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MXPA05002705A - Aminoeteres sustituidos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Aminoeteres sustituidos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

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Publication number
MXPA05002705A
MXPA05002705A MXPA05002705A MXPA05002705A MXPA05002705A MX PA05002705 A MXPA05002705 A MX PA05002705A MX PA05002705 A MXPA05002705 A MX PA05002705A MX PA05002705 A MXPA05002705 A MX PA05002705A MX PA05002705 A MXPA05002705 A MX PA05002705A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
optionally substituted
amino
groups
Prior art date
Application number
MXPA05002705A
Other languages
English (en)
Inventor
Martha A Warpehoski
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula (I): utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima beta-secretasa que son utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la deposicion del peptido A beta en un mamifero. Los compuestos de la invencion son utiles en composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento para reducir la formacion del peptido A beta.

Description

AMINOETERES SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Campo de la Invención La invención se refiere a aminoéteres sustituidos y a estos compuestos que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares, y más específicamente se refiere a estos compuestos que inhiben la ß-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora, amiloidea para producir el péptido ?ß, un componente principal de las placas amiloideas encontradas en los cerebros de pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer . Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa, progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de AD está caracterizada por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, criterio y orientación. A medida que la enfermedad progresa, las capacidades motoras, sensitivas y lingüísticas también son afectadas hasta que existe un deterioro global de múltiples funciones cognoscitivas. Estas pérdidas cognoscitivas ocurren gradualmente, pero conducen típicamente al deterioro severo y la muerte eventual en el rango de cuatro a doce años.
REF: 162550 La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por dos observaciones patológicas, principales en el cerebro: marañas neurofibrilares y placas beta amiloideas (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta amiloideos, característicos en el cerebro (placas beta amiloideas) y en los bazos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloidea) así como también marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares se encuentran no únicamente en la enfermedad de Alzheimer sino también en otras enfermedades que inducen a la demencia. En la autopsia, generalmente se encuentran grandes números de estas lesiones en áreas del cerebro humano que son importantes para la memoria y cognición. Números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de humanos más viejos quienes no tienen la . AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloidea, vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomy 21 (Síndrome de Down) , hemorragia cerebral .hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D, por sus siglas en inglés) y otros trastornos neurodegenerativos. El péptido beta-amiloideo es una característica determinante de AD, ahora se cree que es un precursor o factor causante en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognoscitivas es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas beta amiloideas están compuestas predominantemente del péptido amiloideo beta (A beta, también algunas veces designado betaA4) . El péptido A beta se deriva por la proteolisis de la proteína precursora, amiloidea (APP, por sus siglas en inglés) y está comprendido de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están involucradas en el procesamiento de APP. La escisión de APP en la terminación N del péptido A beta por la beta-secretasa y en la terminación C por una o más gamma-secretasas contribuye a la vía beta-amiloidogénica, es decir la vía mediante la cual se forma el péptido A beta. La escisión de APP por una alfa-secretasa produce la alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da por resultado la formación de placas beta amiloideas. Esta vía alternativa impide la formación del péptido A beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolíticos de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130 y 5,942,400. Una aspartil-proteasa ha sido identificada como la enzima responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito utilizando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp y Memapsina. Véase, por ejemplo, Sindha y colaboradores, 1999, iVature 402:537-554 (p501) y la solicitud del PCT publicada No. WO 00/17369. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral, progresiva del péptido beta amiloideo (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder los síntomas cognoscitivos por años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta de células neuronales desarrolladas en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) tanto de individuos normales como de pacientes con AD. Véase, por ejemplo, Seubert y colaboradores, 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por una beta-secretasa, de esta manera, es deseable la inhibición de esta actividad de la enzima para el tratamiento de AD. Se piensa que el procesamiento in ' vivo de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa es un paso limitante de la velocidad en la producción de A beta y, de esta manera, es un objetivo terapéutico para el tratamiento de AD. Véase, por ejemplo, Sabbagh, M. y colaboradores, 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Los ratones genéticamente deficientes BACE1 fallan en producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgenicos que sobreexpresan la APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos de cerebro en comparación con los animales de control (Luo y colaboradores, 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta además la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de AD y otros trastornos beta amiloideos . La solicitud del PCT publicada No. WO00/47618, titulada "Beta-Secretase Enzyme Compositions and Methods" identifica la enzima beta-secretasa y métodos para su uso. Esta solicitud también describe inhibidores de oligopéptidos que se unen al sitio activo de la enzima y son útiles en la purificación en columna por afinidad de la enzima. Además, la patente No. WOOO/77030 describe inhibidores de tetrapeptidos de la actividad de beta-secretasa que están basados en una molécula de estatina. Varios agentes farmacéuticos se han propuesto para la enfermedad de Alzheimer pero son ningún éxito real. La patente norteamericana No. 5,175,281 describe 21-aminoesteroides que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La patente norteamericana No. 5,502,187 describe aminas heterocíclicas, bicíclicas que son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. El "núcleo" de hidroxietilamina o isóstero, del cual los compuestos de la invención son un análogo truncado, se ha utilizado con éxito en el área de la inhibición de proteasa de VIH. Se conocen muchos de estos compuestos de hidroxietilamina así como también como prepararlos. Véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc, 93, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28(45) 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38(4), 581-584 (1994), Tetrahedron Letters, 38(4), 619-620 (1997) . Las patentes europeas con los números 702 004, 678 503, 678 514, 678 503 y 716077 expedidas a Maibaum y colaboradores, se dirigen a estrategias isostéricas, similares que son dirigidas a la inhibición de renina. Véase también, las patentes norteamericanas Nos. 5,606,078 y 5,559,111, ambas expedidas a Goschke y colaboradores; 5,719,141, expedida a Rasetti y colaboradores; y 5,641,778, expedida a Maibaum y colaboradores. En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe la necesidad urgente por agentes farmacéuticos que sean capaces de disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta-secretasa, que inhiben la escisión de APP mediada por beta-secretasa, que son inhibidores efectivos de la producción de A beta y/o que son efectivos para reducir los depósitos o placas amiloideos beta, son necesarios para el tratamiento y prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos o placas amiloideos beta, tal como AD.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un amplio aspecto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : o sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde X es O, S, NR20 o NR20NR20; en donde cada R20 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono; en donde Rx es - (C¾) i-2-S (O) 0-2_ (alquilo Ci-C6) o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, =0, -SH, -C¾N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino, -N (R) C (0) R' - , -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino y mono- o dialquilamino o arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alguil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NR105R'io5, -C02R, -N(R)COR' o -N(R)S02R', -C (=0) -alquilo (C!-C4) , -S02- amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (Ci-C4) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomo de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo; R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 10 átomos de carboneen donde RC es hidrógeno, - (CR245¾5o) ?-4-arilo, - (C 245R250) 0-4- heteroarilo, - (CR24sR25o)o-4-heterociclilo, - (CR245R250) 0--arü- heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-aril-heterociclilo, - (CR245R25o) o-4- aril-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo, - (CR245R250) 0-4- heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo, (CR.245R250) 0-4-heterociclil-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil- heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-arilo, -[C(R255) (R26o)]i-3- CO-N- (R255) 2 / - H (arilo) 2 , -CH (heteroarilo) 2, CH (heterociclilo) 2, -CH (aril) (heteroarilo) , - (CH2)0-i- CH( (CH2)O-G-OH) - (CH2) 0-1-arilo, - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-6-OH- (CH2) 0-1-heteroarilo, -CH(-aril o -heteroaril) -C0- O(alquilo CA-C4) , -CH (-CH2-OH) -CH (OH) -fenil-N02, (alquil d-C6) -O- (alquil ¾-¾) -OH; -C¾- H-CH2-CH (-0-CH2-CH3) 2, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R20s, -OC=ONR235R240 , -S (=0) o-2 (alquilo Ci-C6) , -SH, - (CH2) ?-3-cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R20s, -C02H y -C02- (alquilo Ci-C4) o el anillo de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde uno, dos o tres átomos de carbono del grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo son reemplazados opcionalmente por un heteroatomo seleccionado independientemente de Mí, NR215, O o S(=O)0-2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o dos grupos que son independientemente R2os, =0, -CO-NR235R240 0 -S02- (alquilo C1-C4) , o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205, en donde cada arilo y heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R20o y en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos 210 ; en cada ocurrencia se selecciona independientemente de -OH, -NO2 , halógeno, -C02H, C=N, - (C¾) 0-4-CO-NR22OR225, - (C¾) 0-4-CO- (alquil Cx-C12) , - (CH2) 0-4~CO- (alquenilo C2- C12 ) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-Ca2) , - (C¾) 0-4-CO- (cicoalquilo C3-C7) , - (CH2) 0-4-CO-arilo, - (CH2) 0-4-CO- heteroarilo, - (CH2) 0-4-CO-heterociclilo , - (CH2) 0- -CO-O- R215, - (CH2)0-4-SO2-NR220R225 , - (CH2)0-4-SO- (alquilo , - (C¾) 0- - SO2 - (alquilo C1 - C12 ) , - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-O7) , - (CH2) 0-4-N(H o R2is ) -CO-0-R215, - (C¾) o-4~N (H o R215) -CO-N(R2is ) 1, - (CH2)o-4-N-CS-N(R215)2í - (CH2) 0_4 -N ( -H o R2is ) -CO-R220, - (CH2) o-4-NR220R225 , - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Cx- C5) , - (CH2) 0-4-O-P(O) - (OR24o)2/ - (CH2)o-4-0-CO-N(R215)2, (C¾) 0-4-O-CS-N(R215)2, " (CH2) 0-4-O- (R215) , - (C¾) 0-4 - O- (R215) - COOH, - (CH2) 0-4-S- ( 215) , - (CH2) 0-4-O- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 5 -F) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (CH2) 0-4-N(H o R215) - SO2-R220 / - (CH2) ?-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R2os/ o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R20s, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205/ R210 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 y en donde el grupo heterociclilo en cada ocurrencia es sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente R2io ; R205 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -OH , -0- fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ¾ , NH(alquilo Ci-C3 ) o N- (alquil Ci-C6 ) (alquilo Ci- C6 ) ; R210 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR220R225/ OH, C=N, -C0- (alquilo Cx-C4) , -SO2-NR235R240 , -CO-NR235R240, -S02 - (alquilo C1-C4) , =0 , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos R205; R2i5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C¾) 0-2- (arilo) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , -(CH2)o-2- (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada ocurrencia es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R210; y R225 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente de -H, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (alquil C!-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquil 0a-06) -0- (alquilo C!-C3) , -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -arilo, heteroarilo y -heterociclilo, o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R27o y R2 0 en cada ocurrencia son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ¾4s y ¾5o en cada ocurrencia se seleccionan independ entemente de -H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alguilarilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - (C¾) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y fenilo; o R245 y R250 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono es reemplazado opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S02- y -NR220-; R255 y R2S0 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente de -H,- - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (alquilo Cx- Cs) , -(alquil C1-C4) -arilo, -(alquil C1-C4) -heteroarilo, - (alquil C1-C4) -heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, - (CH2) i_4-¾65- (CH2) 0-4-arilo , - (CH2) 1_4-R2S5- (CH2) 0-4-heteroarilo, - (CH2) i-4-R265- (CH2) ?-4-heterociclilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o - (CH2) 0_4~cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205 en donde cada arilo o fenilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 ¾io 0 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 y en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos R2io; R265 en cada ocurrencia es independientemente -O-, -S- o -N (alquilo Ci-C3) - ; R270 en cada ocurrencia es independientemente R2o5/ halógeno- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR235R2 0, -OH, -C=N, -C0- (alquilo Ci- C4) , -S02-NR235R24o, -CO-NR235R24o, -S02- (alquilo Cx-C4) , =0, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o - (C¾) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205 ; Rn es R'100, -SO2R'100, - (CRR' )i-SR'ioo, -C (=0) - (CRR' ) o-sRioo , C (=0) - (CRR' ) i_s-0-R' 100 -C(=0) - (CRR' )i-6-S-R'ioo, -C(=0)- (CRR' ) 1-6-C (=0) -R100, -C(=0) - (CRR' ) i-S-S02-Rioo ; -C(=0)- (CRR')i-s-NRioo-R'ioo; o Y'2^CH2)n-?HC(0> R4 R se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH-(CH2)ne-R4-i; -NHR8; -NR50C (O) R5; alquil-C1-C4-NHC (O) 5 ; - (CH2) 0- 4Ra; -O-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; OH; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -G¾H, -C (O) -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; aril-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; -NR50CO2R51; -alquil-Ci-C4-NR5oC02Rsi; -C=N; -CF3; CF2-CF3; -G=CH; -C¾-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1 - (C¾) a.4- H-R4-1; -O- (CH2)n6-R4-i; -S- (C¾)n6-R4.i; - (C¾) 0_4-NHC (O) - (CH2) 0-6-R52; - (CH2) 0- -R53- (CH2) 0- -R5 ; en donde ns es 0, 1, 2 o 3; n7 es 0 , 1 , 2 o 3 ; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Cx-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ci- C8) , -S-CO- (alquilo Ci-C6) , -S02-NR4.2R4.3 ; -CO-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -CO-NR4-3R4.4 ; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4- es alquilo, arilalquilo, alcanoilo o arilalcanoilo; R4-6 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi de 1 a 4 tomos de carbono , heterocicloal quilo de 5 a 6 átomos de carbono , heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono , arilo de 6 a 10 átomos de carbono , cicloalquil-C3 -C7-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , - S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , -C02H, -CONR6R7 , -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono , -heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , halógeno o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; arilo sustituido opcionalmente por 1 , 2 , 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; y - RSR7 ; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono , fenilo , -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , fenil -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; se selecciona del grupo que consiste de -S02-heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, C(0)NHRg, heterocicloalquilo, -S-alquilo de 1 a 6 átonos de carbono, - S-alcanoio de 2 a 4 átomos de carbono, en donde R9 es aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o H; es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)NR6R7, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo; alquinilo; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, N¾, NH (alquilo 0?-06) o N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C3) ; heteroarilalquilo sustituido opcionalraente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, N¾/ NH (alquilo Ci-C6) o (alquil <¾.-(¾) (alquilo C±- e) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y cicloalquilalquilo; en donde los grupos arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilalquilo son sustituidos opcionalmente por 1 , 2 , 3 , 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Cx-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi -Ci-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi-Ci-C3-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , C02H, -C (0) í2 , -C (0) NH (alquilo) , C(0) (alquil) (alquilo) , -OQz-alquilo, -NHS(0)0_2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (alquil) S (0) 0-2 -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S (0) 0-2-heteroarilo, -S(0)0-2-arilo, NH(arilalquilo) , - (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi o alcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo,- R53 está ausente, -O-, -C(0)-, -NH-, -N (alquilo) - , -NH- S(0)0-2-, N (alquil) -S (0) 0-2-, -S (0) 0-2-NH- , -S(O)0-2- N(alquilo)-, -NH-C(S)- o -N(alquil) -C (S) - ; 54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, a¼?, -a¾-alquilo, -C (O)NH(alquilo) , - C(0)N(alquil) (alquilo), -C(0)N¾, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH(alquilo) , N(alquil) (alquilo) o -alquil-Ci-C6-C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de -alquilidenilo de 1 a.6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4_S- ; o R4 y R4-6 se combinan para formar -(CH2)ni0-, en donde 10 es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(0) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono; OH; -?(??) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; arilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde ?a e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o cicloalquil-C3-C8-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Yi, Y2 ? el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- Ci~C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; R'ioo representan independientemente arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril-W-heteroarilo, -aril-W-heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W-heteroarilo, -heteroaril - -heterociclilo, heterociclil-W-arilo, -heterociclil-W-heteroarilo, heterociclil-W-heterociclilo, -CH [ (CH2) 0-2-O-Ri50] - (CH2) 0-2-arilo, -CH [ (CH2) o-2-0-Ri50] - (CH2) ?-2-heterociclilo o CH [ (CH2) ?-2-O-Riso] - (CH ) 0 -2-heteroarilo , donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de -0R, -N02, halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, - (CH2) o-4-0- P(=0) (OR) (OR' ) , - (CH2) 0-4-CO-NR105R'i05, - (CH2) 0.4-O- (CH2) 0-4-CONR102R102' , - (CH2) 0-4-CO- (alquilo d-Cu) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0_4 (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2) 0-4_RllO/ ~ (CH2) o-4~ l20í - (C¾) 0-4~Rl30/ - (CH2) 0-4~CO-Rixo , - (CH2) D-4~CO-Ri20/ - (CH2) 0-4~CO- i30 , - (CH2) 0-4-CO-R140, - (CH2)0-4-CO-0-Ri5o, - (CH2) 0-4-SO2- NR105R'io5, - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Cx-C8) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo Ci-C12) , - (CH2) 0-4-S02- (CH2) 0.4- (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2) o-4-N(R15o) -C0-O-R150, - (C¾) 0-4-N (R150) -C0- (Riso) 2, - (CH2) o-4-N(R150) -CS-N (R150) 2 , - (CH2) 0-4-N (R150) " CO-R105, - (CH2) o-4~N i05R' 105/ - (C¾) 0-4-Rl40/ - (CH2) 0- _O- CO- (alquilo Cx-C6) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (O-R110) 2 , - (CH2) 0- 4-O-CO-N(R150)2, - (CH2) o-4-0-CS-N(R15o) 2, - (CH2) 0-4-O- (Riso) , - (CH2)o_4-0-R15o' -COOHi - (C¾) 0.4-S- (¾5?) , - (CH2) 0-4-N(Ri5o) -SO2-R10S, - (CH2) ?-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-C10) o R100 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos Rus, o R100 es -(alquil QL-CS) -O-alquilo Ci-C6) o -(alquil Ci-CE) -S- ( alquilo Ci-C6) , cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos Rus, o R100 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos RUS W es - (C¾)0-4-, -O-, -S (O) 0-2-, -N(R135) -, -CR(OH) - o -C(O) -; R102 y R102' son independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -Ruó; Ríos y R'ios representan independientemente -H, - uó, -R120/ cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (alquil Cx- C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquil Cx-Cg) -O- (alquilo Cx- C3) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por -OH o -N 2; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, o R105 R'105 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde un miembro es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O-, S(O)0-2-, -N(R135)-, el anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o tres grupos Ri40; Rus en cada ocurrencia es independientemente halógeno, -OH, -CO2R102, -tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -C02- fenilo, -NR105R'135, -S02- (alquil Ci-C8) , -C(=O)R180, Riso, -CONR10SR'i05, -SOSNRLOSR'IOS, -NH-C0- (alquilo ¾-¾) , -NH- C(=0)-0H, -NH-C (=0) -0R, -NH-C (=0) -0-fenilo, -0-C(=0)- (alquilo C;L-C6) , -0-C (=0) -amino , -0-C (=0) -mono- o dialquilamino, -0-C (=0) -fenilo, -O- (alquilo QL-CS) - C02H, - H-SO2- (alquilo C!-C6) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R135 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -(CH2)o-2- (arilo) , - (CH2) 0-2- (heteroarilo) o -(CH2)0-2- (heterociclilo) ; R140 es heterociclilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- alquilamino (C_--Ce) , di-alquilamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo (¾- Cs) , mono-alquilamino (Ci-C6) -alquilo (Cx-Cs) , di- alquilamino (Ci-C6) -alquilo (Ci-C3) y =0; R150 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (alquil Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -Ruó, " -R120 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de -OH, -N¾, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Rai0 y halógeno; Riso ' es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -(alquil Ci- C3) - (cicloalquilo C3 -C7 ) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -Ruó , -R120 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de -OH, -NH2, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Rn0 y halógeno; RIBO se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de. 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, .nitro, - amino, mono-alquilamino ( Ci-C6 ) , di-alquilamino ( ¾- 06")-, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo ( Ci- Cs) , mono- alquilamino ( Ci- C6 ) -alquilo ( Cx-Cg ) , di-alquilamino ( Ci-C3 ) - alquilo (Ci-C6 ) y =0 ; R110 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R125; R125 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH- alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-N (alquilo Ci- C6)2/ -S02- (alquilo QL-CJ , -CO-NH2, -CO- H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -CO-N (alquilo Ci-C6)2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3í alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino y mono- y dialquilamino, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno, dos o tres átomos de halógeno; R120 es heteroarilo, el cual es sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R125 ; y Ri3o es heterociclilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R125; y R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y -NRi-a-Rx-b; en donde Ra_a y Ri_b son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - (CH2) ?-4-arilo; - (C¾) ?-4-heteroarilo; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; -CONRN-2RN-3; -S02NRN-2RH-3; -C02H; y -C02- (alquilo Ci-C4) ; selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -C T, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y -NRx-aRi-t, - (CH2) ?-4-arilo; - (C¾) 0-4-heteroarilo; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; -CO-NRN-2RN.3 ; -S02-NRN-2RN-3; -C02H; y -C0-0- (alquilo C^-C^) ; en donde ¾i-2 ¾-3 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, NH2, fenilo y halógeno; -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquil Ci~C ) - (cicloalquilo C3-C8) ; - (alquil Ci-Cs) -O- (alquilo Ci-C3) ; -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo ; heterocicloalquilo; o RN-2, RN-3 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y los grupos son sustituidos o no sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que en cada ocurrencia son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, -NH2, NH(alquil Cx-C6) , N(alquil Cx-Ce) (alquilo Cx-C6) , -OH, -C(0)N¾, -C(0)NH (alquilo Cx-C6) , C- (0) N (alquil Cx-C6) (alquilo Cx-C6) , alcoxi-Cx-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y tioalcoxi-C -C3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o en donde, R2, ¾ y el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es reemplazado opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02- o -NRN_2- . La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también incluye un método para tratar a un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo, leve (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales; es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I ) . La invención también incluye métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora, amiloidea (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado por el isotipo del aminoácido APP-695 o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido amiloideo beta (A beta) en una célula, para inhibir la producción de la placa beta-amiloidea en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloideos en el cerebro, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . La invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más portadores inertes, farmacéuticamente aceptables. La invención también incluye el uso de compuestos de la fórmula (I) , sales y ésteres f rmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo, leve (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales; es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento. La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la escisión mediada por la beta-secretasa de la proteína precursora, amiloidea (APP) . Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción del péptido A beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria asociada con una forma patológica del péptido A beta. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar a humanos quienes tienen la enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo, leve (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la AD en aquellos quienes de otra manera se esperaría que progresaran de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía beta-amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, tales como hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, para tratar la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical y tipo de cuerpo de Lewy difuso de la AD. La invención también proporciona intermediarios y métodos útiles para preparar los compuestos de la fórmula I, o sales o esteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en este texto o conocidos en el campo. A menos que los sustituyentes para una fórmula particular se definan expresamente para esa fórmula, se entiende que llevan las definiciones expuestas en conexión con la fórmula anterior a la cual hace referencia la fórmula particular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula 1-1, es decir, los compuestos de la fórmula I, en donde Rn es -C (=0) - (CRR' ) i-6¾.oo/ y en donde R, R' y Rioo son como se definiera anteriormente. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 incluyen los compuestos en donde Rn es -C (=0) - (CRR' ) ?-eRiooi donde R y R' son como se definiera anteriormente y donde R10o es como se definiera anteriormente, pero no es -heterociclil-W-arilo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 también incluyen aquellos en donde Rn es -C (=0) -R10o ; y Rioo representa arilo, o heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de -0R, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3, - (OR) (0R' ) , -(CH2)0- 4-CO-NRaosR'ios, - (C¾) 0-4-O- (CH2) o-4-CONR1Q2R102 ' , - (CH2) 0- 4-CO- (alquilo CX-C 2) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) „_ 4 (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2) 0- -R110/ - (CH2) 0-4-R120, - (CH2) o-4~ i30 / ~ (CH2) o- ~CO-Riio, - (C¾) o-4-CO-Ri o, - (CH2) o-4~CO-R13o, - (CH2)O-4-CO-R140, - (CH2) 0-4-CO-O-R150 , - (CH2) o-4-S02-NRi05R'io5, - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-C8) , - (CH2) o-4-S02- (alquilo ¾-¾2) , - (CH2) o-4-S02- (CH2) 0-4- (cicloalquilo C3-C7) , - (C¾) 0-4-N (Riso) -CO-O-R150/ - (C¾) o-4-N(Rlso) -CO-N(R150)2, - (CH2)o-4-N(Rlso) -CS- N ( iso ) 2/ - (CH2)o-4-N(R15o) -CO-R150, - (CH2) o-4-NR105R' 150 / - (C¾) 0-4- 140, - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) 0- 4-0-P(0) - (O-R110)2, - (CH2)o-4-0-CO-N(R15o)2, -(CH2)o-4-0- CS-N(R1So)2, - (C¾) 0-4-O- (R150) , - (C¾) o-4-0-R150' -COOH, - (CH2) 0-4-S- (R150) - (CH2) o-4~N ( 150) -S02- io5/ -(C¾)o-4- cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo (C2-Cio) o alquinilo (C2-C10) . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 además incluyen aquellos en donde Rn es -C (=0) -arilo o -C(=0)-heteroarilo, en donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de: -OR, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, - (C¾) ?-4-CO-NR!osR'ios, -(CH2 ) o-4-0- (CH2) 0-4-CONRi02R102' , - (CHa) 0-4-CO- (alquilo Ci-Ci2) , - (CH2)0-4-CO- (alquenilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-R110 / - (CH2) 0-4-R120 , - ( CH2 ) 0-4-R130 (CH2) 0-4-CO-Rno ; ~ (CH2) o- _CO-Ri20 - ( CH2 ) O-4~CO- i30 , - (C¾) 0-4-CO-Ri 0, - (CH2 ) 0-4~CO-O-Ri50 , - (CH2)o-4-S02-NR105R'io5r - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-C8) , - (CH2)0-4-S02- (alquilo Ci-C12) , - (CH2) 0_4-N (R150) -CO-0- Riso, - (CH2)0-4-N(R15o) -CO-N(R15o)2, - (CH2) 0-4- (R1S 0 ) -C0- Riso, - (CH2)o-4-NRio5R'io5, - (CH2) 0-4-¾40, - (C¾) 0-4-O-CO- (alquilo Cx-Ce) , - (CH2) 0-4-O-CO-N (R150) 2, - (CH2) 0-4-O- (Riso) , - (CH2) o-4-N(Rlso) -S02-Rios, - (C¾) 0.4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-Cio) . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 además incluyen aquellos en donde Rn es -C(=0)-arilo o -C(=0)-heteroarilo, en donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de : alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, - (CH2) 0_4- CO-NRÍOSR'IOS, - (CH2) 0-4-O-CO-N (R150) 2, - (C¾) 0-4-N (Riso) - S02-Rio5, - (CH2) 0-4-S02-N io5R' ios, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo (C2-Ci0) , - (CH2) ?- -Ruo, - (C¾) Q-4-Ri2o, - (C¾) 0-4-R130 o alquinilo (C2-C10) . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 además incluyen aquellos en donde Rn es : en donde sub es hidrógeno o es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, - (CH2) o-4-CO-NR105R'io5/ - (CH2) 0-4-O-CO- N (Riso) 2, - (CH2) o-4-N(RX50) -SO2-R10S, - (CH2) o-4-S02-N 105R'ios , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -alquenilo (C2- Cío) , - (CH2) 0-4-R110 " (C¾) 0-4-R120/ - (CH2) 0-4-R130 0 alquinilo (C2-Cio) . Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen los compuestos de la fórmula 1-2, es decir, los compuestos de la fórmula I, en donde Rn es v^_.<CH2)n7-CHC(0}- R en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H; H2; -NH- (C¾)n6-R4_i; - HRS -NR5oC(0)R5; alquil-d-C4- NHC(0)R5; -(CH2)0-4RB; -O-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; OH; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C02H, -C (O) -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a S átomos de carbono; aril-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; -NR5oC02Rsi; -alquil-Ci-C4- NR50CO2R5i; -CsN; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=C¾; - (CH2)i-4-R4-i - (CHaJx-í-NH-Rí-i; -O- (CH2) ne-R4_i; -S- (CH2)ns-R4-i; - (C¾)o-4-NHC(0) - (CH2)0-6-R52; -(CH2)0- 4-RS3- (CH2) 0- -R54; en donde ns es 0, 1, 2 o 3; n7 es 0, 1, 2 o 3; R4.1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo 0?-08) , -S- (alquilo Cx- C8) , -S-CO- (alquilo C^-Cg) , -S02-NR4-2R4-3 ; -CO-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -CO-NR4-3R_4 ; R4_2 y R4-3 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ,- R4-4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo o arilalcanoilo; R-S es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C7-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C02H, CONRsR7/ -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son. independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; arilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -NR6R7; en donde Rs y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, -SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de -S02-heteroarilo, -S02-arilo, -S02-neterocicloalquilo, -S02-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, C(0) HR9/ heterocicloalquilo, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, en donde R9 es aril- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o H; s H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)NR6R7, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo; alquinilo; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, NH2, NH (alquilo C±-C6) o N (alquil Ci-C6) (alquilo Ca-Cg) ; heteroarilalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C3) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y cicloalquilalquilo ; en donde los grupos arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilalquilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Cx-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi-Cx-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi-Ci-C6-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C02H, -C(0) H2í -C (O) H (alquilo) , -C (O)N(alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, - HS(0)0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (alquil) S (O) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(O)0-2_ heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , - (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi o alcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 , 3 , 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo ; está ausente, -O-, -C(0)-, -NH- , -N (alquilo) - , - H-S (0)o-2-, N (alquil) -S (O) 0-2-, -S (O) 0_2-NH- , -S(O)0-2- (alquilo) - , -NH-C(S)- o -N (alquil) -C (S) - ; R54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, C02H, -C02-alquilo, -C (O)NH (alquilo) , -C (0) N (alquil ) (alquilo) , -C(0) H2/ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2/ H (alquilo), N (alquil) (alquilo) o -alquil -Ci-C6-C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,~ cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02/ CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de -alquilidenilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4-e-; o R y R4-6 se combinan para formar -(CH2)ni0-, en donde ¾o es 1, 2, 3 o 4 ; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(O) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono; OH; -N(YX) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; arilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde Yi e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o- 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o cicloalquil -C3-C8-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2 , 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Ci-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 también incluyen los compuestos en donde n es en donde X' es alquilidenilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR -6-, donde R4_6 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R4 y R4-S se combinan para formar - (CH2) ni0- , donde R4 y 4-6 son como se definiera anteriormente, en donde n10 es 1, 2, 3 o 4 ; Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S ; y C(O) ; Y se selecciona de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que contiene al menos uno de N, 0 o S; fenilo; OH, -N(Y2) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o NC½; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; en donde Yi e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cicloalquil-C3-C8-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo , morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Ci-C3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 además incluyen los compuestos en donde X' es alquilidenilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; selecciona de S02; SO; S; y C(0) ; selecciona de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que contiene al menos uno de N, 0 o S; fenilo; OH, N(Yi) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o KT02; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; en donde Yi e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cicloalquil-C3-C8-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o -N(Y!) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Ci-Ce-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 incluyen los compuestos en donde Rn es y en donde R4 es NH2; -NH- (CH2) nS-R4_1 ; -NHR8 ; -NR5oC(0)R5; o -NRSOC02RS1 en donde ne es 0, 1, 2 o 3; n7 es 0, 1, 2 o 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo QL-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ci-C8) , -S-CO- (alquilo Ca-Ce) , -S02-NR4_2R4.3 ; -CO- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -C0-NR4-3R4-4; R4-2 Y R4-3 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4-4 es alquilo, fenilalquilo, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono o fenilalcanoilo ; R5 es ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; o ciclohexilo; en donde cada grupo cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o dos grupos que son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, CF3, OH, N¾, NH(alquilo ¾-¾) , N (alquil Ce) (alquilo QL-CS) , halógeno, CN o N02; o el grupo cicloalquilo es sustituido por 1 o 2 grupos que son independientemente CF3, Cl , F, metilo, etilo o ciano; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NRSR7, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterocxcloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C02H, -CONR6R7, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o feniloxi; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono ; fenilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -NR6R7 en donde y 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, -S02- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; -S02-arilo, -S02- heterocicloalquilo, -C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, en donde R9 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o H; s H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y se selecciona del grupo que consiste de fenil- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0)NR6R7, -alcoxi de 3 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilalquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo; alquinilo; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C3) o N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; heteroarilalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, H2, NH(alquilo Ci-C6) o N (alquil Ci-Cs) (alquilo Ci-C3) ; fenilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilalquilo, en donde los grupos fenilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilalquilo son grupos sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Cx-Ce-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi-Cx-Cs-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi-Ci-C6-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; e alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi . Los compuestos preferidos de la fórmula I , fórmula fórmula 1 - 2 incluyen los compuestos de la fórmula 1 -3 , cir, los compuestos de la fórmula I, 1 - 1 o 1 - 2 en donde: (CH2 ) ni- (Ri-ariio) donde ¾ es cero o uno y Ri-ariio es fenilo sustituido opcionalmente por 1 , 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH , -SH, -NRi_aRi-b / -C=N, - CF3 y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; halógeno; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; NRN-2¾-3 OH ; en donde ¾.-a y Ri-b son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; RN_2 y N-3 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, -N¾/ fenilo y halógeno; -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (alquil Ci- C2 ) - (cicloalquilo C3 - C8) ; -(alquilo d-C3) -0- (alquilo Ci-C3) ; -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo ; o N_2, RN-3 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y los grupos son sustituidos o no sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que, en cada ocurrencia, son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, -NH2/ NH(alquilo Cx-C6) , N(alquil C±-C6) (alquilo , -OH, -C(0) H2, -C (O) H (alquilo ¾- Cs) , -C (O)N(alquil Ci-C6) (alquilo Cx-Ce) , alcoxi-Ci- Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y tioalcoxi-Ci-Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde : Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, SH, -C N, -N02, -NR105 'io5, -C02R, -N(R)COR' o N(R)S02R' (donde Ríos, R'ios/ R y R' son como se definiera anteriormente), -C (=0) -alquilo (Ci-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (Ci-C) , o alcoxi de 1 a S átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomo de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde : Ri es -alguil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil- heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil- heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -CsN, -N02, -NRiosR'ios, -C02R, -N(R)COR' o ~N(R)S02R' (donde Ríos, R'ios, R y R' son como se definiera anteriormente), C (=0) -alquilo- (¾-04) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0) -mono o dialquilamino, -S02-alquilo ( 1.-C4) , o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos , los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomo de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde : Rx es - (CH2) -arilo, - (CH2) -heteroarilo o - (C¾) -heterociclilo, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NO2, - RiosR'ios, -C02R, -N(R) COR' O -N(R)S02R' (donde Ríos, R'ios R Y R' son como se definiera anteriormente), -C (=0) -alquilo (C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (C1-C4) , o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomo de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde : Ri es -CH2-fenilo o -C¾-piridinilo donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, N02, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, SH, N¾, NH(alquilo C -Ce) , N- (alquil Cx-C6) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde: x es -CH2-fenilo o -C¾-piridinilo, donde los anillos de fenilo o piridinilo son sustituidos opcionalmente cada uno por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi, -CF3 y -N02. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde: Ri es -CH2-fenilo, donde el anillo de fenilo es sustituido opcionalmente por 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi y -N02. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos en donde: ¾ es bencilo o 3,5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1, 1-2 y 1-3 también incluyen los compuestos de la fórmula 1-4, es decir, aquellos de la fórmula 1-1, 1-2 o 1-3 en donde: Rc es hidrógeno, - (CR245R250) ?-4-arilo, - (CR2 s 25o) 0-4- heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclilo, alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205/ Ruó, R120 , R130, -OC=ONR235R24o, -S (=0) 0-2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SH y -S (=0) 2NR235R2 0 / - (C¾) 0-3-cicloalquilo (C3-C8) en donde cicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205 -C02H y -C02- (alquilo Cx-C4) , o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205 seleccionados independientemente, en donde cada arilo y heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R20o y en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos R2io seleccionados independientemente; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen los compuestos en donde Rc es - (CR245R2so) -arilo, - (CR245R25o) -heteroarilo, - (CR245R25o) - heterociclilo, alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205 R110, R120, Ri3o, -OC=ONR235R240, -S (=0)0-2 (alquilo ¾- Cs), -SH y -S (=0)2NR235R24o, en donde cada arilo y heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R200 y en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos R210 seleccionados independientemente. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen los compuestos en donde Rc es - (CH2) -arilo, - (CH2) -heteroarilo, o alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CsN, -CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y N¾, en donde cada arilo y heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -OH, -N02, halógeno, C02H, -C=N, (CH2) 0-4-CO-NR220R225 , -(CH2)0.4- C0- (alquilo Ci-C12) y - (CH2) o-4-S02-NR22o 225 · Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen los compuestos en donde Rc es - (CH2) -fenilo, en donde fenilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados de OH, halógeno, -C02H y C=N, s alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y ?¾· Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen los compuestos en donde Rc es bencilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo o iso-butilo. En una modalidad preferida, X es O. En otra modalidad preferida, X es S. En todavía otra modalidad preferida, X es NR2o, donde R20 es como se definiera anteriormente. En una modalidad preferida, alternativa, X es NR20N 20/ donde cada R2o es independientemente como se de iniera anteriormente . En otra modalidad preferida, cada uno de R2, R3 y R2o son independientemente hidrógeno.
Una estereoquímica preferida para los compuestos fórmula I es como sigue-: invención también incluye un método para tratar a un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo, leve (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD , para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supr nuc1 ear , progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un aminoéter sustituido de la fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el paciente es un humano. Más preferiblemente, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la enfermedad es la demencia. La invención incluye métodos para elaborar los compuestos de la fórmula (I) (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, R20, Ri, R2, ¾, Rn y Re son como se definiera anterior o posteriormente. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), los cuales son útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos ant i - enfermedad de Alzheimer de la fórmula (I) se elaboran por medio de los métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo a partir de compuestos de inicio conocidos para aquellas personas expertas en el campo. La química del procedimiento es bien conocida para aquellas personas expertas en el campo. El procedimiento más general para preparar los compuestos de la fórmula (I) de la invención se expone en el Esquema de Reacción 1. Una persona experta en el campo apreciará que éstas son todas reacciones bien conocidas en la química orgánica. Un químico experto en el campo, conociendo la estructura química del producto biológicamente final de la fórmula (I) de la invención sería capaz de prepararlos por medios conocidos a partir de materiales de inicio conocidos sin ninguna información adicional. Por lo tanto, la explicación posterior no es necesaria pero se considera útil para aquellas personas expertas en el campo quienes desean elaborar los compuestos de la invención . El esquema de reacción 1 establece un método general utilizado en la invención para preparar los compuestos de la fórmula (I) . La preparación del epóxido de inicio de la fórmula (II) , es decir, el epóxido de Boc-3,5- difluorofenilalanina , se adaptó del procedimiento de Luly, JR y colaboradores, J\ Org . Chem. 1987, 52, 1487-1492. El material de inicio utilizado en la preparación de epóxido de Boc-3,5-difluorofenilalanina fue 1 -3 , 5 -dif luorofenilalanina protegida por Boc disponible de Synthetech, Inc. (1290 Industrial Way, P. 0. Box 646, Albany, OR 97321 EUA) . Tetrahedron Lett. , 38, 3175 (1997) además describe un procedimiento para la preparación de epóxidos protegidos por N-BOC a partir de ésteres de aminoácidos protegidos. Como se utiliza en este texto, PG significa "grupo protector" y es típicamente el grupo protector de BOC (tBu-O-C (=0) -) el grupo protector de CBZ (Ph-CH2-0-C (=0) - ) se puede tratar con alcoholes de la fórmula (H0-Rc) para proporcionar los productos de anillo abierto de la fórmula (III) . Las reacciones se pueden conducir en solventes orgánicos, tales como tetrahidrofurano , sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida a temperaturas que varían de la temperatura ambiente hasta el punto de reflujo del solvente empleado. El compuesto resultante de la fórmula (III) se puede aislar por medios convencionales, tales como ,1a cristalización o croma ografía o se puede utilizar directamente en el siguiente paso de una síntesis de la invención. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (IV) en presencia de cloruro de metanosulfonilo en un solvente orgánico, óptimamente diclorometano , en presencia de una base, tal como di - i sopropiletilamina o más preferiblemente trietilamina a una temperatura que varía de -78°C (hielo seco/acetona) a la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (V) mediante el tratamiento con reactivos, tales como azida de sodio en un solvente orgánico, tal como sulfóxido de dimetilo o, más preferiblemente, dimetilformamida a una temperatura que varía de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 120°C. Una persona experta en la química orgánica, sintética entenderá la combinación óptima de las condiciones necesarias para efectuar la reacción deseada.
Esquema de Reacción I: Preparación de los aminoésteres sustituidos Los compuestos de la fórmula (V) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (VI) por vía de la desprotección por medios conocidos para aquellas personas expertas en el campo para la remoción del grupo protector de amina. El medio adecuado para la remoción del grupo protector de amina depende de la naturaleza del grupo protector. Aquellas personas expertas en el campo, que conocen la naturaleza de un grupo protector, específico, conocen que reactivo es preferible para su remoción. Por ejemplo, se prefiere remover el grupo protector preferido, BOC, al disolver el compuesto de la fórmula (V) en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1) . Cuando se completa, los solventes son removidos bajo presión reducida para proporcionar la amina correspondiente (como la sal correspondiente, es decir sal de ácido trifluoroacético) que se utiliza sin purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la amina se puede purificar adicionalmente por medios bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo, tal como, por ejemplo, la recristalización. Además, si se desea que la forma que no es sal también se pueda obtener por medios conocidos para aquellas personas expertas en el campo, tal como, por ejemplo, preparando la amina de base libre por vía del tratamiento de la sal con condiciones básicas leves . Las condiciones de desprotección de BOC adicionales y las condiciones de desprotección para otros grupos protectores se pueden encontrar en T. W. Green y ?. G. M. uts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, página 309. Existen numerosos métodos para remover el grupo protector de bencilo, representativo en el fenol. Los métodos preferidos se pueden encontrar en T. W. Green y P. G. . Wuts en "Protecting Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999, página 86. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (VII) con un agente formador de amida apropiadamente sustituido para producir amidas acopladas por medios de acilación de nitrógeno conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Las condiciones de acilación con nitrógeno para la reacción de la amina (VI) con un agente formador de amida para producir la amida sustituida, correspondiente (VII) son conocidas para aquellas personas expertas en el campo y se pueden encontrar en R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, 1989, páginas 981, 979 y 972. La acilación con nitrógeno de las aminas primarias para producir las amidas secundarias es una de las reacciones conocidas, más antiguas. Los agentes formadores de amida se preparan fácilmente de acuerdo con materiales de inicio conocidos por medio de métodos conocidos en la bibliografía. Los agentes formadores de amida son representados por R.N-X2 en donde X2 comprende -OH (ácido carboxílico) o haluro (haluro de acilo) , preferiblemente cloro, o un grupo adecuado para producir un anhídrido mezclado.
Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (I) , en donde X=0, en un solvente orgánico, tal como metanol o más preferiblemente etanol en presencia de un catalizador, tal como paladio al 10% sobre carbono. La reacción se lleva a cabo bajo 1 atmósfera de nitrógeno para efectuar la reducción. Donde se desea preparar los compuestos de la fórmula (I), en donde X es -S-, - H- o - H-NRA- , uno puede reemplazar simplemente el nucleófilo H0-Rc en la conversión de un compuesto de la fórmula (II) a un compuesto de la fórmula (III) con el nucleófilo de azufre o amina apropiado y deseado y siguiendo los métodos restantes expuestos en el Esquema de Reacción 1. Cuando el grupo protector de amino ya no es necesario, se remueve por medio de métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Mediante la definición, el grupo protector de amino debe ser removible fácilmente como es conocido para aquellas personas expertas en el campo por métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. El grupo protector de amino, adecuado se selecciona del grupo que consiste de t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4- fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4- etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarboriilo, 4- clorobericil oxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2- clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4- brorrobenciloxicarboirilo, 3-bromo benclloxicarbonilo, 4- iiitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxi carbonilo, 2- (4- xenil) isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxi carbonilo, 1-rretilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicabonilo, 2- rrstilciclohexaniloxicarbonilo, 2- (4-toluilsulfonil) -etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmstoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil) prop-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxi benciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil)benciloxi carbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, y fenil-C(=N-) -H. Los medios adecuados para la remoción del grupo protector de amina dependen de la naturaleza del grupo protector. Aquellas personas expertas en el campo, conociendo la naturaleza de un grupo protector específico, conocen que reactivo es preferible para su remoción. Por ejemplo, es preferible remover el grupo protector, preferido, BOC, al disolver el material protegido en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano .
Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos, así como también tautómeros . De esta manera, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos, puros, tales como los isómeros geométricos E y Z, asi como también mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros y diastereomeros puros así como también mezclas de los mismos, inclusive mezclas racémicas. Los isómeros, enantiómeros o diastereomeros geométricos, individuales se pueden preparar y aislar por métodos conocidos en el campo. Las sales f rmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto precursor y no produzca algún efecto dañino o indeseable en el sujeto a quien se administra y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno-fosfórico, dihidrógeno-fosfórico, itálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico. Para otras sales aceptables véase Jnt. «7. Pharm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977). La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A beta de la APP y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloideos en el cerebro. Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar a humanos o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloideo, tal como placas beta-amiloideas y para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de esta condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo, leve) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o se previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden utilizarse ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se utiliza en este texto, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención se pueden utilizar en humanos con al menos una diagnosis tentativa de la enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán o disminuirán la velocidad del progreso de la enfermedad, con lo cual se proporciona al individuo un periodo de vida más útil.
El término "prevención" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente quien no ha sido diagnosticado como que tiene posiblemente la enfermedad al momento de la administración, pero quien normalmente se esperarla que desarrolle la enfermedad o estarla en riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad. Los compuestos de la invención disminuirán la velocidad del desarrollo de síntomas de la enfermedad, retardarán el comienzo de la enfermedad o prevendrán que el individuo desarrolle del todo la enfermedad. La prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosomicas y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética, conocida de la APP o productos de escisión de la APP en tejidos o fluidos del cerebro. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular utilizado y la ruta de administración, como se conoce para aquellas personas expertas en el campo. En el tratamiento de un paciente que presenta cualquiera de las condiciones diagnosticadas, anteriores, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y puede continuar la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento de los pacientes quienes no están diagnosticados como que tienen la enfermedad de Alzheimer, pero quienes se cree que están en riesgo sustancial de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, el médico debe iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente primero los primeros síntomas previos a la enfermedad de Alzheimer, tales como problemas de memoria o cognoscitivos asociados con el envejecimiento. Además, existen algunos pacientes quienes se puede determinar que están en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a través de la detección de un marcador genético, tal como ??0?4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tenga síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se puede iniciar antes de que aparezcan los síntomas y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad. Formas y Cantidades de Dosificación Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosificación conocidas para aquellas personas expertas en el campo son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos son formulados preferiblemente en preparaciones farmacéuticas, adecuadas, tales como tabletas, cápsulas o elíxires para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en el campo. Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o una mezcla de los compuestos de la invención o una sal o éster fisiológicamente aceptable se combinan con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, saborizante fisiológicamente aceptable, etcétera, en una forma de dosificación unitaria comúnmente llamada para la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el rango indicado. Las composiciones son formuladas preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que son adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico, adecuado. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado. Con la mezcla o adición del (los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. Las suspensiones liposomales también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo . La forma de la mezcla resultante depende de una variedad de factores, que incluyen el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o aliviar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratado y se puede determinar empíricamente. Los portadores o vehículos farmacéuticos que son adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de estos portadores conocidos para aquellas personas expertas en el campo que son adecuados para el modo de administración particular. Además, los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no deterioren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada o que tengan otra acción. Los compuestos pueden ser formulados como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos . Donde los compuestos exhiben insuficiente solubilidad, se pueden utilizar métodos para la solubilización . Estos métodos son conocidos e incluyen, pero no están limitados a, el uso de cosolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , el uso de surfactantes, tales como T eenMR y la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos, también se pueden utilizar en la formulación de composiciones farmacéuticas, efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para el suministro de una cantidad con la administración que disminuye o alivia al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones son formuladas para la administración en dosificaciones individuales. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimientos de liberación a través del tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitados a, sistemas de suministro microencapsulados . El compuesto activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos colaterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente al someter a prueba los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden encerrar en recipientes de dosis múltiples o individuales. Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en equipos, por ejemplo, que incluyen partes componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, se puede proporcionar un inhibidor del compuesto en forma liofilizada y un diluyente adecuado como componentes separados para la combinación antes del uso. Un equipo puede incluir un inhibidor del compuesto y un segundo agente terapéutico para la co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes, separadas. Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente que retiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes están adaptados preferiblemente para el modo de administración deseado, que incluyen, pero no están limitados a, tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida y similares para la administración oral; productos de depósito, jeringas pre-reíleñadas, ampolletas, frasquitos y similares para la administración parenteral; y parches, dispositivos "Medipad" , cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, el programa de dosificación y la cantidad administrada así como también otros factores conocidos para aquellas personas expertas en el campo . El ingrediente activo puede administrarse en una ocasión, o puede dividirse en una variedad de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que es tratada y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante la extrapolación de datos de prueba in vivo o in vi tro. Se debe observar que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la condición que es aliviada. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los rangos de concentración expuestos en este texto son ejemplares únicamente y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto debe proporcionarse en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede ser formulada en un revestimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente de este tipo. Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se pueden utilizar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes aglutinantes y materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: una sustancia aglutinante tal como, pero no limitada a, goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero no limitado a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio; un agente deslizante, tal como, pero no limitado a, dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante, tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de frutas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales, los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma masticable y similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, tientes, colorantes y saborizantes . Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes : un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal de origen natural, tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón y similares, o un vehículo graso, sintético, tal como oleato de etilo y similares, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes formadores de quelatos, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad, tales como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampolletas, jeringas desechables o frasquitos de múltiples dosis hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. Los amortiguadores, conservadores, antioxidantes y similares se pueden incorporar como se requiera. Cuando se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesadores y solubilizadores, tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas fijados como objetivo en los tejidos también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden preparase de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la patente norteamericana No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimientos de liberación a través del tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tal como, pero no limitado a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados y polímeros biodegradables , biocompatibles tales como colágeno, acetato de etilenvinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, I , depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , sublingual, intranasal (inhalación) , intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosificación conocidas para aquellas personas expertas en el campo son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía enteral o parenteral . Cuando se administran por vía oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosificación usuales para la administración 'oral como es bien sabido para aquellas personas expertas en el campo. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas así como también formas de dosificación líquidas, tales como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se utilizan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que éstas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesiten ser administrados solo una vez o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al paciente 1, 2, 3 o 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención sean administrados ya sea tres o menos veces, más preferiblemente una o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención sean administrados en una forma de dosificación oral. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosificación oral que se utilice, está sea diseñada para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estomago. Las tabletas con revestimiento entérico son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas, cada una revestida para protección del estómago ácido, también son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Cuando se administra por vía oral, una cantidad administrada que es terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la producción de A beta, para inhibir la deposición de A beta o para tratar o prevenir la AD es de aproximadamente 0.1 mg/d£a a aproximadamente 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosificación oral sea de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosificación oral sea de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se entiende que mientras que un paciente puede iniciar con una dosis, esa dosis puede variarse a través del tiempo a medida que la condición del paciente cambia. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar de manera ventajosa en una formulación de dispersión cristalina, nanométrica. La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,145,684. Las dispersiones cristalinas, nanométricas de inhibidores de proteasa del VIH y su método de uso se describen en la patente norteamericana No. 6,045,829. Las formulaciones cristalinas, nanométricas proporcionan típicamente una biodisponibilidad mayor de los compuestos del fármaco. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía parenteral , por ejemplo, por IV, IM, depósito-IM, SC o depósito-SC. Cuando se administra por vía parenteral, se debe suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día. Cuando se utiliza una formulación de depósito para la inyección una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosificación debe ser de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosificación al mes de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosificación parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía sublingual. Cuando se proporcionan por vía sublingual, los compuestos de la invención deben ser proporcionados de una a cuatro veces al día en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intranasal . Cuando se administran por esta ruta, las formas de dosificación apropiadas son una pulverización nasal o un polvo seco, como es bien conocido para aquellas personas expertas en el campo. La dosificación de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intratecal . Cuando se proporcionan por esta ruta, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es bien conocido para aquellas personas expertas en el campo. La dosificación de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía tópica. Cuando se proporcionan por esta ruta, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que ha de administrarse, se prefiere el parche. Cuando se administra por vía tópica, la dosificación es de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede suministrar por medio de un parche es limitada, se pueden utilizar dos o más parches . El número y tamaño del parche no es importante , lo que es importante es que sea suministrada una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención como es conocido para aquellas personas expertas en el campo. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal por medio de supositorios como es bien conocido para aquellas personas expertas en el campo. Cuando se administran por medio de un supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de implantes como es bien conocido para aquellas personas expertas en el campo. Cuando se administra un compuesto de la invención por medio de un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración de depósito. En este punto, la invención trata sobre los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos para utilizar los compuestos de la invención. Dado un compuesto particular de la invención y una forma de dosificación deseada, una persona experta en el campo sabría como preparar y administrar la forma de dosificación apropiada. Los compuestos de la invención se utilizan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, utilizando las mismas formas de dosificación farmacéuticas y el mismo programa de dosificación como se describiera anteriormente, para prevenir el desarrollo de una enfermedad o tratar a pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo, leve) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales; es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical y tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o planteamientos utilizados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetil-colinesterasa tales como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEXMR) , clorhidrato de denepezilo (comercializado como AriceptMR) y rivastigmina (comercializada como Exelon"*) ; inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa II; anti-oxidantes tales como Vitamina E y gincolidos; planteamientos inmunológicos tales como, por ejemplo, inmunización con un péptido A beta o administración de anticuerpos anti-péptido A beta; estatinas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos tales como CerebrolysinMR, AIT-0852 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), y otros agentes neurotrópicos del futuro . Debe ser aparente para una persona experta en el campo que la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependerán de los compuestos particulares administrados de la invención, la condición particular que es tratada, la gravedad de la condición que es tratada, la edad, peso, condición física general del paciente particular y otra medicación que el individuo puede estar tomando como es bien conocido para los médicos que los administran quienes son expertos en el campo . Inhibición de la Escisión de APP Los compuestos de la invención inhiben la escisión de APP entre Met595 y Asp596 numerada por la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de las mismas (algunas veces referido como el "sitio de beta secretasa"). Mientras que no se desea ser limitado por una teoría particular, se piensa que la inhibición de la actividad de beta- secretasa inhibe la producción del péptido beta amiloideo (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, con lo cual la escisión de un substrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa es analizada en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa comparada con un control no tratado o inactivo está correlacionada con la actividad inhibidora. Los sistemas de ensayo que se pueden utilizar para demostrar la eficacia de los inhibidores de compuestos de la invención son conocidos. Los sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos posteriores. La actividad enzimática de beta-secretasa y la producción de A beta se puede analizar in vitro o in vivo, utilizando substratos de APP naturales, mutados y/o sintéticos, una enzima natural, mutada y/o sintética y el compuesto de prueba. El análisis puede involucrar células primarias o secundarias que expresan la APP nativa, mutante y/o sintética y una enzima, modelos de animales que expresan la APP nativa y una enzima o puede utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el substrato y una enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por medio del análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por medio del inmunoensayo , ensayo fluorométrico o cromogénico, CLAR y otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad de disminuir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación con un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y se mide en ausencia de los compuestos inhibidores . Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima beta-secretasa y están disponibles y son útiles para el ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Estas incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa de humano es conocida como la enzima de escisión de APP del sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2 y ha sido caracterizada, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y las solicitudes de patente del PCT publicadas WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533 y WO 00/17396, así como también en las publicaciones bibliográficas (Hussain y colaboradores, 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar y colaboradores, 1999, Science 286:735-741; Yan y colaboradores, 1999, Nature 402:533-537; Sinha y colaboradores, 1999, Nature 40:537-540; y Lin y colaboradores, 2000, PNAS EÜA 97:1456-1460). Las formas sintéticas de la enzima también han sido descritas (WO 98/22597 y WO 00/17369) . La beta-secretasa puede ser extraída y purificada del tejido de cerebro humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamífero que expresan una enzima recombinante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir 50% de la actividad enzimática de beta-secretasa en una concentración menor que aproximadamente 50 micromolar, preferiblemente en una concentración menor que aproximadamente 10 micromolar, más preferiblemente menor que aproximadamente 1 micromolar y mucho más preferiblemente menor que aproximadamente 10 nanomolar.
Substrato de APP Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP pueden utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang y colaboradores, 1987, tature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi y colaboradores, 1981, Nature 331:530-532 y variantes tales como la mutación sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la mutación londinesa (V7176F) y otras. Véase, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,766,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234, para una revisión de las mutaciones de variantes conocidas. Los substratos útiles, adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo, en WO 00/17369, fragmentos de APP y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, la forma de tipo natural (WT, por sus siglas en inglés) o mutada, por ejemplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400 y WO 00/03819. El substrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido de APP completo o una variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para la unión de anticuerpos, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión y similares. Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP se pueden medir por medio de un inmunoensayo utilizando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila y colaboradores, 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la patente norteamericana No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1-16 del péptido A beta; los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para el péptido A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloideo, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente norteamericana No. 5,593,846. Los anticuerpos producidos contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo S 192 producido contra 590-596 de la mutación sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de escisión, como se describe en las patentes norteamericanas Nos. 5,604,102 y 5,721,130.
Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en el campo. Los ensayos ejemplares se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,744,346 y 5,942,400 y se describen en los ejemplos posteriores. Ensayos Libres de Células Los ensayos ejemplares que se pueden utilizar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en O 00/17369, WO 00/03819 y las patentes norteamericanas Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares utilizando células que expresan una beta-secretasa y un substrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, por ejemplo una APP completa o una variante, un fragmento de APP o un substrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácidos: KM-DA o NL-DA, es incubado en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintética o recombinante que tiene actividad de beta-secretasa y es efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secret sa. Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítopo antigénico conocido para la unión de anticuerpos; el enlace de una etiqueta o una porción detectable, el enlace de un substrato de unión y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vi tro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima aproximadamente 10 a 200 picomolar y un compuesto inhibidor aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados centígrados, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son ejemplares únicamente y pueden variarse como se requiera para los componentes de ensayo particulares y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares debe dar cuenta de la enzima beta-secretasa específica utilizada y su pH óptimo, se podría utilizar cualquier enzima y/o marcador adicional en el ensayo, y similares. Esta optimización es rutinaria y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo eficaz utiliza un péptido de fusión que tiene proteína de unión de maltosa ( BP, por sus siglas en inglés) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-S . La porción MBP es capturada en un substrato de ensayo por un anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteina de fusión capturada en presencia de beta-secretasa da por resultado la escisión del substrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por medio de un inmunoensayo de los productos de escisión. Este inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto en la terminación carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, utilizando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400. Ensayo Celular Se pueden utilizar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para el procesamiento de APP para liberar A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención se puede utilizar para demostrar la actividad inhibidora de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor, útil proporciona al menos aproximadamente 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente 50%, de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido.
En una modalidad, se utilizan células que expresan naturalmente la beta-secretasa. Alternativamente, las células son modificadas para expresar una beta-secretasa recombinante o una enzima variante, sintética como se describiera anteriormente. El substrato de APP puede adicionarse al medio de cultivo y es expresado preferiblemente en las células. Se pueden utilizar las células que expresan naturalmente la APP, formas variantes o imitantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, APP mutante o variante, APP recombinante o sintética, un fragmento de APP, o un péptido de APP sintético o una proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de APP de beta-secretasa, con la condición que se permita que la APP expresada haga contacto con la enzima y se pueda analizar la actividad de escisión enzimática. Las líneas de células de humano que procesan normalmente el péptido A beta de APP proporcionan un medio útil para someter a ensayo las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/u otros productos de escisión en el medio de cultivo se pueden medir, por ejemplo, por medio del inmunoensayo, tal como el ensayo de inmunotransferencia Western o ensayo enlazado a enzimas (EIA) tal como por medio de ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en presencia de un inhibidor del compuesto para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control . La actividad de la beta-secretasa se puede medir por medio del análisis de uno o más productos de escisión del substrato de APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra la APP del substrato se esperaría que disminuyera la liberación de los productos de escisión de APP específicos que son inducidos por la beta-secretasa, tal como A beta. Aunque las células tanto neurales como no neurales procesan y liberan el péptido A beta, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son bajos y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. Por lo tanto, se prefiere el uso de tipos de células que se sabe tienen actividad mejorada de beta-secretasa, procesamiento mejorado de APP a A beta y/o producción mejorada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-S -KK proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y que producen cantidades de A beta que se pueden medir fácilmente . En estos ensayos, por ejemplo, las células que expresan la APP y beta-secretasa son incubadas en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión en el substrato de APP. Con la exposición de las células al inhibidor del compuesto, la cantidad de A beta liberado en el medio y/o la cantidad de fragmentos CTF99 de APP en los Usados de células es reducida en comparación con el control . Los productos de escisión de APP se pueden analizar, por ejemplo, por medio de reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se describiera anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales, primarias de humano, células neuronales, primarias de animales transgenicos donde el transgen es APP y otras células tales como aquellas de una línea estable de células 293 que expresa APP, por ejemplo, APP-SW. Ensayos In vivo: Modelos de Animales Se pueden utilizar varios modelos de animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para el procesamiento de APP para liberar A beta, como se describiera anteriormente. Por ejemplo, los animales transgenicos que expresan un substrato de APP y la enzima beta-secretasa se pueden utilizar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos han sido descritos, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 y 5,811,633 y en Ganes y colaboradores, 1995, Nature 373:523. Se prefieren los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD. La administración de los inhibidores de los compuestos de la invención a los ratones transgénicos descritos en este texto proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. También se prefiere la administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y por medio de una ruta de administración que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica, apropiada. La inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y de la liberación de A beta se puede analizar en estos animales al medir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal, tales como fluidos o tejidos cerebrales. Se prefiere el análisis de tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. Con el contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión mediada por enzimas de APP y/o la liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o son efectivos para reducir las cantidades liberadas de A beta. Donde este contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se describiera anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en tejidos del cerebro del animal y para reducir el número y/o tamaño de placas beta amiloideas . Donde esta administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir la velocidad del progreso de una enfermedad caracterizada por cantidades aumentadas de A beta, para disminuir la velocidad del progreso de AD en el sujeto y/o para prevenir el comienzo o desarrollo de AD en un paciente en riesgo de adquirir la enfermedad. A menos que se definan de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en este texto tienen el mismo significado como aquel entendido comúnmente por una persona experta en el campo al cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en este texto son incorporadas por este acto a manera de referencia para todos los propósitos . Definiciones y Convenciones Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos utilizados por todo este documento completo incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones. Definiciones Todas las temperaturas están en grados Celsius. CCD se refiere a la cromatografía de capa delgada. psi se refiere a libras/pulgada cuadrada. CLAR se refiere a la cromatografía líquida de alta resolución. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiere a dimetilformamida . EDC se refiere a clorhidrato de etil-1- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida o 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . HOBt se refiere a hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol . MM se refiere a N-metilmorfolina . NBS se refiere a N-bromosuccinimida . TEA se refiere a trietilamina . BOC se refiere a 1 , 1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, representados esquemáticamente como -CO-0-C(CH3)3. CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -C0-0-CH2-(Z$. FMOC se refiere a carbonato de 9-fluorenilmetilo . TFA se refiere a ácido trifluroacético, CF3-COOH. CDI se refiere a 1, 1' -carbonildiimidazol . Solución salina se refiere a una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio. La cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de los compuestos expresados como (suporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas son reunidas y concentradas para proporcionar el (los) compuesto (s) deseado (s). CMR se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética C-13, los cambios químicos se reportan en ppm (d) campo aba o de T S . RMN se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protones) , los cambios químicos se reportan en ppm (d) campo abajo de TMS. IR se refiere a la espectroscopia infrarroja. -fenilo se refiere a fenilo (CSH5) . EM se refiere a la espectroscopia de masas expresada como m/e, m/z o unidad de masa/carga. MH+ se refiere al ión positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. El se refiere al impacto de electrones. CI se refiere a la ionización química. FAB se refiere al bombardeo rápido de átomos . EMAR se refiere a la espectroscopia de masas de alta resolución. Eter se refiere a éter dietílico. Cuando se utilizan pares de solventes, las relaciones de solventes utilizadas son en volumen/volumen (v/v) . Cuando se utiliza la solubilidad de un sólido en un solvente, la relación del sólido con el solvente es en peso/volumen- (p/v) .
BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio. TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo . TEDMSOTF se refiere a éster de ácido trifluorosulfónico de t-butildimetilsililo . Trisomy 21 se refiere al síndrome de Down. APP, proteína precursora amiloidea, se define como cualquier polipeptido de APP, inclusive variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5,766,846. A beta, péptido amiloideo beta, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión de APP mediada por beta-secretasa, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos y que se extiende del sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 o 43. Beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa de humano se describe, por ejemplo, en la patente WOOO/17369. Por "alquilo" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la invención se proponen grupos alquilo de cadena recta o ramificada^ que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . Se entiende que en casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 átomos de carbono, de esta manera se indicará el segundo "C" como, por ejemplo "Ci-C10" indica un máximo de 10 átomos de carbono. Por "alcoxi" y "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" en la invención se proponen grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, unidos a través de al menos un átomo de oxígeno divalente, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la invención se propone flúor, bromo, cloro y yodo. "Alquenilo" y "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significan radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres enlaces dobles e incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" significan radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.
Como se utiliza en este texto, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos , saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono . El grupo cicloalquilo puede ser monocíclico o un sistema fusionado, policíclico. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en este texto no son sustituidos o, como se específica, son sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino (Ci-Cg) , di-alquilamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo- (Ci-C6) , mono-alqiilamino (Ci-Cs) -alquilo (Ci-C6) o di-alquilamino (Ci- Cs) -alquilo (Ci-C6) . Por "arilo" se propone un grupo carbociclico, aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , el cual es mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente. Los grupos arilo preferidos de la invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en este texto no son sustituidos o, como se específica, son sustituidos en una o más posiciones sustituibles por varios grupos. Por ejemplo, estos grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente por, por e emplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino (Cx-C6) , di-alquilamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a S átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo (Ci-C3) , mono-alquilamino (Ci-C6) -alquilo (Ci-C6) , di-alquilamino (Ci-Ce) -alquilo (Cx-Cs) , -C00H, -C (=0) O (alquilo Qx-Ce) , ~C(=0)N¾, -C (=0) W (mono- o di-alquilo d-C6) , -S (alquilo C -C6) , -S02 (alquilo Cx-Cg) , -0-C(=0) (alquilo , - H-C (=0) - (alquilo ¾-06) , -N (alquil Ca- Ce) -C (=0) - (alquilo Ci-C6) , - H-S02- (alquilo Cx-C6) , -N(alquil QL-CS) -S02- (alquilo Ci-C6) , -NH-C (=0) N¾ , -NH-C (=0) N (mono- o di-alquilo Ci-C3) , -NH (alquil d-C6) -C (=0) -NH2 o -NH (alquil Cx-C6) -C (=0) -N- (mono- o di-alquilo QL-CS) . Por "heteroarilo" se proponen uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5, 6 o 7 miembros, los cuales incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, iísoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, encimidazolilo, enzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolpiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, iscx:romanilo, cromanilo, tetrahidroiscquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahio ofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, áihidrobencisotiaziiiilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroiso-guinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo , benzodioxanilo, benzoxazolinonilo , N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N- óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-di óxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo en este texto no son sustituidos o, como se específica, son sustituidos en una o más posiciones sustituibles por varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino (Ci-C6) / dial qui lamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo (Cx-Cs) , mono-alquilamino (Cx~C6) -alquilo (Ci-C6) o di-alquilamino (Ci-Ce) -alquilo (Cx-Ce) , -COOH, -C (=0) 0 (alquilo Ci-C6) , -C(=0)NH2, -C (=0)N(mono- o di-alquilo ¾.-(¼) , S (alquilo d-Cs) , -S02 (alquilo ¾-<¼), -0-C(=0) (alquilo Ci-Cs) , -NH-C(=0)- (alquilo ¾-¾) , -N (alquil ¾-C6) -C (=0) - (alquilo ¾-¾) , -NH-S¾- (alquilo ¾-<¼), -N (alquil ¾-¾) -S¾- (alquilo (¾.-¾), -NH-C (=0)M¾, -NH-C(=0)N(mono- o di-alquilo Cx-C6) , -NH (alquil Ca-C3) -C (=0) -NH2 o -NH (alquil Ci-C6) -C (=0) -N- (mono- o di-alquilo d-C6) . Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se proponen uno o más sistemas de anillos carbocíclicos de anillos de 4, 5, o l miembros, los cuales incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos de que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclos preferidos de la invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en este texto no son sustituidos o, como se especifica, son sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heterociclo pueden ser sustituidos opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino (Ci-C6) , di-alquilamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo ( L-CG) , mono-alquilamino (Ca-C6) -alquilo (Ci-C6) / di -alquilamino (d-C3) -alquilo (Cx-C6) o =0.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico que los fabrica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptabilidad del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que está siendo tratada o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Se debe observar que, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que incluye "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos . También se debe observar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este texto tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona experta en el campo al cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en este texto son incorporadas por este acto a manera de referencia para todos los propósitos . EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo A Ensayo de Inhibición de Enzimas Los compuestos de la invención son analizados por la actividad inhibitoria mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la escisión de beta-secretasa de un modelo de substrato de APP, MBP-C125SW, por los compuestos sometidos a ensayo en comparación con un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo se puede encontrar, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400. En resumen, el substrato es un péptido de fusión formado de la proteína de unión de maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos de la terminal carboxi de APP-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se deriva de tejido cerebral de humano como se descrie en Sinha y colaboradores, 1999, Nature 40:537-540) o es producido de manera recombinante como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) y se puede preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en al patente WO 00/47618. La ?-Secretasa cerebral de humano de acumulación de HiQ concentrado preparada el 7/16/97 en Tritón al 0.20% se utilizó en el ensayo. La inhibición de la enzima es analizada, por ejemplo, por medio del inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ensayo ELISA ejemplar utiliza un anticuerpo de captura anti-MBP que es depositado en placas de alta unión de 96 pocilios revestidas y bloqueadas, seguido por la incubación con sobrenadante de reacción de enzimas diluido, la incubación con un anticuerpo reportero especifico, por ejemplo, anticuerpo reportero anti-S 192 biotinilado y la incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión intacta MBP-C125SW da por resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, que expone un nuevo epítopo positivo en anticuerpos SW-192 en la terminación carboxi . La detección se efectúa por una señal de substrato fluorescente con la escisión por la fosfatasa. El ensayo ELISA solo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato. Procedimiento Específico del Ensayo: Los compuestos son diluidos en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos pocilios por concentración) en una hilera de una placa 96 por compuesto sometido a prueba. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara en DMSO para elaborar una solución madre 10 milimolar. La solución madre se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración de compuesto final de 20 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos . Se adicionan diez (10) microlitros de cada dilución a cada dos pocilios en la hilera C de una placa de fondo en forma de V correspondiente a la cual se adicionaron previamente 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH 4.5. La placa del compuesto diluido con NaOAc es centrifugada para aglomerar el producto precipitado y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa de fondo plano correspondiente a la cual se adicionan 30 microlitros de mezcla de enzima-substrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de substrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% enfriada con hielo por 30 microlitros) . La mezcla de reacción final de un compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMSO al 5%, NaAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. El calentamiento de las placas a 37 grados centígrados inicia la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37 grados centígrados, se adicionan 200 microlitros/pocillo de diluyente espécimen, frío para detener la reacción y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-MBP correspondiente para la captura, que contiene 80 microlitros/pocillo de diluyente espécimen. Esta reacción se incuba durante toda la noche a 4 grados centígrados y el ensayo ELISA se desarrolla el siguiente día después de 2 horas de incubación con anticuerpo anti-196SW, seguido por el conjugado de Estreptavidina-AP y substrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescente . La potencia de inhibición del compuesto relativa se determina al calcular la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal detectada (IC50) comparada con la señal de reacción de la enzima en los pocilios de control a los cuales no se adicionó el compuesto. Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células Utilizando un Substrato de APP Sintético Un substrato de APP sintético que puede ser escindida por beta-secretasa y que tiene biotina M-terminal y hecho fluorescente por la unión covalente de verde Oregon en el residuo Cys se utiliza para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen los siguientes : Biotina-SEVNL-DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVKM-DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incuban en placas negras de baja afinidad previamente bloqueadas (384 pocilios) a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inicia por la adición de un substrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pocilio. Las condiciones de ensayo finales son: inhibidor del compuesto 0.001 - 100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); substrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001% y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados centígrados y la reacción se termina por la adición de una concentración saturante de estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, utilizando un dispositivo LJL Acgurest (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por medio de los cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando el substrato es escindido por la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su substrato de APP sintético. De esta manera, los compuestos preferidos de la invención exhiben un valor IC50 menor que 50 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de Beta-Secretasa: Ensayo P26-P4'SW Los substratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP se utilizan para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa, utilizando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud del PCT publicada No. WO 00/47618. El substrato P26-P4'SW es un péptido con la secuencia : (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 6] El estándar P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTWIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. En resumen, los substratos sintéticos acoplados con biotina son incubados en una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se someten a prueba los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración de substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO de 5%. La concentración de la enzima beta-secretasa en la reacción es variada, para proporcionar concentraciones de producto con el rango lineal del ensayo ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06% y se incuba a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestran entonces se diluyen en amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida de sodio 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, 6 g/litro de albúmina de suero de bovino, pH 7.4) para enfriar rápidamente la reacción, luego se diluyen adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión. Los productos de escisión se pueden someter al ensayo ELISA. Las muestras y estándares diluidos se incuban en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después del lavado en amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la incubación durante una hora a temperatura ambiente, las muestras son lavadas en TTBS y son incubadas con solución A de substrato fluorescente (31.2 g/litro de 2-amino-2-metil-l-propanol, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por medio de la fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de beta-secretasa demuestran una escisión reducida del substrato en comparación con un control .
Ejemplo D Ensayos Utilizando Substratos de Oligopéptidos Sintéticos Los oligopéptidos sintéticos se preparan de manera que incorporen en sitio de escisión conocido de beta-secretasa y opcionalmente etiquetas detectables, tales como porciones fluorescentes o cromogénicas . Los ejemplos de estos péptidos, así como también sus métodos de producción y detección se describen en la patente norteamericana No. 5,942,400, incorporada en este texto a' manera de referencia. Los productos de escisión se pueden detectar utilizando la cromatografía líquida de alta resolución o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos que son apropiados para que el péptido sea detectado, de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo. A manera de ejemplo, este péptido tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEC ID NO: 8] y el sitio de escisión es entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEC ID NO: 9] y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos substratos de APP sintéticos se incuban en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado la escisión mediada por beta-secretasa del substrato. La comparación de la escisión da por resultado la presencia del inhibidor del compuesto para controlar los resultados, lo cual proporciona una medida de la actividad inhibidora del compuesto. Ej emplo E Inhibición de la Actividad de Beta-Secretasa Ensayo Celular Un ensayo ejemplar para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa utiliza la linea de células de riñon embriónico de humano HEKp293 (número de acceso de ATCC CLR-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación doble de origen natural Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación sueca y mostrada que sobreproduce el péptido A beta (Citrón y colaboradores, 1992, Nature 360:672-674), como se describe en la patente norteamericana No. 5,604,102. Las células se incuban en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, los medios acondicionados se analizan por la actividad de beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de escisión. El péptido A beta se puede analizar por medio del inmunoensayo, utilizando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en presencia y ausencia de los inhibidores de compuestos para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del substrato de APP.
Ejemplo F Inhibición de Beta-Secretasa en Modelos de Animales de AD Se pueden utilizar varios modelos de animales para examinar la inhibición de la actividad de beta-secretasa . Los ejemplos de modelos de animales útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales utilizados pueden ser modelos de tipo silvestre, transgénicos o genéticamente deficientes. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tal como APP695-SW y como se describe en este texto. Los ejemplos de modelos de mamíferos no humanos, transgénicos se describen en las patentes norteamericanas Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games y colaboradores, 1995, Natura 373:523-527, son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A beta en presencia de compuestos inhibidores, putativos. Como se describe en la patente norteamericana No. 6,191,166, a los ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra un compuesto formulado en un vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones son dosificados con el compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de un tiempo, por ejemplo 3-10 horas, los animales son sacrificados y los cerebros son removidos para el análisis.
A los animales transgénicos se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. Los animales de control no son tratados, son tratados con un vehículo o son tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, una dosis individual o dosis múltiples en un día o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente durante un periodo de días. Comenzando en el momento 0, se obtiene tejido del cerebro o fluido cerebral de los animales seleccionados y se analiza por la presencia de péptidos de escisión de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, mediante el inmunoensayo utilizando anticuerpos específicos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales son sacrificados y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analiza por la presencia de A beta y/o placas beta-amiloideas . El tejido también se analiza por la necrosis . Se espera que los animales a los cuales se les administraron los inhibidores de compuestos de la invención demuestren el péptido A beta reducido en tejidos del cerebro o fluidos cerebrales y placas beta-amiloideas reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con los controles no tratados .
Ejemplo G Ii-hibición de la Producción de A Beta en Pacientes Humanos Los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A beta en el cerebro . A los pacientes con AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente por la duración del periodo de prueba. Comenzando el día 0, se realizan pruebas cognoscitivas y de memoria, por ejemplo una vez al mes. Se espera que los pacientes a quienes se les administraron los inhibidores de compuestos demuestren una disminución de la velocidad o estabilización del progreso de la enfermedad cuando se analizan los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: el péptido A beta presente en CSF o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; depósitos de A beta en el cerebro; placa amiloidea en el cerebro; y registros para la función cognoscitiva y de memoria, en comparación con los pacientes de control, no tratados. Ejemplo H Prevención de la Producción de A beta en Pacientes en Riesgo de Desarrollar AD Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por medio del reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la mutación sueca y/o por la supervisión de parámetros de diagnóstico. A los pacientes identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente por la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognoscitivas y de memoria, por ejemplo, una vez al mes. Se espera que los pacientes a quienes se les administraron los inhibidores de compuestos demuestren una disminución en la velocidad o estabilización del progreso de la enfermedad cuando se analizan los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: el péptido A beta presente en CSF o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; placa amiloidea en el cerebro; y registros para la función cognoscitiva y de memoria, en comparación con los pacientes de control, no tratados. EJEMPLOS QUIMICOS Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos resumidos anteriormente. Todas las estructuras se nombraron utilizando el programa para computadora Ñame Pro IUPAC Naming, versión 6.00, disponible de Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9 , Canadá.
Ej. Estructura/Nombre No.
N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) ~3- [ (3- etilbencil ) oxi] propil } -N,N-dipropilisoftalamida N' -{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) etilbencil) oxi] ropil } -5-metil-iV,N- dipropilisoftalamida N' -{ (1S) -2-amino-l- ( 3 , 5-difluorobencil ) etilbencil) oxi] propil } -5-b orno-N,N- dipropilisoftalamida N' -{ [1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) etilbencil) oxi] propil } -5-ciano-iV, N- dipropilisoftalamida N' (1S) --2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil}-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N, N-dipropilisof alamida N'-{ (1S)- 2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil }-N, iV-dipropil-5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida N' - (1S) - 2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-etinil-N, N-dipropilisoftalamida F N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-etil-WA N-dipropilisoftalamida N3-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -N1, .A^-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5- [ (dimetilamino) metil] -.N AJ-dipropilisoftalamida ?' - (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) oxi] propil }-5- (1, 3-oxazol-2-il) ~N,N-dipropilisof talamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) oxi] propil }-5-metil-N,N-dipropilisof talamida N'-( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (trif luorometil) bencil] oxi}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,I\J-dipropilisoftal amida IST - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3-(trif luorometil) bencil] oxi} propil) -5-mstil-N,N-dipropilisof talamida ZV -{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-isopropilbencil) oxi] ropil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-isopropil-bencil) oxi] ropil } -5-metil-N/N-dipropilisof talamida N' -{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metoxibencil) oxi] propil }-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-metoxibencil ) oxi] propil } -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] oxi}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N^N-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] oxi}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- ( {1- [3-(trifluorometil) fenil] ciclopropil } oxi) propil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N^N-dipropilisoftalamida N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- ( {1- [3-(trifluorometil) fenil] ciclopropil } oxi) propil] -5-metil-N^W-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclopropil] oxi Jpropil) -5- (1,3-oxazol-2-il) -W,N-dipropilisoftalamida ( (1S) -2-amino-l- ( 3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclopropil] oxi }propil) -5- etil-N,N-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-metoxifenil) ciclopropil] oxi}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,A7-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-metoxifenil) ciclopropil] oxi }propil) -5-metxl-N,N-dipropilisoftalamida N'-( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil ]oxi Jpropil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,I\7-dipropilisoftalamida N' - ( (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil] ciclopropil] oxijpropil) -5-metil-N,iV-dipropilisoftalamida ]?-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -6- (1, 3-oxazol-2-il) -N2, dipropilpiridin-2, 4-dicarboxamida F (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil }-6-metil-A''2, N2-dipropilpiridin-2, 4-dicarboxamida = F ?2-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil) -6- ( 1, 3~oxazol-2-il) -iV , ?/4-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida F iV2-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -6-metil-í? , N4-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida F W-{ (1S) -2-amino-l- ( 3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -N-etil-5- (1, 3-oxazol-2-il) -iV-propilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) -oxi] propil } --\7-etil-5-metil-IV-propilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -iV-butil-i\J-metil-5- (1,3-oxazol-2-il) isoftalamida N'-{ (lS)-2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) oxi] propil }-IV-butil-N, 5-dimetilisoftalamida N' - { (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil}-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N'-{ (lS)-2-amino-l-(3,5-difTuorobencil)-3-[ (3-etilbencil) -oxi] propil } -5-metil-i\J,N-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etilpiridin-2-il)metoxi] propil } -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N'-{ (lS)-2-amino-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (6-etilpiridin-2-il) metoxi ] propil } -5-metil-N/N-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpiridin-2-il) metoxi] propil }~5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,I\J-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpiridin-2-il)metoxi] propil } -5-metil-W/N-dipropilisoftalamida N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpirimidin-2-il) metoxi] propil}-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida F N'-{ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpirimidin-2-il ) metoxi] propil } -5-metil-AT,N-dipropilisoftalamida ?\? - [ (1 -2-amino-3-butoxi-l- (3, 5-difluorobencil) ropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N' - [ (1S) -2-amino-3-butoxi-l- (3, 5-difluorobencil ) propil] -5-metil-W,W-dipropilisoftalamida N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- (3-metilbutoxi) propil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- (3-metilbutoxi ) propil] -5-metil-lV,iV-dipropilisoftalamida N' -Í(1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3-propoxipropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida 50 N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- propoxipropil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida 51 N' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- isobutoxipropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N- dipropilisoftalamida 52 IV' - [ (1S) -2-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -3- isobutoxipropil] -5-metil-iV,W-dipropilisoftalamida La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas especificas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolínilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S- dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino (Cx-C3) , di-alquilamino (Ci-C6) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -^alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo (Ci-C3) , mono- alquilamino (Ci-C3) -alquilo [Cx- G) , di-alquilamino (Ci-C6) - alquilo (Cx-Cg) y =0; Ruó es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R125; R125 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-N (alquilo Ci- Cs)2, -S02- (alquilo C^-C*) , -CO- H2, -CO-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -CO-N (alquilo Ci-C6)2# o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo . 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque ¾. es -alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno,

Claims (1)

140 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque X es 0, S, NR2o o NR2oNR2o; en donde cada R2o es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquenilo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono; en donde Ra es - (CH2) 1-2-S (O) 0.2- (alquilo Ca-C6) o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3 -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino, - (R) C (0) R' - , -0C (=0) -amino -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 141 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino y mono- o dialquilamino o o, heteroarilo, heterociclilo, -alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NRIOSR'IOB, -C02R, -N(R)COR' o -N(R)S02R', -C (=0) -alquilo (0?-04) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (Ci-C ) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados 142 independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo; R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono ,-en donde Re es hidrógeno, - (CR245R250) 0-4-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclilo, - (CR245R25o)o-4-aril-heteroarilo, (CR245R250) 0-4-aril-heterociclilo, - (CR245R2S0) 0-4-aril-arilo, (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo, - (CR.245R250) 0-4-heteroaril- heterociclilo, - (CR245¾5o) 0-4-heteroaril -heteroarilo, - (CR245¾5o) 0-4- heterociclil-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil- heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-heterociclil-arilo, -[C(R255) (R2so)li-3- CO-N- (R255) 2/ -CH(arilo)2, -CH (heteroarilo) 2, CH (heterociclilo) 2, -CH(aril) (heteroarilo) , - (CH2)o-i-CH( (CH2)0-6- 0H)-(C¾) 0-1-arilo, - (CH2)0-a-CH( (CH2)o-s-OH- (C¾)0-i- 143 heteroarilo, -CH(-aril o -heteroaril) -CO-0 (alquilo QL-C , -CH(-CH2-OH) -CH(OH) -fenil~N02, (alquil d-CS) -0-(alquil C!-C6)-OH; -CH2- H-CH2-CH ( -0-CH2-CH3) 2 , -(CH2)0-6-C(=NR235) (NR235R24o) o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2os, -OC=ONR235R240, -S (=0) o-2 (alquilo (¼.-<¾), -SH, -NR235C=ONR235¾40, -C=ONR235R240 y -S (=0) 2NR235R24o o - (CH2) o_3-cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H y -C02- (alquilo Ci-C ) o el anillo de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde uno, dos o tres átomos de carbono del grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo son reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, 2i5, O o S(=0)0-2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o dos grupos que son independientemente R205, =0, -CO-NR235R24o o - S02- (alquilo Ca-C4) , o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales es 144 sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205 ; en donde cada arilo y heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R200 y en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1 , 2 , 3 o 4 grupos R2io ; en cada ocurrencia se selecciona independientemente de -OH, -NO2, halógeno, -C02H, C=N, - (CH2) 0-4-CO-NR22oR225 , - (CH2) 0-4-CO- (alquil Ci-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2- C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-Ci2) , - (CH2) 0.4-CO- (cicoalquilo C3-C7) , - (CH2) 0_4-CO-arilo, - (CH2) 0-4-CO- heteroarilo, - (CH2) 0-4-CO-heterociclilo, - (CH2) 0-4-CO-0- R215, - (CH2) 0-4-SO2- R220R225 - (C¾) 0-4-SO- (alquilo CI-CB) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo Ci-C12) , - (C¾) 0~4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) , -(CH2)0-4-N(H o R215) -CO-0-R215, - (C¾)0-4-N(H o R215) -CO-N(R215) 2, - (CH2) 0-4-N-CS-N(R2i5)2, - (CH2) 0-4-N(-H o R215) -CO-R220, - (CH2) o-4-NR22oR225, - (CH2) o-4-0~CO- (alquilo Ci- Cs) , - (CH2) o-4-0-P(0) - (OR240) 2, - (CH2)0-4-0-CO-N(R215) 2, (CH2)0-4-0-CS- (R215)2í - (CH2) 0-4-O- (R215) , - (C¾)0-4-0- (R215) - COOH, - (CH2) 0-4-S- (R215) , - (C¾) 0-4-O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 5 -F) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (CH2)0-4-N(H o R215) -SO2-R220, - (CH2) ?-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205/ o 145 alguenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R2os, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205, ¾io o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 Y en donde el grupo heterociclilo en cada ocurrencia es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R210; R205 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -OH, -O- fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, H(alquilo x- 6) o N- (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; R210 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, - R22o 225/- OH, C=N, -C0- (alquilo Ot-04) , -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240 , -S02- (alquilo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de 146 carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos R205 ; ¾i5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) o-2_ (arilo) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , - (CH2) 0-2- (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada ocurrencia es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R20s o R2X0 y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R210; R220 y 22S en cada ocurrencia se seleccionan independientemente de -H, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -(alquil Cx-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquil Ci-C6) -O- (alquilo C1- C3 ) , -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -arilo, heteroarilo y -heterociclilo, o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por -OH, -NH2 o halógeno, en donde 147 los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia son sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R27o ¾35 y R-240 en cada ocurrencia son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ¾45 y ¾5o en cada ocurrencia se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y fenilo; o R245 y R-250 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono es reemplazado opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S02- y -NR22o-; R255 y R260 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente de -H, - (C¾) i-2-S (0) 0-2- (alquilo Ci- C6) , - (alquil Ci-C4) -arilo, - (alquil Ci-C4) -heteroarilo, - (alquil C.-C4) -heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, - (CH2) 1.4-R265- (CH2) 0-4~arilo, - (CH2) i-4-R265" (CH2) 0-4-heteroarilo, - (CH2) a-4-R265- (CH2) 0-4-heterociclilo, 148 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o - (C¾) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos 205 en donde cada arilo o fenilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente 20S, R210 O alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R210 Y" en donde cada heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos R210; R265 en cada ocurrencia es independientemente -O-, -S- o -N (alquilo Ci-Cg) -; R270 en cada ocurrencia es independientemente 2os/ halógeno- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R235R2 0 -OH, -C=N, -CO- (alquilo Ci~ C4) , -SO2-NR23s 2 0 f -CO-NR235R2 0/ -SO2- (alquilo C1-C4) , =0, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o - (CH2) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R205; 149 en donde Rn es R'100, -SO2R'i00, - (CRR' ) i-eR'ioo, -C (=0) - (CRR' ) 0- 6Raoo, -C(=0) - (CRR')i-e-0-R'10o, -C (=0) - (CRR' ) i-s-S-R' x00 , -C(=0) - (CRR' ) i-6-C (=0) -R100, -C(=0)- (CRR' )i-6-S02-Rioo; -C (=0) - (CRR' ) ?-6-NRioo-R'ioo; o Z^(CH2)n7-CHC(0)-R4 se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH-(CH2)n6- R-i; -NHR8; -NR50C(O)R5; alquil-Ci-C -NHC (O) R5 ; - (CH2) 0- R8; -O-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; OH; ariloxi de S a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C02H, -C(0)-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; aril -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; -NR50CO2R51 ; -alquil -C1-C4-NR50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -C¾-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1 ; - (CH2) 1-4-NH- R4-1; -O- (CH2)nS-R4-i; -S- (CH2)n6~R4-i; - (C¾) 0-4-NHC (O) - (CH2) 0-6"R-52 /* - (CH2) 0-4-R53- (CH2) 0-4~¾4/* en donde ns es 0, 1, 2 o 3; n7 es 0, 1, 2 o 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Cx- C8) , -S-CO- (alquilo Ci-C3) , -S02-NR4-2R4-3 ; -CO-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -CO-NR4-3R4-4; R4-2 Y R4-3 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 150 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; R4- es alquilo, arilalquilo, alcanoilo o arilalcanoilo; R. -6 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a S átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C7-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C02H, -C0NR6R7, -C02~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; arilo 151 sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -NR6R.7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, en donde R9 es aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o H; es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, - RSR7, -C(0)NR6R7, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o -alcoxi de 1 a 4 átomos de 152 carbono; heterocicloalguilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, aril -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo; alquinilo; heteroarilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, N¾, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquil Ci-C3) (alquilo C!-C6) ; heteroarilalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, NH2, NH (alquilo Cx-C6) o (alquil C2-Cs) (alquilo Ci-C3) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y cicloalquilalquilo; en donde los grupos arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilalquilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a S átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi 153 de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialguilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi-Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi-Ci-C3-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C02H, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (O) N (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS (O) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N (alquil) S (O) 0-2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S (0) 0-2-heteroarilo, -S (O) 0_2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N(alquil) (arilalquilo), tioalcoxi o alcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opciónalmente por 1, 2 , 3 , 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; está ausente, -O-, -C(0)-, -NH- , - (alquilo) - , -NH-S (O) 0-2 N (alquil) -S (O) 0-2-, -S (O) 0-2-NH- , -S (O) 0-2- (alquilo) - , -NH-C(S)- o -N (alquil) -C (S) - ; es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, C02H, -C02-alquilo, -C (O) NH (alquilo) , -C (0)N (alquil) (alquilo) , -C(0)NH2, 154 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, N¾, NH (alquilo) , N (alquil) (alquilo) o -alquil -C1-C5-C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de -alquilidenilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4-6-; o R4 y R4_6 se combinan para formar -(CH2)nio-/ en donde Nio es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(O) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono,- arilo de 6 a 10 átomos de carbono; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos ¦ de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 155 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; arilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde Yi e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o cicloalquil~ C3 -C8-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o i 2 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; Rioo y R ' 100 representan independientemente arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril- -heteroarilo, -aril-W- 156 heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W-heteroarilo, -heteroaril-W-heterociclilo, heterociclil-W-arilo, -heterociclil-W-heteroarilo, heterociclil-W-heterociclilo, -CH [ (C¾) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2-arilo, -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) ?-2-lieterociclilo o CH[ (CH2) ?-2-O-Risol - (CH2) 0-2-heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de -OR, -N02, halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, - (CH2) 0_4-O- P(=0) (OR) (OR' ) , - (CH2) o-4-CO-NRi05R'i05, -(CH2)0-4-O- (CH2) 0.4-CONR102Rio2' , - (C¾) 0-4-CO- (alquilo Cx-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) , - (CH2) 0- -CO- (alquinilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0-4 (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2) o-4_RllO/ " (C¾) 0- - l20/ (CH2) 0-4_Rl30; - (CH2) o-4-CO-Rno, - (C¾) o-4_CO-Ri2o - (CH2) o-4_CO-R 3o, - (CH2) o- _CO-Ri4o , - (CH2) 0-4-CO-O-R150 , - (CH2) o-4-S02_ NR105R'io5, - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Cx-C3) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo ^-012) , - (CH2) 0_4-SO2- (CH2) 0.4- (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2)0-4-N(R15o) -CO-0-Riso, - (C¾) 0-4- (R150) -C0- N (Riso) 2, - (CH2) 0-4- (R150) -CS-N (Riso) 2, - (CH2) 0-4-N(R15o) - CO-R105, - (CH2 ) ?-4-NRiosR' 105 - (C¾) 0-4~Ri4o, - (CH2) o-4-0- CO- (alquilo Ca-C6) , - (C¾) 0-4-O-P (O) - (O-RU0) 2 , -(CH2)0- 4-0-CO-N(Riso)2/ - (CH2)0-4-0-CS-N(Ri5o)2, - (CH2) 0-4-O- (Riso) - (CH2) o-4~0-Ri.5o' -COOH, - (CH2) 0-4-S- (R150) ¡ 157 - (CH2) 0-4- ( i5o) - SO2-R105, - (CH2) 0-4-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alguenilo (C2-Ci0) o alquinilo (C2-C10) o R100 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos Rus, o R100 es -(alquil Ci~Cs) -O-alquilo Ci-C6) o -(alquil Cx-C6) -S- (alquilo Cx-C3) , cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos R115, o R100 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos RUS; W es -(CH2)o-4-, "O-, -S(O) 0-2 - , -N(Ri3S)-, -CR(OH)- o -C(0)-; R102 y R102 ' son independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -Ruó; Ríos Y R'105 representan independientemente -H, -Ruó, -R120 / cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (alquil Ci- C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquil Ci-C6) -0- (alquilo Ci- C3) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por -OH o - N2; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido 158 opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, o Ríos y R'io5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde un miembro es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O- , S(O) 0-2-/ -?(¾35) -, el anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2 o tres grupos ¾40 R115 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, -OH, -C02RIO2Í -tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -C02- fenilo, -NRiosR' 135 , -S02- (alquil Ca-C8) , -C(=O)R180, Riso, -CONRaosR'ios, -SO2NR105R'X05, -NH-CO- (alquilo ¾-06) , -NH- C(=0)-0H, -NH-C (=0) -0R, -NH-C (=0) -0-fenilo, -0-C(=0)- (alquilo Cx-C6) , -0-C (=0) -amino, -0-C (=0) -mono- o dialquilamino, -0-C (=0) -fenilo, -0- (alquilo Ci-Ce) - C02H, -NH-SO2- (alquilo Ci-C6) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; R135 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (CH2) 0-2- (arilo) , - (CH2) 0-2 ~ (heteroarilo) o -(C¾) 0-2- (heterociclilo) ; 140 es heterociclilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- 159 alquilamino , di-alquilamino (Ci-C6) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo {C?-Cs) , mono-alquil mino (Ci-C6) -alquilo (Ca-C6) , di-alquilamino (Ci-C6) -alquilo (Qi-Cs) y =0; s hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -(alquil Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -Ruó, -R120 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de -OH, - ¾, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Ruó Y halógeno; es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, - (alquil Ci-C3) - (cicloalquilo C3-C7) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple, -R110, -R120 0 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de -OH, - ¾, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R110 y halógeno; se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, 161 carbono, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino y mono- y dialguilamino, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno, dos o tres átomos de halógeno; R120 es heteroarilo, el cual es sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos Ri25 ; R130 es heterociclilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos R125; y R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y -NRi_a-Ri-b; en donde Ri-a y Ri-b son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - (CH2) 0-4-arilo; - (C¾) 0-4-heteroarilo ; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; -CONRN_2RN-3; -S02NRN_2Rii-3 ; -C02H; y -C02- (alquilo C1-C4) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 162 átomos de carbono y -NRi-aRi-b / - (CH2) ?-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo;. alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; - CO-NRN_2RN-3 ; - S02- RN-2¾-3; -C02H; y - C0-0- (alquilo C1-C4) ; en donde RN_2 y N-3 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, NH2, fenilo y halógeno; -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (alquil Cx-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; - (alquil Ci - Cs) -O- (alquilo C3.-C3) ; -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o -2 RN-3 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y los grupos son sustituidos o no sustituidos por 1 , 2 , 3 , 4 o 5 grupos que en cada ocurrencia son independientemente alquilo de 1 a 6 163 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, -NH2, NH(alquil Ci-C6) , N (alquil Ci-C3) (alquilo Ci-C6) , -OH, -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo Cx-Cg) , C- (O) N (alquil Ci-C3) (alquilo Ci-C3) , alcoxi-Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y tioalcoxi-Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o en donde, R2/ R3 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es reemplazado opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02- o -NRN-2- . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rn es -C(=0)- (CRR')i- 6¾00 ¦ 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rn es -C (=0) - (CRR' ) o-6¾oo donde Ri0o no es -heterociclil- -arilo . 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rn es Y'Z^X'-CHC(0 ÑH2 en donde 164 X' es alquilidenilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4_S-, donde R4-6 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R4 y R4_6 se combinan para formar - (C¾) nio- > en donde n10 es 1, 2, 3 O 4; Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S; y C(0) ; Y se selecciona de H; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que contiene al menos uno de N, 0 o S; fenilo; OH, -N(Y2) (Y2) ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 hasta 3 sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos 0 diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; alcoxi; fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; en donde Yi e Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 165 3 a 8 átomos de carbono y OH; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo; -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cicloalquil-C3-Ca-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o -?(?a) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- Ci- Cg-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¾ es (CH2) ??- (Ri-ariio) donde nx es cero o uno y i-ariio es fenilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -OH, -SH, -NRi-aRx-b, -C=N, -CF3 y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; halógeno; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; -NRN-2RN_3 ; y OH; en donde Ri_a y Ri_b son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; RN_2 N-3 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, - H2, fenilo y halógeno; -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquil Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ca-C3) ; -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; cadena de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o ¾r-2/ ¾-3 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y los grupos son sustituidos o no sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que, en cada ocurrencia, son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, -NH2 , NH(alquilo Ci-C6) , 167 N (alquil Ci-C6) (alquilo ¾-06) , -OH, -C(0)N¾, -C (O) H (alquilo Ca-C6) , -C (O) N (alquil d- G6) (alquilo Ci-C6) , alcoxi-Cx-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y tioalcoxi-Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -N02, -NR105R' ios , -C02R, -N(R)COR' o -N(R)S02R' (donde R105, R'ios, R y R' son como se definiera anteriormente), -C (=0) -alquilo (C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (C!-C4) , o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -OH, -SH, -C=N, -N02, -NR105R'io5, -C02R, -N(R)COR' o -N(R)S02R' (donde R105, R'105, R y R' son como se definiera anteriormente), -C (=0) -alquilo- (C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (C1-C4) , o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo . 8. Un compuesto de conformidad con la eivindicación 7, caracterizado porque Rx es (CH2) -arilo, - (CH2) -heteroarilo o - (C¾) -heterociclilo, donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, - SH , -C=N, -N02, -NRi05 ' 1O5 , -C02R , -N (R) COR ' o -N (R)S02R ' (donde R105 , R'IOSÍ R y R' son como se definiera anteriormente) , - C (=0) -alquilo ( Ci - C4 ) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo ( C1-C4) , o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, - OH , - SH , -C=N, -CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino y -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, ~CF3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es sustituido opcionalmente además por oxo. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque ¾ es -CH2-fenilo o -CH2-piridinilo donde las porciones de anillo de cada uno son sustituidas opcionalmente por 1, 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, -N02, y alquilo de 1 a 4' átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, SH, NH2, NH(alquilo C -C6) , N- (alquil Cx-Ce) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue Rx es -C¾-fenilo o -CH2-piridinilo, donde los anillos de fenilo o piridinilo son sustituidos opcionalmente cada uno por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi, -CF3 y -N02. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es -CH2-fenilo, donde el anillo de fenilo es sustituido opcionalmente por 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi y -N02. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es bencilo o 3,5-difluorobencilo . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 1 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NR20. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NR2o R2o. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -iV/N-dipropilisoftalamida; N' - { US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N' -{ (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-bromo-NyiV-dipropilisoftalamida; N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-ciano-iV, jV-dipropilisoftalamida; N' - { US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5- (1,3 -oxazol-2-il) -N, N-dipropilisoftalamida; N' - { US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -N,ií-dipropil-5- (1 , 3-tiazol-2-il) isoftalamida; N' -{ (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-etinil-N, N-dipropilisoftalamida; N' -{ US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5-etil-.N"/.N'-dipropilisoftalamida; N2- { US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -iV^i^-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida; N' -{ (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -5- [ (dimetilamino) metil] -N,N-dipropilisoftalamida; N' - (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) oxi] ropil } -5- ( 1 , 3 -oxazol-2 -il ) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) oxi] propil } -5-metil-iV, N-dipropilisoftalamida ; N' - ( (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [3-(trifluorometil) bencil] oxi}propil) -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; N' - ( (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [3-(trifluorometil) bencil] oxi}propil) -S-metil-N,^-dipropilisoftalamida ; N1 - { {1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-isopropilbencil) oxi] propil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-isopropil -bencil ) oxi] propil } -5-metil--W,.N-dipropilisof alamida ; ?· - { {1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-metoxibencil ) oxi] ropil } -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-metoxibencil) oxi] propil} -5-metil-jV,I?"-dipropilisoftalamida; N' - ( (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] oxijpropil) -5- (1, 3 -oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' - ( (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfen.il) ciclopropil] oxi }propil) -5-metll-N, N-dipropilisoftalamida; N' - [ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- ( {l- [3- (trifluorometil) fenil] ciclopropil}oxi)propil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -ÍV/iV-dipropilisoftalamida; N' - [ (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (trifluorometil) fenil] ciclopropil } oxi) propil] -5-metil-Itf,N-dipropilisoftalamida ; N' - ( {1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclopropil] oxi}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N, N-dipropilisoftalamida ; N' - ( {IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclopropil] oxi}propil) -5-metil-jV,jV-dipropilisoftalamida; N' - ( {1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-metoxifenil) ciclopropil] oxi}propil) -5- (1, 3 -oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; N' - ( US) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- { [1- (3-metoxifenil) ciclopropil] oxi }propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N' - ( US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] oxi }propil) -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; N' - ( (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] oxijpropil) -5-metxl-N,N-dipropilisoftalamid ; rf-i (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil} -6- (1 , 3-oxazol-2-il) -.N2 , .N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; W4- { (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -6- etil-N7 , JJ2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida,- N2-{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil) -6- (1, 3-oxazol-2-il) -iVS-N4-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; N1- { (IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -6-metil-W4 , fJ4-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamid ; N' -{ (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } - -e il-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N-propilisoftalamida; .f' - { (IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -oxi] propil } -JT-etil-5-metil-N-propilisoftalamida; iV' -{ (IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] ropil} -N-butil-W-metil-5- (1 , 3 -oxazol-2-il) isoftalamida; N' - { (IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil } -N-b til-N, 5-dimetilisoftalamida; N' - { (IS) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) oxi] propil} -5- (1, 3-oxazol-2~il) -?,?-dipropilisoftalamida; N' - { (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -oxi] propil } -5-metil-N,.Z-dipropilisoftalamida; N' -{ {1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etilpiridin-2 -il) metoxi] propil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -?,?-dipropilisoftalamida ; N' - { (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etilpiridin-2-il) metoxi] propil} -5-metil-N, N-dipropilisof alamida ; N'-{ US) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpiridin-2-il) metoxi] propil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' - { (15) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpiridin-2 -il) metoxi] propil } -5-metil-W, N-dipropilisoftalamida ; N' -{ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (4-etilpirimidin-2 -il) metoxi] propil } -5- (1, 3 -oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida ; N' - { (1S) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (4-etilpirimidin-2-il)metoxi] propil} -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida ; N' - [ (1S) -2-amino-3-butoxi-l- (3,5-difluorobencil) propil] -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; N' - [ (1S) -2-amino-3-butoxi-l~ (3,5-difluorobencil) propil] -5-metil-N,i\7-dipropilisoftalamida; N' - [ (15) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil) -3- (3-metilbutoxi) ropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; N' - [ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-metilbutoxi ) propi1] -5-meti1 -?G, N-dipropi1isoftalamida ; N' - [ (1S) -2-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -3-propoxipropil] -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -^N-dipropilisoftalamida,- N'-[ (1S) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil) -3-propoxipropil] -5 -meti1 -.N, _V-dipropi1isoftalamida ; N' - [ (15) -2-amino-l- (3, 5 -difluorobencil) -3-isobutoxipropil] -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; y N' - [ (1S) -2-amino-l- (3 , 5 -difluorobencil) -3-isobutoxipropil] -5-metil-iV, ?G-dipropilisoftalamida ; 18. Un método para tratar a un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo, leve (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con arrtiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatia amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un aminoalcohol sustituido de la fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, R2o/ ¾/ 2, R3, Rn y Re son como se definiera en la reivindicación 1. 19. Un método, caracterizado porque es para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un portador o excipiente fisiológicamente aceptable. 21. El uso de un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento. 22. El uso de un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo, leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloidea, cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen, vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer.
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