MXPA04006025A

MXPA04006025A - Formulacion y forma de dosificacion para el suministro controlado de agentes terapeuticos.

Info

Publication number: MXPA04006025A
Application number: MXPA04006025A
Authority: MX
Inventors: Vu A Nguyen
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2005-03-31
Also published as: IL162294A0; WO2003053400A1; AU2002357930A1; AU2002357930B2; HUP0402661A2; NO20042993L; EP1458353A1; KR20040090961A; JP2005513095A; NZ533062A; US20030232078A1; CA2471081A1; HUP0402661A3; ZA200405657B; CN1620281A

Abstract

La presente invencion incluye una formulacion y forma de dosificacion de liberacion controlada que permiten la liberacion controlada de agentes terapeuticos que muestran absorcion reducida en el tracto gastrointestinal inferior; la formulacion de la presente invencion incluye un agente terapeutico que exhibe una mayor absorcion en el tracto gastrointestinal superior que en el tracto gastrointestinal inferior, y un intensificador de permeacion, el cual sirve para incrementar la absorcion del agente terapeutico en el tracto gastrointestinal inferior; la formulacion de la presente invencion incluye ademas un vehiculo que permite que la formulacion sufra una transicion a un gel bioadhesivo in situ, despues de que la formulacion es dispensada dentro del tracto gastrointestinal y ha tenido cierta oportunidad de llegar a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal; el gel bioadhesivo formado por la formulacion de la presente invencion funciona para presentar concentraciones efectivas del agente terapeutico y el intensificador de permeacion de la membrana mucosa gastrointestinal durante un periodo; la forma de dosificacion de liberacion controlada de la presente invencion, esta disenada para suministrar la formulacion de la presente invencion a una velocidad de liberacion o perfil de la velocidad de liberacion deseado, durante un periodo deseado.

Description

FORMULACION Y FORMA DE DOSIFICACION PARA EL SUMINISTRO CONTROLADO DE AGENTES TERAPEUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formulaciones y formas de dosificación que permiten la liberación controlada de agentes terapéuticos que son poco absorbidos en el tracto gastrointestinal inferior. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones de gelificación ¡n situ y formas de dosificación para suministrar dichas formulaciones que facilitan la liberación controlada de agentes terapéuticos que se caracterizan por absorción limitada o falta de absorción en el tracto gastrointestinal inferior.

ESTADO DE LA TECNICA Formas de dosificación que proveen la liberación controlada de formulaciones de agente terapéutico dentro del tracto gastrointestinal, se conocen en la técnica. Las patentes de E.U.A. Nos. 4,627,850, 5,234,280, 5,413,572 y 6,174,547, describen varios ejemplos de cápsulas de liberación controlada que permiten el suministro controlado de formulaciones de fármaco líquidas. Se aprecia en general que las formas de dosificación de liberación controlada pueden proveer ventajas respecto a las formas de dosificación que son incapaces de mostrar suministro controlado de agentes terapéuticos. Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación controlada permiten en general un control más preciso de las concentraciones del agente terapéutico en plasma durante períodos prolongados y, como resultado, las formas de dosificación de liberación controlada pueden usarse para reducir al mínimo los problemas de cumplimiento por el paciente, reducir efectos secundarios no deseables, y mejorar o lograr un beneficio terapéutico provisto por el agente terapéutico suministrado. Si se diseñan para suministrar formulaciones líquidas o sólidas, las formas de dosificación de liberación controlada liberan el agente terapéutico a una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado durante un período extendido conforme las formas de dosificación pasan a través del tracto gastrointestinal. En forma significativa, debido a su tiempo de tránsito limitado en el tracto gastrointestinal superior, las formas de dosificación de liberación controlada liberan en general la mayor parte del agente activo que contienen en el tracto gastrointestinal inferior, tal como en el colon. Como consecuencia, es generalmente el caso que, para que una forma de dosificación de liberación controlada sea efectiva, el agente terapéutico liberado por la forma de dosificación de liberación controlada debe ser absorbible a través de las regiones inferiores del tracto gastrointestinal. Sin embargo, la absorción de varios agentes terapéuticos por el tracto gastrointestinal, la cual de otra manera puede beneficiarse de la liberación controlada durante un período, se limita al tracto gastrointestinal superior (por ejemplo, el estómago y el intestino delgado). Por ejemplo, es bien sabido que los fármacos aciclovir, ganciclovir, L-dopa, carbidopa y ABT-232, no son absorbidos en cantidades significativas a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal inferior, y que cuando dichos agentes terapéuticos se suministran en el tracto gastrointestinal inferior usando formulaciones convencionales, la biodisponibilidad de estos agentes terapéuticos disminuye dramáticamente. Por lo tanto, las formulaciones y formas de dosificación de liberación controlada convencionales, no son muy adecuadas para el suministro controlado de agentes terapéuticos que son absorbidos menos fácilmente en el tracto gastrointestinal inferior que en el tracto gastrointestinal superior. Sería una mejora en la técnica proveer una formulación y forma de dosificación que permitan la liberación controlada de agentes terapéuticos que exhiben absorción disminuida en el tracto gastrointestinal inferior respecto al tracto gastrointestinal superior. Para que sean efectivas, dicha formulación y forma de dosificación no sólo deben facilitar la liberación controlada del agente activo durante un período deseado, sino la formulación y la forma de dosificación deben mejorar también la biodisponibilidad del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior. Como se aprecia fácilmente, una formulación y forma de dosificación que permitan la liberación controlada de agentes terapéuticos que tienen absorción reducida en el tracto gastrointestinal inferior, podrían brindar los beneficios del suministro controlado a agentes terapéuticos administrados oralmente que hoy en día pueden no administrarse prácticamente usando formas de dosificación de liberación controlada convencionales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye una formulación que permite la liberación controlada de agentes terapéuticos que exhiben absorción reducida en el tracto gastrointestinal inferior. La formulación de la presente invención incluye un agente terapéutico que tiene una absorción relativamente mayor en el tracto gastrointestinal superior que en el tracto gastrointestinal inferior, y un ¡ntensificador de permeación, que sirve para aumentar la absorción del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior. Sin embargo, para que un ¡ntensificador de permeación incremente exitosamente la absorción de un agente terapéutico a través de la membrana mucosa gastrointestinal del tracto gastrointestinal inferior, la concentración del ¡ntensificador de permeación debe mantenerse arriba de un nivel crítico en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Por lo tanto, la formulación de la presente invención incluye además un vehículo que permite que la formulación sufra una transición a un gel bioadhesivo in situ después de que la formulación es dispensada dentro del tracto gastrointestinal y ha tenido cierta oportunidad de llegar a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. El gel bioadhesivo formado por la formulación de la presente invención funciona para presentar concentraciones efectivas (es decir, concentraciones suficientes para incrementar la absorción del agente terapéutico a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal inferior) del agente terapéutico y el ¡ntensificador de permeación en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, durante un período suficiente para mejorar la absorción del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior. La presente invención incluye además una forma de dosificación de liberación controlada que incorpora la formulación de la presente invención. La forma de dosificación de la presente invención puede incluir cualquier dispositivo de suministro de liberación controlada capaz de suministrar la formulación de la presente invención dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto deseado, a una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado. Por ejemplo, la forma de dosificación de la presente invención puede suministrar la formulación de la presente invención a una velocidad de liberación de orden cero, ascendente, descendente o pulsátil, durante un período deseado dentro del tracto gastrointestinal. Debido a que la formulación suministrada por la forma de dosificación de la presente invención mejora la absorción del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior, la forma de dosificación de la presente invención facilita la liberación controlada de agentes terapéuticos que de otra manera pueden no ser suministrados factiblemente en una forma controlada a partir de una forma de dosificación oral.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 a 5 ilustran varias vistas de formas de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricadas usando cápsulas de gelatina dura. Las figuras 6 y 7 proveen vistas exterior y en sección transversal de una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 8 y 9 proveen vistas exterior y en sección transversal, de la forma de dosificación de liberación controlada ilustrada en las figuras 6 y 7 durante la operación. Las figuras 10 y 1 1 ilustran una segunda forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 12 y 13 ¡lustran una tercera forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 14A a 14D ilustran un método para formar un orificio de salida sellado para una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 15 y 16 ilustran una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención que tiene un orificio de salida sellado, fabricada como se muestra en las figuras 14A a 14D.

Las figuras 17 a 19 ilustran un segundo método para formar un orificio de salida sellado para una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. La figura 20 provee una gráfica que ¡lustra la viscosidad de Cremophor EL (aceite de ricino etoxilado), un ejemplo de vehículo, como una función del contenido de agua. La figura 21 provee una gráfica que muestra el G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G') de varias mezclas de Cremophor EL/agua como una función del contenido de agua. La figura 22 provee una gráfica que ilustra la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua. La figura 23 provee una gráfica que ilustra la adhesión de varias mezclas de Cremophor EL/agua. La figura 24 provee una representación esquemática de una forma de dosificación de conformidad con la presente invención. La figura 25 provee una gráfica que ilustra el perfil de liberación de aciclovir suministrado a una velocidad controlada mediante una forma de dosificación de conformidad con la presente invención. La figura 26 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y la biodisponibilidad de aciclovir suministrado a partir de una forma de dosificación de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La formulación de la presente invención incluye un agente terapéutico, un intensificador de permeación, y un vehículo que exhibe propiedades de gelificación in situ. La formulación de la presente invención es suministrada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido que tiene por lo menos cierta afinidad por la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Sin embargo, una vez liberada dentro del tracto gastrointestinal, se piensa que la formulación de la presente invención se difunde a través de una o más áreas de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, en donde la formulación sufre entonces una transición a un gel bioadhesivo in situ. Las cantidades precisas de cada componente de la formulación de la presente invención, variarán de acuerdo a varios factores. Entre dichos factores, están el agente terapéutico particular que se va a suministrar, la condición que se va a tratar, y la naturaleza del sujeto. Sin embargo, en cada caso, la cantidad de cada componente de la formulación de la presente invención se elige para facilitar la absorción incrementada del agente terapéutico a través del tracto gastrointestinal inferior del sujeto. El agente terapéutico incluido en la formulación de la presente invención; comprende en general de alrededor de 0.01 % en peso a aproximadamente 50% en peso de la formulación. Como se usa en la presente, el término "agente terapéutico" abarca cualquier entidad que pueda proveer un beneficio terapéutico a un sujeto humano o animal, y exhibe mayor absorción en el tracto gastrointestinal superior que en el tracto gastrointestinal inferior. Agentes terapéuticos específicos que pueden incluirse en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, aciclovir, ganciclovir, L-dopa, carbidopa, ABT-232 y clorhidrato de metformina. Además, la formulación de la presente invención puede incluir más de un agente terapéutico. En donde más de un agente terapéutico se incorpore en la formulación de la presente invención, el por ciento en peso combinado de los agentes terapéuticos incluidos representa entre alrededor de 0.01 % en peso y 50% en peso de la formulación. La cantidad específica del agente terapéutico incluido en la formulación de la presente invención variará de acuerdo a la naturaleza del agente terapéutico, la dosis del agente terapéutico necesario para lograr un beneficio terapéutico, la dosis de la formulación administrada y la biodisponibilidad del agente terapéutico, cuando se suministra usando la formulación de la presente invención. Sin embargo, en cada caso, la formulación de la presente invención incluirá una cantidad del agente terapéutico suficiente para crear y mantener un gradiente de concentración a través de la membrana mucosa gastrointestinal que permita absorción incrementada del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior. El intensificador de permeación incluido en la formulación de la presente invención puede incluir cualquier entidad que sea compatible con la formulación de la presente invención, y mejore la absorción del agente terapéutico elegido a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Intensificadores de permeación adecuados para su uso en la formulación de la presente Invención incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), intensificadores de permeación de sales biliares, tales como desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio, dodecilsulfato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato, glicocolato, tauroqueno-desoxicolato, taurodesoxicolato, desoxicolato, glicodesoxicolato y ursodesoxicolato, intensificadores de permeación de ácido graso, tales como caprato de sodio, laurato de sodio, caprilato de sodio, ácido cáprico, ácido láurico y ácido caprílico, acil carnitinas, tales como palmitoil carnitina, estearoil carnitina, miristoil carnitina y lauroil carnitina, y salicilatos, tales como salicilato de sodio, 5-metoxi salicilato y salicilato de metilo. Los intensificadores de permeación funcionan en general abriendo las uniones firmes formadas entre las células epiteliales de la membrana mucosa gastrointestinal, y permiten de esta manera la difusión (es decir, el transporte pericelular) del agente terapéutico en la membrana mucosa gastrointestinal. Aunque la cantidad del intensificador de permeación incluido en la formulación de la presente invención variará en general entre alrededor de 11 % en peso y aproximadamente 30% en peso, la naturaleza y la cantidad precisa del intensificador de permeación incluido en la formulación de la presente invención variará dependiendo de, por ejemplo, el sujeto anticipado, el agente terapéutico que se va a suministrar, la naturaleza del intensificador de permeación mismo, y la dosis de la formulación que se va a administrar. Se ha encontrado en general que el desempeño del intensificador de permeacion depende críticamente de la concentración del intensificador de permeacion presente en o cerca de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Por lo tanto, la cantidad del intensificador de permeacion incluido en la formulación debe ser suficiente para mantener una concentración efectiva de intensificador de permeacion (es decir, una concentración arriba de la concentración crítica para el intensificador de permeacion usado) en o cerca de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, durante un período suficiente para incrementar la absorción del agente terapéutico en el tracto gastrointestinal inferior. En donde sea posible, el intensificador de permeacion debe elegirse de modo que el intensificador de permeacion no sólo facilite la absorción del agente terapéutico elegido, sino resista también a la dilución por los fluidos o secreciones luminales. El vehículo de la formulación de la presente invención permite que la formulación sufra una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, a un gel bioadhesivo relativamente viscoso después de que la formulación ha sido suministrada dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto. El vehículo de la formulación de la presente invención se elige, de modo que la transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo a un gel bioadhesivo relativamente viscoso, ocurra después de que la formulación haya sido liberada dentro del tracto gastrointestinal, y haya tenido cierta oportunidad de llegar a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Por consiguiente, el vehículo de la formulación de la presente invención permite la transición in situ de la formulación de un líquido a un gel bioadhesivo. Debido a sus propiedades bioadhesivas y de alta viscosidad, el gel formado por la formulación de la presente invención mantiene al intensificador de permeacion y al agente terapéutico juntos en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. El gel bioadhesivo formado por la formulación de la presente invención, protege también al agente terapéutico y al intensificador de permeacion de la dilución por los fluidos luminales, a un grado que las concentraciones efectivas del agente terapéutico y el intensificador de permeacion se mantienen en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal durante un período suficiente para incrementar la absorción del agente terapéutico. Vehículos adecuados que exhiben propiedades de gelificación in situ, incluyen agentes tensioactivos no iónicos que sufren una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, a un estado de cristal líquido bioadhesivo relativamente viscoso, conforme absorben agua. Ejemplos específicos de agentes tensioactivos no iónicos que pueden usarse como el vehículo en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, Cremophor (por ejemplo, Cremophor EL y Cremophor RH), Incordas 30, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polietileno 9, aceite de ricino de polietileno 15, succinato de polietilenglicol de d-cc-tocoferilo (TPGS), monoglicéridos tales como miverol, agentes tensioactivos no iónicos basados en alcohol alifático, tales como olet-3, olet-5, éter oleílico de polioxilo 10, olet-20, estearet-2, estearet-10, estearet-20, cetearet-20, éter cetoestearílico de polioxilo 20, PPG-5 cetet-20 y triglicérido caprílico/cáprico de PEG-6, agentes tensioactivos no iónicos de copolímero de bloque de Pluronic® y tetronic, tales como Pluronic® L10, L31 , L35, L42, L43, L44, L62, L61 , L63, L72, L81 , L101 , L121 y L122, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, tales como Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 81 y Tween 85, y glicéridos etoxilados, tales como glicéridos de almendra de PEG-20, glicéridos de almendra de PEG-60, glicéridos de maíz de PEG-20 y glicéridos de maíz de PEG-60. En general, el vehículo de la formulación de la presente invención representará de alrededor de 35% en peso a aproximadamente 88% en peso de la formulación. De hecho, la cantidad y el tipo específico de vehículo incluido en la formulación de la presente invención puede variar dependiendo de, entre otros factores, el sujeto anticipado, el agente terapéutico que se va a suministrar, el intensificador de permeación elegido, y la cantidad del agente terapéutico que se va a suministrar a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. En donde un agente tensioactivo no iónico se use como el vehículo de la formulación de la presente invención, la viscosidad inicial de la formulación (es decir, la viscosidad exhibida por la formulación conforme es suministrada dentro del tracto gastrointestinal) y el tiempo que se requiere para que la formulación sufra una transición hasta un gel bioadhesivo, pueden controlarse por lo menos parcialmente mediante la adición de agua. Conforme se añade agua a una formulación que tiene un agente tensioactivo no iónico como el vehículo, la viscosidad inicial de la formulación aumenta. Sin embargo, conforme el contenido de agua aumenta, el incremento en la viscosidad de los agentes tensioactivos no iónicos tiende a ser no lineal. Con frecuencia, conforme el contenido de agua de un agente tensioactivo no iónico excede un cierto umbral, la viscosidad del agente tensioactivo no iónico aumenta rápidamente conforme el agente tensioactivo no iónico sufre una transición hasta su estado de cristal líquido. De esta manera, el control de la viscosidad inicial de una formulación que incluye un vehículo de agente tensioactivo no iónico, puede ser limitado. Sin embargo, puesto que los agentes tensioactivos no iónicos tienden a exhibir dicho comportamiento umbral, el tiempo que un vehículo de agente tensioactivo no iónico requiere para que sufra una transición a un gel bioadhesivo puede controlarse, por lo menos en parte, incluyendo mayores o menores cantidades de agua en la formulación. Si se desea una conversión relativamente rápida, puede proveerse más agua a una formulación que incluya un agente tensioactivo no iónico, poniendo de esta manera la formulación más cerca del umbral de contenido de agua al cual la formulación se convierte rápidamente en un gel bioadhesivo. En contraste, si se desea una conversión relativamente lenta, la formulación puede incluir menos agua o puede carecer de ella, poniendo de esta manera la formulación más lejos del umbral de gelificación. La formulación de la presente invención puede incluir también un agente reductor de viscosidad que reduzca la viscosidad inicial de la formulación. La reducción de la viscosidad inicial de la formulación puede facilitar aún más la difusión de la formulación de la presente invención a través de una o más áreas de la membrana mucosa gastrointestinal después de que la formulación se suministra dentro del tracto gastrointestinal. Ejemplos de agentes reductores de viscosidad que pueden usarse en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polioxietileno 9, labratil, labrasol, capmul GMO (monooleato de glicerilo), capmul MCM (monoglicérido y diglicérido de cadena media), capmul MCM C8 (monocaprilato de glicerilo), capmul MCM C10 (monocaprato de glicerilo), capmul GMS-50 (monoestearato de glicerilo), caplex 100 (didecanoato de propilenglicol), caplex 200 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol), caplex 800 (di-2-etil hexanoato de propilenglicol), captex 300 (tricaprilato/caprato de glicerilo), captex 1000 (tricaprato de glicerilo), captex 822 (triandecanoato de glicerilo), captex 350 (tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo), caplex 810 (tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo), capmul PG8 (monocaprilato de propileno), propilenglicol y laurato de propilenglicol (PGL). En donde un agente reductor de viscosidad se incluya en la formulación de la presente invención, el agente reductor de viscosidad representará en general hasta alrededor de 10% en peso de la formulación. Sin embargo, como es el caso de cada uno de los otros constituyentes de la formulación de la presente invención, la cantidad precisa del agente reductor de viscosidad incluido en la formulación de la presente invención puede hacerse variar, según se desee, para lograr una búsqueda después del beneficio terapéutico. Se piensa que la capacidad de la formulación de la presente invención para sufrir una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo a un gel bioadhesivo viscoso in situ, imparte ventajas funcionales a la formulación de la presente invención respecto a suministrar simplemente la formulación como un gel bioadhesivo. Por ejemplo, se piensa que el suministro de la formulación como un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, permite que la formulación se difunda más fácilmente a través de una o más áreas de la membrana mucosa gastrointestinal, antes de convertirse en un gel bioadhesivo relativamente viscoso. Esto permitiría que un volumen determinado de la formulación presente el agente terapéutico y el intensificador de permeación sobre un área mayor de la membrana mucosa gastrointestinal, aumentando de esta manera la cantidad del agente terapéutico absorbido para un volumen de formulación determinado. Otra ventaja impartida por el suministro de la formulación de la presente invención, como un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, es que al hacerlo de esta manera, se piensa se reduce la adhesión indiscriminada de la formulación de la presente invención al material contenido dentro del lumen gastrointestinal. Como se aprecia fácilmente, si la formulación se suministró como una sustancia bioadhesiva, la formulación podría adherirse indiscriminadamente a los contenidos luminales en lugar de la membrana mucosa gastrointestinal, limitando la cantidad de la formulación disponible para adherirse a la membrana mucosa gastrointestinal. En casos extremos, si la formulación se suministró como una sustancia bioadhesiva, el volumen completo de la formulación suministrada puede ser encapsulado por los contenidos luminales, o puede adherirse a los mismos, antes de que la formulación haya tenido la oportunidad de adherirse a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal y, en tales casos, los beneficios deseados de la formulación serían totalmente anulados. Para mejorar la estabilidad de la formulación de la presente invención, la formulación puede incluir un antioxidante o un conservador. Por ejemplo, puede usarse un antioxidante para aumentar la estabilidad a largo plazo del agente terapéutico incluido en la formulación. Ejemplos específicos de antioxidantes adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido mélico, oc-tocoferol, palmitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio y metabisulfato de sodio. Además, un antioxidante o conservador incluido en la formulación de la presente invención, puede estabilizar a más de un constituyente de la formulación. En forma alternativa, la formulación de la presente invención puede incluir más de un conservador o antioxidante diferente, cada conservador o antioxidante estabilizando uno o más componentes diferentes de la formulación. La presente invención incluye también una forma de dosificación de liberación controlada que provee liberación controlada de la formulación de la presente invención. La forma de dosificación de la presente invención contiene la formulación de la presente invención, y es capaz de suministrar la formulación de la presente invención a una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado durante un período deseado. Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación controlada puede proveer una velocidad de liberación de la formulación de orden cero, ascendente, descendente o pulsátil, durante un período que varía entre alrededor de 4 horas a aproximadamente 24 horas. De hecho, el período de suministro provisto por la forma de dosificación de la presente invención se puede hacer variar, según se desee, y puede estar fuera de la escala actualmente preferida de alrededor de 4 horas a aproximadamente 24 horas. Las figuras 1 a 5 ilustran varias formas de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención que usan cápsulas farmacéuticas duras 12 ("cápsulas duras"). En donde una cápsula dura 12 se use para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente Invención, la cápsula dura 12 Incluirá una formulación 14 de conformidad con la presente invención que incluye un agente terapéutico 15, y para expulsar la formulación 14, la cápsula dura 12 puede incluir también un artefacto osmótico 16. De preferencia, el artefacto osmótico 16 y la formulación contenida en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención, están separados por una capa de barrera 18 que es sustancialmente Impermeable a fluidos. Para facilitar el suministro de la formulación 14 a partir de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención, la forma de dosificación 10 puede incluir un orificio de salida 24, y en donde se provea, el orificio de salida 24 puede extenderse sólo a través de la membrana semipermeable 22 o, en forma alternativa, el orificio de salida 24 puede extenderse hacia abajo a través de la pared 13 de la cápsula dura 12. Si es necesario para limitar o prevenir la fuga no deseada de la formulación 14, el orificio de salida 24 puede sellarse usando un cierre 26. Cualquier cápsula dura adecuada puede usarse para fabricar una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,174,547, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, describe varias formas de dosificación de liberación controlada de cápsula dura que incluyen cápsulas duras de dos piezas o de una pieza que son adecuadas para su uso en la fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura de conformidad con la presente invención. Además, la patente de E.U.A. No. 6,174,547 describe varias técnicas útiles para fabricar cápsulas duras de dos piezas y de una pieza. Materiales útiles para la fabricación de cápsulas duras útiles en una forma de dosificación de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, los materiales que se describen en la patente de E.U.A. No. 6,174,547, así como otros materiales disponibles comercialmente que incluyen gelatina, una gelatina tiolada, gelatina que tenga una viscosidad de 0.0015 a 0.003 pascales/seg, y una resistencia a la florescencia de hasta 150 gramos, gelatina que tenga un valor de florescencia de 160 a 250, una composición que comprenda gelatina, glicerina, agua y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, eritrosina, óxido de hierro y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potasio y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, acacia, glicenna y agua, y polímeros solubles en agua que permitan el transporte de agua y que se puedan formar en cápsulas. El artefacto osmótico 16 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención incluye una composición que se expande conforme absorbe agua, ejerciendo de esta manera una fuerza directriz-de empuje contra la formulación 14, y expulsando la formulación 14 de la forma de dosificación 10. El artefacto osmótico 16 incluye un polímero hidrofílico capaz de hincharse o expandirse tras interacción con agua o fluidos biológicos acuosos. Los polímeros hidrofílicos se conocen también como osmopolímeros, osmogeles e hidrogeles, y crearán un gradiente de concentración a través de la membrana semipermeable 22, con lo cual el fluido acuoso es incluido en la forma de dosificación 10. Polímeros hidrofílicos que pueden usarse para fabricar un artefacto osmótico 16 útil en una forma de dosificación de liberación controlada 0 de la presente invención incluyen, por ejemplo, óxidos de poli(alquileno), tales como óxido de poli(etileno), que tengan pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 1 ,000,000 a aproximadamente 10,000,000, y carboximetilcelulosas alcalinas, tales como carboximetilcelulosa de sodio, que tengan pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 10,000 a aproximadamente 6,000,000. Los polímeros hidrofílicos usados en el artefacto osmótico 16 pueden ser no entrelazados o entrelazados, con enlaces cruzados creados por enlaces covalentes o iónicos o regiones cristalinas de residuos después del hinchamiento. El artefacto osmótico 16 incluye en general de alrededor de 10 mg a aproximadamente 425 mg de polímero hidrofílico. El artefacto osmótico 16 puede incluir también de alrededor de 1 mg a aproximadamente 50 mg de una poli(celulosa) tal como, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa. Además, el artefacto osmótico 16 puede incluir de alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 75 mg de un soluto osmóticamente efectivo, tal como una sal, ácido, amina, éster o carbohidrato seleccionado de sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. En donde se incluya, un soluto osmóticamente efectivo funciona para incluir el fluido a través de la membrana semipermeable 22 y en la forma de dosificación 10. Opcionalmente, el artefacto osmótico 16 puede incluir de 0% en peso a 3.5% en peso de un colorante, tal como óxido férrico. El peso total de todos los componentes en el artefacto osmótico 16, equivale a 100% en peso. De hecho, el artefacto osmótico 16 incluido en una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención no se limita a los componentes exactos o los pesos precisos de los componentes descritos en la presente. En donde se incluya, el artefacto osmótico 16 se formula simplemente para incluir agua en la forma de dosificación 10, y proveer una fuerza directriz-de empuje suficiente para expulsar la formulación 14 conforme se incluye agua y el artefacto osmótico 16 se expande. Otros polímeros hidrofílicos que pueden usarse en el artefacto osmótico 16 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen: metacrilato de poli-(hidroxialquilo) que tenga un peso molecular promedio en peso de 20,000 a 5,000,000; poli(vinilpirrolidona) que tenga un peso molecular promedio en peso de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catíónicos; complejos de polielectrólitos; alcohol poli(vinílico) que tenga un bajo contenido de residuos de acetato, entrelazado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y que tenga un grado de polimerización de 200 a 300,000; una mezcla de metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa entrelazados; una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; una mezcla de hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de potasio; un copolímero hinchable en agua e insoluble en agua, de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o ¡sobutileno entrelazados con de 0.0254 a aproximadamente 12.7 micrómetros de agente de entrelazamiento saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; gel de políoxietileno-polioxipropileno; gel de copolímero de bloque de polioxíbutileno-polietileno; carbo goma; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliurea; gel de poliéter; gel de poliamida; gel pollcelulósico; gel de poligoma; hidrogeles iniclalmente secos que incluyen y absorben agua que penetra el hidrogel vitreo, y reduce su temperatura de vidrio; carboxipolímero ácido de Carbopol®, un polímero de ácido acrílico y entrelazado con una polialilsacarosa, conocido también como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tenga un peso molecular promedio en peso de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido maleico-indeno hinchables en agua entrelazados; ácido poliacrílico Good-rite® que tenga un peso molecular promedio en peso de 100,000; polímero de óxido de polietileno Polyox® que tenga un peso molecular promedio en peso de 100,000 a 7,500,000 o más; copolímeros de injerto de almidón; y polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keps® formados de unidades de glucosa condensadas, tales como poliglurano entrelazado con diéteres. Otros polímeros hidrofílicos adecuados para su uso en una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describen en la patente de E.U.A. No. 3,865,108, patente de E.UA No. 4,002,173 y patente de E.U.A. No. 4,207,893, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971. En donde una capa de barrera 18 se provea entre el artefacto osmótico 16 y la formulación 14, la capa de barrera 18 funciona para reducir al mínimo o prevenir el mezclado de la formulación 14 y la composición del artefacto osmótico 16, antes y durante la operación de la forma de dosificación 10. Al reducir al mínimo o prevenir el mezclado entre el artefacto osmótico 16 y la formulación 14, la capa de barrera 18 sirve para reducir la cantidad de formulación residual 14 que queda dentro de la forma de dosificación 10, una vez que el artefacto osmótico 16 ha cesado la expansión, o ha llenado el interior de la forma de dosificación 10. La capa de barrera sirve también para aumentar la uniformidad con la cual la potencia motriz del artefacto osmótico 16 es transferida a la formulación 14 incluida en la forma de dosificación 10. La capa de barrera se hace de una composición sustancialmente impermeable a fluidos, tal como una composición polimérica, un polietileno de alta densidad, una cera, un caucho, un estireno, butadieno, un polisilicón, un nylon, Teflón®, un poliestireno, un politetrafluoroetileno, polímeros halogenados, una mezcla de celulosa microcristalina de alto contenido de acetilo, o un polímero impermeable a fluidos de alto peso molecular. La membrana semipermeable 22 incluida sobre una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, es permeable al paso de fluidos tales como el fluido biológico acuoso presente dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto humano o animal, pero la membrana semipermeable 22 es sustancialmente impermeable al paso de la formulación 14 incluida en la forma de dosificación 10. La membrana semipermeable 22 es no tóxica, y mantiene su integridad física y química durante la operación del dispositivo de suministro de fármaco de la forma de dosificación 10. Además, mediante el ajuste del espesor o la constitución química de la membrana semipermeable 22, puede controlarse la velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación provisto por una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención. Aunque la membrana semipermeable 22 se puede formar usando cualquier material adecuado, la membrana semipermeable se formará en general usando materiales que incluyan polímeros semipermeables, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y terpolímeros semipermeables. Los polímeros semipermeables se conocen en la técnica, como se ejemplifica en la patente de E.U.A. No. 4,077,407, y se pueden formar mediante procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, págs. 325 a 354, 1964, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York. Los materiales poliméricos celulósicos son bien adecuados para su uso en la formación de una membrana semipermeable 22 aplicada a una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención. En donde se usen para formar una membrana semipermeable 22, los polímeros celulósicos tienen de preferencia un grado de sustitución (D.S.) sobre su unidad de anhidroglucosa, que varía de entre más de 0 hasta 3, inclusive. Como se usa en la presente, el término "grado de sustitución" significa el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa que son reemplazados por un grupo de sustitución, o convertidos en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede ser sustituida parcialmente o completamente con grupos tales como grupos acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, y grupos que forman polímeros semipermeables. Los polímeros celulósicos que pueden usarse para formar una membrana semipermeable 22 para una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen, por ejemplo, esteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres-ésteres de celulosa. Típicamente, un polímero celulósico usado para crear una membrana semipermeable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, se seleccionará del grupo que incluye acrilato de celulosa, diacrilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y tr¡-alquenilatos, mono-, di- y tri-aroilatos, y similares. Materiales poliméricos celulósicos específicos que pueden usarse para formar la membrana semipermable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: polímeros que incluyan acetato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa que tenga un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; y triacetato de celulosa que tenga un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; propionato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; propionato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; propionato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido de propionilo promedio de 39.2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato de acetato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; butirato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 2 a 29.5%, un contenido de butirilo de 17 a 53% y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa que tengan un D.S. de 2.9 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tengan un D.S. de 2.2 a 2.6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa y dicaprilato de celulosa; y ésteres de celulosa mixtos tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa y heptanoato de acetato de celulosa. Otros polímeros semipermeables que pueden usarse para formar una membrana semipermeable 22 incluida sobre una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, incluyen los siguientes: acetato dimetílico de acetaldehído de celulosa; etilcarbamato de acetato de celulosa; metilcarbamato de acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamidas semipermeables; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros entrelazados selectivamente semipermeables formados por la coprecipitación de un polianión y un policatión, como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541 ,005, 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables descritos por Loeb y Sourirajan y en la patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirensulfonato) de sodio semipermeable; cloruro de poli(vinilbenciltrimetil)amonio semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad a fluidos de 10 a 10 (ce. x 25.4 micrómetros/cm.hr.atm) expresada como por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Dichos polímeros se conocen en la técnica, como se ejemplifica en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,889 y 4,160,020, y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J. R. y Roff, W. J., 1971 , publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio. Una membrana semipermeable 22 aplicada a una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, puede incluir también un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido que facilita la regulación de la permeabilidad a fluidos o el flujo de los mismos a través de la membrana semipermeable 22. El agente regulador de flujo puede ser un agente intensificador de flujo o un agente reductor de flujo, y puede preseleccionarse para aumentar o disminuir el flujo del líquido. Agentes que producen un incremento notable en la permeabilidad a fluidos tales como el agua, son con frecuencia esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una disminución notable a fluidos tales como el agua, son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en la presente, es en general de aproximadamente 0.01 % a 20% en peso, o más. En una modalidad, los agentes reguladores de flujo incluyen alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y similares. Intensificadores de flujo típicos incluyen los siguientes: polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poli(etilenglicol-co-propilenglicol); glicoles de bajo peso molecular, tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; polialquilendioles, tales como poli(1 ,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol) y poli(1 ,6-hexanodiol); dioles alifáticos, tales como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol y 1 ,4-hexametilenglicol; alquilentrioles, tales como glicerina, 1 ,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1 ,3,6-hexanotriol; y ésteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, y ésteres de acetato de glicerol. Agentes reductores de flujo representativos, incluyen los siguientes: ftalatos sustituidos con un grupo alquilo o alcoxi, o con un grupo alquilo y alcoxi, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y ftalato de [di(2-etilhexilo)]; ftalatos de arilo, tales como ftalato de trifenilo y ftalato de butilbencilo; sales insolubles, tales como sulfato de calcio, sulfato de bario y fosfato de calcio; óxidos insolubles, tales como óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, gránulo y formas similares, tales como poliestireno, metacrilato de polimetilo, policarbonato y polisulfona; ésteres, tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; llenadores inertes y sustancialmente impermeables al agua; y resinas compatibles con materiales formadores de pared basados en celulosa. Además, una membrana semipermeable 22 útil en una forma de dosificación de liberación controlada 0 de la presente invención puede incluir materiales tales como un plastificador, el cual imparte propiedades de flexibilidad y alargamiento a la membrana semipermeable 22. Ejemplos de materiales que harán que la membrana semipermeable 22 sea menos frágil, y que imparten mayor resistencia al desgarramiento a la membrana semipermeable 22, incluyen plastificadores de ftalato, tales como ftalato de dibencilo, ftalato de diexilo, ftalato de butil octilo, ftalatos de cadena recta de 6 a 1 1 carbonos, ftalato de di-isononilo y ftalato de di-isodecilo. Plastificadores adecuados incluyen además, por ejemplo, no ftalatos, tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, isobutirato de acetato de sacarosa y aceite de soya epoxidado. En donde se incorpore en una membrana semipermeable 22, un plastificador representará en general de alrededor de 0.01 % en peso a aproximadamente 2% en peso, o más, de la formulación de la membrana. La expresión "orificio de salida", como se usa en la presente, comprende medios y métodos adecuados para liberar la formulación 14 contenida dentro de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención. Un orificio de salida 24 incluido en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención, puede Incluir un pasaje, abertura, agujero, perforación, poro, y similares, a través de la membrana semipermeable 22, o a través de la membrana semipermeable 22 y la pared 13 de la cápsula 12, usada para formar la forma de dosificación de liberación controlada 10. En forma alternativa, el orificio de salida 24 puede incluir, por ejemplo, un elemento poroso, cubierta porosa, inserción porosa, fibra hueca, tubo capilar, inserción microporosa o cubierta microporosa. El orificio de salida 24 puede formarse mediante perforación mecánica o perforación con láser, desgastando un elemento desgastable, tal como un tapón de gelatina o un tapón de glucosa a presión, o plegando las paredes para formar el orificio de salida 24 cuando la forma de dosificación está en el ambiente de uso. En una modalidad, el orificio de salida 24 en la pared 13 se forma en el ambiente de uso en respuesta a la presión hidrostática generada dentro de la forma de dosificación de liberación controlada 10. Si se desea o es necesario, la forma de dosificación de liberación controlada 10 puede fabricarse con dos o más orificios de salida (no mostrados), para suministrar la formulación 14 durante el uso. Una descripción detallada de orificios y ejemplos de dimensiones máxima y mínima de orificios de salida usados en formas de dosificación de liberación controlada, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,899 y 4,200,098, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Si se incluye en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, un cierre 26 que sella el orificio de salida 24 puede proveerse mediante cualquiera de uno de varios medios. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 4, el cierre 26 puede incluir simplemente una capa 28 de material que cubre el orificio de salida 24, y está dispuesto sobre una porción del extremo principal 20 de la forma de dosificación. En forma alternativa, como se muestra en la figura 5, el cierre 26 puede incluir un obturador 30, tal como un tapón atorado, de corcho o impermeable, formado o posicionado dentro del orificio de salida 24. Sin importar su forma específica, el cierre 26 comprende un material impermeable al paso de fluidos, tal como polietileno aluminizado de poliolefina impermeable a fluidos de alta densidad, caucho, silicio, nylon, flúor sintético, Teflón®, poliolefinas de hidrocarburo cloradas y polímeros de vinilo fluorados. Además, en donde se incluya, el cierre 26 puede formarse en cualquier forma adecuada usando cualquier técnica de fabricación adecuada. La forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención puede formarse también usando una cápsula de gelatina blanda (cápsula blanda), mostrada en las figuras 6 a 19. En donde una cápsula blanda se use para formar la forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, la forma de dosificación 10 incluye una cápsula blanda 32 que contiene una formulación 14 de la presente invención, incluyendo un agente terapéutico 15. Una capa de barrera 34 se forma alrededor de la cápsula blanda 32, y una capa osmótica 36 se forma alrededor de la capa de barrera 34. Al igual que la forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura ya descrita, una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de conformidad con la presente invención se provee también con una membrana semipermeable 22, la membrana semipermeable 22 siendo formada sobre la capa osmótica 36. Un orificio de salida 24 se forma de preferencia a través de la membrana semipermeable 22, la capa osmótica 36 y la capa de barrera 34, para facilitar el suministro de la formulación 14 a partir de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La cápsula blanda 32 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, puede ser una cápsula de gelatina convencional, y puede formarse en dos secciones o como una cápsula unitaria individual en su fabricación final. De preferencia, debido a la presencia de la capa de barrera 34, la pared 33 de la cápsula blanda 32 retiene su integridad y características tipo gel, salvo en donde la pared 33 se disuelve en el área expuesta al orificio de salida 24. Al mantenerse en general la integridad de la pared 33 de la cápsula blanda 32, se facilita el suministro bien controlado de la formulación 14. Sin embargo, cierta disolución de las porciones de la cápsula blanda 32 que se extienden del orificio de salida 24 durante el suministro de la formulación 14, puede acomodarse sin impacto significativo sobre la velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación de la formulación 14. Cualquier cápsula blanda adecuada puede usarse para formar una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención. La cápsula blanda 32 puede fabricarse de conformidad con métodos convencionales, como una unidad de cuerpo individual que comprende una forma de cápsula patrón. Dicha cápsula blanda de cuerpo individual puede proveerse típicamente en tamaños de 3 a 22 minims (1 minimim siendo igual a 0.0616 mi), y en formas oval, oblonga, u otras formas. La cápsula blanda 32 puede fabricarse también de conformidad con métodos convencionales, como una cápsula de gelatina dura de dos piezas que se ablanda durante la operación, tal como mediante hidratación. Dichas cápsulas se fabrican típicamente en formas patrón y varios tamaños patrón, diseñados convencionalmente como (000), (00), (0), (1 ), (2), (3), (4) y (5), en donde el número más grande corresponde al tamaño de cápsula más pequeño. Sin embargo, si la cápsula blanda 32 se fabrica usando cápsula de gelatina blanda o cápsula de gelatina dura que se ablanda durante la operación, la cápsula blanda 32 puede formarse en formas y tamaños no convencionales, si se requiere o si se desea, para una aplicación particular. Por lo menos durante la operación, la pared 33 de la cápsula blanda 32 debe ser blanda y deformable para lograr una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado. La pared 33 de una cápsula blanda 32 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención, tendrá típicamente un espesor que sea mayor que el espesor de la pared 13 de una cápsula dura 12 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura. Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden tener un espesor de pared del orden de 254-1016 micrómetros, siendo típico alrededor de 508 micro metros, mientras que las cápsulas duras pueden tener un espesor de pared del orden de 50.8-152.4 micrómetros, siendo típico aproximadamente 101.6 micrómetros. La patente de E.U.A. No. 5,324,280 describe la fabricación de varias cápsulas blandas usadas para la creación de formas de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, y el contenido de la patente de E.U.A. No. 5,324,280 se incorpora en la presente como referencia. La capa de barrera 34 formada alrededor de la cápsula blanda 32 es deformable bajo la presión ejercida por la capa osmótica 36, y es de preferencia impermeable (o menos permeable) a fluidos y materiales que pueden estar presentes en la capa osmótica 36 y en el ambiente de uso durante el suministro de la formulación 14 contenida dentro de la cápsula blanda 32. La capa de barrera 34 es también de preferencia impermeable (o menos permeable) a la formulación 14 de la presente invención. Sin embargo, un cierto grado de permeabilidad de la capa de barrera 34 puede permitirse, si la velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación de la formulación 14 no es afectada en forma perjudicial. Puesto que es deformable bajo las fuerzas aplicadas por la capa osmótica 36, la capa de barrera 34 permite la compresión de la cápsula blanda 32 conforme la capa osmótica 36 se expande. Esta compresión, a su vez, fuerza la formulación 14 a partir del orificio de salida 24. De preferencia, la capa de barrera 34 es deformable a tal grado que la capa de barrera 34 crea un sello entre la capa osmótica 36 y la capa semipermeable 22 en el área en donde el orificio de salida 24 se forma. De esa manera, la capa de barrera 34 se deformará o fluirá a un grado limitado para sellar las áreas inicialmente expuestas de la capa osmótica 36 y la membrana semipermeable 22, cuando el orificio de salida 24 se está formando. Materiales adecuados para formar la capa de barrera 34 incluyen, por ejemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (Du Pont), acetato de celulosa, pseudolátex de acetato de celulosa (tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,024,842), propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etil celulosa, pseudolátex de etil celulosa (tal como Surelease®, provisto por Colorcon, West Point, PA, o Aquacoat™ provisto por FMC Corporation, Filadelfia, PA), nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de polilactida glicolida, colágena, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, acetato de polietilen vinilo, tereftalato de polietileno, polibutadieno estireno, poliisobutileno, copolímero de poliisobutileno isopreno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de polivinilideno-cloruro de vinilo, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, látex de ésteres de acrilato (tales como Eudragit®, provisto por Rohm Pharma, Darmstaat, Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros de bloque de óxido de propileno-óxido de etileno, copolímero de alcohol etilenvinílico, polisulfona, copolímero de etileno-alcohol vinílico, polixílílenos, polialcoxisilanos, polidimetilsiloxano, elastómeros de polietilenglicol-silicón, acrílicos entrelazados con irradiación electromagnética, silicones, o poliésteres, acrílicos térmicamente entrelazados, silicones o poliésteres, caucho de butadieno-estireno, y mezclas de los mismos. Materiales preferidos para la formación de la capa de barrera 34 incluyen, por ejemplo, acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, y látex de ésteres de acrilato. Copolímeros preferidos incluyen los siguientes: pol¡(metacrilato de butilo), (metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) 1 :2:1 , 150,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT E; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 , 800,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT NE 30 D; (ácido polimetracrílico, metacrilato de metilo) 1 :1 , 135,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT L; (ácido polimetacrílico, acrilato de etilo) 1 :1 , 250,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT L; (ácido polimetacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, 135,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT S; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 :2:0.2, 150,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT RL; y poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 :2:0.1 , 150,000, comercializado como EUDRAGIT RS. En cada caso, la relación x:y:z indica las relaciones molares de las unidades monoméricas, y el- último número es el peso molecular promedio en número del polímero. Especialmente preferidos son acetato de celulosa que contenga plastificadores tales como citrato de tributil acetilo, y copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, tales como Eudragit NE. En donde se desee, un plastificador puede combinarse con el material usado para fabricar la cápsula blanda 32 o la capa de barrera 34. La inclusión de un plastificador aumenta las perspectivas de flujo del material, y mejora la viabilidad del material durante la fabricación de la cápsula blanda 32 o la capa de barrera 34. Por ejemplo, puede usarse glicerina para plastificar gelatina, pectina, caseína o alcohol polivinííico. Otros plastificadores que pueden usarse para el presente propósito incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, alcoholes polihídricos, triacetina, polletilenglicol, glicerol, propilenglicol, ásteres de acetato, triaceato de glicerol, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites, aceite mineral, aceite de ricino, y similares. En donde se incluya, la cantidad de plastificador en una formulación usada para crear una cápsula blanda 32, variará en general de alrededor de 0.05% en peso a aproximadamente 30% en peso, mientras que la cantidad de plastificador en una formulación usada para crear una capa de barrera 34 puede ser tan alta como de alrededor de 10% en peso a aproximadamente 50% en peso. La capa osmótica 36 incluida en una forma de dosificación de -liberación controlada 10 de cápsula blanda de conformidad con la presente invención, incluye una composición hidroactivada que se expande en presencia de agua, tal como la presente en fluidos gástricos. La capa osmótica 36 puede prepararse usando materiales tales como los descritos anteriormente con relación a la forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura descrita anteriormente. Puesto que la capa osmótica 36 incluye y/o absorbe fluido externo, se expande y aplica una presión contra la capa de barrera 34 y la pared 33 de la cápsula de gel 32, forzando de esta manera la formulación 14 a través del orificio de salida 24. Como se muestra en las figuras 6, 10 a 13 y 15 a 16, la capa osmótica 36 incluida en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención puede configurarse, según se desee, para lograr una velocidad de liberación o perfiles de la velocidad de liberación deseados, así como una eficiencia de suministro deseada. Por ejemplo, la capa osmótica 36 puede ser una capa hidroactivada asimétrica (mostrada en las figuras 10 y 11 ), que tenga una porción más densa lejos del orificio de salida 24. La presencia de la capa hidroactivada asimétrica funciona para asegurar que la dosis máxima de la formulación 14 sea suministrada a partir de la forma de dosificación 10, conforme la sección más densa de la capa osmótica 36 se hincha y se mueve hacia el orificio de salida 24. Como se aprecia fácilmente con relación a las figuras, la capa osmótica 36 puede formarse en una o más secciones discretas 38 que no abarcan por completo la capa de barrera 34 formada alrededor de la cápsula blanda 32 (mostrada en las figuras 10 a 13). Como puede verse de las figuras 10 y 11 , la capa osmótica 36 puede ser un elemento individual 40 que se forma para ajustarse a la forma de la cápsula blanda 32 en el área de contacto. En forma alternativa, la capa osmótica 36 puede incluir dos o más secciones discretas 38 formadas para ajustarse a la forma de la cápsula blanda 32 en las áreas de contacto (mostradas en las figuras 12 y 13). La capa osmótica 36 puede fabricarse usando materiales conocidos y técnicas de fabricación conocidas. Por ejemplo, la capa osmótica puede fabricarse en forma conveniente mediante tableteado para formar una capa osmótica 36 de una forma y tamaño deseados. Por ejemplo, la capa osmótica 36 puede tabletearse en la forma de una superficie cóncava que sea complementaria a la superficie externa de la capa de barrera 34 formada sobre la cápsula blanda 32. Montaje adecuado tal como un punzón convexo en una prensa tableteadora convencional, puede proveer la forma complementaria necesaria para la capa osmótica. En donde se forme mediante tableteado, la capa osmótica 36 es granulada y comprimida, más que formada como un recubrimiento. Métodos para formar una capa osmótica mediante tableteado se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,915,949, 5,126,142, 5,660,861 , 5,633,011 , 5,190,765, 5,252,338, 5,620,705, 4,931 ,285, 5,006,346, 5,024,842 y 5,160,743, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. La membrana semipermeable 22 formada alrededor de la capa osmótica 36 es no tóxica, y mantiene su integridad física y química durante la operación de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La membrana semipermeable 22 se crea usando y comprimiendo una composición que no afecte en forma adversa al sujeto o los otros componentes de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La membrana semipermeble 22 es permeable al paso de fluidos tales como agua y fluidos biológicos, pero es sustancialmente impermeable al paso de la formulación 14 contenida dentro de la cápsula blanda 32, y de los materiales que forman la capa osmótica 36. Para facilitar su fabricación, se prefiere que el total de la capa formada alrededor de la capa osmótica 36, sea una membrana semipermeable 22. Las composiciones semipermeables usadas para formar la membrana semipermeable 22 son esencialmente no desgastables, y son ¡nsolubles en fluidos biológicos durante la vida operacional del sistema osmótico. Los materiales ya descritos como adecuados para formar la membrana semipermeable 22 de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura descrita anteriormente, son también adecuados para formar la membrana semipermeable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda, puede controlarse ajustando el espesor o la constitución química de la membrana semipermeable 22. La capa de barrera 34, capa osmótica 36 y capa semipermeable 22, pueden aplicarse a la superficie exterior de la cápsula blanda 32 mediante procedimientos de recubrimiento convencionales. Por ejemplo, pueden usarse procedimientos de moldeo, formación, pulverización o inmersión convencionales, para recubrir la cápsula blanda con cada capa que forme la composición. Un procedimiento de suspensión de aire que puede usarse para recubrir una o más capas sobre una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describe en la patente de E.U.A. No. 2,799,241 ; J. Am. Pharm. Assoc. Vol. 48, pp. 451-59, 1979; e ibjd. Vol. 49, pp. 82-84, 1960. Otros procedimientos de fabricación patrón se describen en Modern Plástic Encvclopedia, Vol. 46, pp. 62-70, 1969; y en Pharmaceutical Sciences, por Remington, decimoctava edición, capítulo 90, 1990, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa. Ejemplos de solventes adecuados para fabricar las varias capas de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, incluyen solventes orgánicos e inorgánicos inertes, que no perjudiquen en forma adversa los materiales, la cápsula blanda o la estructura mixta laminada final. Los solventes incluyen ampliamente, por ejemplo, miembros seleccionados del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos, y mezclas de los mismos. Solventes específicos que pueden usarse para fabricar las varias capas de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, acetato monoetílico de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglíma, agua, solventes acuosos que contengan sales inorgánicas tales como sodio y acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. En una modalidad preferida, el orificio de salida 24 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención se extenderá sólo a través de la capa semipermeable 22, la capa osmótica 36 y la capa de barrera 34 hacia la pared 33 de la cápsula blanda 32. Sin embargo, el orificio de salida 24 puede extenderse parcialmente en la pared 33 de la cápsula blanda 32, en tanto el orificio de salida 24 no atraviese por completo la pared 33. Cuando se expone al ambiente de uso, los fluidos en el ambiente de uso pueden disolver la pared 33 de la cápsula blanda 32, en donde la cápsula blanda 32 es expuesta en el orificio de salida 24, o la presión ejercida sobre la cápsula blanda 32 y la capa de barrera 34 por la capa osmótica 36, puede hacer que la pared 33 de la cápsula de gel 32 se rompa en donde quede expuesta al orificio de salida 24. En cualquier caso, el interior de la cápsula de gel 32 será puesto en comunicación de fluido con el ambiente de uso, y la formulación 14 será dispensada a través del orificio de salida 24 conforme la capa de barrera 34 y la cápsula blanda 32, son comprimidas. El orificio de salida 24 formado en la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda puede formarse mediante perforación mecánica, perforación con láser, desgastando un elemento desgastable, extracción, disolución, estallido o lixiviación de un formador de pasajes a partir de la pared mixta. El pasaje puede ser un poro formado lixiviando sorbitol, lactosa, o similares, a partir de una pared o capa, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,200,098. Esta patente describe poros de porosidad y tamaño controlados formados mediante disolución, extracción o lixiviación de un material desde una pared, tal como sorbitol a partir de acetato de celulosa. Una forma preferida de perforación con láser, es el uso de un láser pulsado que remueve cada vez más, más material hacia la profundidad deseada para formar el orificio de salida 24. Se prefiere actualmente que una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, incluya mecanismos para sellar cualquier porción de la capa osmótica 36 expuesta en el orificio de salida 24. Dicho mecanismo de sellado evita que la capa osmótica 36 lixivie del sistema durante el suministro de la formulación 14. En una modalidad, el orificio de salida 24 es perforado, la porción expuesta de la capa osmótica 36 es sellada por la capa de barrera 34 que, debido a sus características tipo elástico semejantes al caucho, fluye hacia fuera alrededor de la superficie interior del orificio de salida 24 durante y/o después de la formación del orificio de salida 24. De esa forma, la capa de barrera 34 sella efectivamente el área entre la capa osmótica 34 y la capa semipermeable 22. Esto puede verse más claramente en la figura 9. Para fluir y sellar, la capa de barrera 34 debe tener una consistencia fluida tipo caucho a la temperatura a la cual ocurre la operación del sistema. Se prefieren materiales tales como copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, especialmente Eudragit NE 30D, provisto por RohmPharma, Darmstaat, Alemania. Una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda que tiene dichos mecanismos de sellado, puede prepararse recubriendo secuencialmente la cápsula blanda 32 con una capa de barrera 34, una capa osmótica 36 y capa semipermeable 22, y haciendo entonces el orificio de salida 24 para concluir la forma de dosificación 10. En forma alternativa, puede usarse un tapón 44 para formar el mecanismo de sellado deseado para las porciones expuestas de la capa osmótica 36. Como se muestra en las figuras 14A a 14D, puede formarse un tapón 44 proveyendo un agujero 46 en la membrana semipermeable y la capa de barrera (mostrada como una membrana mixta individual 48). El tapón 44 se forma entonces llenando el agujero 46 con, por ejemplo, un polímero líquido que puede ser curado mediante calor, radiación, o similares (mostrado en la figura 14C). Polímeros adecuados incluyen adhesivos de unión de policarbonato y similares, tales como, por ejemplo, Locite® 3201 , Locite® 321 , Locite® 3321 y Locite® 3301 , comercializados por Locite Corporation, Hartford, Connecticut. El orificio de salida 24 es hecho en el tapón para exponer una porción de la cápsula blanda 32. Una forma de dosificación terminada que tiene un sello tipo tapón se ¡lustra en una vista general de la figura 15, y en sección transversal en la figura 16. Otra forma de preparar una forma de dosificación que tiene un sello formado sobre la superficie interior del orificio de salida, se describe con relación a las figuras 17 a 19. En la figura 17, una cápsula blanda 32 (mostrada sólo parcialmente) ha sido recubierta con la capa de barrera 34 y una capa osmótica 36. Antes de recubrir la membrana semipermeable 22, una sección de la capa osmótica 36 que se extiende hacia abajo hasta la capa de barrera 34, pero no a través de la misma, es removida a lo largo de la línea A- A. Entonces, una membrana semipermeable 22 es recubierta sobre la forma de dosificación 10 para dar un precursor de la forma de dosificación tal como el que se ilustra en la figura 18. Como puede verse de la figura 18, la porción de la cápsula de gel 32 en donde el orificio de salida 24 se formará, es cubierta por la membrana semipermeable 22 y la capa de barrera 34, pero no la capa osmótica 36. En consecuencia, cuando un orificio de salida 24 se forma en esa porción de la forma de dosificación 10, como puede verse más claramente en la figura 19, la capa de barrera 34 forma un sello en la unión de la membrana semipermeable 22 y la capa expansible 20, de modo que los fluidos pueden pasar hacia la capa osmótica 36 sólo a través de la membrana semipermeable 22. Por consiguiente, la capa osmótica 36 no es lixiviada de la forma de dosificación 10 durante la operación. El aspecto de sellado de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, permite que la velocidad de flujo de los fluidos hacia la capa osmótica 36 sea controlada cuidadosamente controlando las características de flujo de fluido de la membrana semipermeable 22. Las varias capas que forman la capa de barrera, capa expandible (cuando no se trata de una composición tableteada) y capa semipermeable, pueden aplicarse mediante métodos de recubrimiento convencionales, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,324,280, incorporada previamente en la presente como referencia. Aunque la capa de barrera, capa expandible y capa semipermeable que forman la pared de capas múltiples sobrepuesta sobre la cápsula blanda, se han ¡lustrado y descrito por conveniencia como capas individuales, cada una de esas capas puede ser un cuerpo mixto de varias capas. Por ejemplo, para aplicaciones particulares, puede ser deseable recubrir la cápsula blanda con una primera capa de material que facilite el recubrimiento de una segunda capa que tenga las características de permeabilidad de la capa de barrera. En ese caso, la primera y segunda capas comprenden la capa de barrera como se usa en la presente. Consideraciones similares se aplicarían a la capa semipermeable y la capa expandible. En la modalidad mostrada en las figuras 10 y 11 , la capa de barrera 34 es recubierta primero sobre la cápsula de gelatina 12, y entonces la capa osmótica 36 tableteada es adherida a la cápsula blanda recubierta con la capa de barrera con un adhesivo biológicamente compatible. Adhesivos adecuados incluyen, por ejemplo, pasta de almidón, solución de gelatina acuosa, solución acuosa de glicerina/gelatina, adhesivos basados en acetato de vinilo-acrilato, tales como adhesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares. Esa forma de dosificación intermedia es recubierta entonces con una membrana semipermeable. El orificio de salida 24 se forma en el . costado o extremo de la cápsula blanda 32 opuesto a la capa osmótica 36. Conforme la capa osmótica 36 incluye fluido, se hincha. Puesto que es constreñida por la membrana semipermeable 22, la capa osmótica 36 comprime la cápsula blanda 32 conforme la capa osmótica 36 se expande, expresando de esta manera la formulación 14 desde el interior de la cápsula blanda 32 en el ambiente de uso. Como se mencionó anteriormente, la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, puede incluir una capa osmótica formada de una pluralidad de secciones discretas. Puede usarse cualquier número deseado de secciones discretas, pero típicamente el número de secciones discretas variará de 2 a 6. Por ejemplo, dos secciones 38 pueden ajustarse sobre los extremos de la cápsula blanda 32 recubierta con capa de barrera, como se ilustra en las figuras 12 y 13. La figura 12 es un esquema de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda con los varios componentes de la forma de dosificación indicados por líneas punteadas, y la cápsula blanda 32 indicada por una línea continua. La figura 3 es una vista en sección transversal de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda concluida que tiene dos secciones expandibles discretas 38. Cada sección expandible 38 se forma convenientemente mediante tableteado a partir de gránulos, y es unida en forma que se pueda adherir a la cápsula blanda 32 recubierta con capa de barrera, de preferencia sobre los extremos de la cápsula blanda 32. Entonces, una capa semipermeable 22 es recubierta sobre la estructura intermedia, y un orificio de salida 24 se forma en un lado de la forma de dosificación entre las secciones expandibles 38. Conforme las secciones expandibles 38 se expanden, la formulación 14 será expresada desde el interior de la cápsula blanda 32 en una forma controlada para proveer el suministro de liberación controlada de la formulación 14. Las formas de dosificación de liberación controlada de cápsula dura y cápsula blanda preparadas de conformidad con la presente invención, pueden construirse como se desee para proveer la liberación controlada de la formulación de la presente invención, a una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado, durante un período deseado. De preferencia, las formas de dosificación de la presente invención se diseñan para proveer la liberación controlada de la formulación de la presente invención durante un período prolongado. Como se usa en la presente, la frase "período prolongado" indica un período de dos o más horas. Típicamente, para aplicaciones farmacéuticas en veterinaria y en humanos, un período prolongado deseado puede ser de 2 horas a 24 horas, con más frecuencia de 4 horas a 12 horas, o de 6 horas a 10 horas. Para muchas aplicaciones, puede ser preferible proveer formas de dosificación que sólo necesiten ser administradas una vez al día. Otros dispositivos de suministro de liberación controlada que pueden usarse para crear una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,627,850 y 5,413,572, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Si se desea, la forma de dosificación de la presente invención puede proveerse con un recubrimiento entérico. Los recubrimientos entéricos permanecerán intactos en el estómago, pero comenzarán a disolverse una vez que hayan llegado al intestino delgado, después de liberar sus contenidos en uno o más sitios corriente abajo en el intestino (por ejemplo, el íleon y el colon). Los recubrimientos entéricos se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (1965), decimotercera edición, páginas 604-605, Mack Publishing Co., Easton, PA.; Polymers for Controlled Drug Delivery, capítulo 3, CRC Press, 1991 ; Eudragit® Coatings Rohm Pharma (1985); y patente de E.U.A. No. 4,627,851. En donde una forma de dosificación de la presente invención se provee con un recubrimiento entérico, el espesor y los constituyentes químicos del recubrimiento entérico pueden seleccionarse para dirigir la liberación de la formulación de la presente invención dentro de una región específica del tracto gastrointestinal inferior. Sin embargo, debido a que el agente terapéutico incluido en la formulación de la presente invención es bien absorbido en el tracto gastrointestinal superior, la forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención puede diseñarse para empezar la liberación de la formulación de la presente invención en el tracto gastrointestinal superior, por lo que la forma de dosificación de la presente invención no necesita incluir un recubrimiento entérico. La forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención provee ventajas funcionales no alcanzables por las formas de dosificación orales que proveen una liberación de bolo o de descarga de la dosis de los agentes terapéuticos incluidos en la formulación de la presente invención. Debido a que la formulación de la presente invención mejora la absorción del agente terapéutico incluido en la formulación en el tracto gastrointestinal inferior, la forma de dosificación de la presente invención puede diseñarse para proveer la liberación controlada de la formulación de la presente invención durante un período que sea mayor que el tiempo de tránsito anticipado de la forma de dosificación a través del tracto gastrointestinal superior. Al proveerse dicho control mejorado sobre la liberación de la formulación de la presente invención, se facilita el control incrementado de la concentración del agente terapéutico en plasma incluido en la formulación de la presente invención, lo cual facilita la tarea de lograr y mantener niveles terapéuticos del agente terapéutico dentro del sujeto. Además, el mayor control de la concentración del agente terapéutico en plasma, puede facilitar o eliminar también efectos secundarios que resultan de la administración del agente terapéutico. Por lo tanto, la forma de dosificación y la formulación de la presente invención facilitan la liberación controlada de agentes terapéuticos, que de otra manera puede no beneficiarse de la liberación controlada a partir de una forma de dosificación oral, debido a su absorción reducida en el tracto gastrointestinal inferior.

EJEMPLO 1 Para apreciar mejor el comportamiento del vehículo incluido en la formulación de la presente invención, se caracterizaron las propiedades reológicas de un ejemplo de vehículo, Cremophor EL (aceite de ricino etoxilado). Para caracterizar el comportamiento reológico de Cremophor EL, el vehículo se mezcló homogéneamente con agua a varias relaciones, y las mezclas de Cremophor EL/agua se midieron usando un reómetro de Haak RheoStress 100, para ? (viscosidad dinámica), G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G'). La figura 20 muestra la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua como una función del contenido de agua. Como puede apreciarse con relación a la figura 20, conforme el contenido de agua se elevó más allá de aproximadamente 30%, la viscosidad de las mezclas aumentó dramáticamente, alcanzando un máximo a aproximadamente 40% de contenido de agua. Sin embargo, conforme el contenido de agua continuó aumentando más allá de alrededor de 40%, la viscosidad de las mezclas de Cremophor/agua comenzó a disminuir. Conforme el contenido de agua de las mezclas de Cremophor/agua se aproximó a 80%, la viscosidad de las mezclas disminuyó bien abajo de la viscosidad de Cremophor EL que está sustancialmente libre de agua. La figura 21 muestra el G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G') de mezclas de Cremophor EL/agua como una función del contenido de agua. Conforme el contenido de agua de las mezclas se elevó, las propiedades Teológicas de las mezclas cambiaron significativamente. En particular, conforme el contenido de agua se elevó de alrededor de 30% a aproximadamente 40%, el valor de G7G' sufrió una transición de más de uno (G7G'>1 ) a menos de uno (G7G'<1 ), indicando que Cremophor EL sufre una transición de una sustancia tipo líquido a una sustancia tipo caucho conforme absorbe agua. Sin embargo, conforme el contenido de agua de las mezclas se elevó más allá de 40%, el valor de G7G' sufrió una transición de nuevo de menos de uno (G7G'<1 ) a más de uno (G7G'>1 ), lo cual indica que, conforme el contenido de agua de Cremophor EL aumenta más allá de aproximadamente 40%, el material sufrió de nuevo una transición de una sustancia tipo caucho a una sustancia tipo líquido. Se midió la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua a velocidades de esfuerzo cortante que variaron de 0.0628 rad/s a 628 rad/s. Como se muestra en la figura 22, la velocidad de esfuerzo cortante tuvo un efecto inverso sobre la viscosidad dinámica de muestras que contenían 30% a 60% de Cremophor EL. Se demostró que la viscosidad dinámica disminuía conforme aumentaba la velocidad de esfuerzo cortante, lo cual es característico del comportamiento pseudoelástico de los fluidos no Newtonianos. Otras composiciones de Cremophor EL/agua (viscosidad reducida) mostraron propiedad dilatante (es decir, la viscosidad dinámica aumentó conforme aumentó la velocidad de esfuerzo cortante). Para evaluar las propiedades bioadhesivas del Cremophor EL como una función del contenido de agua, se determinó la adhesión de varias mezclas de Cremophor EL/agua a una superficie de mucina, usando un analizador de perfil de textura (TPA) de Texture Technologies Corp. Se comprimió una tableta de mucina de 500 mg con un área de superficie circular plana de 0.059 cm2, usando una fuerza de 0.5 toneladas. Se adhirió firmemente la tableta de mucina al extremo inferior de la sonda de TPA usando cinta adhesiva de doble lado. Se prepararon muestras de mezclas de Cremophor EL/agua de varias relaciones, en pequeños matraces que fueron fijados sobre la plataforma de TPA. La tableta de mucina se humedeció en AGF durante 60 segundos, antes de hacer las mediciones. Durante la medición, se hizo descender la sonda de TPA con la tableta de mucina adherida sobre la superficie de cada muestra, a una velocidad constante de 1 mm/seg. Para asegurar el contacto íntimo entre la tableta de mucina y la muestra, se sostuvo la tableta durante 60 segundos antes de que la sonda fuera movida hacia arriba. La fuerza requerida para separar la tableta de mucina de la superficie de las muestras, se registró como una función del tiempo. Se calculó la energía de adhesión (E) a partir del AUC de la curva (E = AUC x S). La figura 23 presenta los resultados de las mediciones. La mezcla de Cremophor EL/agua a la relación de 60/40, fue más adhesiva a la superficie de la tableta de mucina. Estos resultados muestran buena correlación entre la adhesión y viscosidad, en donde las formulaciones más viscosas tienden a ser también más adhesivas.

EJEMPLO 2 Se fabricó una forma de dosificación de conformidad con la presente invención, que incluía un ejemplo de formulación de conformidad con la presente invención. Una representación esquemática de la forma de dosificación se provee en la figura 24. Como puede verse en la figura 24, la forma de dosificación incluía una cápsula de gelatina que contenía un artefacto osmótico, una capa de barrera y una formulación de conformidad con la presente invención. Se proveyó una membrana semipermeable sobre el exterior de la cápsula de gelatina. Durante la operación, el artefacto osmótico absorbía agua del ambiente y se expandía, de modo que la formulación era expulsada a través de una salida provista en la cápsula, a una velocidad controlada deseada. Para fabricar la forma de dosificación, el artefacto osmótico fue granulado con un granulador de lecho fluido (FBG) Glatt. Se dimensionó/tamizó primero NaCI usando un molino Quadro con un tamiz de malla 21 y la velocidad ajustada al máximo. Una vez que el NaCI había sido dimensionado/tamizado, se añadieron los siguientes ingredientes secos en el tazón del granulador: 58.75% de CMC de Na, 30% de NaCI dimensionado/tamizado, 5.0% de HPMC E-5 y 1.0% de óxido férrico rojo. Los ingredientes se mezclaron en el tazón. En un contenedor separado, se preparó la solución de granulación disolviendo 5.0% de HPC EF en agua purificada. La solución de granulación se pulverizó sobre los polvos fluidizados hasta que toda la solución se aplicara y los polvos fueran granulares. Se mezcló 0.25% de estearato de magnesio con los gránulos. Después de que se habían preparado los gránulos del artefacto osmótico, los gránulos del artefacto osmótico y los gránulos de la capa de barrera, que incluían 90% en peso de cera Microfine y 10% en peso de HPMC E5, fueron comprimidos en una tableta de dos capas usando una prensa tableteadora adecuada, tal como una prensa Carver o una prensa tableteadora Manesty. Para crear la tableta de dos capas, se añadieron 250 mg del artefacto osmótico y 30 mg de la capa de barrera a un punzón de 0.703 cm que tenía un punzón inferior de bola modificado y un punzón superior de bola modificado. Los ingredientes fueron entonces amortiguados y comprimidos en un núcleo de contacto bajo una fuerza de aproximadamente 1 tonelada métrica. Una vez que el artefacto osmótico y la capa de barrera se formaron en una tableta de dos capas, se mezcló una formulación de conformidad con la presente invención, y se llenó una cápsula de gelatina de la forma de dosificación. La formulación incluía, en por ciento en peso, 50% de aciclovir, 14% de ácido láurico y 36% de Cremophor EL. La formulación se mezcló homogéneamente usando medios adecuados, tales como un homogenizador o agitador mecánico. La cápsula de gelatina (tamaño neto 0) de la forma de dosificación se separó en dos segmentos (cuerpo y tapa), y el cuerpo se llenó con 600 mg de la formulación mixta. La tableta de dos capas se colocó entonces arriba de la formulación mixta, estando el lado de la capa de barrera de la tableta de dos capas en contacto con la formulación mixta. El cuerpo lleno de la cápsula se cerró entonces con la tapa de la cápsula. La cápsula de gelatina llena se proveyó con una membrana semipermeable. La composición usada para crear la membrana semipermeable incluía 80% de acetato de celulosa 398-10 y 20% de Pluronic F-68, la composición siendo disuelta en acetona hasta que se obtuviera una solución de recubrimiento con un contenido de sólidos de 4%. La solución de recubrimiento se pulverizó sobre las cápsulas de gelatina llenadas previamente en una revestidora H¡ Freud de 30.48 cm, hasta que se obtuviera una membrana semipermeable de 43 mg. Después del recubrimiento de la membrana, la forma de dosificación se secó en un horno Hotpack a 30°C la noche anterior. Para facilitar el suministro de la formulación contenida dentro de la forma de dosificación, se hizo un orificio en el lado de la capa de fármaco usando un cortador mecánico de 2540 micro metros. El perfil de liberación de una forma de dosificación preparada de conformidad con este ejemplo, se midió usando un método de la USP VII en fluido intestinal artificial (AIF) sin enzimas. Como puede verse con relación a la figura 25, 90% del aciclovir contenido en la forma de dosificación fue liberado durante 6 horas (tgo = 6 horas) a una velocidad constante.

EJEMPLO 3 Se puso a prueba la forma de dosificación descrita en el ejemplo 2 en perros criollos bajo ayuno, y se comparó con Zovirax (200 mg x 3, tres veces al día, 4h), un producto comercial de aciclovir, y con un sistema de matriz modificado que tenía un t90 de 8 horas. La forma de dosificación de matriz modificada incluía aciclovir incorporado en una tableta de matriz polimérica que tenía varias bandas insolubles recubiertas sobre su superficie.

La tableta de matriz modificada se hincha extensivamente tras el contacto con fluidos gástricos, y las bandas insolubles provistas sobre la tableta de matriz modificada, permitió que la tableta proveyera una liberación del fármaco de orden cero durante 8 horas. El mismo grupo de perros criollos se usó para obtener los datos de biodisponibilidad y concentración en plasma para cada forma de dosificación puesta a prueba. En cada caso, se colectaron periódicamente muestras de plasma, y la concentración de aciclovir en plasma de las muestras de plasma colectadas, se determinó usando CLAR. La figura 26 provee una gráfica que muestra las concentraciones de aciclovir en plasma logradas usando cada uno de los varios sistemas.

EJEMPLO 4 Se fabricó una forma de dosificación de conformidad con la presente invención, que provee la liberación controlada de aciclovir durante 10 horas. Para producir la forma de dosificación, se siguió en general el procedimiento de fabricación detallado en el ejemplo 2, y la composición del artefacto osmótico, la capa de barrera, la formulación y la membrana semipermeable de la forma de dosificación, fueron idénticas a los de la forma de dosificación descrita en el ejemplo 2. Sin embargo, para lograr la liberación controlada de la formulación de aciclovir durante 10 horas, la cápsula de gelatina llena descrita en el ejemplo 3 fue pulverizada con la solución de recubrimiento de membrana semipermeable, hasta que se alcanzara un peso de la membrana semipermeable de 65 mg. Dicha forma de dosificación proveerá un t90 de 10 horas, siendo liberado el aciclovir a una velocidad constante.

EJEMPLO 5 Se repite en general el procedimiento de fabricación descrito en el ejemplo 2, para producir una forma de dosificación de conformidad con la presente invención que contenga una formulación que incluya L-dopa y carbidopa como los agentes terapéuticos. Las composiciones del artefacto osmótico, la capa de barrera y la membrana de control de velocidad, son idénticas a las descritas en el ejemplo 2. Además, la formulación incluida en la forma de dosificación se mezcla homogéneamente y se incluye en la cápsula de gelatina como se describe en el ejemplo 2. Sin embargo, la formulación de la forma de dosificación se forma, en por ciento en peso, de 33.3% de L-dopa, 8.3% de carbidopa, 14% de ácido láurico y 44.4% de Cremophor EL. Dicha forma de dosificación proveerá un t90 de aproximadamente 6 horas, siendo liberadas la L-dopa y la carbidopa a una velocidad constante.

EJEMPLO 6 Se fabricó una forma de dosificación de conformidad con la presente invención, que provee la liberación controlada de L-dopa y carbidopa durante 10 horas. Para producir la forma de dosificación, se siguió en general el procedimiento de fabricación descrito en el ejemplo 5, y la composición del artefacto osmótico, la capa de barrera, la formulación y la membrana semipermeable de la forma de dosificación, fueron idénticas a los de la forma de dosificación descrita en el ejemplo 5. Sin embargo, para lograr la liberación controlada de la formulación de aciclovir durante 10 horas, la cápsula de gelatina llena fue pulverizada con la solución de recubrimiento de membrana semipermeable, hasta que se alcanzara un peso de la membrana semipermeable de 65 mg. Dicha forma de dosificación proveerá un t90 de 10 horas, siendo liberadas la L-dopa y la carbidopa a una velocidad constante.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una formulación para el suministro controlado de un agente terapéutico, la formulación comprendiendo un agente terapéutico que exhibe mayor absorción en el tracto gastrointestinal superior que en el tracto gastrointestinal inferior, un intensificador de permeación, y un vehículo de agente tensioactivo no iónico capaz de formar un gel bioadhesivo, la formulación siendo preparada de modo que la formulación es liberada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido y forma un gel bioadhesivo in situ después de un período.

2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de aciclovir, ganciclovir, L-dopa, carbidopa, ABT-232 y clorhidrato de metformina.

3. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el intensificador de permeación se selecciona del grupo que consiste de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), intensificadores de permeación de sales biliares, intensificadores de permeación de ácido graso, acil carnitinas y salicilatos.

4. - La formulación de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada además porque el vehículo de agente tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de Cremophor EL, Cremophor RH, Incordas 30, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polietileno 9, aceite de ricino de polietileno 15, succinato de polietilenglicol de d-a-tocoferilo (TPGS), miverol, olet-3, olet-5, éter oleílico de polioxilo 0, olet-20, estearet-2, estearet-10, estearet-20, cetearet-20, éter cetoestearílico de polioxilo 20, PPG-5 cetet-20, triglicérido caprílico/cáprico de PEG-6, Pluronic® L10, L31 , L35, L42, L43, L44, L62, L61 , L63, L72, L81 , L101 , L121 y L122, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 81 , Tween 85, glicéridos de almendra de PEG-20, glicéridos de almendra de PEG-60, glicéridos de maíz de PEG-20 y glicéridos de maíz de PEG-60. 5 - La formulación de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada además porque comprende además un agente reductor de viscosidad. 6.- La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente reductor de viscosidad se selecciona del grupo que consiste de aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polioxietileno 9, labratil, labrasol, capmul GMO (monooleato de glicerilo), capmul MCM (monoglicérido y diglicérido de cadena media), capmul MCM C8 (monocaprilato de glicerilo), capmul MCM C10 (monocaprato de glicerilo), capmul GMS-50 (monoestearato de glicerilo), caplex 100 (didecanoato de propilenglicol), caplex 200 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol), caplex 800 (di-2-etil hexanoato de propilenglicol), captex 300 (tricaprilato/caprato de glicerilo), captex 1000 (tricaprato de glicerilo), captex 822 (triandecanoato de glicerilo), captex 350 (tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo), caplex 810 (tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo), capmul PG8 (monocaprilato de propileno), propilenglicol y laurato de propilenglicol (PGL). 7. - La formulación de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada además porque comprende además un antioxidante. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, -tocoferol, palmitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio y metabisulfato de sodio. 9. - La formulación de conformidad con la cualquier reivindicación anterior, caracterizada además porque el agente terapéutico comprende entre alrededor de 0.01 % en peso y aproximadamente 50% en peso de la formulación, el intensificador de permeacion comprende entre alrededor de 11 % y aproximadamente 30% de la formulación, y el vehículo comprende entre alrededor de 35% y 88% de la formulación. 10. - Una forma de dosificación que provee liberación controlada de un agente terapéutico, la forma de dosificación comprendiendo: una formulación que incluye un agente terapéutico que tiene una absorción relativamente mayor en una porción superior de un tracto gastrointestinal de un sujeto, que en una porción inferior del tracto gastrointestinal del sujeto, la formulación proveyendo absorción incrementada del agente terapéutico en la porción inferior del tracto gastrointestinal; y un dispositivo de suministro configurado para suministrar la formulación durante un período prolongado. 11. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el dispositivo de suministro comprende: una cápsula de gelatina; una capa de barrera deformable formada sobre la cápsula de gelatina; una capa osmótica formada sobre la capa de barrera; y una membrana semipermeable formada sobre la capa osmótica. 12. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el dispositivo de suministro comprende: una cápsula que tiene un compartimento interior, el compartimiento interior conteniendo la formulación, un artefacto osmótico, y una capa de barrera posicionada entre la formulación y el artefacto osmótico; y una membrana semipermeable.