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MXPA05008955A - Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidina. - Google Patents

Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidina.

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Publication number
MXPA05008955A
MXPA05008955A MXPA05008955A MXPA05008955A MXPA05008955A MX PA05008955 A MXPA05008955 A MX PA05008955A MX PA05008955 A MXPA05008955 A MX PA05008955A MX PA05008955 A MXPA05008955 A MX PA05008955A MX PA05008955 A MXPA05008955 A MX PA05008955A
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MX
Mexico
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optionally substituted
compound
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
MXPA05008955A
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Inventor
Joelle Le
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Teijin Pharma Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB0329446A external-priority patent/GB0329446D0/en
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Abstract

Los derivados de pirazolo[1,5-a]piridimidina representados por la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables exhiben excelente actividad para inhibir la cinasa. Los farmacos comprenden los compuestos como ingredientes activos y por lo tanto se espera que sean utiles como agentes terapeuticos o profilacticos para un trastorno mediado por la proteina cinasa en donde la cinasa esta implicada, tal como una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno destructivo del hueso, cancer y/o crecimiento tumoral, H.N.R3 (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLO [1 , 5-A] PIRIMIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos novedosos, su uso en la inhibición de proteínas cinasa, su uso en medicina y en particular en la prevención y/o tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, incluyendo trastornos, cáncer, angiogénesis , diabetes y trastornos neurológicos . La invención proporciona también procesos para 1a fabricación de tales compuestos, las composiciones que los contienen y los procesos para fabricar tales composiciones.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Las proteínas cinasa son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo en las proteínas. Aproximadamente 2% de los genes codificados por el genoma humano se predicen para codificar las proteínas cinasa. La fosforilación de los residuos específicos de la tirosina, serina o treonina en una proteína objetivo puede alterar dramáticamente su función en varias formas, incluyendo activar o inhibir la actividad enzimática, creando o bloquenado sitios de enlace para otras proteínas, alterando la ubicación subcelular o controlando la estabilidad de la proteína. Consecuentemente, las proteínas cinasa son pivotales en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferación, la diferenciación y la sobrevivencia (Hunter, T. Cell, 1995, 80, 224-236) . De las muchas diferentes funciones celulares conocidas que requieren las acciones de las proteínas cinasa, algunas representan objetivos para la intervención terapéutica para cierta enfermedad (Cohén, P. Nature Rev. Drug Disc, 2002, 1, 309-315). Se sabe que varias enfermedades se originan desde, o están implicadas en la actividad de la proteína cinasa anómala. En los seres humanos, las proteínas de tirosina cinasa se sabe que tienen un papel significativo en el desarrollo de muchas enfermedades incluyendo diabetes, cáncer y han sido vinculadas a una amplia variedad de síndromes congénitos (Robertson, S.C. Trends Genet. 2000, 16, 265-271) . Las serina/treoninas cinasa representan también una clase de enzimas, los inhibidores de los cuales es probable que tengan relevancia al tratamiento de cáncer, diabetes y una variedad de trastornos inflamatorios (Adams, J. L. et al. Prog. Med. Chem. 2001, 38, 1-60). Uno de los mecanismos principales por el cual la regulación celular es afectada es a través de la transducción de señales extracelulares a través de la membrana que a su vez modula las trayectorias bioquímicas dentro de la célula. La fosforilación de proteína representa un curso por el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula resultando finalmente en respuestas celulares. Estas cascadas de transducción de señal se regulan y con frecuencia se traslapan, como se evidencia por la existencia de muchas proteínas cinasa asi como las fosfatasas. Se cree actualmente que un número de enfermedades y/o trastornos son un resultado de cualquier activación o inhibición aberrante en los componentes moleculares de las cascadas de cinasa. Tres mecanismos potenciales para la inhibición de las proteínas cinasa han sido identificados hasta ahora. Estos incluyen un mecanismo de pseudo-sustrato, un mecanismo imitador de adenina y el bloqueo de la enzima dentro de una conformación inactiva utilizando superficies diferentes del sitio activo (Taylor, S. S. Curr. Opin. Chem. Biol 1997, 1, 219-226) . La mayoría de los inhibidores identificados/designados a la fecha, actúan en el sitio de enlace ATP. Tales inhibidores competidores de ATP han demostrado la selectividad en virtud de su capacidad para orientar hacia las áreas más deficientemente conservadas del sitio de un enlace de ATP (Wang, Z. et al. Structure 1998, 6, 1117-1128) . Existe una necesidad para la provisión de compuestos adicionales que son inhibidores de las proteínas cinasa . MAPKAP-K2 (cinasa 2 de proteína activada con cinasa-proteina activada con mitógeno) es una serina/treonina cinasa que opera corriente abajo inmediatamente de la cinasa p38 en la trayectoria de MAPK que induce tensión (Figura 1) . La trayectoria de la cinasa p38 está implicada para transducir los efectos de una variedad de estimulo extrecelular relacionado con la tensión, tal como choque térmico, luz UV, lipolisacárido bacterial, y citocinas pro-inflamatorias. La activación de esta trayectoria resulta en la fosforilación de la transcripción y los factores de iniciación, y afecta la división celular, apoptosis, invasión de células cultivadas y la respuesta inflamatoria (Martín-Blanco, Bioessays 22, 637-645 (2000)). La cinasa p38 por sí misma activa un número de cinasas de proteína a diferencia de las cinasas ?????? tales como Mnkl/2, PRA.K y MSK1 (Figura 1) . Las funciones traslapantes y/o específicas de la mayoría de estos objetivos tienen todavía que resolverse. Esta trayectoria ha sido de interés particular para el descub imiento de nuevos agentes anti-inflamatorios . Estrategias previas para intervenir esta trayectoria ha implicado el desarrollo de inhibidores selectivos de la cinasa p38. Tales inhibidores son efectivos tanto para inhibir la producción de citosina pro-inflamatoria en los modelos basados en células como en modelos animales de las inflamaciones crónicas (Lee et al., Immunopharmacology 47, 185-201 (2000) ) . La cinasa p38 de un ráton inconciente es un embrionario letal. Y las células derivadas de tales embriones han demostrado un número de anormalidades en las respuestas celulares fundamentales. Estas observaciones indican que debe tenerse precaución en la terapia a largo plazo con los inhibidores de cinasa p38. Una estrategia alternativa para el desarrollo de los agentes anti-inflamatorios podría ser la inhibición de esta trayectoria en el nivel de MAPKAP-K2. MAPKAP-K2 humano tiene dos dominios ricos en prolina en su término N seguido por el dominio de cinasa y el dominio regulador C-terminal . Esta cinasa tiene homología baja con otras serina/treoninas cinasa, excepto ??????-?3 y K4. El dominio regulador C-terminal contiene una señal de ubicación nuclear bipartita y una señal exportadora nuclear. La estructura de cristal de la ??????-?2 inactiva ha sido resuelta (Meng, W. et al. J. Biol. Chem. 277, 37401-37405 (2002)). La activación de ??????-?2 por una cinasa p38 ocurre a través de la fosforilación selectiva de los residuos 222 y 334 de treonina (Stokoe et al., EMBO J. 11, 3985-3994 (1992)). ??????-?2 tiene un motivo de hélice A anfifílico ubicado dentro de su región C-terminal que es probable que bloquee el enlace de los sustratos. La fosforilación dual por la cinasa p38 ha sido propuesta para reposicionar este motivo resultando en la actividad catalítica mejorada (You-Li et al., J. Biol. Chem. 270, 202-206 (1995)). ??????-?2 se presenta en el núcleo de las células no estimuladas, y transloca al citoplasma en la estimulación celular. Esta cinasa se sabe que fosforila un número de los factores de transcripción nuclear asi como las proteínas citosólicas, tales como proteínas de choque térmico y 5-lipoxigenasa (Stokoe et al., FEBS Lett, 313, 307-313 (1992), erz, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 (2000), Heidenreich, et al., J. Biol. Chem. 274, 14434-14443 (1999), Tan, et al., EMBO J. 15, 4629-4642 (1996), Neufeld, J. Biol. Chem. 275, 20239-20242 (2000)). Todos los sustratos contienen un único motivo de aminoácido (XX-Hyd-XRXXSXX, en donde Hyd es un residuo hidrofóbico voluminoso) que se requiere para la fosforilación eficiente por MAPKAP-K2 (Stokoe et al., Bíochem. J. 296, 843-849 (1993)). Actualmente MAPKAP-K2 es el único sustrato de cinasa p38 para el cual se ha identificado una función. Un papel específico para ??????-?2 para mediar la respuesta inflamatoria ha sido fuertemente indicada por el fenotipo del ratón deficiente de MAPKAP-K2 (MAPKAP-K2"7") (Kotlyarov, et al., Nature Cell Biol. 1, 94-97 (1999)). Este ratón es viable y normal excepto para una respuesta inflamatoria significativamente reducida. Recientemente, se ha demostrado también que la deficiencia de MAPKAP-K2 resulta en una neuroprotección marcada a partir de daño cerebral isquémico (Wang et al., J. Biol. Chem. 277, 43968-43972 (2002)). MAPKAP-K2 se cree regula la traducción y/o estabilidad de ARNms de citosina pro-inflamatoria importantes. Se cree que funcionan a través de la fosforilación de las proteínas que se unen a los elementos ricos en AU encontrados dentro de las regiones no traducidas de estas citocinas . La identidad de estas proteínas está actualmente bajo investigación. ??????-?2 por lo tanto representa un punto de intervención en la cascada de cinasa inducida por tensión para la perturbación de la respuesta inflamatoria.
Descripción de la Invención Como un resultado de demasiada investigación persistente dirigida hacia conseguir el objeto establecido anteriormente, se ha completado la presente invención en el descubrimiento de que los derivados de pirazolo [1, 5-ajpirimidina novedosos representados por la fórmula I posterior y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben excelente actividad para inhibir la cinasa. En otras palabras, la presente invención se proporciona como sigue: (1) Un compuesto de la fórmula I: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R7 [G es un enlace , -C(=0)- o -0-C(=0)~; y R7 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR8 (R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR9R10 (R9 es como se define para R8; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido u -OCH3), -R11 (R11 es un heterociclilo saturado opcionalmente sustitiuido con 5 a 7 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0 y S) , arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando R7 sea arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, luego G no sea un enlace], -NR9C (=0) R12 (R9 es como se define para R8; R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido), -NR9C (=X) OR13 (R9 y R13, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8, X es 0, S, N-CN o NH) , -NR9C (=X) NR13R14 (R9, R y R , que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR9S02R13 (R9 y R13, que puede ser mismo o diferente, como se define para R8) , -SR9 (R9 es como se define para R8) o -S(0)mR9 (R9 es como se define para R8, m es 1 ó 2); R3 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 sin sustituir, arilo de C6-C14 sustituida [Como los sustituyentes para arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R15 { G es un enlace , -C (=0) - o -0-C (=0) - ; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterocieli1alquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es como se define para R8) o -NR17R18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8)}, -NR17C (=0) R19 (R17 es como se define para R8; R19 es como se define para R12) ; -NR17C (=X) OR18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR17C (=X) NR18R20 (R17, R18 y R20, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR17S02R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) , -S(0)mR17 (R17 es como se define para R8; m es 0, 1 ó 2) y -S02NR21R22 (R21 y R22, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; R21 y R22 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monociclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monociclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes) ] , heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R23 { G es un enlace , -C (=0) o -0-C(=0)-; R23 es como se define para R15}, -NR2C (=0) R25 (R24 es como se define para R8; R25 es como se define para R12) , -NR24C (=X) OR26 (R24 y R26, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR24C (=X) NR26R27 (R24, R26 y R27, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR24S02R26 (en donde R24 y R26, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) , -S(0)mR24 (R24 es como se define para R8; m es 0, 1 ó 2) y -S02NR28R29 (R28 y R29, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; R28 y R29 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes ) ] , arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arialquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR30 (R30 es como se define para R8) , -SR30 (R30 es como se define para R8) , -NR30R31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, como se define para R8) , -NR30C (0=) R32 (R30 es como se define para R8; y R32 es como se define para R12) , -NR30C (=X) OR31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR30C (=X) NR31R33 (R30, R31 y R , que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8, X es 0, S, N-CN o NH) o -NR30SO2R31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ; R5 es alquilo de C1-C8 sustituido, alquenilo de C2- C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes de cicloalquilo de C3-C8, pueden mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R34 {G es un enlace , -C(=0) o -0-C(=0)-; R34 es como se define para R15}, -NR35C (=0) R36 (R35 es como se define para R8; R36 es como se define para R12) , -NR35C (=X) OR37 (R35 y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR35C (=X)NR37R38 (R35, R37 y R38, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CH o NH) y -NR35S02R37 (R35 y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ] , heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R39 {G es un enlace , -C(=0)- o -0-C(=0)-; R39 es como se define para R15}, -NR40C (=0) R41 (R40 es como se define para R8; R41 es como se define para R12) , -NR40C (=X) OR42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR40 (=X) NR42R43 (R40, R42 y R43, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) y -NR40SO2R42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ] , arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, o -NR R45 (R44 y R45, que pueden ser los mismos o diferentes, son alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R44 y R45 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un mono heterociclo con 5 - 7 miembros y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el mono heterociclo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes ) ; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 no sea pentafluorofenilo; que R5 no sea un grupo representado como en la (a) siguiente : (a) alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en donde un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, puede sustituirse opcionalmente por fenilo o por uno o más sustituyentes fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables derivados de los mismos, incluyendo estérese, amidas, carbamatos, carbonates, ureidos, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o pro-fármacos. (2) Un compuesto de la fórmula 1-b: en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; R2b es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -CHO o -G-R52 {G es un enlace , -C(=0)- u -0-C(=0)-; y R52 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR53 (R53 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido), -NR54R55, -NR54C (=0) R55, -SR54, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R52 sea arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido luego G no sea un enlace; en donde R54 y R55, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R53; o en donde R54 y R55 juntos forman un anillo opcionalmente sustituidos que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de , 0 y S } ; R3b es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; R4b es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR56, -SR56, -NR56R57 o -NR56C(=0)R57; en donde R56 y R57, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R53; o en donde R56 y R57 juntos forman un anillo opcionalmente sustituido, el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos ; R5b es alquilo- de C1-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; R6b es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; con la condición: que Rlb, R2b y R4 no sean todos H; que Rb no sea pentafluorofenilo; que R5b no sea un grupo representado como en la (a) siguiente: (a) alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en donde un grupo alquilo, puede opcionalmente sustituirse por fenilo o por uno o más sustituyentes fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo ésteres, amidas, carbamatos, caxbonatos, ureidos, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o pro-fármacos. (3) El compuesto como (1) en donde R1 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido. (4) El compuesto como (1) en donde R1 es hidrógeno. (5) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es -N02, -OC(=0)R7, -C02R8 o -CONR9R10; en donde R7, R8, R9 y R10 como se define en la reivindicación 1. (6) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es - R9C (=0) R12, -NR9C (=X) OR13, -NR9C (=X) NR13R14, -NR9S02R13, -SR9 o -S (0)mR9; en donde R9, R12, R13, R14 y X son como se definen en la reivindicación 1; m es 1 ó 2. (7) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. (8) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es hidrógeno, halógeno, -CN o -SCH3. (9) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es halógeno. (10) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) o (4) en donde R2 es F. (11) El compuesto como cualquiera de (1), (3) o (4) en donde R2 es hidrógeno. (12) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (11) en donde R3 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 sin sustituir, arilo de C6-C14 sustituido, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. (13) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido. (14) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido {Como los sustituyentes de arilo de C6-C14 r puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -G-R15, -NR17C(=0)R19 y -S(0)mR17; en donde R15, R17, R19 o G son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2.}. (15) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -G-R15 { G es un enlace o -C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -0R16 o -NR17R18}, -NR17C (0=) R19 y S(0)mR17; en donde R16, Ri7^ j^i8 0 Ri9 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2] . (16) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15 { G es un enlace ; R15 es arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -ORls o -NR17R18} , -NR17C (=0) R19 y S(0)mR17; en donde R16, R17, R18 o R19 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2] . (17) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado a partir del grupo que consiste de halogéno -CN, -N02, -G-R15 {G es un enlace o -C(=0)-; R15 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR16 o -NR17R18}, -NR17C (=0) R19 y S(0)mR17; en donde R16, R17, R18 o R19 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1, ó 2] . (18) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15 { G es un enlace o -C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -0R16 o -NR17R18}, -NR17C (0=) R19 y S(0)mR17; en donde R16' R17, R18 o R1S, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; m es 0, 1 ó 2] . (19) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02 y -G-R15 { G es -C(0=)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 o -NR17R18}; en donde R16, R17 o R18 son como se definen en la reivindicación 1] . (20) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es heterociclilo sin sustituir. (21) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (11) en donde R3 es heterociclilo sustituido. (22) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (11) en donde R3 es heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=0)R25 y -S (0)mR24; en donde R23, R24, R25 o G son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2] . (23) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es heteroarilo biciclico sin sustituir, (24) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (11) en donde R3 es heteroarilo biciclico sustituido [Como sustituyentes de heteroarilo biciclico puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R23, -NR14C(=0)R25 y -S(0)mR24; en donde R23, R24, R25 o G son como se definen en la reivindicación l; m es 0, 1 ó 2] . (25) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (24) en donde R4 es halógeno, alquilo de C1-C8 opcxonalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -OR30; en donde R30 es como se define en la reivindicación 1. (26) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (24) en donde R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido . (27) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (24) en donde R4 es metilo. (28) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (24) en donde R4 es hidrógeno. (29) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido. (30) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes de cicloalquilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1] . (31) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es ciclohexilo sustituido [Como los sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1] . (32) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es 4-amino-ciclohexilo . (33) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es heterociclilo sin sustituir o heterociclo sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse un o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1] . (34) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (28) en donde R5 es piperidin-3-ilo sin sustituir, piperidin-4-ilo sin sustituir o pierrolidin-3-ilo sin sustituir. (35) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido o pirrolidin-3-ilo sustituido. (36) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (28) en donde R5 es piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido o pirrolidin-3-ilo sustituido [Como sus sustituyentes, puede mencionarse uno o más seleccionados del qrupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido y cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido] . (37) El compuesto como cualquiera de (1), (3) a (36) en donde R6 es hidrógeno. (38) El compuesto como cualquiera de (1) , (3) a (36) en donde R6 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. (39) Un compuesto de la fórmula 11-26: en donde R1 - R6 son como se definen en la reivindicación 1; R58 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H. (40) Un compuesto de la fórmula III-Ol: en donde R1 - R4 son como se definen en la reivindicación 1; R58 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H. (41) Un compuesto de la fórmula IV: en donde R1 - R4 son como se definen en la reivindicación 1; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 no sea arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (42) El compuesto como cualquiera de (39) , (40) o (41) en donde R1 es hidrógeno; (43) El compuesto como cualquiera de (39) , (40) o (41) en donde R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -0R8 (R8 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR9R10 (R9 y R10, que pueden ser los mismos o diferentes, hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido), -C (=0) NR9R10 (R9 y R10, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C (0=) R12 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R12 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9C (0=) OR13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C (0=) NR13R14 (R9 y R13, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R14 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9S02R13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -SR9 (R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) o -S02R9 (R9 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) . (44) El compuesto como cualquiera de (39), (40) o (41) en donde R3 es fenilo sustituido [Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR16 (R15 es hidrógeno alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) y -C (=0) NR17R18 (R17 y R18, que pueden se los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) ] , heteroarilo biciclico sin sustituir, heteroarilo biciclico sustituido [Como sustituyentes del heteroarilo biciclico, puede mencionarse uno o más seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido), -NHC (=0) R19 (R1S es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -SR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] . (45) El compuesto como cualquiera de (39), (40) o (41) en donde R4 es hidrógeno, metilo o etilo. (46) El compuesto como (39) en donde R5 se selecciona de preferencia a partir de ciclohexilo [Como los sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir, o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, pueden mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y NH2] - (47) El compuesto como (39) en donde R6 es hidrógeno . (48) El compuesto como cualquiera de (39), (40), (41) en donde R58 es ter-butilo o bencilo. (49) El compuesto como (39) en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH o -COCF3; R3 es fenilo sustituido (Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH); R4 es hidrógeno o -CH3; R5 es 4-amino-ciclohexilo o piperidin-3-ilo; R6 es hidrógeno; R58 es ter-butilo; con la condición de que R1, R2 y R3 no sean todos H. (50) El compuesto como (40) en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SCH3, -NH2 -COOH o COCF3; R3 es fenilo sustituido (Como sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -COH3, -OEt, -COOOH) ; R4 es hidrógeno o -C¾; R58 es ter-butilo; con la condición de que R1, R2 y R4 no sean todos H. (51) El compuesto como (41) en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SC¾, -NH2, -COOH o COCF3; R3 es fenilo sustituido (Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) ; R4 es hidrógeno o -CH3; con la condición de que R1, R2 y R4 no sean todos H. (52) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde la remoción del grupo de protección Boc a partir del compuesto II (53) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto III se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R5R6NH. (54) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto IV se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R5R6NH. (55) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto IV se hace reaccionar con dicarbonato de di-ter-butilo . (56) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto V se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R3NH2 o R3NH (COCH3) . (57) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto VI se hace reaccionar con oxicloruro fosforoso o dicloruro fosfónico de fenilo. (58) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto VII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R4CH (C02Me) 2 o R4CH (C02Et) 2. (59) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto V-01 (V-01) se hace reaccionar con agente de halogenación, tiocianación o acilación. (60) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto IV-01 (IV-01) se hace reaccionar con un reactivo Grignard. (61) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto 11-01 se hace reaccionar con un agente de halogenacion. (62) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-01 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (CF3CO) 20. (63) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-03 se hace reaccionar con hidróxido por una hidrólisis del grupo éster; R67 es metilo o etilo. (64) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-04 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R9R10NH en la presencia de un agente de acoplamiento de péptido . (65) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde compuesto 11-06 se redispone a través del isocianato intermedio bajo las condiciones de re-disposición Hofmann seguidas por la remoción del carbonato. (66) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-08 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R12C0C1, R12COOH, R10SO2Cl, R10NCO o R10NCS. (67) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto 11-13 se condensa con un derivado de alcohol bajo condiciones Mitsunobu; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido . (68) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-15 se hace reaccionar con un derivado del ácido borónico en la presencia de la catálisis metálica bajo condiciones de acoplamiento Suzuki-Miyaura; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (69) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde compuesto 11-15 se hace reaccionar con 1-alquino en la presencia de catálisis metálica bajo condiciones de acoplamiento Sonogashira; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (70) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-18 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R16R17NH en la presencia de un agente de acoplamiento de péptido; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (71) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto 11-20 se hace reaccionar con un reactivo de alquilo-litio. (72) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-22 se hace reaccionar con haluro de alquilo, seguido por la remoción del grupo trifluoroacetilo . (73) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en donde el compuesto 11-08 se hace reaccionar con un aldehido en la presencia de un agente de reducción. (74) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto 11-24 se hace reaccionar con haluro de alquilo en la presencia de hidruro de sodio. (75) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto 1-2 (1-26) se hace reaccionar con hidrógeno en la presencia de Paladio en carbono activado o con cloroformiato seguido por metanol; R60 es bencilo o p-MeO-bencilo; n es 1, 2 6 3. (76) Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) en donde el compuesto V-04 se hace reaccionar con un agente de reducción o derivado diol para la formación de acetal. (77) Una composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. (78) La composición como (77) que comprende además uno o más agentes activos. (79) Un proceso para la fabricación de una composición como se define en (77) o (78) que comprende combinar un compuesto como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38) con el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un agente adicional activo. (80) Un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) o una composición como se define en cualquiera de (77) o (78), para uso en medicina. (81) Un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38), o una composición como se define en cualquiera de (77) o (78), para inhibir la cinasa de proteina . (82) Un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) o una composición como se define en cualquiera de (77) a (78), para inhibir selectivamente ??????-?2. (83) Un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38), o una composición como se define en cualquiera de (77) a (78), para inhibir selectivamente CDK. (84) Un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38), o una composición como se define en cualquiera de (77) a (78), para uso' en la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por la proteina cinasa. (85) El compuesto o composición como (84), en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno asociado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo de - hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y/o agregación plaquetaria inducida por trombina . (86) El compuesto o composición como (84), en donde el trastorno es una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmune. (87) El compuesto o composición como (84), en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune. (88) El compuesto o composición como (87), en don de la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, escleroderma, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad huésped contra injerto. (89) El compuesto o composición como (87), en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn. (90) Un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por la proteína cinasa en un individuo, cuyo método comprende administrar al individuo un compuesto como se reclama en cualquiera de (1), (3) a (38) o una composición como se define en (77) o (78) . (91) El método como (90) en donde el individuo está en la necesidad del tratamiento o la prevención del trastorno. (92) El método como (90) o (91) en donde el trastorno es un trastorno neurodgenerativo/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno asociado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y/o agregación plaquetarxa inducida por trombina . (93) El método como (90) o (91) en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune. (94) El método como (93) en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn. (95) El método como (90) a (94) en donde uno o más del agente activo se administra al individuo, simultánea, subsecuente o secuencialmente para administrar el compuesto. (96) El uso de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por la proteina cinasa. (97) El uso como (96) en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno asociado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo de hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperlasia vascular, hipertrofia cardiaca y/o agregación plaquetaria inducida por trombina. (98) El uso como (96) en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune. (99) El uso como (98) en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn. (100) El uso como (96) o (97) en donde uno o más del agente activo se administra al individuo, simultánea, subsecuente o secuencialmente para administrar el compuesto. (101) Un análisis para determinar la actividad de los compuestos como se define en cualquiera de (1) , (3) a (38), que comprende proporcionar un sistema para evaluar la actividad y evaluar la actividad de un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38). (102) El análisis como (101) en donde el análisis es para la actividad que inhibe la proteina cinasa del compuesto . (103) Un método para inhibir la actividad o función de una proteina cinasa, cuyo método comprende exponer una proteina cinasa a un compuesto como se define en cualquiera de (1), (3) a (38) o una composición como se define en (77) o (78) . (104) El método como (103) que se realiza en un modelo de búsqueda in vitro, in silico o in vivo tal como en un modelo animal.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra la cascada MAPK p38. Las Figuras 2- 8 muestran esquemas de reacción generales para la preparación de compuestos de la Fórmula I.
Mejor Modo para Llevar A Cabo la Invención En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -C , -N02, -CHO, -G-R7 [G es un enlace , -C(=0)- o -0-C(=0)-; y R7 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -0R (R es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR9R10 (R9 es como se define para R8; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo heterocicloalquilo opcionalraente sustituido u -OCH3) , -R11 (R11 es un heterociclilo saturado opcionalmente sustituido con 5 a 7 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S) , arilo de C6-C14 opcionalmente sustituidos o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando R7 sea arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, luego G no sea un enlace], -NR9C (=0) R12 (R9 es como se define para R8; R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido), -NR9C (=X) OR13 (R9 y R13, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8, X es O, S, N-CN o NH) , -NR9C (=X)NR13R14 (R9, R13 y R14, que puede el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR9S02R13 (R9 y R13, que pueden ser el mismo o diferente, son como se define para R8) , -SR9 (R9 es como se define para R8) o -S(0)mR9 (R9 es como se define para R8, m es 1 ó 2); R3 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 sin sustituir, arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 {G es un enlace, -C (=0) - u -0-C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es como se define para R8) o -NR17R18 (R17 y R1S, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8)}, -NR17C (=0) R19 (R17 es como se define para R8; R19 es como se define para R12) ; -NR17C (=X) 0R18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR17C (=X) NR18R20 (R17, R1B y R20, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR17S02R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R3) , -S(0)mR17 (R17 es como se define para R8; m es 0, 1 ó 2) y -S02NR21R22 (R21 y R22, que pueden ser los mismos o diferentes, o í 99 son como se definen para R ; R y R juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monociclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S, el heterociclo monociclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes ) ] , heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CH0, -G-R23 {G es un enlace , -C(=0) o -0-C(=0)-; R23 es como se define para R15}, -NR24C (=0) R25 (R24 es como se define para R8; R25 es como se define para R12) , -NR4C (=X) OR26 (R24 y R26, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8 X es 0, S, N-CN o NH) , -NR24C (=X) NR6R27 (R24, R26 y R27, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR24S02R26 (en donde R24 y R25, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) , -S(0)mR24 (R24 es como se define para R8; m es 0, 1 ó 2) y -S02NR28R29 (R28 y R29, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; R28 y R29 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monociclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monociclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes) ] , arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arialquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR30 (R30 es como se define para R8) , -SR30 (R30 es como se define para R8) , -NR30R31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, como se define para R8) , -NR30C (0=) R32 (R30 es como se define para R8; y R32 es como se define para R12) , -NR30C (=X) OR31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR30C (=X) NR31R33 (R30, R31 y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8, X es 0, S, N-CN o NH) o -NR30SO2R31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ; R5 es alquilo de C1-C8 sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes de cicloalquilo de C3-C8 , pueden mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CH0, -G-R34 {G es un enlace , -C (=0) o -0-C (=0) -; R34 es como se define para R15 } , -NR35C (=0) R36 (R35 es como se define para R8; R36 es como se define para R12) , -NR35C (=X) OR37 (R35 y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR35C (=X) NR37R38 (R35, R37 y R38, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) y -NR35S02R37 (R35 y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ] , heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -M02, -CHO, -G-R39 { G es un enlace , -C(=0)- u -0-C(=0)-; R39 es como se define para R15}, -NR40C (=0) R41 (R40 es como se define para R8; R41 es como se define para R12) , -NR40C (=X) OR42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR40 (=X) NR2R43 (R40, R42 y R43, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) y -NR40SO2R42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ] , arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, o -NR4R45 (R44 y R45, que pueden ser los mismos o diferentes, son alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R44 y R45 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un mono heterociclo con 5 - 7 miembros y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de , O y S, el mono heterociclo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes) ; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 no sea pentafluorofenilo; que R5 no sea un grupo representado como en la (a) siguiente : (a) alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en donde un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, puede sustituirse opcionalmente por fenilo o por uno o más sustituyentes fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables derivados de los mismos, incluyendo estéres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o pro-fármacos de los mismos. Para los propósitos de esta invención, el alquilo se relaciona a ambos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 2-metilpentilo, -metilpenti1o, 1-etilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1, 1-dimetilpentilo, 6-metilheptilo y n-octilo. El término "cicloalquilo" significa un radical cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "alquenilo" significa una cadena lineal, ramificada o un radical alquenilo de anillo estructurado de 2 a 8 átomos de carbono y contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono e incluye, pero no se limita a, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-3-pentenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-heptenilo, 2-octenilo, 3-ciclopentenilo, 1-3-butadienilo y 1, 5-hexadienilo . Cuando tienen isómeros geométricos cis y trans, ambos isómeros se incluyen. El término "alquinilo" significa un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono y contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono e incluye, pero no se limita a etinilo, 2-propinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-hexinilo, 3-metil-l-butinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo, 3-pentinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, l-metil-3-pentinilo, 1-metil-3-hexinilo, 2-heptinilo y 2-octinilo. "Arilo significa un hidrocarburo de 6-10 miembros, aromático, que contiene un anillo o se fusiona a uno o más anillos saturados o insaturados que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, antracenilo, 5-indanilo y 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo . "Heteroarilo" significa un anillo heterociclico de 5-10 miembros, aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y que contiene un anillo o se fusiona a uno o más anillos saturados o insaturados. Ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan al grupo monovalente, incluyendo furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, benzofurano, dibenzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, fenoxazina y fenozina. "Heterociclilo saturado" significa un anillo saturado de 3-10 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos, seleccionado de N, O o S y que contiene un anillo o se fusiona a uno o más anillos saturados; el heterociclilo saturado se satura completamente. Ejemplos de heterociclilo saturado incluyen, pero no se limitan al grupo monovalente incluyendo piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina y quinuclidina. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo de 3-10 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccinados de N, O o S. El sistema heterociclilo puede contener un anillo o puede fusionarse a uno o más anillos saturados o insaturados; el heterociclilo puede saturarse completamente, saturarse parcialmente o insaturarse, e incluye, pero no se limita a, heteroarilo y heterociclilo saturado; el heterociclilo puede contener uno o dos grupos -(C=0)- o -(C=S)-. Ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan al grupo monovalente incluyendo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, oxazolidina, isoxazolidina, tiazol, tiazolidina, isotiazol, isotiazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, tiadiazol, oxadiazol, tetrazol, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, benzofurano, dibenzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, cromano, isocromano, quinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, indolina, isoindolina, fenoxacina, fenacina, fenotiacina, quinuclidina, acridina, carbazol, cinolina, dioxano, dioxolano, diatiano, diaticina, ditiazol, ditiolano, indolicina, indazol, isoindol, isoxazol, naftiridina, oxatiazol, oxatiazolidina, oxacina, oxadiacina, ftalacina, quinolicina, tetrahidrofurano, tetracina, tiadiacina, tiatriazol, tiacina, tianaftaleno, triacina, 1,3-dioxano, 2, 5-dihidrofurano, oxazolina, tritiano, piperidin-2-ona, 3H-isobenzofurano-l-ona, epsilo.n-caprolactama, 2-furanona, 2-pirrolidona, tetrahidro-3H-pirazol~3-ona, piperazin-2-ona, coumarina, tetrahidro-2-pirimidonona, glutarimida y morfolin-3, 5-diona . "Arilalquilo" utilizado en la presente es un grupo que comprende una combinación del arilo y el alquilo. Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a bencilo, fenetilo, (2-naftil) -metilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y 5- (1-naftil) pentilo . "Heterociclilalquilo" es un grupo que comprende una combinación del heterociclilo y el alquilo. Ejemplos de los mismos, incluyen pero no se limitan a 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 3-furilmetilo, 2- ( 3-indolil) etilo, 2-morfolinoetilo, 2-piperidinoetilo, 2- (4-piridil) -etilo, 3- (l-piperadinil) -propilo, 3- (2-tienil) -propilo y 2-(1-imidazol ) etilo . "Arilalquenilo" es un grupo que comprende una combinación del arilo y del alquenilo. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a estirilo, cinamilo y 4-fenil-2-butenilo. Cuando estos tienen isómeros geométricos cis y trans, ambos isómeros se incluyen. "Heterociclilalquenilo" utilizados en la presente es un grupo que comprende una combinación del heterociclilo y el alquenilo. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, (3-piridil) vinilor 3- (3-tienil) ropen-2-ilo, 3- ( 4-morfolinil) -1-propenilo y 4- (1-piperidil) -2-butenilo.
Cuando tienen isómeros geométricos cis y trans, ambos isómeros se incluyen. "Arilalquinilo" utilizado en la presente es un grupo que comprende una combinación del arilo y del alquinilo. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, feniletinilo y 4-fenil-2-butinilo . "Heterociclilalquinilo" utilizado en la presente es un grupo que comprende una combinación del heterociclilo y del alquinilo. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, 4- (4-piridil) -2-butinilo y 5- (1-piperazinil) -2-pentanilo . Halógeno significa F, Cl, Br o I . Los sustituyentes adecuados incluyen F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, -G-R46 {G es un enlace , -C (=0) , o -0-C (=0) ; R46 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR47 o -NR4R40} , -NR7C(=0)R48, -NR47C(=0)OR48, -NR7C (=0) NR48R49, -NR47S02R48, -S(0)mR47, -NR47S02R48 o -S02NR47R48; en donde el alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido significa alquilo de C1-C8 que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, heterociclilo, -OR47, -NR7R48, -NR47C (=0) R48, -COOR47, -CONR47R48 y -S(0)mR47; En donde el alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido significa alquenilo de C2-C8, que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, heterociclilo, -OR50, -NR5CR51, -NR50C (=0) R51, -COOR50, -CONR50R51 y -S(0)mR50; en donde el alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido significa alquinilo de C2-C8 que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, heterociclilo, -OR50, -NR50R51, -NR50 C(=0)R51, -COOR50, -CONR50R51 y S(0)mR50; en donde cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido significa cicloalquilo de C3-C8, que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, heterociclilo, -OR50, -NR50R51, -NR50C (=0) R51, -C00R50, -CONR50R51 y -S(0)mR50; en donde el arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido significa arilo de C6-C14 que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -CHO, heterociclilo, -OR50, -NR50R51, -NR50C (=0) R51, -COOR50, -CONR50R51 y -S(0)mR50; en donde el heterociclilo opcionalmente sustituido significa heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con uno o más F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, heterociclilo, -OR50, -NR50R51, -NR50C (=0) R51, -COOR50, -CONR50R51 y -S(0)mR50; R47, R48, R49, R50 y R51, que pueden ser los mismos o diferentes son hidrógeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C14, heterociclilo, arilalquilo o heterociclilalquilo; m = O, 1 ó 2. R1 es de preferencia hidrógeno o alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido. Más preferiblemente R1 es hidrógeno. R2 se selecciona de preferencia desde el hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR8 (R8 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NRSR10 (R9 y R10, que pueden ser los mismos o diferentes, hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -C (=0) NR9R10 (R9 y R10, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C(0=)R12 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R12 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C (0=) OR13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9C (0=) R13R14 (R9 y R13, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R14 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9S02R13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -SR9 (R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) o -SO2R9 (R9 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) . Más preferiblemente R2 es hidrógeno, halógeno, -CN o -SCH3. Aún más preferiblemente R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de preferencia de arilo de C6-C14 sustituido [Como sustituyentes de arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -C-R {G es un enlace , o -0-C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , o -NR17R18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido)}, -NR17C (=0) R19 (R17 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R19 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -S(0)mR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; m es 0 ó 2)], heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R23 {G es un enlace, o -0-C (=0) -; R23 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) o -NR R (R y R , que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido)}, -NR24C (=0) R25 (R24 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R25 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -S(0)mR24 (R24 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; m es 0 ó 2 ) ] . Más preferiblemente, R3 es fenilo sustituido [Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) y -C (=0) NR17R18 (R17 y R18, que pueden se los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) ] , heteroarilo biciclico sin sustituir, heteroarilo biciclico sustituido [Como sustituyentes del heteroarilo biciclico, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, CN, -NO2, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR R (R y R , que pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido), -NHC (=0) R19 (R19 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -SR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] . R4 se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente R4 es hidrógeno, metilo o etilo . R5 se selecciona de preferencia de cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes del cicloalquilo de C3-C8, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OR30 (R30 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR30R31 (R30 y R31 que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) y -NHC(=0)R32 (R32 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituito) ] , heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OR15 (RXo es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) y -NHC(=0)R41 (R41 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) ] . Más preferiblemente, R5 se selecciona de preferencia de ciclohexilo [Como los sustituyentes de ciclohexilo, puede ser mencionados uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido -OH y -N¾] · ??? más preferiblemente, R5 es 4-amino-ciclohexilo, ' piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo . R6 se selecciona de preferencia de hidrógeno, un alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido. Más preferiblemente R6 es hidrógeno. Como combinaciones preferidas de los grupos mencionados como ejemplos preferidos de R1 - R6 en la fórmula I de acuerdo con la invención, pueden haberse mencionado las siguientes combinaciones 1) a 10). 1) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo arilo de C6-C14 sustituido por arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -0R1S (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] , R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, R5 es ciclohexilo [Como los sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] y R6 es hidrógeno. 2) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es el grupo arilo de C6-C14 sustituido por -OR16 (R16 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalqulo opcionalmente sustituido) [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] , R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, R5 es ciclohexilo [Como los sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] y R6 es hidrógeno. 3) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo arilo de C6-C14 sustituido por -G-R15 { G es -(CO)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR15(R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) o -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) } [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] , R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, R5 es ciclohexilo [Como los sustituyentes de ciclohexilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] y R6 es hidrógeno. 4) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es heteroarilo bicíclico sin sustituir o heteroarilo bicíclico sustituido [Como los sustituyentes de heteroarilo bicíclico puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NQ , alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , NH (CO) R19 (R19 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -SR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido)], R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, R5 es ciclohexilo [Como sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] y R6 es hidrógeno. 5) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es F, R3 es el grupo arilo de C6-C14 sustituido por arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] , R4 es hidrógeno, R5 es ciclohexilo [Como los sustituyentes del ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] y R6 es hidrógeno. 6) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es F, R3 es el grupo arilo de C6-C14 sustituido -0R16 (R16 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -??2, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido)], R4 es hidrógeno, R5 es ciclohexilo [Como los sustituyentes del ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -?¾] y R6 es hidrógeno. 7) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es F, R3 es el grupo arilo de C6-C14 sustituido por -G-R15 {G es -(CO)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , o -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) } [en donde el grupo arilo de C6-C14 como R3 puede sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, ~OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ] , R4 es hidrógeno, R5 es ciclohexilo [Como sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes del heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -?¾] y R6 es hidrógeno. 8) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es F, R3 es el heteroarilo biciclico sin sustituir o heteroarilo biciclico sustituido [Como sustituyentes de heteroarilo biciclico puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18 que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido), -NH(CO)R19 (R19 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -SR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido)], R4 es hidrógeno, R5 es ciclohexilo [Como sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] y R6 es hidrógeno. 9) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es halógeno, -CN o -SCH3, R3 es arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, R5 es ciclohexilo [Como sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y ~N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] y R6 es hidrógeno . 10) En la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es halógeno, -CN, R3 es arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido, R4 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, R5 es ciclohexilo [Como sustituyentes de ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -N¾] , heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes de heterociclilo puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] y R6 es hidrógeno. Los compuestos del primer aspecto pueden proporcionarse como una sal, de preferencia como una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos incluyen aquellos derivados de los ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y similares, dando metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, clorhidrato y sulfato, y similares, respectivamente o aquellos derivados de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de las sales de los compuestos para esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoniaco, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, zinc y similares. Las sales pueden formarse también con bases orgánicas adecuadas. Tales bases adecuadas para la formación de las sales de adición base farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y suficientemente fuertes para formar sales. Tales bases orgánicas se conocen bien ya en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di y trietanolamina, colina, mono-, di y trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; n-bencilfenetilamina; tris (hidroximetil ) aminometano; y similares . Las sales pueden prepararse en una manera convencional utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos pueden prepararse disolviendo los compuestos de base libre de la invención en una solución acuosa o de alcohol acuosa u otros solventes adecuados que contienen el ácido requerido. Donde un compuesto de la invención contiene una función acidica, una sal básica del compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada. La sal acidica o básica puede separarse directamente o puede obtenerse concentrando la solución, por ejemplo, por evaporación. Los compuestos de esta invención puede existir también en formas solvatadas o hidratadas. La invención se extiende también a un pro-fármaco de los compuestos anteriormente mencionados tales como un éster o amida del mismo. Un pro-fármaco es cualquier compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis a cualquiera de los compuestos de la invención o a una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención. Un pro-fármaco puede inactivarse cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los compuestos de la invención pueden existir en forma trans o cis. El primer aspecto de la invención cubre todos estos compuestos. Como ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula I anterior, pueden mencionarse los compuestos listados en la Tabla A siguiente. En donde "Me", "Et", "n-PR", "i-Pr", "n-Bu", "t-Bu" y "P " significan "grupo metilo", "grupo etilo, "grupo n-propilo", "grupo isopropilo", "grupo n-butilo", "grupo ter-butilo" y "grupo fenilo" respectivamente.
Compuesto No. Rl R2 R* R3 NRSR* 13 H Er H 14 H Br «-Pr 15 H H Me 16 H H Et 17 H H 18 H Br Me 19 H H 20 H Br Mo 21 K H Ph Me 22 H H 23 H H Et 24 H H Compuesto No. Rl R2 R- R3 R5RS 37 H H El ci 38 H H Et 39 H H Et 40 H H Et cr 41 H H Et 42 H H . Et 43 H H Et 44 H H Et 45 H H Et 46 H H Et · Me 47 H 1 ... . H vp ¦ 4S H I H 84 Compuesto No. Rl R2 R4 R3 NR5R6 121 H H Me 122 H H Me 123 H H Me 124 H H Et 125 H II Et 126 H H Me 127 H H Me 128 H . H Et 129 H H Me ??° 130 H H Me 131 H H . .. . Me 132 H Me Compuesto No. R1 R2 R4 R3 NRSR* H H Me 230 H H Me 231 H H Me- '232 H H Me 233 H H Me 234 H H Me 235 H H Me 236 H H Me 237 H H Me 238 H H Me 239 H H Me 240 H H Me Compuesto No. R1 R2 R4 R3 R¾6 301 H H Me 302 H H Me 303 H H Me 304 H H Me 305 H H Me 306 H H Me 307 H H Me 308 H H Me 309 H H Me 310 H H Me 311 H H Me 312 . H H Me Compuesto No. Rl Br R4 R3 385 H Me ¦ 386 H Me 337 H Me 3SS II Me 389 H ti Me 390 H Me 391 H Me 392 H Me 393 H H Me' ? 394 H H Me li 395 H H Me 396 H H Me Compuesto No. R1 R3 R4 R3 NRSR6 457 H H Me f 453 H H Me *rQ 459 H H Me « 460 H H Me 461 H Me 462 H H Me 463 ( H H Me 464 H H Me 465 H H Me ' 466 H H Me 467 H H Me 46S H H Me Compuesto No. R1 R2 R* R3 NR¾6 46 H H Me 470 H H Me 471 H H Me . 472 H H Me 473 H H Me 474 H H Me 475 H H Me 476 H H Me 477 H H Me 478 H H Me 479 H H Me . JU " 4S0 H H Me 121 ??? i33 ??? ??? i44 ??? ??? En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 11-26, 111-01 y IV que son útiles como intermediarios sintéticos para un compuesto de la fórmula I: 1) Un compuesto de la fórmula 11-26 en donde R1 - R6 son como se definen para la fórmula I anterior; R45 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; R45 sea de preferencia ter-butilo o bencilo. 2) Un compuesto de la fórmula 111-01 en donde R1 - R6 son como se definen para la fórmula I anterior; R45 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R45 sea de preferencia ter-butilo o bencilo. 3) Un compuesto de la fórmula IV en donde R1 - R6 son como se definen para la fórmul I anterior; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 no sea arilo opcionalmente sustituido heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los derivados de pirazolo [1, 5-a] pirimidina representados por la fórmula I anterior, existen como tautómeros representados por la siguiente fórmula X y XI: l anterior; en donde R1 - Rs son como se definen para la fórmula I anterior; Estos tautómeros están también abarcados dentro del alcance de la presente invención. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la fabricación de un compuesto de la invención por la reacción de un compuesto de la fórmula II, III, IV, V, VI, VII, V-01, IV-01, 11-01, 11-03, 11-04, 11-06, 11-08, 11-13, 11-15, 11-18, 11-20, 11-22, 11-24, 1-26, 1-28 o V-04 como sigue, en donde R1-R6 son como se definen anteriormente : 1) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con el ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético para la remoción de los grupos -butoxicarbonilo de un compuesto (por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Síntesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc) . 2) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula R5R6NH ya sea en la ausencia o presencia del catalizador metálico de transición bajo por ejemplo, condiciones Buchwald (por ejemplo, como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901) . 3) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula R5R6NH. 4) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula del dicarbonato de di t-butilo (por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Síntesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc) . 5) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula R3NH2 o R3NHAc en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina e hidruro de sodio. 6) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un agente de halogenación, por ejemplo, oxicloruro fosforoso o dicloruro fosfónico de fenilo (por ejemplo, como se describe en US 3907799 (CA 1975, 84, 4998p) , J. Med. Chem. 1977, 20, 296, Monatsh Chem. 1986, 117, 1305). 7) haciendo reaccionar un compuesto de la formula VII con un compuesto de la fórmula R4CH(C02Me)2 o R4CH (C02Et ) 2 (por ejemplo como se describe en J. Med. Chem. 1976, 19, 296 y J. Med. Chem. 1977, 20, 296) . 8) haciendo reaccionar un compuesto de la formula V-01 con un agente de halogenación, por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida (por ejemplo, como se describe en J. Med. Chem. 1976, 19, 517) o monocloruro de yodo. 9) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V-01 (V-01) con un agente de tiocianatación, por ejemplo una combinación de tiocianato de potasio y bromuro. 10) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V-01 (V-01) con un agente de acilación, por ejemplo, dimetilformamida/oxicloruro fosforoso o cloruro de acetilo/tricloruro de aluminio. 11) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV-01 con un reactivo Grignard por ejemplo, cloruro de metilmagnesio . 12) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-01 con un agente de acilación, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético . 13) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-01 (11-01) con el agente de fluoración, por ejemplo, bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazo-niabiciclo[2.2.2]octano (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1996, 2069). 14) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-03 con hidróxido de sodio acuoso para la hidrólisis del grupo éster en compuesto; R67 es metilo o etilo. 15) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con derivados amina en la presencia del agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, clorhidrato de 3-etil-(3' -dimetilaminopropil) carbodiimida, ' monohidrato de N-hidroxibenzotriazol y trietilamina. 16) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-06 con el agente de oxidación, por ejemplo, diacetato de yodosobenceno para la redisposición Hofmann en la presencia del alcohol bencílico (por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1979, 44, 1746 y Synthesis 1981, 266), seguido por la remoción del grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis en la presencia de paladio de carbono (por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Síntesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc) . 17) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-08 con un compuesto de la fórmula R1ZC0C1, R COOH, R10S02C1, R10NCO o R10NCS. 18) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-13 con derivados de alcohol en la presencia de por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina soportada por polímero bajo por ejemplo, condiciones itsunobu (por ejemplo, como se describe en Synthesis 1981, 1.); Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 19) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con derivados del ácido borónico en la presencia del catalizador de metal de transición bajo por ejemplo, condiciones de acoplamiento Suzuki (por ejemplo, como se describe en Chem. Rev. 1995, 95, 2457); Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 20) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-15 con un 1-alquino en la presencia del catalizador metálico de transición bajo condiciones de acoplamiento Sonogashira (Synthesis 1980, 627, y Comprehensive Organic Synthesis, Vol . 3, p. 521, 1991); Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido . 21) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II-lí con un compuesto de la fórmula R16R17NH en la presencia de un agente de acoplamiento de péptido; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 22) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-20 con un alqu - tio, por e emplo, n-butil-litio bajo condiciones Weinreb (por ejemplo como se describe en Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815). 23) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-22 con haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo en la presencia de una base, seguida por ácido trifluoroacético e hidróxido de sodio, respectivamente, para la remoción de t-butoxicarbonilo y el grupo trifluoroacetilo a partir de un compuesto. 24) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-08 con un aldehido, por ejemplo, bencil aldehido en la presencia del agente de reducción por ejemplo, acetoxiborohidruro de sodio. 25) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11-24 con haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio . 26) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con H2 en la presencia de Pd(OH)2-C o cloroformiato de alfa-cloroetilo seguido por metanol para la remoción del grupo R60 a partir de un compuesto (por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc) ; R60 es bencilo o p- eO-bencilo; n es 1, 2 ó 3. 27) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 1-28 (1-28) con un agente de halogenación, por ejemplo, monocloruro de yodo. 28) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V-04 con el agente de reducción, por ejemplo, borohidruro de sodio o con un derivado diol, por ejemplo, 1,3-diol propano y 1,2-diol etano para la formación del acetal. Un compuesto de la fórmula I, puede experimentar una o más reacciones adicionales para proporcionar un diferente compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, un compuesto puede experimentar una reacción de reducción, oxidación, eliminación, sustitución y/o adición.
La Figura 2 - 8 muestra un esquema de reacción general para la preparación de compuestos de la Fórmula I. Los compuestos de la fórmula V, VI, VII y VIII son ya sea conocidas o pueden prepararse por métodos análogos a aquellos conocidos para preparar compuestos análogos conocidos . Otros métodos serán aparentes por el químico experimentado en la técnica, así como los métodos para preparar los materiales de partida e intermedios. Los Ejemplos también hacen aparentes varios métodos para preparar compuestos de la invención así como materiales de partida e intermediarios . En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender también uno o más agentes activos adicionales, tales como un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un inhibidor de p38, un antagonista receptor de glutamato, o un antagonista de canal de calcio) , un agente quimioterapéutico y/o un agente antiproliferativo . Los portadores y/o diluyentes adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen almidón de grado farmacéutico, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina de sodio. talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar) , carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsificadores o agua (de preferencia estéril) . La composición puede ser una preparación mezclada de una composición o puede ser una preparación combinada para uso separado o secuencial, simultáneo (incluyendo la administración) . La composición de acuerdo a la invención para uso en las indicaciones antes mencionadas puede administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral (incluyendo por inhalación) , parenteral, mucosal (por ejemplo, bucal, sublingal, nasal) , rectal o transdérmica y las composiciones adaptadas consecuentemente. Para la administración oral, la composición puede formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y grageas . Una formulación liquida consistirá generalmente de una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un o unos portadores líquidos acuosos o no acuosos adecuados por ejemplo, agua, etanol, glicerina, polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, un conservador, un agente saborizante o colorante. Una composición en la forma de una tableta puede prepararse utilizando cualquiera del o de los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina . üna composición en la forma de una cápsula puede prepararse utilizando los procedimientos de encapsulación de rutina. Por ejemplo, los polvos, gránulos o comprimidos que contienen el ingrediente activo pueden prepararse utilizando portadores estándares y luego llenarse dentro de una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse utilizando cualquiera del o de los portadores farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión luego se llenan dentro de una cápsula de gelatina suave . Las composiciones para la administración oral pueden diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación cuando pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo, por un recubrimiento externo de la formulación en una tableta o cápsula. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un portador acuoso o no acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un solvente adecuado justo antes de la administración. Las composiciones para administración nasal u oral pueden convenientemente formularse como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol normalmente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan usualmente en cantidades solas o de dosis múltiples en forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o relleno para uso con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dosificación unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dosificador de aerosol adaptado con una válvula de medición que se pretende para la eliminación una vez que los contenidos del recipiente han sido agotados. Cuando la forma de dosis comprende un dosificador en aerosol, éste contendrá un propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis en aerosol pueden también tomar la forma de un atomizador en bomba . Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, grageas y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal o vaginal están convenientemente en la forma de supositorios (que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao) , pesarios, tabletas vaginales, espumas o enemas . Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles, parches e inyecciones incluyendo inyecciones en polvo. Convenientemente, la composición está en forma de unidad de dosis tal como una tableta, cápsula o ámpula. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende mezclar uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La fabricación puede llevarse a cabo por técnicas estándares bien conocidas en el arte e implica combinar un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la invención y el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en cualquier forma incluyendo una tableta, un liquido, una cápsula, y un polvo o en la forma de un producto alimenticio, por ejemplo, un alimento funcional. En el último caso, el producto alimenticio mismo puede actuar como el portador farmacéuticamente aceptable.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición de la invención, para uso en la medicina. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las proteínas cinasa tales como las cinasas de proteína activadas con mitógeno, particularmente la cinasa 2 de proteína activada con cinasa-proteína activada con mitógeno (??????-?2) , o cinasas dependientes de ciclina (CDK) por ejemplo, CDK1 y CDK2. De preferencia, los compuestos de la invención inhiben MAPKAP-K2 o CDK selectivamente (es decir, los compuestos de la presente invención muestran mayor actividad contra una cinasa que la otra) . Para el propósito de esta invención, un inhibidor es cualquier compuesto que reduce o evita la actividad de una proteína cinasa. Los compuestos son por lo tanto útiles para las condiciones para las cuales la inhibición de la actividad de proteína cinasa es benéfica. De este modo, de preferencia, este aspecto proporciona un compuesto del primer aspecto, o una composición del tercer aspecto de la presente invención, para la prevención o el tratamiento de un trastorno mediado por la proteína cinasa. Los compuestos del primer aspecto de la invención pueden de este modo utilizarse para la inhibición de la proteína cinasa. Un "trastorno mediado por la proteína cinasa" es cualquier enfermedad o condición nociva en donde la proteína cinasa juega un papel. Los ejemplos incluyen el trastorno neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno asociado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, trastorno proliferativo, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y agregación plaquetaria inducida por trombina. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para la prevención o tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. En particular, el trastorno neurodegenerativo resulta de apoptosis /o inflamación. Ejemplos de trastornos neurodegenerativos son: demencia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad Parkinson; Esclerosis Lateral Amiotrófica; enfermedad de Huntington, corea senil; corea de Sydenham; trauma medula espinal y cabeza incluyendo lesión de cabeza traumática; dolor agudo y crónico; epilepsia y convulsiones; demencia olivopontocerebelar; muerte celular neuronal; neurodegeneración relacionado con hipoxia; hipoxia aguda; toxicidad de glutamato incluyendo neurotoxicidad de glutamato; isquemia cerebral; demencia enlazada a meningitis y/o neurosis; demencia cerebrovascular; o demencia en un paciente infectado con VIH.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para evitar o tratar trastornos que resultan de inflamación. Estas incluyen, por ejemplo, síndrome de inflamación del intestino, bronquitis, asma, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, alergia de varios tipos y posiblemente enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o evitarse por los compuestos de la presente invención incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, artritis psoriática, glomeruloneiritis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia de hemolitis autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad huésped contra injerto. Un compuesto de la presente invención puede administrarse simultánea, subsecuente o secuencialmente con uno o más de otro agente activo, tal como un agente antiinflamatorio, por ejemplo, el inhibidor de p38, antagonista del receptor de glutamato, antagonista de canal de calcio, un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo . Por ejemplo, para tratamiento agudo, un inhibidor p38 puede administrarse a un paciente antes de administrar un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la invención normalmente administrarán en un régimen de dosis diariamente (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, de preferencia entre 30 mg y 1000 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, de preferencia entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo calculado como la base libre, el compuesto se administra 1 a 4 veces por dia. Convenientemente los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más. En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o evitar un trastorno mediado por proteina cinasa en un individuo, cuyo método comprende administrar al individuo uno o más compuestos de la invención o una composición de la invención. El compuesto activo se administra de preferencia en una cantidad efectiva acumulativa. El individuo puede estar en la necesidad del tratamiento o prevención. Cualesquiera de los trastornos mediados por la proteina cinasa listados anteriormente en relación al quinto aspecto pueden ser el objeto de tratamiento o prevención de acuerdo al sexto aspecto. Uno o más de otro agente activo pueden administrarse al individuo simultánea, subsecuente o secuencialmente para administrar el compuesto. El otro agente activo puede ser un agente anti-inflamatorio tal como un inhibidor de p38, antagonista del receptor de glutamato, antagonista de canal de calcio, un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo . En un octavo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por proteina cinasa. El medicamento puede utilizarse para el tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos mediados por la proteina cinasa listados anteriormente en relación al quinto aspecto. De nuevo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse simultánea, subsecuente o secuencialmente con uno o más de otro agente activo tal como un inhibidor de p38. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un análisis para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención, que comprende proporcionar un sistema para evaluar la actividad y evaluar la actividad del compuesto. De preferencia, el análisis es para la actividad que inhibe la proteina cinasa del compuesto. Los compuestos de la invención pueden analizarse in vitro, in vivo, in silico o en un cultivo celular primario o una linea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa de la proteina cinasa activada. Alternativamente, los ensayos in vitro pueden cuantificar la capacidad de un compuesto para unir la proteina cinasa y puede medirse ya sea radiomarcando el compuesto antes del enlace, aislando entonces el complejo inhibidor/proteina cinasa y determinando la cantidad del enlace radioetiquetado o activando un experimento de competición en donde nuevos inhibidores se incuban con una proteina cinasa unida a radiolingados conocidos, ün ejemplo de un análisis que puede utilizarse es Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA), de preferencia utilizando ATP radioetiquetado. Otro ejemplo es ELISA. Cualquier tipo o isoforma de la proteina cinasa puede utilizarse en estos análisis . En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad o función de una proteina cinasa, cuyo método comprende exponer una proteina cinasa a un compuesto o una composición de la invención. El método puede realizarse en un modelo de investigación, in vxtzo, in silico, o in vivo tal como en un modelo animal. Un modelo animal adecuado puede ser un modelo de ácido cainico en rata o ratones, el modelo de lesión cerebral traumática en rata, o MPTP en ratones para trastorno neurodegenerativo y un modelo de artritis inducida por colágeno en rata o ratones, artritis en ratones inducida por anticuerpos de colágeno del tipo II, o un modelo de choque de endotoxina inducido por LPS en ratones para enfermedad inflamatoria.
Todas las características de cada uno de los aspectos aplicados a todos los otros aspectos mutatis mutandis .
E emplos La invención se explicará ahora en mayor detalle por los siguientes ejemplos, con el entendimiento de que el alcance de la invención no es en ningún sentido restringido por estos ejemplos. Los números asignados a cada uno de los compuestos en los ejemplos corresponden a los Nos. de los Compuestos de los compuestos listados como ejemplos específicos en las Tablas A anteriores. Las estructuras de los compuestos novedosos aislados se confirmaron por ½ N R y/o otros análisis apropiados. Se caracterizaron los compuestos por espectrometría de masa utilizando instrumentación de cuádruplo sencilla con una fuente de electroaspersión. M+H indica los valores indicados para el compuesto de masa molecular (M) con la captura del protón (H) y la masa molecular del compuesto M-H (M) con la pérdida de protón (H) . Los puntos de fusión (pf ) son incorrectos; (d) denota la descomposición en o cerca del punto de fusión. Los compuestos, los cuales no fueron sólidos fueron gomas. Se midieron el espectro de 1H-NMR ( 400MHz , DMS0-d6 o CDC13) de los compuestos seleccionados de la invención. Los datos para los cambios químicos (d: ppm) y las constantes de acoplamiento (J: Hz) se muestran. Los datos del "tiempo de retención HPLC" para los compuestos sintetizados en los ejemplos son el tiempo de retención para los compuestos en el análisis de HPLC llevado a cabo bajo las siguientes condiciones. Condición de HPLC (Cromatografía Líquida de Rendimiento Elevado) Sistema: Hewlett-Packard 1100 HPLC Columna: Cadenza CD-C18 (Iratakt) 100 mm x .6 mmf [Método A] Solvente: A: H20/acetonitrilo = 95/5 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) B: H20/acetonitrilo = 5/95 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) Velocidad de flujo: 1.0 mL/minutos Gradiente : 0-1 min, solvente B: 10% del solvente A: 90% 1-13 min, solvente B: 10% — 70% del solvente A: 90% ? 30% 13-14 min, solvente B: 70% ? 100% del solvente A: % ? 0% 14-16 min, solvente B: 100% del solvente A: 0% 16-19 min, solvente B: 100% ? 10% del solvente A: 0% ? 90% Cálculo de pureza: % de Área de absorción UV (254 nm) [Método B] Solvente: A: H20/acetonitrilo = 95/5 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) B: H20/acetonitrilo = 5/95 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) Velocidad de flujo: 1.0 mL/minutos Gradiente: 0-1 min, solvente B: 5% del solvente A: 95% 1-13 min, solvente B: 5% ? 55% del solvente A: 95% ? 45% 13-14 min, solvente B: 55% ? 100% del solvente A: 45% ? 0% 14-17 min, solvente B: 100% del solvente A: 0% 17-18 min, solvente B: 100% ? 5% del solvente A: 0% ? 95% Cálculo de pureza: % de Área de absorción UV (254 nm) [Método C] Solvente: A: H20/acetonitrilo = 95/5 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) B: H20/acetonitrilo = 5/95 0.05% de TFA (ácido trifluoroacético) Velocidad de flujo: 1.5 mL/minutos Gradiente: 0-1 min, solvente B: 2% del solvente A: 98% 1-9 min, solvente B: 2% ? 30% del solvente A: 98% ? 70% 9-13 min, solvente B: 30% ? 100% del solvente A: 70% ? 0% 13-16 min, solvente B: 100% del solvente A: 0% 16-17.5 min, solvente B: 100% -» 2% del solvente A: 0% ? 98% Cálculo de pureza: % de Área de absorción UV (254 nm) [Método D] Solvente: A: H20/acetonitrilo = 95/5 0.1% de NEt3 (trietilamina) B: H20/acetonitrilo = 5/95 0.1% de NEt3 (trietilamina) Velocidad de flujo: 1.5 mL/minutos Gradiente: 0-1 min, solvente B: 10% del solvente A: 90% 1-14 min, solvente B: 10% ? 100% del solvente A: 90% ? 0% 14-16 min, solvente B: 100% del solvente A: 0% 16-17 min solvente B: 100% ? 10% del solvente A: 0% -> 90í 17-20 min, solvente B. 10 del solvente A: 90% Cálculo de pureza: % de Área de absorción UV (254 nm) EJEMPLO 1 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (VI)] A una solución agitada de etóxido de sodio (50 mmoles) en etanol (100 mL) se agregó el diéster del ácido malónico 2-sustituido apropiadamente (20 mmoles y el 3-aminopirazol (VII) apropiadamente sustituido (20 mmoles) La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, durante las cuales se formó un precipitado.* La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de un sinterizado A4 (mientras se lava con un mínimo de etanol frío) . El residuo se seca bajo vacío. El precipitado secado se disuelve en agua (aproximadamente 100 mL) y la solución resultante se acidificó (pH 2) con el HC1 concentrado. Este presentó un precipitado (VI) en blanco pálido, el cual se filtró y secó. Los rendimientos no optimizados típicos varían desde 20-40%. *En varios casos, en donde el sustituyente fue una cadena de alquilo, poco o ningún precipitado se formó. En estas situaciones, el etanol se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó (pH 2) con el HC1 concentrado y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (agua y NaCl acuoso saturado) y se secó (MgS04) para dar el compuesto (VI) de bis-hidroxi deseado.
EJEMPLO 2 ^Procedimiento General para la síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (V)] A una suspensión del compuesto (VI) bis-hidroxi (2 g) en W/W-dimetilanilina (2 mL) se agregó oxicloruro de fosforo (o dicloruro fenilfosfónico) (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, y el oxicloruro fosforoso en exceso (o dicloruro fenilfosfónico) se removió in vacuo. El residuo se vertió dentro de hielo (50 g) y se extrajo con CH2C12 (5 x) . La fase orgánica se adsorbió dentro de alúmina neutra (actividad I) y se llevó a cromatografía (normalmente utilizando nafta — 30% de acetato de etilo/nafta como el eluyente) . Para dar el intermediario 5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a]pirimidina (V) apropiadamente sustituido en los rendimientos de aproximadamente valores de 40%.
EJEMPLO 3 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo [1 , 5-a] irimidinas de la Fórmula General (V-02) ] . Una solución de 5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a] pirimidina (V-01) (0.01 moles) en cloroformo (50 mL) se trató con N-clorosuccinimida, iV-bromosuccinimida o monocloruro de yodo (0.011 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo hervir bajo reflujo hasta que todos los sólidos se disolvieron y ningún material de partida permaneció (por TLC) . La mezcla se vertió sobre hielo/agua y la capa orgánica se separó, se lavó con a2 03 acuoso, se secó sobre MgS04, y el solvente se removió in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el 3- halo-5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a] pirimidina (V-02) .
EJEMPLO 4 [Procedimientos Generales para la Síntesis de la Pirazolo [ 1, 5-a] piridiminas de la Fórmula General (V-03) ] Síntesis de { 5, 7-dicloro (pirazolo [1, 5-a] piramidin-7- il) }tiocarbonitrilo .
Se agregó lentamente a una solución de tiocianato de potasio en polvo (2.66 g) en ácido acético (20 mL) una solución de bromo (0.72 mL) en ácido acético (3 mL) mientras se mantiene la temperatura entre 10 - 15°C. Se agregó la 5,7- dicloropirazolo [1, 5-a] pirimidina (2.5 g) en ácido acético (30 mL) y la solución resultante se agitó a 15 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas después de lo cual, el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se secó (NazSO,}) , se evaporó y se sometió a cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (780 mg, 73% puro por 1H-NMR) ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d(ppm) : 8.27 (1H, s, 2-H), 7.10 (1H, s, 6-H) .
EJEMPLO 5 [Procedimientos Generales para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (V-04)] Síntesis de 5, 7-dicloro-6-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carbaldehído .
Se agregó P0C13 (3 mL) a J\7,N-dimetilformamida (9 mL) bajo nitrógeno a una temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó durante 5 minutos. Se agregó lentamente 5 , 7-dicloro-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidina (5 g) y la mezcla espesa resultante se calentó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio (5 g) . El residuo se filtró y el precipitado seco se llevó a cromatografía en gel de sílice (eluyendo con CH2CI2 — 20% de acetato de e ilo/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (3.74 g) ; pf 137-139°C.
EJEMPLO 6 [Procedimientos Generales para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (V-05) ] Síntesis de { 5, 7-dicloro-6-metil (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-il) }metanol.
Se agregó borohidruro de sodio (70 mg) a 5f 7-dicloro-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbaldehído (200 mg) en etanol (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó NH4CI acuoso saturado (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionalesr luego el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó (agua, NaCl acuoso saturado) y se secó (MgS04) para dar el compuesto del título (150 mg) ; ¦''H-NMR (400 MHz, CDCI3) d(ppm) : 8.22 (1H, s, 2-H) , 4.90 (1H, s, Ci¾OH) .
EJEMPLO 7 [Procedimientos Generales para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] irimidinas de la Fórmula General (V-06)] Síntesis de 2-{ 5, 7-dicloro-6-metil (pirazolo [1, 5-a] piridimidin-3-il ) }-1, 3-dioxano.
Se agregó p-toluensulfonato de piridinio (60 mg) y propan-1 , 3-diol a 5, 7-dicloro-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbaldehido (290 mg) en tolueno (40 mi) . La mezcla se calentó entonces bajo reflujo durante 2 horas, con remoción azeotrópica de agua. La solución se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 2/3 como eluyente para dar el compuesto del título (310 mg) como un sólido blanco; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d(ppm) : 8.32 (1H, s, 2-H) , 5.97 (1H, s, Cff02R) , 4.25 (2H, br dd, 0CHeq) , 4.05 (2H, br t, OCHax) , 2.50 (3H, s, 6-Me) , 2.25 (1H, m, CC¾gHC) , 1.48 (1H, br d, CCHHaxC) .
EJEMPLO 8 [Procedimientos Generales para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] piridiminas de la Fórmula General (IV) y (IV-01)] a) A una solución de 5 , 7-dicloropirazolo [1 , 5-a]pirimidina (V) (apropiadamente sustituida) o {5,7-dicloro (pirazolo [1, 5-a] iramidin-7-il ) }tiocarbonitrilo y trietilamina (2 equivalentes) en 2-propanol (20 mL) se agregó la amina R3NH2 (1 ó 1.1 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entonces entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con CH2CI2. La capa orgánica se combinó, se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente in vacuo produjo el precursor (IV) . [Purificación realizada - normalmente los productos no requirieron ninguna purificación adicional, si los había, estos se recristalizaron. Análisis realizado -1H-NMR, HPLC y MS] . La temperatura ambiente anterior no debe ocurrir satisfactoriamente, se puede aplicar lo siguiente: b) A una solución de la 5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a]pirimidina (V) (2 g) en 2-propanol (25 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (2 equivalentes) se agregó la amina R3NH2 (1.2 equivalentes). La reacción se calentó durante la noche a 80 °C y el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre agua y CH2C12 y la fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado y se secó sobre MgS04. La remoción del solvente in vacuo produjo el producto (IV) . c) A una suspensión agitada de hidruro de sodio (50 mmoles) en N,iV-dimetilformamida (30 mL) se agregó apropiadamente el derivado de anilina sustituido (25 mmoles) y luego 5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a] pirimidina (V) apropiadamente sustituida (25 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH4C1 acuoso saturado. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto (IV) del titulo sin purificar. Rendimientos no optimizados típicos para d) 60- 80%. d) A una solución de 2-cloroacetanilida (2.2 mmoles) en tolueno (3 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (3 mmoles) después de la adición, se calentó la mezcla hasta que ha cesado la efervescencia y la solución se volvió homogénea. La 5, 7-dicloropirazolo [1, 5-a] pirimidina (V) apropiadamente sustituida (1 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas (La solución se volvió heterogénea durante este tiempo) . Al enfriamiento, se agregó cuidadosamente ácido acético (1 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El solvente se removió in vacuo y el ácido acético residual removido por evaporación azeotrópica con tolueno (3x) . El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (agua y NaCl acuoso saturado) y se secó. El solvente se removió in vacuo y el residuo se llevó a cromatografía para producir el compuesto deseado (IV) . Los rendimientos no optimizados típicos para c) 50 - 70%. El Rf del material de partida (V) y el producto (IV) son cromatografreamente indistinguible, haciendo la reacción completa difícil para determinar. Parece que al menos 5 horas se requieren para reacción significativa de ocurra.
EJEMPLO 9 [Procedimiento General para la Síntesis de Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (IV-02)] Síntesis de (3-cloro-4-fluorofenilo) { 5-cloro-3-metiltio (pirazolo [1, 5-a] iridimin-7-il) }amina . uidadosamente cloruro de magnesio de metilo (0.25 mL, solución 3M) a una solución de {5-cloro-7- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-metil (pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il) } tiocarbonitrilo (100 mg) en tetrahidrofurano seco (5 mL) mientras se mantiene la temperatura entre 0 - 4°C durante 2 horas. Se agregó ácido acético (2 equivalentes) y el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del titulo (98 mg) ; pf 156-158°C.
EJEMPLO 10 [Procedimiento General para la Síntesis de Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de la Fórmula General (III)] ? una solución del precursor (IV) formado anteriormente (2 g) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2 equivalentes) en 1,4-dioxano (10 mL) seguido por una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y si el material de partida se detectó por TLC, la reacción se dejó durante más tiempo. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entonces entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con 10% de ácido cítrico, agua y el NaCl acuoso saturado y luego se secó sobre MgS04. La remoción del solvente in vacuo dio el intermedio (III) protegido con Boc. [Purificación realizada - columna de filtro para remover cualquier 4-dimetilaminopiridina residual. Análisis realizado - 1H-NMR, HPLC y MS] . /=9.04Hz, 2H), 7.27 (á, /=S.53¾ 2H), 6.69 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.24 < ..3H), 1.36 (s; 9H).
EJEMPLO 11 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo [1, 4-a] pirimidinas de la Fórmula General (II)] a) Una mezcla íntima (III) (100 mg) y la amina (HNR5R6) (1.5 g) se calentaron juntos a 80-85°C durante 18 horas, luego se enfrió. El material sin purificar se dividió entonces entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó entonces, se lavó con agua y se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El material sin purificar se sometió entonces a cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se utilizó CH2CI2 como eluyente, entonces el gradiente de elusión se incrementó hasta 95% CH2CI2 + 5% (10 M NH3 en metanol) . Rendimiento purificado típico 20 mg. b) Una solución de intermediario (III) Boc (0.248 mmoles) , la amina (HNR5R6) (0.496 mmol s) , yoduro de cobre (0.496 mmoles), y carbonato de potasio (0.496 mmoles) en DMSO (0.8 mL) se agitó a 85 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguida por la extinción con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con Et-20. El extracto combinado se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5~10% de MeOH-CH2Cl2) para dar el compuesto (II) del título. c) Síntesis de 1-ter-butiléster del 4-{ter-Butoxicarbonil- ( 4-etoxi-fenil ) -amino-] 6-metil-pirazolo [1,5-a] irimidin-5-ilamino}-pirrolidina-l, 2-dicarboxílico a solución del intermediario Boc (0.248 mmol), la (S)-4-amino L-prolina (114 mg, 0.496 mol) , el yoduro de cobre (94.4 mg, 0.496 mmol) y el carbonato de potasio (68.5 mg, 0.496 mmol) en DMSO (0.8 mL) a 85°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguida por la extinción con NH¿,C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con Et20. El extracto combinado se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5~10% de MeOH-CH2Cl2) para dar el compuesto de acoplamiento (66.0 mg, 44.6%) . Se obtuvo el compuesto del título. El 1H.NMR para este compuesto se mostró posteriorment . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d(ppm) : 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.34 (s, 18H), 1-95 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H), 3.89 (q, J=7.1Hz, 2H) , 4.16 (m, 1H) , 6.05 (m, 1H) , 6.74 (d, J=7.1Hz, 2H) , 7.14 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.68 (s, EJEMPLO 12 [Procedimientos Generales para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-a] irimidinas de la Fórmula General (I)] a) Una mezcla intima del intermediario Boc (III) (100 mg) y la amina (HNR5R6) (1.5 g) se calentaron juntos a 80-85°C durante 90 minutos, luego se enfriaron. El material sin purificar se dividió entonces entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó entonces y se lavó con agua, se secó sobre gS04 y se concentró in vacuo. El producto sin purificar disuelto en CH2CI2 (10 mL) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y CH2C12, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSC>4, luego se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. CH2CI2 se utilizó como eluyente, luego el gradiente de elusión se incrementó hasta 95% CH2C12 + 5% (10 M NH3 en metanol) . Rendimiento purificado típico de 20 mg. b) El intermediario Boc (III) (0.1 mmol) se disolvió en tolueno (1 mL) y la amina (HNR5R6) (1.2 equivalentes) se agregó. Se agregaron secuencialmente bajo una atmósfera de nitrógeno tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (2% en moles), 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (4% en moles) y ter-butóxido de sodio (1.2 equivalentes). La reacción se calentó y se agitó durante la noche a 80 °C después que la reacción se filtró a través de un filtro de 0.45 mieras. El solvente se removió in vacuo y el residuo se resuspendió en CH2CI2 (0.2 mL) . Se agregó ácido trifluoracético (0.8 mL) y las reacciones se les dejó permanecer durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad, in vacuo, y el residuo resultante se disolvió en NN-dimetilformamida (1 mL) , se filtró y purificó por HPLC preparativa para dar el producto (I) . [Análisis realizado - LC/MS] .
EJEMPLO 13 [Procedimiento General para la Sintesis de las Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de la Fórmula General (1-01) ] Sintesis de 1- { 5- [ ( trans-4-aminociclohexil ) amino] 7- [ ( 4-yodofenil) amino] -6-metil (pirazolo [1, 5-Q]pirimidin-3-il) }-2 , 2 , 2-trifluoroetan-l-ona (compuesto No: 417).
A una solución de N-{ 5- [ ( trans-4-aminociclohexil) aniño] -6-metil (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) } ( ter-butoxi) -N- ( 4-yodofenil) carboxamida (50 mg) en 1,2-dicloroetano (1.8 mL) se agregó anhídrido trifluoroacético (1.8 mL) . La mezcla resultante se agitó a 45°C durante 3 horas y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en CH2C12 (1.25 mL) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (0.53 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1.6 mL) y metanol (0.18 mL) . 7A esta solución agitada se agregó 2 moles/L de NaOH acuoso (0.18 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se extinguió con HC1 1N acuoso. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04 y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (33.0 mg, rendimiento del 41% como sal de los ácidos 3-trifluoroacéticos ) como un sólido blanco. El 1H-NMR, el tiempo de retención HPLC y datos ESI/ S para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm) : 1.38-1.56 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) , 1. 97-2. 12 (m, 4H) , 3.04 (brs, 1H) , 4.09 (brs, 1H) , 6. 73 (d, <J=8.52Hz, 2H) , 7.11 (d, J=7.32Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.04Hz, 2H) , 7.86 (brs, 3H) , 8.34 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método TA): 14.7 minutos. ESI/MS: 559.3 (M+H, C21H22 3I SO ) .
EJEMPLO 14 [Procedimiento General para la Síntesis de la Pirazolo [1, 5-a] irimidinas de la Fórmula General (1-02)] Síntesis de { 5- [ ( trans-4-aminociclohexil) amino] -3-fluoro-6-metil (pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il) } (4-yodofenil) amino (compuesto No. 441) .
Se disolvió N-{ 5- [ ( tra.ns-4-aminociclohexil) amino] - 6-metil (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) } (ter-butoxi) -N- (4-yodofenil) carboxamida (20 mg) en tetrahidrofurano (300 µ??) . A esta solución se agregó bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2, 2, 2] octano (63 mg) . La mezcla resultante se agitó durante 19 horas a 40°C. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. Después de la extracción con CH2Cl2, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Ma2S04, y el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2C12 (2.0 mL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.2 mL) . Después de agitar durante 4 horas, el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó en TLC preparativa para dar el compuesto del título (1.5 mg, 9% de rendimiento) . El tiempo de retención 1H-NMR, HPLC y datos ESI/ S para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, CDC13) d(ppm) : 1.25 (m, 2H) , 1.36 (m, 2H) , 1.72 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 4.14 (m, VA), 6.73 (m, 2H) , 7.32 (brs, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.69 (d, J=3. 40Hz, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A) : 12.9 minutos. ESI/MS: 481.4 ( +H, C19H23FIN6) .
EJEMPLO 15 [Procedimiento General para la Síntesis de la Pirazolo [1, 5- a] irimidinas de la Fórmula General (11-04)] Síntesis del ácido 5- ( { trans-4- [ (ter- butoxi) carbonilamino] ciclohexil } amino) -7- [ (ter-butoxi) -N- (4- etoxifenil) carbonilamino] -6-metilpirazolo [1, 5-a] irimidina-3- carboxílico A una suspensión agitada del 5- ({ tra.ns-4- [( ter- butoxi) carbonilamino] ciclohexil } amino) -7- [ ( ter-butoxi) -N- [4- etoxifenil) carbonilamino] -6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilato (5.55 g) en 2-propanol (136 mL) se agregó 2 moles/L de aOH acuoso (34 mL) . La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 40 horas, y luego a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se acidificó (pH 4) con 1 mol/L de HC1 acuoso y se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en agua (150 mL) y se agitó lentamente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (5.35 g, rendimiento 78%) como un sólido blanco. El 1H-N R y datos de ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.19-1.28 (br, 4H) , 1. 29 (t, J=7.08Hz, 3H) , 1.38 (s, 18H) , 1.73-1.86 (br, 2H) , 1.86-2.04 (br, 5H) , 3.15-3.33 (m, 1H) , 3.97 (q, J=7.08Hz, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H) , 6.43 (brs, 1H) , 6.82 (d, J=8.80Hz, 1?) , 6.86 (d, J=8.76Hz, 2H) , 7.20 (d, J=7.80Hz, 2H) , 7.93 (brs, 1H) . ESI/MS: 625.5 (M+H, C32H44 607 ) .
EJEMPLO 16 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo [1, 5-Q] pirimidinas de la Fórmula general (11-05)] Síntesis de 5- (trans-4- [ (ter-butoxi) carbonilamino] ciclohexil }amino) -7- [ (ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carbonilamino] -6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidina-3-carboxamida.
A una solución agitada del ácido 5- ( { trans-4- [ ( ter-butoxi ) carbonilamino] ciclohexil } amino) -7- [ ( ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carbonilamino] -6-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico (1.25 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregaron clorhidrato de etil-3-(3'-dimetilaminopropil ) carbodiimida (1.92 g) , monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (0.31 g) , trietilamina (2.8 mL) y amoniaco (5.0 mL, 2.0 moles/L en metanol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del titulo sin purificar (1.25 g) como un sólido blanco. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. ESI/MS: 624.6 (M+H, C32H45 706) .
EJEMPLO 17 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-a]pirimidinas de la Fórmula General (11-07)] Síntesis de N-[5- ( { trans-4~[ ( ter-butoxi) carbonilaminojciclohexil } amino) -7-[ (ter-butoxi) -N-etoxifenil) carbonilamino]-6-metil (pirazolofl , 5-a]pirimidin il) ] (fenilmetoxi-1 ) carboxamida .
A una solución agitada de la 5- ({ trans-4-[ ( ter-butoxi) carbonilaminojciclohexil } amino) -7-[ ( ter-butoxi) -N- ( 4-etoxifenil) carbonilamino]-6-metilpirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-carboxamida sin purificar (1.25 g) en alcohol bencílico (5.0 mL) se agregó ter-butóxido de potasio (0.561 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., y luego a 0°C durante 10 min.. A esta solución agitada se agregó diacetato de yodobenceno (0.773 g) , se agitó a 0°C durante 10 min.. , y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2C12, la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título sin purificar (1.46 g) como un aceite rojo pálido. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Los datos de 1H-NMR y ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm) : 1.18-1.30 (brs, 4H) , 1.29(t, J=7.08Hz, 3H), 1.38 (s, 18H) , 1.75-1.86 (m, 2H) , 1.87-1.97 (m, 2H) , 2.00 (brs, 3H) , 3.15-3.28 (m, 1H) , 3.97 (t, J=7.08Hz, 2H), 3.85-4.10 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 6.43-6.53(m, 1H) , 6.75 (d, J=7.56Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.80Hz, 2H) , 7.15-7.50 (m, 7H) , 7.83 (brs, 1H) , 8.86 (brs, 1H) . ESI/MS: 730.7 (M+H, C39H51N707) .
EJEMPLO 18 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l , 5-d]pirimidinas de la Fórmula General (11-08)] Síntesis de I\/-[3-amino-5- ( { trans-4[ ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil } amino) -6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) ] ( ter-butoxi) -N- ( 4-etoxifenil ) carboxamida . una solución agitada de la N-[5- ( { trans- -[ ( ter-butoxi ) carbonilamino]ciclohexil } amino ) -7-[ ( er-butoxi ) -N- ( 4-etoxifenil) carbonilamino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-il) ] (fenilmetoxi-1) carboxamida sin purificar (1.46 g) en etanol (100 mL) y ácido acético (0.46 mL) se agregó Pd/C (0.29 g, 10% en carbono). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias bajo atmósfera de hidrógeno, y el Pd/C se extrajo por filtración. El solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyó con acetato de etilo/n-hexano = 3/1) para dar el compuesto del título (0.560 g, 47% de rendimiento, para las 2 etapas) como un sólido amarillo pálido. La 1H-NMR y los datos ESI/ S para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DM30- 6) d(ppm) : 1.20-1.35 (brs, 4H) , 1-29 (t, J=7.08Hz, 3H) , 1.38 (s, 18H) , 1.75-1.90 (brs, 3H) , 1.90-2.05 (m, 4H) , 3.22 (brs, 1H) , 3.92-4.00 (m, 3H) , 6.21 (brs, 1H) , 6.77 (d, J=8.04Hz, 1H) , 6.83-6.87 (m, 3H) , 7.20 (brs, 3H) , 7.45 (brs, 1H) . ESI/MS : 596.6 (M+H, C31H45N7O5) . EJEMPLO 19 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-a]pirimidinas de la Fórmula General (1-09)] Síntesis de JV-{ 5- [ ( trans-4-aminociclohexil ) amino]-7-[ (4-etoxifenil) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-il) Jacetamida (Compuesto No: 378) Se agregaron al cloruro de acetllo (7.1 pL) N-[3-amino-5- ( { trans-4-[ ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil Jarano) -6-metil (pirazolo[l , 5-a]pirimidin-7-il ) ] ( ter-butoxi ) -N- ( -etoxifenil) carboxamida (14.9 mg) en C¾C12 (250 pL) y trietilamina (13.9 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2CI2, el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional . Se disolvió el producto sin purificar en CH2CI2 (175 pL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (75 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (9.04 mg, 46% de rendimiento como la sal de ácidos 3- Lrifluoroacético) como un sólido blanco. 1H-NMR, el tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-N R (400MHz, DMS0-d6) d(ppm): 1.30 (t, J=6.84Hz, 3H) , 1.32-1.55 (m, 4H) , 1.63 (s, 3H) , 1.85-2.05 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) , 3.00 (brs, 1H) , 3.97 (q, J=6.80Hz, 2H) , 4.05 (brs, 1H) , 6.24 (brs, 1H) , 6.85 (d, J=9.00Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.80Hz, 2H) , 7.78 (brs, 3H) , 8.00 (s, 1H) , 8.54 (brs, 1H) , 9.40 (brs, 1H) . Tiempo de retención de HPLC (método A): 8.4 min. ESI/MS : 438.4 (M+H, C23H3iN702) .
EJEMPLO 20 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l,5 a]pirimidinas de la Fórmula General (1-10)] Síntesis de { 5-[ ( tra.ns-4-aminociclohexil ) amino]-7-[ ( 4 etoxifenil) amino]-6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-3-il )} (metilsulfonil) amina (compuesto No: 386).
Se agregaron al cloruro de metansulfonilo (11.5 g) N-[3-amino-5- ( { trans-4-[ ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil }amino) -6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) ] (ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carboxamida (14.9 mg) en CH2C12 (250 L) y trietilamina (13.9 µ?,) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2C12, el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2C12 (175 µL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (75 L) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (2.43 mg, 12% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La 1H-NMR, el tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/ S para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.26 (t, J=7.08Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 4H) , 1.60 (s, 3H) , 1.87-2.03 (m, 4H) , 2.93 (brs, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 3.85-3.98 (m, 3H) , 6.24 (d, J=7.32Hz, 1H) , 6.81 (d, J=9.28Hz, 2H) , 6.86 (d, J=9.04Hz, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.72 (brs, 3H) , 8.56 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) . Tiempo de retención de HPLC (método A) : 10.5 min. ESI/MS: 474.4 (M+H, C22H3iN703S ) .
EJEMPLO 21 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l , 5- ct]pirimidinas de la Fórmula General (1-11)] Síntesis de N- { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil ) amino]-7-[ (4- etoxifenil) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3- il) } (fenilamino) carboxamida (Compuesto No. 389).
Se agregaron al isocianato de fenilo (11.9 mg) n- [3-amino-5- ( { t_rans-4-[ ( ter- butoxi) carbonilaminojciclohexil }amino) -6-metil (pirazolo[l, 5- Q]pirimidin-7-il) ] (ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carboxamida (14.9 mg) en CH2C12 (250 µ?,) y trietilamina (13.9 µ?) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2CI2, el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se disolvió el producto sin purificar en CH2CI2 (175 L) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (75 ]L) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (6.59 rng, 31% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La 1H-NMR, el tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . """H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30 (t, J=7.08Hz, 3H) , 1.36-1.47 (m, 4H) , 1.65 (s, 3H) , 1.90-2.10 (m, 4H) , 2.98 (brs, 1H) , 3.97 (q, J=7.08Hz, 2H) , 4.03 (brs, 1H) , 6.13 (brs, 1H) , 6.82-6.96 (m, 5H) , 7.25 (t, J=8.28Hz, 2H) , 7.45 (d, J=7.60Hz, 2H) , 7.76 (brs, 3H) , 7.86 (brs, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.58 (brs, 1H) , 8.76 (brs, 1H) . Tiempo de retención de HPLC (método A): 10.9 min. ESI/MS: 515.6 (M+H, C28H3 N8O2) .
EJEMPLO 22 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l,5 ]pirimidinas de la Fórmula General (1-12)] Síntesis de ( { 5- [ ( trar¡s-4-aminociclohexil) amino]-7 [ (4-etoxifenil) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-il) }amino) (metilamino) metan-l-tiona (compuesto No. 390) tioisocianato de metilo (7.3 mg) [3-amino-5- ( { trans- -_ ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil]amino) -6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il) ] (ter-butoxi) N- ( -etoxifenil) carboxamida (14.9 mg) en CH2C12 (250 pL) y trietilamina (13.9 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con 0¾0?2, el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (175 pL) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (75 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (8.32 mg, 41% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La 1H- R, tiempo de retención HPLC y datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. ¦"¦H-N R (400MHz,. DMSO-d6) d(ppm>: 1.30 (t, J=6.84Hz, 3H) , 1.33-1.50 (m, 4H) , 1.64 (s, 3H) , 1.88-2.05 (m, 4H) , 2.91 (d, J=4.40Hz, 3H) , 2.98 (brs, 1H) , 3.88 (brs, 1H) , 3.97 (q, J=6.80Hz, 2H) , 6.27 (d, J=7.08Hz, 1H) , 6.80-6.95 (m, 4H) , 7.67 (s, 1H) , 7.70-7.90 (m, 4H) , 8.61 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) . Tiempo de retención de.HPLC (método A): 10.3 min. ESI/MS: 469.4 (M+H, C23H32N8OS) .
EJEMPLO 23 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolofl, 5- a]pirimidinas de la Fórmula General (1-14)] Síntesis de {5-[(tra.ns-4-aminociclohexil) amino]-6- metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) }[4- (metiletoxi) fenil]amina (compuesto No. 197) Una solución de N- { 5-[ ( 4-aminociclohexil ) amino]-6- metil (8-hidropirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) } ( ter-butoxi) -W-[4- (fenilmetoxi) fenil]carboxamida (3.68 g) y Pd/C (0.78 g, 10% en carbono) en metanol (140 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 23 horas. El catalizador se extrajo por filtración y el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario sin purificar (2.93 g) como un sólido café pálido. Este intermediario sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Una suspensión del intermediario sin purificar (22.7 mg) , 2-propanol (19 µ?.) y la resina de trifenilfosfina soportada con polímero (3.0 mmoles/g, 83.5 mg) en CH2CI2 (1.0 mL) se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A esta suspensión se agregó una solución de diisopropilazodicarboxilato (39.3 ]iL) en CH2C12 (1.1 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina residual se lavó con CH2CI2 (3 x 1.0 mL) . El filtrado combinado se evaporó in vacuo para dar el intermediario protegido con Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2C12 (1.0 mL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.87 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.3 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7.3 mg, rendimiento del 37% como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) . El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente.
Tiempo de retención HPLC (método ?) : 7.6 min. ESI/MS: 395.0 (M+H) , C22H3oN60) . Síntesis de { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil) amino] metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il) }[3- (2-piperaziniletoxi) feniljamina (Compuesto No. 259) Una solución de N- { 5-[ ( 4-aminociclohexil ) amino]- 6-metil (8-hidropirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) } ( ter-butoxi) -N-[3-(fenilmetoxi) feniljcarboxamida (11.6 g) y Pd/C (0.62 g, 10% en carbono) en metanol (150 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 23 horas. El catalizador se extrajo por filtración y el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario sin purificar (10.7 g) como un sólido café pálido. Este intermediario sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Una suspensión del intermediario sin purificar (33.9 mg) , 4- (2-hidroxietil) iperazinilcarboxilato (86.4 mg) y resina de trifenilfosfina soportada con polímero (3.0 mmoles/g, 125 mg) en CH2CI2 (1.75 mL) se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A esta suspensión se agregó una solución de diisopropilazodicarboxilato (59.0 ]iL) en CH2CI2 (1.0 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 17.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina residual se lavó con CH2CI2 (3 x 1.0 mL) . El filtrado combinado se evaporó in vacuo para dar el intermediario protegido con Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional . Se disolvió el producto sin purificar en CH2CI2 (1.0 mL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.87 mL) . Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2.3 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (20.6 mg, 34% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) . El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . Tiempo de retención HPLC (método B) : 2.3 min. ESI/MS: 465.7 (M+H, C25H36N80) .
EJEMPLO 24 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolofl, 5-Q]pirimidinas de la Fórmula General (1-16)] Síntesis de {5-[ (trans-4-aminociclohexil) amino]-6-metil (pirazolo]l, 5-a]pirimidin-7-il) } ( 4-fenilfenil ) amina (compuesto No. 284) Una mezcla de N- { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil ) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin~7-il) } ( ter-butoxi) -N- (4-yodofenil) carboxamida (30 mg) , ácido fenilborónico (7.2 mg) , Na2C03 (67.8 mg) , acetato de paladio(II) (3.6 mg) y trifenilfosfina (12.5 mg) en n-propanol (1.08 mL) y H20 (0.217 mL) se agitó durante 19.3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el intermediario protegido con Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (1.0 mL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.87 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 1.8 horas, el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (9.1 mg, 23% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) . El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . Tiempo de retención de HPLC (método B) : 10.8 min. ESI/MS: 413.3 (M+H, C25H28N6) Síntesis de { 5-[ ( traiis-4-aminociclohexil) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il ) } (3- (3-piridil) fenil) amina (compuesto No. 450) . del título y el intermediario protegido con Boc se sintetizaron en la misma forma como lo anterior utilizando N- { 5-[ ( tra.ns-4-aminociclohexil) amino]-6-metil (pirazolo[l , 5-a]piridimin-7-il ) } ( ter-butoxi) -N- (3-yodofenil) carboxamida, ácido piridin-3-borónico, Na2CC>3, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina . Se obtuvo el compuesto del título (6.1 mg, 15% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) . El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . Tiempo de retención de HPLC (método A): 6.0 min. ESI/MS: 414.1 (M+H, C24H27 7) -EJEMPLO 25 [Procedimiento General para la Sintesis de las Pirazolo[l, 5-a]pirimidinas de la Fórmula General (1-17)] Sintesis de { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil ) amino]-6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il}[4- (2-feniletinil) fenil]amina (compuesto No. 375).
A una mezcla de N-{5-[{trans-4-aminociclohexil) amino]-6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il) } ( ter-butoxi) -N- (4-yodofenil) carboxamida (30 mg) , acetato de paladio (JT) (6.0 mg) , trifenilfosfina (7.0 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mL) se agregó etinilbenceno (17.6 L) y trietilamina (26 µ??) . La mezcla resultante se agitó durante 15 min.. A esta mezcla se agregó yoduro de cobre (I) (3.0 mg) y se agitó durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el intermediario protegido con Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2C12 (1.0 mL) . A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.87 mL) . Después de agitar durante 4 horas, el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (11.4 mg, 27% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) . El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. Tiempo de retención de HPLC (método A): 12.7 min. ESI/MS: 437.2 ( +H, C27H28 s) - EJEMPLO 26 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-ü]pirimidinas de la Fórmula General (1-19)] Síntesis de 4 ( { 5-[ (trans-4-aminociclohexil ) amino]-6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il ) }amino) fenil pirrolidinil cetona (compuesto No. 792) A una solución agitada del ácido 4-{ (ter-butoxi) -N-[5- ( { trans-4-[ ( ter-butoxi) carboni] analno]cic1ohexi1 } amino) -6-metil (pirazolo[lr 5-a]piridimin-7-il) ]carbonilamino }benzoico (50 mg) en iV,M-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó carbonildiimidazol (69 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se agregó a la pirrolidina (100 µ?,) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2Cl2, el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido con di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (700 L) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (300 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (39.43 mg, 59% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La ^-NMR, tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . ^"H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.37-1.53 (m, 4H) , 1.73-1.88 (m, 7H) , 1.92-2.07 (m, 4H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.43 (t, J=6.60Hz, 4H) , 3.89-4.00 (m, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 6.49 (brs, 1H) , 6.86 (d, J=8.28Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.56Hz, 2H) , 7.73-7.91 (m, 4H) , 9.18 (brs, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A): 6.9 min. ESI/MS: 434.1 (M+H, C24H31N70) .
EJEMPLO 27 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-ajpirimidinas de la Fórmula General (1-21)] Síntesis de 1- { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil) amino]-7-[ ( 4-etoxifenil) amino]-6-me il (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-Sil) }pentan-l-ona (compuesto No. 362) Se disolvió ( tex-butoxi) -?t-[5- ( { trans-4-[ ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil } amino) -3- (IV-metoxi-N-metilcarbamoil } -6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) ]-N- (4-etoxifenil) carboxamida (33.4 mg) en tetrahidrofurano (500 µ?,) y se agitó a -78 °C durante 5 min. bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada se agregó z¡-butil-litio (61.5 ]iLr 2.44 M en n-hexano) . la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La reacción se extinguió con NH4C1 acuoso saturado. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre a2S04, y luego el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido con di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (175 L) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (75 µ1>) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HP1C preparativa para dar el compuesto del titulo (2.93 mg, 6% de rendimiento, para 2 etapas como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La """H-NM , tiempo de retención de HPLC y datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 0.91 (t, J=7.32Hz, 3H) , 1.30 (t, J=7.04Hz, 3H) , 1.32-1.52 (m, 6H) , 1.57-1.67 (m, 5H), 1.90-2.15 (m, 4H) , 2.96-3.06 (m, 3H) , 3.92-4.03 (m, 3H) , 6.57 (d, J=7.32Hz, 1H) , 6.85 (d, J"=9.04Hz, 2H) , 6.92 (d, J=9.00 Hz, 2H) , 7.75-7.90 (m, 3H) , 8.14(s, 1H) , 8.78 (s, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A): 14.2 min. ESI/MS: 465.2 (M+H, C26H36N7O2) EJEMPLO 28 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolofl, 5-a]pirimidinas de la Fórmula General (1-23)] Síntesis de { 5-[ ( trans-4-aminociclohexil) amino]-6-metil-[3-bencilamino] (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) } (4-etoxifenil) amina (compuesto No. 436) Se agregó al hidruro de sodio (1.2 mg) N-[5- ( { trans-4-f ( ter-butoxi) carbonilamino]ciclohexil }amino) -7-[ ( ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carbonilamino]-6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-3-il) ]-2 , 2 , 2-trifluoroacetamida (20.8 mg) en tetrahidrofurano (300 pL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a esta solución se agregó bromuro de bencilo (4.3 ]iL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2C12, el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2 (210 L) . A esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (90 ]iL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (300 L) . ? esta solución agitada se agregó NaOH 2 moles/L acuoso (75 L) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con NaCl acuoso saturado. Después de la extracción con CH2CI2, el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (12.79 mg, 52% de rendimiento como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La IH-NMR, tiempo de retención HPLC y datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. ^-NMR (400MHz, DMSO-de) d(ppm): 1.30 (t, J=7.08Hz, 3H), 1.38-1.55 (m, 4H) , 1.65 (s, 3H) , 1.95-2.13 (m, 4H) , 3.02 (brs, 1H) , 3.92-4.05 (m, 3H) , 4.62 (s, 2H) , 6.50 (d, J=7.02Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.28Hz, 2H) , 6.89 (d, J=9.28Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 5H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88-7.97 (m, 3H) , 8.73 (s, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A): 11.2 min. ESI/MS: 486.4 (M+H, C28H35N7O) Síntesis de [5-[ ( trans-4-aminociclohexil) amino]-3- ( {[3- (difluorometoxi ) fenil]metil} amino) -6-metil (pirazolofl, 5-a]pirimidin-7-il ) ] (4-etoxifenil) amina (Compuesto No. 791). ? una solución de 3- (difluorometoxi) benzaldehído (5.1 mg) en 1, 2-dicloroetano (340 µ?,) y ácido acético (35 pL) se agregaron N-[3-amino-5- ({ trans- -[ { ter-butoxi) carbonilaminojciclohexil lamino) -6-metil (pirazolo[l, 5-a]piriraidin-7-il) ] ( ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carboxamida (22.4 mg) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 30 minutos. A esta solución se agregó tetrahidroborato de sodio (20 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se extinguió con agua. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado y el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido con di-Boc sin purificar. Este producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (280 pL) . ? esta solución agitada se agregó ácido trifluoroacético (120 ]iL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (15.58 mg, 46% de rendimiento, como la sal de ácidos 3-trifluoroacético) como un sólido blanco. La ""?-???, tiempo de retención HPLC y datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-N R (400MHz, DMSO-cfe) d(ppm) : 1.30 (t, J=6.84Hz, 3H) , 1.35-1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 3H) , 1.95-2.12 (m, 4H) , 3.01 (m, 1H) , 3.92-4.00 (m, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 6.40-6.47 (m, 1H) , 6.82-6.90 (m, 4H) , 7.16-7.30 (m, 4H) , 7.45 (t, J=8.04Hz, 1H) , 7.76 (brs, 1H) , 7.85 (brs, 3H) , 8.69 (brs, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A) : 10.9 min. ESI/MS: 552.1 (M+H, C29H35 702) .
EJEMPLO 29 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l,5 ajpirimidinas de la Fórmula General (1-25)] Síntesis de { 7-[ ( -etoxifenil) amino]-6 metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin5-il) }rnetil-3-piperidilamina (compuesto No. 340) A una solución de 3- ( { 7-[ ( ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) carbonilamino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-5-il) }metilamino) piperidincarboxilato de ter-butilo (22.3 mg) en N,i\7-dimetilformamida (0.5 mL) se agregó hidruro de sodio (>60% p/p en aceite, 3.1 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se agregó yoduro de metilo (3.7 L) y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas adicionales. La reacción se extinguió con agua. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SC>4 , y el solvente se removió in vacuo para dar el intermediario protegido con di-Boc sin purificar. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto sin purificación se disolvió en CH2C12 (1.0 mL). A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (0.87 mL) y se agitó durante 5.5 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó en TLC preparativa para dar el compuesto del titulo (14.6 mg, 64% del rendimiento) . La 1H-NMRr tiempo de retención HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. 1H-NMR (400MHz, DMSO-ck) d(ppm): 1.42 (t, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 1.81 (m, 3H) , 1.96 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.89 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.99 (q, 2H) , 5.30 (brs, 1H) , 6.24 (d, J=2.2Hz 1H) , 6.91 (m, 2H), 6.98(m, 2H) , 7.68 (brs, 1H) , 7.85 (d, J=2.2Hz, 1H) Tiempo de retención de HPLC (método A): 9.8 min. ESI/MS: 381.2 (M+H, C2iH28N60) .
EJEMPLO 30 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-ajpirimidinas de la Fórmula General (1-27)] Síntesis de { 5-[ ( ( 3S) (3-piperidil) ) amino]-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il ) } ( 4-etoxifenil ) amina (compuesto No. 193) A una solución agitada de N- ( 5- { [3S ) -1-bencil (3-piperidil) Jamino }-6-metil (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il ) ) (ter-butoxi ) -N- ( 4-etoxifenil) carboxamida (272 rag) en CH2C12 (2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió dentro de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. El extracto combinado se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04r se filtró, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (96% CH2C12 + 4% (2 M de NH3 en metanol) se utilizó como eluyente, luego el gradiente de elusión se incrementó hasta 90% de CH2C12 + 10% (2.0 M de NH3 en metanol)) para dar el intermediario (237 mg) . Una solución se este intermediario en etanol (2 mL) se hidrogenó bajo atmósfera de hidrógeno en la presencia de Pd(OH)2/C (125 mg, 10% en carbono). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró, y se evaporó in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (96% de CH2C12 + 4% (2.0 M de NH3 en metanol) ) para dar el compuesto del título (107 mg, 60%) . La 1H-NMR, tiempo de retención HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. ¦""H-NMR (400MHz, CDC13) d(ppm): 7.76 (d, J=2.2Hz, 1H) r 7.49 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.0Hz, 2H) , 6.85 (d, J=8.8Hz, 2H) , 6.11 (d, J=2.2Hz, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.02 (q, J=7.1Hz, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.71 (dd, J=6.2Hz, 11.4Hz, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H), 1.56 (m, 1H) , 1.49 (t, J=7.1Hz, 3H) . Tiempo de retención de HPLC (método A): 8.0 min. ESI/MS: 367.4 (M+H, C20H26 6O) . Síntesis de [5- (azaperhidroepin-3-ilamino) -6- metil (pirazolo[l, 5-a]piridimin-7-il) ] (4-etoxifenil) amina (Compuesto No. 272).
A una solución de (ter-butoxi) -N- (4-etoxifenil) -N- ( 6-metil-5- { [l-bencilazaperhidroepin-3-il]amino } (pirazolofl, 5- Q]pirimidin-7-il) ) carboxamida (6.6 mg) en CH2Cl-2 (0.5 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0.3 mL) a 0°C. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó en TLC preparativa para dar el intermediario (5.0 mg, 91%). A una solución agitada de este intermediario (2.0 mg) en CH2CI2 (0.3 mL) se agregó cloroformiato de <x-cloroetilo (2 pL) a 0°C. Después de agitar a 0.5 horas, a la mezcla de reacción, se agregó NaHCÜ3 acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (0.5 mL) . Después del reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó in vacuo. El residuo se purificó en TLC preparativa (90% de CH2C12 + 10% (2.0 M de NH3 en metanol)) para dar el compuesto del titulo (0.9 mg, 59%). El tiempo de retención de HPLC y los datos ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente. Tiempo de retención HPLC (método A) : 4.4 min. ESI/MS: 381.4 (M+H, C2iH28 60) .
EJEMPLO 31 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolofl, 5-a]pirimidinas de la Fórmula General (1-29)] Síntesis de { 5-[ ( traiis-4-aminociclohexil ) amino]-3- yodo (pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il) }[ (3-clorofenil)metil]amina (compuesto No. 297) solución agitada de { 5-[ ( trans-4- aminociclohexil) amino] (pirazolo[lr 5-a]pirimidin-7-il) } [ (3- clorofenil) metil]amina (41.8 mg) en CH2CI2 (565 pL) se agregó IC1 (169 pL, 1.0 M en CH2CI2) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en la oscuridad. La reacción se extinguió con Na2S203 acuoso saturado. El precipitado resultante se recolectó por filtración. Después de la extracción del filtrado por CH2C12, la capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado. A esta solución, se disolvió el precipitado recolectado anteriormente, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa, y la fracción contenida en el compuesto del titulo se basificó (pH 9) con NaHC03 acuoso saturado. Después de la extracción con CH2C12, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo, y el compuesto del titulo (23.11 mg, 41% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. La 1H-NMR, tiempo de retención HPLC y datos de ESI/MS para este compuesto se muestran posteriormente . ¦""H-NMR (270MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.00-1.40 (m, 4H) , 1.70-2.00 (m, 4H), 2.71 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 4.44 (brs, 2H) , 5.10 (s, 1H) , 6.76 (d, J=7.83Hz, 1H) , 7.10-7.50 (m, 4H) , 7.81 (s, 1H) , 8.05 (brs, 1H) . Tiempo de retención HPLC (método A) : 7.6 min.. ESI/MS: 497.4 (M+H, C19H22C1I 6} .
EJEMPLO 32 [Procedimiento General para la Síntesis de las Pirazolo[l, 5-Gtjpirimidinas de la Fórmula General (1-31)] A una solución de pirazolo[l, 5-a]pirimidina (1-30) (50 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó ciclohexanona (1.1 equivalentes) y la reacción se calentó durante 16 horas a 60 °C . A la mezcla enfriada se agregó entonces cianoborohidruro de sodio (5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, in vacuo, y el residuo resultante se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Mg.3C>4, luego se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. El eluyente fue CH2CI2, luego el gradiente de elusión se incrementó hasta 95% de CH2C12 + 5% (10 M NH3 en metanol) para dar pirazolo[l, 5-a]pirimidina de la Fórmula General (1-31) .
EJEMPLO 33 Síntesis de 7-N- ( 4-Etoxi-fenil ) -6-metil-5-N- ( 4-propil-piperidin-3-il) -pirazolofl, 5-a]pirimidin-5, 7-diamina (compuesto No. 814) A una solución agitada de 3-oxopiperidina de 4-alilo (3.39 g, 12.4 inmoles ) en tetrahidrofurano (31 mL) se agregó una solución de tris sec-butil hidrobororato de litio en tetrahidrofurano (15 mL; solución 1M) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 3 horas, la mezcla se acidificó con 1 N HCl y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se lavó con NaHC03 acuoso saturado, seguido por NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% de AcoEt-hexano) para dar el benciléster del ácido 4-alil-3-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (3.12 g) . """H-NMR (400 MHz, CDC13) d(ppm): 7.35 (m, 5H) , 5.79 (m, 1H) , 5.13 (m, 2H) , 5.09 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.22 (br, 2H) , 3.83 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.77 (br, 1:H), 2.21 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H), 1.57 (m, 2H) , 1.48 (br, 1H) . A una solución agitada del benciléster del ácido 4-alil-3-hidroxi-piperidin-l-carboxilico (293 mg, 1.06 mmoles) se agregaron trifenilfosfina (362 mg, 1.38 moles) , una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (0.6 mL, 1.38 mmoles; 40% de solución) y DPPA (297 L, 1.38 mmoles). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (15% de EtOAc-hexano) para dar el benciléster del ácido 4-alil-3-azido-piperidin-l-carboxílico . A una solución agitada del residuo anterior en tetrahidrofurano (3.5 mL)-Ü20 (0.35 mL) se agregó trifenilfosfina (417 mg, 1.59 mmoles). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas, se agregó NaS04, se filtró y se evaporó. La mezcla sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el benciléster del ácido 4-alil-3-amino-piperidin-l-carboxílico (118 mg, 41% en 2 etapas) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.2 (m, 5H) , 5.71 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.99 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 2.70 (br, 1H) , 2.47 (br, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 1.66 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H) , 1.04 (m, 1H) . Se preparó el benciléster del ácido 4-alil-3-[7- (4-etoxi-fenilamino) -6-metil-pirazolo[l, 5-a]pirimidin-5-ilamino]-piperidin-l-carboxílico por el Ejemplo 12. Una solución del benciléster del ácido 4-alil-3-[7- ( -etoxi-fenilamino) -6-metil-pirazolo[l, 5-a]pirimidin-5-ilamino]-piperidin-l-carboxilico (3.1 mg) en EtOH (1.5 mL) se hidrogenó en la presencia de 10% de paladio en carbono (7.5 mg) durante 45 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se evaporó. El residuo se purificó en TLC preparativa para dar el compuesto del titulo (1.4 mg) . xñ HMR (400 MHz, CDC13) dfppm): 7.77 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hzf 2H) , 6.86 (d, J=9.04Hz, 2H), 6.10 (d, J=2.2Hz, 1H) , 4.45 (br, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 4.02 (q, J=6.84 Hz, 2H) , 3.47 (dd, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.91-1.43 (m, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.42 (t, J=6.84 Hz, 3H) , 1.26 (m, 2H) , 0.89 (t, J=7.08 Hz, 3H) .
EJEMPLO 34 Los compuestos de la invención se listan en la Tabla B posteriormente, se sintetizaron de acuerdo a los métodos respectivos en los Ejemplos 1 a 33, utilizando los materiales de partida y reactivos correspondientes. Los números asignados a cada uno de los compuestos en la Tabla B corresponden a les Números del Compuesto de los compuestos listados como ejemplos específicos en la Tabla A anterior. Los compuestos se caracterizaron por espectrometría de masa utilizando instrumentación de cuádruplo sencilla con una fuente de electroaspersión. M+H indica los valores obtenidos para la masa molecular del compuesto (M) con la captura del protón (H) y la masa molecular del compuesto M-H (M) con la pérdida del protón (H) . Los puntos de fusión (pf) son incorrectos; (d) significa la descomposición en, o cerca del punto de fusión. Los compuestos que no fueron sólidos fueron gomas. El espectro XH-NMR (400 MHz , DMSO-d6 o CDC13) de los compuestos seleccionados de la invención se midió. Los datos para los cambios químicos (d: ppm) y las constantes de acoplamiento (J: Hz) se muestran en la Tabla B. El "tiempo de retención de HPLC" son el tiempo de retención para los compuestos en el análisis de HPLC se llevan a cabo bajo la condición del Método A, B, C o D anteriormente. El "método de preparación" en la Tabla B son los números del ejemplo de los métodos correspondientes en donde los compuestos se sintetizaron.
Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) 1?-???)¾(400?.???) <?(ppra) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (ruin.) 3S 399 9.8 A 63-65 12 39 379 127-129 12 40 417 9.4 A Goma 12 41 315 6.5 A Goma 12 42 3S1 Goma 12 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto otan PiAn Método de Pf (°C) 1H-NI;ÍR(400¾ÍHZ) d(ppm) No. HPLC HPLC Preparación M+H -H (min.) 66 438 436 Goma 12 67 409 8.7 ¦ A Goma 12 68 ¦ 409 407 59-60 12 69 452 Goma 12 (CDClj) 7.95 (d, 2H).. 7.75 (s, 1H), 7.4Ü (bs, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.35 (q. 2H), 70 423 Goma 4.10 (q; 2H), 2.S6 (m, 1H), 2.3C 12 (q, 2 , 2.25 (m, 2H), 2.18 (bs: 2H), 2.03 (s, 3?), 1.95 (m, 2H): 1.37 (m, 4H)., 1.2S (L 3H), l.OO ¾ 3H). 1 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) 1?- ?)¾(400G.???) ¿(ppni) No. HPLG Preparación M+H M-H HPLC (min.) 1S4 351.3 6.7 A 12 185 372.3 5.2 B 12 186 381.3 11.4 B 12 187 367.3 6.6 B 12 188 357.3 8.6 B' 12 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-NIvm(400MH- ¿(ppiu) No. HPLC Preparación +H M-H HPLC (min.) 201 395.3 7.9 A 23 202 435.3 9.1 A 23 203 367.3 5.9 A 23 204 458.3 4.8 A 23 205 . 458.3 ; 5.2 A 23 Tiempo Método ESl/ S de Compuesto Retención Método de f (°C) 1H-NIVÍR(400¾4HZ) ¿(ppm) Preparación No. HPLC HPLC Wl+H -H (tnin.) 211 477.2 9.5 A 23 212 477.2 9.4 A 23 213 477.2 9.3 A 23 214 435.3 9.6 A 23 215 463.3 10.9 A 23 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) 1H-NIV}¾(4O0E4HZ) ¿(ppm) No. HPLC Preparación M+H WI-H HPLC (min.) 241 435.3 8.6 E 23 242 449.3 9.6 B 23 243 443.3 8.2 B 23 244 435.4 8.2 B 12 245 421.4 9.2 B 12 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH- ttffi(400MH.c) (ppni) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (miti.) 246 4-58.4 5.3 B 23 247 477.3 9 1 B 23 248 477.3 9.1 B 23 249 437.4 . 6.2 B 23 250 477.3 8.9 B 23 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-ravffi(400MH2) ¿(ppni) No. HPLC Preparación Wl+H WI-H HPLC (min.) 267 44-7:7 3.9 B 23 268 450.7 3.9 B 23 269 . 464.7 4.3 B 23 270 464.7 4,5 B 23 271 501.7 5.4 A 12 Tiempo ESI/ S Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) 1H-N1VÍR(400I.ÍHZ) ¿(ppni) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (min.) 294 392.3 11. B 12 295 414.2 ll.S B 12 296 381.3 9.6 A 12 298 457.3 9.8 A ' 12 29 414. • 5.3 B 24 Tiempo ESVN1S Método de Compuesto Retención Método de Pf (°'C) 1H-N¾4R(400R4H2) ¿(ppni) No. HPLC Preparación +H M-H HPLC (min.) 325 463. 9 A A 12 326 449.4 11.5 A 12 327 425.3 8.3 A 15 32S 453.3 9.6 A 12 329. 424.2 . -¦ 7.9 A 16 Tiempo ES1/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-MIvíR(400P.ÍIfe) ¿(ppro) No. HPLC Preparación M+H NI-H HPLC (min.) 335 500.3 10.0 A 16 336 514.3 9.5 A 16 337 452.3 7.3 A 16 338 478.3 7.6 A 16 339 464.3 S.4 A 16 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de pf re) m- !MR(400MH*:) ¿(ppm) No. HPLC Preparación +H M-H HPLC (min.) 372 418.2 14.S Á 12 373 391.? . 7.3 A 25 374 404.3 5.3 A 25 376 25 377 390.3 4.6 A 25 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de pf re) 1H- VIR(400RÍH2:) ¿(ppra) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (min.) 457 413.1 12.S A 12 458 416 10.9 A 12 459 423 12.2 A 12 460 394.1 6.0 B Ej.26 462 420 7.2 B Ej.26 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (eC) lH- M¾400MHz) ¿(Ppni) No. HPLC Preparación +H M-H HPLC (min.) 463 448 9.9 B Ej.26 465 476.1 13.0 B Ej.26 466 424.1 4.6 A Ej.26 467 438 7.0 B Ej.26 468 46 8.7 B Ej.26 Tiempo ES1/MS de Método Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-NlvíR(400Rflfe) ???) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (min.) 480 465.1 5.9 B Ej.26 481 507.1 5.9 B Ej.26 483 4S0.1 10.6 B Ej.26 4S8 474 11.5 B Ej.,26 489 474 12.0 B Ej..26 Tiempo ESIÍMS Método de Compuesto Retención Método de Pf c> lH-NIvíR(400Il.flfe) ??a) No. HPLC Preparación M+H Wl-H HPLC (min.) 490 47 12.3 Ej.26 492 481.1 11.S B Ej.26 493 481.1 11.8 B Ej.26 494 486.1 12.4 B Ej.26 - 495 486.1 11.2 B Ej.26 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) No. HPLC Preparación Wl+H M-H HPLC (min.) 496 486.1 10.8 B Ej.26 503 499.1 9.9 B Ej.26 504 499.1 7.4 B Ej.26 505 499.1 7.9 B EjV26 506 507 8.1 B Ej.26 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf 0>C) 1H-NMR(400MH2) d(pp ) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (min.) 773 447 10.0 A EJ..24 774 395.1 . 9.4 A Ej. 12 775 430 6.3 A Ej. 12 776 456 11.1 B Ej.26 - 777 397 8.4 A Ej.12 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-Mvffi(400Í.ÍHz) ¿(ppni) No. HPLC Preparación Kl+H -H HPLC (mili.) 778 441 10.0 A Ej.,12 779 415 5.5 A Ej.12 780 427-1 11.8 A Ej.12 781 430 9.4 A Ej.12 782 437 12.6 A Ej.12 Tjempo ESI/MS Método de Compuesto Retención Método de Pf (°C) lH-NMR(400MH.c) (ppra) No. HPLC Preparación M+H M-H HPLC (min.) 783 401.1 10.2 A Ej.12 784 454.2 11.2 A Ej.12 785 455 11.4 A Ej. 12 786 458.1 10.7 A Ej.12 787 484 12.1 A Ej.12 Tiempo ESI/MS de Método Compuesto Método de Pf (°C) 1H-N1VÍR<400I.1H2;) d(pPm) No. HPLG Preparación M+H M-H HPLC (min.) 793 450.1 10.5 B Ej.26 794 408.1 . 7.2 B Ej.26 795 398 8.4 A Ej.12 796 442.1 11.1 A Ej.12 797 387.1 11.9 A Ej.12 Tiempo ESI/MS Método de Compuesto Método Retención de Pf (°C) lH-NlviR(400I'.dH2;) ???) No. HPLC Preparación +H -H HPLC (min.) 798 437.2 12.6 A Ej.12 799 440.2 12.0 A Ej.12 Ej. 800 441.0 12.6 A Ej.12 801 444.1 10.9 A Ej.12 802 470.1 12.8 A Ej.12 EJEMPLO 35 [Procedimiento General para la Medición de la Inhibición de la Actividad de la Enzima MAPKAP-K2 (Preparación del Compuesto) Se disolvieron los compuestos en DMSO en una concentración de 10 mM y se almacenaron en alícuotas a -20 °C. Los compuestos en DMSO de estas alícuotas en existencia se diluyeron en DMSO para producir el rango requerido de soluciones en existencia 30x. Estas soluciones en existencia se sometieron entonces a diluciones 1:3 para preparar el rango requerido de soluciones en existencia lOx y 5 pL de cada solución se utilizó por 50 µ? de reacción. Una concentración de DMSO final de 3% se mantuvo a través de toda la serie de dilución del compuesto para maximizar la estabilidad del compuesto. Los compuestos se probaron rutinariamente en concentraciones finales que ían desde 300 µ? a 0.001 µ?, pero pueden haber sido probadas a concentraciones inferiores que dependen de su actividad. (Ensayo MAPKAP-K2) Se condujo la reacción de la cinasa en una placa de 96 pozos de polipropileno de fondo redondo. Se diluyó la MAPKAP-Cinasa 2 a 0.5 mU/pL en tampón diluyente (50 mM de Tris/HCl. pH 7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1% (v/v) ß-mercaptoetanol, 1 mg/mL de Bsa) . 5 L del compuesto o 30% de DMSO se agregó a cada pozo seguido por 25 L del cóctel de sustrato (concentración final: 10 µ? ATP, 30 µ? del péptido (KKLNRTLSVA) , 0.5 Cci 33?-?-??? en 50 mM de Tris pH7.5, 0.1 mM de EGTA, 10 mM de acetato de Mg y 0.1% de ß-mercaptoetanol) . La reacción se inició con la adición de 20 pL de solución enzimática por pozo o 20 µ? de tampón diluyente sin enzima. La placa se agitó durante 10 segundos y luego se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se terminó con 50 µ? 150 mM de ácido fosfórico. 90 L de la mezcla de reacción se transfirió entonces dentro de una placa de filtro P81 de 96 pozos (Whatmann) e incubó a temperatura ambiente durante 5 min. La placa de filtro se lavó entonces 4 veces con 200 µL de ácido fosfórico 75 mM por pozo en una placa múltiple de vacio (Millipore) y se secó en un horno durante 2-3 horas. Se agregó entonces a cada pozo Packard MicroScint ?0' (30 µ?) , la placa se mezcló durante 30 minutos, y se sometió a centelleo liquido contando en un Pakcard TopCount. Después de agregar 25 L de la solución del sustrato peptidico [60 µ? del péptido del sustrato, 20 µ? de ATP, 50 mM de tampón Tris (pH 7.5), 0.1 mM de EGTA, 0.1% de ß-mercaptoetanol, 20 mM de acetato de magnesio, 0.1 de µ?? [?-33P]ATP (actividad especifica: aproximadamente 110 TBq/mmoles)] a 5 µL del compuesto de prueba utilizando 5% de dimetilsulfóxido como el solvente, la reacción se inició por otra adición de 20 L de una solución de enzima MAPKAP-K2 [10 mU de ?????-?2 recombinante humana, 50 mM de tampón Tris ( H 7.5), 0.1 mM de EGTA, 0.1% de ß-mercaptoetanol, 0.1% de BSA] . Después de conducir la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, un volumen equivalente de una solución de ácido fosfórico 200 mM se agregó para suspender la reacción y 90 pL del producto de reacción se adsorbió sobre un aplaca MultiScreen PH (Millipore) y se enjuagó con una solución de ácido fosfórico 100 mM. Después de secar la placa, se agregó 30 pL de MicroScint-0 (Packard BioScience) , y el cpm se midió con un contador de centelleo para determinar la actividad inhibidora. El péptido del sustrato es Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala . (Interpretación) % de Control = (X-B) / (Tot-B) x 100 % de Inhibición = 100 - % Control X = cpm de los pozos del compuesto de prueba B = cpm de los pozos sin enzima Tot = cpm de los pozos con el vehículo de DMSO solamente (Actividad inhibidora de MAPKAP-K2) La eficacia de los compuestos en la Tabla A contra MAPKAP-K2 se muestra en la Tabla C siguiente. (La actividad se presenta como +, ++, o +++ representando activo, más activo y muy activo con base en los análisis conducidos en normalmente 1 - 100 pM) .
Tabla C Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 1 ++ 36 +++ 2 ++ 37 +÷+ 7 ++ 38 ++ 10 +++ 39 ++ 11 +++ 40 ++ 12 .+++ 41 ++ 13 + 42 ++ 14 ++ 43 +++ ¦+++ 44 ++ 16 +++. 45 · ++ 17 +++ 46 ++ 1S ++ 47 ++ 1 +++ 48 ++ 20 ++ 49 ++ 21 ++ 50 ++ 22 +4- 51 +++ 23 +++ 52 +++ 2 +++ 53 +++ 25 +++ 54 ++ 26 +++ - 55 +++ 27 +++ 56 +++ 28 +++ 57 +++ 29 +++ 58 ++ 30 +++ 59 +++ 31 +++ 60 +++ 32 +++ 61 +++ 33 ' +++ 62 ++ 34 . +++ 63 +++ . +++ 64 +++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 65 +++ 96 +++ 66 ++ 97 +++ 67 +++ 98 ++÷ 68 +++. 100 ++ 69 ++ 102 +++ 70 +++ 103 +++ 71 ++ 104 +++ 72 +++ 105 +++ 73 ++ 106 +++ 74 ++ 107 +++ 75 ++ 110 + 76 +++ ' 111 +++ 77 +++ 112 +++ 79 ++ 113 ++ 80 +++· 114 +++ 81 +++ 115 +++ 82 ++ 116 ++ 83 +++ 117 ++ 84 :¦' +++ 118 +++ 85 ++.+ 119 + 86 ++ 120 ++ 87 ++ 121 ++ 88 +++ 122 ++ S9 +++ 124 ++ 90 +++ 125 ++ 91 ++ 126 +++ 93 ++ . 127 + 94 12S ++ 95 +++ 129 +++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 130 ++ 175 +++ 131 +++ 176 +++ 135 + 177 ÷+ 137 +++ 17S +++ 139 . + 179 +++ 140 ' +++ 180 ÷+ 141 . ++ 181 ++ 142 182 + 145 ++ 183 ++ 146 •H- 184 ++ 148 +++ 187 ++ 149 +++ 190 + 150 +++ 191 +++ . 151 ++ 192 ++ 152 ++ 193 +++ 153 +++ 195 + 155 +++ 196 +++ 156 +++ 197 +++ 157 ++ 198 +++ 159 +++ 199 +++ 160 ++ 200 +++ 167 ++ 201 +++ 168 ++ 202 +++ 169 ++ 203 +++ 170 +++- 204 ++ 171 ++ 205 +++ 172 ++ 206 ++ 173 +++ 207 ++ 174 +++ 20S +++ Compuesto IMo. actividad Compuesto No. actividad 209 ++ 238 ++ 210 ++" 239 ++ 211 +++ 240 ++ 212 ++ 241 ++ 213 +++ 242 ++· 214 +++ 243 ++ 215 +·÷ 24 ++ 216 +++ 245 +++ 217 ++ 246 ++ 218 +++ 247 ++ 219 +++ 248 ++ 220 ' -H- 249 ++ 221 -H-+ 250 ++ 222 +++ 251 +++ 223 +++ 252 +4- 224 +++ 253 +++ 225 +++ 254 +++ 226 +++ 255 ++ 227 ' ++ 256 +++ 228 +++ 257 ++ 229 +++ 25S ++ .230 +++ 259 ++ 231 ++ 260 ++ 232 +++ 261 ++ 233 ++ 262 ++ 234 +++ 263 ++ ¦ 235 ++ 264 ++ 236 ++ 265 ++ 237 ++ 266 ++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 267 ++ 300 +++ 268 ++ 301 +++ 269 ++ 302 +++ 270 ++ 303 +++ 272 ++ 304 +++ 273 ++ 305 +++ 274 ++ 306 +++ 275 ++ 307 +++ 276 ++ 308 +++ 277 ++ 309 +++ 278 ++ 310 ++ 279 ++ 311 +++ 2S0 ++ 312 +++ 281 · ++ 313 ++ 282 +++ 314 +++ 284 . +++ 315 +++ 285 +++ 316 . +++ 286 +++ 317 +++ 287 +++ 318 +++ 288 +++ 319 +++ 289 +++ 320 +++ 290 . +++ 321 +++ 291 +++ 322 +++ 292 ++ 323 " ++ 293 +++ 324 +++ 29 ++ 325 + 295 +++ ¦ ¦ 327 +++ 297 ++ 329 + 299 +++ 330 ++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 331 + 375 +++ 332 376 +++ 333 + 377 +++ 335 ++ 378 ¦ 336 + 379 +· 337 + 381 + 338 + 3S2 + 340 + 3S3 + 341 + 384 ++ 343 ++ 385 ++ 347 + 3S6 + 349 + 3S7 + 350 +++ 389 ++ 351 +++ 391 + 352 +++ 393 + 353 +++ 394 + 354 +++ 400 ++ 355 -M-+ 401 ++ 356 ¦H-+ 402 ++ 357 +++ 403 ++ 35S + 404 ++ 359 ++ 406 + 360 :++ 407 4 361 +++ 408 ++ 362 ++ 409 +++ 364 + 410 -S-++ 365 + 411 ++ 373 +++ 412 ++ 374 .; . ¦(-÷+ 413 ++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 414 ++ 447 +++ 415 + 44S +++ 417 + 449 +÷+ 418 ++ 450 +++ 419 +++ 451 +++· 420 ++' 452 +++ 421 +++ 453 +++ 422 +++ 454 ++ 423 +++ 455 ++ 424 + 456 +++ 427 + . 457 +++ 428 + 458 ++ 429 ++ 459 +++ 430 + 460 +++ . 431 ++ 462 ¦ +++ 432 ++ 463 -H-+ 433 + 465 +++ 434 ++ 466 +++ 435 467 +++ 436 + 468 +++ 437 + 469 +++ 438 . ++· . 470 +++ 440 +·*-+. 471 +++ 441 +++ 472 +++ 442 +++ 473 +++ 443 +++ 474 +++ 444 +++ 475 +++ 445 . +++" 476 +++ 446 +++ , 477 +++ Compuesto No. actividad Compuesto No. actividad 47S +++ 761 +++ 480 764 ++ 481 +++ 765 ++ 433 +++ 766 + 4SS +++ 767 ++ 439 +++ 768 + 490 +++ 769 ++ 492 +++ 772 ++ 493 +++ 773 +++ 494 +++ 774 +++ 495 +++ 775t +++ 496 +++ 776 +++ 503 . +++ 777 ++ 504 ++ 778 +++ 505 , +++ 779 " +++ 506 +++ 780 +++ 510 +++ ' 781 ++ 511 +++ . 782 +++ 512 +++ 783 ++ 513 +++ 784 +++ 514 +++ 785 +++ 515 +++ 7S6 +++ 51S +++ 787 +++ 519 4++ 78S +++ 520 +++ 789 +++ 521 +++ 790 + 522 +++ . 792 +++ 759 +++ 793 +++ 760 +++ 794- +++ Compuesto No. actividad 795 ++ 797 ++ 799 +++ SOO +++ SOI +++ 802 +++ 803 +++ 804 +++ 805 ++ 806 + 807 +++ 808 +++ 809 +++ 810 +++ 811 +++ S12 +++ 814 ++ EJEMPLO 36 [Procedimiento General para la Medición de la Inhibición de la Actividad de la Enzima CDK-1] (Preparación del Compuesto) Se disolvieron los compuestos en DMSO en una concentración de 10 mM y se almacenaron en alícuotas a -20°C. Los compuestos en DMSO de estas alícuotas en existencia se diluyeron en DMSO para producir el rango requerido de soluciones en existencia 30x. Estas soluciones en existencia se sometieron entonces a diluciones 1:3 para preparar el rango requerido de soluciones en existencia lOx y 5 pL de cada solución se utilizó por 50 pL de reacción. Una concentración de DMSO final de 3% se mantuvo a través de todas las series de dilución del compuesto para maximizar la solubilidad el compuesto. Los compuestos se probaron rutinariamente en concentraciones finales que varían desde 300 µ? a 0.001 µ?, pero pueden haber sido probadas en concentraciones inferiores dependiendo de su actividad.
(Ensayo de CDK-1) Se condujo la reacción de la cinasa en una placa de 96 pozos de polipropileno de fondo redondo. Se diluyó CDK-1 a 0.5 U/pL en el tampón diluyente (50 mM de Tris/HCl. pH7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1% (v/v) de ß-mercaptoetanol , 1 mg/mL de BSA) . 5 pL del compuesto o 30% de DMSO se agregó a cada pozo seguido por el cóctel del sustrato de 25 pL (concentración final: 10 µ de ATP, 50 µ? de péptido (HSTPPKKKAK) , 0.5 µ?? 3 ?-?-??? en 50 rti de Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM de EGTA, 2 mM de DTT, 10 mM de MgCl2, 0.01% de Brij-35). La reacción se inicio con la adición de 20 pL de solución enzimática por pozo o 20 L de tampón diluyente sin la enzima. La placa se agitó durante 10 segundos y luego se dejó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se terminó con 50 pL 150 mM de ácido fosfórico. 90 L de la mezcla de reacción se transfirió dentro de una placa de filtro P81 de 96 pozos (Whatmann) e incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La placa de filtro se lavó entonces 4 veces con 200 µ?, de ácido fosfórico 75 mM por pozo en un múltiple de vacio de placa (Millipore) y se secó en un horno durante 2-3 horas. Se agregó entonces a cada pozo Packard MicroScint 0' (30 pL) , la placa se mezcló durante 30 min. y se sometió a centelleo liquido contando en un Packard TopCount.
( Interpretación) % de Control = (X-B) / (Tot-B) x 100 % de Inhibición = 100 - % Control X = cpm de los pozos del compuesto de prueba B = cpm de los pozos sin enzima Tot = cpm de los pozos con el vehículo de DMSO solamente (actividad inhibidora CDK-1) Los compuestos que inhiben CDF-1 (IC50 <100 µ?) son; 2, 7, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35 y 36.
EJEMPLO 37 [Procedimiento General para la Medición de la Inhibición de la Actividad de la Enzima CDK-2] (Preparación del Compuesto) Se disolvieron los compuestos en DMSO en una concentración de 10 mM y se almacenaron en alícuotas a -20 °C. Los compuestos en DMSO de estas alícuotas en existencia se diluyeron en DMSO para producir el rango requerido de soluciones en existencia 30 x. Estas soluciones en existencia se sometieron entonces a diluciones de 1:3 para preparar el rango requerido de soluciones en existencia lOx y 5 pL de cada solución se utilizó por 50 L de reacción. Una concentración de DMSO final de 3% se mantuvo a través de toda la serie de dilución del compuesto para maximizar la solubilidad del compuesto. Los compuestos se probaron rutinariamente en concentraciones finales que varía desde 300 µ? a 0.001 µ?, pero pueden haber sido probados a concentraciones inferiores dependiendo de su actividad.
(Ensayo de CDK-2) A) Se condujo la reacción de la cinasa en una placa de 96 pozos de polipropileno de fondo redondo. CDK-2 se diluyó a 0.5 ng/pL en un tampón diluyente (50 mM de Tris/HCl. pH7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1% (v/v) de ß-mercaptoetanol, 1 mg/mL de BSA) . 5 L del compuesto o 30% de DMSO se agregó a cada pozo seguido por 25 µ?. del cóctel de sustrato (final 10 µ? de ATP, 0.1 mg/mL de Histone tipo III-S, 0.2 µ?? 33?-?-??? en 50 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM de EGTA, 2 mM de DTT, 10 mM de MgCl2, 0.01% de Brij-35) . La reacción se inició con la adición de 20 µL de solución enzimática por pozo o 20 L del tampón diluyente sin enzima. La placa se agitó durante 10 segundos y luego se dejó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se terminó con 50 µL de ácido fosfórico 150 mM. 90 µL de la mezcla de reacción entonces se transfirió dentro de una placa de filtro P81 de 96 pozos (Whatmann) e incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La placa de filtro se lavó entonces 4 veces con 200 µL de ácido fosfórico 75 M en un múltiple de vacio de placa (Millipore) y se secó en un horno durante 2-3 horas. Se agregó entonces Packard MicroScint 0' (30 µ?) a cada pozo, la placa se mezcló durante 30 min. y se sometió a centelleo liquido contando en un Packard TopCount. Después de agregar 25 L de la solución del sustrato [0.2 mg/mL de Histone tipo III-s, 20 µ? de ATP, 100 mM de tampón Tris ( H 7.5), 2 mM de EGTA, 4 mM de DTT, 0.02% de lauriléter de polioxietileno (Lauriléter 23; Brij 35) , 20 mM de cloruro de magnesio, 0.2 pCi [?-33?] ATP (actividad especifica: aproximadamente 110 TBq/mmoles ) ] a 5 µ?? del compuesto de prueba utilizando 5% de dimetilsulfóxido como el solvente, la reacción se inició por otra adición de 20 µ?? de una solución de enzima CDK2 [2.5 mU de CD 2/ciclina A humana recombinante, 50 mM de tampón Tris (pH 7.5), 0.1 mM de EGTA, 0.1% de ß-mercaptoetanol, 0.1% de BSA]. Después de conducir la reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente, un volumen equivalente de una solución del ácido tricloroacético al 70% (TCA) se agregó para suspender la reacción, y 90 pL del producto de reacción se adsorbió sobre una placa MultiScreen HV (Millipore) y se enjuagó con una solución de TCA al 25%. Después de secar la placa, se agregó 30 µ?. de MicroScint-0 (Packard BioSciente) , y el cpm se midió con un contador de centelleo para determinar la actividad inhibidora .
(Interpretación) % de Control = (X-B) / (Tot-B) x 100 % de Inhibición = 100 - % Control X = cpm de los pozos del compuesto de prueba B = cpm de los pozos sin enzima Tot = cpm de los pozos con el vehículo de DMSO solamente (Actividad inhibidora de CDK-2) compuestos que inhiben CDK-2 (IC50 < 100 µ?) son; Ir 2, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 23, 28, 31, 32, , 37, 38 , 41 , 42, 43, 44., 46, 47 , 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77 , 78 r 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 95, 97, 98, 102, 103, 105, 107, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 125, 126, 128, 129, 131, 137, 140, 148, 149, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 , 158, 159, 160, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171 , 172, 173, 175, 176, 178, 179, 191, 193, 196, 197, 198, 199 , 200, 201, 202, 203, 204, 205, 203, 211, 212, 213, 214, 215 , 216, 217, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 231 , 234, 237, 238, 239, 240, 243, 246, 247, 248, 250, 251, 252 , 253, 254, 256, 267, 274, 282, 284, 285, 286, 287, 288, 289 , 290, 291, 292, 293, 294, 295, 297, 299, 300, 301, 302, 303 , 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315 , 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327 , 333, 335, 340, 341, 343, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356 , 357, 359, 360, 361, 362, 366, 368, 371, 410, 411, 412, 417 , 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 437, 441, 442, 443, 444 , 445, 460, 463, 511, 514, 762, 764, 765, 772, 773, 776, 778 y 785.
Aplicabilidad Industrial Los derivados de las pirazolo[l, 5-a]pirimidinas representados por la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben excelente actividad que inhibe la cinasa (particularmente actividad que inhibe MAPKAP-K2) . Los fármacos que comprenden los compuestos como ingredientes activos se espera por lo tanto que sean útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para un trastorno mediado por proteina cinasa en cuya cinasa está implicada, tal como enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, cáncer y/o crecimiento tumoral.

Claims (104)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R7 [G es un enlace, -C(=0)- u -0-C(=0)-; y R7 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -0R8 (R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR9R10 (R9 es como se define para R8; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido u -OCH3) , -R11 (R11 es un heterociclilo saturado opcionalmente sustituido con 5 a 7 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S) , arilo de C6-C14 opcionalmente sustituidos o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando R7 sea arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, luego G no sea un enlace], - R9C(=0)R12 (R9 es como se define para R8; R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido), -NR9C (=X) OR13 (R9 y R13, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8, X es O, S, N-CN o NH) , -NR9C (=X) NR13R14 (R9, R13 y R14, que puede el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR9S02R13 (R9 y R13, que puede ser mismo o diferente, son como se define para R8) , -SR9 (R9 es como se define para R8) o -S(0)mR9 (R9 es como se define para R8, m es 1 ó 2) ; R3 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 sin sustituir, arilo de C6-C14 sustituido [Como los sustituyentes para arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R15 { G es un enlace, -C(=0)- u -0-C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -0R16 (Rl es como se define para R8) o -NR17R18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8)}, -NR17C (=0) R19 (R17 es como se define para R8; R19 es como se define para R12); -NR17C(=X)OR18 (R17 y R18, que puede ser el mismo o diferente, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 y R20, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR17S02R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) , -S(0)mR17 (R17 es como se define para R8; m es 0, 1 ó 2) y -S02NR21R22 (R21 y R22, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; R21 y R22 juntos pueden tomarse con untamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monociclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes) ], heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -CH0, -G-R23 {G es un enlace, -C(=0)- u -0-C(=0)-; R23 es como se define para R15} , -NR24C (=0) R25 (R24 es como se define para R8; R25 es como se define para R12) , -NR24C (=X) OR26 (R24 y R26, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR2C (=X) NR26R27 (R24, R26 y R27, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR24S02R26 (en donde R24 y R26, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) , -S(0)mR24 (R24 es como se define para R8; m es O, 1 ó 2) y -S02NR28R29 (R28 y R29, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; R28 y R29 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o biciclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o biciclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes ) ], arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR30 (R30 es como se define para R8) , -SR30 (R30 es como se define para R8) , -NR R (R y R , que pueden ser los mismos o diferentes, como se define para R8) , -NR30C (=0) R32 (R30 es como se define para R8; y R32 es como se define para R12) , -NR30C (=X) OR31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR30C (=X) NR31R33 (R30, R31 y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8, X es 0, S, N-CN o NH) o -NR30SO2R31 (R30 y R31, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ; R5 es alquilo de C1-C8 sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes de cicloalquilo de C3-C8, pueden mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R34 {G es un enlace, -C (=0) - u -0-C (=0) -; R34 es como se define para R15}, -NR35C (=0) R36 (R35 es como se define para R8; R36 es como se define para R12) , -NR35C (=X) OR37 (R3d y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define para R8; X es O, S, N-CN o NH) , -NR35C (=X) NR37R38 (R35, R37 y R38, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) y -NR35S02R37 (R35 y R37, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8)], heterociclilo sin sustituir, heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes de heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -CHO, -G-R39 {G es un enlace, -C(=0)- u -0-C(=0)-; R39 es como se define para R15}r -NR40C (=0) R41 (R40 es como se define para RB; R41 es como se define para R12) , -NR40C (=X) OR42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) , -NR40 (=X)NR42R43 (R40, R42 y R43, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8; X es 0, S, N-CN o NH) y -NR40SO2R42 (R40 y R42, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R8) ], arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, o -NR4R45 (R44 y R45, que pueden ser los mismos o diferentes, son alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R44 y R45 juntos pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen para formar un mono heterociclo con 5 - 7 miembros y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el mono heterociclo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes ) ; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 nc sea pentafluorofenilo; que R5 no sea un grupo representado como en la (a) siguiente: . (a) alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en donde un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, pueden sustituirse opcionalmente por fenilo o por uno o más sustituyentes de fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables derivados de los mismos, incluyendo estérese, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o pro-fármacos. 2. Un compuesto de la fórmula I-b: en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; R2b es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -CHO o -G-R52 {G es un enlace, -C(=0)- u -0-C(=0)-; y R52 es alquilo de Cl-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR53 (R53 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmen e sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido) , -NR5R55,
  2. NR54C (=0) R55, -SR54, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando R52 sea arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido luego G no sea un enlace; en donde R54 y R55, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R53; o en donde R54 y R55 juntos forman un anillo opcionalmente sustituidos que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y S}; R3b es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, arilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -OR55, -SR56, -NR56R57 o -NR55C (=0) R57; en donde R56 y R57, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definen para R33; o en donde R56 y R57 juntos forman un anillo opcionalmente sustituido, el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos ; R5b es alquilo de C1-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; R6b es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; con la condición; que Rlb, R2b y R4b no sean todos H; que R4 no sea pentafluorofenilo; que R5 no sea un grupo representado como en la (a) siguiente : (a) alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en donde un grupo alquilo, puede opcionalmente sustituirse por fenilo o por uno o más sustituyentes fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o pro-fármacos.
  3. 3. El compuesto se como reclama en la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido.
  4. 4. El compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.
  5. 5. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es -N02, -OC(=0)R7, -C02R8 o -C0NR9R10; en donde R7, RB, R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1.
  6. 6. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es -NR9C (=0) R12, -NR9C(=X)OR13, ~NRSC(=X) R13R14, -NR9S02R13, -SR3 o -S(0)mR9; en donde R9, R12, R13p R14 y X son como se definen en la reivindicación 1; m es 1 ó 2.
  7. 7. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido .
  8. 8. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, -CN o -SCH3.
  9. 9. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es halógeno.
  10. 10. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde R2 es F.
  11. 11. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 6 4, en donde R2 es hidrógeno.
  12. 12. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 sin sustituir, arilo de C6-C14 sustituido, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido .
  13. 13. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido.
  14. 14. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido {Como los sustituyentes del arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15, -NR17C (=0) R19 y -S(0)mR17; en donde R15, R17, R19 o G son como se definen en la reivindicación 1; ra es 0, 1 ó 2.}.
  15. 15. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como sustituyentes del arilo de C6-C14 , puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15 {G es un enlace o -C (=0) -; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -0R16 o NR17R18}, -NR17C (=0) R19 y S(0)mR17; en donde R16, R17, R18 o R19 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2].
  16. 16. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como sustituyentes del arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, - 02, -G-R15 {G es un enlace; R15 es arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -0R16 o NR17R18}, -NR17C (=0)R19 y S(0)mR17; en donde R16, R17, R18 o R19 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2]·
  17. 17. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6- C14 sustituido [Como sustituyentes del arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15 { G es un enlace o -C (=0) -; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -0R16 o NR17R18 } , -NR17C (=0) R19 y S(0)mR17; en donde R16, R17, R18 o R19 son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2].
  18. 18. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6-C14 sustituido [Como sustituyentes del arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R15 {G es un enlace o -C(=0)-; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -0R16 o NR17R18}, -NR17C (=0) R19 y S(0)mR17; en donde R1S, R17, R18 o R1S que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; m es 0, 1 ó 2].
  19. 19. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es arilo de C6- C14 sustituido [Como sustituyentes del arilo de C6-C14, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, - 02, -G-R15 {G es -C (=0) - ; R15 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 o NR17R18}, en donde R16, R17, o R18 son como se definen en la reivindicación 1].
  20. 20. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es heterociclilo sin sustituir.
  21. 21. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es heterociclilo sustituido .
  22. 22. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es heterociclilo sustituido [Como sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -G-R23, -NR2C (=0) R25 y -S(0)mR24; en donde R23, R24, R25 o G son como se definen en la reivindicación 1; m es O, 1 ó 2.].
  23. 23. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es heteroarilo biciclico sin sustituir.
  24. 24. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en donde R3 es heteroarilo biciclico sustituido [como los sustituyentes del heteroarilo biciclico, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halóqeno, -CN, -N02, -G-R23, -NR24C (=0) R25 y -S(0)mR24; en donde R23, R24, R25 o G son como se definen en la reivindicación 1; m es 0, 1 ó 2].
  25. 25. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 24, en donde R4 es halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -OR30; en donde R30 es como se define en la reivindicación 1.
  26. 26. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 24, en donde R4 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido.
  27. 27. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 24, en donde R4 es metilo.
  28. 28. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 24, en donde R4 es hidrógeno.
  29. 29. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido.
  30. 30. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es cicloalquilo de C3-C8 sustituido [Como los sustituyentes del cicloalquilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1].
  31. 31. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es ciclohexilo sustituido [Como los sustituyentes del ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1].
  32. 32. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es 4-amino-ciclohexilo .
  33. 33. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido [Como los sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y -NR17R18; en donde R17 o R18 es como se define en la reivindicación 1].
  34. 34. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es piperidin-3-ilo sin sustituir, piperidin-4-ilo sin sustituir o pirrolidin-3-ilo sin sustituir.
  35. 35. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido, pirrolidin-3-ilo sustituido .
  36. 36. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 28, en donde R5 es piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido o pirrolidin-3-ilo sustituido [Como sus sustituyentes, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido y cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido].
  37. 37. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 36, en donde R6 es hidrógeno.
  38. 38. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 36, en donde R6 es alquilo de Cl-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido .
  39. 39. Un compuesto de la fórmula 11-26: en donde R1 - R6 son como se definen en 1 reivindicación 1; R58 ' es alquilo de C1-C8 opcionalment sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H.
  40. 40. Un compuesto de la fórmula 111-01: en donde R1 - R4 son como se definen en la reivindicación 1; R58 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H.
  41. 41. Un compuesto de la fórmula IV: en donde R1 - R4 son como se definen en la reivindicación 1; con la condición: que R1, R2 y R4 no sean todos H; que R4 no sea arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  42. 42. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39, 40 ó 41, en donde R1 es hidrógeno.
  43. 43. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39, 40 ó 41, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR8 (R8 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) , -NR9R10 (R9 y R10, que pueden ser los mismos o diferentes, hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ; C(=0)NR9R10 (R9 y R10, que pueden ser los mimos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9C(=0)R12 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R12 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C (=0) OR13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido), -NR9C (=0) NR13R14 (R9 y R1'3, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R14 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -NR9S02R13 (R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido; R13 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) , -SR9 (R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) o -S02R9 (R9 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) .
  44. 44. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39, 40 ó 41, en donde R3 es fenilo sustituido [Como los sustituyentes del fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido) ; y C (=0) NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mimos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido)], heteroarilo bicíclico sin sustituir, heteroarilo biciclico sustituido [Como los sustituyentes del heteroarilo biciclico, puede mencionarse uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo de C1-C8, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -0R16 (R16 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido) , -NR17R18 (R17 y R18, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido), -NHC(=0)R19 (R19 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido, arilo de C6-14 opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido) y -SR17 (R17 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido)].
  45. 45. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39, 40 ó 41, en donde R4 es hidrógeno, metilo o etilo.
  46. 46. El compuesto como se reclama en la reivindicación 39, en donde R5 se selecciona de preferencia de ciclohexilo [Como los sustituyentes del ciclohexilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NI-I2], heterociclilo saturado sin sustituir o heterociclilo saturado sustituido [Como sustituyentes del heterociclilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, -OH y -NH2] .
  47. 47. El compuesto como se reclama en la reivindicación 39, en donde R6 es hidrógeno.
  48. 48. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39, 40 ó 41, en donde R58 es ter-butilo o bencilo .
  49. 49. El compuesto como se reclama en la reivindicación 39, en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH o C0CF3; R3 es fenilo sustituido (Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) ; R4 es hidrógeno o -CH3; R5 es 4-amino-ciclohexilo o piperidin-3-ilo; R6 es hidrógeno; R58 es ter-butilo; con la condición de que R1, R2 y R4 no sean todos H.
  50. 50. El compuesto como se reclama en la reivindicación 40, en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SCH3, -N¾, -COOH o COCF3; R3 es fenilo sustituido (Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) ; R4 es hidrógeno o -C¾; R58 es ter-butilo; con la condición de que R1, R2 y R4 no sean todos H.
  51. 51. El compuesto como se reclama en la reivindicación 41, en donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH o C0CF3; R3 es fenilo sustituido (Como los sustituyentes de fenilo, puede mencionarse uno o más seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) ; R4 es hidrógeno o -CH3; con la condición de que R1, R2 y R4 no sean todos H.
  52. 52. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde se remueve el grupo de protección Boc del compuesto II.
  53. 53. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3 a 38, en donde el compuesto III se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
  54. R5R6NH . 54. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto IV se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
  55. R5R6NH . 55. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto IV se hace reaccionar con dicarbonato de di-ter-butilo .
  56. 56. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto V se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R3NH2 o R3 H (COCH3) -
  57. 57. ün proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto VI se hace reaccionar con un oxicloruro fosforoso o dicloruro fenilfosfónico .
  58. 58. ün proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto VII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula RCH(C02Me)2 o RCH (C02Et) 2.
  59. 59. ün proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto V-01 se hace reaccionar con un agente de halógenación, tiocianación o acilación.
  60. 60. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto IV-01 se hace reaccionar con un reactivo Grignard.
  61. 61. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-01 se hace reaccionar con un agente de halogenación.
  62. 62. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-01 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (CF3CO)20.
  63. 63. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-03 se hace reaccionar con hidróxido para una hidrólisis del grupo éster; R67 es metilo o etilo.
  64. 64. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-04 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R9R10NH en la presencia de un agente de acoplamiento de péptido .
  65. 65. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-06 se re-dispone a través del intermediario isocianato bajo las condiciones de redisposición Hofmann seguidas por la remoción del carbonato.
  66. 66. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-08 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R12C0C1, R12COOH, R10SO2Cl, R10NCO o R10NCS.
  67. 67. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-13 se condensa con un derivado de alcohol bajo condiciones Mitsunobu; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido .
  68. 68. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-15 se hace reaccionar con un derivado del ácido borónico en la presencia del catalizador metálico bajo condiciones de acoplamiento Suzuki-Miyaura; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  69. 69. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-15 se hace reaccionar con un 1-alquino en la presencia del catalizador metálico bajo condiciones de acoplamiento Sonogashira; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  70. 70. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-18 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R16R17NH en la presencia de un agente de acoplamiento del péptido; Ar1 representa arilo de C6-C14 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  71. 71. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-20 se hace reaccionar con un reactivo de alquil-litio.
  72. 72. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-22 se hace reaccionar con haluro de alquilo, seguido por la remoción del grupo trifluoroacetilo .
  73. 73. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto 11-08 se hace reaccionar con un aldehido en la presencia del agente de reducción.
  74. 74. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones lr 3 a 38, en donde el compuesto 11-24 BoC\ /R3 N se hace reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de hidruro de sodio.
  75. 75. Un proceso para la fabricación de un compues como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 38, en donde el c (1-26) se hace reaccionar con un hidrógeno en la presencia de Paladio en carbono activado o con cloroformiato seguido por metanol; R60 es bencilo o p-MeO-bencilo; n es 1, 2 ó 3.
  76. 76. Un proceso para la fabricación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en donde el compuesto V-04 se hace reaccionar con un agente de reducción o derivado diol para la formación de acetal.
  77. 77. Una composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  78. 78. La composición como se reclama en la reivindicación 77, que comprende además uno o más agentes activos .
  79. 79. Un proceso para la fabricación de una composición como se define en la reivindicación 77 ó 78, que comprende combinar un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38 con el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un agente activo adicional.
  80. 80. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 77 ó 78, para uso en la medicina.
  81. 81. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 77 ó 78, para inhibir la protexna cinasa.
  82. 82. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 77 ó 78, para inhibir selectivamente MAPKAP-K2.
  83. 83. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 77 ó 78, para inhibir selectivamente CDK.
  84. 84. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 77 ó 78, para uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno mediado por la proteina cinasa.
  85. 85. El compuesto o la composición como se reclama en la reivindicación 84, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno vinculado a apoptosis, particularmente apoptosis neurona!r apoplejía, sepsis, enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardicada y/o agregación plaquetaria inducida por trombina.
  86. 86. El compuesto o la composición como se reclama en la reivindicación 84, en donde el trastorno es una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmune.
  87. 87. El compuesto o la composición como se reclama en la reivindicación 84, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.
  88. 88. El compuesto o la composición como se reclama en la reivindicación 87, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis , escleroderma, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolitica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad huésped contra injerto.
  89. 89. El compuesto o la composición como se reclama en la reivindicación 87, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn.
  90. 90. Un método para tratar o evitar un trastorno mediado por la proteina cinasa en un individuo, cuyo método comprende administrar al individuo un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, o una composición como se define en la reivindicación 77 ó 78.
  91. 91. El método como se reclama en la reivindicación 90, en donde el individuo está con necesidad del tratamiento o prevención del trastorno.
  92. 92. El método como se reclama en la reivindicación 90 ó 91, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno vinculado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, una enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y/o agregación plaquetaria inducida por trombina .
  93. 93. El método como se reclama en la reivindicación 90 ó 91, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.
  94. 94. El método como se reclama en la reivindicación 93, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn.
  95. 95. El método como se reclama en la reivindicación 90 a 94, en donde uno o más del agente activo se administra al individuo simultánea, subsecuente o secuencialmente para administrar el compuesto.
  96. 96. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno mediado por la proteina cinasa.
  97. 97. El uso como se reclama en la reivindicación 96, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerati o/neurológico (incluyendo demencia) , enfermedad inflamatoria, un trastorno vinculado a apoptosis, particularmente apoptosis neuronal, apoplejía, sepsis, una enfermedad autoinmune, trastorno destructivo del hueso, trastorno proliferativo, diabetes, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad infecciosa, alergia, lesión por reperfusión isquémica, ataque cardiaco, trastorno angiogénico, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y/o agregación plaquetaria inducida por trombina .
  98. 98. El uso como se reclama en la reivindicación 96, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.
  99. 99. El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática o enfermedad de Crohn.
  100. 100. El uso como se reclama en la reivindicación 96 ó 97, en donde uno o más del agente activo se administra a un individuo simultánea, subsecuente o secuencialmente para administrar- el compuesto.
  101. 101. Un análisis para determinar la actividad de los compuestos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38, que comprende proporcionar un sistema para evaluar la actividad y evaluar la actividad de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38.
  102. 102. El análisis como se reclama en la reivindicación 101, en donde el análisis es para la actividad para inhibir la proteina cinasa del compuesto.
  103. 103. Un método para inhibir la actividad o función de una proteina cinasa, cuyo método comprende exponer una proteina cinasa a un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 38 o una composición como se define en la reivindicación 77 ó 78.
  104. 104. El método como se reclama en la reivindicación 103, que se realiza en un modelo de búsqueda, in vitror in silico o in vivo tal como en un modelo animal.
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