se agitó por 10 minutos antes de agregar el borohidruro de sodio (108 mg, 3.4 mmol) . Después de 10 minutos, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó entre 10 ml de diclorometano y cloruro de sodio saturado. El producto se aisló como un sólido blanco después de la purificación sobre sílice. M+l = 509- Resolución de los enantiómeros R/S : 9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimidol [1,2,-a]pirimidin-4-ona y 9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1 (R) -metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimidol [1, 2-a] pirimidin-4-ona: una mezcla . de la 9-{2-[2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-pirimidol [1, 2 , -a] pirimidin-4-ona se separó por medio de HPLC quiral empleando una columna CHIRALPAK AS (10 µm 20 x 250 mm) y eluyendo con 0.2% de dietilamina en metanol/dióxido de carbono (35:65) a 50 ml/minuto (120 bar) . El enantiómero S fue luego confirmado mediante comparación de los tiempos de retención sobre la columna anterior a aquella de la 9- {2- [2- (3-aminometil- fenil) -1 (S) -metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimidol [1,2, -a] pirimidin-4-ona sintética, utilizando los esquemas de reacción E y F.

Esquema de Reacción F : azodicarboxilato de diisopro ilo (3-bromobenciloxi) -ter-butildimetilsilano : Una solución de alcohol 3-bromobencílico (7.1 g, 38 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (5.7 g, 38 mmol) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregaron 40 ml de agua y la mezcla se extrajo con hexanos . Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso al 10%, con bicarbonato de sodio saturado, con cloruro de sodio saturado, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto deseado se aisló después de la concentración y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos). RMN aH (CDC13) 7.48 (s, 1H) , 7.34 (m, —"-1H). 7.24 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 0.95 (s, 9H) , 0.11 (s, 6H) . 1- [3- (ter-butildimetilsililoximetil) fenil] -propan-2-ol : A 5 una solución agitada de (3-bromobenciloxi) -ter- butildimetilsilano (7.0 g, 24 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron virutas de magnesio (0.73 g, 30 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora, se 0 enfrió a 0°C y se agregó yoduro de cobre (I) (4.57 g, 24 mmol) . Después de agitar a 0°C por 5 minutos, se agregó óxido de (R) -(+) -propileno y la mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó una mezcla de cloruro de amonio e hidróxido de amonio (5:1, 100 mL) , la mezcla bifásica se agitó 5 vigorosamente hasta que las sales de cobre se disolvieron, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea en columna (acetato de etilo/hexanos) . 0 RMN XR (CDCI3) 7.28 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.00 1H) , 2.77 (d, 1H) , 2.70 (d, 1H) , 1.60 (s, 1H) , 1.24 (d, 3H) , 0.94 (s, 9H) , 0.10 (s, 6H) . [3- (2-azidopropil) -benciloxi] -ter-butildimetilsilano: A una solución agitada de 1- [3- (ter-butildimetilsililoximetil) - fenil] -propan-2-ol (130 mg, 0.46 mmol) en 1.5. mL de THF bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (140 mg, 0.7 mmol), trifenilfosfina (180 mg, 0.7 mmol), y azida de difenilfosforilo (190 mg, 0.7 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía instantánea '""en columna (acetato de etilo/hexanos) . RMN 2H (CDCl3) 7.27 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 2.82 (dd, 1H) . 2.73 (dd, 1.25 (d, 3H) , 0.94 (s,' 9H) , 0.10 (s, 6H) . 2- [3- (ter-butildimetilsililoximetil) -fenil] -1-metil-etilamina: A una solución agitada de [3- (2-azidopropil) -benciloxi] -ter-butildimetilsilano (100 mg, 0.33 mmol). en 1 ml de THF y 0.3 ml de agua a 0°C, se agregó trifenilfosfina (128 mg, 0.5 mmol) y la solución se agitó con calentamiento a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (NH3-MeOH/CH2Cl) . M+l = 280. [3-2-aminopropil) -fenil] -metanol : - A una solución agitada de 2- [3- (ter-butildimetilsililoximetil) -fenil] -1-metil-etilamina (730 mg, 2.6 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano se agregó 3.1 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . El solvente se eliminó a vacío y el producto se obtuvo después de la cromatografía instantánea en columna (NH3-MeOH/CH2Cl2) . RMN XH (CDC13) 7.30- (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.61 (m, 1H) , 2.71 (d, 1H) , 2.51 (d, 1H) , 1.67 s amplio, 3H) , 1.12 (d, 3H) . Los ejemplos en la siguiente tabla fueron preparados utilizando los métodos anteriores, como.se indica, utilizando el_ derivado de ácido oxopropílico adecuadamente sustituido del esquema de reacción A y la amina apropiada para reemplazar la fenetilamina, si se desea: Esquema de Reacción G: Esquema de Reacción H : Ejemplo 50 Éster ter-butílico del ácido (5-brómo-pirimidin-2-il) -bis-carbámico: Una suspensión de la 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (10.2 g, 58.6 mmol), di-ter-butildicarbonato (28.1 g, 129 mmol), y 100 ml de piridina se calentó a 70°C toda la noche mientras que se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó a vacío, luego el residuo se dividió entre éter dietílico y 5% de fosfato diácido de potasio. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La -evaporación parcial del éter a vacío produjo un sólido blanco que fue luego recolectado mediante filtración. M+l=374/376. Éster ter-butílico del ácido 3- (2-bis-ter- butoxicarbonilamino-pirimidin-5-il) -acrílico : Una mezcla del éster ter-butílico del ácido (5-bromo-pirimidin-2-il) -bis- carbámico (5.0 g, 13.4 mmol), ter-butilacrilato (3.9 ml , 26.7 mmol), acetato -de potasio (3.9 g, 40.2 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (4.3 g, 13.4 mmol)--, . acetato de paladio (150 mg, 0.7 mmol), y 50 ml de N,N' -dimetilformamida se agitó a 70°C por 1 hora. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se dividió' entre 200 ml de éter y agua. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua y con cloruro de amonio saturado, luego se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se aisló como un sólido amarillo después de la purificación sobre sílice. M+l=422.

Sal del clorhidrato del éster etílico del ácido 3- (2-amino-1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-il) -propionico: Una solución del éster ter-butílico del ácido 3- (2-bis-ter-butoxicarbonilamino-pirimidin-5-il) -acrílico (3.0 g, 7.1 mmol) en 20 ml de diclorometano y 50 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes se eliminaron a vacío y el sólido resultante se suspendió en ácido clorhídrico 2 M en 25 ml de éter dietílico y 75 ml de etanol. Se agregó hidróxido de paladio sobre carbono (20%) al matraz relleno con nitrógeno, y se agitó por 3 días bajo una atmósfera de hidrógeno distribuido vía un globo. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite ámbar a vacío. M+l=200. Ácido 3- [6-oxo-l- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8- fenil-1, 3,4, 6-tetrahidro-2H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-3-il] -propiónico: Una solución del éster etílico del ácido 3- [6-oxo-1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-3-il] -propiónico (240 mg, 0.46 mmol), hidróxido de litio acuoso al 10% (0.2 ml) , y 5 ml de tetrahidrofurano se calentó a 50°C. La reacción se dividió entre 50 ml de diclorometano y 5% de fosfato diácido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró hasta obtener un sólido blanco a vacío. M+l=497. Éster bencílico del ácido {2- [6-oxo-l- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 3,4, 6-tetrahidro-2H-pirimido [1, 2-a]pirimidin-3-il] -etil} -carbámico: Una suspensión del ácido 3- [6-oxo-l- (2-fenetilamino-pirimidin-4- il) -8-fenil-1 , 3,4, 6-tetrahidro-2H-pirimido [1 , 2 -a] pirimidin-3~ il] -propiónico (218 mg, 0.44 mmol), azida de difenilfosforilo (0.095 ml, 0.44 mmol), N-N' -diisopropiletilamina (0.077 ml, 0.44 mmol) , y 5 ml de tolueno se calentó a reflujo por 1 hora. Se agregó a la reacción alcohol bencílico (0.091, 0.88 mmol) y se continuó calentando a reflujo por 6 horas adicionales. Después de la eliminación del solvente a vacío, el producto se aisló como un sólido blanco después de la purificación sobre sílice. M+l=602. 7- (2-amino-etil) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona: Una solución del éster bencílico del ácido {2- [6-oxo-l- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 3 , 4 , 6-tetrahidro-2H-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-3-il] -etil} -carbámico (100 mg, 0.17 mmol) , 5 ml de diclorometano y 15 ml de metanol se agregó 10% de paladio sobre carbono (5 mg) y se agitó a temperatura ambiente sobre una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido blanco. M+l=468. 7- (2-isopropilamino-etil) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2 -fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona: A una solución de la 7- (2-amino-etil) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (70 mg, 0.15 mmol), 0.02 ml de acetona, 0.5 ml de diclorometano y 0.5 ml de metanol se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.8 mg, 0.18 mmol). La reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio al "5%. La fase orgánica se purificó sobre sílice para proporcionar un sólido blanco. M+l=510. RMN ^H (CDC13) d (6H, 1.17 ppm), m (2H, 1.68 ppm), m (1H, 2.32 ppm), m (3H, 2.78 ppm), t (2H, 2.94 ppm), m (1H, 3.55 ppm), dd (2H, 3.70 ppm), d (1H, 4.40 ppm), dd (1H, 4.53 ppm), m (1H, 5.10 ppm), s (1H, 6.60 ppm), m (3H, 7.24 ppm), m (2H, 7.32 ppm), m (3H, 7.44 ppm), m (2H, 7.90 ppm) d (1H, 8.18 ppm) .

Los ejemplos en tabla siguiente fueron preparados utilizando los métodos anteriores, como se indica, utilizando el alqueno sustituido apropiado para reemplazar el ter-butilacrilato, si se desea: Esquema de Reacción I : Ejemplo 59 Ácido 4 , 5-dihidro-lH-imidazol~2-ilamino-yódhídrico : Una_ suspensión del ácido 2-metilsulfanil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-yodhídrico (3.0 g, 12.3 mmol) y amoniaco 2 M en 20 ml de metanol se calentó a 90 °C en un tubo sellado toda la noche. Los solventes se eliminaron a vació para proporcionar un sólido blanco. M+l=86.

Método de CLAR A: 5-95% de acetonitrilo (0.1% de ácido trifluoroacético) en 10 minutos a 1 ml/minuto sobre Agilent zorbax Exlipse XDB C-8 (4.16 x 150 mm 5 µm. Método de CLAR B: 5-95% de acetonitrilo (0.1% de ácido trifluoroacético) en 14 minutos a 1 ml/minuto sobre Luna C-18 (4.6 x 150 mm 5 µm) .

Esquema de Reacción J: Para la estructura genérica: Ejemplo 60 2-amino-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona: Una mezcla de hidróxido de potasio (1.22 g, 22 mmol), yoduro de metilo (6.85 g, 48 mmol), y 2-amino-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (2.62 g, 14 mmol) en 130 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 250 ml con tapón, por 3 días. Se agregaron 6.85 g adicionales de yoduro de metilo (48 mmol) y la agitación se continuó por 1 día. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en 35 ml de agua, se calentó a 50°C, y se agregó HCl 1 N gota a gota hasta que el sólido se disolvió completamente. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se alcalinizó con NaHC03 saturado, y el sólido blanco resultante se filtró y se secó a vacío. M+l: 202. 3-metil-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino) -6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Una mezcla de la 2-amino-3-metil- 6-fenil-3H-pirimídin-4-ona (500 mg, 2.5 mmol), NaOtBu (286 mg, 3 mmol) , 4-cloro~2-tiometilpirimidina (477 mg, 3 mmol) , (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (98 mg, 0.24 mmol), y Pd2(dba)3 (113 mg, 0.12 mmol) en 12 ml de tolueno se calentó a 110 °C por 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 12 ml de cloruro de amonio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de etilo una vez y con 20 ml de cloruro de metileno una vez. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta menos de 5 ml y el sólido blanquecino resultante se recolectó mediante filtración para dar el producto. M+l: 326. 2- (2-metansulfinil-pirimidin-4-ilamino) -3-metil-6- fenil-3H-pirimidin-4-ona. ' Se agregó M-CPBA (91 mg, 0.5 mmol) a una solución de 3-metil-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4- ilamino) -6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (115 mg, 0.35 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno _y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se apagó. con NaHC03 saturado. as capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Los extractos orgánicos - combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Este material se combinó con el material obtenido de una segunda reacción sobre 472 mg del material inicial . El material combinado se purificó por cromatografía en columna para dar el producto. M+l: 342. 2- {2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] - pirimidin-4-ilamino} -3 -metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona . Una mezcla de [3- (2-amino-propil) -fenil] -metanol (300 mg, 1.8 mmol) y la' 2- (2-metansulfinil-pirimidin-4-ilamino) -3-metil-6- fenil-3H-pirimidin-4-ona (300 mg, 0.9 mmol)- en 8 ml de NMP se calentó a 100 °C por 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó luego con agua tres veces, con salmuera una vez, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a vacío, y se purificó mediante TLC a escala preparativa para dar el producto. M+l: 443. 2- {2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-etilamino] -pirimidin-4-ilamino} -3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona . Una mezcla de la azida de difenilfosforilo (237 mg, 0.86.mmol), 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (130 mg, 0.86 mmol), y 2- {2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- ilamino} -3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (190 mg, 0.43 mmol) en 3.5 ml de THF se agitó a 35°C por 17.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar el producto. M+l: 468. 2- {- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-ilamino} -3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona . Una mezcla de polvo de Zn° (60 mg, 0.9 mmol), cloruro de amonio (49 mg, 0.9 mmol), y 2- {2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-etilamino] -pirimidin-4-ilamino}-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin- 4-ona (216 mg, 0.46 mmol) en una mezcla de 2 ml de agua y 2 ml de etanol se calentó a reflujo por 2 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y cloroformo/lPA 4:1, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo/IPA 4:1 tres veces. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y purificaron mediante TLC a escala preparativa (30 mg, 15%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : 8~ 14 (d, J 4, 1H) , 7.68 (s, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 7.13 (d, J 16, 1H) , 7.-04 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.40 (s amplio, 1H) , 6.10 (s amplio, 1H) , 4.62 (s amplio, 1H) , 4.18 _(s amplio, 1H) , 3.78 (.S-, 2H) , 3.61 (s, 3H) , ' 2.74 (s amplio, 2H)-,-1.11 (d, J 6, 3H) . M+l: 442.

Ejemplo 61 1- (2-{2- [4- (1-amino-etil) -fenil] -etilamino}-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3 , 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona : Esquema de Reacción K: Éster ter-butílico del ácido 1- (4-bromo-fenil) - etil] -carbámico: Una mezcla de la 1- (4-bromo-fenil) - etilamina (7.0 g, 35 mmo-1) , di-ter-butildicarbonato (35 ml, 1.0 M en THF), y trietilamina (4.9 ml, 35 mmol) en 140 ml de THF se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido blanco como el producto deseado. M+l=300. Éster etílico del ácido 3- [4- (1-ter-butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -acrílico: A una mezcla del éster ter-butílico del ácido [1- (4-bromo-fenil) -etil] -carbámico (3.0 g, 10 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.55 g, 0.6 mmol), y N-metildiciclohexilamina (2.1 ml, 10 mmol) se purgó con nitrógeno, seguido por la adición de 20 ml de 1,4-dioxano y tri-ter-butilfosfina (0.24 g, 1.2 mmol). La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno y se agregó acrilato de etilo (2.16 ml , 20 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C por 30 minutos, se vació en 100 ml de agua y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó nuevamente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 2:1 para proporcionar un aceite café claro. M+l=320. Éster etílico del ácido 3- [4- (1-ter- butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -propiónico: A través de una mezcla del éster etílico del ácido 3- [4- (1-ter-butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -acrílico (0.22 g, 0.69 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (100 mg) en 10 ml de etanol, se burbujeó hidrógeno a través de un globo por 17 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. M+l=322. Ácido 3- [4- (ter-butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -propiónico: La mezcla del éster etílico del ácido 3-[4-(l-ter-butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -propiónico (8.69 g, 27 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (135 ml, 135 mmol) en 50 ml de metanol se calentó a reflujo por 1 hora, se llevó hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y la mezcla se acidificó a un pH 6-5 con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separó y se concentró para proporcionar un sólido blanquecino . M+l=294. Éster ter-butílico del ácido {l- [4- (2-azidocarbonil-etil) -fenil] -etil} -carbámico: A una mezcla del ácido 3- [4- (1-ter-butoxicarbonilamino-etil) -fenil] -propiónico (1.0 g, 3.4 mmol) en 10 ml de THF a 0°C, se agregó trietilamina (0.8 ml) . Después de 30 minutos', se agregó gota a gota cloroformiato de etilo. La mezcla" se agitó a 0°C per 1 hora y luego se agregó gota a gota azida de sodio (0.24 g," 3.74 mmol) en 2 ml de agua. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas . La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido blanco. M+l=319.

Ester ter-butílico del ácido {l- [4- (2-benciloxicarbonilamino-etil) -fenil] -etil } carbámico : La mezcla del éster ter-butílico del ácido {l-[4-(2-' azidocarbonil-etil) -fenil] -etil}carbámico (2.2 g, 6.92 mmol) y alcohol bencílico 1.0 ml 10.4 mmol) en 20 ml de tolueno se calentó a 105°C por 17 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se trituró un sólido blanco el cual correspondía al producto deseado. Este sólido se filtró, se lavó con tolueno y se secó a alto vacío. M+l=399. Éster ter-butílico del ácido {l- [4- (2-amino-etil) -fenil] -etil} -carbámico : La mezcla del éster ter-butílico del ácido {l- [4- (2-benciloxicarbonilamino-etil) -fenil] -etil}-carbámico (0.80 g, 2.0 mmol), 1, 4-ciclohexadieno (0.96 ml , 10 mmol) y paladio sobre carbono (100 mg) en 20 ml de etanol, y 5 ml de metanol se calentó a reflujo por 2 horas y se llevó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar un sólido blanco. M+l=265".

Esquema de Reacción L: Ester ter-butílico del ácido [1- (4- {2- [4- (4-oxo-8-fenil-3 , 4-dihidro-2H, 6H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] etil} -fenil) -etil] -carbámico : La mezcla de la 1- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-fenil-i, 2, 3, 6-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona (0.20 g, 053 mmol) y del éster ter-butílico del ácido {1- [4- (2-amino-etil) fenil] -etil}-carbámico (0.304 g, 0.79 mmol) en 6 ml de dioxano: 1-metil-2-pirrolidinona 1:1 se calentó a 100°C por 17 horas. La mezcla se dividió entre 10 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno al 0-4% para proporcionar un sólido blanco. M+l=568. 1- (2- {2- [4- (1-amlno-etil) -fenil] -etilamino}- pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2- a]pirimidin-4-on : La mezcla del éster ter-butílico del ácido [1- (4-{2- [4- (4-oxo-8-fenil-3 , 4-dihidro-2H, 6H- pirimido [1, 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] etil} - fenil) -etil] -carbámico (0.24 --g, 0.42 mmol) y ácido trifluoroacético (0.7- ml, 20 mmol) en 5 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó -- sobre sulfato de magnesio, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 8% de NH3 2 M, metanol/cloruro de metileno para proporcionar un sólido blanco. M+l=468. RMNXH (DMSO) d (3H, 1.21 ppm), m (2H, 2.15 ppm), t (2H, 2.83 ppm), d (1H, 3.18 ppm), b (2H, 3.49 ppm), m (6H, 4.13 ppm), s (1H, 6.62 ppm), d (2H, 7.09 ppm), d (2H, 7.16 ppm), d (2H, 7.27 ppm), m (3H, 7.46 ppm), dd (2H, 7.96 ppm) , b (1H, 8.18 ppm) .

Ejemplo 62 1- (2- {2 [4- (1-isopropilamino-etil) -fenil] - etilamino} -pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-ona Esquema de Reacción M : 1- (2- {2 [4- (1-isopropilamino-etil) -fenil] - etilamino}-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona : La mezcla de la l-(2-{2-[4- (1-amino-etil) -fenil] -etilamino} -pirimidin-4-il) -8-fenil- 1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (70 mg, 0.15 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.13 g, 0.60 mmol), 5 ml de acetona y 0.5 ml de ácido acético en 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 50 ml de cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido blanco. M+l=510. RMN XH (DMSO) dd (6H, 0.92 ppm), d (3H, 1.19 ppm), m (2H, 2.14 ppm), m (1H, 2.44 ppm), t (2H, 2.82 ppm), b (2H, 3.48 ppm), m (1H, 3.77 ppm), m (4H, 4.03 ppm), s (1H, 6.62 ppm), d (2H, 7.08 ppm), d (2H, 7.16 ppm), d (2H, 7.24 ppm), m (3H, 7.46 ppm), dd (2H, 7.96 ppm), b (1H, 8.18 ppm).

Ejemplo 63 1- {2- [2- (4-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] pirimidin-4-il} -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Esquema de Reacción N : Ester metílico del ácido 4- (2-nitro-propenil) -benzoico: La mezcla del éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (20.1 g, 122.4 mmol), acetato de amonio (9.4 g, 122.4 mmol) en 200 ml de nitroetano se calentó a reflujo por 2.5 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre 200 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 6:1 para proporcionar un sólido amarillo. M+l=222. [4- (2-amino-propil-fenil] -metanol : La suspensión de hidruro de litio de aluminio (11 g, 277 mmol) en 200 ml de THF se llevó a 0°C, seguido por la adición lenta del éster metílico- del ácido 4- (2-nitro-propenil) -benzoico (12.25. g, 55.4 mmol) en 100 ml de THF. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos y se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 17 horas. La mezcla se llevó a G°C y se apagó con sulfato de sodio sólido decahidratado, hasta que se detuvo el burbujeo. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró y el aceite amarillo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 8% de NH3 2M metanol/cloruro de metileno. M+l=166. l-{2- [2- (4-hidroximetil-fenil) -1-metil-et'ilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1,2-a]pirimidin-4-ona: La 1- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimidin [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1.1 g 2.9 mmol) y el [4- (2-amino-propil) -fenil] -metanol (0.96 g, 5.8 mmol) en dioxano : 1-metil-2-pirrolidinona 1:1 (16 ml) se calentó a 100°C por 20 horas. La mezcla se dividió entre 30 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se. sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 8% de NH3 2M metanol/cloruro de metileno para proporcionar un sólido blanco. M+l=469. RMN E (CDC13) d (3H, 1.21 ppm), s (1H, 1.79 ppm), m (2H, 2.22 ppm), m (1H, 2.79 ppm), m (1H, 2.98 ppm), m (4H, 4.11 ppm), m (1H, 4.13 ppm), b (3H, 4.68 ppm), s (1H, 6.60 ppm), d (2H, 7.21 ppm), d (3H, 7.29 ppm), m (3H, 7.44 ppm), dd (2H, 7.91 ppm), d (1H, 8.17 ppm). 1- {2- [2- (4-azidometil-fenil) -1-metil-etilamino] - pirimidin-4-il}-8-fenil-l,2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1,2— a]pirimidin-4-ona : La mezcla de la 1- {2- [2- (4-hidroximetil- fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil-1, 2 ,3,6- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.11 g, 0.24 mmol) y 1, 8-diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno (47 µl , 0.312 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se llevó a 0°C seguido por la ' adición de azida de difenilfosforilo (68 µl, 0.312 mmol). La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 8% de NH3 2M metanol/cloruro de metileno para proporcionar un sólido blanco. M+l=494. 1- {2- [2- (4-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] - pirimidin-4-il}-8-fenil-l,2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1,2- a]pirimidin-4-ona: La mezcla de la 1- {2- [2- (4-azidometil- fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil-1, 2,3,6- tetrahidro-pirimido [1,2, -a] pirimidin-4-ona, 1,4- ciclohexadieno (80 µl, 0.80 mmol) y 100 mg de paladio sobre carbono en 10 ml de acetato de etilo se calentó a reflujo por 3 horas y se llevó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para, proporcionar un sólido blanco. M+l=468. RMN XH d (3H, 1.22 ppm), m (2H, 2.23 ppm), m (1H, 2.76 ppm), m (1H, 2.98 ppm), s (2H, 3.84 ppm), m (4H, 4.11 ppm), m (1H,- 4.31 ppm), d (1H, 4.95 ppm), s (1H, 6.60 ppm), d (2H, 7.21 ppm), d (3H, 7.23 ppm), m (3H, 7.44 ppm), dd (2H, 7.91 ppm), d (1H, 8.18 ppm).

Ejemplo 64 1- (2- {2- [4- (2-amino-propil) -fenil] -1-metil-etilamino}-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Esquema de Reacción O 4- {2- [4- (4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H, 6H- pirimido [1, 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] -propil }- benzaldehído: La mezcla de la 1- {2- [2- (4-hidroximetil- fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil-l, 2,3,6- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.38 g, 0.81 mmol) y dióxido de manganeso (3.5 g, -40.5 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. M+l=467. 1- (2- {l-metil-2- [4- (2-nitro-propenil) -fenil] -etilamino} -pirimidin-4-il) -8-fenil-1 ,2,3,4, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona : La mezcla de 4- (2- [4- (4-oxo-8-fenil-3 , 4-dihidro-2H, 6H-pirímido [1 , 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] -propil-} -benzaldehído (35 mg, 0.08 mmol), acetato de amonio (10 mg, 0.16 mmol) en 5 ml de nitroetano se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de acetato de etilo, se lavó con agua, con solución saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. M+l=524. 1- (2- {2- [4- (2 -amino-propil) -fenil] -1-metil-etilamino}-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: A través de una mezcla de la 1- (2- {l-metil-2- [4- (2-nitro-propenil) -fenil] -etilamino}- . pirimidin-4-il") -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1,2-a]pirimidin-4-ona (10 mg, 0.02 mmol) y paladio sobre c.arbono (catalítico) en metano! se burbujeó hidrógeno a través de un globo por 17 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró y- se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 4% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar un sólido blanquecino. M+l=496. RMN XH (CDC13) d (3H, 1.28 ppm), d (3H, 1.79 ppm), m (1H, 1.86 ppm), m (2H, 2.22 ppm), _ (1H, 2.80 ppm), m (1H,- 2.94 ppm), (3H, 3.75 ppm), m (4H, 4.15 ppm), m (1H, 4.30 ppm), s (1H, 6.60 ppm), d (3H, 7.15 ppm), d (2H, 7.22 ppm), m (3H,-_7:44 ppm), dd (2H, 7.91 ppm), d (1H, 8.17 ppm).

Ejemplo 65 1- (2- {2- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -1-metil-etilamino} -pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Esquema de Reacción P ; 2- (3-bromo-fenil) -propan-2-ol : El éster metílico del ácido 3-bromo-benzoico (1.0 g, 4.7 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se llevó a -78°C, seguido por la adición de bromuro de metilmagnesio (7.7 ml , 10.81 mmol) y se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 17 horas. La mezcla se vació en cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 4% de metanol/diclorometano para proporcionar un aceite incoloro.

N- [1- (3-bromo-fenil) -1-metil-etil] -2-cloro- acetamida: A una mezcla del 2- (3-bromo-fenil) -propan-2-ol (0.76 g, 3.6 mmol) y 7 ml de cloro-acetonitrilo se agregó 0.6 ml -de ácido acético y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota 0.6 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 17 horas. La mezcla se vació en 10 ml de agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar un sólido blanco. M+l=291. 1- (3-bromo-fenil) -1-metil-etilamina : La mezcla de la N- [1- (3-bromo-fenil) -1-metil-etil] -2-cloro-acetamida (1.0 g, 3.5 mmol), tiourea (0.32 g, 4.2 mmol), 1.5 ml de ácido acético en 7 ml de etanol se calentó a reflujo por 10 horas y se llevó hasta temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla hasta que se formó un precipitado que se filtró. El filtrado se alcalinizó a pH 7-8 con hidróxido de sodio al 15%. El producto se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar un sólido amarillo. M+l=214. Éster metílico del ácido 3- [3- (1-amino-1-metil- etil) -fenil] -2-metil-acrílico : La mezcla de l-(3-bromo- fenil) -1-metil-etilamina (0.74 g, 3.5 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.19 g, 0.21 mmol), y N-metildiciclohexilamina (10 mmol) se purgó con nitrógeno seguida por la adición de 7 ml de 1,4-dioxano y tri-ter-butilfosfina (85 mg, 0.42 mmol) . La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno y acetato de etilo (0.75 ml , 7.0 mmol) . La mezcla se calentó a 80 °C por 1 hora, se llevó a la temperatura ambiente, se vació en 50 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó nuevamente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-4% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar un aceite amarillo. Éster metílico del ácido 3- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico: La mezcla del éster metílico del ácido 3- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -2-metil-acrílico (2.0 g, 8.6 mmol), magnesio (0.63 g, 25.8 mmol) en metanol se calentó a reflujo por 3 horas hasta que el material inicial se consumió. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró.

El residuo obtenido se lavó con cloruro de amonio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró . Éster metílico del ácido 3-[3-(l-ter- butoxicarbonilamino-1-metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico: A una mezcla del éster metílico del ácido 3- [3- (1-amino-l- metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico (1.17 g, 5.0 mmol) en THF se agregó 1 ml de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, seguido por la adición de (Boc)20 y dimetilaminopropilamina (cat.) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 17 horas . La mezcla se vació en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0 a 4% de metanol/diclorometano y 7% de NH3 2M metanol/cloruro de metileno para proporcionar un aceite amarillo. M+l=336. Ácido 3- [3-1-ter-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico: Una mezcla del éster metílico del ácido 3- [3- (1-ter-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico (430 mg, 1.3 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (6.5 ml, 6.5 mmol) en 10 ml de metanol se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano y se acidificó a pH aproximadamente 5 utilizando KHS04 al 10%. La fase orgánica se separó y se concentró. M+l=322. Éster ter-butílico del ácido {l-[3-(2- azidocarbonil-propil) -fenil] -1-metil-etil} -carbámico : A una solución agitada del ácido 3- [3-1-ter-butoxicarbonilamino-l- metil-etil) -fenil] -2-metil-propiónico (0.33 g, 1.03 mmol) en 5 ml - de THF a 0°C se agregó -trietilamina (0.29 ml, 2.06 mmol) . Después de 40 minutos, se agregó gota a gota 0.11 ml - -de cloroformiato. La mezcla se agitó a 0°C por 1.5 horas y luego, se agregó gota a gota azida de sodio (73 mg, 1.13 mmol en 0.5 ml de agua. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se agitó por' 1.5 horas más. La mezcla resultante se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. Éster ter-butílico del ácido {l- [3- (2- benciloxicarbonilamino-propil) -fenil] -1-metil-etil} - carbámico: La mezcla del éster ter-butílico del ácido {l-[3- (2-azidocarbonil-propil) -fenil] -1-metil-etil} -carbámico (0.34 g, 0.98 mmol) y alcohol bencílico (0.15 ml, 1.5 mmol) en 2 ml de tolueno se calentó a 105°C por 17 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-4% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar un sólido amarillo claro. Éster ter-butílico del" "ácido {l- [3- (2-amino-propil) -fenil] -1-metil-etil} -carbámico : A una mezcla de éster ter-butílico del ácido {l- [3- (2-benciloxicarbonilamino-propil) -"fenil] -1-metil-etil} -carbámico (0.28 g, 0.65 mmol), 1,4-ciclohexadieno (0.31 ml, 3.25 mmol) y Pd/C (cat.) en metanol se calentó a reflujo por 17 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro. M+l=293. Éster ter-butílico del ácido [1-metil-l- (3- (2- [4- (4-oxo-8-fenil-3 , 4-dihidro-2H, 6H-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] -propil} -fenil) -etil] -carbámico: A una mezcla del éster ter-butílico del ácido- {l- [3- (2-amino-propil) -fenil] -l-metil-etil}-carbámico (0.19 g, 0.65 mmol) y 1- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.26 g, 0.72 mmol) en 2 ml de NMP se calentó a 100 °C por 17 horas. La mezcla se vació en 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0--4% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar un aceite amarillo claro. M+l=596. 1- (2- {2- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -1-metil- etilamino} -pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin~4-ona: A una mezcla del éster ter-butílico del ácido [1-metil-l- (3- {2- [4- (4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H, 6H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-1-il) -pirimidin-2-ilamino] -propil} -fenil) -etil] -carbámico (0.25 g, 0.42 mmol) y 1 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-8% de NH3 2 M metanol/cloruro de metileno. M+l=496. RMN XH (CDC13) d(3H, 1.23 ppm), s. (6H, 1.47 ppm), m (2H, 2.21 ppm), m (1H, 2.82 ppm), m (1H, 2.98 ppm), s (1H, 3.48 ppm), m (4H, 4.12 ppm), m (1H, 4.35 ppm), d (1H, 4.95 ppm), s (1H, 6.60 ppm), d (1H, 7.09 ppm), d (1H, 7.21 ppm), m (2H, 7.36 ppm), m (3H, 7.44 ppm), dd (2H, 7.91 ppm), d (1H, 8.16 ppm).

Esquema de Reacción Q : Para la estructura general Ej emplo 66 7-hidroxi-2-fenil-9- [2- (1-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Clorhidrato del 2-imino-hexahidro-pirimidin-5-ol : Una mezcla de 2-hidroxi-l,3-diaminopropano (9.80 g, 108 mmol) y clorhidrato de guanidina (10.4 g, 108 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se calentó a 140°C bajo atmósfera de nitrógeno por 5 horas. La mezcla de reacción, mientras estaba bajo agitación vigorosa, se dejó enfriar a 100°C con lo cual se agregó una mezcla de 5 ml de iPrOH y 5 ml de CH3CN, dando como resultado la formación de una suspensión. Después de _que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con CH.CN adicional ' (30 ml en total) . El "sólido se secó posteriormente a vacío para producir un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, D20) : 4.21 (m, 1H) , 3.34 (dt, J 15.2, 2.8, 2H) , 3.22 (dt, J 15.2, 2.8). 7-hidroxi-2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: En un matraz de fondo redondo de 250 ml con una barra de agitación, se calentó una mezcla del éster etílico del ácido 3-oxo-3-fenil-propiónico (15 g, 78 mmol) , carbonato de potasio (11.0 g, 80 mmol) y clorhidrato de 2-imino-hexahidro-pirimidin-5-ol (11.8 g, 78 mmol) en 150 ml de etanol a 90°C bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche. Después de 17 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El líquido madre se concentró hasta obtener un lodo que fue luego diluido con agua. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó primeramente con metanol, luego con una mezcla de acetato de etilo-metanol (21:1) para dar el primer lote del producto. El residuo sólido de la reacción cruda se lavó primeramente con agua (3 x 10 ml) , luego con metanol, y finalmente con una mezcla de acetato de etilo-metanol (2:1) para producir un segundo lote del producto . Los productos combinados se secaron al airé para proporcionar un sólido blanco. RMN "? (400 MHz, DMSOs) : 7.94 (m, 2H9 , 7.44 (bt, J 3.2, 0.5 H) , 6.10 (s, 1H) , 5.35 (d, J 3.2, 0.5_ H) , 4.22 (m, 1H) , 4.12 (d, J 14, 1H) , 3.54 (dd, J 14 2.0, 1H) , 3.39 (d, J 12.4, 1H) , 3.18 (m, 1H) . M+l: 244. 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -9- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-fenil-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona : Una mezcla del alcohol (1.0 g, 4.1 mmol), TBDMSCl (1.3 g, 6.1 mmol) e imidazol (0.80 g, 12 mmol) en 9 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un sólido. M+l: 358. En un matraz de fondo redondo de -150 ml con una barra de agitación, se mezclaron 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1.0 g, 9.3 mmol) y 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2 -fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2-a]pirimidin-4-ona (1.0 g, 2.8 mmol) en 12 ml de PhMe y 3 ml -de dioxano bajo atmósfera de nitrógeno. Subsecuentemente se agregaron BINAP (0.18 g, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (0.063 g, 0.28 mmol), y NaOtBu (.54 g, 5.6 mmol) . La mezcla se calentó a 110 °C con agitación vigorosa por 4 horas. Después de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla resultante se lavó con agua, cloruro de amonio saturado, y se secó con sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó sobre sílice con hexanos/acetato de etilo (1:1) . El producto se purificó adicionalmente por medio de trituración con hexanos-acetato de etilo (2:1) para proporcionar un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CDC13) : 8.37 (d, J 4, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.71 (d, J 4, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.35 (dt, 2H) , 4.0 (dd, 1H) , 3.85 (dd, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 0.79 (s, 9H) , 0.11 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) . M+l: 482. 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: A una suspensión de urea-agua (120 mg, 1.27 mmol) en 2.0 ml de MeCN, enfriada a 0°C, se agregó anhídrido trifluoroacético (0.18 ml, 1.27 mmol) lentamente. Después de 5 minutos, la solución fría se agregó a una solución de 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -9- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -2-fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2 , -a] pirimidin-4-ona (0.3 g, 0.62 mmol) en 2.0 ml de DCM a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se apagó con carbonato, ácido "de sodio acuoso. La mezcla se extrajo luego con 3 porciones de DCM y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar un sólido blanco después de la evaporación. Este material se utilizó directamente para el siguiente paso. M+l: 498, 514. 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-fenil-9- [2- (1-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona •. Una mezcla de 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -9- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, preparada a partir del último paso (0.6 mmol) y (S) -1-feniletilamina (1.0 ml, 7.8 mmol) en 6 ml de dioxano se calentó a 110°C por 17 horas. La solución café se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 2 porciones de agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró hasta obtener un aceite. La purificación sobre sílice (0-1% de NH3 2 N-metanol en DCM) proporcionó el producto crudo como un sólido blanco. M+l: 555. 7-hidroxi-2-fenil-9- [2- (1-fenil-etilamino) - pirimidin-4-i-l] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona: Una solución de la 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) - 2-fenil-9- [2- (1-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona (20 mg) en 3 ml de metanol-1 ml de DCM se trató con 1.5 ml de HCl concentrado." Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas, ésta se neutralizó con carbonato ácido de sodio acuoso y luego_ se extrajo con 3 porciones de DCM. La capa orgánica se se.có sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un sólido que se purificó sobre sílice (1-3% de NH3 2N-metanol en DCM) para proporcionar el producto como -un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : 8.12 (d, J 5.6, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H, NH) , 7.44 (m, 3H) , 7.32 (t, J 7.2, 2H) , 19 (m, 1H) , 708 (d, J 5.6, 1H) , 5.50 (ds, 1H, OH), 5.01 (m, 1H) , 4.39 (b, 1H) , 4.22 (bt, 1.5H), 3.89 (d, J 4.8, 1H) , 3.68 (m, 0.5H), 3.3 (b, 1H) , 1.45 (d, J 7.2, 3H) . M+l: 441.

Ejemplo 67 8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona Paso A. éster etílico del ácido 4-ciano-3-fenil- but-3-enoico. Un matraz de fondo redondo de -250 ml equipado con una barra "de agitación grande se cargó con el éster etílico del ácido 3-oxo-3-fenil-propiónico (48 g, 0.25 mol), 80 ml de benceno, ácido cianoacético (23 g, 0.27 mol), acetato de amonio (4-. g, 0.05 mol), y ácido acético (7.5 ml, 0.13 mol) subsecuentemente. La mezcla amarilla heterogénea total fue equipada con un condensador y una trampa Dean-Stark y se calentó a reflujo por 96 horas. La_. mezcla entera se enfrió a temperatura ambiente y se vació en un embudo de separación que contenía 100 ml de agua. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, seguidas por la filtración y concentración para dar la cianamida cruda como un jarabe café, que se purificó mediante destilación a vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. Paso B. 8-fenil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona. Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se cargó con el producto de cianamida cruda (2.15 g, 0.01 mol), 1, 3-diaminopropano (0.84 ml, 0.01 mol) y 5 ml de 1 , 2-diclorobenceno subsecuentemente. La solución completa fue equipada con un condensador de enfriamiento con aire y se calentó a 160 °C toda la noche. La solución resultante se concentró y el material crudo se hizo pasar a través de una trayectoria corta de la columna de Si02 mediante elución con hexanos, DCM y 1% de metanol en DCM subsecuentemente. La fracción que contenía el producto se recolectó y se concentró, seguida por lavado con acetato de etilo para obtener el producto de piridona deseado como un sólido amarillo. MS m/e 227 (M+H)+.

Ejemplo 68 7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona. El éster etílico del ácido 4-ciano-3-fenil-but-3-enoico (crudo, 9.37 g, 0.043 mol), etilendiamina (aproximadamente 3 ml, 0.043 mol) se mezclaron en 20 ml de diclorobenceno y se calentaron a 160 °C toda la noche. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta filtrada se lavó con acetato de etilo y se secó finalmente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. MS m/e 213 (M+H)+.

Ejemplo 69 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3,4- tetrahidro-pirído [1, 2-a]pirimidin-6-ona. A una mezcla de la 8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona (1.86 g, 8.23 mmol), ter-butóxido de sodio l.6 g, 16 mmol), BINAP (0.15 g, 0.207 mmol), y Pd(OAc)2 (55 mg, 0.2 mmol) se agregaron "20 ml de tolueno y 4-cloro-2-metiltiopirimidina (1.5 ml, 12 mmol). Después de que se purgó con nitrógeno por 10 minutos, la mezcla completa se calentó a 70 °C por 3 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente. El material resultante se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado, con agua y DCM. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con DCM. - Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se ' filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica en columna (3% de metanol en DCM) del residuo crudo proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 351 (M+H)+.

Ejemplo 70 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a]piridin-5-ona. Siguiendo del procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2- metilsulfanil-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro- pirido [1, 2-a] irimidin-6-ona, pero utilizando la 7-fenil-2,3- dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona (1 g, 4.7 mmol), ter- butóxido de sodio (1.26 g, 13.16 mmol), BINAP (0.43 g, 0.7 mmol), Pd(0Ac)2 (0.16 g, 0.7 mmol), 20 ml de tolueno y " 4- cloro-2-metiltiopirimidina- (0.66 ml, 0.56 mmol). El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo. MS m/e 337 (M+H)+.

Ejemplo 71" 1- (2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y utilizando la 8-fenil-1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona (0.48 g, 2.13 mmol), ter-butóxido de sodio (0.41 g, 4.26 mmol), BINAP (66 mg, 0.11 mmol), Pd(0Ac)2 (24 mg, 0.11 mmol), 5 ml de tolueno y 2, 4-dicloro-5-metilpirimidina (0.37 ml, 3.19 mmol). El compuesto del título se aisló (120 mg) como un sólido amarillo, junto con el material inicial remanente. MS m/e 353 (M+H)+.

Ejemplo 72 1- ( 6-cloro-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona. A una mezcla agitada de la 1, 8-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona (0.23 g, 1.0 mmol), 4, 6-dicloropirimidina (0.23 g, 1.53 mmol) en 3 ml de DMF se agregó una cantidad en exceso de hidruro de sodio a 0°C. Y. la suspensión resultante se agitó por 1.5 horas a la misma temperatura antes de ser vaciada en hielo y extraída con DCM (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración, seguida por el lavado del residuo con el alcohol isopropílico produjo el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 339 (M+H)+.

Ejemplo 73 1- (6-cloro-pirazin-2-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH- imidazo [1, 2-a]piridin-5-ona. " Siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de la 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4- il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona, pero utilizando la 2, 6-dicloropirimidina como el componente de acoplamiento, la 7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2- a]piridin-5-ona (0.5 g, 2.4 mmol) se convirtió al producto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 325 (M+H)+.

Ejemplo 74 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona . A una solución de la 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona (1.46 g, 4.17 mmol) en 10 ml de DCM se agregó lentamente m-CPBA (1.23 g, 70%, 5.01 mmol) a 0°C y la suspensión resultante se agitó a la misma temperatura por 1 hora antes de ser apagada con agua y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con DCM. Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 1 N, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida por concentración produjo una espuma amarilla del sulfóxido correspondiente deseado, que se utilizó directamente sin purificación adicional. El sulfoxidó crudo (0.14 g, 0.394 mmol) y la feniletilamina (0.15 ml, 1.18"mmol) en 2 ml de NMP se calentó a 100 °C por 4 horas. Después de que se concentró, el residuo café pálido se diluyó con alcohol isopropílico (o acetato de etilo) y el precipitado se recolectó _ como el compuesto del título. MS m/e 424 (M+H)+.

Ejemplo 75 l-{ 2- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.22 g, 0.6 mmol) fue desplazado con 2- (2-clorofenil) etilamina (0.25 ml, 1.8 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/ 458 (M+H)+.

Ejemplo 76 l-{2- [2- (2, 6-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona. Siguiendo el compuesto escrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidiñ-4-il) -8-fenil-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.1 g, 0.27 mmol) se" desplazó con la 2- (2 , 6-diclorofenil) etilamina (0.16 g, 0.82 mmol) para dar el compuesto el titulo como un sólido amarillo. MS m/e 492 (M+H)+.

Ejemplo 77 1- {2- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il } -8-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1 , 2-a] pirimidin-6-ona . Siguiendo el mismo procedimiento en la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.11 g, 0.3 mmol) se desplazó con la 2- (2, 4-diclorofenil) etilamina (0.14 ml, 0.9 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 492 (M+H)+.

Ejemplo 78 8-fenil-1- [2- (ÍS) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la l-(2-fenetilamino-?irimidin-4-il) -8-feníl-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.12 g, 0.34 mmol) se desplazó con la (S) -(-) -a-metilbencilamina (0.21 ml, 1.03 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 424 (M+H)+.

Ejemplo 79 8-fenil-l- [2- (2S) -fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona . Siguiendo el mismo procedimiento en la síntesis de la l-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.16 g, 0.44 mol) se desplazó con la (S) - (-) -ß-metilbenc-ilamina (0.6 ml, 1.09 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 438 (M+H)+.

Ejemplo 80 l-{ 2- [ (ÍS) - (4-metoxi-fenil) etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona . Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.34 g, 0.93 mmol) se desplazó con la (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilamina (0.4 g, 279 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 454 (M+H)+.

Ejemplo 81 l-{ 2- (S) - [1- (3-bromo-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.152 g, 0.42 mmol) se desplazó con la (S) -1- (3-bromo-fenil) -etilamina (0.42 g, 2.79 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 502 (M+H)+.

Ejemplo 82 8-fenil-l-{2- (S) - [1- (3-piperazin-l-il-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il.-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo un procedimiento de aminación catalizada por Pd, similar, descrito en la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, la l-{2- (S) - [1- (3-bromo-fenil) - etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona (0.21 g, 0.42 mmol) se hizo reaccionar con piperazina (54 mg, 0.63 mmol) para -dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 508 (M+H)+.

Ejemplo 83 l-{2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il }-8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona, el sulfóxido (0.29 g, 0.83 mmol) se desplazó con el [3-(2-amino-propil) -fenil] -metanol (0.3 g, 1.66 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 468 (M+H)+.

Ejemplo 84 l-{2- [2- (3-aminometil7fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona. A una solución agitada de la l-{2-[2-(3-hidroximetil-feñil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona (0.22 g, 4.7 mmol) en 5 ml de THF se agregó DBU (0.14 g, 9.4 mmól) y luego azida de difenilfosforilo (0.26 g, 9.4 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM y agua subsecuentemente, y la capa orgánica separada se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La eliminación del solvente proporcionó la azida cruda, la cual fue reducida bajo condiciones de hidrogenación (H2 Pd/C, etanol, temperatura ambiente, 4 horas) . La filtración seguida por concentración dio la amina cruda que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (5% de metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 467 (M+H)+.

Ejemplo 85 1- (6-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3,4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona . A una mezcla agitada de la _ 1- ( 6-cloro-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona (0.158 mg, 0.47 mmol) y exceso de carbonato de potasio en 3 ml de DMF, se agregó feniletilamina (0.15 ml, 1.2 mmol)." El recipiente de reacción completo fue irradiado bajo condiciones de microondas a 150 °C por 10 minutos. Después de que se diluyó con agua y acetato de etilo, la capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas completas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida por evaporación dio el residuo crudo, que se lavó con acetato de etilo/éter para proporcionar el compuesto el título como un sólido amarillo claro. MS m/e 424 (M+H)+.

Ejemplo 86 l-{ 6- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona, la l-(6-cloro-pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona (0.136 g, 0.40 mmol) se hizo reaccionar con la 2- (2-clorofenil) etilamina (0.17 ml, 1.2 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 458 (M+H)+. - Ejemplo 87 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona . A una solución de la 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH- imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona (2.0 g, 5.95 mmol) en una mezcla 4:1 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético (25 ml) se agregó urea-peróxido de hidrógeno (1.5 equivalente) seguido por la adición lenta de 1.5 equivalentes de anhídrido trifluoroacético a 0°C, y la suspensión resultante se agitó a la misma temperatura por 1 hora antes de ser calentada hasta la temperatura ambiente, y se agitó por otras 2 horas. A este punto, se agregaron 0.5 equivalentes más de urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido trifluoroacético, para consumir todo el material inicial remanente. Después de que se concentró, el material crudo se dividió entre agua y cloroformo, y la capa orgánica separada se lavó con 5% de carbonato ácido de sodio, con salmuera, y el solvente se eliminó para producir la mezcla de sulfóxido/sulfona como un sólido blanquecino, el cual se utilizó sin purificaciones. A una solución agitada de sulfóxido crudo/sulfona (0.25 g, 0.69 mmol) en 5 ml de NMP se agregó fenetilamina (0.1376 g) y la mezcla resultante se calentó a 130°C toda la noche. Después de que se enfriara, la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM, la capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material crudo, el cual se sometió a una purificación cromatográfica en capa delgada preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 410 (M+H)+.

Ejemplo 88 l-{ 2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4-il}-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin- 5-ona. Siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1,2,3, -tetrahidro-pirido [1, 2-a]pirimidin-6-ona, el sulfóxido/sulfona (0.4 g) se desplazó con [3-(2-amino-propil) fenil] -metanol (1.2 equivalentes) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 454 (M+H)+.

Ejemplo 89 1- (6-fenetilamino-pirazin-2-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a]piridin-5-ona. A una mezcla de la 1- (6-cloro-pirazin-2-il) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1,2- a]piridin-5-ona (85" mg, 0.26 mmol), ter-butóxido de sodio (70 mg, 2.8 equivalentes), BINAP (24 mg, 15% equiv.), y Pd(0Ac)2 (9 mg, 15% _ equiv.) se agregaron 5 ml de tolueno y fenetilamina (39 µl, 1.2 equiv.) . Después de que se purgó con nitrógeno por 10 minutos, la mezcla completa se calentó a 70 °C por 3 horas antes de ser - enfriada a temperatura ambiente. El material resultante se filtró a través de Celite y la torta filtrada se lavó con DCM/metanol (98:2) y los filtrados se concentraron. El material residual se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (2% de metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 410 (M+H) + .

Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos fueron utilizados para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-a e IL-l-ß. El segundo ensayo puede ser utilizado para medir la inhibición de TNF-a y/o IL-lß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo de inhibición del enlace de glucagón in vitro, puede ser utilizado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir el enlace del glucagón. El cuarto ensayo, un ensayo in vi tro de la actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) puede ser utilizado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de la Raf-cinasa, puede ser utilizado para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK por la Raf-cinasa activada.

Ensayo de producción de TNF de monocitos activados por lipopolisacárido Aislamiento de monoci tos Los compuestos de prueba fueron evaluados in vi tro para la habilidad de inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) . Leucocitos de fuente residual frescos (un subproducto de la plaquetoferesis) fueron obtenidos de un banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) fueron aisladas mediante centrifugación por gradiente de densidad sobre Ficol-Paque Plus (Pharmacia) . Las PBMCs fueron suspendidas a 2 x 10s/ml en DMEM suplementad'o para contener 2% de FCS, 10 mM, 0.3 - mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células fueron sembradas en placa en placas de cultivo de 96 pozos de fondo plano, Falcon (200 µl/pozo) y cultivadas toda la noche a 37°C y 6% de C02. Las células . no adherentes fueron removidas mediante lavado con 200 µl/pozo de medio fresco. Los pozos que contenían las células adherentes (aproximadamente 70% de monocitos) fueron reabastecidas con 100 µl de medio fresco. Z' Preparación de las soluciones de reserva del compuesto de prueba Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMZ .

Las_- soluciones de reserva del compuesto fueron preparadas a una concentración inicial de 10—50 µM. Las reservas fueron .diluidas inicial enté a 20-200 µM en medio completo. Nueve diluciones en serie a 50 por ciento de cada compuesto fueron luego preparadas en medio completo.

Tratamiento de las células con los compuestos de prueba y la activación de la producción de TNF con lipopolisacárido Cien microlitros de cada dilución del compuesto de prueba fueron agregados a pozos de microtitulación que contenían monocitos adherentes y 100 µl de medio completo. Los monocitos fueron cultivados con los compuestos de prueba por 60 minutos, tiempo en el cual se agregaron a cada pozo 25 µl de medio. completo que contenía 30 ng/ml de lipopolisacárido proveniente de E. coli K532. Las células fueron cultivadas 4 horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo fueron luego removidos y se cuantificó la presencia de TNF en los sobrenadantes utilizando un ensayo de ELISA. _ ELISA de TNF Placas de ELISA de 96 de fondo plano Corning High Binding fueron recubiertas toda la noche (4°C) con 150 µl/pozo del anticuerpo monoclonal murino anti-TNF-a humano, a 3 µg/ml (R&D "Systems #MAB210) . Los pozos fueron luego bloqueados por 1 hora a temperatura ambiente con 200 µl/pozo del amortiguador de ELISA libre de cloruro de calcio, suplementado para contener 20 mg/ml de BSA (amortiguador estándar de ELISA: 20 mM, cloruro de sodio 150 mM, cloruro de calcio 2 mM, timerosal 0.15 mM, pH 7.4) . Las placas fueron lavadas y reabastecidas con 100 µl de los sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o los estándares. Los estándares consistieron de once diluciones en serie a 1.5 a partir de una reserva de 1 ng/ml de TNF humano recombinante (R&D Systems) . Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente por 1 hora en un agitador orbital (300 rpm) , lavadas y reabastecidas con 100 µl/pozo de anticuerpo de cabra anti-TNF-a humano a 0.5 µg/ml (R&D Systems #AB-210-NA) biotínilado a una proporción 4:1. Las placas fueron incubadas por 40 minutos, lavadas y reabastecidas con 100 µl/pozo de estreptavidina conjugada a fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 µg/ml. Las placas fueron incubadas 30 minutos, lavadas y reabastecidas con 200 µl/pozo de fosfato de p-nitrofenilo a 1 mg/ml. Después de 30 minutos, las placas fueron leídas a 405 nm sobre un lector de placas Vmax.

Análisis de datos Los datos de la curva estándar fueron ajustados a " un polinomial de segundo orden y las - concentraciones desconocidas de TNF-a fueron determinadas a partir de una densidad óptica (OD) mediante la resolución de esta ecuación para la concentración. Las concentraciones de TNF fueron luego trazadas gráficamente versus la concentración del compuesto de prueba utilizando un polinomial del segundo orden. Esta ecuación fue luego utilizada para calcular la concentración de los compuestos de prueba que provocan una reducción del 50% en la producción de TNF. Los compuestos de la invención pueden también mostrar que inhiben la liberación de IL-lß, IL-6 y/o IL-8, inducida por LPS, a partir de monocitos por la medición de las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. De una manera similar al ensayo anteriormente descrito que involucra la liberación de TNF-a inducida por LPS a partir de monocitos, - . los compuestos de esta invención pueden también mostrar que inhiben la liberación de II-lß, IL-6 y/o IL-8- inducida por LPS a partir -de monocitos, mediante la medición de las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De este modo, los compuestos de la invención pueden disminuir los niveles elevados de TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a los niveles básales o por debajo, es favorable en el control, retraso de la progresión, y- alivio de muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos para tratar estados de enfermedad en los cuales TNF-a, IL-lß, IL-6 e IL-8 juegan un papel al grado completo de la definición de las enfermedades mediadas por TNF-a descritas en la presente.

Ensayo de producción de TNF por Células THP1 activadas por lipopolisacárido Las células THP1 son resuspendidas en el medio THP1 fresco (RPMI 1640, FBS al 10% inactivado por calor, 1XPGS, 1XNEAA, más 30 µM de ßME) a una concentración de 106/ml. Cien microlitros de las células por pozo, son sembrados en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos, de poliestireno. Un microgramo por ml de LPS bacteriano es preparado en el medio THP1 y es transferido a los pozos . Los compuestos de prueba son disueltos en 100% de DMSO y son diluidos en serie 3 veces en una placa de microtitulación de polipropileno de 96 pozos (placa del fármaco) . Los pozos control Hl y control LO contienen únicamente" DMSO. Un microlitro del compuesto de prueba a partir de la placa de fármaco, seguido por 10 µl de LPS es transferido a la placa celular. Las células tratadas son inducidas para sintetizar y secretar TNF-a a 37°C por 3 horas. Cuarenta microlitros de medio condicionado son transferidos a una placa de polipropileno de 96 pozos que contiene 110 µl de amortiguador ECL (Tris-HCl 50 mM pH 8.0, NaCl 100 mM, 0.05% de Tween 20, 0.05% de NaN3 y 1% de FBS) suplementado con anticuerpo monoclonal MAB610 0.44 nM (R&D Systems), anticuerpo policlonal AF210NA rutenilado 0.34 nM (R&D Systems) y 44 µg/ml de Dynabeadas M280 anti-ratón de oveja (Dynal) . Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente con agitación, la reacción se lee sobre el Instrumento ECL M8 (IGEN Inc.) . Es aplicado un voltaje bajo a los complejos inmunes de TNF-a rutenilados, los cuales en presencia de TPA (el compuesto activo en Origlo) , da como resultado una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nM. La cantidad de TNF-a secretado en presencia del compuesto, en comparación con aquella en presencia del vehículo DMSO solo (control Hl) es calculada utilizando la fórmula : % control (POC) = (cpd-LO promedio) / (Hl promedio-LO promedio) x 100. Los datos (consistentes de POC y la concentrador del inhibidor en µM) son ajustados a una ecuación de 4 parámetros (y=A+ ( (B- A) / (l+( (x/C)*D) ) ) , donde A es el valor y mínimo (POC), B es el valor y máximo (POC) , C es el valor x (concentración cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de la pendiente) utilizando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg- Marquardt . Los siguientes compuestos muestran actividades en el ensayo de células THPl (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de ICS0 de 20 µM o menos: 1- (2- {2- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3 , 6-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona; ' 1- (2- {2- [4- (1-amino-etíl) -fenil] -etilamino} -pirimidin-4-il) - 8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1, 2 -a] pirimidin-4- ona,- 1- (2- {2- [4- (1-isopropilamino-etil) -fenil] -etilamino} - pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 1- (2- {2- [4- (2-amino-propil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1,2- a]pirimidin-4-ona; 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona; 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8 -fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro- pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 1- (6-fenetilamino-pirazin-2-il) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- - imidazo [1, 2-a]píridin-5-ona; 1- (6-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro- pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- (S) - [1- (3-bromo-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 1- {2- [ (1S) - (4-metoxi-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 1- {2- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8- fenil-1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- 6-ona; l-{2-[2-(2, 6-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1 , 2-a] pirimidin- 6-ona; 1- [2- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- il} -8-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- 6-on ; l-{2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin- 4-il}-8-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[l,2- a] pirimidin- 6-ona; l-{2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin- 4-il}-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a]piridin-5- ona; - l--[2- [2- (4-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- il} -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- " 4-ona; 1- {6- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 2- (2-fluorofenil) -9- [2- (1-(S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (2-trifluorometilfenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) - pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 2- (3, 4-diclorofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin- 4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 2- (3-aminofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2a] pirimidin-4-ona; 2- (3-dimetilaminofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) - pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 2- (3-etilfenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (3-nitrofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona,- 2- (4-fluorofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (4-metoxifenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (4-piridil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (fenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (ter-butil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, -tetrahidro-pirimido [l, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- {- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- ilamino} -3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona; 3-amino-9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] - pirimidin-4-il}-2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-amino-9- {2- [etil-2- (2-clorofenil) ] -pirimidin-4-il} -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-amino-9-{2- [etil-2-fenil] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7, 8, 9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-metil-9-{2- [1- (S) -feniletil] -pirimidin-4-il} -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-nitro-9-{2- [etil-2-fenil] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7, 8, 9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 7- (2-isopropilamino-etil) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) - 2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4- ona; - (etil-2-amino (-N-bencil) ) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) - 2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2 -a] pirimidin-4- ona; - (etil-2-amino) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [l,~2-a]pirimidin-4-ona; - (éster - bencílico del ácido etil-2-carbámico) -9- (2- fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (ácido - propiónico) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2- fenil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-á] pirimidin-4- ona"; - (éster etílico del ácido propiónico) -9- (2-fenetilamino- pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; -hidroxi-2-fenil-9- [2- (1-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; -fenil-l- [2- (1S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -1,2,3,4- tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; -fenil-1- [2- (2S) -fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -1,2,3,4- tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; -fenil-l-{2- (S) - [1- (3-piperazin-l-il-fenil) -etilamino] - pirimidin-4-il}-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-6-ona; 9- (2- {2- (2-hidroxietil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (bencil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-1 (S) -isopropil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-1 (S)metil-2- (3-metilaminofenil) ) amino} - pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-1 (S) -metil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (etil-1 (S) metil-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (2- {2- (etil-l-amido-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimídin-4-ona; - (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-aminofenil) ) amino} -pirimidin-4- il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a]pirimidin-4-ona; - (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-cianofenil) ) amino} -pirimidin-4- il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a]pirimidin-4-ona; - (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-metilalcoholfenil) ) amino} - pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-metilaminofenil) ) amino} -pirimidin- 4-il) -2 -fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] irimidin-4-ona; 9- (2'- {2- (etil-2- (2-clorofenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona,-9- (2- {2- (etil-2- (2-metoxifenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2- (3 , 4-dimetilfenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2- (4-hidroxifenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4- ona; - (2~{2- (etil-2- (4-metoxifenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (2- {2- (etil-2- (4-metilfenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (2- (2- (etil-2-aminofenil) amíno} -pirimidin-4-il) -2 -fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (etil-2-ceto-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2 -fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-metoxi) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-morfolino) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2 -fenoxi) amino} -pirimidin--4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,! tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-fenil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (propil-1-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (propil-2 (S) -amino-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (2- {2- (propil-2 , 2-dimetil-3-dimetilamino) amino} -pirimidin- 4-il) -2 -fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (propil-2-metil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (propil -3 -fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- [3- (isopropilamino-metil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2-amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil-6-, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; - 9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1 (R) -metil-etilamino] -pirimidin- 4-il}-2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; y 9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1 (S) -metil-etilamino] -pirimidin- -il} -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona.

Inhibición de la producción de TNF-a en ratones inducida por LPS Ratones macho DBA/lLACJ son dosificados con los compuestos del vehículo o de prueba en un vehículo (el vehículo consiste de 0.5% de tragacanto en HCL 0.03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido (2 mg/Kg, I.V.) . Noventa minutos después de la inyección de LPS, la sangre es recolectada y el suero es analizado mediante ELISA para los niveles de TNF-a. Los compuestos de la invención pueden mostrar que tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos animales de inflamación, incluyendo el edema de pata por carragenano, artritis inducida por colágeno y artritis por adyuvante, tal como el modelo de edema de pata por carragenano (C.A. inter et al Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) Vol. 111, p. 544; K.F. Swingle, en R.A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds., Anti- inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-11, Academic, Nueva York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham et al J. Exp. Med. (1977) Vol. 146, p. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, Selección de Enlace de 125I-Glucagón con Células CHO/hGLUR El ensayo es descrito en el documento W097/16442, que se incorpora por ' referencia en la presente en su totalidad.

Reactivos Los reactivos pueden ser preparados como sigue: (a) preparar o-fenantrolina 1 M fresca (Aldrich) (198.2 mg/ml de etanol); (b) preparar DTT 0.5 M fresco (Sigma); (c) Mezcla de Inhibidor de Proteasa (1000X) : 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soya por ml de DMSO, y se almacenan alícuotas a -20°C; (d) glucagón humano de 250 µM (Península) : solubilizar el frasco de 0.5 mg en 575 µl de ácido acético 0.1 N (1 µl produjo una concentración final de 1 µM en el ensayo para el enlace no específico) y se almacenan alícuotas a -20°C; (e) Amortiguador de Ensayo: Tris 20 mM (pH 7.8), DTT 1 mM y o- fenantrolina 3 mM; " (f) Amortiguador de Ensayo con 0.1% de BSA (para ía dilución del marcador únicamente; 0.01% final en el ensayo) : 10 µl de BSA al 10% (inactivado por calor) y 900 µl de Amortiguador de Ensayo; (g) 125I-Glucagón (NEN, grado receptor, 2200 Gi/mmol) : diluir a 50,000 cpm/25 µl en el amortiguador de ensayo con BSA (concentración final de aproximadamente 50 pM en el ensayo) .

Cosecha de las Células CHO/hGLUR para el Ensayo 1. Remover el medio del matraz confluente y luego enjuagar una vez cada uno con PBS (libre de calcio y magnesio) y Fluido de Disociación Libre de Enzima (Specialty .Media, Inc. ) . 2. Agregar 10 ml de Fluido de Disociación Libre de Enzima y mantener por aproximadamente 4 minutos a 37°C. 3. Golpear- suavemente las ' células libres, triturar, tomar una alícuota para el conteo y centrifugar el resto por 5 minutos a 1000 rpm. 4. Resuspender el botón en Amortiguador de Ensayo a 75000 células por 100 µl . Las preparaciones membranales de células CHO/hGLUR pueden ser utilizadas en lugar de las células enteras en el mismo volumen de ensayo. La' concentración final de proteína de una preparación membranal es determinada en una base por lotes .

Ensayo La determinación de la inhibición del enlace del glucagón, puede ser llevada a cabo mediante la medición de la reducción de 125I-glucagón que se enlaza en presencia de los compuestos de la Fórmula I. Los reactivos son combinados como sigue: Compuesto/ Glucagón 125 Células Vehículo 250 µM Glucagón CHO/hGLUR Enlace Total ~/5 µl 25 µl 100 µl + Compuesto 5 µl/— 25 µl 100 µl Enlace No -/5 µl 1 µl 25 µl 100 µl Específico La mezcla es incubada por 60 minutos a 22 °C en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre malla de filtro GF/C pre-humedecido (0.5% de polietilimina (PEÍ) utilizando un Cosechador Innotech o un Cosechador Tomtec con cuatro lavados de amortiguador Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7.8) . La radioactividad en los filtros es determinada mediante un contador de cintilación gamma. De este modo, los compuestos de la invención pueden también mostrar inhibir el enlace del glucagón a los receptores del glucagón.

Ensayo de Actividad de Enzyma Ciclooxigenasa La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por exposición a los esteres de forbol, expresa únicamente COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 son rutinariamente cultivadas en el medio completo RPMI suplementado con 10% de FBS y células de osteosarcoma humano (HOSC) son cultivadas en el medio esencial mínimo suplementado con 10% de suero fetal bovino (MEM-10% de FBS) ; todas las incubaciones celulares son a 37°C en un ambiente humidificado que contiene 5% de C02.

Ensayo de COX-1 En la preparación para el ensayo de COX-1, las células THP-1 son desarrolladas hasta la confluencia, divididas 1:3 en RPMI que contiene 2% de FBS y 13-acetato de 12-miristato de forbol 10 mM (TPA) , y se incuba por 48 horas en un agitador para prevenir la adherencia. Las células son concentradas y resuspendidas en Solución Salina Amortiguada de Hank '(HBS) a una concentración de 2.5 x 106 células/ml y colocadas en placa de cultivo de 96 pozos a una densidad de 5 x 105 células/ml . Los compuestos de prueba son diluidos en HBS y agregados a la concentración final deseada y las células son incubadas por 4 horas adicionales . Se agrega ácido araquidónico hasta una concentración final de 30 mM, las células fueron incubadas por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática - es determinada como se describe más adelante .

Ensayo COX-2 Para el ensayo de COX-2, las HOSC subconfluentes son tripsinizadas y resuspendidas a 3 x 10s células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng del IL-lb humano/ml, se siembran en placas de cultivo de tejido de 96 pozos a una densidad de 3 x 104 células por pozo, se incuban en un agitador por 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido por una incubación estática por 2 horas adicionales, para permitir la adherencia. El medio es luego reemplazado con MEM que contiene 2% de FBS (MEM-2%FBS) y 1 ng de IL-lb humano/ml, y las células se incubaron por 18 a 22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 ml de MEM, 10 ml del compuesto de prueba diluido en HBS, se agregan para alcanzar la concentración deseada y las células se incuban por 4 horas . Los sobrenadantes son retirados y reemplazados con MEM que contiene ácido araquidónico 30 mM, las células fueron incubadas por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática es determinada como se describe más adelante.

Determinación de la Actividad de COX Después de la incubación con el ácido araquidónico, las reacciones son detenidas por la adición de HCl ÍN, seguido por la neutralización con hidróxido de sodio 1 N y centrifugación para concentrar el desecho celular. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en los sobrenadantes de células HOSC y THP-1 es , determinada mediante la medición de la concentración de PGE2 utilizando _ un ensayo de ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Se utiliza una curva estándar de PGE2 para la calibración, y los inhibidores de COX-1 y COX-2 comercialmente disponibles son incluidos como controles "-estándares .

Ensayo de Cinasa Raf La actividad de cinasa Raf in vi tro es medida por el grado de fosforilación del sustrato MEK (cinasa Map/cinasa ERK) por la cinasa Raf activada, como se describe en la Patente Británica GB-1,238,959 (incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . La MEK fosforilada es atrapada sobre un filtro y es cuantificada la incorporación del fosfato radiomarcado mediante conteo de cintilación.

MATERIALES : Raf Activado es producido mediante transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf marcado con el epitopo de "Glu-Glu", val12-H-Ras, y Lck. El epitopo "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se fusionó al extremo carboxilo de c-Raf de longitud completa. MEK catalíticamente inactivo" _(mutación K97A) es producido en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa K97A MEK1 marcado con el epitopo "Glu-Glu" en el extremo c . El anticuerpo anti "Glu-Glu" fue purificado a partir de las células desarrolladas como se describe en: Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, E.U.A. p. 7952-7954, 1985. Amortiguador de columna: Tris 20 mM pH 8, cloruro de sodio 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2.5 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0.4 M, 0.1% de n-octilglucopiranósido, ácido okadeico 1 nM, y 10 µg/ml de cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina. Amortiguador de reacción 5x: HEPES 125 mM pH=8 , MgCl2 25 mM, EDTA 55 mM, Na3V0_ 5 mM, 100 µg/ml de BSA. Amortiguador de dilución de enzima: HEPES 25 mM pH 8, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, 400 µg/ml de BSA. Solución de detención: EDTA 100 mM, pirofosfato de sodio 80 mM. Placas de filtro: Multimalla Millipore # SE3M078E3, Immobilon-P (PVDF) .' MÉTODOS : Purificación de proteína: Las células Sf9 fueron infectadas con baculovirus y desarrolladas como se describe en Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, E.U.A. p. 2922-2926, 1992. Todos los pasos subsecuentes fueron realizados sobre hielo o a 4°C. Las células fueron concentradas y usadas mediante sonicación en amortiguador de columna. Los usados fueron centrifugados a 17,000 x g por 20 minutos, seguidos por una filtración de 0.22 µm. Las proteínas marcadas en el epitopo fueron purificadas mediante cromatografía sobre la columna de afinidad GammaBind Plus ' a " la cual se acopló el anticuerpo "Glu-Glu" . Las proteínas fueron cargadas sobre la columna, seguidas por lavados secuenciales con dos volúmenes de columna del amortiguador de columna, y eluidos con 50 µg/ml de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en amortiguador de columna. Ensayo de cinasa Raf : Los compuestos de prueba fueron evaluados utilizando diez diluciones en serie a un tercio, comenzando a 10-100 µM. 10 µl del inhibidor de prueba o del control, disuelto en 10% de DMSO, se agregaron a la placa de ensayo, seguida por la adición .de 30 µl de la mezcla que contenía 10 µl de amortiguador de reacción 5 x, 33P-?-ATP 1 mM (20 µCi/ml) , 0.5 µl de MEK (2.5 mg/ml), 1 µl de ß-mercaptoetanol 50 mM. La reacción fue iniciada por la adición de 10 µl de amortiguador de dilución de enzima que contenía DTT 1 mM y una cantidad de Raf "activado, que produce la cinética lineal sobre el curso" del tiempo de reacción. La reacción fue mezclada e incubada a temperatura ambiente por 90 minutos y detenida por la adición de 50 µl de solución de detención. Alícuotas de 90 µl de esta solución detenida fueron transferidas sobre placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics) , las placas de filtro fueron lavadas en cuatro volúmenes de pozo de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar, y luego se reabastecieron con 25 µl de coctel de cintilación. Las placas fueron contadas para la emisión gamma de 33P utilizando un Lector de Cintilación TopCount . Mientras que los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único agente farmacéutico activo, éstos pueden ser también utilizados en combinación con uno o más compuestos de la invención y otros agentes . Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados como una composición simple. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para una persona de experiencia en la técnica están dentro del alcance y la naturaleza de la invención, la cual es . definida en las reivindicaciones anexas . A partir de la descripción anterior, una persona de experiencia en la técnica puede abrigar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu, y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención -para adaptarla a los diversos usos y condiciones. Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia, los compuestos de- la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, rectalmente o tópicamente, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral como se utiliza en la presente, incluye subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intras.ternal , técnicas de infusión o intraperitonealmente . El tratamiento de las enfermedades y trastornos en la presente, está destinado para incluir también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo', o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (por - ejemplo, un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un humano) que se cree está en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y- similares. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad mediada por TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8, el cáncer, y/o la hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención, está basada en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, la condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración, y el compuesto particularmente empleado. De este modo, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos estándares. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/k, más preferentemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg, son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de acuerdo .con los métodos convencionales de farmacia, para producir agentes medicinales para • la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos .

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de., por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión o líquido.. La composición farmacéutica es preferentemente elaborada en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferentemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente, dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios. El ingrediente activo puede ser también administrado mediante inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser formuladas de acuerdo a métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución -de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos -sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que . son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco . Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrados uno a cuatro, preferentemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferentemente no más de 5% p/p, y más preferentemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o ~ semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, al oído, o la nariz . Para la administración, los compuestos de esta "invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina y/o alcohol polivinílico, y formadas en tabletas o en cápsulas para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser disueltos en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto y/o diversos amortiguadores . Otros adyuvantes y modos de administración ' son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir el material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser constituidas en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una _ forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, amortiguadores, etc. Las formas de dosis sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis pueden también comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras pueden ser adicionalmente preparadas con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para la administración oral pueden incluir' emulsiones, soluciones, suspensiones,, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden también^ comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y aromatizantes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido én las siguientes reivindicaciones:
3. Un compuesto de la fórmula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: J es =0, =S, -CHN02, =N-CN, =CHS02Rb NS02Rb o =NHRb; X es independientemente, en cada caso, N o CR3; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1- a 4 átomos de carbono haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a ' 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -. -S(=0)2Rb, - -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRa-Ra, ~N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono)0Ra; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, - C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, 0C(=O)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR-a o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; y adicionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)Rg, -C(=0)0R3, C(=0)NRRg, -C(=NRa)NRaR9, -OR9, -0C(=0)Rg, -0C (=0)NRaRg, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R3, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRg, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2R9, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, N(Ra)C(=0)0R9, -N(Ra)C(=0)NRRg, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -O (alquil de 2 -'a 6 átomos de carbono) NRaRe, O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, y - N(Ra)C(=0)NRaRe y -N (Ra) C (=0)NRaRe; R3 se selecciona de H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de" 2 a 6 átomos de carbono) NRR , -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa,- S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0R , -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRR o -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono)0Ra; R6 es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re
4. R9; R7 es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re o Rg; m- es 2 ó 3 ; R es independientemente, en cada caso es H ó Rb; Rb es independientemente, en cada caso es fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el fenilo, el bencilo y el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 á 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (al-quilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; .Rd es independientemente, en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, ~C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaR' OC(=0)N(R)S(=0)2Rb, .- -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaR , N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (R) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; Re es independientemente, en caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, y adicionalmente sustituidos con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de R9, y R9 es independientemente, en cada caso un anillo monocíclico de 5 6 ó 7 miembros bicíclico de 6, 7, 8, 9,. 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o 'insaturado, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0R , -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' - 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, . -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, . N(R)C(=0)Rb, ' -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Rá) C (=0) NRaRa, - N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo .
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, cualquiera de las cuales está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa' -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; en donde R1 no es tiazol, imidazol o pirazol.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es anillo saturado o insaturado de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de' alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, - C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaR' -OC(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaR , S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaR , N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRR , -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra;
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un anillo insaturado de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes. seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa' -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (R) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRR , -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra;
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo .sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R , -0C (=0) NRaRa' - 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra;
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos .de carbono) NRaR , -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , N(Ra)C(=a)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N-(Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C_(=NRa')NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa(alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra;
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,- y CF3.
11. 11. Un compuesto" de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 piridinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo .
13. 13. Un compuesto ' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirimidinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es anillo saturado o insaturado de 5 miembros que contiene 1, 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo,
15. 15. Un compuesto de la fórmula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque J es =0, =S, -CHN02, =N-CN, =CHS02Rb NS02Rb o =NHR; X es independientemente, en cada caso, N o CR3; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' OC(=0)N(Ra) S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N CRa) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C_(=0)0Rb, -N (R) C (=0) NRRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a "6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; R2 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRR , -C(=NR)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S.(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; y adicionalmente sustituido' con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R9, -C(=0)R9, -C(=0)0Rg, C(=0)NRaR9, -C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(=0)R9, -0C (=0) NRaRg, -0C(=0)N(R)S(=0)2R9, -0 (alquil de 2 a 6 . átomos de carbono) NRaRg, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) OR9, -SR3, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) R9, N(Ra)C(=0)0R9, -N(Ra)C(=0)NRaRg, ' -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, ,-OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, OC(=0)N(Ra)S (=0)2Re, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRe, O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re,- -S(=0)2NRaRe, -NRRe, -N (R) C (=0) Re, y -N(Ra)C(-=0)NRaRe y -N(Ra) C (=0) NRaRe; R3. se selecciona de H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRRa' 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; R4 es H, Re o Rg, R5 es H, Re o R9, R6 es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re R9; R7 es independientemente, en cada caso es H, Rd, Re o Rg; Ra es independientemente, en cada caso es H ó Rb; Rb es independientemente, en cada caso es fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el fenilo, el bencilo y el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Rd es independientemente, en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra) S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (R) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; Re es independientemente, en caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, y adicionalmente sustituidos con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de R9, y Rg es independientemente, en cada caso un anillo monocíclico de 5 6 ó 7 miembros bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que - contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0).Rb, -C(=0)ORb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OR , -0C(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R ;
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con "0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, cualquiera de las cuales está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa' -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de - 2 a 6 átomos de -carbono) NRRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra; en donde R1 no es tiazol, imidazol o pirazol.
19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es un anillo que contiene 6 miembros saturado o insaturado de 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0 , 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, - C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRR , -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaR' -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, - SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, - S (=0)2N(Ra)C(=G)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, N(R)C(=NR)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaR o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0R .
20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es un anillo que contiene 6 miembros saturado o insaturado de 1, 2 ó 3 átomos en donde el anillo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa' -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -0 (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0R , -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NR (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra.
21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, - C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -QRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa' - OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) OR , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C(=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa(alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa' 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) NRaRa, -O (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, ' -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa (alquil de 2-a 6 átomos de carbono) NRaRa o -NRa (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) 0Ra. • . _
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y CF3. 2 . Un - compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es piridinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1- es piridinilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo . 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es un anillo de 5 miembros saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo . 28. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de : l-(2-{2-[3- (1-amino-1-metil-etil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 1- (2- {2- [4- (1-amino-etil) -fenil] -etilamino} -pirimidin-4-il) - 8-fenil-1 , 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4- ona; 1- (2- {2- [4- (1-isopropilamino-etil) -fenil] -etilamino}- pirimidin-4-il) -8-fenil-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona,-1- (2- {2- [4- (2-amino-propil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona,-1- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- imidazo [1 , 2-a] piridin-5-ona; 1- (2-fenetilamino-pirimidin-4~il) -8-fenil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 1- (6-fenetilamino-pirazin-2-il) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- imidazo [1, 2-a] piridin-5-ona; 1- (6-fenetilamino-pirimidin-4-il) -8-fenil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- (S) - [1- (3-bromo-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- [ (ÍS) - (4-metoxi-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2 -a] pirimidin-6-ona; l-{2- [2- (2 ,4-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8- fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- [2- (2, 6-dicloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il}-8- fenil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; 1- [2- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; l-{2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- il} -8-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-. 6-ona ; l-{2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin- 4-il}-8-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin- 6-ona; l-{2- [2- (3-hidroximetil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin- 4-il} -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] piridin-5- ona; 1- [2- [2- (4-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- il}-8-feníl-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona ; 1- {6- [2- (2 -cloro-fenil) -etilamino] -pirimidin-4-il} -8-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin-6-ona; - (2-fluorofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2 -a] pirimidin-4-ona; 2- (2-trifluorometilfenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) - pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a]pirimidin-4-ona; 2- (3 , 4-dielorofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (3 , 4-dimetil-fenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin- 4-il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2-a] pirimidin-4- ona; 2- (3-aminofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2a] pirimidin-4-ona; 2- (3-dimetilaminofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) - pirimidin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 2- (3-etilfenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin- -ona; 2- (3-nitrofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (4-fluorofenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (4-metoxifenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4- il] -6,7,8, -tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- (4-piridil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirímidin-4-ona; 2- (fenil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 2- (ter-butil) -9- [2- (1 (S) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 2- { - [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] -pirimidin-4- ilamino} -3 -metil- 6-fenil-3H-pirimidin-4-ona; 3-amino-9- {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etilamino] - pirimidin-4"-il}-2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-amino-9- {2- [etil-2- (2-clorofenil) ] -pirimidin-4-il} -2-fenil- 6 , 7 ,.8 , 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; 3-amino-9-{2- [etil-2 -fenil] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 3-metil-9-{2- [1- (S) -feniletil] -pirimidin-4-il} -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; 3-nitro-9-{2- [etil-2-fenil] -pirimidin-4-il} -2-fenil-6 , 7 , 8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 7- (2-isopropilamino-etil) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) - 2-fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (etil-2-amino (N-bencil) ) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) - 2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; - (etil-2-amino) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; - (éster bencílico del ácido. etil-2 -carbámico) -9- (2- fenetilamino-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin- 4- ona; 7- (ácido propiónico) -9- (2-fenetilamino-pirimidin-4-il) -2- f enil-6 ,7,8, 9 -tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 7- (éster etílico del ácido propiónico) -9~. (2-f enetilamino- pirimidin-4-il) -2-f enil- 6, 7,8, 9- tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin- 4 -ona; 7-hidroxi-2-fenil-9- [2- (1-f enil-etilamino) -pirimidin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; 8-fenil-l- [2- (ÍS) -fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -1,2,3,4- tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- 6 -ona; 8-fenil-l- [2- (2S) -f enil-propilamino) -pirimidin-4-il] -1,2,3,4- tetrahidro-pirido [1, 2-a] pirimidin- 6- ona; 8-fenil-l-{2- (S) - [1- (3-piperazin-l-il-f enil) -etilamino] - pirimidin-4-il}-l,2,3, 4 -tetrahidro-pirido [1,2- a] pirimidin- 6 -ona; - (2- {2- (2-hidroxietil) amino} -pirimidin-4-il) -2-f enil- 6,7,8, -tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona; - (2- {2- (bencil) amino} -pirimidin-4-il) -2 -fenil- 6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin- 4- ona; - (2- {2- (etil-1 (S) -isopropil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin- - ona; - (2- {2- (etil-1 (S) metil-2- (3-metilaminofenil) ) amino} - pirimidin-4-il) -2 -fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-1 (S) -metil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-rpirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9-_(2- {2- (etil-1 (S) metií-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2- - fenil-6 , 7, 8 , 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-l-amido-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4 -ona; 9- (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-aminofenil) ) amino} -pirimidin-4- il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-cianofenil) ) amino} -pirimidin-4- il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-metilalcoholfenil) ) amino} - pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-l-metil-2- (3-metilaminofenil) ) amino} -pirimidin- 4-il) -2 -fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2- (2-clorofenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; - (2- {2- (etil-2- (2-metoxifenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2- (3 , 4-dimetilfenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- - on , 9- (2- {2- (etil-2- (4-hidroxifenil) ) amino} -pirimidin-4_-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetráhidro-pirimido [1, 2 -a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2- (4-metoxifenil) ) amino} -pirimidin-4-il) -2- - fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2- (4-metilfenil) ) amino} -pirimidin-_4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4- ona; 9- (2- {2- (etil-2-aminofenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9-(2-{2- (etil-2-ceto-2 -fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2 -metoxi) amino.} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-morfolino) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-fenoxi) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (etil-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona; 9- (2-{2- (etil-2-fenil-2-ol) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (propil-1-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2r (propil-2 (S) -amino-2-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2- fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2-a] pirimidin-4- ona ; 9- (2- {2- (propil-2 , 2-dimetil-3-dimetilamino) amino} -pirimidin- 4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; 9-(2-{2- (propil-2-metil) amino} -pirimidin-4-il) -2 -fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2- {2- (propil-3-fenil) amino} -pirimidin-4-il) -2-fenil- "6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2 - {2- [3- (isopropilamino-metil) -fenil] -1-metil-etilamino} - pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; 9- (2-{2-amino}-pirimidin-4-il) -2-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona; -{2- [2- (3-aminometil-fenil) -1 (R) -metil-etilamino] -pirimidin- 4-il} -2-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona; y - {2- [2- (3-aminometil-fenil) -1 (S) -metil-etilamino] -pirimidin- 4-il} -2-fenil- 6, 7, 8 , 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona . 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, y un portador farmacéuticamente aceptable. 31. Uso de un medicamento para tratamiento de la inflamación, el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 32. Uso de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 15. 33. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento, para el tratamiento de la inflamación. 34. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación. 35. Uso de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple, uveitis; leucemia mielogénica aguda o crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo injerto versus huésped enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio; daño isquémico por reperfusión; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debido a infección por el VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los herpes virus o el herpes zoster, en un mamífero, el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28.